CN1726027A - 包含曲马多和托吡酯的控释制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种适用于每24小时给药的口服药物制剂，所述制剂包含基体，该基体含有药物有效量的曲马多或其盐以及药物有效量的托吡酯，并且其中所述基体可用控释包衣材料包衣；所述制剂具有特殊的体外释放速率。

Description

包含曲马多和托吡酯的控释制剂
                       发明领域
本发明涉及一种适用于每24小时给药的口服药物制剂，所述药物制剂含基体，该基体含药物有效量的曲马多或其盐以及药物有效量的托吡酯，并且所述基体可用控释包衣材料包衣；所述制剂具有特殊的体外释放速率。
                       发明背景
许多有效的抗惊厥药物包括化合物2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，也称为托吡酯，已在美国专利第4,513,006号中公开。托吡酯作为辅助治疗可有效用于人癫痫治疗，或作为单一治疗用于治疗单纯及复杂局部性癫痫发作和继发性弥散性癫痫发作。目前市售的托吡酯用于治疗伴有或没有继发性弥散性发作的单纯及复杂局部发作的癫痫。
最近有关托吡酯的临床前研究显示出其先前未认识到的药理特性，该研究表明托吡酯可有效治疗一些其它疾病。其中之一为处于疼痛治疗“前沿”的神经病性痛。对有效并可耐受药物疗法的迫切需求使神经病性痛成为热门研究领域。术语“神经病性痛”应用于任何急性或慢性疼痛综合征，其中认为疼痛持续的机理涉及体感觉信号输入的异常传递(外周)或处理(中枢)。
美国专利第5,760,007号公开了托吡酯用于治疗神经病性痛。US5,935,933公开了抗惊厥药物衍生物用于治疗神经病性痛，包括但不限于神经痛。
在美国专利第3,652,589号中公开了一类环烷醇-取代苯酚酯的止痛剂，其中环烷基环上含碱性胺基。其中特别公开了通常称为曲马多的化合物(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇。
系列有关曲马多的药理学、毒理学及临床研究的文献参见Arzneim.Forsch.，(Drug Res.)，1978，28(1)，114。在第七届世界疼痛专业会议(1990年4月1-6日)的摘要中，公开了***马多为口服活性的纯激动剂阿片样止痛剂。但是，临床研究显示，曲马多没有阿片样激动剂的许多典型副作用，如呼吸抑制、便秘、耐受性及滥用倾向。曲马多具阿片样活性，又无其典型副作用，使其成为非常独特的药物。曲马多目前作为止痛剂在市场销售。
作为止痛剂，曲马多已与阿片样及非阿片样止痛药物组合。这些组合物显示治疗疼痛的协同效应，而使用较少的各成分即产生相等程度的止痛作用。美国专利第5,516,803号特别公开了曲马多与NSAID、尤其为布洛芬的组合物。美国专利第5,468,744号公开了曲马多加氧可酮、可待因或氢可酮的任一种，并且美国专利第5,336,691号公开了曲马多与对乙酰氨基酚的组合。
WO-01/13904涉及一种药物组合物，该组合物含曲马多和抗惊厥药物特别是托吡酯的组合，并涉及该组合物治疗疼痛病症、神经病性或精神病性疾病的药物用途。该组合物改进了性质，需要较少的各成分并产生协同效应。EP-A-699,436公开了口服给药的控释制剂，该制剂含曲马多或其盐，并具有特殊体外释放曲线。EP-A-914,823公开含***马多的缓释制剂，该制剂中***马多为活性成分，脂肪醇为骨架成形剂。US-5,427,799涉及含与黄原胶混合的活性成分的缓释组合物，活性成分可为止痛剂。
在动物研究中，采用Chung氏神经后压迫性损伤模型，曲马多和托吡酯都有明显的活性，并随着剂量逐步增加达到100％MPE。当托吡酯和曲马多在该模型中一起给药时，两种药物的ED50均显著降低，认为是止痛效果的协同作用。协同作用的程度根据在该模型中的比率而改变，并且这些比例中曲马多显示为主导的协同作用。
为有效治疗神经病性痛，有必要在受体部位存在足量的曲马多和托吡酯，特别是以产生WO-01/13904中所述协同效应所需的浓度和浓度比。托吡酯∶曲马多两种成分特别有效的w/w比率为约1∶1.5至约1∶5，特别为约1∶3至约1∶5。该w/w比率应当反映在这两种成分的血浆水平中。维持所述血浆水平在该浓度比率范围内是达到的理想目标。当需要缓释制剂每12或24小时给药时，该目标更具有挑战性，原因是两种药剂具有不同的半衰期。
的确，托吡酯的代谢速率相对慢，而曲马多的相对快。因此，无须专门测量，托吡酯的血浆水平将远远超过曲马多的血浆水平，以致后者不再存在足够的有效量，并且不再存在协同效应。
已发现包括托吡酯与曲马多组合的组合物相对不稳定，特别是由于托吡酯不稳定。因此需要提供增加稳定性的含托吡酯和曲马多的制剂。此外，需要提供以这样方式释放托吡酯和曲马多的组合物：两种活性成分的血浆水平足以使两者有效且协同作用。本发明一个目的为提供这样组合物。本发明再一个目的为提供一种治疗哺乳动物疼痛病症、特别是神经病性痛的方法。
                       发明概述
本发明涉及一种适用于每24小时给药的控释口服药物制剂，所述制剂包含含药物有效量的曲马多或其盐和药物有效量的托吡酯的基体；在900ml0.05M磷酸盐缓冲液中、37℃下，当采用欧洲药典浆法以75rpm并使用高效液相色谱仪(HPLC)测量时，所述制剂以重量计具有以下体外释放速率：
1小时后释放15％-35％的曲马多；
2小时后释放28％-48％的曲马多；
4小时后释放47％-67％的曲马多；
8小时后释放68％-88％的曲马多；
12小时后释放79％-99％的曲马多；
18小时后释放86％-105％的曲马多；
24小时后释放约100％的曲马多；
口服给药后所述制剂提供约24小时的治疗效果。
在一个优选的方面提供上述定义的口服药物制剂，所述制剂以重量计具有以下释放速率：
1小时后释放20％-30％的曲马多；
2小时后释放33％-43％的曲马多；
4小时后释放52％-62％的曲马多；
8小时后释放73％-83％的曲马多；
12小时后释放84％-94％的曲马多；
18小时后释放91％-100％的曲马多；
24小时后释放约100％的曲马多。
在一个最优选的方面提供上述定义的口服药物制剂，所述制剂以重量计具有如下释放速率：
1小时后释放约25％的曲马多；
2小时后释放约38％的曲马多；
4小时后释放约57％的曲马多；
8小时后释放约78％的曲马多；
12小时后释放约89％的曲马多；
18小时后释放约96％的曲马多；
24小时后释放约100％的曲马多。
在优选的实施方案中，曲马多盐为***马多。
在再一些实施方案中，所述基体为合适的骨架材料，曲马多或其盐形式加至该骨架材料中，所述骨架材料优选含黄原胶。
再一方面，本发明涉及本文所述药物制剂，该制剂含两相或多相。在某些实施方案中，曲马多或其盐形式和托吡酯的主要部分存在于所述药物制剂的不同相中。在这些实施方案中，至少一相可含托吡酯主要部分或曲马多或其盐形式的主要部分。在特殊的实施方案中，一相含曲马多或其盐的主要部分，另一相含托吡酯的主要部分。再特殊的实施方案为药物制剂，这些制剂采用二相片剂形式，该二相片剂中一相含托吡酯的主要部分，另一相含曲马多或其盐形式的主要部分。在这些实施方案中相可采用层形式。
在一具体方面，本发明涉及本文所述药物制剂，该制剂含两相或多相，其中曲马多或其盐形式及托吡酯存在于所述药物制剂的不同相中，并且无一相含托吡酯也含曲马多或其盐形式。在特殊的实施方案中，一相含曲马多或其盐形式，而另一相含托吡酯。再特殊的实施方案为药物制剂，该制剂采用二相片剂形式，该二相片剂中的一相含托吡酯活性成分，而另一相含曲马多活性成分或其盐形式。
在一特殊方面，本发明涉及本文定义药物制剂，其中所述制剂为双层或多层片剂，并且各层中无一层既含托吡酯又含曲马多或其盐形式。在特殊的实施方案中，此前提及的药物制剂采用双层片形式，该双层片中的一相含托吡酯活性成分，而另一相含曲马多活性成分或其盐形式。
再一方面，根据本发明提供了一种二相或多相片剂，该片剂含有效量的托吡酯，至少一相或层含约20至约100％、特别约30％至约90％或约50％-80％的聚合物骨架材料。后者优选为黄原胶。
在一特殊实施方案中，本发明片剂用适当包衣材料包衣。该包衣可用于掩蔽味道或其它目的。
本发明也提供如本文中所定义的制剂，为胶囊剂或小袋。在这些实施方案中，含托吡酯和/或曲马多的相或各相可采用小丸(pellet)形式。
另一方面，本发明涉及一种本文所述口服药物制剂的制备方法，所述方法包括将加于合适控释基体中的***马多与托吡酯混合，优选在合适载体材料中配制成固体形式。
再一方面，根据本发明，提供一种二相或多相片剂的制备方法，所述方法包括在合适的压制设备中，压制两个或多个预成型相。
再一方面，根据本发明，提供一种双层或多层片剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：将合适的含托吡酯的组合物压制成层，在该含托吡酯层上放置含曲马多的骨架材料，整体压制，且如果需要在其上再放置托吡酯组合物和/或再放置含曲马多骨架材料，则每次进行整体压制，需要时并进一步给这样制备的剂型包衣。
再一方面，根据本发明，提供一种双层或多层片剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：将含曲马多的骨架材料压制成层，在该含曲马多的骨架材料层上放置合适的含托吡酯的混合物，整体压制，且如果需要在其上再放置托吡酯组合物和/或再放置曲马多骨架材料，则每次进行整体压制，需要时并进一步给这样制备的剂型包衣。
此外，本发明涉及一种治疗患神经病性痛的恒温动物的方法，所述方法包括给予本文所述药物制剂。
                       发明详述
本文提及任何％为相对于制剂总重量的重量百分比。
曲马多为化合物(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)-环己醇。优选曲马多采用盐的形式，特别是其盐酸盐。曲马多克自Gruenenthal买到，或按照美国专利第3,652,589号所述方法制备，该专利通过引用而结合至本文中。
托吡酯为化合物氨基磺酸2，3，4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖，可根据美国专利第4,513,006号描述的方法制备。
控释制剂应当在体外以上述所示量释放曲马多。这些量通过以下方法得到：采用欧洲药典浆法，在37℃下，900ml0.05M PH值为6.8(USP)磷酸盐缓冲液中，以75rpm并采用高效液相色谱仪(HPLC)测定。后者在适当波长(例如曲马多为270nm)使用合适的检测***，例如紫外检测，或采用折光率检测器。或者，活性成分的释放特别是曲马多的释放，可在合适的波长范围内(曲马多检测的波长范围为283-289nm)采用光纤释放***原位检测，采用二阶导数校正法校正。
本发明控释制剂应适用于每24小时给药。术语“适用于每24小时给药”意指剂型为这样剂型：它们可每24小时给药，并得到两种活性成分的有效血浆浓度，以便它们在24小时内有效治疗神经病性痛。本发明控释制剂可每24小时给药，但也可以不同间隔给药，例如每12小时(b.i.d.)或每8小时(t.i.d.)。
如上提及，为协同作用，托吡酯∶曲马多的血浆水平比率应当在一定范围内，特别这些成分托吡酯∶曲马多的血浆水平比率应当在约1∶1.5至约1∶5范围内，更特别为约1∶3至约1∶5。已发现这些成分的最佳比率约为1∶3托吡酯∶曲马多。
进一步发现当曲马多在体外以上述所示量释放时，一旦在特殊时间周期(如每12小时，或优选为每24小时)多次给药，曲马多在体内血浆浓度会达到稳态，并且在持续时间内在一定范围内恒定。另外已经发现本文所述药物制剂中含曲马多或其盐及托吡酯，当曲马多按上述释放模式释放时，托吡酯比曲马多的血浆浓度比率在一定范围内恒定。已经发现该比率大约1∶3(w/w)，或一旦选择托吡酯和曲马多或其盐形式的适当浓度，以及药物剂型中的基体和其它载体，该比率可为1∶3或约1∶3。这同样意味也在具体时间周期内，例如每12小时，或优选每24小时多次给予本发明的药物制剂，托吡酯在体内的血浆浓度达到稳态，并且在较长时间内在一定范围内恒定。这将使两种药物协同作用，因此，一旦给予本发明的药物制剂，在较长时间内(如12小时或甚至24小时)会有效抗神经病性痛。
本文所述“在一定范围内恒定”意指在可接受的范围内，血浆浓度或血浆浓度比率会小幅波动，例如在30％范围内，特别是在20％范围内，更特别是在10％范围内。或者，这可采用“波动指数”来表示，“波动指数”如下定义：
Fi = C max - C min C Av
其中Fi为波动指数，CmaX为最大血浆浓度，Cmin为最小血浆浓度，CAv为平均血浆浓度。除实施例1.3或1.2或甚至1.1外，波动指数可变化。
上述所示曲马多的体外释放量是根据托吡酯的体内血浆浓度数据分析并根据血浆浓度的体外/体内相关性及体外释放曲马多的量得到。给予有效量的托吡酯将表现出特殊的血浆浓度曲线(course)。理想地是，曲马多应当按照同样的曲线，以使两种药物的血浆浓度比率保持基本恒定。通过测量曲马多血浆浓度和体外释放量的相关性，已经发现可预知血浆浓度与给定的体外释放量相关，反之亦然(此方法可称为反向IVIVC，即反向的体外体内相关性)。这使得产生体内血浆浓度的体外释放量可反向计算，将其与托吡酯的血浆浓度进行比较。
本发明涉及控释口服药物制剂，如本文规定，包含含药物有效量的曲马多或其盐以及药物有效量的托吡酯的基体。本文中采用的术语“基体”指导致产生曲马多规定释放模式的任何材料或材料组合或它们的各种形式。
典型地，本发明的药物制剂以合适的控释形式含曲马多或其盐形式，所述形式可为在上述规定范围内提供曲马多释放的任何形式。
在某些实施方案中，本发明的制剂含控释形式，其中曲马多或其盐形式加至合适的骨架中，该骨架可为控释骨架或具有控释包衣的正常释放骨架。控释形式可采用各种形式，例如不同大小的颗粒、小丸(或珠)、片、相，在较大单位例如层或其它形状的部分内，层或其它形状的部分在更大单位(例如在多层或靶心(bull-eye)片)内。以下将更详细说明许多此类形式以及这些形式可加入其中的单位剂型。
本文所用术语“相”意指限定的在片剂剂型中的立体形状部分，该片剂剂型含相同的物质，并且其中各相相互分开。相的实例为层，可加至双层或多层片剂中。其它实例为可存在于片剂中的圆柱状、球状或其它立体形状部分。这就产生不同的片剂形式，例如所谓的“靶心”片或同心片(中央圆柱形部分，再被一层或多层圆柱形层完全环绕(即环状组合)、或“包衣”片(其中包衣为完全包裹片芯的层)等片剂形式。优选为双层或多层片剂。
优选的实施方案为含至少两相的片剂，特别是含至少两层的片剂。
在特别的实施方案中，曲马多或其盐形式及托吡酯的主要部分存在于所述药物制剂的不同相中。在所述实施方案中，至少一相可含托吡酯的主要部分或曲马多或其盐形式的主要部分。在特别的实施方案中，一相含曲马多或其盐的主要部分，而另一相含托吡酯的主要部分。本文所用“主要部分”意指存在于特殊相中的曲马多或其盐形式或托吡酯的主要量。术语“主要部分”优选指其中有关活性成分存在于特殊相中至少大于约90％的情况，例如大于95％、大于98％或大于99％甚至大于99.5％。这同样应用于采用如层的特殊形式的情况。
最优选含两种活性成分之一的相仅含微量另一种活性成分或甚至不含另一种活性成分，例如相中可含托吡酯和微量如低于1％或低于0.5％的曲马多或其盐形式，反之亦然。
优选含曲马多或其盐形式的相与含托吡酯的相邻近。
特别引人关注的为二相片剂或例如具有3、4、5或更多相的多相片剂，优选后者。至少一层应含曲马多或其盐形式，但多相片剂情况，可存在一层以上含曲马多或其盐形式。还进一步引人关注的为其中一相或多相为层的制剂。
特别优选的实施方案为其中每单位中托吡酯存在的量约为10mg至500mg的片剂，优选每单位中约25mg至约200mg托吡酯，例如每单位片剂含25、50、100或200mg。
在一特殊方面，本发明的片剂含有效量的托吡酯，片剂中至少一层含约20％至约100％，特别为约30％至约90％或约50％至80％的聚合物骨架材料。含吸湿性骨架材料的层可含其它成分，如下文所提及的成分。
控释骨架
骨架为控释骨架时，它可含合适的可消化的亲水性聚合物、疏水性聚合物或非聚合物材料。
这些聚合物材料的实例为亲水性或疏水性聚合物，例如：多糖，特别为胶(更特别为pH依赖性胶)；纤维素醚，特别为烷基纤维素，更特别为C1-C6烷基纤维素，尤其是乙基纤维素；丙烯酸树脂；蛋白质衍生物质；聚烷二醇等。优选多糖胶，如黄原胶。
可采用的非聚合物材料实例为可消化的类脂，类脂具有可为直链或支链、饱和或不饱和、取代或未取代的长链烷基部分。其中特别引人关注的为C8-50、尤其C12-40的类脂。实例包括脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、矿物油和植物油以及蜡。优选具有熔点为25-90℃的类脂。
曲马多控释形式可方便地含1％-90％、特别为10％-90％、更特别为20％-80％(重量)的一种或多种亲水性或疏水性聚合物或可消化的类脂。在实施方案中，聚合物材料为多糖胶，如黄原胶、藻酸盐或***胶，制剂可含20％-90％、特别为30％-80％重量的黄原胶。本文所用“藻酸盐”指藻酸盐或其盐，特别为其碱金属盐，例如钠盐或钾盐。在含聚烷二醇的实施方案中，制剂可特别含最高可达60％重量的一种或多种聚烷二醇。在还特殊的实施方案中，制剂可含最高可达60％重量的至少一种可消化的长链类脂。
其中特别引人关注的控释骨架含的黄原胶任选与其它胶混合，特别与其它pH依赖性胶例如藻酸盐混合。
控释骨架也可任选包括其它药学上可接受的组分，这些组分为药学领域的常规组分，如稀释剂(特别为乳糖)、润滑剂、粘合剂、助粒化剂、着色剂、调味剂、表面活性剂、pH调节剂、抗粘附剂、助流剂(如胶体二氧化硅)、增塑剂(如癸二酸二丁酯)以及其它合适组分(如氢氧化铵、油酸)。
曲马多控释形式可采用在药学领域中常用的任何薄膜包衣材料方便地包薄膜衣。例如，成品包薄膜衣的目的为着色或掩蔽味道或这些目的组合。优选使用水性薄膜包衣。
或者，曲马多控释形式可含正常释放骨架作为芯，并还具有控释包衣。在此类实施方案中，曲马多形式可通过本领域已知方法制备，例如通过合适制粒过程然后压制，或采取直接压制然后用保证控释的包衣材料进行包衣步骤。在此类制剂中，曲马多正常释放部分或制剂的芯可含任何常用组分，通常使用这些组分制备此类正常释放部分或芯。关于托吡酯加至本发明制剂中，可方便地采用下文提及的任何组分。
曲马多的释放曲线可以多种方式调整。例如，较高载药量将与增加的初释速率有关。通过选择特殊成分并通过控制制剂中该特殊成分的相对量，可调节曲马多的释放曲线。此类特殊成分例如为上述提及的骨架材料，例如上述提及的聚合物材料。
小丸
在再一些实施方案中，曲马多控释形式含球形小丸，小丸含活性成分及球化剂。小丸可包或不包薄膜衣。所述球化剂可为任何合适的药学上可接受的材料，该材料可和活性成分一起球化形成小丸。术语“球形小丸”将包括基本为规则形状的小丸、珠或球形体。在本发明的特殊实施方案中，形状为圆形或近似圆形，即具有或接近小球的形状。
小丸的平均粒度可变化，但优选直径范围为约0.1mm-3mm，特别为约0.5mm至约2mm，更优选约为1mm。
小丸的粒度分布可变化，但一般优选为有限的变化。其变化范围为10-20％。粒度分布可以统计学方式变化，即其中例如90％或95％数量的小丸分布为钟形曲线，在上述提及约10％至约20％的平均粒度范围内变化的粒度范围内。
相对于小丸总重量，曲马多或其盐形式存在量的重量比范围为约0.1％至约50％，特别为约1％至约40％，更特别为约10％至约35％。
本发明的小丸还可包括合适的载体，所述载体为本领域已知的用于制备小丸的任何载体。特殊的载体材料为球化剂，其可为任何合适的药学上可接受的材料，该材料可和活性成分一起球化形成小丸。优选的球化剂为微晶纤维素。所用微晶纤维素可适合为例如以商品名称为“AvicelTM”销售的产品。相对于小丸总重量，球化剂存在量的范围为约25％至约90％，特别为约35％至约75％w/w。
任选小丸可含其它药学上可接受的组分，例如粘合剂、填充剂以及着色剂。一些合适的粘合剂也可对小丸的控释特性作出贡献，此类粘合剂包括：水溶性聚合物，例如水溶性羟烷基纤维素，如羟丙基纤维素；或水不溶性聚合物，如丙烯酸聚合物或共聚物；或烷基纤维素，例如乙基纤维素。合适的填充剂包括乳糖或胶体二氧化硅。相对于小丸总重量，在小丸中这些其它组分的量相对较少，例如低于30％或20％或甚至低于10％或5％w/w。
用于本发明制剂的小丸通过挤出过程后球化而制备。用于挤出过程的混合物含活性成分、合适的载体材料和其它任选成分以及合适的润滑剂。润滑剂通常为水，且用于挤出的混合物典型地转化为颗粒。挤出后，挤出物球化以得到小丸。如果需要，后者可采用合适的包衣材料包衣。
已知曲马多一旦接触水和/或用于挤出混合物的其它赋形剂，通常形成粘性块状物。更详细地讲，曲马多在挤出并球化的混合物中似乎起其他粘合剂的作用。这可避免加入干润滑剂。干润滑剂除提供润滑作用外，还可使物质于更低含湿量下挤出，因而减少球化机中见到的粘附现象。
因此，再一些实施方案为缓释球形小丸，含曲马多或其盐、球化剂以及干润滑剂。再一方面，所述小丸具有低含水量。如果需要，小丸可包衣。
干润滑剂特别为单、二或三酸甘油酯或其混合物。合适的单、二或三酸甘油酯为甘油及一种或多种脂肪酸的单、二或三酯。单、二或三酸甘油酯可含相同或不同的脂肪酸残基或其混合物，例如，从天然油皂化获得的混合物。其中特别引人关注的是甘油三脂肪酸酯中的脂肪酸残基含12-30个碳原子，并且为饱和或部分未饱和，或可被例如一个或多个羟基官能团取代。优选衍生自C18-30脂肪酸、特别衍生自C22-26脂肪酸的单、二或三酸甘油酯。其中特别优选关注山萮酸的单、二或三酸甘油酯。
干润滑剂优选在室温下为固体，其熔点或熔点范围为60℃-90℃。特别为70℃-80℃。特别合适的干润滑剂为以商品名称“CompritolTM 888ATO”销售的甘油酯混合物，为单、二和三山萮酸甘油酯混合物，以二山萮酸酯为主，其熔点范围约为69-74℃。
干润滑剂优选选择不能影响活性成分释放行为的润滑剂。
相对于小丸总重量，干润滑剂存在量的范围为约2％至约50％，特别为介于10％-35％w/w之间。
其中特别引人关注的是小丸具有低含水量。在特殊的实施方案中，相对于小丸总重量，小丸的含水量低于5％w/w，更特别低于3％w/w。
曲马多球形小丸含干润滑剂，可按包括以下步骤的方法制备：在干润滑剂存在的条件下，挤出活性成分与合适载体的混合物，并球化该挤出物，其中干润滑剂为三酸甘油酯。在该混合物中干润滑剂的量可变化，但一般含量介于10％及35％(w/w)之间。混合物中可加少量的水。在特别实施中，相对于用于挤出混合物总重量，水量为5％或更低、3％或更低或者1.5％或更低w/w。在具体的方法中，小丸随后用合适的包衣材料包衣。
各成分可以任何指定顺序一起混合。在一实施方案中，室温下将干润滑剂加至活性成分与载体材料的混合物中。随后将该混合物通过小孔挤出。后者直径与最终挤出制备的小丸粒度有关。在一个实施方案中，孔的直径为0.5mm-2.0mm。挤出可在稍提高温度下进行，但优选为不加热进行。随后将挤出的物质放到高速旋转的球化机中。
在本发明的具体实施方案中，小丸(或球形体)含或不含干润滑剂，随后采用已知方法使用合适的包衣材料包衣。包衣可为功能性包衣，或为扩散控制包衣。
功能性包衣可应用于例如掩蔽味道、保护小丸、提高稳定性(有效期)或用于识别(如通过着色)。功能性包衣通常为薄膜包衣，使用药学领域常用的任何薄膜包衣材料。优选使用水性薄膜包衣。
为获得靶向释放曲线，设计了扩散控制包衣，如控释或缓释使活性成分在水性介质中以控制速率释放。合适的控释或缓释包衣材料包括：水不溶性蜡及聚合物如聚甲基丙烯酸酯，如EudragitTM聚合物；或水不溶性纤维素，特别为烷基纤维素，如乙基纤维素。任选可包括水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，或水溶性纤维素如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。还可加入的组分有如聚山梨醇酯的水溶性试剂。其中特别值得关注的是乙基纤维素(EC)。优选加入合适的增塑剂。特别合适的包衣材料为以商品名SureleaseTM(Colorcon)销售的包衣材料，其为乙基纤维素的分散体。
由于曲马多活性成分味苦，为遮掩味道目的可将小丸包衣，尽管如果小丸用于胶囊剂型，遮掩味道几乎没必要。
曲马多包覆在珠上
或者，曲马多或其盐形式可包覆于惰性独特(non-pareil)珠上，特别在糖珠上，用材料将载药珠包衣，以使活性成分控制释放至水性介质中。
托吡酯
制剂中的托吡酯可存在于本发明的药物制剂中或其特别部分中。在特殊的实施方案中，它存在于制剂的一相或多相中。优选托吡酯存在于不含曲马多的一相或多相中。
相可采用各种形式，如片剂中部分，或它们可采用小丸形式。这些形式可经文献已知方法制备。在片剂中部分这种特殊情况下，可采用例如制粒后部分或全部压制方法或直接部分或全部压制方法。
通常，将托吡酯配制成合适的制剂。这可通过将托吡酯与合适组分混合成不同制剂类型而制备，例如散剂、颗粒剂、小丸剂等。散剂或颗粒剂可部分或完全压制以形成合适的相，用于加至二相或多相制剂中。特殊的相为用于加至二层或多层片剂中的层。最优选托吡酯制剂将为即释，即选择组分与制剂形式以便尽可能迅速并完全释放托吡酯。理想地在短时间后，如在1/2小时内释放100％。
在片剂制备中，可加入合适的压片用赋形剂，例如一种或多种标准赋形剂，如稀释剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂或水溶性聚合物材料。合适的润滑剂为如微晶纤维素、乳糖以及磷酸二钙。合适的润滑剂有如硬脂酸镁、硬脂基延胡索酸钠。合适的粘合剂有如羟丙基甲基纤维素、聚维酮以及甲基纤维素。合适的崩解剂为淀粉、羟基乙酸淀粉钠、聚乙烯聚吡咯烷酮以及croscarmalose钠。合适的表面活性剂为Poloxamer188、聚山梨醇酯80以及月桂基硫酸钠。合适的助流剂为滑石粉、胶体无水二氧化硅。
二层片
本发明控释制剂的一个特殊实施为二层(或两层)片。这些片剂包含含分散在合适骨架中的曲马多的一层和含托吡酯的另一层。
含托吡酯层优选为由赋形剂组成，赋形剂为通常用于托吡酯口服剂型(如片剂)的赋形剂。这些赋形剂实例包括上述那些有关托吡酯制剂中的任何赋形剂。
曲马多层含任何上述控释骨架材料。详细地讲，骨架材料可含多糖，更详细地讲含胶，还更详细地讲含黄原胶。或者，曲马多层基本可由多糖组成，更详细地讲由胶组成，还更详细地讲由黄原胶组成。
曲马多层每单位可含约10mg-100mg***马多，优选为每单位含约15mg至约75mg***马多，或每单位约25mg至约65mg***马多。在应用曲马多游离碱或其他盐的情况下，使用等量的活性成分。
在本发明的特殊实施方案中，曲马多层含有效量的曲马多或其药学上可接受的盐，分散在骨架中，其中所述骨架含约20％至约90％、特别含约30％至约80％的多糖，更特别含胶，还更特别含黄原胶。此处提到的百分比为相对于剂型总重量的w/w。
曲马多层另外可再含如前述所提到与托吡酯层有关的组分，特别为淀粉、高岭土、润滑剂、粘合剂等。优选的另外载体为：润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂或填充剂，例如硅石(二氧化硅)；填充剂如糖，特别为乳糖、二氧化钛等。
在本发明再特殊实施方案中，曲马多层含更多组分，作为填充剂的乳糖及作为润滑剂的硬脂酸镁。加入乳糖以改进混合物的可压性。加入硬脂酸镁以避免在压片期间片粘附在上冲或下冲上。在曲马多层中的硬脂酸镁的含量可变，但当其加入约0.5％至约1.0％的量(w/w，相对于剂型总重量)时，得到的结果较好。在曲马多层中乳糖的含量可变，但当加入其约5％至约80％的量、优选约10％至约65％的量、更优选约20％至约50％的量(w/w，相对于剂型总重量)时，得到的结果较好。
曲马多层可通过将曲马多或其盐形式与多糖、更特别为胶、还更特别与黄原胶混合制备，同时加入任选成分。后者也可在曲马多与黄原胶混合之后加入。随后将由此得到的混合物压制，可直接压制(为优选)，或通过制粒后再压制。
已经发现当使用曲马多与黄原胶的混合物时，片剂可通过直接压制制备。直接压制的混合物优选含润滑剂，特别为硬脂酸镁。另外它们可含填充剂，特别为如乳糖的糖。此外，它们可含助流剂，如胶体二氧化硅。在直接压制的混合物中，润滑剂含量优选为约0.75％至约1.0％。填充剂的含量约5％至约80％，优选约10％至约65％，更优选约20％至约50％。助流剂的含量约0.4％至约0.6％，优选约0.45％至约0.50％。此处所有百分比为相对于包括单相或多相的曲马多总重量的w/w。
本发明的特殊实施方案为包衣片，特别为薄膜衣片。包衣片比不包衣片芯容易吞服，通常容易与其它片剂区别-特别是当薄膜衣含染料或颜料时，此外可提高稳定性(有效期)。在本发明的包衣实例中，由于曲马多具有苦味，包衣主要目的为遮掩味道。包衣采用文献已知方法使用通常应用于此目的文献已知材料进行。特别引人关注的包衣产品为基于适合成膜的聚合物，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)或聚乙烯醇(PVA)。优选加入增塑剂。合适的增塑剂实例为聚乙二醇或其衍生物，如聚乙氧基化烷基甘油酯，例如聚乙氧基化甘油单硬脂酸酯，特别为以商品名称MacrogolTM所售的材料。其它可加入到包衣的组分有如填充剂、染料或颜料、矫味剂、甜味剂等组分。此类其它组分实例为乳糖、二氧化钛、淀粉等。特别合适的包衣材料为OpadryTM材料，该材料主要含前面提到的材料以及其它组分，如增塑剂，例如聚乙二醇。
在一个优选的实施方案中，首先曲马多层可直接压制制备，再将托吡酯颗粒放到压制的曲马多层上形成第二层，于是整体压制形成二层片。
在特殊的实施方案中，提供了含曲马多层与托吡酯层的二层片，其中两层被具有隔离功能的合适层分开。此第三层可由合适的惰性物质如纤维素或乳糖组成。这样的实施方案可通过如下方法制备：首先通过部分或完全压制合适的含曲马多混合物制备曲马多层，在曲马多层上放隔离材料，随后第二次压制，随后将合适的含托吡酯混合物放在隔离层上面形成第三层，于是整体压制形成三层片。合适的含曲马多混合物或合适的托吡酯混合物可为适用于直接压制的粉末，或为通过制粒过程所得到的颗粒。隔离层可合乎需要，例如以避免各层中成分之间的某些相互作用，或以防止潮湿。
多层片
再一些实施方案为多层片，多层片含多层托吡酯及曲马多，任选通过一层或多层隔离层分开。
进一步的片剂制剂
在还再一些实施方案中为用托吡酯包衣包覆的曲马多片剂。在此类制剂中，用含托吡酯的包衣材料包覆控释形式的含曲马多或其盐的合适心，例如，用合适的含托吡酯的液体制剂喷涂。芯本身可为片或其他形状的相。
本发明还再一些实施方案为所谓的“靶心片”，为带有适合另一片的腔的片。带有腔的片剂特别呈U型。带有腔的片剂可含曲马多，而另一片含托吡酯，反之亦然。靶心片可采用文献已知方法在压片机中使用特别合适的冲压机制备。
在任何为片剂的制剂中，片剂可使用合适的包衣材料包衣。
具有小丸的制剂
本发明再一些实施方案为含配制成小丸的曲马多的剂型，下文称为“曲马多小丸”。曲马多小丸可按照上述方法制备，且如需要可包衣。
曲马多小丸依次可用含托吡酯的包衣材料包衣，例如通过使用含托吡酯的合适制剂喷涂曲马多小丸。这些用托吡酯包衣的曲马多小丸可填充进胶囊。
曲马多小丸可与合适的托吡酯制剂一起填充到胶囊中，例如托吡酯可配制成粉末、颗粒或本身配制成小丸。曲马多小丸与托吡酯制剂可以任何指定顺序填充到胶囊中，首先曲马多小丸随后托吡酯制剂填充，反之亦然，或二者一起或二者作为混合物(例如托吡酯与曲马多小丸的混合物)一起填充。
在再一些实施方案中提供了含曲马多小丸及一片或多片托吡酯片的胶囊。托吡酯片剂的大小及形状显然适合装进胶囊中。优选仅一片托吡酯片装入一粒胶囊。
在还再一些实施方案中提供了所称“胶囊中的胶囊”剂型，即将含合适托吡酯制剂的胶囊放入更大的含曲马多小丸的胶囊中。反之亦然，将含曲马多小丸的胶囊放进更大的含合适托吡酯制剂的胶囊中。合适的托吡酯制剂可为散剂或小丸制剂。
还另一个实施方案为填充一定量的曲马多小丸与合适托吡酯制剂的小袋。
还另一方面，本发明涉及药物剂型的制备方法，所述方法包括将曲马多小丸装进合适的容器，并再加入合适的托吡酯制剂。在一个优选的方面，容器为胶囊。另一类容器为小袋。
在一个特殊的实施方案中，本发明提供了单位剂型，该单位剂型含本文所述的***马多小丸，其用量为使该剂型含有效量的***马多的量。这种剂型的特殊实施方案可每单位含约10mg-100mg***马多，优选每单位含约15mg至约75mg***马多，或每单位含约25mg至约65mg***马多。
本发明的药物制剂具有特殊的体外活性成分释放速率，并在足够长的时间内提供有效治疗效果，特别是这种制剂适用于每24小时给药。也可为其它给药频率，如每12小时给药。
再一方面，本发明涉及一种治疗疼痛病症、特别是神经病性痛的方法，或一种在需要这种治疗的哺乳动物中治疗神经或精神疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物本文所述药物制剂。
本发明药物制剂优选适用于每24小时给药。
                       实施例
实施例1
二层片制备：
曲马多/黄原胶层：
  活性成分及赋形剂   mg/片
  曲马多   45.00
  黄原胶   160.00
  乳糖(Fast FloTM)   139.92
  硬脂酸镁   3.50
  二氧化硅   1.58
  总共   350.00
托吡酯层：
  活性成分及赋形剂   mg/片
  托吡酯   15.00
  乳糖一水合物   18.51
  预胶化淀粉   3.84
  微晶纤维素   8.25
  羟基乙酸淀粉钠   2.40
  硬脂酸镁   0.72
  乳糖(Fast FloTM)   47.75
  总共   96.46
二层片片重为：446.46mg。
压制前干混制备：
将分配量的***马多、黄原胶及乳糖混合20分钟后，加入分配并过筛量的硬脂酸镁及二氧化硅，再混合3分钟。根据片剂中所需托吡酯的浓度，通过加入乳糖将托吡酯颗粒(托吡酯载药量为31.1％)稀释至所需浓度。在二层旋压式压片机上，将***马多干混物与托吡酯混合物压制成二层片。
实施例2
制备***马多小丸：
将1400mg***马多干混物、1400mg微晶纤维素以及1200mg甘油山萮酸酯(Compritol 888ATOTM，Gattefosse)用大约60mg的水弄湿成块，通过小孔(约1mm)挤出。将挤出物放入高速旋转(小丸转速为5-20ms-1)的球化机内。在该步骤期间，挤出物破碎并旋转形成小丸，小丸粒度取决于挤出孔的大小。小丸用包衣材料均匀包衣，包衣材料为以商品名称SureleaseTM(Colorcon)销售的乙基纤维素分散体。
制备托吡酯小丸：
将1400mg托吡酯、1400mg微晶纤维素以及1260ml混合物制成湿块，通过小孔(约1mm)挤出。将挤出物放入高速旋转(小丸转速为5-20ms-1)的球化机内。在该步骤期间，挤出物破碎并旋转形成小丸，小丸粒度取决于挤出孔的大小。小丸用以商品名称SureleaseTM(Colorcon)销售的包衣材料均匀包衣。
将如上制备的3000mg***马多小丸及1000mg托吡酯小丸混合。由此制备的球形小丸混合物填充入胶囊，采用标准填充设备，每粒胶囊内含128.6mg混合物。

Claims (17)

1.一种适用于每24小时给药的控释口服药物制剂，所述制剂包含含有药物有效量的曲马多或其盐和药物有效量的托吡酯的基体；当于37℃、在900ml 0.05M磷酸盐缓冲液中，采用欧洲药典浆法以75rpm并使用HPLC测量时，所述制剂以重量计具有以下体外释放速率：
1小时后释放15％-35％的曲马多；
2小时后释放28％-48％的曲马多；
4小时后释放47％-67％的曲马多；
8小时后释放68％-88％的曲马多；
12小时后释放79％-99％的曲马多；
18小时后释放86％-105％的曲马多；
24小时后释放约100％的曲马多；
口服给药后所述制剂提供约24小时的治疗效果。
2.权利要求1的口服药物制剂，所述制剂以重量计具有以下释放速率：
1小时后释放20％-30％的曲马多；
2小时后释放33％-43％的曲马多；
4小时后释放52％-62％的曲马多；
8小时后释放73％-83％的曲马多；
12小时后释放84％-94％的曲马多；
18小时后释放91％-100％的曲马多；
24小时后释放约100％的曲马多。
3.权利要求1的口服药物制剂，所述制剂以重量计具有如下释放速率：
1小时后释放25％的曲马多；
2小时后释放38％的曲马多；
4小时后释放57％的曲马多；
8小时后释放78％的曲马多；
12小时后释放89％的曲马多；
18小时后释放95.5％的曲马多；
24小时后释放约100％的曲马多。
4.权利要求1-3的口服药物制剂，其中所述曲马多盐为***马多。
5.权利要求1-4的口服药物制剂，其中所述基体为合适的骨架材料，其中曲马多或其盐形式加至所述骨架材料中。
6.权利要求5的口服药物制剂，其中所述骨架材料为黄原胶。
7.权利要求1-6的口服药物制剂，所述制剂包含两相或多相。
8.权利要求1-7的口服药物制剂，其中所述曲马多或其盐形式和托吡酯的主要部分在所述药物制剂的不同相中。
9.权利要求1-7的口服药物制剂，其中所述曲马多或其盐形式和所述托吡酯在所述药物制剂的不同相中。
10.权利要求1-9的口服药物制剂，其中至少一相含曲马多或其盐的主要部分，且至少另一相含托吡酯的主要部分。
11.权利要求7-10的口服药物制剂，其中所述相采用层的形式，并且至少一层含曲马多或其盐，至少另一层含托吡酯。
12.权利要求1-11的口服药物制剂，所述制剂具有两层，一层含托吡酯，另一层含曲马多或其盐。
13.权利要求1-11的口服药物制剂，所述制剂具有三层，一层含托吡酯，另一层含曲马多或其盐，并且第三隔离层介于所述曲马多层和所述托吡酯层之间。
14.权利要求7-10的口服药物制剂，其中所述相的至少一相采用小丸形式。
15.权利要求14的口服药物制剂，其中所有相采用小丸形式。
16.权利要求14的口服药物制剂，其中所述小丸含曲马多或其盐或托吡酯。
17.一种制备权利要求1-16中要求保护的口服药物制剂的方法，所述方法包括***马多和托吡酯与合适的基体混合。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103417501A (zh) * 2012-05-24 2013-12-04 北京万生药业有限责任公司 托吡酯药物组合物

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2572928A1 (en) 2004-07-22 2006-02-26 Amorepacific Corporation Sustained-release preparations containing topiramate and the producing method thereof
IS7748A (is) * 2005-03-17 2006-09-18 Actavis Group Samsetning fyrir töflur sem innihalda topiramate
DE202005016250U1 (de) * 2005-10-17 2006-01-26 Helm Ag Topiramat und pharmazeutische Formulierungen davon
US8652527B1 (en) * 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
US20220016074A1 (en) 2018-11-21 2022-01-20 Rosemont Pharmaceuticals Limited Oral topiramate suspension formulations with extended shelf stability and enhanced bioavailability
JP7287032B2 (ja) 2019-03-20 2023-06-06 株式会社リコー シート、シート積層体、医薬品、シートの製造方法、及びシート積層体の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3524756A (en) * 1967-05-29 1970-08-18 Colorcon Process of coating tablets with alternate tacky and non-tacky layers
UA65607C2 (uk) * 1998-03-04 2004-04-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування
DE60035870T2 (de) * 1999-06-14 2008-05-08 Vivus Inc., Mountain View Kombinationstherapie zur gewichtsreduzierung und fettleibigkeitsbehandlung
US20030203027A1 (en) * 2002-04-26 2003-10-30 Ethicon, Inc. Coating technique for deposition of drug substance on a substrate

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103417501A (zh) * 2012-05-24 2013-12-04 北京万生药业有限责任公司 托吡酯药物组合物
CN103417501B (zh) * 2012-05-24 2015-11-04 北京万生药业有限责任公司 托吡酯药物组合物

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