CN1795846A - 盐酸二甲双胍口服固体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型的盐酸二甲双胍口服固体制剂及其制备方法，所述口服固体制剂以盐酸二甲双胍为活性成分，并含有合适的崩解剂、填充剂、溶胀性辅料、助流剂及任选的其它药用辅料或载体。该制剂崩解迅速，分散均匀，可方便病人服药、胃肠道刺激症状轻、饭前服用迅速起效，从而有效控制餐后血糖水平，适于治疗非胰岛素依赖型(II型)糖尿病。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸二甲双胍口服固体制剂及其制备方法。
背景技术
盐酸二甲双胍即1，1-二甲基双胍盐酸盐(1，1-Dimethylbiguanidehydrochloride)是用于治疗非胰岛素依赖型(II型)糖尿病的常用药物。盐酸二甲双胍给药的常用剂型是普通片剂以及最近报道的肠溶片、缓释片、缓释胶囊。
片剂和胶囊剂的服用存在以下限制和不利因素：
—病人服用方面，受限因素为某些病人难以吞咽片剂和胶囊；
—盐酸二甲双胍是水溶性药物，其普通片剂经口服后药物容易在局部浓度过高，从而易引起消化道刺激症状。对于糖尿病人来说，需要长期用药以控制症状，所以应该尽量降低这种刺激作用；
—为克服普通片剂的消化道刺激作用，人们开发了肠溶片和缓释片、缓释胶囊，但肠溶片使药物作用延迟；此外，已知餐后高血糖是II型糖尿病的特点之一，也是血糖控制的难点，因此，控制餐后高血糖对糖尿病患者一天中的血糖控制和稳定有着重要意义，肠溶片和缓释片、缓释胶囊虽然可使血药浓度维持在一个较平稳的水平、克服了药物的局部刺激作用，但不能很好地满足餐后迅速控制血糖水平的临床需要。
因此，仍需要开发新的盐酸二甲双胍的药物剂型来满足所有II型糖尿病人的用药需求。
发明内容
本发明的目的是提供盐酸二甲双胍新的药物剂型，其特点是在快速崩解的同时，能减轻常规制剂的胃肠道刺激作用、饭前服用迅速起效从而可有效控制餐后血糖水平。
因此，本发明的一个方面涉及盐酸二甲双胍固体制剂，所述制剂包含盐酸二甲双胍以及药学上可接受的崩解剂、填充剂、溶胀性辅料、助流剂，并任选含有其它药用辅料或载体。该制剂具有可迅速分散的特点。
本发明的另一个方面涉及制备上述口服固体制剂的方法。其包括将盐酸二甲双胍与药学上可接受的崩解剂、填充剂、溶胀性辅料、助流剂及任选的其它药用辅料或载体进行混合，并压制成片剂。
根据《中华人民共和国药典》2000年版二部附录IA片剂项下有关分散性片剂的质量要求，其必须在3分钟内崩解，并分散均匀。因此，限制可迅速分散的片剂的参数如下：
(1)在水中崩解速率快，和
(2)颗粒均匀分散在所崩解的水中。
崩解速率及分散均匀性取决于所用辅料、活性成分以及所使用的制备方法。本发明充分考虑了上述因素，在本发明的口服固体制剂中，除了含有活性成分外，还含有适当的崩解剂、填充剂、溶胀性辅料、助流剂以及任选的其它药用辅料或载体。
根据本发明，活性成分盐酸二甲双胍的含量占本发明口服固体制剂总重量的40-80％、优选50-70％。单位剂量口服固体制剂中活性成分盐酸二甲双胍的含量为100mg-750mg。
适合作为本发明口服固体制剂的崩解剂是制药领域允许使用的崩解剂，优选溶胀度大于5ml/g的崩解剂，其包括但不限于羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、淀粉及其衍生物，也可选用聚乙烯聚吡咯烷酮(一种N-乙烯基-2-吡咯烷酮的高聚物)和Kollidom-CI。
崩解剂的含量占口服固体制剂总重量的1.5-14％，优选2-12％。
本发明的口服固体制剂中所采用的填充剂可用于增加片剂的重量和体积，利于成型和分剂量，其包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇等水溶性填充剂和微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙等水不溶性填充剂。其中微晶纤维素的流动性及可压缩性对于粉末直接压片极为适用，微晶纤维素还可作为粘合剂，使片剂具有适当的硬度，又具有吸水膨胀能力可缩短崩解时间。市场上出售的微晶纤维素有不同种类，包括AvicelPH101(平均粒度50微米)及Avicel PH102(平均粒度90微米)，虽然二者有利于直接压制的能力相近，但由于后者粒度大从而赋予混合物的流动性大，故Avicel PH102有利于细粉混合物的直接压制，因此，本发明优选采用Avicel PH102作为填充剂。
所述的填充剂在本发明口服固体制剂中所占的重量比例为10-25％，优选23％。
本发明的口服固体制剂中所采用的溶胀性辅料包括但不限于瓜耳胶、苍耳胶、海藻酸盐、多糖类、预凝胶淀粉(可压性淀粉)、亲水性纤维素类(如羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)等。其中预凝胶淀粉是快速崩解的改性淀粉，具有崩解剂、粘合剂及混悬剂的作用。由于预凝胶淀粉的流动性好，具有自我润滑性，含有预凝胶淀粉的制剂可不再加润滑剂。
所述溶胀性辅料在本发明口服固体制剂中所占的重量比为6-20％。
本发明的口服固体制剂中所采用的“助流剂”是那些能够阻止颗粒粘着、有效地改善颗粒或粉末流动性的赋形剂。因微粉硅胶具有较大的比表面积，是粉粒流动的很好的调节剂，因此可以作为本发明制剂合适的助流剂。同时，它的极性强并且亲水性高，故有利于水分渗透入片剂，可加速片剂的崩解。
所述助流剂在本发明口服固体制剂中所占的重量比例为1.0-8.8％，优选1.5％。
本发明的口服固体制剂中所采用的甜味剂或矫味剂包括人工的或天然的甜味剂或矫味剂，如甘露醇、山梨醇、糖精钠、天冬酰苯丙氨酸甲酯、薄荷醇、ammonium glyciricinate，以及巧克力香料、柠檬香料、橘子香料、椰子香料、杏香料、梨香料等。
本发明的口服固体制剂中所采用的润滑剂包括但不限于硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸镁、预凝胶淀粉、硬脂基富马酸钠等。
本发明的口服固体制剂中所采用的润湿剂或粘合剂包括但不限于水、乙醇、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、微晶纤维素、预凝胶淀粉等。
经混合均匀的本发明盐酸二甲双胍与上述辅料或载体的混合物可按标准方法，例如采用普通旋转式或偏心式压片机进行压片制得具有高分散性的片剂。
本发明提供的盐酸二甲双胍口服固体制剂外观均匀，具有足够的机械强度，能经受贮藏和运输过程中可能的损害(即脆碎度合格，＜1％)。活性成分在其中分布均匀，在水中的崩解速度很快且分散均匀度合格，经药典规定的方法测试，符合有关规定。
与现有的盐酸二甲双胍制剂相比，本发明盐酸二甲双胍的口服固体制剂具有以下优点：适于治疗吞咽固体制剂有困难的患者；由于本发明口服固体制剂可快速崩解并迅速分散，使得药物均匀分散，消化道局部药物浓度不至于过高，从而避免了因局部药物浓度过高引起的刺激；本发明的盐酸二甲双胍口服固体制剂可迅速崩解和分散，饭前服用迅速起效，可有效地控制餐后血糖水平。
具体实施方式
下列实施例用来说明本发明，其不应认为是对本发明的限制。
实施例1.含250mg盐酸二甲双胍的口服固体制剂1及其制备方法
单位剂量的口服固体制剂1的组成如下：
| 组分 | 重量(mg) | 百分含量(％) |
| 盐酸二甲双胍羧甲基淀粉钠微晶纤维素AVICEL PH102预凝胶淀粉微粉硅胶 | 2501268682 | 62.5317170.5 |
制备方法：先将盐酸二甲双胍粉碎，过80目标准筛，其它辅料也分别过80目标准筛；分别称量所有的原料，然后按等量递增法研磨混合，混合顺序为：盐酸二甲双胍先与微粉硅胶研磨混合，接着与预凝胶淀粉研磨混合，然后和微晶纤维素混合，最后加入羧甲基淀粉钠。得到的混合物用40目筛混合均匀，得到易流动的粉末。将所述的粉末直接压片。操作过程中应控制环境湿度在60％以下。
实施例2.含250mg盐酸二甲双胍的口服固体制剂2及其制备方法
单位剂量的口服固体制剂2的组成如下：
| 组分 | 重量(mg) | 百分含量(％) |
| 盐酸二甲双胍交联聚乙烯吡咯烷酮微晶纤维素AVICEL PH102预凝胶淀粉微粉硅胶 | 2501692366 | 62.542391.5 |
按照实施例1的制备方法，只是将崩解剂换成交联聚乙烯吡咯烷酮。得到的混合物的粉末流动性令人满意，压制也毫无困难。
实施例3.含250mg盐酸二甲双胍的口服固体制剂3及其制备方法
单位剂量的口服固体制剂3的组成如下：
| 组分 | 重量(mg) | 百分含量(％) |
| 盐酸二甲双胍聚乙烯聚吡咯烷酮微晶纤维素AVICEL PH102硬脂酸镁淀粉微粉硅胶聚乙烯吡咯烷酮 | 25056242682 | 62.513.560.5170.5适量 |
制备方法：先将盐酸二甲双胍粉碎，过80目标准筛，其它辅料也分别过80目标准筛。然后，将盐酸二甲双胍、微粉硅胶、淀粉、微晶纤维素、2/3量的聚乙烯聚吡咯烷酮混合均匀，以10％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液做粘合剂，制备软材，过30目筛制粒，70℃条件下干燥约2小时，26目标准筛整粒，加入其余的1/3量的聚乙烯聚吡咯烷酮和硬脂酸镁，并混合均匀，压片。
实施例4.含250mg盐酸二甲双胍的口服固体制剂4及其制备方法
单位剂量的口服固体制剂4的组成如下：
| 组分 | 重量(mg) | 百分含量(％) |
| 盐酸二甲双胍低取代羟丙基纤维素微晶纤维素AVICEL PH102淀粉微粉硅胶硬脂酸镁 | 250244456262 | 62.5611145.51 |
将盐酸二甲双胍、2/3量的低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、微粉硅胶混合均匀，用滚压法压成硬度适宜的薄片，再碾碎，过20目～30目筛，将得到的颗粒与剩余的低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片。
实施例5.含250mg盐酸二甲双胍的口服固体制剂5及其制备方法
单位剂量的口服固体制剂5的组成如下：
| 组分 | 重量(mg) | 百分含量(％) |
| 盐酸二甲双胍交联羧甲基纤维素钠微晶纤维素AVICEL PH102预凝胶淀粉微粉硅胶 | 2501668426 | 62.5417106.5 |
按照实施例1的制备方法，只是将崩解剂换成交联羧甲基纤维素钠。得到的混合物的粉末流动性令人满意，压制也毫无困难。
实施例6.本发明口服固体制剂的崩解合格性测试
根据《中华人民共和国药典2000年版二部所述方法，对实施例2得到的片剂进行崩解实验。
取片剂2片，置于100ml水中振摇，所述片剂于19℃～21℃水中，在3分钟内全部崩解并通过2号筛，其符合药典有关规定。
实施例7.本发明口服固体制剂的溶出度测试
以水为溶出介质，将实施例2得到的片剂与市售普通片(购自上海信谊药业有限公司，其中每片含盐酸二甲双胍250mg)进行溶出度比较实验。
将本发明口服固体制剂的取样时间点分别定为：20秒、40秒、60秒、80秒、100秒、120秒。
市售普通片的取样时间点分别定为：2分钟、4分钟、6分钟、8分钟、10分钟、12分钟。
按照2000版《药典》P539-540所述方法，将精密称重且片重差异合格的样品6片分别按照溶出度测定法(附录X C第一法)，以1000ml水为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经规定时间，取溶液10ml滤过，并补充相应的溶出介质。精密量取滤液2ml置于100ml量瓶中，用水稀释至刻度，用分光光度法(附录IV A)，在233nm的波长处测定吸收度。每片样品每个时间点上作五个平行样品，取平均值，并计算溶出度。
结果分别见表1-4。
表1.本发明盐酸二甲双胍口服固体制剂的吸收度值
| 药片编号 | 时间 | 本发明制剂吸收度 | 吸收度平均值 | ||||
| 第1片 | 20秒40秒60秒80秒100秒120秒 | 0.18140.29520.35340.37980.38720.3855 | 0.18040.29480.35330.37960.38750.3855 | 0.18050.29480.35310.37960.38750.3852 | 0.18050.29490.35350.37940.38740.3856 | 0.18040.2950.35380.37940.38750.3855 | 0.18060.29490.35340.37960.38740.3855 |
| 第2片 | 20秒40秒60秒80秒100秒120秒 | 0.19910.31230.36790.38820.39110.3874 | 0.19820.31250.36840.38750.39120.3871 | 0.19850.31240.36850.38690.39120.3869 | 0.19820.31250.36860.38670.39140.3872 | 0.19820.3120.36850.38690.39140.3873 | 0.19840.31230.36840.38720.39130.3872 |
| 第3片 | 20秒40秒60秒80秒100秒120秒 | 0.20350.31710.38190.40090.40230.3948 | 0.2030.3170.38210.40130.40250.3949 | 0.20320.31580.3820.40130.40320.3947 | 0.20320.31680.3820.4010.40340.3949 | 0.2030.31650.38160.40050.40340.3949 | 0.20320.31680.38190.40100.40300.3948 |
| 第4片 | 20秒40秒60秒80秒100秒120秒 | 0.13880.26660.33650.37280.38680.3894 | 0.13850.26660.33630.37270.38660.3893 | 0.13860.26660.33620.37280.38690.3893 | 0.13860.26660.33620.37310.38680.3892 | 0.13860.26680.33620.37220.38680.3893 | 0.13860.26660.33630.37270.38680.3893 |
| 第5片 | 20秒40秒60秒80秒100秒120秒 | 0.13390.26750.33880.37690.38830.3881 | 0.1340.26760.33880.37690.38820.3881 | 0.13390.26740.33840.37690.38830.3877 | 0.1340.26730.33820.37680.38820.3877 | 0.1340.26750.33820.37650.38830.3879 | 0.13400.26750.33850.37680.38830.3879 |
| 第6片 | 20秒40秒60秒80秒100秒120秒 | 0.18730.30080.36170.38620.3910.3885 | 0.18750.30110.36180.38640.39130.3882 | 0.18760.30070.36150.38670.39140.3883 | 0.18780.30050.36150.38620.39140.3881 | 0.18760.30080.36180.38630.39160.3884 | 0.18760.30080.36170.38640.39130.3883 |
表2.本发明盐酸二甲双胍口服固体制剂的溶出度：
| 药片编号 | 时间(秒) | |||||
| 20 | 40 | 60 | 80 | 100 | 120 | |
| 123456平均SD | 45.2749.7350.9234.7433.5747.0143.547.54 | 73.9278.2879.4166.8367.0375.3873.485.44 | 88.5892.3395.7284.2884.8390.6489.404.42 | 95.1397.05100.5093.4194.4496.8396.232.52 | 97.1098.06100.9996.9497.3198.0898.081.51 | 96.6197.0498.9697.5797.2297.3297.450.80 |
表3.盐酸二甲双胍市售普通片剂的吸收度值
| 药片编号 | 时间 | 市售普通片吸收度 | 吸收度平均值 | ||||
| 第1片 | 2分4分6分8分10分12分 | 0.11340.22870.31120.36460.3970.4009 | 0.11350.22860.31090.36430.39720.4008 | 0.11370.22840.31110.36430.3970.4006 | 0.11340.22860.31110.36430.39670.4006 | 0.11340.22840.31110.36460.39660.4011 | 0.11350.22850.31110.36440.39690.4008 |
| 第2片 | 2分4分6分8分10分12分 | 0.09220.18500.26860.33030.37420.4066 | 0.09240.18510.26840.33030.37420.4065 | 0.09240.18510.26860.33030.37440.4063 | 0.09220.18540.26830.33030.37390.4065 | 0.09230.18510.26850.33020.37390.4066 | 0.09230.18510.26850.33030.37410.4065 |
| 第3片 | 2分4分6分8分10分12分 | 0.11310.21810.30310.36360.39730.4083 | 0.11320.21860.30310.36320.39760.4079 | 0.11330.21850.30320.36310.39770.4074 | 0.11310.21850.30290.36320.39730.4074 | 0.11310.21830.30320.36320.39770.4075 | 0.11320.21840.30310.36330.39750.4077 |
| 第4片 | 2分4分6分8分10分12分 | 0.06760.14450.21080.26420.30800.3432 | 0.0680.14470.21070.26420.3080.3432 | 0.06740.14460.21080.2640.30790.3429 | 0.06810.14470.21070.26420.30790.343 | 0.06780.14470.21050.26410.30780.3429 | 0.06780.14460.21070.26410.30790.3430 |
| 第5片 | 2分4分6分8分10分12分 | 0.0970.19660.27640.34040.38060.4088 | 0.09620.19680.27630.34040.38060.4089 | 0.09620.19770.27660.34020.38040.4086 | 0.09620.19820.27650.34050.38040.4085 | 0.09590.19830.27630.34040.38020.4085 | 0.09630.19750.27640.34040.38040.4087 |
| 第6片 | 2分4分6分8分10分12分 | 0.11150.21230.29670.35660.39290.399 | 0.11140.21240.29690.35660.39280.3991 | 0.11140.21210.29730.35630.39260.399 | 0.11150.21230.2970.35660.39270.3988 | 0.11140.21240.29680.35640.39280.3988 | 0.11140.21230.29690.35650.39280.3989 |
表4.盐酸二甲双胍市售普通片剂的溶出度：
| 药片编号 | 时间(分钟) | |||||
| 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | |
| 123456平均SD | 28.4423.1328.3616.9924.1427.9324.834.47 | 57.2846.4054.7436.2549.5053.2149.567.57 | 77.9667.2975.9652.8169.2874.4269.629.18 | 91.3382.7891.0466.2085.3189.3584.349.50 | 99.4793.7699.6377.1795.3598.4493.978.56 | 100.45101.88102.1885.97102.4299.9898.826.37 |
将以上数据代入威布尔函数求出溶出参数：溶出63.2％的时间Td、溶出50％的时间T50及形状参数m。结果如下：
本发明盐酸二甲双胍口服固体制剂：Td-28.8秒，T50-22.8秒，m＝0.77；
盐酸二甲双胍普通片剂：Td-4.91分钟，T50＝3.87，分钟m＝1.42。
可见，本发明盐酸二甲胍口服固体制剂的溶出明显比盐酸二甲双胍的市售普通片剂迅速。
Claims (10)
1、盐酸二甲双胍口服固体制剂，其中包含作为活性成分的盐酸二甲双胍以及药学上可接受的崩解剂、填充剂、溶胀性辅料、助流剂，并任选含有其它药用辅料或载体，并且活性成分盐酸二甲双胍占口服固体制剂总重量的40-80％。
2、权利要求1所述的口服固体制剂，其中单位剂量中所含的活性成分盐酸二甲双胍为100mg-750mg。
3、权利要求1或2所述的口服固体制剂，其中所述的崩解剂选自以下物质中的一或多种：羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉及其衍生物。
4、权利要求1或2所述的口服固体制剂，其中所述的填充剂选自以下物质中的一或多种：乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖等水溶性填充剂和微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸氢钙、磷酸钙等水不溶性填充剂。
5、权利要求1或2所述的口服固体制剂，其中所述的溶胀性辅料选自以下物质中的一或多种：瓜耳胶、苍耳胶、海藻酸盐、多糖类、预凝胶淀粉、亲水性纤维素类。
6、权利要求1或2所述的口服固体制剂，其中所述的助流剂为微粉硅胶。
7、权利要求1或2的口服固体制剂，其中所述的崩解剂占口服固体制剂总重量的1.5-14％。
8、权利要求1或2的口服固体制剂，其中所述的填充剂占口服固体制剂总重量的10-25％。
9、权利要求1或2的口服固体制剂，其中所述的溶胀性辅料占口服固体制剂总重量的6-20％。
10、制备权利要求1-10任一项中所述的盐酸二甲双胍口服固体制剂的方法，其包括将盐酸二甲以胍与药学上可接受的崩解剂、填充剂、溶胀性辅料、助溶剂及任选的其它药用辅料或载体进行混合，并压制成片剂。
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