CN1893929A - 缓释文拉法辛药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含立释小药丸和缓释小药丸的文拉法辛控释制剂形式。

Description

缓释文拉法辛药物制剂
技术领域
本发明属于药物科学领域，提供了一种包含文拉法辛盐酸盐的口服控释制剂。
背景技术
在美国专利US 4,535,186中公开了文拉法辛盐酸盐；在4,761,501和6,342,533中公开了文拉法辛及其类似物的生产，这些文献在此引入作为参考。文拉法辛盐酸盐作为一种抗抑郁药物用于治疗广泛性焦虑症。其它的用途包括防止严重的抑郁疾病复发，及防止两极神经和癫狂疾病、陈旧性创伤性紧张症、迟发型黄体阶段发育障碍疾病、抽动-秽语综合征、神经性贪食症或害羞拖拉者综合征、注意力缺陷疾病、帕金森氏症、癫痫症、小脑功能失调、肥胖症或重量增加、大小便失禁、痴呆及相关疾病。它是优选的抗抑郁药物，当它与选择性的血清素重摄取抑制剂(SSRIs)一起使用时不会引起体重增加。文拉法辛盐酸盐是一种苯基乙胺-衍生物，并且与其他抗抑郁药物(例如，选择性的血清素-重摄取抑制剂、三环化物和四环化物)在化学上无相关性。它被命名为(R/S)-1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐并具有经验通式C17H27NO2.HCL。文拉法辛的pKa值为9.4，水溶解度为572mg/mL。
一般认为抗抑郁药物作用的神经化学机制是中枢神经***(CNS)中的神经递质活性的增强。
文拉法辛及其活性代谢物，O-去甲基文拉法辛(ODV)，是神经元血清素和去甲肾上腺素重摄取的强抑制剂和多巴胺重摄取的弱抑制剂。文拉法辛不抑制单胺氧化酶并且对毒蕈碱、组胺能或α-1肾上腺素能受体不具有明显的亲和力。
所述药物用于以每天37.5至375mg的剂量治疗抑郁影响疾病(例如严重抑郁症)(不推荐使用剂量每天超过375mg的缓释片剂)。所述药物既可以以立释片剂(EFFEXOR)也可以以缓释胶囊(EFFEXOR XR)的形式购得。可购得的持续释放胶囊为37.5、75和150mg胶囊，该胶囊在每天大约相同的时间，在早上或晚上单剂量服用。如果需要，采用常规片剂治疗的抑郁症患者可改为服用最接近日常等量的文拉法辛药剂的缓释胶囊(例如，将每天37.5mg两次替换为每天75mg缓释胶囊一次)。为了使肠胃不适反应最小化，推荐将药物和食物一起服用。
然而，无论是食物还是服药时间都没有发现它们会影响文拉法辛或其活性代谢物的生物利用度。在质量平衡研究的基础上，单一口服的文拉法辛药剂的至少92％被吸收。绝对生物利用度为大约45％而血浆蛋白结合为大约30％。文拉法辛及其活性代谢物，ODV的排出半衰期(T1/2)分别为5±2和11±2小时。
每12小时服用75mg剂量的立释片剂会使文拉法辛和ODV的Cmax分别为225ng/ml和290ng/ml。对于文拉法辛Tmax是2小时，而对于ODV其为3小时。与服用立释片剂相比，服用缓释胶囊能提供一个较慢的吸收速率但是吸收程度相同。相对于立释文拉法辛片剂，150mg剂量的缓释胶囊会导致较低Cmax(对于文拉法为150ng/ml而对于ODV其为260ng/ml)。文拉法辛和ODV缓释胶囊的Tmax分别为5.5小时和9小时。在三天之内口服多次药剂的治疗可达到文拉法辛和ODV的稳定状态浓度。血浆浓度会因肝肾功能损害而改变而不因性别和年龄改变。不良代谢群体，即带有低CYP2D6水平的患者与普通(″正常″)代谢群体相比具有升高的文拉法辛水平而具有降低的ODV水平。然而，不需要进行药剂调整因为曲线(AUCs)下的面积相似。商业可得到的产品是一种文拉法辛(+)和(-)对映体的外消旋混合物。所有的代谢物是外消旋的。
现有技术中存在很多技术用于制备持续的或控释药物制剂。控释装置或给药设备对于本领域人员是公知的，并公开在，例如美国专利US 3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,354,556；5,733,566和6,403,120中，这些文献的内容在此引入作为参考。
美国专利US 6,048,547公开了一种持续-释放文拉法辛盐酸盐药物组合物，其中文拉法辛和微结晶纤维素与聚乙烯氧化物(PEO)相结合并被压制成片剂。
商业可得到的缓释文拉法辛盐酸盐胶囊的控制释放(EFFEXORsXR)是通过球状体上的包衣膜扩散获得的并且不是pH依赖的。可购得的EFFEXOR XR是一种每天一次的文拉法辛药剂形式，其包含纤维素、乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、铁氧化物和二氧化钛。
还需要一种通过简单而经济的手段生产的药物制剂，其能提供脉冲的分送***(即立释，然后是持续释放)，该***以立即释放产品的方式达到峰值血浆水平，即比控释药物制剂要早，然后伴随着持续释放超过24小时。这种结果允许在设计的持续释放方面有更大的灵活性并提供改进了的血浆水平，其中最大血浆浓度(Cmax)可以大幅降低而不伴随着曲线(AUC)下面积的减小和获得最大血浆浓度的时间(Tmax)的延长。这样的分送药剂形式具有实际的应用，并且其对药物领域作出了有价值的贡献。本发明正是提供了这样一种组合物，并提供了有效而经济的制备方法。
发明内容
本发明通过努力解决以上以及其他问题，并且提供了一种优良的针对文拉法辛、其药物可接受的盐和其活性代谢物O-去甲基文拉法辛(ODV)的小药丸制剂。
因此，本发明的目的之一是提供一种文拉法辛盐酸盐或其活性代谢物(ODV)的口服药物制剂，该制剂适合于每天给药一次，并在小于4小时内获得它的最大血浆水平。
本发明的另一个目的是提供一种每天服用一次的药物制剂，该制剂对抑郁或广泛性焦虑症的症状提供24小时的控制。
本发明涉及一种新的持续释放文拉法辛或其活性代谢物的药物组合物，该组合物能产生新颖的血浆水平，这种水平在以前的专利或本领域其他文献上没有被公开或显而易见的描述。本发明的其它目的、特征和优点没有被现有技术公开，但是对于本领域技术人员来说，通过以下说明并结合附图会使它们而变得更加明显。
发明概述
本发明的活性成分包括文拉法辛，它的活性代谢物(ODV)及他们的类似物。为了本说明书及其后的权利要求书的目的，所使用的文拉法辛应理解成包括文拉法辛的游离碱和药学上可接受的盐形式，外消旋物及其单个对映体，以及文拉法辛类似物，即作为外消旋物又作为它们各自的对映体。
本发明的一个优选实施例涉及将文拉法辛和一种结合剂应用至惰性球体上以形成一种立释小药丸。随后通过采用水不可溶膜形成的聚合物对立释小药丸进行包衣而形成缓释小药丸。药物从缓释小药丸释放的速率由包衣的厚度和包衣的组成控制。最终药物制剂包含立释和缓释小药丸的混合物。最终药物制剂中文拉法辛盐酸盐释放特性由未包衣的立释小药丸和缓释小药丸的量的变化来控制。立释和缓释小药丸可以被放置在一个胶囊中或采用常规片剂成型技术形成一种片剂。
通常，尽管立释小药丸与缓释小药丸的重量比优选为从大约20∶80至大约80∶20，但是两者的比为从大约90∶10至大约10∶90，。最优选的药剂形式包含大约25-50wt％的立释小药丸和大约50-75wt％的缓释小药丸。
在一个优选实施例中，药剂形式为每天服用一次，理想的是伴随或在用餐后，并且在服药之后小于5小时之内，优选在1-4小时之间而最优选在2-3小时之内达到峰值血浆水平，并提供一天的治疗水平。常规剂量范围是75-375mg。
发明详述
本发明提供一种用于口服的控释文拉法辛药物制剂，所述制剂包含：
(1)立释小药丸，该药丸包含：
(a)文拉法辛、它的活性代谢物、它们的同分异构物或它们药学上可接受的盐；
(b)作为初始材料的惰性小药丸；以及
(c)结合剂；和
(2)缓释小药丸，该药丸包含：
(i)核心，该核心包含：
(a)文拉法辛、它的活性代谢物、它们的同分异构物或它们药学上可接受的盐；
(b)作为初始材料的惰性小药丸；以及
(c)结合剂；和
(ii)包衣，该包衣包含：
(a)水不可溶成膜聚合物；以及
(iii)任选的第二包衣，其包含：
(a)第二成膜水不可溶聚合物；
本发明的制剂优选是基于带有包含任何常规已知小药丸初始材料的核心的活性小药丸，初始材料为例如淀粉、糖、微结晶纤维素、玻璃、植物胶或蜡，且该核心小药丸具有的直径范围从大约15至大约60目，优选从大约20至大约40目。优选的小药丸初始材料是糖球体，NF，其包含不小于大约62.5％且不多于大约91.5％的蔗糖。惰性小药丸的基本特征是其不会与文拉法辛、小药丸中其它可能的赋型剂或最终要服用该药丸的患者发生有害的反应。而且，球体应该具有一致的膨胀密度、低的易碎性和低的灰尘产生特性。
通过喷洒包含文拉法辛和结合剂的悬浮液或溶液而将活性药物层施加至惰性小药丸上。结合剂优选为具有高的粘附性和合适粘度的成膜聚合物，从而确保糖核心与文拉法辛颗粒之间良好的粘附。所采用的结合剂可以是本领域已知的任何成膜结合剂，例如纤维素醚(例如乙基纤维素)、聚氧化物、聚丙烯酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨基甲酸乙酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。也可以采用前述结合剂的混合物。在本发明的一个优选实施例中，成膜结合剂是一种水不可溶聚合物例如乙基纤维素。在本发明的又一实施例中，一种水可溶的成膜结合剂可以与水不可溶结合剂相结合。优选的水可溶的成膜结合剂是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羟丙基甲基纤维素。
本发明的活性小药丸将优选包含以下成分：
成分            优选            最优选
文拉法辛        30-80％         45-70％
结合剂          1-20％          2-15％
初始小药丸      20-70％         30-50％
上表中所有的百分数是以活性小药丸的总重量计。如果将水不可溶和水可溶的结合剂联合使用，则水不可溶结合剂应该小于总结合剂的50％，优选小于40％而最优选小于35％。
采用任何工业中已知的层化技术例如流化床包衣、旋转颗粒化或平皿包衣技术将活性药物层施加至惰性小药丸上。一种在惰性小药丸上施加活性层的优选方法是采用经典的流化床包衣设备，其组成简单地包括一个带有空气可渗透底部的垂直圆筒。圆筒被要包衣的惰性小药丸装满，让足够体积的空气通过圆筒底部进入以使惰性小药丸悬浮，将要施加的液体喷洒在惰性小药丸上。相对于喷洒速率来平衡流化空气温度从而在构建包衣时将惰性小药丸维持在理想的湿润水平和粘度。
一旦将活性药物层施加在惰性小药丸上，所得产品就被称为立释小药丸或活性小药丸。
立释小药丸采用一种包含水不可溶聚合物(优选聚甲基丙烯酸酯)的缓释包衣组合物进行包衣，并且该组合物还包含常用的加工助剂，例如表面活性剂、抗粘着剂以及可塑剂，从而在活性小药丸上形成一个缓释包衣。药物从缓释小药丸中的释放基本上是由药物通过聚合物包衣的扩散来控制的。在最终的制剂中缓释小药丸优选占总小药丸的从大约20至大约90wt％，更优选从大约40至大约80wt％，最优选从大约60至大约75wt％。
水不可溶聚合物优选为聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸或它们的混合物。丙烯酸树脂NE 30D是一种适合于本发明的聚合物。其它优选水不可溶聚合物是纤维素酯，纤维素醚，或纤维素酯醚例如乙基纤维素、纤维素酰化物(celluloseacylate)、纤维素脱酰化物(cellulose deacylate)、纤维素三酰化物、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、单-二-和三-纤维素芳基化物，等等。另外的用于形成外层包衣的水不可溶聚合物包括纤维素乙醛二甲基醋酸酯、醋酸纤维素氨基甲酸乙酯、醋酸纤维素甲基碳酸酯(cellulose acetate methylcarbonate)、纤维素二甲氨基醋酸酯、半渗透性的聚酰胺、聚乙烯醋酸酯、半渗透性的聚氨基甲酸乙酯、半渗透性的磺化的聚苯乙烯、通过阴离子和阳离子共沉淀形成的交联选择性半渗透性的聚合物。
水不可溶聚合物应该占缓释包衣的大约40至大约99％，优选为大约50至大约90％，而最优选为大约60至大约85％。
在一个本发明可替换的实施例中，两个缓释包衣被施加至立释小药丸上。第一缓释包衣包含聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸或它们的混合物，第二缓释包衣包含一种纤维素酯、一种纤维素醚或一种纤维素酯醚。
施加至立释小药丸的缓释包衣可以任选地包括一种表面活性剂。所述表面活性剂选自阴离子、阳离子、两性或非离子表面活性剂，包括二烷基硫代琥珀酸钠、聚氧乙烯甘油、聚氧乙烯硬脂醚(polyoxyethylenesteryl ether)、丙氧基-乙氧基共聚物、聚氧乙烯脂肪醇酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、乙氧基化氢化海狸油和丁氧基化氢化海狸油。优选的表面活性剂是聚山梨醇酯80(吐温80)。如果在缓释包衣中采用一种表面活性剂，其浓度应该为缓释包衣总重量30wt％或更少。优选的表面活性剂量为大约缓释包衣的0.01至大约20％，而最优选为大约0.1至大约10％。
缓释包衣还可以任选包括一种抗粘着剂。所述抗粘着剂可以选自已知的任何试剂，例如选自碱土金属硬脂酸盐、甘油基单硬脂酸盐或滑石。优选的抗粘着剂是滑石和硬脂酸镁。以缓释包衣的总重量计，如果在缓释包衣中使用抗粘着剂，则其应该占大约1至大约15％，而最优选大约2％至大约10％。一种抗粘着剂的组合例如滑石和硬脂酸镁可用于本发明。
缓释包衣还可以任选包括一种可塑剂以减小包衣的易碎性。可塑剂可以采用任何本领域已知的能与醋酸纤维素相容的物质，包括但不限于醋酸三丁酸柠檬酸酯、三甘油醋酸酯、醋酸三乙基柠檬酸酯、二辛基酞酸酯、二丁基酞酸酯、三乙基柠檬酸酯三丁基柠檬酸酯聚乙烯乙二醇、丙烯乙二醇或它们的混合物。优选的可塑剂是三甘油醋酸酯。如果在缓释包衣中采用可塑剂，使用量范围是缓释包衣总重量的从大约0.01至大约30％，优选为大约0.1至大约15％。
缓释包衣通过在溶剂例如丙酮、异丙醇或水中形成聚合物和加工助剂各自溶液或悬浮液并采用任何本领域已知的应用技术例如流化床包衣、旋转颗粒化或平皿包衣而施加至活性小药丸上的。优选的方法是流化床。混合的持续时间、仪器、筛子和其它操作条件的选择是一般技术常识并且本领域人员可以调整的。缓释小药丸在烘箱中大约60℃下干燥大约40小时。
包含水不可溶聚合物、抗粘着剂和可塑剂的第二包衣可以被加至缓释小药丸上。这些赋形剂的例子见以上所列。优选的水不可溶聚合物是醋酸纤维素，抗粘着剂是滑石，而可塑剂是三甘油醋酸酯。包衣采用与以上制备缓释小药丸所采用的相同的仪器和工艺来施加。
如果采用第二缓释包衣，它应该在缓释小药丸总重量中占大约2-10wt％，优选3-7wt％而第一缓释包衣应该占大约10-50wt，优选地，15-40wt％。
最终制剂包含立释小药丸和缓释小药丸的混合物或共混物，所述混合物或共混物被放置在一个明胶胶囊中。通过变化两种小药丸的比例可获得新颖的溶解特征和血浆特征。可替换地，立释和缓释小药丸可以进一步与常规的片剂赋形剂混合并形成片剂。
药物以脉冲的方式从最终药剂形式中释放，其中一部分立即释放而一部分缓慢释放并且持续延长达24小时。文拉法辛释放的速率根据USP 26标准工艺采用一台类型2(Type 2)仪器，在50rpm，37℃下用蒸馏水确定。本发明所制备的控释制剂在根据以上描述的步骤检测时应该显示如下溶解特征：
时间(小时)         优选              最优选
1                  0-55％            20-40％
4                  20-60％           30-50％
8                  25-80％           35-70％
12                 NLT 30％          NLT 35％
24                 NLT 50％          NLT 60％
NLT＝不小于
以下实施例说明本发明，但并不意味着限制本发明的范围。
实施例1
本发明的控释口服文拉法辛HCl制剂通过首先形成具有如下组成的立释小药丸而制备：
I立释小药丸
                            ％总重量
文拉法辛HCL                 60％
糖球体30/35                 35％
乙基纤维素(EC 10Cps)        5％
文拉法辛HCI的立释小药丸通过在异丙醇中溶解乙基纤维素(EC10cps)并在乙基纤维素溶液中悬浮文拉法辛HCI以制成含25％固体内容物的悬浮液而形成。然后将活性药物悬浮液在一台具有一个Wuster***管的流化床加工机器上喷洒至糖球体30/35上直至种子被均匀包衣至具有理想的药物性能。立释小药丸随后在一台流化床加工机器中干燥直至潮湿水平低于2％(通过干燥损失进行检测)。立释小药丸随后通过一个14目筛子和一个25目筛子并将尺寸介于14目和25目之间的小药丸收集起来。
II.缓释小药丸
以上步骤I中所得的立释小药丸的大约2/3被用于制备具有如下组成的缓释小药丸：
立释小药丸(来自以上步骤I)            63.38％
滑石                                 4.58％
硬脂酸镁                             4.58％
吐温80                               0.05％
丙烯酸树脂NE 30D                     27.41％
首先将滑石悬浮在纯水中。在一个单独的容器中，将吐温80加入到异丙醇中，然后加入硬脂酸镁。随后，将滑石悬浮液加入到硬脂酸镁悬浮液中。然后，将滑石-硬脂酸镁悬浮液加入到丙烯酸树脂NE 30D悬浮液中。随后将悬浮液在一台带有一个Wuster***管的流化床加工机器中喷洒至立释小药丸上从而形成具有大约36％包衣水平的缓释小药丸。将缓释小药丸在流化床加工机器中干燥直至LOD(干燥损失)小于1％。缓释小药丸与2％(w/w)滑石混合10分钟并且随后在60℃±5℃固化大约40小时。固化的小药丸通过14和25目筛子。保留在25目筛子上的小药丸用于制剂中。
将在步骤I中制备的立释小药丸和在步骤II中制备的缓释小药丸制成胶囊。最终胶囊的药剂形式包含150mg的文拉法辛，其中立释小药丸包含55.5mg的文拉法辛而缓释小药丸包含94.5mg的文拉法辛。
然后将所得的文拉法辛胶囊根据USP 26溶解检测(类型2)在50rpm，37℃条件下在蒸馏水中进行检测，发现其具有如下的释放特性：
        表1
  时间(小时)   ％释放
  0.250.512468122024   37373737373738426068
在实施例1中生产的文拉法辛胶囊给人类患者服用。文拉法辛在服药大约15分钟后在血浆中被首次检测到，并且显示出持续释放超过24小时。检测涉及两组随机选择的患者，这些患者在一个开放的、随机覆盖的单剂量禁食研究中接受本实施例中制备的文拉法辛制剂或者接受EFFEXOR2′XR 150mg。在超过72小时后收集血液样本并分析文拉法辛浓度。EFFEXOR(g)XR作为对照产品并且是一种包含文拉法辛HCl的商业可得到的药物。结果见于表2中。
表2
禁食(N＝5)
  检测值   参考值   平均值比例
  Cmax(ng/ml)AUCTLQC(ng hr/ml)Tmax(hr)   50.810633.6991.827   67.799882.5426.359   0.7180.7490.287
  FED(N＝5)
  检测值   参考值   平均值
  Cmax(ng/ml)AUCTLQC(ng hr/ml)Tmax(hr)   83.921476.693.292   96.441458.266.403   0.8661.010.514
实施例2
本发明的控释文拉法辛药物制剂通过首先形成具有如下组成的立释小药丸而制备：
I.立释小药丸
                                ％总重量
文拉法辛盐酸盐                  60.0
糖球体                          34.0
PVP(K-30)                       4.0
EC 10cps                        2.0
文拉法辛HCI立释小药丸通过在异丙醇中溶解乙基纤维素(EC 10cps)和PVP(K-30)并在乙基纤维素/PVP溶液中悬浮文拉法辛HCI以制成含30％固体内容物的悬浮液而形成。随后在一台具有一个Wuster***管的流化床加工机器上将活性药物悬浮液喷洒至糖球30/35上直至种子被均匀包衣至具有理想的药物性能。立释小药丸随后在一台流化床加工机器中干燥直至潮湿水平低于2％(通过干燥损失检测)。立释小药丸随后通过一个14目筛子和一个25目筛子，并将尺寸介于14目和25目之间的小药丸收集起来。
II.缓释小药丸
采用一部分以上步骤I中制备的立释小药丸制备本发明的缓释小药丸。缓释小药丸具有如下组成：
                            ％总重量
立释小药丸(步骤I)                 79.37
滑石                              2.58
硬脂酸镁                          2.58
吐温80                            0.03
丙烯酸树脂NE 30D                  15.44
缓释小药丸根据实施例1中描述的工艺制备，除了将立释小珠包衣直至获得22％理论包衣水平。
最终胶囊化的产品包含150mg的文拉法辛碱，其中立释小药丸包含55.5mg的文拉法辛碱而缓释小药丸包含94.5mg的文拉法辛碱。
所得的文拉法胶囊随后根据USP 26溶解检测(类型2)在50rpm，37℃条件下在蒸馏水中进行检测，其被发现具有如下的释放特性：
         表3
  时间(小时)   ％释放
  0.250.501248122024   3536363637638699101
将本实施例中生产的文拉法辛胶囊给人类患者服用。文拉法辛显示持续释放超过24小时。体内结果见表4和5。
                             表4
  禁食(N＝5)
  检测值   参考值   平均值比例
  Cmax(ng/ml)AUCTLQC(ng hr/ml)Tmax(hr)   108.301486.684.458   89.321211.566.00   1.211.230.743
                        表5
  用餐(N＝6)
  检测值   参考值   平均值比例
  Cmax(ng/mlAUCTLQc(ng hr/ml)Tmax(hr)   119.061624.905.00   94.741358.304.83   1.261.201.03
实施例3
本发明的控释文拉法辛制剂通过首先形成具有如下组成的立释小药丸而制备：
I立释小药丸
                                  ％总重量
文拉法辛盐酸盐                    60.0
糖球体                            35.0
EC 10cps                          5.0
立释小药丸根据在实施例1中描述的工艺来制备。
II.缓释小药丸
采用一部分以上步骤I中制备的立释小药丸制备本发明的缓释小药丸。缓释小药丸具有如下组成：
                                    ％总重量
立释小药丸(步骤I)                   71.00
滑石                                3.62
硬脂酸镁                            3.62
吐温80                              0.04
丙烯酸树脂NE 30D                    21.71
缓释小药丸根据实施例1中所描述的工艺进行制备。
第二缓释包衣被施加至在步骤II中制备的缓释小药丸上。然后，第二被包衣的缓释小药丸具有如下组成：
III.第二包衣
                                      ％总重量
文拉法辛持续释放的小药丸(步骤II)      96.0
醋酸纤维素                            2.42
滑石                                  1.21
三甘油醋酸酯                          0.36
采用与制备缓释小药丸相同的仪器和工艺将第二包衣施加至在步骤II中制备的缓释小药丸上。收集尺寸介于#14and#25目的小药丸
将108mg立释小药丸和258.2mg缓释小药丸随后制成胶囊，得到的最终药剂形式包含大约150mg的文拉法辛碱。
将所得的文拉法辛胶囊随后根据USP26溶解检测(类型2)在50rpm，37℃条件下在蒸馏水中进行检测，发现其具有如下的释放特性：
         表6
  时间(小时)   ％释放
  0.250.5012468122024   36373738394451658389
将在本实施例中根据实施例1公开的工艺生产的文拉法辛胶囊给人类患者服用。结果见表7。
                表7
  禁食(N＝8)
  检测值(CV)   参考值(CV)   平均值比例
  Cmax(ng/ml)AUC0-48.(nghr/ml)Tmax.(hr)   61.962788.1701.938   67.799882.5426.359   0.9140.8930.305
虽然公开一些优选和可替换的实施例来说明本发明，但本领域技术人员可以对公开的实施例进行修饰。相应地，这种说明意图覆盖本发明的所有实施例并且不背离本发明的精神和范围。

Claims (32)

1.一种用于口服给物的控释组合物，该组合物包含：
(1)立释小药丸，该药丸包含：
(a)文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；
(b)惰性小药丸；以及
(c)结合剂；
(2)缓释小药丸，该药丸包含：
(i)核心，该核心包含：
(a)文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；
(b)惰性小药丸；以及
(c)结合剂；
(ii)包绕所述核心的包衣，该包衣包含：
(a)水不可溶聚合物。
2.根据权利要求1所述的控释组合物，其中人体中文拉法辛最大血浆浓度在小于4小时内获得。
3.根据权利要求2所述的控释组合物，其中文拉法辛最大血浆浓度在大约1小时至大约4小时内获得。
4.根据权利要求1所述的控释组合物，其中
(1)所述立释小药丸包含：
(a)30-80％的文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；
(b)20-70％的惰性小药丸；以及
(c)1-20％的结合剂；以及
(2)所述缓释小药丸包含：
(i)核心，该核心包含：
(a)30-80％的文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；
(b)20-70％的惰性小药丸；以及
(c)1-20％的结合剂；
(ii)包衣和任选的第二包衣，如果采用的话，所述包衣包含：
(a)40-99％的水不可溶聚合物；
(b)0-20％的表面活性剂；
(c)0-15％的抗粘着剂；和
(d)0-30％的可塑剂。
5.根据权利要求4所述的控释组合物，其中
(1)所述立释小药丸包含：
(a)45-70％的文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；
(b)30-50％的惰性小药丸；以及
(c)2-15％的结合剂；以及
(2)所述缓释小药丸包含：
(i)核心，该核心包含：
(a)50-70％的文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；
(b)30-50％的惰性小药丸；以及
(c)2-15％的结合剂；以及
(ii)包衣和任选的第二包衣，如果采用的话，所述包衣包含：
(a)50-90％的水不可溶聚合物；
(b)0.1-10％的表面活性剂；
(c)2-10％的抗粘着剂；和
(d)0.1-15％的可塑剂。
6.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述惰性小药丸选自淀粉球体、糖、微结晶纤维素、玻璃、植物胶或蜡，所述惰性小药丸初始材料具有的直径范围从大约15至大约60目。
7.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述缓释小药丸占总药物的大约40-80％。
8.根据权利要求7所述的控释组合物，其中缓释小药丸占总药物的60-75％。
9.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述结合剂选自纤维素酯、纤维素醚、聚氧化物、聚丙烯酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨基甲酸乙酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或上述物质的混合物。
10.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述结合剂是水不可溶聚合物。
11.根据权利要求10所述的控释组合物，其中所述结合剂是乙基纤维素。
12.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述结合剂是水不可溶聚合物和水可溶聚合物的混合物。
13.根据权利要求12所述的控释组合物，其中所述结合剂是乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物。
14.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述的水不可溶聚合物选自聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸、纤维素酯、纤维素醚、纤维素酯醚或它们的混合物。
15.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述水不可溶聚合物是聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物或丙烯酸。
16.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述第二包衣不是任选的。
17.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述第一水不可溶聚合物是聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物或丙烯酸。
18.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述组合物在根据USP 26采用一台类型2仪器在50rpm，37℃条件下在蒸馏水中进行检测时具有如下的溶解特性：
1小时之后0-55％的文拉法辛被释放；
4小时之后20-60％的文拉法辛被释放；
8小时之后25-80％的文拉法辛被释放；并且
24小时之后不小于50％的文拉法辛被释放。
19.根据权利要求18所述的控释组合物，其中所述组合物在根据USP26采用一台类型2仪器在50rpm，37℃条件下在蒸馏水中进行检测时具有如下的溶解特性：
1小时之后10-40％的文拉法辛被释放；
4小时之后30-50％的文拉法辛被释放；
8小时之后35-70％的文拉法辛被释放；并且
24小时之后不小于60％的文拉法辛被释放。
20.一种能使文拉法辛的治疗血液血浆浓度超过24小时的方法，所述方法包含给需要的患者口服一种能在小于4小时内提供文拉法辛峰值血浆血液水平的控释制剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中文拉法辛的峰值血浆血液水平在大约1小时至大约4小时内获得。
22.根据权利要求1所述的控释组合物，其中所述组合物为片剂或胶囊形式。
23.一种控释组合物，该组合物基本上包括：
(1)立释小药丸，该药丸基本上包括：
(a)30-80％的文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；
(b)20-70％的惰性小药丸；和
(c)1-20％的结合剂；以及
(2)缓释小药丸，该药丸基本上包括：
(i)核心，该核心基本上包括：
(a)30-80％的文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；
(b)20-70％的惰性小药丸；和
(c)1-20％的结合剂；
(ii)包衣，该包衣基本上包括：
(a)40-99％的水不可溶聚合物；
(b)0-30％的表面活性剂；
(c)0-15％的抗粘着剂；和
(d)0-30％的可塑剂；
其中文拉法辛的峰值血浆浓度在小于4小时内获得，且缓释小药丸占总药物的大约40-80％。
24.根据权利要求23所述的控释组合物，其中
(1)立释小药丸基本上包括：
(a)45-70％的文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；
(b)30-50％的惰性小药丸；和
(c)2-15％的结合剂；以及
(2)缓释小药丸基本上包括：
(i)核心，该核心基本上包括：
(a)45-70％的文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；
(b)30-50％的惰性小药丸；和
(c)2-15％的结合剂；以及
(ii)包衣，该包衣基本上包括：
(a)50-90％的水不可溶聚合物；
(b)0.1-10％的表面活性剂；
(c)2-10％的抗粘着剂；和
(d)0.1-15％的可塑剂；
其中文拉法辛的峰值血浆浓度在小于5小时获得，且缓释小药丸占总药物的大约60-75％。
25.根据权利要求24所述的控释组合物，其中文拉法辛的最大血浆浓度在小于4小时内获得。
26.根据权利要求25所述的控释组合物，其中文拉法辛的最大血浆浓度在大约1小时至大约4小时内获得。
27.一种用于口服给药的控释组合物，根据权利要1所述，该组合物包含：
(1)立释小药丸，该药丸包含：
(a)文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；
(b)惰性小药丸；和
(c)结合剂；
(2)缓释小药丸，该药丸包含：
(i)核心，该核心包含：
(a)文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；
(b)惰性小药丸；和
(c)结合剂；
(ii)包绕核心的包衣，该包衣包含：
(a)水不可溶聚合物；
(iii)第二包衣，该包衣包含：
(a)水不可溶聚合物；
(b)抗粘着剂；和
(c)可塑剂。
28.根据权利要求27所述的控释组合物，其中
(1)所述立释小药丸包含：
(a)30-80％的文拉法辛、其活性代谢物、同分异构物或它们药学上可接受的盐；
(b)20-70％的惰性小药丸；和
(c)1-20％的结合剂；以及
(2)所述缓释小药丸包含：
(i)核心，该核心包含：
(a)30-80％的文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；
(b)20-70％的惰性小药丸；和
(c)1-20％的结合剂；
(ii)第一包衣，该包衣包含：
(a)40-99％的水不可溶聚合物；
(b)0-20％的表面活性剂；
(c)0-15％的抗粘着齐；和
(d)0-30％的可塑剂；
(iii)第二包衣，该包衣包含：
(a)30-90％的水不可溶聚合物；
(b)5-50％的抗粘着剂；和
(c)1-20％的可塑剂。
29.根据权利要求28所述的的控释组合物，其中
(1)所述立释小药丸包含：
(a)45-70％的文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；
(b)30-50％的惰性小药丸；和
(c)2-15％的结合剂；以及
(2)所述缓释小药丸包含：
(i)核心，该核心包含：
(a)50-70％的文拉法辛、其活性代谢物、同分异构物或它们药学上可接受的盐；
(b)30-50％的惰性小药丸；和
(c)2-15％的结合剂；和
(ii)第一包衣，该包衣包含：
(a)50-90％的水不可溶聚合物；
(b)0.1-10％的表面活性剂；
(c)2-10％的抗粘着剂；和
(d)0.1-15％的可塑剂；
(iii)第二包衣，该包衣包含：
(a)45-70％的水不可溶聚合物；
(b)20-40％的抗粘着剂；和
(c)5-15％的可塑剂。
30.一种控释组合物，该组合物基本上包括：
(1)立释小药丸，该药丸基本上包括：
(a)30-80％的文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或其药学上可接受的盐；
(b)20-70％的惰性小药丸；和
(c)1-20％的结合剂；以及
(2)缓释小药丸，该药丸基本上包括：
(i)核心，该核心基本上包括：
(a)30-80％的文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；
(b)20-70％的惰性小药丸；和
(c)1-20％的结合剂；
(ii)包衣，该包衣基本上包括：
(a)40-99％的水不可溶聚合物；
(b)0-30％的表面活性剂；
(c)0-15％的抗粘着剂；和
(d)0-30％的可塑剂；以及
(iii)第二包衣，该包衣包含：
(a)30-90％的水不可溶聚合物；
(b)5-50％的抗粘着剂；和
(c)1-20％的可塑剂；
其中文拉法辛的峰值血浆浓度在小于4小时内获得，且缓释小药丸占总药物的大约40-80％。
31.根据权利要求30所述的控释组合物，其中文拉法辛的最大血浆浓度在大约1小时至大约4小时内获得。
32.根据权利要求30所述的控释组合物，其中
(1)所述立释小药丸基本上包括：
(a)45-70％的文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；
(b)30-50％的惰性小药丸；和
(c)2-15％的结合剂；以及
(2)所述缓释小药丸基本上包括：
(i)核心，该核心基本上包括：
(a)45-70％的文拉法辛、其活性代谢物、它们的同分异构体或它们药学上可接受的盐；
(b)30-50％的惰性小药丸；和
(c)2-15％的结合剂；和
(ii)第一包衣，该包衣基本上包括：
(a)50-90％的水不可溶聚合物；
(b)0.1-10％的表面活性齐；
(c)2-10％的抗粘着剂；和
(d)0.1-15％的可塑剂；和
(iii)第二包衣，该包衣包含：
(a)45-70％的水不可溶聚合物；
(b)20-40％的粉尘剂；和
(c)5-15％的可塑剂；
其中文拉法辛的峰值血浆浓度在小于4小时内获得，且缓释小药丸占总药物的大约60-75％。
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