CN102824329A - 阿德福韦酯液体胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及阿德福韦酯液体胶囊及其制备方法，该阿德福韦酯液体胶囊含有阿德福韦酯和药学上可接受的植物油，液体胶囊囊壳材料为药学上可以接受的非明胶的囊壳材料，液体胶囊的套合处涂有环形封口材料。本发明还公开了阿德福韦酯液体胶囊的制备方法。本发明的阿德福韦酯液体胶囊稳定性高。本发明的阿德福韦酯液体胶囊的制备方法，制备的液体胶囊质量更稳定，而且具有科学合理，省时高效，成本较低，对环境污染小等特点。

Description

阿德福韦酯液体胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及阿德福韦酯制剂及其制备方法，尤其涉及一种阿德福韦酯液体胶囊及其制备方法。

背景技术

阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil，简称AD)为嘌呤类衍生物，是新一代核苷酸类似物，口服后在体内迅速水解为阿德福韦而发挥抗病毒作用。其抗病毒谱很广，对乙型肝炎病毒(HBV)、人体免疫缺陷病毒(HIV)和疱疹病毒都有长效、强效的抗病毒复制和独特的抗耐药性。对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的HBV病毒株均有很强的抑制作用，目前还没有发现对阿德福韦耐药的变异株。面对各种抗HBV药物日益增加的耐药性，这一特点具有很大的临床价值。

阿德福韦酯是一种多晶型或无定型的固体物质，在甲醇中极易溶解，在二氯甲烷中易溶，在0.1mol/L盐酸中溶解，在水中几乎不溶，对温度和湿度较敏感，在碱性条件下不稳定；

阿德福韦酯上市剂型为片剂，其在制备过程中采用湿法造粒时，已知杂质单脂(POM)明显增加，干粉直接压片，单脂(POM)略有增加，在自然条件下随时间延长而杂质增加，稳定性不好，影响产品的质量。试验结果表明，将阿德福韦酯溶于PEG400后，单脂(POM)明显增加，在制备软胶囊或液体胶囊的过程中，加入吐温80也会导致单脂(POM)增加。

阿德福韦酯的晶型的变化会影响产品的质量，疗效也会受到影响；而无定型的阿德福韦酯自然放置过程易发生析晶，稳定性较差，很难保证其产品的质量及疗效，因此控制阿德福韦酯的晶型至关重要。通常温度和湿度对晶型的转变影响较大，研磨和压片也会造成晶型结构的变化，因此制备过程应考虑以上因素。

阿德福韦酯对人体皮肤刺激性较强，长时间地接触会引起皮肤暗黄等不良反应，片剂压片过程中粉尘污染较严重，同时粉尘排放至空气中易对周围环境造成污染。

专利CN20159033.8保护的是阿德福韦酯软胶囊及制备方法，尽管稳定性得到了提高，但软胶囊制备过程中温度过高，不能保证其晶型的稳定，且所制备的软胶囊制剂在稳定性放置过程中崩解延迟，可能是由于阿德福韦酯与明胶发生反应，使明胶产生胶联，溶解度发生了变化，影响产品的稳定性。

发明内容

本发明的目的是提供一种阿德福韦酯液体胶囊，该液体胶囊质量更稳定。

本发明所提供的阿德福韦酯液体胶囊，含有阿德福韦酯和药学上可接受的植物油。

优选地，在本发明的阿德福韦酯液体胶囊，还含有药学上可以接受的混悬剂。

优选地，在本发明的阿德福韦酯液体胶囊，由下列成分和重量比组成：

阿德福韦酯2％～20％，

药学上可接受的植物油50％～98％，

药学上可接受的助悬剂0～30％。

优选地，在本发明的阿德福韦酯液体胶囊，其中所述的药学上可接受的植物油为：大豆油、茶油、玉米油、棉籽油中的一种或几种组成的。

优选地，在本发明的阿德福韦酯液体胶囊，其中所述药学上可以接受的助悬剂为***胶、黄原胶、西黄蓍胶、枸椽酸钠、蜂蜡中的一种或几种组成，更优选为蜂蜡。

优选地，在本发明的阿德福韦酯液体胶囊，其中所述液体胶囊的空心胶囊囊壳材料为药学上可以接受的非明胶的囊壳材料。

优选地，在本发明的阿德福韦酯液体胶囊，其中所述非明胶的囊壳材料为海藻多糖、普鲁兰、HPMC、卡拉胶中的一种或几种组成。

优选地，在本发明的阿德福韦酯液体胶囊，其中所述液体胶囊的套合处涂有环形封口材料。

优选地，在本发明的阿德福韦酯液体胶囊，由下列成分和重量比组成：

阿德福韦酯3％～15％，

茶油70％～98％，

药学上可以接受的助悬剂0～20％；

更优选由下列成分和重量比组成：

阿德福韦酯4％～5％

药学上可接受的植物油90％～94％

蜂蜡1％～5％。

本发明的另一个目的是提供一种阿德福韦酯液体胶囊的制备方法，其制备的液体胶囊质量更稳定，而且具有科学合理，省时高效，成本较低，对环境污染小等特点。

本发明所提供的阿德福韦酯液体胶囊的制备方法，包括以下步骤：

1)阿德福韦酯加入到药学上可接受的植物油中或按所述比例称取助悬剂熔融后加入或直接加入到药学上可接受的植物油中获得混合物中，搅拌混合均匀，即得阿德福韦酯药物；

2)按理论装量灌入所述空心胶囊中，在胶囊套合处涂上环形封口。

本发明将阿德福韦酯混悬于药用植物油中，有效地隔绝空气中水分与其接触，解决了湿度对其晶型和稳定性的影响问题，也有效地避免粉尘对操作员工的伤害和减少环境污染；制备过程中只需在常温条件即可，混合方法采用简单地搅拌，避免了研磨对晶型的破坏，所用空心胶囊囊壳采用非明胶材料，避免了阿德福韦酯与明胶的作用，提高产品稳定性；本发明采用硬胶囊封口技术，在胶囊样品的套合处涂上环形封口，使胶囊内处于相对密封状态，进一步地提高产品的稳定性。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明更详细地进行解释和说明。应当理解，所给出的实施例只是举例说明性的，其不以任何方式对本发明的范围构成任何限制。

实施例1

本实施例1的液体胶囊按重量百分比含如下成分：

阿德福韦酯          2％

茶油                98％

制备方法：按比例将阿德福韦酯加入茶油中，搅拌混合均匀，得到阿德福韦酯药物；按阿德福韦酯制剂质量标准中的含量测定方法，测以上药物有效成分的含量，计算理论装量，然后按理论装量灌入海藻多糖空心胶囊中，在胶囊的套合处涂上环形封口，室温干燥后包装即得成品。

实施例2

本实施例2的液体胶囊按重量百分比含如下成分：

阿德福韦酯        5％

***胶          14％

大豆油            81％

制备方法：按比例将***胶加入大豆油中，搅拌混合均匀，加入阿德福韦酯，混合均匀，得到阿德福韦酯药物；按阿德福韦酯制剂质量标准中的含量测定方法，测以上药物有效成分的含量，计算理论装量，然后按理论装量灌入普鲁兰空心胶囊中，在胶囊套合处涂上环形封口，室温干燥后包装即得成品。

实施例3

本实施例3的液体胶囊按重量百分比含如下成分：

阿德福韦酯        5％

蜂蜡              1％

茶油              94％

制备方法：按比例将蜂蜡熔融后加入茶油中，搅拌混合均匀，加入阿德福韦酯，混合均匀，得到阿德福韦酯药物；按阿德福韦酯制剂质量标准中的含量测定方法，测以上药物有效成分的含量，计算理论装量，然后按理论装量灌HPMC空心胶囊中，在胶囊套合处涂上环形封口，室温干燥后包装即得成品。

实施例4

本实施例4的液体胶囊按重量百分比含如下成分：

制备方法：按比例将枸椽酸钠加入玉米油和大豆油的混合油中，搅拌混合均匀，加入阿德福韦酯，混合均匀，得到阿德福韦酯药物；按阿德福韦酯制剂质量标准中的含量测定方法，测以上药物有效成分的含量，计算理论装量，然后按理论装量灌入HPMC空心胶囊中，在胶囊套合处涂上环形封口，室温干燥后包装即得成品。

实施例5

本实施例5的液体胶囊按重量百分比含如下成分：

制备方法：按比例将黄原胶和西黄蓍胶加入茶油中，搅拌混合均匀，加入阿德福韦酯，混合均匀，得到阿德福韦酯药物；按阿德福韦酯制剂质量标准中的含量测定方法，测以上药物有效成分的含量，计算理论装量，然后按理论装量灌入HPMC空心胶囊中，在胶囊套合处涂上环形封口，室温干燥后包装即得成品。

由于阿德福韦酯在自然条件下的稳定性和晶型的变化直接与生物活性相关，影响其产品的疗效；将实施例1-5所制备的样品放置于30℃、RH60％加速条件下进行稳定性试验，按阿德福韦酯制剂质量标准(标准号：YBH09892005)中的检查方法，检查外观、体外溶出度、晶型含量、有关物质测定，结果见下表：

加速试验表

液体胶囊成品采用铝塑泡罩包装，在30℃、RH60％加速6个月，样品的外观、溶出度、晶型含量及有关物质没有明显变化。

Claims (10)

1.一种阿德福韦酯液体胶囊，其特征在于含有阿德福韦酯和药学上可接受的植物油。

2.根据权利要求1所述的阿德福韦酯液体胶囊，其特征在于还含有药学上可以接受的混悬剂。

3.根据权利要求1或2所述的阿德福韦酯液体胶囊，其特征在于由下列成分和重量比组成：

阿德福韦酯2％～20％，

药学上可接受的植物油50％～98％，

药学上可接受的助悬剂0～30％。

4.根据权利要求3所述的阿德福韦酯液体胶囊，其特征在于所述的药学上可接受的植物油为：大豆油、茶油、玉米油、棉籽油中的一种或几种组成的。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的阿德福韦酯液体胶囊，其特征在于所述药学上可以接受的助悬剂为***胶、黄原胶、西黄蓍胶、枸椽酸钠、蜂蜡中的一种或几种组成，优选为蜂蜡。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的阿德福韦酯液体胶囊，其特征在于所述液体胶囊的空心胶囊囊壳材料为药学上可以接受的非明胶的囊壳材料。

7.根据权利要求6所述的阿德福韦酯液体胶囊，其特征在于所述非明胶的囊壳材料为海藻多糖、普鲁兰、HPMC、卡拉胶中的一种或几种组成。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的阿德福韦酯液体胶囊，其特征在于所述液体胶囊的套合处涂有环形封口材料。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的阿德福韦酯液体胶囊，其特征在于由下列成分和重量比组成：

阿德福韦酯3％～15％，

茶油70％～98％，

药学上可以接受的助悬剂0～20％；

优选由下列成分和重量比组成：

阿德福韦酯4％～5％

药学上可接受的植物油90％～94％

蜂蜡1％～5％。

10.权利要求1～9中任一项所述的阿德福韦酯液体胶囊的制备方法，包括以下步骤：

1)阿德福韦酯加入到药学上可接受的植物油中或按所述比例称取助悬剂熔融后加入或直接加入到药学上可接受的植物油中获得混合物中，搅拌混合均匀，即得阿德福韦酯药物；

2)按理论装量灌入所述空心胶囊中，在胶囊套合处涂上环形封口。