CN1346358A - 噻吩并嘧啶化合物及其盐和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为具有cGMP特异的磷酸二酯酶抑制作用等的医药有用的通式(1)表示的噻吩并[2,3－d]嘧啶化合物及其制备方法,式中,Q表示a和b连接的式(CH2)n－N(r1)－C(r2)(r3)、CH=CH－CH=CH或(CH2)m表示的基团;R1表示氢原子或C1－6烷基;R2表示可被G1取代的C3－8环烷基、可被G2取代的苯基、或可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基;R3表示可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基、式(CH2)kC(=O)R4或CH=CHC(O)R4表示的基团。

Description

噻吩并嘧啶化合物及其盐和制备方法
技术领域
本发明涉及作为cGMP特异磷酸二酯酶(PDE)抑制剂有用的吡啶并噻吩并嘧啶化合物及其盐和制备方法。
背景技术
cGMP是在生物体内传递信息通道中作为第二信使起到重要作用的物质，作为其分解酶的cGMP特异磷酸二酯酶(PDE)抑制剂能够使细胞内的cGMP浓度上升，对高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、动脉硬化、PTCA后再发作、心脏浮肿、肺高血压症、肾衰竭、肾浮肿、肝浮肿、哮喘、支气管炎、痴呆、免疫不全、青光眼或阳痿等预防及/或治疗有用。
WO98/06722号和EP728759号报道了作为具有噻吩并[2，3-d]嘧啶骨架的cGMP PDE抑制剂的以下通式表示的化合物。
Figure A0080598200051
其中，X表示可带有取代基的环烷基、苯基或杂环基。
此外，WO98/17668号、和WO99/28325号及WO99/55708号报道了以下通式表示的化合物。
Figure A0080598200052
其中，X表示被羧酸、羧酰胺等取代的亚烷基、环烷基等。
发明的揭示本发明涉及(a)通式(1)
Figure A0080598200061
表示的噻吩并嘧啶化合物及其药学上允许的盐，式中，Q表示a和b连接的式(CH2)n-N(r1)-C(r2)(r3)、CH＝CH-CH＝CH或(CH2)m表示的基团；
r1表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、可被G1取代的苄基、式C(＝O)r4或式C(＝O)Or5表示的基团；
r2和r3表示互相独立的氢原子、C1-6烷基、可被G1取代的苯基或r2和r3一起表示氧代基；
r4表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、可被G1取代的苯基、或可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基；
r5表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、或可被取代的苯基；
n表示1、2或3，m表示3、4或5；
R1表示氢原子或C1-6烷基；
R2表示可被G1取代的C3-8环烷基、可被G2取代的苯基、或可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基；
R3表示可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基、式(CH2)kC(＝O)R4或CH＝CHC(O)R4表示的基团；
R4表示氢原子、羟基、C1-6烷氧基、可被G2取代的苯氧基、可被G2取代的苄氧基、式Nr6r7或式NHNr8r9表示的基团；
r6和r8表示氢原子或C1-6烷基；
r7和r9表示氢原子、C3-8环烷基、C1-6烷氧基羰基或可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基取代的C1-6烷基、可被G1取代的苯基、可被G1取代的苄基或可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基；或r6和r7和N一起形成环 其中，Y表示O、CH2或Nr10；r10表示氢原子、C1-6烷基、可被G1取代的苯基或可被G1取代的苄基；
k表不0、1或2；
G1表示卤原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
G2表示卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-2亚烷基二氧基；
G3表示卤原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基羰基；
苯环、环烷基或杂环上的G1、G2和G3取代基可以取代2个以上，取代2个以上时可以相同也可以不相同；
R3为被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基时，Q为式(CH2)n-B(r1)-C(r2)(r3)(r1、r2、r3和n的定义如前所述)表示的基团，Q为式(CH2)m或CH＝CH-CH＝CH表示的基团时，R4表示苯胺基或k＝0。
本发明还涉及通式(1-1)表示的化合物，
Figure A0080598200071
式中，R1、R2、R3、r1、r2及r3的定义如前所述。
本发明还涉及通式(1-2)表示的化合物，式中，Q’表示a和b连接的式CH＝CH-CH＝CH或式(CH2)m表示的基团，R1、R2、R4及m的定义如前所述。
本发明还涉及前述通式(1)表示的化合物的制备方法，该方法的特征是，使通式(3)表示的化合物和通式(4)表示的化合物反应，
Figure A0080598200073
式中，Q及R3的定义如前所述，X表示卤原子，
Figure A0080598200074
式中，R1和R2的定义如前所述。
发明的实施方式
前述通式(1)表示的本发明化合物中，r1表示氢原子，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等C1-6烷基，甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等C1-6烷基磺酰基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，或甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基取代的)苄基，式C(＝O)r4或C(＝O)Or5表示的基团。
r2和r3表示互相独立的氢原子，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等C1-6烷基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，或甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基取代的)苯基，或r2和r3一起表示氧代基。
r4表示氢原子，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等C1-6烷基，乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基等C2-6链烯基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，或甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基取代的)苯基，或(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等C1-6卤代烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基，或甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基取代的)呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基等可带有取代基的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和杂环基。
r5表示氢原子，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等C1-6烷基，乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基等C2-6链烯基，或(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，或甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基取代的)苯基。
n表示1、2或3，m表示3、4或5。
R1表示氢原子，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等C1-6烷基。
R2表示(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，或甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基取代的)C3-8环烷基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基，亚甲二氧基、亚乙二氧基等C1-2亚烷基二氧基取代的)苯基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等C1-6卤代烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基，或甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基取代的)呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基等含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和杂环基。
R3表示(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基，甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基，一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等C1-6卤代烷基取代的)呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、噁二唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基等含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和杂环基，或式(CH2)kC(＝O)R4表示的基团。
R4表示羟基，甲氧基和乙氧基等C1-6烷氧基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基，甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基，一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等C1-6卤代烷基取代的)苯氧基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基，甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基，一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等C1-6卤代烷基取代的)苄氧基，式Nr6r7或式NHNr8r9表示的基团。
r6和r8表示氢原子或甲基、乙基等C1-6烷基。
r7和r9表示氢原子，环丙基、环丁基、环戊基和环己基等C3-8环烷基，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等C1-6烷基，甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基等C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基，甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基，一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等C1-6卤代烷基取代的)呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、噁二唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基等含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和杂环基取代的甲基和乙基等C1-6烷基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基取代的)苯基，(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基取代的)苄基，或(任意位置上可被氟原子、氯原子、溴原子等卤原子，甲基、乙基等C1-6烷基，甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基，甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基，一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等C1-6卤代烷基取代的)呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、噁二唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基等含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和杂环基。
或r6和r7和N一起形成环
Figure A0080598200101
其中，Y表示O、CH2或Nr10；
r10表示氢原子，甲基和乙基等C1-6烷基，苯基或苄基。
k表示0、1或2。
上述苯基、苄基和杂环基在具有2个以上取代基时可以相同也可以不同。
药学上允许的盐包括通式(1)表示的化合物的盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸盐，乙酸、丙酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸、烟酸、庚葡糖酸(heptagluconic acid)等有机酸盐。
此外，在R1和R2表示的基团CHR1R2基中的C为手性碳时，本发明的化合物不仅包括其外消旋体，还包括其旋光体。
以下，对本发明的制备方法及中间体等的新颖化合物的制备方法进行说明。制备方法1式中，Q、R1、R2和R3的定义如前所述，X表示卤原子。
在溶剂中，使化合物(3)和化合物(4)按照常规方法进行取代反应，就可制得目的化合物(1)。
所用溶剂只要是对反应无活性的溶剂即可，对其无特别限定，例如，***、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷等醚类，苯、甲苯和二甲苯等芳香族烃类，二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷等卤代烃类，吡啶，乙腈，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)等。
反应温度一般为-15℃～溶剂的沸点左右，较好为0～80℃。
化合物(3)可通过化合物(2)噻吩并嘧啶酮的卤化而制得，X表示的卤原子包括氯原子和溴原子等。
卤化反应可采用常规方法，例如，进行氯化时，采用***、五氯化磷和亚硫酰氯等氯化剂。
所用溶剂只要是对反应无活性的溶剂即可，对其无特别限定，例如，苯、甲苯和二甲苯等芳香族烃类，二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷等卤代烃类，乙腈，DMF，DMSO等。
反应温度一般为-15℃～溶剂的沸点左右，较好为20℃～溶剂的沸点。
原料化合物(2)噻吩并嘧啶酮可通过文献中记载的方法，例如，J.Het.Chem.21，375-380(1984)或Indian J Chem.28B(12)1039-1047(1989)记载的方法制得。
原料化合物(4)也可通过文献记载的方法，例如，J.Med.Chem.41，3367-3372(1998)记载的方法制得。
制备方法2
前述通式(1)中，R3为CONr4r5的化合物也可通过以下方法制得。
Figure A0080598200121
式中，Q、R1、R2、r6和r7的定义如前所述。
利用常规方法，使化合物(1a)和化合物(5)脱水缩合就可制得化合物(1c)。
脱水缩合反应可按照常规方法进行，对其无特别限定，较好是使用了缩合剂的方法。
所用缩合剂包括1，3-二环己基碳化二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉等。
上述反应中，如果有N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并***和3，4-二氢-3-羟基-4-羰基-1，2，3-苯并三嗪共存，则反应能够更为快速地进行。
所用溶剂只要是对反应无活性的溶剂即可，对其无特别限定，例如，***、THF、1，4-二噁烷等醚类，苯、甲苯和二甲苯等芳香族烃类，二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷等卤代烃类，乙腈，DMF，DMSO和吡啶等。
反应温度一般为-15℃～溶剂的沸点左右，较好为0～80℃。
化合物(1c)表示的酰胺衍生物也可由化合物(1b)获得。
可不使用溶剂，也可采用甲醇、乙醇和丙醇等醇类，二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷等卤代烃类，乙腈，DMF，DMSO等溶剂。反应温度一般为-15～200℃，较好为0～150℃。
制备方法3
Figure A0080598200131
式中，R1、R2、r2、r3和r4的定义如前所述。
化合物(1f)可通过制备方法1制得，也可以如上述反应式所示，通过化合物(1e)的酰化制得。
酰化反应可按照常规方法进行，对其无特别限定，可采用化合物(6)的酰氯制得。
上述情况下，如果有碱共存，则可以加快反应的进行。
可使用的碱包括碳酸氢钠、碳酸钾等无机碱类，三乙胺和吡啶等胺类。
所用溶剂只要是对反应无活性的溶剂即可，对其无特别限定，例如，***、THF、1，4-二噁烷等醚类，苯、甲苯和二甲苯等芳香族烃类，二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷等卤代烃类，乙腈，DMF，DMSO等。
反应温度一般为-15℃～溶剂的沸点左右，较好为0～80℃。
化合物(1e)可通过制备方法1制得的N-乙氧基羰基体(1d)的水解而制得。
水解反应可按照常规方法进行，对其无特别限定，如果加入碱，则可使反应快速进行。
所用碱包括氢氧化钠和氢氧化钾等无机碱类。
此外，如果在上述反应有水合肼共存，则反应收率会提高。
所用溶剂包括甲醇、乙醇和乙二醇等醇类，THF和二噁烷等醚类，DMF，DMSO等。
反应温度一般为0℃～溶剂的沸点左右，较好为20℃～溶剂的沸点。
在通式(1)的R1和R2表示的基团、r2和r3表示的基团中的C为手性碳时，本发明化合物(1)中还存在其旋光异构体，当然，这些异构体也包括在本发明的范围内。
本发明中，在反应结束后通过常规的后处理获得目的化合物。
本发明化合物的结构可通过IR、NMR及MS等确定。
实施发明的最佳方式
以下，例举实施例对本发明进行更为具体的说明。
实施例1
5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-乙氧基羰基-2-(3-吡啶基)吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(化合物编号1-15)的制备
Figure A0080598200141
在40ml***中加入5，6，7，8-四氢-4-羰基-7-乙氧基羰基-2-(3-吡啶基)吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶4.1g，于80～100℃搅拌3小时。然后，减压除去***，在反应残渣中加入50ml水，冷却下，用饱和碳酸氢钠水溶液使水溶液转变为碱性后，用氯仿萃取，再用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤硫酸镁后，减压蒸馏，获得5，6，7，8-四氢-4-氯-7-乙氧基羰基-2-(3-吡啶基)吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶5.0g。
在5.0g的5，6，7，8-四氢-4-氯-7-乙氧基羰基-2-(3-吡啶基)吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶中加入50ml的DMSO和2.5g的3-氯-4-甲氧基苄胺，于80℃加热搅拌3小时后，将反应液注入水中，过滤析出的结晶，使所得结晶干燥，获得4.2g目的化合物，熔点为223～225℃。
实施例2
5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-2-(3-吡啶基)吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(化合物编号1-8)的制备
Figure A0080598200151
在2g实施例1获得的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-乙氧基羰基-2-(3-吡啶基)吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶中加入40ml乙二醇、5g氢氧化钾和4ml水合肼，加热回流2小时后，将反应液注入水中，过滤析出的结晶，所得结晶用水和乙酸乙酯洗涤后，干燥，获得1.4g目的化合物，熔点为135～139℃。
实施例3
5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-乙酰基-2-(3-吡啶基)吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(化合物编号1-9)的制备
在0.3g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-2-(3-吡啶基)吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶中加入20ml氯仿和0.3g三乙胺，冰冷却下，再加入0.06g乙酰氯，温度回到室温后，搅拌1小时。然后，在反应液中加水，用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤硫酸镁后，对氯仿进行减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制，获得0.1g目的化合物，熔点为225～227℃。
实施例4
5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(化合物编号1-69)的制备
Figure A0080598200161
在60ml***中加入5，6，7，8-四氢-4-羰基-7-甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯10g，于80～100℃搅拌3小时。然后，减压除去***，在反应残渣中加入100ml冷水，用饱和碳酸氢钠水溶液使水溶液转变为碱性后，用氯仿萃取，再用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤硫酸镁后，减压蒸馏，获得5，6，7，8-四氢-4-氯-7-甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯9.5g。
在9.5g的5，6，7，8-四氢-4-氯-7-甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯中加入100ml的DMSO和8.1g的3-氯-4-甲氧基苄胺，于80℃加热搅拌3小时后，将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，并用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤硫酸镁后，减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法精制，获得9.3g目的化合物，熔点为175～176℃。
实施例5
5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸(化合物编号1-71)的制备
Figure A0080598200162
在9.3g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯中加入30ml乙醇、20ml水及1.7g氢氧化钠，于60℃搅拌2小时后，使反应液减压浓缩，用2N的盐酸使pH转变为8。然后，过滤析出的结晶，用水和乙酸乙酯洗涤后，风干，获得7.5g目的化合物，270℃分解。
实施例6
5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-N-(4-氯苯基)酰胺(化合物编号1-61)的制备
Figure A0080598200171
在0.3g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基]-7-甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸中加入0.16g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.12g的1-羟基苯并***盐酸盐、0.1g三乙胺、0.09g的4-氯苯胺和20ml的DMF，室温搅拌20小时后，将反应液注入水中，过滤析出的结晶，用水和乙酸乙酯洗涤后，获得0.22g目的化合物，222℃分解。
实施例7
5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基]-7-甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-酰胺(化合物编号1-83)的制备
Figure A0080598200172
在0.3g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基]-7-甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯中加入40ml氨饱和的乙醇，在高压釜中于120～140℃加热搅拌4小时后，冷却，过滤反应液，干燥，获得0.2g目的化合物，230℃分解。
实施例8
5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-(吡唑-3-基)吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(化合物编号1-43)的制备
Figure A0080598200181
在氮气流中，在2g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯中加入45ml的THF溶液，冷却至-70℃。然后，在其中加入8.72ml的1mol/ml的甲基溴化镁的***溶液，于-40℃搅拌4小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。过滤硫酸镁后，减压蒸去溶剂，所得结晶用乙酸乙酯和***的混合液洗涤，获得1.7g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-乙酰基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶。
将1.7g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-乙酰基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶溶于20ml二甲基甲酰胺二甲缩醛中，搅拌10小时，使反应液减压浓缩后，用***洗涤选出的结晶，获得(2E)-3-(二甲基氨基)-1-[7-甲基-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5，6，7，8-四氢吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]]丙-2-烯-1-酮1.0g。
将0.3g的(2E)-3-(二甲基氨基)-1-[7-甲基-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5，6，7，8-四氢吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]]丙-2-烯-1-酮溶于5ml乙醇中，在其中加入0.03g水合肼和0.03g的2N氢氧化钠水溶液，室温搅拌6小时后，使反应液减压浓缩，加入氯仿，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤硫酸镁后，减压浓缩溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，获得0.07g目的化合物。
实施例9
5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(化合物编号1-40)的制备
Figure A0080598200191
将0.12g乙酰氨肟溶于10ml的THF中，然后加入0.1g分子筛4A和0.06g氢化钠。再在其中加入0.5g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，搅拌回流2小时后，将反应液注入水中，过滤析出的结晶，干燥，获得0.17g目的化合物，210℃分解。
实施例10
5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(化合物编号1-45)的制备
Figure A0080598200192
将1g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯和0.15g的水合肼溶于20ml乙醇中，搅拌回流4小时后，使反应液减压浓缩，用氯仿和乙酸乙酯洗涤选出的结晶后，干燥，获得5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基-N-氨基甲酰胺0.6g。
将0.5g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基-N-氨基甲酰胺溶于10ml原甲酸乙酯中，然后加入催化剂量的(0.5-5％)的对甲苯磺酸，于50℃搅拌2小时。使反应液减压浓缩后，加水，用氯仿萃取后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制后，获得0.03g目的化合物，熔点为160～163℃。
实施例11
5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-(噁唑-5-基)吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(化合物编号1-44)的制备
Figure A0080598200201
在氮气流下，将2g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯溶于
50ml的THF中，冷却至-20℃后，在其中加入1mol/ml的DIBAN-H(氢化二异丁基铝)8.72ml，于-40℃搅拌4小时后，将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取，再用硫酸镁干燥，过滤硫酸镁，减压浓缩溶剂，获得5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲醛1.5g。
将0.3g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲醛溶于10ml甲醇，然后加入0.12g碳酸钾和0.15g对甲苯磺酰基甲胩，搅拌回流4小时。反应液减压浓缩后，加水，过滤析出的结晶。获得0.27g目的化合物。
实施例12
5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-(1-咪唑基甲基)吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(化合物编号1-42)的制备
Figure A0080598200211
将1g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲醛溶于10ml乙醇后，加入0.1g硼氢化钠，室温搅拌2小时。减压浓缩反应液后，加水，用氯仿萃取。接着，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。过滤硫酸镁后，减压浓缩，获得5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-羟基甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶0.75g。
将0.75g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-羟基甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶溶于10ml苯中，加水，过滤析出的结晶，获得5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-氯甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶0.6g。
在溶有0.03g咪唑的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入0.02g氢化钠，于60℃搅拌30分钟后，在其中加入0.2g的5，6，7，8-四氢-4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-7-甲基-2-氯甲基吡啶并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶，于60℃搅拌2小时。然后，将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。过滤硫酸镁，减压浓缩，再用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，获得0.1g目的化合物，其NMR数据参考表4。
包括上述实施例在内的本发明化合物的代表例如表1～表3所示。
表中符号的定义如下：
Me：甲基，Et：乙基，Pr：丙基，i：异，c：环，Ph：苯基。
表中化合物的NMR数据如表4所示。
表1
表1(续)
表1(续)
Figure A0080598200241
表1(续)
表1(续)
Figure A0080598200261
表1(续)
Figure A0080598200271
表1(续)
Figure A0080598200281
表1(续)
表1(续)
Figure A0080598200301
表1(续)
Figure A0080598200311
表2
Figure A0080598200321
表2(续)
表2(续)
Figure A0080598200341
表3
Figure A0080598200352
表3(续)
Figure A0080598200361
表4 NMR数据
化合物编号  1H-NMR(CDCl3，δppm)
    1-2  8.7(2H，d)，8.3(2H，d)，6.8-6.9(3H，m)，6.0(2H，s)，5.5(1H，br)，4.8(2H，d)，4.7(2H，brs)，4.2(2H，q)，3.8(2H，t)，3.0(2H，brs)，1.3(3H，t)
  1-42  7.65(1H，s)，7.3(1H，d)，7.1(1H，d)，7.1-7.0(3H，m)，5.6(1H，t)，5.1(2H，s)，4.5(2H，d)，3.85(3H，s)，3.6(2H，s)，2.95(2H，brs)，2.75(2H，t)，2.45(3H，s)
  1-43  7.65(1H，s)，7.35(1H，s)，7.2(1H，d)，7.0(1H，s)，6.85(1H，d)，5.5(1H，t)，4.7(2H，d)，3.85(3H，s)，3.65(2H，s)，3.0(2H，brs)，2.8(2H，t)，2.5(3H，s)
  1-44  8.0(1H，s)，7.8(1H，s)，7.4(1H，s)，7.25(1H，d)，6.9(1H，d)，5.55(1H，t)，4.75(2H，d)，3.9(3H，s)，3.65(2H，s)，3.0(2H，brs)，2.8(2H，t)，2.5(3H.s)
  1-49  7.65(1H，s)，7.4(1H，s)，7.25(1H，d)，7.0(1H，s)，6.9(1H，d)，5.5(1H，brs)，4.75(2H，d)，4.7(2H，s)，4.2(2H，q)，3.9(3H，s)，3.8(2H，t)，2.9(2H，brs)，1.3(3H，t)
  1-56  7.5(1H，t)，7.3(2H，s)，4.6(2H，d)，4.3(2H，q)，3.8(5H，s)，3.7(3H，s)，3.1(2H，brs)，2.9(2H，brs)，1.3(3H，t)
  1-125  8.8(1H s)，7.4(1H s)，7.2(1H d)，6.9(1H d)，5.6(1H br)，4.7(4H，m)，4.2-4.3(4H m)，3.9(3H s).3.8(2H t)，3.0(2H brs)，1.3(3H t)
  1-126  10.0(1H，s)，7.4(1H，s)，7.3(1H，d)，6.9(1H，d)，5.6(1H，br)，4.7-4.8(4H，m)，4.2(2H，q)，3.9(3H，s)，3.8(2H，t)，3.0(2H，brs)，1.3(3H，t)
  1-131  7.6-7.4(4H，m)，7.05(1H，d)，6.25(1H，s)，4.8(2H，d)，3.95(2H，q)，3.8(3H，s)，3.6(2H，brs)，，3.1(2H，brs)，2.75(2H，brs)，2.4(3H s)，1.25(3Ht)
  1-134  9.6(1H，s)，9.5(1H，d)，8.8(1H，d)，8.0(1H，t)，7.4(1H，s)7.3(1H，d)，7.0(1H，d)，6.9(1H，br)，4.8(2H，brs)，4.7(2H，S)，，4.2(2H，q)，3.8(3H，s)，3.8(2H，brs)，3.2(2H，brs)，1.3(3H，t)
  1-135  8.0(1H，br)，7.8(1H，s)7.6(1H，s)，7.5(1H，d)，7.1(1H，d)，7.0(1H，s)，4.8(2H，br)，4.4(2H，br)，3.8(3H，s)，3.7(2H，br)，3.4(2H，br)，2.93H，s)
  1-140  7.9(1H，br)，7.6(1H，s)，7.5(1H，s)，7.4(1H，d)，7.1(1H，d)，6.3(1H s)，4.8(2H，br)，4.5(2H，br)，4.0(2H，q)，3.8(3H，s)，3.5(4H，br)，2.9(3H，s)，1.3(3H，t)
  1-141  9.5(1H，s)，9.2(1H，d)，9.0(1H，d)，8.1(1H，m)，7.7(1H，m)，7.6(1H，s)，7.5(1H，d)，7.1(1H d)，4.8(4H，brs)，3.8(5H，brs)，3.2(2H，br)，2.1(3H，s)
  2-10  7.4(1H，s)，7.25(1H，dd)，6.9(2H，d)，5.4(1H，t)，4.95(1H，m)，4.7(2H，d)，4.2(2H，q)，3.9(5H，s)，3.55(2H，t)，3.05(2H，t)，1.25(3H，t)，1.2(6H，d)
产业上利用的可能性
以下，对本发明化合物的药理活性进行说明。
药理试验例1  磷酸二酯酶的抑制作用
按照Thompson等(Thompson W.J.，等，Advances in Cyclic NucleotideResearch 10，69-92，1979)的方法，利用DEAE-纤维素柱色谱仪(Whatman公司，DE-52，φ3.2×13cm)，用70～1000mM乙酸钠的浓度梯度法使取自人血小板、狗心脏和肾脏的环核苷磷酸二酯酶(Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases)溶出，分离成各同工酶。从血小板分离出PDE5(cGMP特殊PDE)及PDE3(cGMP可遗传cAMP PDE)，从心脏分离出PDE1(Ca-calmodulin可活化PDE)，从肾脏分离出PDE4(cGMP不可遗传cAMP PDE)。通过Thompson等的方法可改变部分磷酸二酯酶的活性，并加以测定。即，用磷酸二酯酶分解1μM的[3H]-cAMP或[3H]-cGMP，生成的5’-AMP或5’-GMP被蛇毒(Sigma V7000)分解成腺苷或鸟苷。将该反应液加入到阴离子交换树脂(Bio-Rad公司，AG1-X8)中，用液体闪烁计数器测定未吸附的腺苷或鸟苷。从浓度抑制曲线求得50％的酶活性被抑制时的浓度(IC50)。其结果如表5所示。
                表5
化合物编号     PDE抑制活性：IC50(nM)
  PDE1   PDE2   PDE3   PDE4    PDE5
  1-1   ＞10000   3900   ＞10000   ＞10000    0.92
  1-4   ＞10000   2700   6100   2000    2.6
  1-5   ＞10000   ＞10000   ＞10000   2500    0.54
  1-6   5500   ＞10000   ＞10000   3600     50
  1-7   ＞10000   2000   5400   3700    2.4
  1-54   ＞10000   ＞10000   10000   ＞10000     33
  1-55   ＞10000   ＞10000   ＞10000   2000     62
  1-57   ＞10000   ＞10000   ＞10000   ＞10000     0.55
  1-58   ＞10000   ＞10000   ＞10000   ＞10000     2.1
  1-59   ＞10000   6100   7600   3400     78
  1-60   ＞10000   ＞10000   ＞10000   3600     14
  1-61   ＞10000   ＞10000   ＞10000   ＞10000     0.92
  1-62   ＞10000   ＞10000   ＞10000   ＞10000     2.4
  1-63   ＞10000   ＞10000   ＞10000   ＞10000     0.38
  1-65   ＞10000   ＞10000   ＞10000   ＞10000     91
  1-67   ＞10000   ＞10000   ＞10000   ＞10000     0.39
  1-69   ＞10000   ＞10000   ＞10000   ＞10000     31
  1-72   ＞10000   ＞10000   ＞10000   ＞10000     1.8
  1-75   ＞10000   ＞10000   ＞10000   8400     1.4
  1-76   ＞10000   ＞10000   ＞10000   ＞10000     56
  1-79     670   ＞10000   ＞10000   5100     16
  1-80   ＞10000   3300   ＞10000   4100     53
  1-81   ＞10000   ＞10000   ＞10000   6400     6.0
  1-83   1300   3100   ＞10000   ＞10000     75
  2-10   ＞10000   ＞10000   7400   8000     39
  3-2   ＞10000   ＞10000   ＞10000   ＞10000     0.39
 对照药   2000   30000   53000   ＞10000     14
对照药：Sildenafil
药理试验例2  血管扩张作用
血管扩张按照平田健一和横山光宏的方法(动脉硬化+高脂血症研究策略，秀润公司，275-277页，1996年)记载的方法进行测定。摘取Sprague-Dawley系雄性大鼠(体重180-360g)的胸部大动脉，除去多余的组织后，将血管切成5mm长作为林格标本，用Magnus法(37℃)进行评估。所用营养液为导入了5％二氧化碳和95％氧气的Krebs-Henseleit营养液。标本经过约60分钟的平衡化后，添加1μM的苯肾上腺素，使其收缩。在第2次因苯肾上腺素收缩时，添加1μM的乙酰胆碱，确认内皮细胞依赖性的松弛反应。在第3次因苯肾上腺素收缩时，进一步添加被测定药物，观察其松弛作用。被测定物质全部溶于DMSO后再用于试验。被测定药物评估在对应于各浓度的血管扩张率(最大扩张率在添加了100μM的罂粟碱时获得)达到50％(EC50)时进行。其结果如表6所述。
                   表6
化合物编号   血管扩张作用EC50(nM) 化合物编号 血管扩张作用EC50(nM)
  1-1     86   1-62     7.2
  1-4     19   1-63     4.8
  1-5     8.1   1-65     260
  1-6     16   1-67     82
  1-7     9.5   1-69     18
  1-9     6.3   1-72     7.4
  1-15     2.1   1-75     9.3
  1-54     19   1-76     26
  1-55     180   1-79     18
  1-57     2.7   1-80     25
  1-58     5.1   1-81     3.1
  1-59     7.6   2-10     18
  1-60     7.5
  1-61     8.7 对照药     6.1
对照药：Sildenafil
如上所述，本发明化合物的抑制强度较强，具有选择性较高的cGMP特异的PDE抑制作用和血管扩张作用，例如，对高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、动脉硬化、PTCA后再发作、心脏浮肿、肺高血压症、肾衰竭、肾浮肿、肝浮肿、哮喘、支气管炎、痴呆、免疫不全、青光眼或阳痿等预防及/或治疗有用。

Claims (4)

1.通式(1)
Figure A0080598200021
表示的噻吩并嘧啶化合物及其药学上允许的盐，式中，Q表示a和b连接的式(CH2)n-N(r1)-C(r2)(r3)、CH＝CH-CH＝CH或(CH2)m表示的基团；
r1表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、可被G1取代的苄基、式C(＝O)r4或式C(＝O)Or5表示的基团；
r2和r3表示互相独立的氢原子、C1-6烷基、可被G1取代的苯基或r2和r3一起表示氧代基；
r4表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、可被G1取代的苯基、或可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基；
r5表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、或可被取代的苯基；
n表示1、2或3，m表示3、4或5；
R1表示氢原子或C1-6烷基；
R2表示可被G1取代的C3-8环烷基、可被G2取代的苯基、或可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基；
R3表示可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基、式(CH2)kC(＝O)R4或CH＝CHC(O)R4表示的基团；
R4表示羟基、C1-6烷氧基、可被G2取代的苯氧基、可被G2取代的苄氧基、式Nr6r7或式NHNr8r9表示的基团；
r6和r8表示氢原子或C1-6烷基；
r7和r9表示氢原子、C3-8环烷基、C1-6烷氧基羰基或可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基取代的C1-6烷基、可被G1取代的苯基、可被G1取代的苄基或可被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基；或r6和r7和N一起形成环 其中，Y表示O、CH2或Nr10；
r10表示氢原子、C1-6烷基、可被G1取代的苯基或可被G1取代的苄基；
k表示0、1或2；
G1表示卤原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
G2表示卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-2亚烷基二氧基；
G3表示卤原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基羰基；
苯环、环烷基或杂环上的G1、G2和G3取代基可以取代2个以上，取代2个以上时可以相同也可以不相同；
R3为被G3取代的含有1～4个N、O或S原子的饱和或不饱和的杂环基时，Q为式(CH2)n-B(r1)-C(r2)(r3)(r1、r2、r3和n的定义如前所述)表示的基团，Q为式(CH2)m或CH＝CH-CH＝CH表示的基团时，R4表示苯胺基或k＝0。
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物由通式(1-1)表示，
Figure A0080598200031
式中，R1、R2、R3、r1、r2及r3的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的化合物，所述化合物由通式(1-2)表示，式中，Q’表示a和b连接的式CH＝CH-CH＝CH或式(CH2)m表示的基团，R1、R2、R4及m的定义如权利要求1所述。
4.通式(1)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使通式(3)表示的化合物和通式(4)表示的化合物反应，
Figure A0080598200033
式中，Q及R3的定义如权利要求1所述，X表示卤原子，
Figure A0080598200034
式中，R1和R2的定义如权利要求1所述，
Figure A0080598200041
式中，Q、R1、R2、R3及r4的定义如权利要求1所述。
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