CN109200032A - 高载药量盐酸文拉法辛缓释微丸组合物和缓释胶囊及制法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及高载药量盐酸文拉法辛缓释微丸组合物和缓释胶囊及制法。具体的，所述盐酸文拉法辛缓释微丸包括空白丸芯、涂覆在该空白丸芯外表面的载药衣层、涂覆在该载药衣层外表面的缓释衣层，所述载药衣层中包含活性成分盐酸文拉法辛。该盐酸文拉法辛缓释微丸中活性成分盐酸文拉法辛占该缓释微丸重量的50～65％，该盐酸文拉法辛缓释微丸，其能通过14目筛但不能通过30目筛；其能通过16目筛但不能通过25目筛；其照本文【溶出度测定法】测定，2h溶出量不超过30％，4h溶出量40％–60％，8h溶出量60％–80％，12h溶出量70％–90％，24h溶出量不低于85％。本发明盐酸文拉法辛缓释微丸和缓释胶囊呈现优良的药剂学性能。

Description

高载药量盐酸文拉法辛缓释微丸组合物和缓释胶囊及制法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗抑郁症、广泛性焦虑症、抑郁发作的复发预防、社交焦虑障碍、惊恐障碍等的文拉法辛口服药物组合物，特别是文拉法辛缓释胶囊组合物，以及它们的制备方法。

背景技术

文拉法辛(venlafaxine)，常以其盐酸盐使用，盐酸文拉法辛的分子式：C₁₇H₂₇NO₂·HCl，分子量：313.86，CAS登记号：99300-78-4，化学名：(±)-1-[α-[(二甲基氨基)甲基]-p-甲氧基苯甲基]环己醇盐酸盐，

缓释胶囊是5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin andnoradrenaline reuptake inhibitor，SNRI)类抗抑郁药物。动物实验发现该药具有抗抑郁作用，同时对毒蕈碱样或组胺样受体不具有明显亲和力。因此，文拉法辛在抗抑郁作用的同时，并没有明显的三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressant，TCA)所致不良反应特点，表现了较为独特的药理性质。自1994年起，该药被美国食品和药品管理局陆续批准用于抑郁障碍、伴焦虑症状的抑郁障碍、广泛性焦虑障碍和社交焦虑障碍的治疗。2001年来，中国国家食品药品监督管理总局也相继批准了抑郁症、广泛性焦虑障碍的适应证，直至2012年7月，该药是中国上市具有广泛性焦虑障碍适应证的唯一新型抗抑郁药。文拉法辛成为加拿大、中国等国家的抑郁症和广泛性焦虑障碍防治指南推荐的一线治疗药物。

文拉法辛是一种二环类苯乙胺族化合物，能选择性阻断5-羟色胺(5-HT)转运体和去甲肾上腺素(NE)转运体的再摄取作用，对5-HT的亲和力比NE要高出将近8倍。文拉法辛在75mg/d-100mg/d的低剂量时，仅对5-HT再摄取有阻断作用，当剂量＞150mg/d时，才同时对NE和5-HT具有双重单胺再摄取抑制作用。在啮齿类动物抑郁样模型研究中，文拉法辛发挥出快速的β受体脱敏作用，而不像其它抗抑郁药，需要重复给药才能刺激NE的低敏感性。文拉法辛对5-HT1A受体的作用机制研究发现，阻断前脑5-HT1A受体产生抗抑郁作用，阻断缝际核胞体-树突自受体可增强下行单胺疼痛控制***产生镇痛作用。对多巴胺(DA)的再摄取抑制作用极弱，对毒覃碱样胆碱受体和组胺H1受体以及α肾上腺素能受体的亲和力均较低或无。对背侧缝际核的5-HT神经元和兰斑的NE神经元突触终端及胞体-树突的自受体和异质性受体具有一定的抑制作用，从而增加了突触后5-HT和NE的释放和加快突触前膜自身受体的“脱敏”过程，也从机制上部分解释了SNRIs在抗抑郁和抗焦虑疗效、起效时间方面优于选择性5-HT再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor}SSRI)的可能原因。

文拉法辛口服后在胃肠道吸收良好，与食物同时服用会降低其吸收速度，但不影响吸收程度。在肝脏进行首过代谢后，形成唯一的活性代谢物为ODV。服用普通剂型后2h内达到文拉法辛的血药峰浓度，3h达到ODV的峰浓度。文拉法辛缓释剂型的吸收比普通剂型缓慢，达到血药峰浓度约5.5h，ODV则需9h才能达峰，由此形成了低峰高谷的血药浓度而避免了普通剂型的高峰低谷缺陷。两种剂型在吸收程度和生物利用度方面都具有可比性。治疗后3-4d后即可达到稳态血药浓度。剂量范围在75mg/d-450mg/d时，文拉法辛及其活性代谢产物呈线性药代特征。文拉法辛及其代谢产物主要经肾脏***。文拉法辛半衰期为4h，ODV清除比文拉法辛要慢，半衰期为10h。缓释剂型每天1次给药的生物利用度为90％以上，与每天2次给药的普通剂型几乎相等。缓释剂型无论早晨或晚上均可给药，与食物同时服用时，生物利用度并不受影响。文拉法辛在肝脏通过细胞色素P450酶***进行多种代谢，以2D6酶为主，由于文拉法辛及其活性代谢产物ODV在药理学上具有等效性，至少在治疗浓度时，抑制2D6酶后造成的直接后果并无临床意义。尽管文拉法辛是细胞色素P450 2D6酶的底物，但它是所有新型抗抑郁药中对该酶抑制作用最弱的药物之一，通常在与2D6酶抑制剂合用时，不需要调整文拉法辛剂量。

文拉法辛的主要适应病是抑郁症、广泛性焦虑症，在欧盟和美国，文拉法辛还用于抑郁发作的复发预防、社交焦虑障碍、惊恐障碍等。

文拉法辛常以其盐酸盐的形式用于临床，通常有普通片剂、缓释片剂和缓释胶囊剂，普通片剂一天服用两次，而缓释制剂每天只需要服用一次。已有诸多有关文拉法辛缓释胶囊剂制备方法的文献报道。例如，CN102772390A(中国专利申请号201210291863X，新帅克)公开了一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法。该缓释胶囊的内容物为缓释微丸，缓释微丸由内至外依次为丸芯、隔离层、缓释层，丸芯由下述重量百分含量的成分制成：盐酸文拉法辛45-48％、填充剂15-18％、崩解剂3-3.5％、聚维酮K304-6％、无水乙醇24-26％，余量为水；隔离层由下述重量百分含量的成分制成：聚维酮K3011-13％、无水乙醇83-86％，余量为滑石粉；缓释层由下述重量百分含量的成分制成：乙基纤维素混悬液38-42％、聚乙二醇-60000.1-1.0％，余量为水，所述乙基纤维素混悬液的乙基纤维素质量含量为20-30％。据信该发明经制备丸芯、包隔离层、包缓释层、填充胶囊后获得缓释胶囊。据信该发明采用乙基纤维素，可燃性低，吸湿性小，具有良好的成膜性，材质稳定容易控制，更安全和环保。

CN103054835A(中国专利申请号2013100357601，晓明)公开了一种文拉法辛缓释胶囊及其制备工艺，采用乙基纤维素和肠溶性丙烯酸树脂复合作为粘合剂，在空白丸芯外包上隔离层，使丸芯完全不释放，降低了缓释微丸内部的渗透压，减缓了药物的释放速度；同时将粘合剂用于含药层和缓释保护层，使文拉法辛药物层层包封在缓释材料内，使得微丸的溶解性进一步降低，确保药物平稳释放，达到了标准要求。

CN106955276A(中国专利申请号2017101927278，合瑞)公开了一种盐酸文拉法辛缓释胶囊组合物，所述缓释胶囊组合物的内容物为由载药微丸和缓释层组成的缓释微丸，载药微丸由58～66重量份的盐酸文拉法辛，75～85重量份的填充剂，8～12重量份的粘合剂组成，缓释层由3.5～6重量份的缓释包衣材料和18～27重量份的致孔剂组成，其中缓释层的质量为载药层质量的14～17％。该发明还提供了盐酸文拉法辛缓释胶囊组合物的制备方法，使用流化床制作载药微丸并且进行缓释层包衣制得缓释微丸。据信该发明制得的盐酸文拉法辛缓释胶囊组合物不含抗粘剂、增塑剂等辅料，调节流化床工艺即可满足制造条件，得到与原研药效果相近的药物，节省了成本，降低了工艺难度。

CN103181916A(中国专利申请号201110452445X，积大)公开了盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法。该缓释胶囊的含药丸芯包括盐酸文拉法辛、微晶纤维素、气相二氧化硅、吐温-80和羟丙甲基纤维素，缓释包衣包括聚丙烯酸树脂、滑石粉、聚乙二醇和十二烷基硫酸钠。该发明通过添加气相二氧化硅变化物料的流动，以及对缓释包衣的选择，使该胶囊的生产实现纯水体系。由该体系制备得到的盐酸文拉法辛缓释胶囊药物释放平稳，有效持续释放时间为24小时，每日仅需服用一次。据信该方法工艺简单，条件温和，不使用任何有机溶剂，对设备要求低，适合工业化生产。

CN103893153A(中国专利申请号2014101550047，华新)公开了一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法，属于医药技术领域。所述盐酸文拉法辛缓释胶囊，由缓释内容物与胶囊壳组成，所述缓释内容物由载药蔗糖型药用微丸丸芯和缓释层组成，据信该盐酸文拉法辛缓释胶囊具有使用方便、顺从性高，不良反应少，血药浓度平稳，治疗效果好的特点。

CN104873477A(中国专利申请号2015102600349，正大)公开了一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法，其中缓释胶囊由缓释小丸和胶囊壳组成。缓释小丸以惰性丸芯为底物，流化床分别包药物层、隔离层、缓释层，相较于传统滚圆挤出法，据信该制备工艺简单，同时由于包衣层材料的优化选择，使得药物能够实现长效释放。

CN103893151A(中国专利申请号2012105838482，中奇)公开了一种盐酸文拉法辛缓释胶囊，本发明制备的缓释胶囊内容物为缓释微丸，该微丸由含药丸芯以及缓释衣膜组成，含药丸芯含有盐酸文拉法辛、羟丙甲基纤维素和微晶纤维素。该发明制备的盐酸文拉法辛缓释胶囊释药平稳，无有机溶剂残留问题，产品服用安全，生产环境友好。该发明还提供一种盐酸文拉法辛缓释胶囊制备方法，据信该方法生产效率高、工艺简单、操作方便、成本低、易于产业化生产，为药品生产企业节约了成本，并能产生可观的经济和社会效益。

CN106176679A(中国专利申请号2016105481295，龙海)公开了一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法，属于医药技术领域。该盐酸文拉法辛缓释胶囊由缓释内容物与胶囊壳组成，所述缓释内容物由载药淀粉型药用微丸丸芯和缓释层组成。据信该发明所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊能够持续释放24小时，且释放平稳无突释。此外，据信该发明所述的盐酸文拉法辛缓释胶囊的制备方法，生产效率高、工艺简单、操作方便、辅料种类及用量少、易于产业化生产，为药品生产企业节约了成本，并能产生可观的经济和社会效益。

CN103191082A(中国专利申请号2013101379063，美华)公开了一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法。现有的方法采用水分散体进行包衣，由于盐酸文拉法辛的高水溶性，造成盐酸文拉法辛在包衣时发生迁移，在包衣膜厚度不够的情况下，盐酸文拉法辛可能成为至孔剂，造成盐酸文拉法辛的释放过快。本发明盐酸文拉法辛缓释胶囊，其特征在于所述的含药微丸包括含药丸芯、包在含药丸芯外的隔离层和包在隔离层外的控释层，所述的含药丸芯由下述重量百分比的组分制成：盐酸文拉法辛30-60％，填充剂30-80％，缓释骨架材料1-20％，粘合剂1-10％。据信该发明彻底解决了原有采用有机溶剂二氯甲烷、乙醇做溶剂进行包衣，造成对操作人员存在安全隐患和设备的要求高等技术难题。

然而，本领域仍然期待提供一种制备具有优良性能的盐酸文拉法辛缓释微丸及其缓释胶囊的方法，同是提供一种具有优良性能的盐酸文拉法辛缓释微丸及其缓释胶囊。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备具有优良性能的盐酸文拉法辛缓释微丸及其缓释胶囊的方法，本发明的另一目的是提供一种具有优良性能的盐酸文拉法辛缓释微丸及其缓释胶囊。已经出人意料地发现，使用本发明配方和制法制备的盐酸文拉法辛缓释微丸，其呈现优异的性能，本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种盐酸文拉法辛缓释微丸，其包括空白丸芯、涂覆在该空白丸芯外表面的载药衣层、涂覆在该载药衣层外表面的缓释衣层，所述载药衣层中包含活性成分盐酸文拉法辛。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中活性成分盐酸文拉法辛占该缓释微丸重量的50～65％，例如52～62％，例如53～61％。已经出人意料地发现，本发明制得的缓释微丸具有比之于现有技术显著更高的载药量。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其能通过14目筛但不能通过30目筛。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其能通过16目筛但不能通过25目筛。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其照本文【溶出度测定法】测定，2h溶出量不超过30％，4h溶出量40％–60％，8h溶出量60％–80％，12h溶出量70％–90％，24h溶出量不低于85％。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，所述【溶出度测定法】包括如下操作：

照中国药典2015年版四部“0931溶出度与释放度测定法”规范进行，以每份测试样品包含活性药物文拉法辛的量为50～250mg测定(该文拉法辛50～250mg在本文中亦可称为测试量，例如当样品为小丸时，取相当于含文拉法辛50～250mg量的小丸置于溶出试验转蓝中进行测定；当测试样品为小丸装在硬胶囊壳内的胶囊剂时，每粒胶囊剂内的小丸的量相当于含文拉法辛50～250mg)；

溶出介质：水900mL，脱气；

装置：蓝法，转速100rpm；

取样时间：在以i为1～5整数表示的5个时间点取样，依次分别为2h、4h、8h、12h、24h；

缓冲液：10mL/L三乙胺水溶液并用磷酸调节pH＝3.0；

流动样：乙腈-缓冲液(20:80)；

标准溶液：取盐酸文拉法辛对照品适量用溶出介质溶解制成标准溶液，在该标准溶液中，文拉法辛浓度与溶出度试验每一溶出杯中文拉法辛理论浓度相当；

样品溶液：试验溶液离心；

液相色谱***：紫外226nm检测器，C18柱规格4.6mm×15cm-5μm，流速2.5mL/min，进样量20μL，记录时间为文拉法辛保留时间的1.5倍；

***适用性：用标准溶液测试，拖尾因子不超过2.0，相对标准偏差不超过2.0％；

测定：

样品为标准溶液和样品溶液，

时间点i后介质中文拉法辛(C17H27NO2)浓度Ci(mg/mL)的计算：

结果i＝(rU/rS)×CS×(Mr1/Mr2)

式中，rU＝样品溶液的峰响应值、rS＝标准溶液的峰响应值、CS＝标准溶液中盐酸文拉法辛对照品的浓度(mg/mL)、Mr1＝文拉法辛分子量277.40、Mr2＝盐酸文拉法辛分子量313.86，

按下式计算每个时间点i溶出的文拉法辛(C17H27NO2)标示量的百分数

结果1＝C1×V×(1/L)×100

结果2＝{[C2×(V-VS)]+[C1×VS]}×(1/L)×100

结果3＝{[C3×(V-(2×VS))]+[(C2+C1)×VS]}×(1/L)×100

结果4＝{[C4×(V-(3×VS))]+[(C3+C2+C1)×VS]}×(1/L)×100

结果5＝{[C5×(V-(4×VS))]+[(C4+C3+C2+C1)×VS]}×(1/L)×100

上式中，Ci＝时间点i取样溶液中的文拉法辛浓度(mg/mL)、V＝溶出介质体积900mL、VS＝从溶出介质中吸取的样品溶液的体积(mL)、L＝浓度测试标示量(即，溶出度试验每一溶出杯中文拉法辛理论加入量，mg；例如以胶囊剂形式进行溶出度试验时，每粒胶囊剂内文拉法辛标示量，mg)。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中所述空白丸芯是由选自下列基材制成的空白丸芯：蔗糖、淀粉、微晶纤维素及其组合。这些空白丸芯可以自制，亦可通过市售途径获得。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中所述空白丸芯是由蔗糖制成的空白丸芯。在一个实施方案中，所述空白丸芯的平均直径为0.3～0.6mm，优选0.35～0.5mm，优选0.35～0.45mm。在本文下面的具体实验中，如未特别说明，所用的空白丸芯是蔗糖制成的空白丸芯，其平均直径为0.35～0.45mm。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述空白丸芯的量为35～45重量份，例如38～44重量份，例如39～42重量份。

在本发明中，84.86重量份盐酸文拉法辛相当于75重量份文拉法辛。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中所述载药衣层中除了活性成分外，还包括选自下列的粘合剂：乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其组合。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中所述载药衣层中还包括选自下列的粘合剂：乙基纤维素、羟丙基纤维素及其组合。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中所述载药衣层中还包括下列的粘合剂：乙基纤维素、羟丙基纤维素。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述粘合剂的量为10～15重量份，例如11～14重量份，例如12～13重量份。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中所述载药衣层中还包括下列的粘合剂：乙基纤维素、羟丙基纤维素，以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述乙基纤维素的量为5～10重量份，例如6～9重量份，例如7～9重量份。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中所述载药衣层中还包括下列的粘合剂：乙基纤维素、羟丙基纤维素，以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述羟丙基纤维素的量为3～7重量份，例如4～6重量份，例如4～5重量份。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中所述缓释衣层中的缓释包衣材料选自：丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(2：1)共聚物例如尤特奇NE30D、乙基纤维素、乙基纤维素与羟丙甲基纤维素的混合物等等；优选的缓释包衣材料为丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(2：1)共聚物例如尤特奇NE30D。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述缓释包衣材料的量为5～15重量份，例如6～12重量份，例如7～10重量份。缓释包衣材料的量，在本文中如未特别说明，是以其干品计。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中所述缓释衣层中还包括用于防止缓释包衣材料在包衣过程中粘结的抗粘剂。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中所述缓释衣层中的抗粘剂选自：滑石粉、胶态二氧化硅、三硅酸镁等，优选的抗粘剂为滑石粉。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述抗粘剂的量为1～5重量份，例如1～3重量份，例如1～2重量份。抗粘剂的一个主要作用是用于防止缓释包衣材料在包衣过程中粘结。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中所述载药衣层是通过如下方式涂覆在所述空白丸芯外表面的：将活性成分和粘合剂溶解和/或混悬于第一溶剂中，再喷涂于所述空白丸芯表面，接着使涂层小丸干燥以除去该第一溶剂。在一个实施方案中，所述第一溶剂选自：水、乙醇、异丙醇及其组合，优选的第一溶剂是异丙醇。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中第一溶剂的量是使所得混悬液中固形物重量占20～40％，例如25～35％，例如28～32％。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中所述缓释衣层是通过如下方式涂覆在所述载药衣层外表面的：将缓释包衣材料和抗粘剂分散混悬于第二溶剂中，再喷涂于所述载药衣层外表面，接着使涂层小丸干燥以除去该第二溶剂。在一个实施方案中，所述第二溶剂选自：水、乙醇、异丙醇及其组合，优选的第二溶剂是水。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中第二溶剂的量是使所得混悬液中固形物重量占20～35％，例如25～30％，例如25～28％。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中向空白丸芯表面喷涂载药衣层以及向载药衣层外喷涂缓释衣层是在流化床包衣设备中进行的。给小丸包衣的过程中同时会将溶剂除去，两次使用的溶剂均容易地被除去以达到符合药用目的的要求。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：

(1)提供空白丸芯，置流化床包衣机内(例如温度为42～45摄氏度)使其处于流化状态；

(2)使所述粘合剂溶解于所述第一溶剂中，加入预先粉碎至可通过150目筛的盐酸文拉法辛，混合均匀得悬液，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的空白丸芯上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到载药小丸；

(3)使所述缓释包衣材料和抗粘剂均匀分散于第二溶剂中，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的载药小丸上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到缓释小丸；

(4)使上一步骤所得缓释小丸与0.2～0.5％滑石粉混合，接着放入热风循环烘箱中在52℃±4℃条件下老化24小时，筛除滑石粉，得到缓释微丸。

进一步的，本发明第二方面提供了一种盐酸文拉法辛缓释胶囊，其包括明胶空心胶囊以及密封封装在该明胶空心胶囊内的盐酸文拉法辛缓释微丸。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸例如本发明第一实施方案所述；或者，例如，其包括空白丸芯、涂覆在该空白丸芯外表面的载药衣层、涂覆在该载药衣层外表面的缓释衣层，所述载药衣层中包含活性成分盐酸文拉法辛。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中活性成分盐酸文拉法辛占该缓释微丸重量的50～65％，例如52～62％，例如53～61％。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸能通过14目筛但不能通过30目筛。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸能通过16目筛但不能通过25目筛。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其照本文【溶出度测定法】测定，2h溶出量不超过30％，4h溶出量40％–60％，8h溶出量60％–80％，12h溶出量70％–90％，24h溶出量不低于85％。

根据本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸，所述【溶出度测定法】包括如下操作：

照中国药典2015年版四部“0931溶出度与释放度测定法”规范进行，以每份测试样品包含活性药物文拉法辛的量为50～250mg测定(该文拉法辛50～250mg在本文中亦可称为测试量，例如当样品为小丸时，取相当于含文拉法辛50～250mg量的小丸置于溶出试验转蓝中进行测定；当测试样品为小丸装在硬胶囊壳内的胶囊剂时，每粒胶囊剂内的小丸的量相当于含文拉法辛50～250mg)；

溶出介质：水900mL，脱气；

装置：蓝法，转速100rpm；

取样时间：在以i为1～5整数表示的5个时间点取样，依次分别为2h、4h、8h、12h、24h；

缓冲液：10mL/L三乙胺水溶液并用磷酸调节pH＝3.0；

流动样：乙腈-缓冲液(20:80)；

标准溶液：取盐酸文拉法辛对照品适量用溶出介质溶解制成标准溶液，在该标准溶液中，文拉法辛浓度与溶出度试验每一溶出杯中文拉法辛理论浓度相当；

样品溶液：试验溶液离心；

液相色谱***：紫外226nm检测器，C18柱规格4.6mm×15cm-5μm，流速2.5mL/min，进样量20μL，

记录时间为文拉法辛保留时间的1.5倍；

***适用性：用标准溶液测试，拖尾因子不超过2.0，相对标准偏差不超过2.0％；

测定：

样品为标准溶液和样品溶液，

时间点i后介质中文拉法辛(C17H27NO2)浓度Ci(mg/mL)的计算：

结果i＝(rU/rS)×CS×(Mr1/Mr2)

式中，rU＝样品溶液的峰响应值、rS＝标准溶液的峰响应值、CS＝标准溶液中盐酸文拉法辛对照品的浓度(mg/mL)、Mr1＝文拉法辛分子量277.40、Mr2＝盐酸文拉法辛分子量313.86，

按下式计算每个时间点i溶出的文拉法辛(C17H27NO2)标示量的百分数

结果1＝C1×V×(1/L)×100

结果2＝{[C2×(V-VS)]+[C1×VS]}×(1/L)×100

结果3＝{[C3×(V-(2×VS))]+[(C2+C1)×VS]}×(1/L)×100

结果4＝{[C4×(V-(3×VS))]+[(C3+C2+C1)×VS]}×(1/L)×100

结果5＝{[C5×(V-(4×VS))]+[(C4+C3+C2+C1)×VS]}×(1/L)×100

上式中，Ci＝时间点i取样溶液中的文拉法辛浓度(mg/mL)、V＝溶出介质体积900mL、VS＝从溶出介质中吸取的样品溶液的体积(mL)、L＝浓度测试标示量(即，溶出度试验每一溶出杯中文拉法辛理论加入量，mg；例如以胶囊剂形式进行溶出度试验时，每粒胶囊剂内文拉法辛标示量，mg)。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述空白丸芯是由选自下列基材制成的空白丸芯：蔗糖、淀粉、微晶纤维素及其组合。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述空白丸芯是由蔗糖制成的空白丸芯。在一个实施方案中，空白丸芯的平均直径为0.35～0.45mm。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述空白丸芯的量为35～45重量份，例如38～44重量份，例如39～42重量份。

在本发明中，84.86重量份盐酸文拉法辛相当于75重量份文拉法辛。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述载药衣层中除了活性成分外，还包括选自下列的粘合剂：乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其组合。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述载药衣层中还包括选自下列的粘合剂：乙基纤维素、羟丙基纤维素及其组合。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述载药衣层中还包括下列的粘合剂：乙基纤维素、羟丙基纤维素。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述粘合剂的量为10～15重量份，例如11～14重量份，例如12～13重量份。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述载药衣层中还包括下列的粘合剂：乙基纤维素、羟丙基纤维素，以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述乙基纤维素的量为5～10重量份，例如6～9重量份，例如7～9重量份。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述载药衣层中还包括下列的粘合剂：乙基纤维素、羟丙基纤维素，以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述羟丙基纤维素的量为3～7重量份，例如4～6重量份，例如4～5重量份。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述缓释衣层中的缓释包衣材料选自：丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(2：1)共聚物例如尤特奇NE30D、乙基纤维素、乙基纤维素与羟丙甲基纤维素的混合物等等；优选的缓释包衣材料为丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(2：1)共聚物例如尤特奇NE30D。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述缓释包衣材料的量为5～15重量份，例如6～12重量份，例如7～10重量份。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述缓释衣层中还包括用于防止缓释包衣材料在包衣过程中粘结的抗粘剂。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述缓释衣层中的抗粘剂选自：滑石粉、胶态二氧化硅、三硅酸镁等，优选的抗粘剂为滑石粉。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述抗粘剂的量为1～5重量份，例如1～3重量份，例如1～2重量份。抗粘剂的一个主要作用是用于防止缓释包衣材料在包衣过程中粘结。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述载药衣层是通过如下方式涂覆在所述空白丸芯外表面的：将活性成分和粘合剂溶解和/或混悬于第一溶剂中，再喷涂于所述空白丸芯表面，接着使涂层小丸干燥以除去该第一溶剂。在一个实施方案中，所述第一溶剂选自：水、乙醇、异丙醇及其组合，优选的第一溶剂是异丙醇。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中第一溶剂的量是使所得混悬液中固形物重量占20～40％，例如25～35％，例如28～32％。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述缓释衣层是通过如下方式涂覆在所述载药衣层外表面的：将缓释包衣材料和抗粘剂分散混悬于第二溶剂中，再喷涂于所述载药衣层外表面，接着使涂层小丸干燥以除去该第二溶剂。在一个实施方案中，所述第二溶剂选自：水、乙醇、异丙醇及其组合，优选的第二溶剂是水。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中第二溶剂的量是使所得混悬液中固形物重量占20～35％，例如25～30％，例如25～28％。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中向空白丸芯表面喷涂载药衣层以及向载药衣层外喷涂缓释衣层是在流化床包衣设备中进行的。给小丸包衣的过程中同时会将溶剂除去，两次使用的溶剂均容易地被除去以达到符合药用目的的要求。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸是照包括如下步骤的方法制备得到的：

(1)提供空白丸芯，置流化床包衣机内(例如温度为42～45摄氏度)使其处于流化状态；

(2)使所述粘合剂溶解于所述第一溶剂中，加入预先粉碎至可通过150目筛的盐酸文拉法辛，混合均匀得悬液，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的空白丸芯上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到载药小丸；

(3)使所述缓释包衣材料和抗粘剂均匀分散于第二溶剂中，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的载药小丸上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到缓释小丸；

(4)使上一步骤所得缓释小丸与0.2～0.5％滑石粉混合，接着放入热风循环烘箱中在52℃±4℃条件下老化24小时，筛除滑石粉，得到缓释微丸。

根据本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：

(1)提供空白丸芯，置流化床包衣机内(例如温度为42～45摄氏度)使其处于流化状态；

(2)使所述粘合剂溶解于所述第一溶剂中，加入预先粉碎至可通过150目筛的盐酸文拉法辛，混合均匀得悬液，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的空白丸芯上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到载药小丸；

(3)使所述缓释包衣材料和抗粘剂均匀分散于第二溶剂中，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的载药小丸上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到缓释小丸；

(4)使上一步骤所得缓释小丸与0.2～0.5％滑石粉混合，接着放入热风循环烘箱中在52℃±4℃条件下老化24小时，筛除滑石粉，得到缓释微丸；接着将该缓释微丸填充到明胶空心胶囊，密封封装，得到缓释胶囊。

进一步的，本发明第三方面提供了一种制备盐酸文拉法辛缓释微丸的方法，该盐酸文拉法辛缓释微丸的方法包括空白丸芯、涂覆在该空白丸芯外表面的载药衣层、涂覆在该载药衣层外表面的缓释衣层，所述载药衣层中包含活性成分盐酸文拉法辛，包括如下步骤：

(1)提供空白丸芯，置流化床包衣机内(例如温度为42～45摄氏度)使其处于流化状态；

(2)使所述粘合剂溶解于所述第一溶剂中，加入预先粉碎至可通过150目筛的盐酸文拉法辛，混合均匀得悬液，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的空白丸芯上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到载药小丸；

(3)使所述缓释包衣材料和抗粘剂均匀分散于第二溶剂中，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的载药小丸上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到缓释小丸；

(4)使上一步骤所得缓释小丸与0.2～0.5％滑石粉混合，接着放入热风循环烘箱中在52℃±4℃条件下老化24小时，筛除滑石粉，得到缓释微丸；接着将该缓释微丸填充到明胶空心胶囊，密封封装，得到缓释胶囊。

根据本发明第三方面的方法，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中活性成分盐酸文拉法辛占该缓释微丸重量的50～65％，例如52～62％，例如53～61％。

根据本发明第三方面的方法，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸其能通过14目筛但不能通过30目筛。

根据本发明第三方面的方法，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸其能通过16目筛但不能通过25目筛。

根据本发明第三方面的方法，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸照本文【溶出度测定法】测定，2h溶出量不超过30％，4h溶出量40％–60％，8h溶出量60％–80％，12h溶出量70％–90％，24h溶出量不低于85％。

根据本发明第三方面的方法，其中所述【溶出度测定法】包括如下操作：

照中国药典2015年版四部“0931溶出度与释放度测定法”规范进行，以每份测试样品包含活性药物文拉法辛的量为50～250mg测定(该文拉法辛50～250mg在本文中亦可称为测试量，例如当样品为小丸时，取相当于含文拉法辛50～250mg量的小丸置于溶出试验转蓝中进行测定；当测试样品为小丸装在硬胶囊壳内的胶囊剂时，每粒胶囊剂内的小丸的量相当于含文拉法辛50～250mg)；

溶出介质：水900mL，脱气；

装置：蓝法，转速100rpm；

取样时间：在以i为1～5整数表示的5个时间点取样，依次分别为2h、4h、8h、12h、24h；

缓冲液：10mL/L三乙胺水溶液并用磷酸调节pH＝3.0；

流动样：乙腈-缓冲液(20:80)；

标准溶液：取盐酸文拉法辛对照品适量用溶出介质溶解制成标准溶液，在该标准溶液中，文拉法辛浓度与溶出度试验每一溶出杯中文拉法辛理论浓度相当；

样品溶液：试验溶液离心；

液相色谱***：紫外226nm检测器，C18柱规格4.6mm×15cm-5μm，流速2.5mL/min，进样量20μL，记录时间为文拉法辛保留时间的1.5倍；

***适用性：用标准溶液测试，拖尾因子不超过2.0，相对标准偏差不超过2.0％；

测定：

样品为标准溶液和样品溶液，

时间点i后介质中文拉法辛(C17H27NO2)浓度Ci(mg/mL)的计算：

结果i＝(rU/rS)×CS×(Mr1/Mr2)

式中，rU＝样品溶液的峰响应值、rS＝标准溶液的峰响应值、CS＝标准溶液中盐酸文拉法辛对照品的浓度(mg/mL)、Mr1＝文拉法辛分子量277.40、Mr2＝盐酸文拉法辛分子量313.86，

按下式计算每个时间点i溶出的文拉法辛(C17H27NO2)标示量的百分数

结果1＝C1×V×(1/L)×100

结果2＝{[C2×(V-VS)]+[C1×VS]}×(1/L)×100

结果3＝{[C3×(V-(2×VS))]+[(C2+C1)×VS]}×(1/L)×100

结果4＝{[C4×(V-(3×VS))]+[(C3+C2+C1)×VS]}×(1/L)×100

结果5＝{[C5×(V-(4×VS))]+[(C4+C3+C2+C1)×VS]}×(1/L)×100

上式中，Ci＝时间点i取样溶液中的文拉法辛浓度(mg/mL)、V＝溶出介质体积900mL、VS＝从溶出介质中吸取的样品溶液的体积(mL)、L＝浓度测试标示量(即，溶出度试验每一溶出杯中文拉法辛理论加入量，mg；例如以胶囊剂形式进行溶出度试验时，每粒胶囊剂内文拉法辛标示量，mg)。

根据本发明第三方面的方法，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述空白丸芯是由选自下列基材制成的空白丸芯：蔗糖、淀粉、微晶纤维素及其组合。

根据本发明第三方面的方法，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述空白丸芯是由蔗糖制成的空白丸芯。在一个实施方案中，空白丸芯的平均直径为0.35～0.45mm。

根据本发明第三方面的方法，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述空白丸芯的量为35～45重量份，例如38～44重量份，例如39～42重量份。

根据本发明第三方面的方法，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述载药衣层中除了活性成分外，还包括选自下列的粘合剂：乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其组合。

根据本发明第三方面的方法，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述载药衣层中还包括选自下列的粘合剂：乙基纤维素、羟丙基纤维素及其组合。

根据本发明第三方面的方法，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述载药衣层中还包括下列的粘合剂：乙基纤维素、羟丙基纤维素。

根据本发明第三方面的方法，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述粘合剂的量为10～15重量份，例如11～14重量份，例如12～13重量份。

根据本发明第三方面的方法，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述载药衣层中还包括下列的粘合剂：乙基纤维素、羟丙基纤维素，以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述乙基纤维素的量为5～10重量份，例如6～9重量份，例如7～9重量份。

根据本发明第三方面的方法，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述载药衣层中还包括下列的粘合剂：乙基纤维素、羟丙基纤维素，以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述羟丙基纤维素的量为3～7重量份，例如4～6重量份，例如4～5重量份。

根据本发明第三方面的方法，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述缓释衣层中的缓释包衣材料选自：丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(2：1)共聚物例如尤特奇NE30D、乙基纤维素、乙基纤维素与羟丙甲基纤维素的混合物等等；优选的缓释包衣材料为丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(2：1)共聚物例如尤特奇NE30D。

根据本发明第三方面的方法，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述缓释包衣材料的量为5～15重量份，例如6～12重量份，例如7～10重量份。

根据本发明第三方面的方法，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述缓释衣层中还包括用于防止缓释包衣材料在包衣过程中粘结的抗粘剂。

根据本发明第三方面的方法，其中所述缓释衣层中的抗粘剂选自：滑石粉、胶态二氧化硅、三硅酸镁等，优选的抗粘剂为滑石粉。

根据本发明第三方面的方法，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述抗粘剂的量为1～5重量份，例如1～3重量份，例如1～2重量份。抗粘剂的一个主要作用是用于防止缓释包衣材料在包衣过程中粘结。

根据本发明第三方面的方法，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述载药衣层是通过如下方式涂覆在所述空白丸芯外表面的：将活性成分和粘合剂溶解和/或混悬于第一溶剂中，再喷涂于所述空白丸芯表面，接着使涂层小丸干燥以除去该第一溶剂。在一个实施方案中，所述第一溶剂选自：水、乙醇、异丙醇及其组合，优选的第一溶剂是异丙醇。

根据本发明第三方面的方法，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中第一溶剂的量是使所得混悬液中固形物重量占20～40％，例如25～35％，例如28～32％。

根据本发明第三方面的方法，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中所述缓释衣层是通过如下方式涂覆在所述载药衣层外表面的：将缓释包衣材料和抗粘剂分散混悬于第二溶剂中，再喷涂于所述载药衣层外表面，接着使涂层小丸干燥以除去该第二溶剂。在一个实施方案中，所述第二溶剂选自：水、乙醇、异丙醇及其组合，优选的第二溶剂是水。

根据本发明第三方面的方法，其中所述盐酸文拉法辛缓释微丸中第二溶剂的量是使所得混悬液中固形物重量占20～35％，例如25～30％，例如25～28％。

根据本发明第三方面的方法，其中向空白丸芯表面喷涂载药衣层以及向载药衣层外喷涂缓释衣层是在流化床包衣设备中进行的。给小丸包衣的过程中同时会将溶剂除去，两次使用的溶剂均容易地被除去以达到符合药用目的的要求。

根据本发明第三方面的方法，其还进一步包括将所述盐酸文拉法辛缓释微丸填充到明胶空心胶囊，密封封装，得到缓释胶囊的步骤。

进一步的，本发明第四方面提供了本发明第一方面任一实施方案所述盐酸文拉法辛缓释微丸或者本发明第二方面任一实施方案所述盐酸文拉法辛缓释胶囊在制备用于治疗或预防抑郁症、广泛性焦虑症、抑郁发作的复发预防、社交焦虑障碍、惊恐障碍的药物中的用途。

进一步的，本发明第五方面提供了测定本发明第一方面的盐酸文拉法辛缓释微丸或者本发明第二方面的盐酸文拉法辛缓释胶囊溶出度的方法，包括如下操作：

照中国药典2015年版四部“0931溶出度与释放度测定法”规范进行，以每份测试样品包含活性药物文拉法辛的量为50～250mg测定(该文拉法辛50～250mg在本文中亦可称为测试量，例如当样品为小丸时，取相当于含文拉法辛50～250mg量的小丸置于溶出试验转蓝中进行测定；当测试样品为小丸装在硬胶囊壳内的胶囊剂时，每粒胶囊剂内的小丸的量相当于含文拉法辛50～250mg)；

溶出介质：水900mL，脱气；

装置：蓝法，转速100rpm；

取样时间：在以i为1～5整数表示的5个时间点取样，依次分别为2h、4h、8h、12h、24h；

缓冲液：10mL/L三乙胺水溶液并用磷酸调节pH＝3.0；

流动样：乙腈-缓冲液(20:80)；

标准溶液：取盐酸文拉法辛对照品适量用溶出介质溶解制成标准溶液，在该标准溶液中，文拉法辛浓度与溶出度试验每一溶出杯中文拉法辛理论浓度相当；

样品溶液：试验溶液离心；

液相色谱***：紫外226nm检测器，C18柱规格4.6mm×15cm-5μm，流速2.5mL/min，进样量20μL，记录时间为文拉法辛保留时间的1.5倍；

***适用性：用标准溶液测试，拖尾因子不超过2.0，相对标准偏差不超过2.0％；

测定：

样品为标准溶液和样品溶液，

时间点i后介质中文拉法辛(C17H27NO2)浓度Ci(mg/mL)的计算：

结果i＝(rU/rS)×CS×(Mr1/Mr2)

式中，rU＝样品溶液的峰响应值、rS＝标准溶液的峰响应值、CS＝标准溶液中盐酸文拉法辛对照品的浓度(mg/mL)、Mr1＝文拉法辛分子量277.40、Mr2＝盐酸文拉法辛分子量313.86，

按下式计算每个时间点i溶出的文拉法辛(C17H27NO2)标示量的百分数

结果1＝C1×V×(1/L)×100

结果2＝{[C2×(V-VS)]+[C1×VS]}×(1/L)×100

结果3＝{[C3×(V-(2×VS))]+[(C2+C1)×VS]}×(1/L)×100

结果4＝{[C4×(V-(3×VS))]+[(C3+C2+C1)×VS]}×(1/L)×100

结果5＝{[C5×(V-(4×VS))]+[(C4+C3+C2+C1)×VS]}×(1/L)×100

上式中，Ci＝时间点i取样溶液中的文拉法辛浓度(mg/mL)、V＝溶出介质体积900mL、VS＝从溶出介质中吸取的样品溶液的体积(mL)、L＝浓度测试标示量(即，溶出度试验每一溶出杯中文拉法辛理论加入量，mg；例如以胶囊剂形式进行溶出度试验时，每粒胶囊剂内文拉法辛标示量，mg)。

根据本发明的任一方面，其中所述盐酸文拉法辛缓释胶囊每粒中包含的盐酸文拉法辛量以文拉法辛计，可以为50～500mg，例如50～400mg，例如50～300mg，例如50mg、100mg、150mg、20mg、250mg、300mg。

根据本发明的任一方面，其中制备所述盐酸文拉法辛缓释微丸的过程中，进行包裹载药衣层时，是照如下方式进行的：使乙基纤维素和4/5量羟丙基纤维素溶解于所述第一溶剂中，加入预先粉碎至可通过150目筛的盐酸文拉法辛，混合均匀得悬液；另外将1/5量羟丙基纤维素溶解于所述第一溶剂中，固形物浓度与上一悬液浓度相同，得到溶液；通过雾化依次使上述悬液和溶液喷于流化床包衣机内呈流化状态的空白丸芯上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到载药小丸。已经出人意料地发现，小部分羟丙基纤维素在上药后单独涂覆到小丸上，所得微丸呈现显著更优的溶出度稳定性。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

本发明盐酸文拉法辛缓释胶囊在早晨或晚间一个相对固定时间和食物同时服用，每日一次。胶囊应该整体服下避免分开、压碎、咀嚼或溶解后服用，也可以仔细打开胶囊将内容物放于一勺苹果沙司中，这个药物/食物的混合物应不嚼很快咽下，接着喝一杯水保证完全服下。

本发明盐酸文拉法辛缓释胶囊初始治疗用于各种类型抑郁症。对于多数患者，推荐盐酸文拉法辛缓释胶囊的起始剂量为每天75毫克，单次服药。在盐酸文拉法辛缓释胶囊治疗门诊中度抑郁症患者的临床研究中，起始剂量为每天75毫克。对某些新发病患者，在调整剂量增至每日75毫克前，可能更适于每日37.5毫克起始治疗4至7天。虽然剂量和抗抑郁作用的关系未能充分探讨，但一些患者对每天75毫克的剂量无效时可能在剂量提高到最大约每天225毫克有效，因为在大部分患者文拉法辛和主要代谢产物到第4天达到稳态浓度，如果必要可以在4天以上的间隔，以增量可达75毫克/日的幅度加量。在评估疗效的研究中，允许在2周以上的间隔进行药物的滴定，平均剂量约为每天140～180毫克。

本发明盐酸文拉法辛缓释胶囊用于广泛性焦虑症。对于多数患者，推荐盐酸文拉法辛缓释胶囊的起始剂量为每天75毫克，单次服药。在盐酸文拉法辛缓释胶囊治疗门诊广泛性焦虑症疗效的临床研究中，起始剂量为每天75毫克最大剂量为每天225毫克。对某些新发病患者，在调整剂量增至每日75毫克前，可能更适于每日37.5毫克起始治疗4至7天。虽然在固定剂量的研究中未能明确证实治疗GAD的量效关系，但一些患者对每天75毫克的剂量无效时可能在剂量提高到约每天225毫克有效，如果必要可以在4天以上的间隔，以增量可达75毫克/日的幅度加量

从盐酸文拉法辛常释片换用缓释胶囊的情况下，当前应用盐酸文拉法辛常释片治疗的抑郁症患者可以换用每日治疗剂量几乎等同的缓释胶囊，如服用37.5mg文拉法辛每日两次，可换用75mg的缓释胶囊，每日一次。必要时需要根据患者的个体情况进行调整。

盐酸文拉法辛缓释胶囊在用于维持治疗的情况下，尚无来自于对照研究肯定的依据表明盐酸文拉法辛缓释胶囊治疗抑郁症和GAD时需要治疗多长时间。一般认为在治疗抑郁症的急性症状有效后，需要药物巩固治疗数月或更长时间。在1项研究中，盐酸文拉法辛缓释胶囊治疗8周有效的患者，随机分为安慰剂治疗组、与先前治疗剂量相同的盐酸文拉法辛缓释胶囊(每天上午75、150或225毫克)治疗组，维持治疗26周证实了盐酸文拉法辛缓释胶囊的长期疗效。根据这些有限的资料，还不知道盐酸文拉法辛缓释胶囊维持治疗的剂量是否应等于初始治疗的有效剂量。治疗中应定期重新评估维持治疗的必要性和合适的剂量。盐酸文拉法辛缓释胶囊在为期6个月的临床研究中显示对于GAD患者的治疗有效。对于盐酸文拉法辛缓释胶囊治疗有效的GAD患者继续用药的必要性应该定期重新评估。

停用盐酸文拉法辛缓释胶囊的情况下，盐酸文拉法辛缓释胶囊、其它SNRIs和SSRIs停药相关的症状已有报告。当患者停药时应注意监测这些症状，尽可能推荐逐渐减量而不是突然停药。如果使用文拉法辛超过6周，建议逐渐减量时间最少要多于两周。如果在减药或停药过程中出现不能耐受的反应，可以考虑恢复至先前的处方剂量，以后医生可以再以更慢的速度减药。在盐酸文拉法辛缓释胶囊的临床研究中常以每1周减少日剂量75毫克逐渐减药，临床上可依据剂量、疗程和患者个体差异决定逐渐减量的时间。

要与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)换用时，至少停用MAOI 14天以后才能开始使用盐酸文拉法辛缓释胶囊，另外，至少停用盐酸文拉法辛缓释胶囊7天以后才能开始MAOI的治疗。

临床试验

各种类型抑郁症：

已完成的2项盐酸文拉法辛缓释胶囊与安慰剂对照、可调整剂量短期的临床研究评价了其治疗抑郁症的疗效，对象为符合DSM-III-R或DSM-IV诊断标准的成人抑郁症门诊患者。1项为期12周的研究采用盐酸文拉法辛缓释胶囊的剂量范围为75～150mg/天(完成试验者的平均剂量为136mg/天)，另1项为期8周研究采用盐酸文拉法辛缓释胶囊的剂量范围为75～225mg/天(完成试验者的平均剂量为177mg/天)，2项研究均证实盐酸文拉法辛缓释胶囊在HAM-D总分、HAM-D抑郁情绪因子、MADRS总分、临床总体印象量表(CGI)疾病严重度和改善程度方面均优于安慰剂；同时显示盐酸文拉法辛缓释胶囊对HAM-D量表中一些特定因子如焦虑和躯体化、认知、迟滞以及精神焦虑因子分的改善明显优于安慰剂。

一项为期4周的，住院患者(符合DSM-III-R对于抑郁症标准)使用盐酸文拉法辛缓释胶囊(常释)(150-375mg/天，一日三次)治疗的临床试验，证明盐酸文拉法辛缓释胶囊优于安慰剂。完成试验的患者的平均剂量为350mg/天。男女患者的疗效无差别。

一项为期8周的开放的采用盐酸文拉法辛缓释胶囊(75，150，或者225mg，qAM)治疗的临床研究结束后，将其中治疗有效的并符合DSM-IV对于抑郁症标准的门诊患者，随机分组进行后续研究，(给予相同剂量的盐酸文拉法辛缓释胶囊或安慰剂)。继续观察26周内的疾病复发情况。在开放阶段治疗有效被定义为在第56天的评价中CGI疾病严重项目分数≤3和HAM-D-21总分≤10。在双盲阶段的复发被定义为：(1)抑郁症的复发定义为符合DSMIV诊断标准并且CGI疾病严重项目分数≥4(中度疾病)，(2)2次连续随访的CGI疾病严重项目分数≥4，或者(3)任何病人因为各种原因从试验中退出的一个最终的CGI疾病严重项目分数≥4。与安慰剂相比，在26周中连续使用盐酸文拉法辛缓释胶囊患者的疾病复发率明显低。

另一个后续的研究中，治疗有效的患者被随机给予相同剂量的盐酸文拉法辛缓释胶囊或者安慰剂，(门诊抑郁症，符合DSM-III-R诊断标准，复发，治疗有效(在第56天评价时HAM-D-21总分≤12)并且继续有进步[定义为如下标准，在56天到180天(1)没有HAM-D-21总分≥20；(2)HAM-D-21总分≥10不超过2次随访和(3)在起初的26周的随机使用盐酸文拉法辛缓释胶囊(常释)[100-200mg/天，一日二次]没有单个CGI疾病严重项目分数≥4(中度疾病)])。之后的52周观察病人复发情况，复发定义为CGI疾病严重分数≥4。后续52周继续接受盐酸文拉法辛缓释胶囊治疗的患者疾病复发率与安慰剂相比，明显较低。

广泛性焦虑症：

已完成的有关盐酸文拉法辛缓释胶囊治疗广泛性焦虑症(GAD)疗效的临床研究包括：2项为期8周，安慰剂对照、固定剂量的研究，1项为期6个月的安慰剂对照、固定剂量的研究和1项为期6个月，针对符合DSM-IV GAD诊断标准的成年门诊患者的安慰剂对照可变剂量的研究。

1项为期8周的研究评估盐酸文拉法辛缓释胶囊75、150和225mg/天的剂量和安慰剂对GAD的疗效，发现在225mg/天的盐酸文拉法辛缓释胶囊在HAM-A量表总分、HAM-A焦虑和紧张因子分值以及CGI分值的改善明显优于安慰剂，同时75和150mg/天的盐酸文拉法辛缓释胶囊的疗效也优于安慰剂，只是较小剂量药物的疗效不如高剂量药物那样持续有效。第2项为期8周的研究评估盐酸文拉法辛缓释胶囊75、150mg/天的剂量和安慰剂对GAD的疗效，结果显示2种剂量的盐酸文拉法辛缓释胶囊的疗效均优于安慰剂，然而，采用75mg/天药物治疗的患者，其疗效优于150mg/天的患者。治疗GAD患者时，在75～225mg/天的剂量范围内，其疗效与剂量之间的相关性尚不能确立。

2项为期6个月的研究中，其中1项评估盐酸文拉法辛缓释胶囊37.5、75和150mg/天，另1项评估盐酸文拉法辛缓释胶囊75～225mg/天对于GAD的疗效，发现用75mg/天或高于75mg/天治疗6个月后，HAM-A量表总分、HAM-A焦虑和紧张因子分值以及CGI分值的改善明显优于安慰剂。同时也有证据提示37.5mg/天药物的疗效优于安慰剂，但此剂量的疗效不如高剂量药物那样持续有效。对于不同性别患者的疗效进行分析，未发现有任何疗效上的区别。

药理毒理

药理作用：非临床研究显示，文拉法辛及其活性代谢物O-去甲基文拉法辛是5-HT、NE再摄取的强抑制剂，是多巴胺的弱抑制剂。体外试验未发现文拉法辛及O-去甲基文拉法辛对M胆碱受体、H1组胺受体、α1-肾上腺素能受体有明显的亲和力。文拉法辛及O-去甲基文拉法辛无MAO抑制活性。

毒理研究方面，遗传毒性：文拉法辛及O-去甲基文拉法辛Ames试验、CHO/HGPRT哺乳动物细胞正向基因突变试验结果均为阴性。文拉法辛BALB/c-3T3小鼠细胞转化试验、CHO细胞姐妹染色体交换试验、大鼠微核试验结果均为阴性。O-去甲基文拉法辛CHO染色体畸变试验结果为阴性，大鼠微核试验结果为阳性。生殖毒性：按mg/m2推算(以下同)，雄性大鼠经口给药剂量达最大推荐人用剂量(MRHD)的2倍时，未见对生育力的影响。大鼠和家兔妊娠和哺乳期间经口给药，剂量分别为最大推荐人日用剂量的2.5和4倍时，未见畸形，但可见大鼠幼仔体重减轻、死亡率增加、哺乳前5天死亡幼仔数增加。动物死亡原因不明，对幼仔死亡的无影响剂量为最大推荐人日用剂量的0.25倍。此外，在一项在雄性和雌性SD大鼠经口给予O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐30、100、300mg/kg，可见各剂量组出现动情周期紊乱和交配时间延长；中、高剂量组可见生育力降低，高剂量组着床前死亡率增加，胎仔体重降低。100mg/kg剂量(相当于文拉法辛MRHD的4.5倍)时O-去甲基文拉法辛的暴露量约为文拉法辛人用剂量225mg/日时的2—3倍。致癌性：小鼠经口给予文拉法辛剂量高达120mg/kg/天(最大人推荐剂量的1.7倍)连续18个月，大鼠经口给予文拉法辛剂量高达120mg/kg/天连续24个月(雄性大鼠和雌性大鼠文拉法辛血药浓度分别为最大推荐人用剂量时人血药浓度的1倍和6倍，但O-去甲基文拉法辛水平低于人体)连续24个月，未见肿瘤发生率增加。

药代动力学

通过多次口服用药，文拉法辛和ODV在3天内达到稳态血药浓度。在75～450mg/天的剂量范围内文拉法辛和ODV属线性药动学模型，平均稳态血浆清除率分别为1.3±0.6和0.4±0.2L/h/kg，表观清除半衰期分别为5±2和11±2h，表观(稳态)分布容积分别为7.5±3.7和5.7±1.8L/kg。文拉法辛和ODV在治疗血药浓度下与血浆蛋白的结合率较小，分别为27％和30％。吸收：文拉法辛容易吸收，主要在肝脏内代谢，ODV是其主要的活性代谢产物。单次口服文拉法辛后，至少有92％被吸收。文拉法辛的绝对生物利用度约为45％。服用盐酸文拉法辛缓释胶囊(150mg,q24h)通常具有较低的峰浓度(文拉法辛和ODV分别为150ng/mL和260ng/mL)，较迟的达峰时间(文拉法辛和ODV分别为5.5h和9h)。当每天服用的文拉法辛剂量相同时，服用盐酸文拉法辛缓释胶囊的患者的血药浓度的波动明显较低。因此盐酸文拉法辛缓释胶囊与常释片相比吸收较慢，但是吸收的药物总量相同。使用75mg的盐酸文拉法辛缓释胶囊时发现食物对文拉法辛和其活性代谢产物ODV的生物利用度没有影响，服药时间(上午或下午)的不同也不影响文拉法辛和ODV的药物代谢。代谢和***：文拉法辛吸收后在肝脏进行首过代谢，主要代谢产物为ODV，同时包括N-去甲基文拉法辛、N,O-去二甲基文拉法辛以及其它少量代谢产物。体外研究显示ODV是通过CYP2D6酶的代谢产生的，临床研究也证实CYP2D6活性低(慢代谢)的患者与具有正常CYP2D6活性者相比具有较高的文拉法辛和较低的ODV药物浓度。因为在CYP2D6活性不同的2组患者中，其文拉法辛和ODV的总量接近，而且ODV与文拉法辛具有相似的药理作用和作用强度，故这种代谢能力的不同并无重要的临床意义。

在服用文拉法辛48小时后约有87％的药物经尿排出体外，其中包括5％的原型药、29％非结合的ODV、26％结合的ODV和27％无活性的代谢产物。因而，文拉法辛及其代谢产物主要通过肾脏***。

本发明方法制备得到的盐酸文拉法辛缓释微丸组合物和缓释胶囊，具有优良的制剂性能

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备组合物的方法。在下面制备本发明各种组合物中，如未另外说明，每批的制备量为5kg投料量。但是列明配方和制备过程时，对于微丸，以每文拉法辛75mg(相当于盐酸文拉法辛84.86mg)的组成阐明配方和制法，在实际装胶囊时，每粒胶囊中填充文拉法辛75m或150mg的量。如未特别说明，制备时，各物料在制备前预先粉碎并过120目筛。如未特别说明，制备时使用的盐酸文拉法辛原料药为同一批。

本发明所用的蔗糖型药用微丸丸芯为市售制剂中间体商品，符合上海市药品标准沪Q/WS-1-2274-2001；本发明所用的尤特奇NE30D为市售辅料商品，符合进口药品注册标准JX20020019。

一、制备微丸和胶囊剂的实施例部分

实施例1：制备盐酸文拉法辛缓释微丸和缓释胶囊

配方：

制法：

(1)提供空白丸芯，置流化床包衣机内(温度为42～45摄氏度)使其处于流化状态；

(2)包裹载药衣层：使所述粘合剂溶解于所述第一溶剂中，加入预先粉碎至可通过150目筛的盐酸文拉法辛，混合均匀得悬液，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的空白丸芯上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到载药小丸；[经检测，第一溶剂残余量小于500ppm，远低于本领域一般的要求限度]

(3)包裹缓释衣层：使所述缓释包衣材料和抗粘剂均匀分散于第二溶剂中，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的载药小丸上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到缓释小丸；[经检测，所得缓释小丸的水含量小于1％，低于本领域一般的要求限度]

(4)老化：使上一步骤所得缓释小丸与0.35％滑石粉混合，接着放入热风循环烘箱中在52℃±4℃条件下老化24小时，筛除滑石粉，得到缓释微丸。[对所得缓释微丸测定其中活性成分的含量，计算75mg文拉法辛对应的缓释微丸重量]

(5)将上一步骤所得缓释微丸装填到明胶空心胶囊中，每粒胶囊装填的微丸量相当于含75mg文拉法辛或者150mg文拉法辛，得到盐酸文拉法辛缓释胶囊。

实施例2：制备盐酸文拉法辛缓释微丸和缓释胶囊

配方：

制法：

(1)提供空白丸芯，置流化床包衣机内(温度为42～45摄氏度)使其处于流化状态；

(2)包裹载药衣层：使所述粘合剂溶解于所述第一溶剂中，加入预先粉碎至可通过150目筛的盐酸文拉法辛，混合均匀得悬液，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的空白丸芯上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到载药小丸；[经检测，第一溶剂残余量小于500ppm，远低于本领域一般的要求限度]

(3)包裹缓释衣层：使所述缓释包衣材料和抗粘剂均匀分散于第二溶剂中，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的载药小丸上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到缓释小丸；[经检测，所得缓释小丸的水含量小于1％，低于本领域一般的要求限度]

(4)老化：使上一步骤所得缓释小丸与0.2％滑石粉混合，接着放入热风循环烘箱中在52℃±4℃条件下老化24小时，筛除滑石粉，得到缓释微丸。[对所得缓释微丸测定其中活性成分的含量，计算75mg文拉法辛对应的缓释微丸重量]

(5)将上一步骤所得缓释微丸装填到明胶空心胶囊中，每粒胶囊装填的微丸量相当于含75mg文拉法辛或者150mg文拉法辛，得到盐酸文拉法辛缓释胶囊。

实施例3：制备盐酸文拉法辛缓释微丸和缓释胶囊

配方：

制法：

(1)提供空白丸芯，置流化床包衣机内(温度为42～45摄氏度)使其处于流化状态；

(2)包裹载药衣层：使所述粘合剂溶解于所述第一溶剂中，加入预先粉碎至可通过150目筛的盐酸文拉法辛，混合均匀得悬液，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的空白丸芯上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到载药小丸；[经检测，第一溶剂残余量小于500ppm，远低于本领域一般的要求限度]

(3)包裹缓释衣层：使所述缓释包衣材料和抗粘剂均匀分散于第二溶剂中，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的载药小丸上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到缓释小丸；[经检测，所得缓释小丸的水含量小于1％，低于本领域一般的要求限度]

(4)老化：使上一步骤所得缓释小丸与0.5％滑石粉混合，接着放入热风循环烘箱中在52℃±4℃条件下老化24小时，筛除滑石粉，得到缓释微丸。[对所得缓释微丸测定其中活性成分的含量，计算75mg文拉法辛对应的缓释微丸重量]

(5)将上一步骤所得缓释微丸装填到明胶空心胶囊中，每粒胶囊装填的微丸量相当于含75mg文拉法辛或者150mg文拉法辛，得到盐酸文拉法辛缓释胶囊。

实施例4：制备盐酸文拉法辛缓释微丸和缓释胶囊

配方：

制法：

(1)提供空白丸芯，置流化床包衣机内(温度为42～45摄氏度)使其处于流化状态；

(2)包裹载药衣层：使所述粘合剂溶解于所述第一溶剂中，加入预先粉碎至可通过150目筛的盐酸文拉法辛，混合均匀得悬液，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的空白丸芯上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到载药小丸；[经检测，第一溶剂残余量小于500ppm，远低于本领域一般的要求限度]

(3)包裹缓释衣层：使所述缓释包衣材料和抗粘剂均匀分散于第二溶剂中，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的载药小丸上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到缓释小丸；[经检测，所得缓释小丸的水含量小于1％，低于本领域一般的要求限度]

(4)老化：使上一步骤所得缓释小丸与0.4％滑石粉混合，接着放入热风循环烘箱中在52℃±4℃条件下老化24小时，筛除滑石粉，得到缓释微丸。[对所得缓释微丸测定其中活性成分的含量，计算75mg文拉法辛对应的缓释微丸重量]

(5)将上一步骤所得缓释微丸装填到明胶空心胶囊中，每粒胶囊装填的微丸量相当于含75mg文拉法辛或者150mg文拉法辛，得到盐酸文拉法辛缓释胶囊。

实施例5：制备盐酸文拉法辛缓释微丸和缓释胶囊

配方：

空白丸芯：	组成	用量(按mg比例)
				药用微丸丸芯	39
载药衣层：
				盐酸文拉法辛	84.86
	乙基纤维素	9
				羟丙基纤维素	5
	第一溶剂(异丙醇)	适量，至固形物浓度为28％(最后被除去)
			缓释衣层：
	尤特奇NE30D	7
				滑石粉	1.5
	第二溶剂(纯化水)	适量，至固形物浓度为28％(最后被除去)

制法：

(1)提供空白丸芯，置流化床包衣机内(温度为42～45摄氏度)使其处于流化状态；

(2)包裹载药衣层：使所述粘合剂溶解于所述第一溶剂中，加入预先粉碎至可通过150目筛的盐酸文拉法辛，混合均匀得悬液，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的空白丸芯上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到载药小丸；[经检测，第一溶剂残余量小于500ppm，远低于本领域一般的要求限度]

(3)包裹缓释衣层：使所述缓释包衣材料和抗粘剂均匀分散于第二溶剂中，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的载药小丸上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到缓释小丸；[经检测，所得缓释小丸的水含量小于1％，低于本领域一般的要求限度]

(4)老化：使上一步骤所得缓释小丸与0.25％滑石粉混合，接着放入热风循环烘箱中在52℃±4℃条件下老化24小时，筛除滑石粉，得到缓释微丸。[对所得缓释微丸测定其中活性成分的含量，计算75mg文拉法辛对应的缓释微丸重量]

(5)将上一步骤所得缓释微丸装填到明胶空心胶囊中，每粒胶囊装填的微丸量相当于含75mg文拉法辛或者150mg文拉法辛，得到盐酸文拉法辛缓释胶囊。

实施例6：制备盐酸文拉法辛缓释微丸和缓释胶囊

分别参照实施例1～5的方法，不同的仅是，步骤(2)改为如下操作：

(2)包裹载药衣层：使乙基纤维素和4/5量羟丙基纤维素溶解于所述第一溶剂中，加入预先粉碎至可通过150目筛的盐酸文拉法辛，混合均匀得悬液；另外将1/5量羟丙基纤维素溶解于所述第一溶剂中，固形物浓度与上一悬液浓度相同，得到溶液；通过雾化依次使上述悬液和溶液喷于流化床包衣机内呈流化状态的空白丸芯上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到5批载药小丸。

实施例7：分别参照实施例1～5的方法，不同的仅是，将其中的羟丙基纤维素替换为等量羟丙基甲基纤维素，得到5批缓释微丸和缓释胶囊。

实施例8：分别参照实施例1～5的方法，不同的仅是，将其中的乙基纤维素替换为等量甲基纤维素，得到5批缓释微丸和缓释胶囊。

实施例9：分别参照实施例1～5的方法，不同的仅是，将其中的第一溶剂改用等量乙醇，得到5批缓释微丸和缓释胶囊。

二、制剂性能考察的试验例

试验例1：微丸粒度

本发明各实验所用空白丸芯粒度为平均直径为0.35～0.45mm。将各实施例所得最终的缓释微丸用14目标准筛、16目标准筛、25标准筛、30目标准过筛。结果：全部批次的缓释微丸均能通过14目标准筛，全部批次的缓释微丸均能通过16目标准筛，全部批次的缓释微丸均不能通过30目标准筛，全部批次的98％以上缓释微丸不能通过25目标准筛，例如实施例1～6全部批次的全部缓缓释微丸均能通过16目标准筛但均不能通过30目标准筛。补充的实施例10样品：参照CN103054835B之[0056]～[0067]即实施例1的方法制备得到缓释微丸和缓释胶囊(75mg/粒)，其中所用的空白丸芯使用本发明的空白丸芯。

试验例2：溶出度测定

对本发明所制得的各批次盐酸文拉法辛缓释胶囊思(以文拉法辛计75mg)和进口对照药盐酸文拉法辛缓释胶囊怡诺思(以文拉法辛计75mg，国药准字J20160078)进行试验。

【溶出度测定法】：

照中国药典2015年版四部“0931溶出度与释放度测定法”规范进行，以每份测试样品包含活性药物文拉法辛的量为50～250mg测定(该文拉法辛50～250mg在本文中亦可称为测试量，例如当样品为小丸时，取相当于含文拉法辛50～250mg量的小丸置于溶出试验转蓝中进行测定；当测试样品为小丸装在硬胶囊壳内的胶囊剂时，每粒胶囊剂内的小丸的量相当于含文拉法辛50～250mg)；

溶出介质：水900mL，脱气；

装置：蓝法，转速100rpm；

取样时间：在以i为1～5整数表示的5个时间点取样，依次分别为2h、4h、8h、12h、24h；

缓冲液：10mL/L三乙胺水溶液并用磷酸调节pH＝3.0；

流动样：乙腈-缓冲液(20:80)；

标准溶液：取盐酸文拉法辛对照品适量用溶出介质溶解制成标准溶液，在该标准溶液中，文拉法辛浓度与溶出度试验每一溶出杯中文拉法辛理论浓度相当；

样品溶液：试验溶液离心；

液相色谱***：紫外226nm检测器，C18柱规格4.6mm×15cm-5μm，流速2.5mL/min，进样量20μL，记录时间为文拉法辛保留时间的1.5倍；

***适用性：用标准溶液测试，拖尾因子不超过2.0，相对标准偏差不超过2.0％；

测定：

样品为标准溶液和样品溶液，

时间点i后介质中文拉法辛(C17H27NO2)浓度Ci(mg/mL)的计算：

结果i＝(rU/rS)×CS×(Mr1/Mr2)

式中，rU＝样品溶液的峰响应值、rS＝标准溶液的峰响应值、CS＝标准溶液中盐酸文拉法辛对照品的浓度(mg/mL)、Mr1＝文拉法辛分子量277.40、Mr2＝盐酸文拉法辛分子量313.86，

按下式计算每个时间点i溶出的文拉法辛(C17H27NO2)标示量的百分数

结果1＝C1×V×(1/L)×100

结果2＝{[C2×(V-VS)]+[C1×VS]}×(1/L)×100

结果3＝{[C3×(V-(2×VS))]+[(C2+C1)×VS]}×(1/L)×100

结果4＝{[C4×(V-(3×VS))]+[(C3+C2+C1)×VS]}×(1/L)×100

结果5＝{[C5×(V-(4×VS))]+[(C4+C3+C2+C1)×VS]}×(1/L)×100

上式中，Ci＝时间点i取样溶液中的文拉法辛浓度(mg/mL)、V＝溶出介质体积900mL、VS＝从溶出介质中吸取的样品溶液的体积(mL)、L＝浓度测试标示量(即，溶出度试验每一溶出杯中文拉法辛理论加入量，mg；例如以胶囊剂形式进行溶出度试验时，每粒胶囊剂内文拉法辛标示量，mg)。

测定结果：

(1)用上述【溶出度测定法】，对于实施例1～9的全部样品，其装入硬明胶空心胶囊或者用缓释微丸直接进行测定，二者未见有溶出度的差别，表明硬明胶空心胶囊对缓释微丸的溶出性能无影响，溶出度进行时，胶囊壳在3分钟内即全部溶解。

(2)用上述【溶出度测定法】，对于实施例1～9的全部样品，用硬明胶空心胶囊装填75mg、150mg、300mg文拉法辛进行试验，发现胶囊装填量多少不影响溶出性能，同一样品三种装填量下溶出曲线一致。

(3)用上述【溶出度测定法】，溶出度测定结果的一般要求是：2h溶出量不超过30％，4h溶出量40％～60％，8h溶出量60％～80％，12h溶出量70％～90％，24h溶出量不低于85％，经测定：

怡诺思：2h溶出量11～14％，4h溶出量48～51％，8h溶出量67～69％，12h溶出量79％～82％，24h溶出量94～96％；

实施例1～6全部样品：2h溶出量9～16％，4h溶出量47–53％，8h溶出量65～71％，12h溶出量77％–84％，24h溶出量91～97％；计算各实施例样品与怡诺思之间溶出释放曲线之间的相似度f2(通常而言f2大于70％是可接受的，大于80％是优选的)，结果实施例1～5全部样品的f2均在89～93％之间，实施例6全部样品的f2均在92～94％之间，表明实施例1～6全部样品与原研市售产品之间具有优良的溶出释放曲线一致性。

实施例7～9全部样品：2h溶出量26～37％，4h溶出量56–74％，8h溶出量84～90％，12h溶出量均大于95％，24h溶出量均大于95％；计算各实施例样品与怡诺思之间溶出释放曲线之间的相似度f2，结果实施例7～9全部样品的f2均在31～38％之间，表明这些样品与原研市售产品之间的溶出释放曲线显著不致性，不可接受。实施例10样品：2h溶出量24％，4h溶出量55％，8h溶出量78％，12h溶出量均大于89％，24h溶出量97％，f2为76％，与原研产品的溶出释放曲线相似性基本上可以接受。

溶出度稳定性试验：使实施例1～6和实施例10所得全部胶囊剂以及怡诺思置于40℃温度下密封放置6个月，测定6月时各批片剂的溶出释放曲线，对于每批样品，使其结果与同一样品0月时的数据进行比较其相似度f2，结果：怡诺思的f2为99.6％，实施例10的f2为79.6％，实施例1的f2为88.3％，实施例2～5的f2为86～90％，实施例6参照实施例1所得胶囊的f2为99.1％，实施例6参照实施例2～5所得胶囊的f2为98.4～99.8％。这表明，本发明制备的一些缓释胶囊剂呈现优异的溶出稳定性。

以上通过本发明较佳实施例对本发明的精神作了详细阐述。本领域技术人员理解，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均落在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.测定权利要求2-9所述盐酸文拉法辛缓释微丸或者盐酸文拉法辛缓释胶囊溶出度的方法，包括如下操作：

照中国药典2015年版四部“0931溶出度与释放度测定法”规范进行，以每份测试样品包含活性药物文拉法辛的量为50～250mg测定(该文拉法辛50～250mg在本文中亦可称为测试量，例如当样品为小丸时，取相当于含文拉法辛50～250mg量的小丸置于溶出试验转蓝中进行测定；当测试样品为小丸装在硬胶囊壳内的胶囊剂时，每粒胶囊剂内的小丸的量相当于含文拉法辛50～250mg)；

溶出介质：水900mL，脱气；

装置：蓝法，转速100rpm；

取样时间：在以i为1～5整数表示的5个时间点取样，依次分别为2h、4h、8h、12h、24h；

缓冲液：10mL/L三乙胺水溶液并用磷酸调节pH＝3.0；

流动样：乙腈-缓冲液(20:80)；

标准溶液：取盐酸文拉法辛对照品适量用溶出介质溶解制成标准溶液，在该标准溶液中，文拉法辛浓度与溶出度试验每一溶出杯中文拉法辛理论浓度相当；

样品溶液：试验溶液离心；

液相色谱***：紫外226nm检测器，C18柱规格4.6mm×15cm-5μm，流速2.5mL/min，进样量20μL，记录时间为文拉法辛保留时间的1.5倍；

***适用性：用标准溶液测试，拖尾因子不超过2.0，相对标准偏差不超过2.0％；

测定：

样品为标准溶液和样品溶液，

时间点i后介质中文拉法辛(C17H27NO2)浓度Ci(mg/mL)的计算：

结果i＝(rU/rS)×CS×(Mr1/Mr2)

式中，rU＝样品溶液的峰响应值、rS＝标准溶液的峰响应值、CS＝标准溶液中盐酸文拉法辛对照品的浓度(mg/mL)、Mr1＝文拉法辛分子量277.40、Mr2＝盐酸文拉法辛分子量313.86，

按下式计算每个时间点i溶出的文拉法辛(C17H27NO2)标示量的百分数

结果1＝C1×V×(1/L)×100

结果2＝{[C2×(V-VS)]+[C1×VS]}×(1/L)×100

结果3＝{[C3×(V-(2×VS))]+[(C2+C1)×VS]}×(1/L)×100

结果4＝{[C4×(V-(3×VS))]+[(C3+C2+C1)×VS]}×(1/L)×100

结果5＝{[C5×(V-(4×VS))]+[(C4+C3+C2+C1)×VS]}×(1/L)×100

上式中，Ci＝时间点i取样溶液中的文拉法辛浓度(mg/mL)、V＝溶出介质体积900mL、VS＝从溶出介质中吸取的样品溶液的体积(mL)、L＝浓度测试标示量(即，溶出度试验每一溶出杯中文拉法辛理论加入量，mg；例如以胶囊剂形式进行溶出度试验时，每粒胶囊剂内文拉法辛标示量，mg)。

2.一种盐酸文拉法辛缓释微丸，其包括空白丸芯、涂覆在该空白丸芯外表面的载药衣层、涂覆在该载药衣层外表面的缓释衣层，所述载药衣层中包含活性成分盐酸文拉法辛。

3.根据权利要求2的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中活性成分盐酸文拉法辛占该缓释微丸重量的50～65％，例如52～62％，例如53～61％。

4.根据权利要求2的盐酸文拉法辛缓释微丸，

其能通过14目筛但不能通过30目筛；

其能通过16目筛但不能通过25目筛；

其照本文【溶出度测定法】测定，2h溶出量不超过30％，4h溶出量40％–60％，8h溶出量60％–80％，12h溶出量70％–90％，24h溶出量不低于85％。

5.根据权利要求2的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中

所述空白丸芯是由选自下列基材制成的空白丸芯：蔗糖、淀粉、微晶纤维素及其组合；

所述空白丸芯是由蔗糖制成的空白丸芯；

所述空白丸芯的平均直径为0.3～0.6mm，优选0.35～0.5mm，优选0.35～0.45mm；

以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述空白丸芯的量为35～45重量份，例如38～44重量份，例如39～42重量份；

所述载药衣层中除了活性成分外，还包括选自下列的粘合剂：乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其组；

所述载药衣层中还包括选自下列的粘合剂：乙基纤维素、羟丙基纤维素及其组合；

所述载药衣层中还包括下列的粘合剂：乙基纤维素、羟丙基纤维素；

以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述粘合剂的量为10～15重量份，例如11～14重量份，例如12～13重量份；

所述载药衣层中还包括下列的粘合剂：乙基纤维素、羟丙基纤维素，以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述乙基纤维素的量为5～10重量份，例如6～9重量份，例如7～9重量份；

所述载药衣层中还包括下列的粘合剂：乙基纤维素、羟丙基纤维素，以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述羟丙基纤维素的量为3～7重量份，例如4～6重量份，例如4～5重量份；

所述缓释衣层中的缓释包衣材料选自：丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(2：1)共聚物例如尤特奇NE30D、乙基纤维素、乙基纤维素与羟丙甲基纤维素的混合物等等；优选的缓释包衣材料为丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(2：1)共聚物例如尤特奇NE30D；

以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述缓释包衣材料的量为5～15重量份，例如6～12重量份，例如7～10重量份；

所述缓释衣层中还包括用于防止缓释包衣材料在包衣过程中粘结的抗粘剂；

所述缓释衣层中的抗粘剂选自：滑石粉、胶态二氧化硅、三硅酸镁等，优选的抗粘剂为滑石粉；

以每84.86重量份盐酸文拉法辛计，所述抗粘剂的量为1～5重量份，例如1～3重量份，例如1～2重量份。

6.根据权利要求2的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中

所述载药衣层是通过如下方式涂覆在所述空白丸芯外表面的：将活性成分和粘合剂溶解和/或混悬于第一溶剂中，再喷涂于所述空白丸芯表面，接着使涂层小丸干燥以除去该第一溶剂；

所述第一溶剂选自：水、乙醇、异丙醇及其组合，优选的第一溶剂是异丙醇；

第一溶剂的量是使所得混悬液中固形物重量占20～40％，例如25～35％，例如28～32％；

所述缓释衣层是通过如下方式涂覆在所述载药衣层外表面的：将缓释包衣材料和抗粘剂分散混悬于第二溶剂中，再喷涂于所述载药衣层外表面，接着使涂层小丸干燥以除去该第二溶剂；

所述第二溶剂选自：水、乙醇、异丙醇及其组合，优选的第二溶剂是水；

第二溶剂的量是使所得混悬液中固形物重量占20～35％，例如25～30％，例如25～28％。

7.根据权利要求2的盐酸文拉法辛缓释微丸，其中

向空白丸芯表面喷涂载药衣层以及向载药衣层外喷涂缓释衣层是在流化床包衣设备中进行的；

其是照包括如下步骤的方法制备得到的：

(1)提供空白丸芯，置流化床包衣机内(例如温度为42～45摄氏度)使其处于流化状态；

(2)使所述粘合剂溶解于所述第一溶剂中，加入预先粉碎至可通过150目筛的盐酸文拉法辛，混合均匀得悬液，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的空白丸芯上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到载药小丸；

(3)使所述缓释包衣材料和抗粘剂均匀分散于第二溶剂中，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的载药小丸上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到缓释小丸；

(4)使上一步骤所得缓释小丸与0.2～0.5％滑石粉混合，接着放入热风循环烘箱中在52℃±4℃条件下老化24小时，筛除滑石粉，得到缓释微丸。

8.一种盐酸文拉法辛缓释胶囊，其包括明胶空心胶囊以及密封封装在该明胶空心胶囊内的盐酸文拉法辛缓释微丸，所述盐酸文拉法辛缓释微丸如权利要求2-7任一项所述。

9.制备权利要求2-7任一项所述盐酸文拉法辛缓释微丸的方法，包括如下步骤：

(1)提供空白丸芯，置流化床包衣机内(例如温度为42～45摄氏度)使其处于流化状态；

(2)使所述粘合剂溶解于所述第一溶剂中，加入预先粉碎至可通过150目筛的盐酸文拉法辛，混合均匀得悬液，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的空白丸芯上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到载药小丸；

(3)使所述缓释包衣材料和抗粘剂均匀分散于第二溶剂中，通过雾化使该悬液喷于流化床包衣机内呈流化状态的载药小丸上，喷涂完毕后继续流化至使溶剂被除去，得到缓释小丸；

(4)使上一步骤所得缓释小丸与0.2～0.5％滑石粉混合，接着放入热风循环烘箱中在52℃±4℃条件下老化24小时，筛除滑石粉，得到缓释微丸；接着将该缓释微丸填充到明胶空心胶囊，密封封装，得到缓释胶囊；任选的，其还进一步包括将所述盐酸文拉法辛缓释微丸填充到明胶空心胶囊，密封封装，得到缓释胶囊的步骤。

10.权利要求2-7任一项所述盐酸文拉法辛缓释微丸或者权利要求8所述盐酸文拉法辛缓释胶囊在制备用于治疗或预防抑郁症、广泛性焦虑症、抑郁发作的复发预防、社交焦虑障碍、惊恐障碍的药物中的用途。