CN1813937B - 一种治疗高脂血症的复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗高脂血症的复方制剂及其制备方法，它是用土大黄、绞股蓝、南苦丁茶、荷叶、虎杖、小红参、大黄和肉苁蓉加适当的辅料制成的；与现有技术相比，本发明的微丸崩解性好，生物利用度高，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明提供的药物分散片剂型，服用方式较多，远比其它口服固体制剂应用方便，同时解决了有效成分生物利用度不高的问题；本发明的软胶囊剂解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物不良口味、气味，起到增加稳定性、改善生物利用度的作用；本发明提供的颗粒剂，属无糖制剂，特别适合高脂血症患者使用。

Description

一种治疗高脂血症的复方制剂及其制备方法

技术领域：本发明涉及一种治疗高脂血症的复方制剂及其制备方法，属于复方制剂的技术领域。

背景技术：随着我国经济的发展和人民生活水平的提高，高脂血症的发病率也在逐年增加。高脂血症与糖尿病、脂肪肝等被认为是“都市现代病”，是由工作脑力化、办公自动化、交通现代化、营养失衡等多种因素引起的。根据中华医学会心血管病学会1996年制定的“血脂异常防治建议”：凡是血清胆固醇＞5.72mmol/L(220mg/d1)或和甘油三酯＞1.70mol/l、150mg/d1或和高密度脂蛋白＜0.9毫摩尔/L、35mg/d1或和低密度脂蛋白＞64mmol/L、140mg/d1者，可诊断为高脂血症。它引起动脉粥样硬化，乃至冠心病、脑血栓、脑出血等，危及生命。因此，高脂血症不仅是血脂高一点，其严重性绝对不能忽视。当血脂还是轻度升高时，就应引起重视，注意防治，使血脂得到有效控制，否则后果严重。

高脂血症有许多危害。由于血脂升高，可以引起血液粘稠度增加和动脉粥样硬化，从而可以引起血压升高。因胆固醇及其他脂质在动脉内膜沉着，继而血管内膜纤维***增生，形成斑块。脂质斑块可以破裂、脱落，随着血液循环到达全身各处，形成血栓，如果血栓栓在脑血管，就会发生脑血管意外(如脑梗塞)，若发生在心脏冠脉血管，就会发生心绞痛、心肌梗塞。高甘油三酯可以引起脂肪肝、代谢综合征等疾病。

高脂血症早期一般无临床表现，如果不进行有效干预，高脂血症及其相关疾病将会成为影响人们身体健康的一个重要危险因素。而且随着我国人口的不断老龄化，高脂血症的发病率将会有增无减。为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品，本申请人提交的申请号为：CN02134143.5、名称为“排毒降脂胶囊及其制备工艺”就是为治疗此类疾病而开发，在这份获得授权的专利文件中以实施例的方式公开了制备胶囊制剂的方法和组方，尽管权利要求要求保护该药品的组方、说明书中也说明了用这些组方能够制备出胶囊制剂，但对用本药品组方制备其他剂型，如：片剂、颗粒剂、糖浆剂等剂型，如何制备？效果怎么样？这些并没有完全公开；实际上在后续改进实验过程中简单的将这些组方按照传统的、常规的技术进行所谓的改剂有的剂型、有的工艺、有的辅料是不能改剂成功的。同时，在继续的研究中发现制备的产品的浸膏吸湿性很强，使得胶囊剂吸湿性较强，久贮易变质，产品质量不稳定。而且剂型品种不够丰富，适用人群范围窄，传统剂型的生物利用度、药物稳定性不理想，尤其是有效成分的生物利用度不高的问题急需解决；鉴于这些情况，改进剂型就成了人们急需解决的事情。

发明内容：本发明的目的在于：提供一种治疗高脂血症的复方制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，制备出分散片、滴丸的崩解性好，生物利用度高，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明提供的软胶囊制剂将药物封闭于软胶壳中而成，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物不良口味、气味，可以起到增加稳定性、改善生物利用度的作用；本发明提供的颗粒口感良好，无糖，吸收快，服用方便，适合于糖尿病、高脂血患者服用。

本发明是这样实现的：按照重量计算，它是用土大黄130～270份、绞股蓝75～225份、南苦丁茶75～225份、荷叶75～225份、虎杖45～135份、小红参75～225份、大黄50～150份、肉苁蓉50～150份等适量制作成：片剂，分散片，软胶囊剂，微囊剂，颗粒剂，丸剂，包括微丸、浓缩丸、水丸，散剂，滴丸剂，缓释制剂，控释制剂，凝胶剂，注射剂，浸膏剂，煎膏剂，乳膏剂，硬膏剂，口服液体制剂等药剂学上所有可以接受的剂型。

准确的说：

所述的制剂优选为：按照重量计算，土大黄250份、绞股蓝150份、南苦丁茶150份、荷叶150份、虎杖90份、小红参150份、大黄100份、肉苁蓉100份、辅料适量制作成：片剂、分散片、软胶囊剂、颗粒剂、散剂、滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂。

治疗高脂血症的复方制剂及其制备方法为：

所述制剂中的颗粒剂这样制备：取土大黄、绞股蓝、虎杖、肉苁蓉分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶、南苦丁茶粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参、大黄分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混匀，干燥；按照重量比加入1％～3％的阿司帕坦与2倍量糊精，混匀，制湿颗粒，干燥，整粒，即得。

所述制剂中的分散片剂这样制备：取土大黄、绞股蓝、虎杖、肉苁蓉分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶、南苦丁茶粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参、大黄分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀，制成细粉，按药粉重量比取15％取交联羧甲基纤维素钠，用2/3交联羧甲基纤维素钠与药粉混合均匀，取含1.5％的聚乙烯吡咯烷酮的无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余1/3交联羧甲基纤维素钠加于制好的颗粒中，压片，即得。

所述制剂中的微丸剂这样制备：取土大黄、绞股蓝、虎杖、肉苁蓉分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶、南苦丁茶粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参、大黄分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀，制成细粉，加一份淀粉，用浓度为50％～80％乙醇和1％～2％大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸或者喷雾干燥，湿粉制粒起模，将模子置于包衣锅内加大成丸，药粉∶水为1∶1～1.5，包衣锅转速为40r/min，盖面，选丸，即得。

所述制剂中的软胶囊剂这样制备：取土大黄、绞股蓝、虎杖、肉苁蓉分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶、南苦丁茶粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参、大黄分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀，干燥后制成细粉；按药物量∶基质量＝1∶1～1.5加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶40g∶100g∶2g，配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度35％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与干燥机干燥两步结合，滚动定型干燥2小时，干燥温度22℃，干燥相对湿度＜35％，干燥时间在5～7小时，即得。

所述制剂中的滴丸剂这样制备：取土大黄、绞股蓝、虎杖、肉苁蓉分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶、南苦丁茶粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参、大黄分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀；取上述物一份，聚乙二醇6000 3～5份和重量比为5％的硬脂酸，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm，即得。

所述制剂中的片剂这样制备：取土大黄、绞股蓝、虎杖、肉苁蓉分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶、南苦丁茶粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参、大黄分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀、加入淀粉20～50重量份，用50～80％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加重量比为5％羧甲基淀粉钠，0.5％硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。

所述制剂中的口服液这样制备：取土大黄、大黄、绞股蓝、虎杖、肉苁蓉分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；小红参、荷叶、南苦丁茶粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，将上述清膏混合均匀，加入蒸馏水、1％～3％阿司帕坦，灭菌，即得。

所述制剂中的散剂这样制备：取土大黄、绞股蓝、虎杖、肉苁蓉分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩成相对密度为1.20～1.30(50℃)的清膏，备用；荷叶、南苦丁茶粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩成相对密度为1.20～1.30(50℃)的清膏；小红参、大黄分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，干燥，粉碎成细粉，过100～120目筛。混匀，过筛即得。

本方中，土大黄、绞股蓝、南苦丁茶、荷叶、虎杖、小红参、大黄、肉苁蓉配伍，清热解毒祛浊，用于痰浊瘀阻引起的高脂血症。症见头晕、胸闷、体胖，便秘的治疗。

与现有技术相比，本发明在现有配方基础上，经过反复实验、对比、归纳、筛选、总结获得的新制剂及其制备方法。本发明的微丸崩解性好，生物利用度高，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明提供的药物分散片剂型，服用方式较多，可以吞服、含服和吮吸服用，远比其它口服固体制剂应用方便，同时，该品种遇水可在3分钟内迅速崩解形成均匀分散的水溶液，解决了有效成分生物利用度不高的问题；本发明的软胶囊剂是将药物封闭于软胶壳中而成，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物不良口味、气味，起到增加稳定性、改善生物利用度的作用；本发明提供的颗粒剂，属无糖制剂，特别适合高脂血症患者使用。

本申请人在研制颗粒剂的过程中发现，颗粒剂以溶液状态进入体内，与口服固体制剂相比，减少了体内崩解过程，有利于本产品的吸收，大大缩短了起效时间，但该产品颗粒剂也存在一定的问题，就是吸湿性强、口感苦。本专利发明人拟通过添加矫味剂和优选辅料种类来解决这两个问题。因为考虑到适用人群中可能有糖尿病患者，拟制备无糖型颗粒剂，以高效甜味剂作为矫味剂，使整体辅料用量大幅度减少，同时，还需通过严格筛选辅料的种类和工艺参数，在不增加辅料用量的情况下，解决原料药粉中存在的原粉吸湿性过强的问题。

本申请人在研制分散片时发现，药典规定分散片必须在19℃～21℃水中3min内完全崩解，对混悬性、生物利用度、分散均匀度等也有较高要求，而本发明提取物的出膏率很高、粘度过大、吸湿性过强，使得对成型工艺处方中各种辅料的种类以及用量选择要求非常严格，稍有偏差，就会导致产品不合格。微丸的直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高。

本申请人在研制本发明产品时，最大的困难就是浸膏吸湿性强而流动性差，可塑性差，难以成型以及溶散较慢。软胶囊在胃肠道中崩解快，囊壳破裂后，药物迅速分散，故药物释放溶出快，显效迅速，生物利用度高；半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高不稳定成分的稳定性；所以软胶囊本身的稳定性及成型工艺直接影响产品的稳定性，是十分关键的技术。

在研制滴丸的过程中发现，常用的基质聚乙二醇类是酯化而成，是一种具表面活性的水溶性基质(熔点为46～51℃)，对难溶性药物的溶解度不佳，我们加入硬脂酸可增加药物在基质的溶解量。两种溶解性各异的基质，具有不同的极性和介电常数，可相互调节成与药物相近的极性和介电常数，从而增加药物的溶解度。

本申请人提供了本发明的胶囊剂、片剂、分散片、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液体制剂、滴丸剂的制备方法，并通过合理工艺，使得产品的稳定性良好、刺激性低。本申请人进行了一系列的实验，可以证明本发明的制剂疗效可靠，制备方法可行：

实验例1：成型工艺研究

(1)颗粒剂成型工艺研究

本申请人在研制过程中，发现本产品制成颗粒剂的最大问题就是吸湿性强、口感苦。因为考虑到适用人群，拟制备无糖型颗粒剂，所以辅料用量就比较少，而本产品含有浸膏原粉吸湿性很强，在辅料用量不能过多的情况下，必须通过辅料和工艺条件的严格筛选和控制，才能解决这些问题。

辅料种类及其用量考察

①矫味剂选择

甜味剂功能比较表

种类    蔗糖         阿司帕坦    甜菊甙

甜度    1(比较标准)  150-300倍   50倍

味质    好           好          有类似金属味

价格    1(比较标准)  80倍        成本低

用量    不受限制     不受限制    用量受限，一般不超过0.1％

安全性  好           好          较好  成本低较好

经综合比较，选定阿司帕坦作本品的矫味剂，所需用量经口感调试而得。筛选实验：取浸膏粉四份，一份不加任何辅料，另三份分别加入0.1～1％，1～3％，3.5～4.5％的阿司帕坦混匀，加适量的开水冲服，经多人尝其味，品评口感的优劣，其结果见表。

阿司帕坦用量表

试验号    1         2                3             4

加入量    不加辅料  加入0.1～1％     加入1～3％    加入3.5～4.5％

口感      较苦涩(-) 稍甜仍有苦味(+)  甜度适中(++)  过甜(+++)

结果表明，加入1～3％阿司帕坦，口感适中。

②吸湿性试验：取浸膏粉两份，一份加入糊精，混匀，分别置已称重的扁形称瓶中，精密称定，在温度25℃、相对湿度为75％条件下测定其吸湿量，结果见表。

吸湿性试验结果

(2)分散片剂成型工艺研究

分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃-21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。

①辅料筛选(主药投料量为100g)

处方     交联羧甲基纤维素钠(g)    聚乙烯吡咯烷酮的(％)    崩解时间/s

外加    内加

1          3.5     11.5                 1.5               8.1

2          5       10.0                 1.5               2.5

3          10.0    5.0                  1.0               6.5

4          12.5    2.5                  1.0               7.8

5          15      0                    0.8               6.9

6          0       15                   0.8               3.8

②崩解时限检查

采用转篮法，升降式崩解仪，片剂取6片，观察通过筛网的情况。通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。

崩解时限(S)

组别           1     2     3     4     5     6

本发明片剂1批  27    26    31    28    31    29

本发明片剂2批  28    28    31    32    32    32

本发明片剂3批  29    30    32    31    30    33

结果表明，取交联羧甲基纤维素钠15g，取2/3与浸膏粉混合均匀，用1.5％的聚乙烯吡咯烷酮的无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余1/3交联羧甲基纤维素钠加于制好的颗粒中，压片，得到的分散片产品易于崩解。

(3)微丸剂成型工艺

研究微丸直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高，本申请人在研制本发明产品微丸时，最大的困难就是吸湿性强而流动性差，可塑性差，难以成型。采用本申请人筛选得到的微丸制造技术和辅料使得产品易于崩解，生物利用度高，性质良好。

1、挤出-滚圆法制丸

①辅料种类与用量选择

吸湿性试验  取浸膏粉两份，一份加入淀粉，混匀，分别置已称重的扁形称瓶中，精密称定，在温度25℃、相对湿度为75％条件下测定其吸湿量，结果见表。

吸湿性试验结果

结果表明，采用淀粉作辅料合理可行。

②制软材：取浸膏细粉及淀粉、大豆油及乙醇适量用湿法制粒法制成软材，使之达到手握成团，捏之能散，备用。研究重点乙醇浓度和大豆油用量对制丸影响，实验结果见表。

乙醇浓度考察

试验号	乙醇浓度	制软材情况
			1	85～80％乙醇	软材易粘结
2	50～80％乙醇	软材适中
			3	30～45％乙醇	软材粘度不够

大豆油用量考察

试验号	大豆油用量	制丸情况
			1	50～80％乙醇、0.1～0.8％大豆油	软材粘度不够，无法制丸
2	50～80％乙醇、1～2％大豆油	软材适中，适宜制丸
			3	50～80％乙醇、2～4％大豆油	软材易粘结，制丸困难

结果可见，采用50～80％乙醇、1～2％大豆油为黏合剂制粒较理想，否则很难成型。

③制丸：制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸。

2、泛制法制丸

由于水的湿润作用和包衣锅转动的挤压使药粉粘合成丸。因本品粘性较大，泛制成丸时，喷水快而加药粉速度慢，则延长成丸的时间致其粘合紧密，使干燥后坚硬，不利于水分的渗入而影响溶散和药物的吸收利用。

编号	包衣锅转速(r/min)	溶散时间(min)	成型性
				1	30	5.98	较差
2	40	6.56	较好
				3	50	11.95	较硬
4	70	13.50	坚硬
				5	90	15.21	坚硬

结果表明，包衣锅转速选用40r/min为最佳值。

(4)软胶囊剂成型工艺研究

软胶囊在胃肠道中崩解快，囊壳破裂后，药物迅速分散，故药物释放溶出快，显效迅速，生物利用度高；半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高不稳定成分的稳定性；所以胶囊的稳定性及成型工艺是十分关键的技术。

①辅料种类及用量选择

分散介质(或称基质)选择在填充物料与基质能混合均匀，并能通畅输

料及压丸的前提下，尽量减少基质用量。通过多次试验，确定药物量(g)∶基质量(g)＝1∶1～1.5为宜，实验结果见表。

基质用量考察

药物量(g)∶基质量(g)1∶0.4～0.8    1∶1～1.5    1∶2～3

药液质量  粘度大、流动性差  粘度、流动性均好  粘度差，流动性大

②胶囊壳配方筛选：按下表配料比例配料，放入500ml抽滤瓶中，65℃水浴溶化，自动搅拌化胶，同时抽真空，真空度0.095Mpa左右，经5小时后保温放置1小时，过滤胶液，取一部分胶液测定粘度及其它性能，一部分胶液在铁板上均匀铺成一薄层(先在下面抹一层液体石蜡)，放置于次日观察胶皮性能再作评价，将各指针的考察结果由好至差依次用“+++”，“++”，“+”，“-”表示，结果见表。

胶皮配料筛选结果

配方                           粘度(mpa·s)  柔软性  弹性  韧性  特点            综合评价

1.明胶100g∶甘油35g∶水100g        3.62      -       -     +     脆，硬          差

2.明胶100g∶甘油40g∶水100g        3.32      +       ++    +++   韧、成膜性      很好

3.明胶100g∶甘油55g∶水100g        3.53      +       ++    +     弹性好          一般

4.明胶100g∶甘油45g∶水80g         3.70      ++      ++    +     弹性好，粘度大  很好

5.明胶100g∶甘油45g∶水120g        3.01      +++     +     -     太软            差

6.明胶100g∶甘油35g∶    3.23    -    +    ++    韧             较好

山梨醇5g∶水100g

7.明胶100g∶甘油35g∶    3.32    +    +    +     刺穿性能好     很好

山梨醇10g∶水100g

8.明胶100g∶甘油45g∶    3.52    ++   +    +     韧             较好

山梨醇5g∶水100g

9.明胶100g∶甘油45g∶    3.42    ++   ++   -     软             一般

山梨醇10g∶水100g

10.明胶100g∶甘油25g∶   3.31    +    +    ++    韧             较好

山梨醇10g∶水100g

1 1.明胶100g∶甘油35g∶  3.57    +    ++   +     刺穿性能好     很好

山梨醇20g∶水100g

12.明胶100g∶甘油55g∶   3.36    ++   ++   +     0.5mm以下

山梨醇5g∶水90g                                  胶皮易拉断     较好

13.明胶84g∶甘油28g∶山梨醇28g∶水20g  胶液太稠，无法化胶

经以上筛选，综合评价，考虑到填充物料的特点，选择配方2即明胶100g∶甘油40g∶水100g。

③遮光剂选择

透明胶囊壳易致不稳定，故需加入一定量的遮光剂。经考察选择二氧化钛(钛白粉)作遮光剂可达到有效的遮光效果，且质量稳定，不与胶浆及填充物料发生化学变化。其用量经考察以明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶45g∶100g∶2g为宜，且对胶皮质量影响不大，结果见表。

遮光剂用量选择

用量比例                           胶皮透明度    胶浆粘度(Mpa·S)   综合评价

明胶100g∶甘油40g∶水100g∶氧化钛0.5g  半透明    3.15               用量不够

明胶100g∶甘油40g∶水100g∶氧化钛1g    半透明    3.20               用量不够

明胶100g∶甘油40g∶水100g∶氧化钛2g    半透明    3.38               好

明胶100g∶甘油40g∶水100g∶氧化钛3g    不透明    3.50               粘度较大

胶囊配方中加入遮光剂后质量更为稳定。

④成型工艺条件考察

1.浸膏粉碎粒度考察

将浸膏粉碎，分别过60目、80目、100目、120目筛，按浸膏∶基质＝1∶1.2经胶体磨磨匀，观察混匀情况，结果见表。

浸膏粉碎粒度考察

粒度             60目              80目             100目             120目

混匀情况  不能混匀，高速离心  能混匀，高速离心  能混匀，高速离心  能混匀，高速离心

(10000/min)       (10000/min)       (10000/min)       (10000/min)

30min分层         30min不分层       30min不分层       30min不分层

由上表可见，浸膏粉碎过80目，就能混匀，因此选择浸膏粉碎目数为80目。

2.填充物料混合实验：取浸膏粉碎过80目筛，按浸膏∶基质＝1∶1.2加入大豆油，用胶体磨混匀，抽真空除气泡，备用。

3.配料化胶考察：按前述优选的配方即明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶40g∶100g∶2g称量配料，以不同温度化胶，结果见表。

化胶温度考察

温度(℃)    化胶时间(H)    胶皮质量

50          6              好

60          5              好

70          5              好

80          4              好

90          4              较硬

由表提示，化胶温度以60-70℃最为适宜。故配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中。

4.压丸：将保温的胶料桶与常温的药料桶送至胶囊机上方，与机器连接，调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度＜40％。待压丸机调试后调节丸内容物装量为400mg/粒。压丸过程中每隔半小时测装量一次。

5.干燥：定型干燥经压丸机压出之软胶囊经传送带送至转笼内，转笼边转动边吹冷风，转动定型干燥约2小时。托盘干燥经转笼内冷风干燥的胶丸盛于干净不锈钢料盘盛装，移至温度22℃左右，相对湿度35％以下的干燥机内干燥5～7h，干燥履带运转过程中软胶难自动翻动，测胶囊水分在10％以下即为干燥适宜。干燥注意点：干燥采用滚动定型干燥与干燥机干燥两步结合，滚动定型干燥经考察以两小时为宜，时间过长则表面不光滑；干燥温度经考察以22℃左右为宜，温度过低干燥时间过长，温度增高虽可缩短干燥时间，但易至胶囊表面产生龟裂；干燥机相对湿度经考察，应低于35％，否则不易干燥；干燥时间在5～7小时左右，以控制水分在10％以下即可。

(5)滴丸成型工艺

①基质的筛选

基质与主药的融合情况比较

处方1    处方2    处方3    处方4    处方5

药物(g)         10       10       10       10       10

聚乙二醇6000(g) 10       20       30       50       80

硬脂酸(％)      5        5        5        5        5

主药与基质

的融合情况   融合差      基本融合    完全融合     完全融合      完全融合

流动性  体系无流动性  体系流动性差  体系流动性好  体系流动性好  体系流动性好

滴丸外观        -       成形一般      光滑          光滑          成形差

圆整度差      圆整度好      圆整度好      有拖尾

滴丸硬度        -       硬度较好      硬度好        硬度好        硬度差

丸重差异        -       16.0％        3.5％         5.5％         12.5％

溶散时限(min)   -       9～10         6～8          4～5          4～5

结果表明，复合基质制得的滴丸溶出较快，常用的基质聚乙二醇类是酯化而成，是一种具表面活性的水溶性基质(熔点为46～51℃)，对难溶性药物的溶解度不佳，我们加入硬脂酸可增加药物在基质的溶解量。两种溶解性各异的基质，具有不同的极性和介电常数，可相互调节成与药物相近的极性和介电常数，从而增加药物的溶解度，有利于药物的吸收。

②滴距、滴速、温度的选择：滴口的内外径固定为2.0mm～2.5mm。评价指针：丸重合格率按《中华人民共和国药典》2005年版一部重量差异要求：符合±15％之内。

组别     温度/℃    滴距/cm    冷却液高度/cm    丸重合格率/％

1        90         4          50               78.3

2        90         5          60               86.4

3        90         8          70               82.0

4        80         4          60               91.3

5        80         5          70               95.2

6        80         8          50               90.0

7        70         4          70               91.7

8        70         5          50               89.1

9        70         8          60               85.2

结果表明，本发明制剂滴丸的最佳条件：滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴内外径口径2.0mm～2.5mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm。

实验例2  药理实验研究

一.对实验猫血压的影响

实验材料

(一)药物：本发明组

对照药物：异搏定

(二)动物：健康成年猫，雌雄兼用，体重12～18kg

(三)方法与结果

实验猫用戊巴妥钠(30mg/kg)静脉麻醉，气管插管，连接人工呼吸机，开胸，分离股动脉，插管测定动脉压，术毕，待观察指标稳定后记录药前值。

实验共分为四组：(1)NS对照组；(2)异搏定阴性对照组(0.2mg/kg)；(3)本发明(0.12、0.06g/kg)二个剂量组。待给药前血压记录确定后，按上述剂量胃管给药，于给药后10、30、60、120、180min分别记录其血压，结果进行统计学处理。结果见表1。

表1  本发明实验对猫血压的影响(n＝5)

注：P与生理盐水组比较，*＜0.05

实验结果表明：给药各组均有明显降低实验猫血压的作用(P＜0.05)，提示本发明具有降压作用。

二.对大鼠实验性肾型高血压的影响(肾动脉狭窄型)

实验材料

(一)药物：本发明，其它所涉药物为市售药。

(二)动物：Wistar大鼠，雄性，体重250～300g

方法

取健康雄性成年大鼠，称重，随机均分为2组(给药组及对照组)，用苦味酸标记鼠号。3‰的戊巴比妥钠腹腔麻醉，俯卧固定于手术台，腰部下方用小沙袋垫高2～3cm，剪去胸、腰、背部毛，从第十胸椎到第三腰椎沿正中线切开皮肤，在左侧季肋下1.5～2cm和距脊椎1cm处，用小血管钳分开肌肉，分离出左侧肾脏，将肾蒂部用小金属夹夹持，再将动物翻转仰卧固定于手术台，颈部剪毛，沿颈部正中线切开皮肤，分开肌肉，找出气管，***气管插管，结扎，分离出颈总动脉，将含有0.1％肝素生理盐水的细塑料管***颈总动脉，结扎固定，另端连接大鼠水银检压计描记血压，待血压平稳后，放开肾蒂部小金属夹，大鼠血压可逐渐升高至坪值。记录放夹前大鼠血压和放夹后升高坪值血压。按上述剂量分别灌胃给药。

放开肾蒂部小金属夹后，大鼠血压大多数在数分钟内升高至坪值。生理盐水对照组鼠血压基本稳定，给药组鼠血压下降。观察并记录降压持续时间。最后结果经过统计学处理，见表2。

表2  本发明对急性肾型高压大鼠血压的影响(n＝10)

注：*与生理盐水组比较，P＜0.05

实验结果表明，本发明对急性实验性肾型高血压大鼠有降压作用，与对照组比较有显著性差异。

三.对肥胖性大鼠体重增长的影响及Lee′s指数的测定。

实验材料

(一)药物：本发明

(二)动物：Wirtar大鼠，雌雄兼用。

实验方法

实验动物模型的制备：取刚断乳的Wirtar大鼠60只，饲料配方如下：

1.基础饲料：大麦粉20％、脱水菜10％、豆粉20％、酵母1％、骨粉5％、玉米粉16％、麦皮16％、鱼粉身碎骨10％、食盐％、

2.营养饲料，每项100g基础中加入下列营养饲料：奶粉10g、猪油10g、鸡蛋1个、浓鱼肝油10滴(含维生素AOOOL维生素D1700U)新鲜黄豆芽250g，供应饲料的量为1.2周内每天鼠13g，以后每周增加2g，至第6周止。每项日饮料分2次供给，吃完后不再增加。用上述高脂肪高营养饮料喂断乳大鼠45天后，分别称取各鼠重量作为给药前大鼠标准体重，随机均分为3组即生理盐水组、本发明高、低(0.12、0.06g/kg)两个剂量组。按上述剂量连续给药一周，常规饲养，连续称取四周后的体重，每周称一次，比较对照组和给药组的体重增长变化，并计算Lee’S指数，计算公式：

结果见表3、表4。

表3  本发明对肥胖性大鼠体重的影响(n＝20)(X±SD)

t检验：与对照组比较*p＜0.05

表4  本发明对肥胖性大鼠Lee’S值的影响(n＝20)

统计分析：t检验P＜0.05

实验结果表明：本发明具有减轻实验性大鼠脂肪肥大的作用，与对照组相比具有显著的差异，由Lee′S指数值知，服用本发明后，可降低大鼠的脂肪肥大堆积，提示本发明具有降脂减肥的功效。

结语：实验结果表明本发明具有降脂减肥、抗高血压、解热、抗炎等作用，另外对小鼠非特异性免疫功能也有一定的促行作用。这些药理作用是与本发明在临床上用于肥胖病、高血脂症、高血压慢性咽喉炎等病的治疗是相一致的，本实验为本发明的临床应用提供了可靠的实验依据。

实验例3  药效实验研究

生物利用度比较

取SD大鼠，体重250～280g，雌雄各半，隔夜禁食(不禁水)，次日灌胃给药，给药剂量为0.48g/kg。分别于0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12h取血各2ml，加入5mlCHC₁₃，内标50μl，试管作30°倾斜于水平方向振摇器，振摇提取15min，离心(3000r/min)10min，弃去水相，精密吸取4mL有机相于一洁净试管，在37℃水浴，N₂气流下吹干，残留物用200μl流动相重新溶解，进样分析。

低速离心机(北京医用仪器厂)，XW-80A旋涡混合器(上海医科大学仪器厂)。

高效液相色谱配由600泵，996二级管阵列检测器，2010数据处理软件；U6K进样器，M490可变波长检测器及810色谱数据处理站组成(Waters，美国)。Waters Symmetry C18柱(4.6mm×250mm，5μm)，流动相为甲醇-0.1％磷酸(90∶10)，检测波长为440nm；流速为10ml/min；柱温为30℃。

大鼠血浆大黄素浓度变化

(N＝6)      间/h血浆大黄素浓度/(mg·L^-1)

本发明分散片  本发明滴丸  本发明微丸  本发明软胶囊  本发明颗粒  对比胶囊

0         -             -           -           -             -         -

1.00  2.41±0.23    2.61±0.24  2.64±0.23  2.72±0.38    2.68±0.23  1.74±0.28

2.00  4.60±1.31    4.55±0.66  4.58±1.24  4.37±1.22    4.62±1.14  2.04±0.43

3.00  3.31±0.46    3.42±0.81  3.37±0.44  3.50±0.30    3.23±0.45  2.02±0.68

4.00  2.68±0.77    2.70±0.56  2.66±0.67  2.74±0.56    2.67±0.57  2.34±0.35

5.00  2.35±0.24    2.58±0.53  2.37±0.34  2.38±0.33    2.32±0.35  2.07±0.53

6.00  2.07±0.36    2.23±0.30  2.15±0.22  2.05±0.28    2.18±033   1.71±0.31

7.00  1.87±0.38    1.78±0.27  1.84±0.37  1.52±0.22    1.85±0.30  1.37±0.14

8.00  1.41±0.28    1.48±0.21  1.43±0.28  1.47±0.35    1.33±0.27  1.24±0.13

12.00 1.24±0.25    1.18±0.13  1.27±0.30  1.27±0.23    1.26±0.24  1.17±0.25

结果表明，本发明产品的生物利用度大于现有技术制备的胶囊剂。

具体实施方式：

本发明实施例1：土大黄130g、绞股蓝75g、虎杖45g、肉苁蓉50g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用：荷叶75g、南苦丁茶75g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参75g、大黄50g别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混匀，干燥；按照重量比加1％的阿司帕坦与糊精适量，混匀，制湿颗粒，干燥，整粒，即得。

本发明实施例2：土大黄250g、绞股蓝75g、虎杖135g、肉苁蓉50g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用：荷叶150g、南苦丁茶75g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参150g、大黄50g分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混匀，干燥；按照重量比加2.5％的阿司帕坦与糊精适量，混匀，制湿颗粒，干燥，整粒，即得。

本发明实施例3：土大黄130g、绞股蓝150g、虎杖45g、肉苁蓉100g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩成相对密度为1.20～1.30(50℃)的清膏，备用：荷叶75g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩成相对密度为1.20～1.30(50℃)的清膏；小红参75g、大黄100g分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混匀，干燥；按照重量比加3％的阿司帕坦与糊精适量，混匀，制湿颗粒，干燥，整粒，即得。

本发明实施例4：土大黄250g、绞股蓝150g、虎杖90g、肉苁蓉100g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶150g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参75g、大黄50g分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀，制成细粉，取交联羧甲基纤维素钠45g，用2/3羧甲基纤维素钠与药粉混合均匀，取用1.5％的聚乙烯吡咯烷酮的无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余1/3交联羧甲基纤维素钠加于制好的颗粒中，压片，即得。

本发明实施例5：土大黄270g、绞股蓝225g、虎杖90g、肉苁蓉100g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶150g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参75g、大黄50g分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀，制成细粉，取交联羧甲基纤维素钠45g，用2/3交联羧甲基纤维素钠与药粉混合均匀，取用1.5％的聚乙烯吡咯烷酮的无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余1/3交联羧甲基纤维素钠加于制好的颗粒中，压片，即得。

本发明实施例6：土大黄250g、绞股蓝150g、虎杖90g、肉苁蓉150g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶225g、南苦丁茶225g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参150g、大黄100g分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀，制成细粉，取交联羧甲基纤维素钠90g，用2/3羧甲基纤维素钠与药粉混合均匀，取用1.5％的聚乙烯吡咯烷酮的无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余1/3交联羧甲基纤维素钠加于制好的颗粒中，压片，即得。

本发明实施例7：土大黄130g、绞股蓝75g、虎杖135g、肉苁蓉150g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶225g、南苦丁茶225g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参225g、大黄150g分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀，制成细粉：用浓度为50％乙醇和1％大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸即得

本发明实施例8：土大黄130g、绞股蓝75g、虎杖135g、肉苁蓉100g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶150g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参150g、大黄100g分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀，制成细粉：用浓度为65％乙醇和1.5％大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸，即得。

本发明实施例9：土大黄130g、绞股蓝75g、虎杖135g、肉苁蓉100g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶150g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参150g、大黄100g分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀，制成细粉，取6％药粉制粒起模，将模子置于包衣锅内转动，反复加入剩余药粉和水，加大成丸，包衣锅转速为40r/min，盖面，干燥、选丸，即得。

本发明实施例10：土大黄270g、绞股蓝225g、虎杖135g、肉苁蓉150g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶225g、南苦丁茶225g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参225g、大黄150g分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀，制成细粉：用浓度为80％乙醇和2％大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸，即得。

本发明实施例11：土大黄130g、绞股蓝150g、虎杖90g、肉苁蓉100g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶150g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参150g、大黄100g分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀；干燥后制成细粉；按药物量∶基质量＝1∶1加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶40g∶100g∶2g，配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度35％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与干燥机干燥两步结合，滚动定型干燥2小时，干燥温度22℃，干燥相对湿度＜35％，干燥时间在5～7小时，即得。

本发明实施例12：土大黄130g、绞股蓝75g、虎杖135g、肉苁蓉150g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶225g、南苦丁茶225g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参225g、大黄150g分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀；干燥后制成细粉；按药物量∶基质量＝1∶1.5加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶40g∶100g∶2g，配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度35％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与干燥机干燥两步结合，滚动定型干燥2小时，干燥温度22℃，干燥相对湿度＜35％，干燥时间在5～7小时，即得。

本发明实施例13：土大黄130g、绞股蓝150g、虎杖90g、肉苁蓉100g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶150g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参150g、大黄100g分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀；干燥后制成细粉；按药物量∶基质量＝1∶1.5加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶40g∶100g∶2g，配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度35％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与干燥机干燥两步结合，滚动定型干燥2小时，干燥温度22℃，干燥相对湿度＜35％，干燥时间在5～7小时，即得。

本发明实施例14：土大黄250g、绞股蓝75g、虎杖45g、肉苁蓉100g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶150g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参75g、大黄150g分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀；取上述物一份，聚乙二醇6000 3份和重量比为5％的硬脂酸，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm，即得。

本发明实施例15：土大黄270g、绞股蓝225g、虎杖135g、肉苁蓉50g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶225g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参225g、大黄150g分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀；取上述物一份，聚乙二醇6000 5份和重量比为5％的硬脂酸，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm，即得。

本发明实施例16：土大黄130g、绞股蓝150g、虎杖135g、肉苁蓉50g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶150份、南苦丁茶225份粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参75g、大黄100g分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀；取上述物一份，聚乙二醇6000 3份和重量比为5％的硬脂酸，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm，即得。

本发明实施例17：土大黄250g、绞股蓝150g、虎杖90g、肉苁蓉100g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶150g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩成相对密度至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参150g、大黄100g分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀、加入淀粉20g，用50％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加羧甲基淀粉钠1g，硬脂酸镁1.5g，混匀，压片，包衣，即得。

本发明实施例18：土大黄270g、绞股蓝225g、虎杖135g、肉苁蓉150g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶225g、南苦丁茶225g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩成相对密度至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参225g、大黄150g分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀、加入淀粉50g，用70％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加羧甲基淀粉钠5g，硬脂酸镁1.5g，混匀，压片，包衣，即得。

本发明实施例19：土大黄250g、绞股蓝150g、虎杖90g、肉苁蓉100g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩成相对密度为1.20～1.30(50℃)的清膏，备用；荷叶150g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩成相对密度为1.20～1.30(50℃)的清膏；小红参150g、大黄100g分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀、加入淀粉30g，用30％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加羧甲基淀粉钠2g，硬脂酸镁1g，混匀，压片，包衣，即得。

本发明实施例20：土大黄270g、绞股蓝150g、虎杖45g、肉苁蓉150g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶150g、南苦丁茶75g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参225g、大黄100g分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀、辅料适量，混匀，加入蒸馏水、1％阿司帕坦，灭菌，即得。

本发明实施例21：土大黄250g、大黄150g、绞股蓝150g、虎杖90g、肉苁蓉50g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；小红参225g、荷叶75g、南苦丁茶75g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，混合均匀，加入蒸馏水、2.5％阿司帕坦，灭菌，即得。

本发明实施例22：土大黄270g、大黄50g、绞股蓝75g、虎杖135g、肉苁蓉50分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；小红参75g、荷叶225g、南苦丁茶225g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，将上述清膏混合均匀，加入蒸馏水、3％阿司帕坦，灭菌，即得。

本发明实施例23：土大黄250g、绞股蓝225g、虎杖135g、肉苁蓉50g分别粉碎成中粉，加85％乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶150g、南苦丁茶150g粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参225g、大黄100g分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，干燥，粉碎成细粉，过100～120目筛，混匀，过筛即得。

Claims (1)

1.一种治疗高脂血症的复方制剂，其特征在于：以重量份计算，它是用土大黄250份、绞股蓝150份、南苦丁茶150份、荷叶150份、虎杖90份、小红参150份、大黄100份和肉苁蓉100份加辅料适量按下述方法制成的：取土大黄、绞股蓝、虎杖、肉苁蓉分别粉碎成中粉，加85%乙醇回流提取二次，每次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏，备用；荷叶、南苦丁茶粉碎成粗粉，加入上述药渣，混合，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至50℃时测相对密度为1.20～1.30的清膏；小红参、大黄分别粉碎成细粉，加入上述清膏中，混合均匀，制成药物细粉；然后，取药物细粉、按药物细粉量∶基质量＝1∶1～1.5加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100∶40∶100∶2，配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温65士5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度35%, 压丸；干燥采用滚动定型干燥与干燥机干燥两步结合，滚动定型干燥2小时，干燥温度22℃，干燥相对湿度＜35%，干燥时间在5～7小时，即得软胶囊制剂。