CN85109688A - 持续释放茶碱的配方 - Google Patents

Abstract

描述了一个由基质小丸组成的持续释放茶碱的配方。在基质小丸内，茶碱微粒被嵌入非水溶性聚合物的基质内，然后，用含有嵌入乳糖微粒的非水溶性膜包封起来。这种新型的持续释放配方使血清中茶碱浓度处于治疗剂量范围内。

Description

本发明提出了一个持续释放茶碱的配方。

茶碱（1，3-二甲基黄嘌呤或1，3-二甲基-2，6-二羟基嘌呤）已被证明是一种治疗呼吸***梗阻性疾病的药物。由于茶碱在不同个体间的药代动力学差异很大，而它的治疗剂量范围又很窄（血浆含量为8-20毫克/升），所以，从制药学角度要提供一种适于长效口服治疗的配方是很困难的，这种配方要求于治疗剂量范围内在稳态条件下能确保恒定不变的茶碱血液浓度，甚至要求在夜间也维持恒定。为了使患者能顺从服药（用这种药物时这一点特别重要），可一次服用一整天剂量的口服剂型将是特别理想的剂型。

西德的Auslegeschrift    2，336，218描述了一种能线性释放有效化合物的给药剂型，这可用于茶碱。在这种给药剂型中，用一种透析膜覆盖球形药粒。其成膜剂由不溶的纤维素醚和一种含羧基的可溶性有机化合物组成。服用这种贮存式的药物剂型时，有可能使茶碱的线性释放时间长达6-8小时。如果试图用这项技术使释放速率更加缓慢，则其结果就会显著地偏离线性。

根据利波尔德和福斯特〔B.C.Lippold    and    H.Foerster，Pharm    Ind.，44（7），735-740（1982）〕的报道，用乙基纤维素和聚乙烯醇制成的胶膜涂敷在茶碱小丸上时，可使茶碱的释放呈线性，并且与PH值无关。根据这些作者的说明，从这种药丸中释放茶碱的速率在贮存期间会发生变化，以致这种剂型看来也不太适用。

西德的Offen    legungs    schrift    2，350，193建议，用压片机将某种多孔固体胶膜覆盖片心为有效化合物的药片上。据说，借助于改变这种胶膜的厚度，能够延缓有效化合物的线性释放。该法不适于打算每天只服用一次的茶碱配方。因为这种片剂需使用大量添加剂致使其体积太大，所以患者不再乐于接受。

已知有许多所谓渗透释放法，例如，西德专利说明书（German    Patent    Specification）3，015，870所报告的方法，该法可均匀地并基本上与外界影响无关地释放有效化合物。在消化***能吸收的部位内，如果要求一个配方连续16小时左右释放一日剂量的茶碱，则一般所谓“单一剂量”剂型是不太适宜的。尤其因为空腹时个体内和各个体之间有巨大差异，此配方药物如何通过消化***中主要起吸收作用的各部位基本上是难以预测的，而且是不能加以控制的。采用由足够小的亚单位组成的“多单位”剂型时，有效化合物的释放对空腹的依赖性减到相当小的程度，这是因为幽门的***收紧时，这些亚单位也能通过幽门的缘故〔H.Bedegaard，Acta    Pharm    Technol，28（2），149-157（1982）〕。

根据巴恩斯等人的文献〔Barnes    et    al.，New    Engl.J.Med.，303，263-267（1980）〕，已知在气喘病人中，各种肺功能参数，例如最大呼气流量，在夜间2：00至6：00之间呈现出最差值。因此，看来理想的是得到一种茶碱配方剂型，可提供适应这种病症一天进程的茶碱血液浓度。

因此，这种配药剂型在当夜的后几个小时内应产生最高茶碱浓度。但由于夜间消化***对茶碱的吸收减慢，这就造成了更大的困难。

诺尔蒂和纽曼〔D.Nolte    and    M.Neumann，Therapiewoche，33，1138-1141（1983）〕报道了一次服用一日剂量的一种市售“长效茶碱”时血液浓度的研究结果。他们指出，这种配方产生的血液浓度值具有很大的个体差异。由于这些差异，存在着一种危险，即患者的血清茶碱浓度可能在白天的很长时间内低于治疗剂量范围，而在夜间血清茶碱浓度则可认为是处于中毒的剂量范围（超过20微克/毫升）。

本发明的目的是打算提供一种持续释放茶碱的配方。这种配方每天服用一次，产生的茶碱血浆浓度处于治疗剂量范围内，而且尽可能与消化***内的通过与吸收条件无关。这些条件在个体内和各个体之间均有很大差异。

一种持续释放茶碱的配方实现了上述目的。这种配方将茶碱微粒埋入由非水溶性的聚合物组成的基质小丸（matrix    pellet）中，外面再用嵌有乳糖微粒的非水溶性聚合物膜包封起来。

这种基质小丸很易制备。方法是先将非水溶性聚合物溶解在恰当的有机溶剂中，再把研成细粒的茶碱悬浮在此溶液中。然后，将所得到的悬浮液喷到通常惯用的惰性载体颗粒上。例如，相应粒度的糖珠常用作载体颗粒。载体颗粒的粒经在0.2至0.5毫米范围内，此处最好用0.3至0.4毫米。基质小丸用生理上可接受的聚合物构成，这种聚合物不溶解于水，但易溶于至少一种适宜于药用目的的溶剂。聚合物的其它性质对于本发明的目的来说是不大严格的。乙基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮是制作基质小丸特别适宜的聚合物。

其它特别适用的聚合物有，例如，其它纤维素醚、纤维素酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇和丙烯酸聚合物等。也可以利用聚合物的混合物。例如，可以利用乙基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物，它们的重量比大概以1∶1为最好。所用聚合物或聚合物混合物的量约为茶碱重量的2-20%，最好为5-10%。

制备基质小丸的较好有机溶剂是制药时常用的那些有机溶剂，并且在这些有机溶剂中茶碱是不溶解的。其中包括制药时常用的低级醇，如乙醇、异丙醇都是适用的。也可以使用相互混溶的溶剂混合物。例如，乙醇和异丙醇混合溶剂。将聚合物或聚合物的混合物溶解于选定的溶剂或混合溶剂中，然后将细粒茶碱悬浮在所得的溶液中。使用粒径小于50微米的茶碱是比较好的。

将所得到的悬浮液涂敷到载体颗粒上，载体颗粒本来是已知的，特别是糖珠。例如，用专家熟悉的浸管法（immersion    tube    method）即可实现这项操作。

在水介质中可能在1小时内完全释放出茶碱而其基质结构不被破坏的基质小丸特别适合于本发明的目的。剩下来的小丸从外观上看几乎没有改变，在显微镜下观察其切片时，它应为具有细孔的网状结构。专家要制备具有这些特性的基质小丸时，只要借助于简单的实验，通过改变所用的原料及其用量，以及改变各种制备参数就可以很容易办到。

基质小丸覆盖薄膜的方法是将某种聚合物的某种非水溶性溶液喷射到基质小丸上，该聚合物溶液中悬浮有乳糖。

适合于制膜的聚合物是不溶于水的，并在水中不溶胀或几乎不溶胀，它们是生理上容许的并易溶于常用的制药溶剂。对于本发明的目的来说，在水中溶胀度极小的聚合物是指那些在水介质中吸收水的重量不超过5%的聚合物。纤维素醚和纤维素酯被认为是特别适用的制膜聚合物。此外，象聚氯乙烯之类的聚合物也是适宜的。

最好用微粒型的乳糖，其粒径小于20微米较为合适，以不超过10微米的为最好。

聚合物和乳糖之比可以在很宽的限度内变化。聚合物和乳糖的重量比在2∶1至1∶3范围内较好，重量比在4∶3至4∶5之间时则更好。

茶碱的释放速率可以在很宽的范围内通过改变膜的组成和/或改变膜的涂覆厚度加以控制。例如，茶碱的释放速率随膜的涂敷厚度的减小、乳糖含量的增加或使用粒度较大的乳糖而增大。

膜是用本来已知的方法，特别是用各种喷射技术，涂敷在基质小丸上的。为此，在进行喷射操作以前，预先将成膜的聚合物或它们的混合物溶解在某种溶剂或混合溶剂中，再将微粒乳糖悬浮在所得的溶液中。必要时，在喷射过程中搅拌此悬浮液，以阻止悬浮的乳糖沉降下来。

膜可能含有常用的添加剂，例如，增塑剂、湿润剂和色素等。例如，药理学上容许用的邻苯二甲酸酯、磷酸酯和柠檬酯类化合物及甘油酯等是适宜的。最好使用邻苯二甲酸二乙酯。如果涂层要用有色胶膜着色时，则需要使用湿润剂。可用的湿润剂为：例如，山梨糖醇酐的脂肪酸酯或二辛基硫代琥珀酸盐。

这种有包膜的新型基质小丸实际上也可以直接服用，例如用羹匙吃，但是，一般还是制成某种剂型较好。

用膜包封的基质小丸可以很方便地装入胶囊，最好装在硬质凝胶囊内。为了计算剂量，基质小丸可以称重，也可以用制药剪切机或装药机等分，再用胶囊填充机装入胶囊。但是，这种膜包封的基质小丸也可以与适当的添加剂混合并压成片剂。由于这种基质小丸有很高的机械稳定性，所以不会由于压片作业而使它们受到损伤。选用适当的添加剂可使这样的片剂在服下几分钟内发生崩解，并以与胶囊一样的方式释出基质小丸。

本发明的目的是以一种特别方便的方式实现的，其方式是根据本发明将具有不同释放特性的基质小丸混合而成。

如上所述，通过改变膜的组成和涂敷厚度可在很宽的范围内控制茶碱的释放速率。例如，有可能制备6小时型（快释型）和12小时型（缓释型）。

在这里，6小时型和12小时型指的是，在USP浆式搅拌装置（PH7.4，磷酸钠缓冲溶液）内，包膜的基质小丸连续释放有效化合物的时间分别为6小时和12小时。

在一种配方中，茶碱每日按重量计算的剂量中30%至70%、更好的是40%至60%，最好是50%用快释型（例如6小时型）包膜基质小丸给药，而其余剂量则用缓释型（例如12小时型）药物给药，这样的配方以最佳方式把茶碱血液浓度分布调节至适应于气喘综合征的一天疗程。例如，这样得到的结果是，当每天19：00左右服用一日剂量的茶碱时，在稳态条件下，其血清茶碱浓度在清晨2：00左右至7：00左右一段时间内达到平稳状态，而没有进入中毒剂量范围，在当天随后的一段时间内基本上仍维持在治疗剂量范围内，直到服用下一片药为止。应用混合物时也曾惊奇地发现，个体内和个体间本来已经波动不大的血清浓度在再次服药后其波动甚至还会进一步减小。因此，本发明特别优先地说明了由具有不同释放特性的包膜基质小丸混合物组成的持续释放茶碱的配方。

如果愿意，夜间茶碱血液浓度的平稳相还可延长，方法是增加缓释型中包膜基质小丸的含量。

因此，通过把“快释型”与“缓释型”混合起来，专家就能够提供一种每天只服用一次持续释放茶碱的配方，这种配方在稳态条件下所产生的血液浓度值可适合于支气管收缩综合征的一天疗程。

本发明特别优先地说明了这样“混合的”持续释放茶碱的配方。

根据本发明，包膜的茶碱基质小丸释放茶碱基本上呈线性，其线性释放与试验介质的    压力、PH值和表面张力无关。对于工业规模的生产来说，尤其重要的是，按本发明制备的基质小丸具有很高的分批重现性，甚至在很差条件下长期贮存后，其释放特性没有出现明显的变化。

在对志愿者进行药代动力学研究时发现，服用按本发明制造的持续释放茶碱的配方时，血液浓度仅仅表现出很微弱的个体间分散情况。这是至今按以前工艺制备的茶碱配方还没有达到过的水平。另外，血液含量的峰谷差（peak/trough    Variation）极小，这也是以前工艺至今没有实现的一点。在24小时间隔内重复用药时，作为这种峰谷差量度的波动范围，只为以前工艺所达到的50%。服用这种持续释放茶碱的新配方，已经有可能在稳态条件下，每日服药一次，血液茶碱浓度维持在最佳治疗剂量范围（8-15毫克/升）内的时间为用以前工艺时的两倍。

本发明同时对本专利权利要求书和按本发明制备持续释放茶碱的配方的工艺过程中独具特色的具体形式做了说明。不用说，本发明制备工艺过程中的各种工艺方法本来均已为专家所知。

制备实例

1、基质小丸

将40公斤乙基纤维素和40公斤聚乙烯基吡咯烷酮溶解于800升变性酒精和1200升异丙醇混合溶剂中。再将800公斤茶碱（粒径＜50微米）悬浮在此溶液中。把此悬浮液喷射到89公斤粒径为0.3-0.4毫米的糖珠上。得到969公斤粒径为0.9-1.1毫米的茶碱基质小丸，其茶碱含量为82.5%。在水介质中，这些基质小丸在1小时内释放茶碱的程度达100%。剩下来的基质小丸的外观几乎没有改变，它是由乙基纤维素的细眼网状物构成的，好象韦尔斯巴赫纱罩（Welsbach    incandescent    mantle）一样。

可用生理上惰性的非水溶性聚合物代替乙基纤维素。聚合物的用量可在所用茶碱重量的2-20%之间变化。最佳范围是在5-10%之间。特别适合的聚合物有：纤维素醚类、纤维素酯类、聚氯乙烯，聚乙烯醇和丙烯酸聚合物等。

2、基质小丸的包封

2.1、生产1.5公斤一批所需的原料

a）茶碱基质小丸    1，417.50克

b）乙酰丁酯纤维素CAB    381-05    37.50克

c）微粒乳糖    41.25克

d）邻苯二甲酸二乙酯    3.75克

e）丙酮    350毫升

f）异丙醇    350毫升

2.2、步骤

将（b）溶解于（e）中。将（c）悬浮于（f）中，用快速搅拌器（ULTRA-TURRAX type T 45）搅拌约3分钟。在搅拌下，将（b）的（e）溶液和（c）在（f）中的悬浮液混合。然后加入（d）。

将所得到的悬浮液在流态化床成粒机内喷射到茶碱基质小丸上。在喷射过程中，需要将该悬浮液加以搅拌，以防止乳糖沉降下来。在悬浮液喷完以后，在气流温度约60℃时，将所得到的包膜茶碱基质小丸干燥30分钟。

2.3、被包封的基质小丸的释放特性

在每分钟100转的浆式搅拌装置（美国专利，USP    ××）内，于PH7.4（缓冲溶液）测定A、B和C三批释放特性：

批号A    批号B    批号C

第1小时    7.3%    8.2%    7.6%

第2小时    15.3%    16.1%    16.4%

第3小时    23.8%    24.4%    25.5%

第4小时    31.4%    32.6%    34.4%

第5小时    39.0%    40.5%    43.0%

第6小时    46.2%    48.3%    51.3%

第7小时    53.6%    55.8%    58.8%

第8小时    60.7%    63.1%    65.7%

第9小时    67.2%    69.8%    71.9%

第10小时    73.6%    76.0%    77.2%

第11小时    79.9%    81.4%    81.6%

第12小时    84.4%    86.1%    85.5%

从测得的释放值可以看出，使用本发明的持续释放配方，可使有效化合物在长时间内呈线性释放，同时具有很高的分批重现性。

3、被包封基质小丸释放特性的控制

3.1、乳糖/聚合物之比为0.5∶1

将6克聚乙烯醇和24克乙基纤维素溶解于200克丙酮和200克异丙醇混合溶剂中。再将平均粒径为5微米的15克微粒乳糖悬浮于上述溶液中。

在流态化床射雾机中，将上述悬浮液喷射到955克茶碱基质小丸上。

在该悬浮液已喷1/3、2/3和3/3的各种情况下取样，测定其茶碱的释放量，得到如下结果：

喷涂量为1/3、2/3和3/3时

时间    茶碱的释放量（%）

（小时）    1/3    2/3    3/3

1    23.4    3.3    1.0

2    43.4    7.5    2.4

3    60.8    12.0    4.2

4    75.4    16.3    5.6

5    86.3    20.8    7.4

6    93.6    25.2    9.2

7    97.0    28.8    10.6

3.2、乳糖/聚合物之比为1∶1

将30克乙基纤维素和4.5克三乙酸甘油酯溶解于400克乙醇中。再将30克微粒乳糖悬浮在此溶液中后，将得到的悬浮液在流态化床喷雾机中喷到935.5克茶碱基质小丸上。在悬浮液已喷3/6、4/6、5/6和6/6时，取样品测定茶碱的释放量。得到如下释放特性：

喷涂量为4/10、6/10、7/10、8/10、9/10

时间    和10/10时，茶碱的释放量（%）

（小时）    4/10    6/10    7/10    8/10    9/10    10/10

1    66.2    54.0    47.8    42.2    32.3    30.0

2    98.7    85.2    77.7    69.7    60.6    57.7

3    109.0    102.0    96.8    89.6    84.4    79.5

4    109.0    105.2    101.4    99.1    96.2

5    104.7    104.2    102.1

正如在3.1、至3.3、节所给出的制备实例所表明的那样，理想的茶碱释放范围基本上可以通过改变包膜的喷涂厚度和/或改变包膜中乳糖与聚合物之比而得到控制。

4、作为试验介质函数的释放特性

下述实验是用本发明的持续释放茶碱的配方进行的。该配方是按第1节所述的基质小丸组成的。所涂敷膜的重量为基质小丸重量的3.3%，其组成中聚乙烯醇、乙基纤维素和乳糖的重量比为1∶4∶5。

4.1、作为PH值函数的释放特性

下表表示在PH值分别为1.2、6.5和7.4时，在Eurand扩散检验器（Eurand-Diffutester）中释出茶碱的重量百分数。实验次数n＝6时的平均值及其标准偏差如下：

喷涂量为3/6、4/6、5/6和6/6

时间    时，茶碱的释放量（%）

（小时）    3/6    4/6    5/6    6/6

1    37.5    22.8    12.5    11.4

2    68.1    45.6    27.0    25.0

3    87.8    65.7    41.8    39.0

4    96.6    81.6    56.4    51.9

5    90.9    68.8    64.6

6    79.2    74.1

7    87.1    82.6

8    92.7    88.8

3.3、乳糖/聚合物之比为3∶1

将50克聚氯乙烯悬浮于200克丙酮中，再加入200克四氢呋喃。得到透明的溶液。另将平均粒径为5微米的150克细粒乳糖悬浮在400克丙酮里。使上述聚合物溶液和乳糖悬浮液混合后，在流态化床喷雾机中喷射到800克茶碱基质小丸上。在悬浮液已喷4/10、6/10、7/10、8/10、9/10和10/10时取样测定其茶碱释放量：

时间    n＝6    n＝6    n＝6

PH1.2    PH6.5    PH7.4

第1小时    9.5±0.3    9.2±0.4    9.7±0.5

第2小时    19.6±0.6    17.8±0.6    24.3±1.0

第3小时    30.3±0.6    27.5±0.8    34.0±1.2

第4小时    41.4±0.9    36.3±0.8    43.6±1.5

第5小时    51.3±0.8    44.9±1.0    54.4±1.6

第6小时    61.0±1.0    53.3±1.3    63.2±1.4

第7小时    69.7±1.0    61.0±1.7    71.4±1.7

第8小时    77.7±1.1    67.8±2.0    79.2±1.5

4.2、作为缓冲溶液浓度的函数的释放特性

下表表示，在每分钟100转的USP××浆叶式搅拌装置中，于0.2、0.1和0.05M（克分子浓度）磷酸盐缓冲溶液（PH7.4）中和蒸馏水中茶碱的释放重量百分数（%）。n＝6次实验的平均值及其标准偏差如下：

磷酸盐缓冲溶液（PH7.4）蒸馏水

时间    0.2M    0.1M    0.05M

第1小时    8.6±0.3    9.8±0.2    10.9±0.3    9.9±0.3

第2小时    15.8±0.4    19.4±0.6    20.9±0.8    20.1±0.4

第3小时    28.1±0.4    28.8±0.8    31.2±0.6    30.1±1.0

第4小时    37.9±0.6    39.1±1.0    38.1±1.0    40.4±0.4

第5小时    47.1±0.7    48.9±1.3    47.6±1.0    49.7±0.9

第6小时    55.7±0.8    58.5±1.7    55.4±1.2    59.5±1.4

第7小时    64.8±0.9    68.3±2.0    66.1±1.1    68.5±1.7

第8小时    72.7±0.8    76.6±1.8    72.5±0.6    76.6±1.2

4.3、作为表面张力函数的释放特性

下表表示，在每分钟100转的USP××浆叶式搅拌装置内，在0.1M磷酸盐缓冲溶液（PH7.4）中，以及在外加0.1%或1%吐温80（Tween80）的同样介质中，茶碱释放的重量百分数（%）。

表中列出n＝6次实验的平均值及其标准偏差。

0.1M磷酸    0.1M磷酸    0.1M磷酸

时间    盐缓冲溶液    盐缓冲溶液    盐缓冲溶液

（PH7.4）    （PH7.4）±0.1%    （PH7.4）±1%

吐温80    吐温80

第1小时    9.8±0.2    9.8±0.3    11.5±0.8

第2小时    19.4±0.6    19.0±0.5    20.8±1.0

第3小时    28.8±0.8    29.0±0.7    29.2±0.9

第4小时    39.1±1.0    39.5±1.0    38.4±1.1

第5小时    48.9±1.3    48.0±1.2    48.2±1.4

第6小时    58.5±1.7    56.4±1.3    56.4±1.5

第7小时    68.3±2.0    65.4±1.3    65.8±1.8

第8小时    76.6±1.8    73.4±1.2    73.2±1.6

根据4.1、至4.3、节所得到的实验结果表明，按照本发明制备的包膜的茶碱基质小丸的释放特性受试验介质的PH值、缓冲溶液的浓度及其表面张力的影响是微不足道的。

5、释放特性调整到适合于气喘病综合征一天疗程的持续释放茶碱的配方

5.1、缓释型

按实施例1制备的基质小丸用实施例2.2.所述的工艺过程涂敷上一层膜，为了一批制备4.1公斤药品，所需的原料用量如下：

a）茶碱基质小丸    3，908.0克

b）乙酰丁酯纤维素（Cellit    BP    300）    92.0克

c）微粒乳糖    92.0克

d）乙酰柠檬酸三乙酯    9.2克

e）丙酮    920.0毫升

f）异丙醇    920.0毫升

在每分钟100转的USP××的浆叶式搅拌装置内于PH7.4（磷酸盐缓冲溶液）条件下，包膜的基质小丸连续释放有效化合物的时间为12小时（12小时型）。

5.2、快释型

按实例1制备的基质小丸用实例2.2所述的工艺过程包膜，为了一批制造4.0公斤包膜的基质小丸，所需用的原料用量如下：

a）茶碱基质小丸    3，882.4克

b）乙酰丁酯纤维素（Cellit    BP    300）    56.0克

c）微粒状乳糖    56.0克

d）乙酰檬柠酸三乙酯    5.6克

e）丙酮    560.0毫升

f）异丙醇    560.0毫升

在每分钟100转的USP××的浆叶式搅拌装置内，于PH7.4（磷酸盐介质）时，得到的包膜基质小丸连续释放有效化合物的时间为6小时（6小时型）。

5.3、关于血清中茶碱浓度的研究

制备了每一剂量单位含400毫克无水茶碱的一种茶碱配方，其中50%是按5.1节所制备的12小时型，而其余的是6小时型（按5.2节制备的快释型）。将这种包膜基质小丸被装入胶囊作为其剂量单位。

用本发明的配方和目前西德市场上有销售的唯一一种每天服用一次的茶碱药品进行比较，进行了测定稳态血清茶碱浓度的研究工作。设计的比较试验是对健康男性志愿者（非吸烟者，23-33岁，体重69-80公斤）进行随机选择和多次剂量的交叉研究。共两个疗程，每一疗程为7天，两疗程之间的停药使药物排出的阶段同样也是7天。在这两个疗程期间，每日剂量为800毫克茶碱，在每种情况下，都是在晚上19：00服药，在标准化的条件下，按本发明的配方服用两个胶囊，或服用两片要比较的药品。每个疗程期间，从每个志愿者身上取36份血液样品。用高效液相色谱法（HPLC）测定样品中茶碱的含量作一次重复测定）。

比较实验的评价表明，本发明配方（以下称作A）比被比较药品（以下称作B）有如下令人惊异的优点。所确认的优点为：

a）在稳态条件下，用A时茶碱的血清浓度的变化比B的小得多。与B相比较，在稳态条件下A引起的波动减小到为B的51%。“波动”是指的最大与最小血清浓度之差除以最小血清浓度值（波动的中值百分数：用A时为167%，用B时为337%;最大浓度±标准偏差：用A时为13.4±2.8毫克/升，用B时为17.8±4.3毫克/升）。

b）用A时，稳态条件下的平稳时间为用B时的两倍。也就是说，在这段时间内，茶碱浓度低于其最大茶碱浓度值不超过1毫克/升（平稳时间±标准偏差：用A时为5.5±2.1小时;用B时为2.7±1.2小时）。

c）血清茶碱浓度在稳态条件下处于8-15毫克/升范围内，这是理想的治疗剂量范围，对于夜间的后几个小时来说尤其如此。服用A时处于治疗剂量范围内的时间比服用B时长50%（A：14.2±3.3小时，B：9.6±2.4小时）。

d）A对志愿者引起的副作用相当小。这是根据志愿者们口述各种副作用的记录确定的。记录到的茶碱的典型副作用是：入眠障碍、睡眠障碍、头痛、心悸、尿频、粪便粘稠度改变、震颤以及头晕目眩等。

对每个服用A和B的志愿者计算个人副作用的频数与其严重程度（标度由0.5到3），然后计算全体志愿者的总数，以便用数字表示对个人副作用的程度。

用A时用数字表示的入眠障碍和睡眠障碍分别只有为B的65和66%。服用A时头痛程度减为B的74%，心悸减为43%，尿频减为50%。粪便改变的副作用增加到138%，而震颤和头晕目眩分别减到33%和19%。

Claims (18)

1、持续释放茶碱的配方由基质小丸组成，在基质小丸中茶碱微粒被嵌入非水溶性聚合物基质内，然后用含有嵌入乳糖微粒的非水溶性聚合物膜包封起来。

2、根据权利要求1提出的持续释放茶碱的配方，其中的基质小丸是由含茶碱基质涂敷到惰性载体颗粒上构成的。

3、根据权利要求2所提出的持续释放茶碱的配方，其中的惰性载体颗粒为糖珠。

4、根据权利要求1所提出的持续释放茶碱的配方，其中的茶碱微粒的粒径小于50微米。

5、根据权利要求1所提出的持续释放茶碱的配方，其中的形成膜的非水溶性聚合物在水中不会溶胀。

6、根据权利要求5中所提出的持续释放茶碱的配方，其中的非水溶性聚合物是某种纤维素醚或某种纤素酯。

7、根据权利要求1中所提出的持续释放茶碱的配方，其中的被嵌入膜内的乳糖微粒的粒径应小于20微米，最好不超过10微米。

8、根据权利要求1中所提出的持续释放茶碱的配方含有每日剂量一半的茶碱。

9、根据权利要求1中所提出的持续释放茶碱的配方，其中选择乳糖不溶于其中的聚合物作为成膜聚合物。

10、根据权利要求1中所提出的持续释放茶碱的配方，其中有些基质小丸是缓释型的，还有一些基质小丸是快释型的。

11、根据权利要求10中所提出的茶碱配方，其中，缓释型基质小丸在USP浆叶式搅拌装置内于PH7.4时，在10至14小时时间内（最好在11至13小时内）释出90%以上的茶碱，最好为释出95%以上的茶碱。快释型基质小丸在USP浆叶式搅拌装置内于PH7.4时，在4至8小时时间内（最好在5至7小时内）释出90%以上的茶碱，最好超过95%以上。

12、根据权利要求10或11中所提出的茶碱配方，其中30-70%的茶碱（最好为40-60%）是以缓释型基质小丸形式存在的。

13、根据权利要求11或12中提出的茶碱配方，其中含有50%的茶碱基质小丸在USP浆叶式搅拌装置内于PH7.4时，在12小时时间内释放出95%以上的茶碱，还有50%的茶碱微胶囊在USP浆叶式搅拌装置内于PH7.4时，在6小时时间内释出95%以上的茶碱。

14、持续释放茶碱的配方的制备工艺过程，它包括微粒茶碱与某种非水溶性聚合物一起被塑造成基质小丸，然后用含有嵌入乳糖微粒的非水溶性聚合物膜包封起来。

15、根据权利要求14中所提出的工艺过程，其中基质小丸的制备工艺过程是：将微粒茶碱悬浮在非水溶性聚合物的某种有机溶剂的溶液中，再把所得到的悬浮液喷到载体颗粒上。

16、根据权利要求14中所提出的工艺过程，其中，基质小丸的包膜过程是，将乳糖悬浮在非水溶性聚合物的某种有机溶剂的溶液内，然后将此悬浮液喷射到基质小丸上。

17、持续释放茶碱的配方的制备工艺过程，它包括按照权利要求14、15和16中任何一项权利要求提出的方法所制备的基质小丸，用某种渗透膜包封起来，然后将它们混合成为一个剂量单位。

18、根据权利要求17中所提出的工艺过程，其中是将在10至14小时内释出有效化合物的基质小丸与在4至8小时内释出有效化合物的基质小丸混合。