发明内容:
本发明的目的在于:提供一种治疗慢性疲劳综合症的精乌中药制剂及其制备方法;本发明针对现有技术,所提供的微丸、分散片,崩解性好,生物利用度高,特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用;本发明提供的软胶囊将药物封闭于软胶壳中,解决了药物遇湿热不稳定的问题,还可以掩盖药物不良味道、气味,起到增加稳定性、改善生物利用度的作用;本发明提供的颗粒口感良好,不需要崩解,吸收快,服用方便。
本发明是这样构成的:按照重量组份计算,它是用制何首乌300~700份、制黄精300~700份、墨旱莲150~400份、酒蒸女贞子150~400份,再加适量辅料制作成片剂,分散片,胶囊剂,软胶囊剂,微囊剂,颗粒剂,丸剂:包括微丸、浓缩丸、水丸,散剂,滴丸剂,缓释制剂,控释制剂,凝胶剂,注射剂,浸膏剂,煎膏剂,乳膏剂,硬膏剂或口服液体制剂及其他药剂学上可以接受的剂型。
具体的说:按照重量组份计算,它是用制何首乌500份、制黄精500份、墨旱莲250份、酒蒸女贞子250份,再加适量辅料制成片剂,分散片,胶囊剂,软胶囊剂,颗粒剂,散剂,滴丸剂或微丸剂。
治疗慢性疲劳综合症的精乌中药制剂的制备方法为:取2/5的制何首乌,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌与黄精、墨旱莲、女贞子三味加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入何首乌细粉,然后加入适量的辅料按常规方法制成不同的制剂。
所述制剂中的颗粒剂这样制备:取2/5的制何首乌,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌与黄精、墨旱莲、女贞子三味加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入何首乌细粉,30~50重量份的羧甲基淀粉钠、50~150重量份的乳糖,再加入所有组份总重量的0.01~0.05%的甜蜜素,混匀,用浓度为60~85%乙醇作润湿剂,制粒,干燥,整粒,包装,即得。
所述制剂中的分散片这样制备:取2/5的制何首乌,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌与黄精、墨旱莲、女贞子三味加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入何首乌细粉,50~150重量份的淀粉,再加入前述组份总重量的4.2%的羧甲基淀粉钠,混匀,用浓度为3~5%聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合剂,40目制粒、整粒,加入前述组份总重量的2.8%的羧甲基淀粉钠、0.5~1%的硬脂酸镁、0.5~1%的微粉硅胶于制好的颗粒中,压片,即得。
所述制剂中的微丸剂这样制备:取2/5的制何首乌,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌与黄精、墨旱莲、女贞子三味加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入何首乌细粉,50~100重量份的淀粉,用浓度为50~80%乙醇和1~2%大豆油制软材,制好的软材用微丸机制丸,湿料挤压过0.8mm筛孔,条状湿粒切断滚圆,50~60℃干燥成型,过16~20目筛选丸,即得。
所述制剂中的软胶囊剂这样制备:取2/5的制何首乌,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌与黄精、墨旱莲、女贞子三味加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入何首乌细粉,混匀;按药物量∶基质量=1∶1.5~2加入大豆油,并加入5~20重量份的聚甘油酯,5~20重量份的20%油蜡混合物,混匀;胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛=100∶45∶100∶1,配料化胶条件为:称量配料,投入化胶罐中,冷浸30分钟后逐渐升温至65士5℃,搅拌3小时并同时抽真空除气泡,待胶料均匀后放料,滤过后装入胶囊机之胶料桶中;调试压丸机,明胶盒温控65℃,喷体温控45℃,滚模转速2.0,胶皮厚度0.8mm,室内温度18~25℃,相对湿度小于40%,压丸;干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合,滚动定型干燥2小时,干燥温度22℃,干燥相对湿度应低于40%,干燥时间在24~48小时,即得。
所述制剂中的滴丸剂这样制备:取2/5的制何首乌,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌与黄精、墨旱莲、女贞子三味加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入何首乌细粉,混匀;取该混合物一份,聚乙二醇4000两份和聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份,混合均匀,水浴上熔解,搅匀,滴于二甲基硅油中成丸,滴距5cm,滴口径3mm/2mm,混合药膏温度80℃,冷却液高度70cm,即得。
所述制剂中的片剂这样制备:取2/5的制何首乌,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌与黄精、墨旱莲、女贞子三味加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入何首乌细粉和50~200重量份的淀粉,用浓度为50~80%乙醇制软材,制粒,干燥,整粒,加入所有组份总重量的3~5%的羧甲基淀粉钠、0.5~1.5%的硬脂酸镁,混匀,压片,包衣,即得。
所述制剂中的散剂这样制备:取2/5的制何首乌,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌与黄精、墨旱莲、女贞子三味加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入何首乌细粉,混匀,干燥,粉碎过筛,即得。
所述制剂中的胶囊剂这样制备:取2/5的制何首乌,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌与黄精、墨旱莲、女贞子三味加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入何首乌细粉,混匀,制粒,干燥,粉碎,充填,即得。
本发明所述中药制剂由何首乌(制),黄精(制),女贞子(酒蒸)和墨旱莲组成。它以中医理论为基石,精选名贵中药,其中君药何首乌性微温,味苦,甘,涩。生用润肠,解疮毒;制用补肝肾,益精血。有降血脂作用。女贞子性平,微甘,苦。补肝肾,强腰膝。黄精性平,味甘。补脾润肺,益气养阴。墨旱莲具有滋补肝肾,凉血止血作用。诸药配伍,对慢性疲劳综合症的治疗效果非常好,一个疗程后症状明显改善,生活质量显著提高。
在研制本方颗粒剂的过程中发现,颗粒剂以溶液状态进入体内,与口服固体制剂相比,减少了体内崩解过程,有利于本产品的吸收,大大缩短了起效时间,但该产品颗粒剂也存在一定的问题,就是吸湿性强。申请人通过严格筛选辅料的种类和工艺参数,在不增加辅料用量的情况下,解决了原料药粉中存在的原粉吸湿性过强的问题。
在研制本方分散片时发现,药典规定分散片必须在19℃~21℃水中3min内完全崩解,对混悬性、生物利用度、分散均匀度等也有较高要求,而本发明提取物的粘度大、吸湿性强,使得对成型工艺中各种辅料的种类以及用量选择要求非常严格。
在研制本方软胶囊剂时,最大的困难就是浸膏吸湿性强而流动性差,可塑性差,难以成型以及溶散较慢。软胶囊在胃肠道中崩解快,囊壳破裂后,药物迅速分散,故药物释放溶出快,显效迅速,生物利用度高;半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用,从而提高不稳定成分的稳定性;所以软胶囊本身的稳定性及成型工艺直接影响产品的稳定性,是十分关键的技术。
在研制滴丸制剂的过程中发现,常用的基质聚乙二醇类是酯化而成,是一种具表面活性的水溶性基质(熔点为46~51℃),对难溶性药物的溶解度不佳,我们加入S?0改变聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质,有利于药物的吸收,但是如果S?0的用量过高,会导致产品引湿性的增强。
所以申请人研制提供了片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、散剂、微丸剂和滴丸剂,并通过合理的制备工艺,使得产品的稳定性良好、生物利用度高。
实验例1:制剂成型工艺研究
(1)分散片剂成型工艺研究
分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液,解决了原剂型崩解性差,溶出缓慢的缺点,本发明所制得的分散片在19℃~21℃水中3min内完全崩解,混悬性好、分散均匀度、生物利用度高。
①辅料筛选
处方 |
羧甲基淀粉钠 |
聚乙烯吡咯烷酮溶液(%) |
崩解时间/s |
外加% |
内加% |
12345678910 |
0001.41.41.42.84.25.67 |
7775.65.65.64.22.81.40 |
1~33~55~81~33~55~83~53~53~53~5 |
6.35.76.93.83.14.12.53.34.16.2 |
结果表明,内加4.2%的羧甲基淀粉钠,用浓度为3~5%的聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合剂,40目制粒、整粒,外加2.8%的羧甲基淀粉钠于制好的颗粒中,压片,得到的分散片产品易于崩解。
(2)颗粒剂成型工艺研究
本申请人在研制过程中,发现本产品制成颗粒剂的最大问题就是吸湿性强。因为考虑到适用于更多人群,拟制备无糖型颗粒剂,所以辅料用量比较少。而本产品含有浸膏原粉吸湿性强,在辅料用量不能过多的情况下,必须通过辅料和工艺条件的严格筛选和控制,才能解决这些问题。
①矫味剂选择
甜味剂功能比较表
种类 |
蔗糖 |
甜菊糖 |
甜蜜素 |
蛋白糖 |
甜度味质价格用量安全性 |
1(比较标准)好1(比较标准)不受限制好 |
200~300倍有苦味或异味感30倍不受限制好 |
50倍有类似金属味成本低用量受限,一般不超过0.1%好 |
180~300倍好80倍用量受限,在0.01%~0.6%好 |
经综合比较,无糖型颗粒剂应以甜蜜素或蛋白糖作甜味剂较优,但蛋白糖的价格较贵。故选定甜蜜素作本产品的矫味剂,所需用量经口感调试而得。筛选实验:取浸膏粉三份,一份不加任何辅料,按重量比另两份分别加入0.01~0.05%、0.06~0.1%甜蜜素,加适量的开水冲服,经多人尝试,品评口感的优劣,其结果见下表。
甜蜜素用量表
试验号 |
1 |
2 |
3 |
加入量 |
不加辅料 |
0.01~0.05% |
0.06~0.1% |
口感 |
稍有苦味 |
甜度适中 |
过甜 |
结果表明,按重量比加入0.01~0.05%甜蜜素,口感适中,效果较好。
②吸湿性试验
取浸膏粉两份,一份加入乳糖,混匀,分别置已称重的扁形称瓶中,精密称定,在温度25℃、相对湿度为75%条件下测定其吸湿量,结果见表:
吸湿性试验结果
样品 |
纯浸膏粉 |
浸膏粉+乳糖 |
称瓶编号 |
1 |
2 |
物料重量(g) |
1.01 |
0.50+0.50 |
间隔时间吸湿百分率(%) |
1h |
1.37 |
1.19 |
2h |
3.93 |
1.83 |
3h |
5.81 |
2.35 |
4h |
8.30 |
3.47 |
6h |
10.32 |
4.54 |
8h |
12.35 |
5.59 |
10h |
14.07 |
7.18 |
12h |
18.55 |
9.51 |
24h |
20.69 |
12.73 |
36h |
25.67 |
15.11 |
48h |
33.17 |
17.84 |
72h |
41.89 |
20.46 |
84h |
45.37 |
22.84 |
96h |
47.19 |
24.97 |
结果表明,采用乳糖作辅料合理可行,效果较理想。
(3)微丸成型工艺研究
微丸直径小于2.5mm,类于颗粒性质,生物利用度高,本申请人在研制本发明产品微丸时,最大的困难就是吸湿性强而流动性差,可塑性差,难以成型。采用本申请人经筛选而得的微丸制造技术和辅料使得产品易于崩解,生物利用度高,性质良好。
①吸湿性试验
取浸膏粉两份,一份加入淀粉,混匀,分别置已称重的扁形称瓶中,精密称定,在温度25℃、相对湿度为75%条件下测定其吸湿量,结果见下表。
吸湿性试验结果
样品 |
纯浸膏粉 |
浸膏粉+淀粉 |
称瓶编号 |
L |
2 |
物料重量(g) |
0.1005 |
0.9976 |
间隔时间吸湿百分率(%) |
1h |
1.48 |
1.12 |
2h |
4.76 |
2.36 |
3h |
6.68 |
4.69 |
4h |
8.23 |
6.12 |
6h |
10.09 |
7.79 |
8h |
12.87 |
9.54 |
10h |
15.60 |
11.25 |
12h |
18.27 |
13.21 |
24h |
20.69 |
17.14 |
36h |
25.11 |
18.26 |
48h |
34.16 |
22.38 |
72h |
42.65 |
28.59 |
84h |
45.39 |
37.25 |
96h |
46.23 |
39.12 |
结果表明,采用淀粉作辅料合理可行。
②乙醇浓度及大豆油用量考察
取浸膏细粉及淀粉、大豆油及乙醇适量用湿法制粒法制成软材,使之达到手握成团,捏之能散,备用;研究重点为乙醇浓度和大豆油用量对制丸的影响,实验结果见下表。
乙醇浓度考察
试验号 |
乙醇浓度 |
制软材情况 |
1 |
85~80%乙醇 |
软材易粘结 |
2 |
50~80%乙醇 |
软材适中 |
3 |
30~45%乙醇 |
软材粘度不够 |
大豆油用量考察
试验号 |
大豆油用量 |
制丸情况 |
1 |
50~80%乙醇、0.1~0.8%大豆油 |
软材粘度不够,无法制丸 |
2 |
50~80%乙醇、1~2%大豆油 |
软材适中,适宜制丸 |
3 |
50~80%乙醇、2~4%大豆油 |
软材易粘结,制丸困难 |
结果可见,采用浓度为50~80%乙醇、大豆油用量为1~2%为黏合剂制粒较理想。
(4)软胶囊剂成型工艺研究
软胶囊在胃肠道中崩解快,囊壳破裂后,药物迅速分散,故药物释放溶出快,显效迅速,生物利用度高;半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用,从而提高不稳定成分的稳定性;所以胶囊的稳定性及成型工艺是十分关键的技术。
(1)辅料种类及用量选择
①分散介质(或称基质)选择在填充物料与基质能混合均匀,并能通畅输料及压丸的前提下,尽量减少基质用量。通过多次试验,确定药物量∶基质量=1∶1.5~2为宜,实验结果见下表。
基质用量考察
药物量∶基质量 |
1∶0.5~1.5 |
1∶1.5~2 |
1∶2~3 |
药液质量 |
粘度大、流动性差 |
粘度、流动性均好 |
粘度差,流动性大 |
②胶囊壳配方筛选 按下表配料比例配料,放入500ml抽滤瓶中,65℃水浴溶化,自动搅拌化胶,同时抽真空,真空度0.095Mpa左右,经3小时后保温放置1小时,过滤胶液,取一部分胶液测定粘度及其它性能,一部分胶液在铁板上均匀铺成一薄层(先在下面抹一层液体石蜡),放置于次日观察胶皮性能再作评价,将各指标的考察结果由好至差依次用“+++”,“++”,“+”,“-”表示,结果见下表。
胶皮配料筛选结果
配方 |
粘度(mpa·) |
柔软性 |
弹性 |
韧性 |
特点 |
综合评价 |
1.明胶∶甘油∶水(100g∶35g∶100g)2.明胶∶甘油∶水(100g∶45g∶100g)3.明胶∶甘油∶水(100g∶55g∶100g)4.明胶∶甘油∶水(100g∶45g∶80g)5.明胶∶甘油∶水(100g∶45g∶120g)6.明胶∶甘油∶山梨醇∶水(100g∶45g∶5g∶100g)7.明胶∶甘油∶山梨醇∶水(100g∶45g∶10g∶100g)8.明胶∶***胶∶甘油∶水(100g∶25g∶35g∶100g)9.明胶∶***胶∶甘油∶水(85g∶15g∶45g∶100g) |
3.623.323.593.733.113.523.473.573.51 |
-+++++++++++-- |
-++++++++++-+ |
++++++-+-++ |
脆,硬韧、成膜性弹性好弹性好,粘度大太软韧软颜色偏灰脆 |
差很好一般很好差较好一般差差 |
经以上筛选,综合评价,考虑到填充物料的特点,选择配方2即明胶100g∶甘油45g∶水100g。
③遮光剂选择
透明胶囊壳易致不稳定,故需加入一定量的遮光剂。经考察选择二氧化钛(钛白粉)作遮光剂可达到有效的遮光效果,且质量稳定,不与胶浆及填充物料发生化学变化。其用量经考察以明胶∶甘油∶水∶二氧化钛=100g∶45g∶100g∶1g为宜,且对胶皮质量影响不大,结果见下表。
遮光剂用量选择
用量比例 |
胶皮透明度 |
胶浆粘度(Mpa·S) |
综合评价 |
1.明胶100g∶甘油45g∶水100g∶二氧化钛0.5g2.明胶100g∶甘油45g∶水100g∶二氧化钛1g3.明胶100g∶甘油45g∶水100g∶二氧化钛2g4.明胶100g∶甘油45g∶水100g∶二氧化钛3g |
半透明半透明半透明不透明 |
3.123.193.363.52 |
用量不够好粘度较大粘度较大 |
胶囊配方中加入遮光剂后质量更为稳定。
(2)成型工艺条件考察
①配料化胶考察按前述优选的配方即明胶∶甘油∶水∶二氧化钛=100∶45∶100∶1称量配料,以不同温度化胶,结果见下表。
化胶温度考察
温度(℃) |
化胶时间(H) |
胶皮质量 |
5060708090 |
5332.52.5 |
一般好好有点硬较硬 |
由上表提示,化胶温度以60~70℃最为适宜。故配料化胶条件为:称量配料,投入化胶罐中,冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃,搅拌3小时并同时抽真空除气泡,待胶料均匀后放料,滤过后装入胶囊机之胶料桶中。
②压丸:将保温的胶料桶与常温的药料桶送至胶囊机上方,与机器连接,调试压丸机,明胶盒温控65℃,喷体温控45℃,滚模转速2.0,胶皮厚度0.8mm,室内温度18~25℃,相对湿度小于40%。待压丸机调试后调节丸内容物装量为400mg/粒。压丸过程中每隔半小时测装量一次。
③干燥:定型干燥:经压丸机压出之软胶囊经传送带送至转笼内,转笼边转动边吹冷风,转动定型干燥约2小时。托盘干燥:经转笼内冷风干燥的胶丸盛于干净不锈钢料盘盛装,移至温度22℃左右,相对湿度40%以下的干燥室内凉干24~48小时,并不断翻动,测胶囊水分在10%以下即为干燥适宜。干燥注意点:干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合,滚动定型干燥经考察以两小时为宜,时间过长则表面不光滑;干燥温度经考察以22℃左右为宜,温度过低干燥时间过长,温度增高虽可缩短干燥时间,但易至胶囊表面产生龟裂;干燥相对湿度经考察,应低于40%,否则不易干燥;干燥时间在24~48小时左右,以控制水分在10%以下即可。
(5)滴丸成型工艺
①基质的筛选
基质与主药的融合情况比较
药物∶基质 |
冷凝剂 |
熔融方式,成型状况及沉降情况 |
丸重差异 |
溶散时间 |
药物∶甘油=1∶1 |
液体石蜡 |
不易混匀,有粘性物质析出,沉降速度快,丸形扁平,圆整度不好。 |
14% |
18min |
药物∶甘油=1∶2 |
豆油 |
易混匀,沉降速度适中,丸形圆整,不粘结。 |
12% |
25min |
药物∶甘油=1∶3 |
二甲基硅油 |
易混匀,沉降速度稍快,丸形不圆整,不成型。 |
13% |
30min |
药物∶聚乙二醇-4000=1∶1 |
液体石蜡 |
不易混匀,有粘性物质析出,沉降速度快,丸形扁平,圆整度不好。 |
16% |
15mim |
药物∶聚乙二醇-4000=1∶2 |
豆油 |
易混匀,沉降速度适中,丸形不圆整,不成型。 |
12% |
13mim |
药物∶聚乙二醇-4000=1∶3 |
二甲基硅油 |
易混匀,沉降速度适中,丸形不圆整,不成型,不粘结。 |
10% |
14mim |
药物∶聚乙二醇-4000∶聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40=1∶2∶1 |
液体石蜡 |
易混匀,沉降速度适中,成形性好,表面光滑致密,圆整度好,硬度好,不粘结。 |
5% |
5mim |
药物∶聚乙二醇-4000∶聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40=1∶1∶1 |
豆油 |
易混匀,沉降速度适中,成形性好,表面光滑致密,圆整稍有拖尾,硬度稍硬。 |
7% |
7mim |
药物∶聚乙二醇-4000∶聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40=1∶1∶2 |
二甲基硅油 |
易混匀,沉降速度适中,成形性好,表面光滑致密,圆整稍有拖尾,硬度稍硬。 |
8% |
8 mim |
药物∶硬脂酸钠=1∶1 |
液体石蜡 |
能混匀,沉降速度适中,丸形圆整,不粘结。 |
10% |
14 mim |
药物∶硬脂酸钠=1∶2 |
豆油 |
易混匀,沉降速度稍快,成形性好,不粘结。 |
14% |
15 mim |
药物∶硬脂酸钠=1∶3 |
二甲基硅油 |
能混匀,沉降速度稍快,丸形不圆整,不成型。 |
16% |
18 mim |
结果表明,复合基质制得的滴丸溶出较快,成型状况及沉降情况最佳,且溶散时间短,达到速效的目的。由于聚乙二醇类基质经酯化而成,是一种具有表面活性的水溶性基质(熔点为46~51℃),S-40改变了聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质,改善了难溶性药物的溶解度,有利于药物的吸收。
②滴距、滴速、温度的选择:滴口的内外径固定为2.0mm~3.0mm。评价指标:丸重合格率按《中华人民共和国药典》2005年版一部质量差异要求:应在士15%之内。
组别 |
温度/℃ |
滴距/cm |
冷却液高度/cm |
丸重合格率/% |
123456789 |
909090808080707070 |
458458458 |
506070607050705060 |
81.288.385.092.597.392.191.488.687.4 |
结果表明,本发明滴丸的最佳工艺条件:滴于二甲基硅油中成丸,滴距5cm,滴口径3mm/2mm,混合药膏温度80℃,冷却液高度70cm。
实验例2、药理毒理研究:
一、本发明制剂急性毒性试验
取小鼠40只,体重19~22g,♂♀各半,随机分2组:第一组16g/kg、第二组20g/kg。将本制剂配成40%及50%混悬液,按0.4ml/kg体重灌胃给药,给药前禁食6小时,给药后观察14天。
实验结果:给药后小鼠处于安静状态,1小时后恢复原来状态,饮食、活动及大小便正常,观察14天后无一只小鼠死亡。
结论:本发明制剂一次灌胃给药最大耐受量大于20g/kg,相当于成人(60kg体重,0.1g/kg)每日用药量的200倍,故临床用药是安全的。
二、本发明制剂长期毒性试验
摘要:本制剂给大鼠灌胃用药,两组大鼠一日用药剂量分别为6g/kg、3g/kg。相当于人(60kg)一日口服量(0.1g/kg)的60倍和30倍。试验期为60天,相当于临床用药的3个疗程。实验期间大鼠饮食、活动及大小便正常、体重增长、血象生化学指标、肝脏系数及病理检查结果与对照组比较,均无显著性差异。停药2周后,亦未发现异常。
方法:取Wistar大鼠60只,体重100~200g,♂♀各半,随机分3组:设2个药组,高剂量组(I组)为6g/kg/日)低剂量组(II组)为3g/kg/日以及对照组,将药物配成40%及20%混悬液,按1.5ml/100g灌胃给药,每天给药1次,连续给药60天,对照组给等容量NS。每周称动物体重1次。停药次日将每组一半动物取尾血检查血象,取颈动脉血检查血液生化指标:天门冬氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(T-BIU)、总胆固醇(T-CHO)、血糖(GLU)、尿素氮(BUN)、肌肝(Crea)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)。解剖动物,对心、肝、脾、肾、肺、肾上腺、胃肠、睾丸、子宫、卵巢、脑等器官进行大体观察,并称其重量;取各组大鼠心、肝、脾、睾丸及子宫作病理组织学检查。停药2周后各组动物亦进行上述项目的检查。
实验结果:
1.动物一般状况:给药及停药期间,各组大鼠均无异常表现,毛光滑、活动、饮食及大小便均正常。
2.生长发育:实验期间各组大鼠体重均持续增长,组间无显著性差异(见下表):
本发明制剂长期毒性试验各组动物体重(g)增长情况(n=10,
X±S)
组别 |
给药前(g) |
14天 |
28天 |
42天 |
56天 |
停药后14天 |
♀对照 |
105.6±7.5 |
134.5±15.4 |
176.5±19.3 |
218.7±21.5 |
237.2±25.7 |
239.7±23.2 |
药I |
105.3±8.2 |
133.8±16.2 |
178.9±0.04 |
219.2±25.6 |
232.5±21.2 |
243.1±27.1 |
药II |
105.4±7.8 |
135.2±19.1 |
174.2±23.1 |
220.3±27.8 |
234.3±26.7 |
241.2±26.3 |
♂对照 |
107.5±8.4 |
141.4±18.3 |
181.3±22.5 |
224.5±19.8 |
247.5±25.3 |
248.9±21.9 |
药I |
107.7±7.9 |
143.9±17.2 |
183.4±25.2 |
227.4±20.4 |
248.2±27.1 |
250.2±23.4 |
药II |
107.4±9.1 |
144.1±15.9 |
185.9±23.6 |
226.3±23.7 |
245.3±28.4 |
247.3±25.6 |
3.血象:各组大鼠血象指标均在正常范围内,组间无明显差异(见下表):
精乌制剂长期毒性试验血象测定结果(n=10,
X±S)
组别 |
血红蛋白(g/L) |
红细胸数(×1012/L) |
白细胞数(×109/L) |
血小板(×109/L) |
白细胞分类(%) |
淋巴细胞 |
中性粒细胞 |
单核细胞 |
给药60天 |
对照 |
142.25±10.25 |
4.85±0.42 |
14.12±1.35 |
535.35±28.42 |
70.36±3.67 |
24.78±2.15 |
4.86±1.32 |
药I |
141.37±12.37 |
4.79±0.61 |
13.95±2.21 |
541.17±25.14 |
71.35±4.16 |
24.42±2.36 |
4.23±0.78 |
药II |
142.05±13.05 |
4.73±0.52 |
13.85±4.85 |
540.36±23.46 |
70.89±3.97 |
24.36±3.05 |
4.75±1.06 |
停药14天 |
对照 |
140.29±15.35 |
4.58±0.52 |
13.76±1.65 |
542.42±19.86 |
72.05±4.24 |
23.87±2.75 |
4.08±1.23 |
药I |
142.33±15.35 |
4.61±0.54 |
14.21±2.32 |
547.36±21.36 |
71.82±3.83 |
24.06±1.97 |
4.12±1.02 |
药II |
141.45±16.23 |
4.57±0.45 |
13.80±1.84 |
539.27±23.42 |
70.97±4.25 |
24.20±2.01 |
4.83±1.13 |
4.血液生化指标:结果列于下表,测定各组肝、肾功能、血糖、总胆固醇、总蛋白及白蛋白等10项指标均在正常范围内,药组与对照组比较,无显著性差异。
精乌制剂长期毒性试验血液生化指标测定结果(n=10,
X±S)
组别 |
AST(卡门氏单位) |
ALT(卡门氏单位) |
ALP(金氏单位) |
T-BIL(umol/L) |
T-CHO(mmol/L) |
GLU(mmol/L) |
BUN(mmol/L) |
Crea(umol/L) | TP(g/L) | ALB(g/L) |
给药60天 |
对照 |
13.24±2.92 |
24.62±6.32 |
35.34±6.32 |
2.53±0.52 |
0.69±0.27 |
5.21±0.74 |
5.36±0.52 |
75.31±10.82 |
74.85±5.83 |
34.74±3.72 |
药I |
14.12±2.53 |
23.11±5.29 |
34.85±5.95 |
2.78±0.49 |
0.70±0.31 |
5.34±0.82 |
6.34±0.14 |
73.85±11.21 |
75.12±4.96 |
35.32±2.93 |
药II |
13.83±3.04 |
22.84±6.15 |
33.97±7.21 |
2.93±0.55 |
0.72±0.29 |
5.42±0.78 |
6.19±0.47 |
74.23±12.45 |
73.98±5.14 |
33.96±3.45 |
停药14天 |
对照 |
14.11±3.53 |
23.57±5.34 |
35.33±6.35 |
2.37±0.61 |
0.73±0.32 |
5.34±0.66 |
6.27±0.72 |
75.42±13.34 |
74.56±6.32 |
35.13±3.46 |
药I |
13.85±3.75 |
24.24±4.82 |
36.21±4.32 |
2.56±0.59 |
0.74±0.38 |
5.53±0.74 |
6.32±0.68 |
74.85±14.16 |
45.15±7.21 |
34.82±4.61 |
药II |
14.23±2.96 |
24.53±5.25 |
36.38±6.46 |
2.48±0.66 |
0.73±0.29 |
5.57±0.58 |
6.47±0.71 |
73.93±13.27 |
75.31±6.14 |
34.21±4.33 |
5.肝脏系数:结果见下表,各组之间无显著性差异。
精乌制剂长期毒性试验肝脏器系数(内脏重g/体重100g)(n=10,
X±S)
组别 |
心 |
肝 |
脾 |
肺 |
肾 |
睾丸(n=5) |
子宫(n=5) |
给药60天 |
对照 |
0.33±0.05 |
3.34±0.52 |
0.46±0.09 |
0.75±0.12 |
0.66±0.07 |
1.24±0.08 |
0.23±0.05 |
药I |
0.35±0.06 |
3.36±0.45 |
0.39±0.08 |
0.74±0.10 |
0.70±0.08 |
1.25±0.10 |
0.24±0.04 |
药II |
0.34±0.07 |
3.51±0.51 |
0.41±0.07 |
0.72±0.09 |
0.68±0.09 |
1.23±0.07 |
0.23±0.05 |
停药14天 |
对照 |
0.36±0.07 |
3.62±0.61 |
0.45±0.10 |
0.73±0.13 |
0.69±0.10 |
1.25±0.10 |
0.24±0.05 |
药I |
0.35±0.08 |
3.71±0.62 |
0.44±0.09 |
0.74±0.14 |
0.68±0.12 |
1.26±0.12 |
0.25±0.04 |
药II |
0.34±0.06 |
3.54±0.55 |
0.43±0.09 |
0.72±0.09 |
0.67±0.08 |
0.24±0.11 |
0.23±0.03 |
6.病理检查:大体观察,各组器官无异常发现。病理组织学检查,给药组与对照组比较,未见与药物有关的病理变化。
停药2周后,通过观察及各项指标的检查均未见异常。
实验例3、药效学研究:
一、对免疫功能的影响
1.对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响
取小鼠50只,体重19~23g,♂♀各半,随机分5组:空白对照组、阴性对照组(左旋咪唑)及3个药组(3.0、2.0、1.0g/kg),按0.2ml/10kg体重灌胃给药或N.S,每天给药一次,连续给药7天,末次给药后1小时每鼠腹腔注射2%鸡红细胞悬液1ml,2小时后脱颈椎处死动物,仰位固定鼠板上,腹腔注入2mlN.S,转动鼠板,然后吸出腹腔液1ml,平均滴于两片玻片上,放入垫有湿布的盘内,在37℃孵箱温育30分钟后,染色,求吞噬百分率及指数。结果见下表:
本发明制剂对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响(n=10,
X±S)
组别 |
剂量(g/kg) |
吞噬百分率 |
P值 |
吞噬指数 |
P值 |
空白对照组 | |
35.00±5.89 | |
0.36±0.08 | |
左旋咪唑 |
0.04 |
55.10±4.35 |
<0.01 |
0.54±0.04 |
<0.01 |
精乌I |
3.0 |
58.33±5.83 |
<0.01 |
0.67±0.08 |
<0.01 |
精乌II |
2.0 |
52.82±3.92 |
<0.01 |
0.53±0.05 |
<0.01 |
精乌III |
1.0 |
47.30±4.44 |
<0.01 |
0.49±0.04 |
<0.01 |
从上表可知,本发明制剂能明显地增加巨噬细胞的吞噬功能。
2.对血清溶血素含量(HC50)的影响
取小鼠50只,体重19~23g,♂♀各半,随机分5组:分组、给药途径及给药剂量同上述实验。每天给药1次,连续给药8天。给药2天后,每鼠腹腔注射20%绵羊红细胞悬液0.2ml致敏,致敏6天后,摘眼球取血1ml,2小时后离心分离血清,按照《药理实验方法学》中测血清溶血素含量(HC50)的要求进行,结果见下表:
本发明制剂对小鼠血清溶血素含量(HC
50)的影响(n=10,
X±S)
组别 |
剂量(g/kg) |
HC50 |
P值 |
空白对照 | |
53.34±17.11 | |
左旋咪唑 |
0.04 |
90.67±18.51 |
<0.01 |
精乌I |
3.0 |
102.99±18.16 |
<0.01 |
精乌II |
2.0 |
93.83±12.59 |
<0.01 |
精乌III |
1.0 |
81.17±11.17 |
<0.01 |
实验结果表明,本发明制剂能显著增加血清溶血素的含量。
二、对阳虚证小鼠的影响
取雄性小鼠50只,体重20~23g,将小鼠随机分5组:正常对照组、阳虚证模型组(氢化可的松0.125g/kg)及氢化可的松+本发明制剂(3.0、2.0、1.0g/kg)3组。各组均灌胃给药或N.S,每天一次,连续用药6天。给药第4天(除正常对照组外)同时肌注氢化可的松0.125g/kg,连续肌注3天。末次给药后1小时记录各组小鼠体重、体温、自主活动次数(10分钟内)及低温游泳存活时间,结果见下表:
本发明制剂对阳虚证小鼠的影响(n=10,
X+S)
组别 |
剂量(g/kg) |
体温(℃) |
自主活动次数(10分钟) |
低温游泳存活时间(秒) |
体重(g) |
药前 |
药后 |
正常对照 | |
37.6±0.5 |
28.5±7.6 |
267.50±30.12 |
21.2±0.9 |
23.4±1.3 |
阳虚模型组 |
0.125 |
36.1±0.4 |
15.7±6.8 |
198.75±35.13 |
21.3±0.7 |
19.4±1.7 |
药I+氢可 |
3.0+0.125 |
37.5±0.6※※ |
26.8±7.2※※ |
522.86±107.96※※ |
21.1±0.6 |
22.8±1.6※※ |
药II+氢可 |
2.0+0.125 |
37.3±0.5※※ |
24.3±6.7※※ |
456.34±42.52※※ |
21.4±0.8 |
21.9±0.5※※ |
药III+氢可 |
1.0+0.125 |
37.1±0.3※※ |
21.2±6.3※ |
368.45±39.64※ |
21.2±0.7 |
21.4±0.2※ |
注:与阳虚模型组比较※P<0.05,※※P<0.01。
结果表明本药能使阳虚证小鼠体温升高,活动增加,低温游泳时间延长,体重增加。
三、本发明制剂对小鼠游泳时间的影响(抗疲劳作用)
取小鼠40只,体重20~22g,♂♀各半,随机分4组:空白对照组及3个药组(3.0、2.0、1.0g/kg)。按0.2ml/10g体重灌胃给药或N.S,每天给药1次,连续给药7天。末次给药或N.S后1小时,按0.510g/g体重在尾部负重物,放入装有水的(50cm×30cm×25cm)缸内游泳,水温为20±0.5℃,记录每组小鼠游泳时间。实验结果见下表:
本发明制剂对小鼠游泳时间的影响(n=10,
X±S)
组别 |
剂量(g/kg) |
游泳时间(分) |
P值 |
空白对照 | |
31.25±8.98 | |
本制剂I |
3.0 |
68.12±20.35 |
<0.01 |
本制剂II |
2.0 |
52.63±19.84 |
<0.01 |
本制剂III |
1.0 |
41.87±18.46 |
<0.01 |
经统计学处理,与空白对照组比较,有非常显著性差异,说明本发明制剂有明显抗疲劳作用。
四、本发明制剂对小鼠出血时间及凝血时间的影响
取小鼠50只,体重19~23g,♂♀各半,随机分5组:空白对照组、阳性对照组(三七粉)及3个药组(3.0、2.0、1.0g/kg)。按0.2ml/10kg体重灌胃给药,每天给药1次,连续给药5天。末次给药30分钟后,以利剪将小鼠距尾尖0.5cm处横断,血液自行流出计时,每隔15秒用滤纸吸去血滴一次,直至血液自然停止计算出血时间。凝血时间测定:末次用药后40分钟用内径为1mm的玻璃毛细管***鼠内静脉丛取血,至毛细血管血柱达5cm。每隔30秒折断毛细血管一段,检查有无出现凝丝,计算从采血到出现凝血时间(为凝血时间),实验结果见下表。
本发明制剂对小鼠出血时间及凝血时间的影响(n=10,
X±S)
组别 |
剂量(g/kg) |
出血时间(秒) |
P值 |
凝血时间(秒) |
P值 |
空白对照 | |
450.13±80.96 | |
72.51±23.14 | |
三七粉 |
1.0 |
213.25±62.32 |
<0.01 |
37.45±15.83 |
<0.01 |
本制剂I |
3.0 |
254.38±46.86 |
<0.01 |
39.62±20.52 |
<0.01 |
本制剂II |
2.0 |
280.00±15.81 |
<0.01 |
42.76±19.83 |
<0.01 |
本制剂III |
1.0 |
302.22±58.90 |
<0.01 |
46.24±23.45 |
<0.01 |
结果表明,本发明制剂能缩短出血时间,促进血液凝固。
与现有技术相比,本发明制剂用于补肝肾,益精血,壮筋骨,对失眠多梦,耳鸣健忘,头发脱落及须发早白等慢性疲劳综合症的疗效显著;所提供的制备方法科学合理,得到的产品质量稳定,剂型品种丰富,适用人群范围广,生物利用度高,药物稳定性好。其中,微丸剂的崩解性好,生物利用度高,特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用;分散片服用方式较多,可以吞服、含服和吮吸服用,同时,该剂遇水可在3分钟内迅速崩解形成均匀分散的水溶液,解决了有效成分生物利用度不高的问题;软胶囊剂将药物封闭于软胶壳中,解决了药物遇湿热不稳定的问题,还可以掩盖药物不良味道和气味,起到增加稳定性、改善生物利用度的作用;颗粒剂的口感良好,同时吸收快,生物利用度高。
具体实施方式:
本发明实施例1:颗粒剂的制备1:
取2/5的制何首乌120g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌180g与黄精300g、墨旱莲150g、女贞子400g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉和30g的羧甲基淀粉钠、50g的乳糖,再加入所有组份总重量的0.01%的甜蜜素,混匀,用浓度为60%乙醇作润湿剂,制粒,干燥,整粒,包装,即得。本产品口服,每日2~3次,每次1袋。两周为一疗程,每疗程间隔3~5天,一般2~4个疗程即可。
本发明实施例2:颗粒剂的制备2:
取2/5的制何首乌280g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌420g与黄精300g、墨旱莲400g、女贞子150g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉和50g的羧甲基淀粉钠、150g的乳糖,再加入所有组份总重量的0.05%的甜蜜素,混匀,用浓度为85%乙醇作润湿剂,制粒,干燥,整粒,包装,即得。
本发明实施例3:颗粒剂的制备3:
取2/5的制何首乌200g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌300g与黄精500g、墨旱莲200g、女贞子250g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉和40g的羧甲基淀粉钠、100g的乳糖,再加入所有组份总重量的0.03%的甜蜜素,混匀,用浓度为70%乙醇作润湿剂,制粒,干燥,整粒,包装,即得。
本发明实施例4:分散片的制备1:
取2/5的制何首乌200g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌300g与黄精300g、墨旱莲400g、女贞子250g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉和50g的淀粉,再加入前述组份总重量的4.2%的羧甲基淀粉钠,混匀,用浓度为3%聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合剂,40目制粒、整粒,加入前述组份总重量的2.8%的羧甲基淀粉钠、0.5%的硬脂酸镁、0.5%的微粉硅胶于制好的颗粒中,压片,即得。本产品口服,每日2~3次,每次4片。
本发明实施例5:分散片的制备2:
取2/5的制何首乌280g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌420g与黄精700g、墨旱莲250g、女贞子150g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉和150g的淀粉,再加入前述组份总重量的4.2%的羧甲基淀粉钠,混匀,用浓度为5%聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合剂,40目制粒、整粒,加入前述组份总重量的2.8%的羧甲基淀粉钠、1%的硬脂酸镁、1%的微粉硅胶于制好的颗粒中,压片,即得。
本发明实施例6:分散片的制备3:
取2/5的制何首乌160g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌240g与黄精600g、墨旱莲200g、女贞子200g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉和100g的淀粉,再加入前述组份总重量的4.2%的羧甲基淀粉钠,混匀,用浓度为4%聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合剂,40目制粒、整粒,加入前述组份总重量的2.8%的羧甲基淀粉钠、0.8%的硬脂酸镁、0.8%的微粉硅胶于制好的颗粒中,压片,即得。
本发明实施例7:微丸剂的制备1:
取2/5的制何首乌120g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌180g与黄精400g、墨旱莲250g、女贞子350g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉和50g的淀粉,用浓度为50%乙醇和1%大豆油制软材,制好的软材用微丸机制丸,湿料挤压过0.8mm筛孔,条状湿粒切断滚圆,50~60℃干燥成型,过16目筛选丸。本产品口服,每日2~3次,每次4粒丸。
本发明实施例8:微丸剂的制备2:
取2/5的制何首乌240g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌360g与黄精600g、墨旱莲300g、女贞子300g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉和100g的淀粉,用浓度为80%乙醇和2%大豆油制软材,制好的软材用微丸机制丸,湿料挤压过0.8mm筛孔,条状湿粒切断滚圆,50~60℃干燥成型,过18目筛选丸。
本发明实施例9:微丸剂的制备3:
取2/5的制何首乌200g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌300g与黄精700g、墨旱莲150g、女贞子350g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉和75g的淀粉,用浓度为65%乙醇和1.5%大豆油制软材,制好的软材用微丸机制丸,湿料挤压过0.8mm筛孔,条状湿粒切断滚圆,50~60℃干燥成型,过20目筛选丸。
本发明实施例10:软胶囊的制备1:
取2/5的制何首乌120g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌180g与黄精300g、墨旱莲200g、女贞子400g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉,混匀;按药物量∶基质量=1∶1.5加入大豆油,并加入5g的聚甘油酯、5g的20%油蜡混合物,混匀;胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛=100∶45∶100∶1,配料化胶条件为:称量配料,投入化胶罐中,冷浸30分钟后逐渐升温至65士5℃,搅拌3小时并同时抽真空除气泡,待胶料均匀后放料,滤过后装入胶囊机之胶料桶中;调试压丸机,明胶盒温控65℃,喷体温控45℃,滚模转速2.0,胶皮厚度0.8mm,室内温度18~25℃,相对湿度小于40%,压丸;干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合,滚动定型干燥2小时,干燥温度22℃,干燥相对湿度应低于40%,干燥时间24小时,即得。本产品口服,每日2~3次,每次4粒。
本发明实施例11:软胶囊的制备2:
取2/5的制何首乌160g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌240g与黄精400g、墨旱莲350g、女贞子300g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉,混匀;按药物量∶基质量=1∶2加入大豆油,并加入20g的聚甘油酯、20g的20%油蜡混合物,混匀;胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛=100∶45∶100∶1,配料化胶条件为:称量配料,投入化胶罐中,冷浸30分钟后逐渐升温至65士5℃,搅拌3小时并同时抽真空除气泡,待胶料均匀后放料,滤过后装入胶囊机之胶料桶中;调试压丸机,明胶盒温控65℃,喷体温控45℃,滚模转速2.0,胶皮厚度0.8mm,室内温度18~25℃,相对湿度小于40%,压丸;干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合,滚动定型干燥2小时,干燥温度22℃,干燥相对湿度应低于40%,干燥时间48小时,即得。
本发明实施例12:软胶囊的制备3:
取2/5的制何首乌280g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌420g与黄精500g、墨旱莲250g、女贞子250g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉,混匀;按药物量∶基质量=1∶1.8加入大豆油,并加入10g的聚甘油酯、10g的20%油蜡混合物,混匀;胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛=100∶45∶100∶1,配料化胶条件为:称量配料,投入化胶罐中,冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃,搅拌3小时并同时抽真空除气泡,待胶料均匀后放料,滤过后装入胶囊机之胶料桶中;调试压丸机,明胶盒温控65℃,喷体温控45℃,滚模转速2.0,胶皮厚度0.8mm,室内温度18~25℃,相对湿度小于40%,压丸;干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合,滚动定型干燥2小时,干燥温度22℃,干燥相对湿度应低于40%,干燥时间36小时,即得。
本发明实施例13:滴丸剂的制备1:
取2/5的制何首乌240g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌360g与黄精350g、墨旱莲250g、女贞子400g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉,混匀;取上述物一份,聚乙二醇4000两份和聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份,混合均匀,水浴上熔解,搅匀,滴于二甲基硅油中成丸,滴距5cm,滴口径2.5mm/2mm,混合药膏温度80℃,冷却液高度70cm,即得。本产品口服,每日2~3次,每次10丸。
本发明实施例14:滴丸剂的制备2:
取2/5的制何首乌200g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌300g与黄精300g、墨旱莲300g、女贞子300g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉,混匀;取上述物一份,聚乙二醇4000两份和聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份,混合均匀,水浴上熔解,搅匀,滴于二甲基硅油中成丸,滴距5cm,滴口径2.5mm/2mm,混合药膏温度80℃,冷却液高度70cm,即得。
本发明实施例15:滴丸剂的制备3:
取2/5的制何首乌200g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌300g与黄精500g、墨旱莲250g、女贞子250g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉,混匀;取上述物一份,聚乙二醇4000两份和聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份,混合均匀,水浴上熔解,搅匀,滴于二甲基硅油中成丸,滴距5cm,滴口径2.5mm/2mm,混合药膏温度80℃,冷却液高度70cm,即得。
本发明实施例16:片剂的制备1:
取2/5的制何首乌240g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌360g与黄精400g、墨旱莲250g、女贞子200g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉和50g的淀粉,用浓度为50%乙醇制软材,制粒,干燥,整粒,加入所有组份总重量的3%的羧甲基淀粉钠、0.5%的硬脂酸镁,混匀,压片,包衣,即得。本产品口服,每目2~3次,每次4片。
本发明实施例17:片剂的制备2:
取2/5的制何首乌280g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌420g与黄精300g、墨旱莲150g、女贞子400g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉和200g的淀粉,用浓度为80%乙醇制软材,制粒,干燥,整粒,加入所有组份总重量的5%的羧甲基淀粉钠、1.5%的硬脂酸镁,混匀,压片,包衣,即得。
本发明实施例18:片剂的制备3:
取2/5的制何首乌120g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌180g与黄精700g、墨旱莲400g、女贞子400g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉和100g的淀粉,用浓度为65%乙醇制软材,制粒,干燥,整粒,加入所有组份总重量的4%的羧甲基淀粉钠、1.0%的硬脂酸镁,混匀,压片,包衣,即得。
本发明实施例19:散剂的制备1:
取2/5的制何首乌160g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌240g与黄精400g、墨旱莲150g、女贞子250g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉,混匀,干燥,粉碎过筛,即得。本产品口服,每日2~3次,每次1袋。
本发明实施例20:散剂的制备2:
取2/5的制何首乌200g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌300g与黄精300g、墨旱莲300g、女贞子400g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉,混匀,干燥,粉碎过筛,即得。
本发明实施例21:散剂的制备3:
取2/5的制何首乌240g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌360g与黄精600g、墨旱莲250g、女贞子300g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉,混匀,干燥,粉碎过筛,即得。
本发明实施例22:胶囊剂的制备1:
取2/5的制何首乌280g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌420g与黄精700g、墨旱莲150g、女贞子150g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉,混匀,制粒,干燥,粉碎,充填,即得。本产品口服,每日2~3次,每次4粒。
本发明实施例23:胶囊剂的制备2:
取2/5的制何首乌120g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌180g与黄精300g、墨旱莲400g、女贞子400g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉,混匀,制粒,干燥,粉碎,充填,即得。
本发明实施例24:胶囊剂的制备3:
取2/5的制何首乌280g,粉碎成细粉,剩余3/5的制何首乌420g与黄精700g、墨旱莲400g、女贞子400g加水煎煮三次,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1,加入乙醇使含醇量达60%,充分搅拌,静置24小时,取上清液回收乙醇并浓缩至稠膏,冷后加入制何首乌细粉,混匀,制粒,干燥,粉碎,充填,即得。