CN1823743A - 一种脂溶性药物的自乳化渗透泵控释给药***及制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种脂溶性药物的新型自乳化渗透泵控释给药***及其制备方法。使脂溶性药物存在于自乳化渗透泵控释给药***中。在体内胃肠道蠕动及片芯内部动力的作用下,乳化成粒径在10nm-5μm的乳滴,脂溶性药物以乳剂或微乳的形式缓慢的从渗透泵控释片释药小孔中释出。包括脂溶性药物,自乳化片芯,在片芯外包一层包衣膜,可以在膜上打至少一个小孔制备的制剂。所选用的药物是生物利用度低的脂溶性药物。所选用的制备方法是取处方量的药物,加入处方量的油相、表面活性剂或辅助表面活性剂的任意一种溶解,再加入处方量的其余两种溶剂,混合均匀,或用自乳化油直接溶解药物,制备片芯,再对片剂进行包衣后,打孔。本发明提高生物利用度,使血药浓度平稳,避免峰谷现象。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,是一种脂溶性药物的新的给药***,即一种脂溶性药物的自乳化渗透泵控释给药***及其制备工艺。
背景技术:
据统计,全世界有80%的新药是水难溶性的,许多有前景的水难溶性药物因其水溶性差而导致口服生物利用度低,给制剂开发带来很大的困难。在这些水难溶性的新药中,有大部分药物由于水溶性差而具有优良的或一定的亲脂性,可以作成自乳化制剂。
自乳化给药***因为能够显著地提高脂溶性药物的生物利用度,在近几年来,被广泛应用。自乳化药物传递***(Self-EmulsifyingDrug Delivery System;SEDDS)是在没有水相存在的情况下,由药物、油相、表面活性剂和辅助表面活性剂所组成的均一、澄清、各向同性的口服液体剂型或固体剂型。这一给药***最主要的特征就是在体温条件下,遇体液后可在胃肠道蠕动的促使下自发形成水包油乳剂。自乳化***一般具有以下特点:
(1)在环境温度(37℃)和温和搅拌下,由于表面活性剂的存在,自乳化释药***自发乳化成粒子在5μm左右的乳剂。药物存在于这些细小的油滴中,快速分布于整个胃肠道中,减少了由于药物与胃肠壁直接接触而引起的刺激。
(2)药物在油/水两相之间分配,依靠细小油滴的巨大表面积提高水不溶性药物的溶出度和药物的生物利用度,同时可以避免水不溶性药物的水解及药物对胃肠道的不良刺激。
(3)自乳化制剂口服后,在胃肠道内迅速乳化,药物直接进入小肠淋巴,后到达胸腺***转运,而不是进入肝门静脉。因此,乳剂吸收后经淋巴转运,避免经肝脏的受过效应,可以提高药物的生物利用度。
(4)自乳化释药***一般分装于软胶囊中,口服后在胃液水相中由于胃蠕动和乳化剂的存在自发行成乳剂。制备工艺简单,性质稳定,剂量准确且服用方便。
自乳化***虽然有以上有点,但是也有一些缺点。
因为自乳化剂型通常能够迅速乳化,是一种速释制剂,虽然能够显著地提高生物利用度,但是在提高生物利用度的同时,也带来了比普通片更高的血药浓度的波动现象,血药浓度快速达峰,同时也快速衰减,对治疗的效果不利。尤其对于一些特定的疾病,如高血压和糖尿病,剧烈的血药浓度波动必然会给患者带来不适。
自乳化所用的辅料如油相,表面活性剂和助表面活性剂通常为液体,制剂的物理、化学稳定性相对不如固体制剂。病人服用不方便,且分剂量不准确。
发明内容
本发明的目的是为了克服自乳化***的上述不足,而采用新的制备技术制备一种新型制剂-自乳化渗透泵控释给药***。将自乳化油以吸收或包合的形式固化,加入适量泡腾剂,和渗透压活性物质,然后用打片机压制成自乳化的片心,在片心外包一层半透膜,在半透膜上至少打一个孔或不打孔来控制药物的释放。这类制剂在胃肠道中遇水后,水分通过半透膜扩散至片心,泡腾剂产气和胃肠道蠕动为自乳化油的乳化提供了乳化动力,这样在渗透压活性物质的作用下,药物以乳滴的形式缓慢释放,可以克服自乳化***的不足,能够达到以下作用:
(1)难溶性药物在胃肠道(包括消化液)中以乳滴形式释放,加快难溶性药物的溶出速率,以提高药物的吸收和生物利用度。
(2)药物以乳滴形式缓慢释放以达到缓释的效果,使血药浓度更为平稳。
(3)提高制剂的稳定性。
(4)提高患者的顺应性。
(5)达到靶向给药效果,或改变药物的转运方式和途径,减少药物的不良反应或首过效应。
根据本发明,任何一种脂溶性药物均可以按照下述方法制备成自乳化渗透泵控释制剂。
方法一:将脂溶性药物溶于处方量的油相,表面活性剂,或辅助表面活性剂或其混合物中,然后加入其余的处方量溶剂,涡旋,混合均匀制得含药自乳化油。将吸收剂与渗透压活性物质和泡腾剂混合均匀,用自乳化油作为粘合剂,制软材,过筛制粒,干燥后整粒,最后压制单层片;也可以不制粒,用粉末直接压片;然后在片心上包上一层半透膜;最后在半透膜上打至少一个小孔或不打孔。
方法二:将脂溶性药物溶于处方量的油相,表面活性剂,或辅助表面活性剂或其混合物中,然后加入其余的处方量溶剂,涡旋,混合均匀制得含药自乳化油。用包和材料将自乳化油固化,加入渗透压活性物质和泡腾剂,制软材,过筛制粒,干燥后整粒,最后压制单层片;也可以不制粒,用粉末直接压片;然后在片心上包上一层半透膜;最后在半透膜上打至少一个小孔或不打孔。
药物可以选自化学合成药品,中药提取物,生物技术药品。其类型包括心心脑血管用药,癌症用药,抗艾滋病类药物,抗生素类药物,糖尿病类用药,维生素类药物,抗疟药,呼吸***用药,消化***用药,免疫***用药,解热镇痛药,***,激素类药物,中药提取物等。
油相可以选自大豆油,花生油,橄榄油,红花油等;脂肪酸酯可以为油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、纯化乙酰化的单甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙
二醇月桂酸甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯等这些物质中的一种、两种或两种以上的混合物。
表面活性剂可以选自液态卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三酸酯、聚氧乙烯(20)山梨酸油酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯等这些物质中的一种、两种或两种以上的混合物。
辅助表面活性剂可以选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(分子量在200-600)、碳酸丙二酯、乙二醇单乙基醚(transcutol P)、甘油糠醛、二甲基异山梨酯等这些物质中的一种、两种或两种以上的混合物。
吸收剂和包合材料可以选自磷酸钙、氧化镁、碳酸镁、碳酸钙、
氢氧化铝凝胶粉、天花粉、淮山药、浙贝母、高领土、膨润土和环糊精等。
包衣材料可以选自醋酸纤维素和/或乙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯和/或聚乙二醇类。
致孔剂可以选自聚乙二醇、甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二甲酯、甘油三醋酸酯和这些物质的混合物。
释药小孔可以不打孔或至少打一个孔,孔径在0.2-2mm之间。
体外溶出度方法:取卡维地洛自乳化渗透泵控释片,采用溶出度测定法(中国药典2000版二部附录XC)中的第二法,以0.1NHCl 500ml为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作,在1、2、4、6、8、10、12小时分别取溶液5ml,0.45μm微孔滤膜过滤,并及时在操作容器中补介质5ml。
附图说明
图1为卡维地洛自乳化渗透泵控释片的溶出曲线图。
图2为卡维地洛自乳化渗透泵控释片的血药浓度曲线图。
具体实施方式:
实施例1(释放曲线见附图1):
片心处方(以下为重量配比):
卡维地洛 3.5%
Gelucire 44/14 8.6%
Lutrol F68 11.8%
Transcutol P 8.4%
二氧化硅 30%
甘露醇 30%
枸橼酸 2.4%
碳酸氢钠 3.7%
滑石粉 1.6%
半透膜处方:
醋酸纤维素 72%
聚乙二醇400 28%
制备方法见方法一。
实施例2:
卡维地洛 2.1%
油酸乙酯 5.1%
吐温80 7.7%
Transcutol P 5.1%
二氧化硅 35.5%
甘露醇 35.5%
枸橼酸 3%
碳酸氢钠 4.6%
滑石粉 1.4%
半透膜处方:
醋酸纤维素 72%
聚乙二醇400 28%
制备方法见方法一。
实施例3
格列吡嗪 0.1%
Labrafil M 1944CS 1.4%
Tween 80 2.2%
Transcutol P 1.4%
β-环糊精 48.8%
氯化钠 13.5%
微晶纤维素 25.1%
枸橼酸 2.2%
碳酸氢钠 3.3%
滑石粉 2%
半透膜处方:
醋酸纤维素 72%
聚乙二醇400 28%
制备方法见方法二。
实施例4
水飞蓟素 2.4%
油酸乙酯 8.8%
吐温80 11.8%
无水乙醇 8.8%
二氧化硅 29.6%
氯化钠 14.8%
微晶纤维素 14.8%
枸橼酸 2.6%
碳酸氢钠 4.4%
滑石粉 2%
半透膜处方:
醋酸纤维素 72%
聚乙二醇400 28%
制备方法见方法一。
实施例5
阿德福韦酯 3%
油酸乙酯 8.8%
吐温80 11.8%
Transcutol P 8.8%
二氧化硅 29%
氯化钠 14.8%
微晶纤维素 14.8%
枸橼酸 2.6%
碳酸氢钠 4.4%
滑石粉 2%
半透膜处方:
醋酸纤维素 72%
聚乙二醇400 28%
制备方法见方法一。
实施例6
紫杉醇 3%
油酸乙酯 8.8%
吐温80 11.8%
Transcutol P 8.8%
二氧化硅 29%
氯化钠 14.8%
微晶纤维素 14.8%
枸橼酸 2.6%
碳酸氢钠 4.4%
滑石粉 2%
半透膜处方:
醋酸纤维素 72%
聚乙二醇400 28%
制备方法见方法一。
实施例7
长春西汀 3%
油酸 8.7%
吐温80 12.7%
聚乙二醇400 8.7%
二氧化硅 28.8%
氯化钠 15.4%
微晶纤维素 15.4%
枸橼酸 2.1%
碳酸氢钠 3.1%
滑石粉 2.1%
半透膜处方:
醋酸纤维素 72%
聚乙二醇400 28%
制备方法见方法一。
实施例8
洛伐他汀 2.4%
油酸乙酯 8.8%
吐温80 11.8%
无水乙醇 8.8%
二氧化硅 29.6%
氯化钠 14.8%
微晶纤维素 14.8%
枸橼酸 2.6%
碳酸氢钠 4.4%
滑石粉 2%
半透膜处方:
醋酸纤维素 72%
聚乙二醇400 28%
制备方法见方法一。
实施例9
阿奇霉素 2%
油酸乙酯 8.8%
吐温80 11.8%
无水乙醇 8.8%
二氧化硅 30%
氯化钠 14.8%
微晶纤维素 14.8%
枸橼酸 2.6%
碳酸氢钠 4.4%
滑石粉 2%
半透膜处方:
醋酸纤维素 72%
聚乙二醇400 28%
制备方法见方法一。
实施例10
*** 2.5%
油酸 8.7%
吐温80 12.7%
聚乙二醇400 8.7%
二氧化硅 28.8%
氯化钠 15.9%
微晶纤维素 15.4%
枸橼酸 2.1%
碳酸氢钠 3.1%
滑石粉 2.1%
半透膜处方:
醋酸纤维素 72%
聚乙二醇400 28%
制备方法见方法一。
实施例11
将实施例1制得的卡维地洛自乳化渗透泵片同相同剂量的卡维地洛普通片用Beagle犬进行体内药动学研究,所得相对生物利用度分别为153.11%。体内血药浓度曲线如附图2。
Claims (10)
1.一种脂溶性药物的自乳化渗透泵控释给药***,其特征在于:包括脂溶性药物,自乳化片芯;在片芯外包一层包衣膜,可以在膜上打至少一个小孔,或不打孔制备的制剂。
2.根据权利要求1所述的一种脂溶性药物的自乳化渗透泵控释给药***,其特征在于:所选用的药物是生物利用度低的脂溶性药物。
3.根据权利要求1或2所述的脂溶性药物自乳化渗透泵控释给药***,其特征在于:所选用药物包括化学合成药品,中药提取物,生物技术药品,其类型包括心脑血管用药,癌症用药,抗艾滋病类药物,抗生素类药物,糖尿病类用药,维生素类药物,抗疟药,呼吸***用药,消化***用药,免疫***用药,解热镇痛药,***,激素类药物,中药提取物,脂溶性药物卡维地洛。
4.根据权利要求1所述的脂溶性药物自乳化渗透泵控释给药***,其特征在于:所选用的自乳化片芯由自乳化油和吸收剂或包合材料共同制得,自乳化油是由油相0-70%,表面活性剂0-95%,辅助表面活性剂0-95%所组成,自乳化油可以是常温下液态,半固态或固态的自乳化油,自乳化油所选用的油相是天然植物油或经过结构改造或水解后的植物油或脂肪酸酯,尤其是链长在C8-C10中间的中等链长的脂肪酸甘油酯或链长为C18的长链脂肪酸甘油酯,天然植物油可以为大豆油,花生油,橄榄油,红花油;脂肪酸酯可以为油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、纯化乙酰化的单甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯等这些物质中的一种、两种或两种以上的混合物;表面活性剂一般是高HLB值的非离子表面活性剂,通常为液态卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三酸酯、聚氧乙烯(20)山梨酸油酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯等这些物质中的一种、两种或两种以上的混合物,辅助表面活性剂一般是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(分子量在200-600)、碳酸丙二酯、乙二醇单乙基醚(transcutolP)、甘油糠醛、二甲基异山梨酯等这些物质中的一种、两种或两种以上的混合物。
5.根据权利要求4所述的脂溶性药物自乳化渗透泵控释给药***,其特征在于所选用的吸收剂或包和材料是磷酸钙、氧化镁、碳酸镁、碳酸钙、氢氧化铝凝胶粉、天花粉、淮山药、浙贝母、高岭土、膨润土和环糊精。
6.根据权利要求1或4所述的脂溶性药物自乳化渗透泵控释给药***,其特征在于:片芯内部有提供自乳化动力物质和包衣材料,包衣材料含有成模材料和致孔剂,包衣材料可以是醋酸纤维素和/或乙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯和/或聚乙二醇类,所选用的致孔剂可以选自聚乙二醇、甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二甲酯、甘油三醋酸酯和这些物质的混合物。
7.根据权利要求1或6所述的脂溶性药物自乳化渗透泵控释给药***,其特征在于:所选用的渗透泵中还含有渗透压活性物质,片芯内部提供自乳化动力的物质和包衣材料,半透膜至少可以打一直径在0.2-2mm之间的小孔。
8.根据权利要求6所述的脂溶性药物自乳化渗透泵控释给药***,其特征在于:所选用的片芯内部提供自乳化动力的物质可以是泡腾材料,各种弱有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐的混合物。
9.一种如权利要求书1所述的脂溶性药物自乳化渗透泵控释给药***,其特征在于:所选用的制备方法是取处方量的药物,加入处方量的油相、表面活性剂或辅助表面活性剂的任意一种溶解,再加入处方量的其余两种溶剂,混合均匀,或用自乳化油直接溶解药物,制备得含药的自乳化***,然后以含药的自乳化油为粘合剂,加到吸收剂中制粒,或用包和材料包和制粒,烘干后打片,制得自乳化的片芯,再对片剂进行包衣后,打孔,所得的自乳化渗透泵控释制剂,制得的渗透泵为单室单层渗透泵。
10.根据权利要求9所述的脂溶性药物自乳化渗透泵控释给药***,其特征在于:自乳化油作为粘合剂的方法,可以以液体自乳化油直接作粘合剂,或在液体自乳化油中加入乙醇稀释作为粘合剂,或者将半固体或固体自乳化融熔后直接作粘合剂,或者将在半固体或固体自乳化***中加入乙醇稀释作为粘合剂。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |