CN1276719A - 快速崩解的甲基纤维素片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的药用组合物和制备可吞服的甲基纤维素片剂的方法,这些片剂在0.1N盐酸以及水中可快速崩解并符合USP的崩解标准。

Description

快速崩解的甲基纤维素片剂
本发明领域
本发明涉及制备压制的含有甲基纤维素的符合USP崩解标准的片剂的改进的方法。
本发明背景
纤维素醚类如甲基纤维素和羧甲基纤维素的历史支持这些试剂作为大体积纤维性物质的轻泻药是有效的。它们的作用机制包括增加粪便中水的含量和粪便中大体积纤维性物质的含量以及使粪便润滑；因而能缓解便秘。
纤维素醚类已经作为包括片剂、混悬剂和大体积散剂等剂型作为大体积纤维性物质轻泻药给药，后者为无糖的或以含有高含量糖的组合物形式存在。
作为在水中的混悬剂给药的纤维素醚类可含有高浓度的蔗糖或其它的糖和矫味剂。在这样的制剂中，所述糖与纤维素醚竞争可得到的水，因此阻止纤维素醚进行充分的水合作用以至于不能形成凝胶。使用混悬剂制剂的优点是所述纤维素醚可以充分分散以避免在消化道中形成任何明显的结块。然而，这些混悬剂为粘的、半凝胶化的，并且视觉上不吸引消费者。另一个缺点是由于该混悬剂粘糊的口感和极端的甜度使该混悬剂产生不可口性。因此，这些剂型未能赢得消费者显著的接受。
纤维素醚类大体积散剂经常呈现单个颗粒的结块并且凝胶化，因此当它们穿过消化道时保持未溶解。另外，大体积散剂给药已在一些患者身上引起痛性痉挛、恶心和呕吐。因此大体积散剂对于纤维素醚类并非优选的剂型。
然而，可口的和视觉上有吸引力的大体积散剂已经通过加入水或另一种水成液以形成水溶性纤维素醚和分散剂/甜味成分(一般为糖)的干燥粉末混合物来完成。该技术公开于1984年9月26日颁布的南非专利第84,1044号中。这些组合物的潜在危险是它们每个剂量含有大约400卡路里的营养值，主要是由于高糖含量所致。对于普通的消费者或患有血糖失调包括糖尿病的使用者来说，这个高卡路里值是不可接受的。正常地，老年人是患有便秘的人口中的普通阶层，并且是轻泻药物更频繁的使用者，而且也通常是患有血糖失调的人。消耗大量的糖能够加重血糖失调。
外壳包有纤维素醚类的糖已经被建议用来作为具有高糖含量的大体积散剂替代物。这样的制剂具有1)更少量的糖如天然糖或如蔗糖、葡萄糖、果糖或玉米糖浆固体的糖的组合；2)低卡路里值；和3)易于在冷的水成液中分散。
含有甲基纤维素作为活性成分的大体积纤维性物质形成的轻泻药CitrucelOrange Flavor首先在1986年引入市场。该产品在19g的成人剂量中含有15g蔗糖，这相当于2g剂量的甲基纤维素。为了减少该产品的糖含量，开发了一种低卡路里值并且仅含有1g蔗糖的天然矫味的配方并在1988年上市。对于该产品的另外的专利保护集中在产生无糖的和基本上无卡路里的散剂。该产品具有无糖的甜味剂、分散剂、其它的赋形剂和矫味剂，并在1991年作为Sugar FreeCitrucelOrange Flavor上市。
本领域仍然存在着开发快速崩解的大体积药物的固体剂型的需要，优选为甲基纤维素，该药物方便服用和运输，无糖并且对于例如患有血糖失调或糖尿病的消费者是易于给药。
本发明概述
本发明涉及制备易于分散并符合美国药典崩解标准的甲基纤维素片剂的改进的方法。该甲基纤维素压制成为含有以优选的w/w比例存在的适宜的稀释剂的片剂。优选地，该片剂体外在0.1N盐酸和水中于37±0.5℃下快速崩解。本发明详细描述
存在一个普遍的信念，即片剂化的纤维素醚类不易于溶解在消化道内，因为这些纤维素醚类是高度吸湿性的。据称该片剂的外部部分形成了阻碍该片剂破裂并且大大延迟片剂的内部部分的水合作用的凝胶样水合物。本发明克服了此技术上公认的问题，并且包括了新组合物的制备方法和通过其制备快速崩解的甲基纤维素片剂的方法。
通过包括高剪切湿法制粒方法、随后进行流化床干燥、研磨、与其它的成分混合并压制的新方法制备该片剂。
本发明属于包括具有粘度＞1000厘泊的甲基纤维素和至少一种选自可食用钙盐的赋形剂的甲基纤维素片剂。认为该制剂也将包括本领域技术人员熟知的稀释剂和填充剂。
由于本发明片剂制剂给药方便和快速崩解，所以它们优于其它甲基纤维素的剂型。与甲基纤维素片剂相反，发现以100％w/w甲基纤维素配制的0.5g caplet使用常规溶解仪器，其在0.1N HCl溶液中即使在2小时后也不崩解。本发明片剂在0.1N HCl中在大约20分钟至大约30分钟内、优选在大约10分钟至大约19分钟内、并且更优选地在少于10分钟内崩解；并且在水中，该片剂在大约25分钟至大约30分钟内、优选地在大约15分钟至大约24分钟内、并且更优选地少于15分钟崩解。
已经发现低分子量(mw)的甲基纤维素作为轻泻药使用时不那么有效，并且因而对于在快速崩解的片剂制剂中的用途是不合需要的。因此更高分子量的甲基纤维素在本发明中既是合乎要求的也是必需的。该纤维必须具有足够的粘度来形成凝胶，并且对于轻泻作用而言在肠中保存水分以提供粪便形成大体积纤维性物质和使之软化。
通过使用在标准条件下用于甲基纤维素的试验方法，如那些在USP XXII第894页中发现的用于甲基纤维素的表观粘度方法或者如在Handbook of Pharmceutical Excipients，APhA中讨论的方法，在此使用的优选的甲基纤维素应该具有＞1000厘泊(cps)、优选＞2000厘泊，更优选＞3000厘泊、并且最优选＞4000厘泊的粘度。更高分子量的甲基纤维素比起那些所描述的也是合乎需要的，然而，该级别的甲基纤维素可得性受到限制。目前市售的甲基纤维素的上限大约为6000cps，它包括在本发明范围内。一个目前可得到的在此使用的甲基纤维素产品为由Dow化学公司，Midland Michigan以商品名DowMethocel A4M制备的Methocel A4M，它具有大约3000至大约5600cps的粘度，其处于此处所要求的目标粘度的75至140％之间。
用于该制剂的优选的可溶胀的稀释剂或填充剂包括(但不局限于)多种级别的微晶纤维素如Avicel PH101、Avicel PH102和AvicelPH200、玉米淀粉或淀粉1500。
对于此处的用途适宜的可食用钙盐包括(但不局限于)二元磷酸钙二水合物、无水磷酸钙和三元磷酸钙或它们的混合物。优选的可食用钙盐为二元磷酸钙二水合物盐，该盐也提供良好的可压制性。
如果加入微晶纤维素，其优选为大约50至180微米的大小，更优选为大约50微米。Avicel PH101具有大约50微米的平均粒度；Avicel PH102具有大约100微米的平均粒度；并且Avicel PH200具有大约190微米的平均粒度。优选地，该优选的微晶纤维素为AvicelPH101。
值得提到的是甲基纤维素对可食用钙盐和另外的稀释剂的比例将依所选择的稀释剂而定，并且处于本领域中精确测定必要比例的技术之内。然而用于特殊稀释剂的适宜比例描述如下：对于甲基纤维素∶二元磷酸钙二水合物，该比例为大约2至大约4∶1，优选为大约2.6-3.1∶1；对于甲基纤维素∶无水磷酸钙，该比例为大约2至大约4∶1，优选为大约3.1∶1；甲基纤维素∶三元磷酸钙WG，该比例为大约2至大约4∶1，优选为大约3.1∶1；对于甲基纤维素∶微晶纤维素，该比例为大约2∶1至大约14∶1。对于Avicel PH101来说优选为大约2.2-13.5∶1；对于Avicel PH102来说为大约2.4-8.3∶1；并且对于Avicel PH200来说为大约2.4-4∶1。对于甲基纤维素∶玉米淀粉，该比例为大约7.5至大约15，优选为大约13.5∶1。对于甲基纤维素∶淀粉1500，该比例为大约2.0至大约5.0∶1，优选为大约2.4∶1。对于甲基纤维素∶Explotab，该比例为大约5至大约25∶1，优选为大约8.1至大约21.3∶1。
人们认识到带有可食用钙盐的制剂必须也具有使颗粒保持在一起的成分即粘合剂。优选的粘合剂为PVP或以下提及的可替代的试剂。
除了以上提到的可食用钙盐、任选的稀释剂或填充剂和粘合剂以外，该制剂也可包括另外的成分如(但不局限于)湿润剂、(超级)崩解剂、第二种粘合剂、染色剂或着色剂和润滑剂，其优选用于制备易于湿润的片剂，并且在对于甲基纤维素的USP试验标准试验中，其在0.1N盐酸和水中快速崩解。
优选的湿润剂为十二烷基硫酸钠。
优选的润滑剂为硬脂酸镁。
优选的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或PVP，如聚乙烯吡咯烷酮29K/32。优选地，该PVP以大约4至大约6.5％w/w的量存在。
优选的崩解剂为羟基乙酸淀粉钠如Explotab。优选地，该羟基乙酸淀粉钠以大约3至大约8％w/w的量存在。
当多种赋形剂和稀释剂配制在一起并且在此联合使用时，提示对于多种制剂的％w/w的比例呈现如下。而不是所有的这些比例都包括可食用钙盐，这些仅用来阐述本发明并且技术人员将易于认识到如何加入可食用钙盐来配制本发明的产物。十二烷基硫酸钠∶Explotab∶二元磷酸钙二水合物∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸镁包括：0.38-0.40∶3.5-7.9∶20.6-24.8∶4.0-6.5∶0.5-1.0十二烷基硫酸钠∶Explotab∶三元磷酸钙WG∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸镁包括：0.40∶3.5∶21.6∶6.4∶1.0十二烷基硫酸钠∶Explotab∶无水磷酸钙∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸镁包括：0.40∶3.5∶21.6∶6.4∶1.0甲基纤维素∶十二烷基硫酸钠(SLS)为大约60至170∶1，优选地为大约155∶1-170∶1；甲基纤维素∶聚乙烯吡咯烷酮，优选地PVP 29K/32为大约8至大约22∶1，优选地从大约10.4∶1-16.7∶1；甲基纤维素∶硬脂酸镁为大约50至大约150∶1，优选为大约58-132∶1；十二烷基硫酸钠∶Explotab∶Avicel PH101∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸镁包括：0.35-0.46∶3.05-6.17∶4.38-27.13∶4.38-6.66∶0.76-1.14十二烷基硫酸钠∶Explotab∶Avicel PH102∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸镁包括：0.35-0.46∶4.9-6.17∶9.21-25.53∶4.38-6.66∶0.76-1.14十二烷基硫酸钠∶Avicel PH200∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸镁包括：0.38-0.42∶19.27-25.53∶5.99-6.66∶0.94-1.04十二烷基硫酸钠∶Explotab∶玉米淀粉∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸镁包括：0.36-0.38∶3.66-7.07∶4.35-4.68∶4.35-4.68∶0.88-0.95十二烷基硫酸钠∶Explotab∶淀粉1500∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸镁包括：0.36-0.38∶3.66-7.07∶24.05-25.89∶4.35-4.68∶0.88-0.95
不希望局限于以上提到的详述的赋形剂，以下以替代的试剂也可在此使用。
可以替代硬脂酸镁的润滑剂包括(但不局限于)硬脂酸钙、硬脂酸钠、Cab-O-Sil、Syloid、硬脂酸和滑石粉。
可以替代PVP的物质包括(但不局限于)羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、***胶、明胶、黄蓍胶、预明胶化的淀粉和淀粉。
可以替代的Explotab崩解剂包括(但不局限于)羧甲基纤维素钠、Ac-di-sol、羧甲基纤维素、胶体镁铝硅酸盐、藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、黄蓍胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶和聚乙烯基吡咯烷酮。
可以替代十二烷基硫酸钠的润湿剂包括(但不局限于)十二烷基硫酸镁。
所有这些制剂能够用糖和不用糖来制备。对于血糖失调的消费者或者需要这样制剂的糖尿病患者来说，该无糖制剂具有易于给药的优点。
本发明另一个有利性质是该制剂含有钙如二元磷酸钙二水合物。例如，这些制剂将含有约80mg/剂量，预测配制0.5mg/片×2片/甲基纤维素剂量。如果需要的话可以增加这些片剂中钙的量以对于该消费者提供增加的治疗值。
存在于每一个剂量中的甲基纤维素的量以及每天服用的轻泻药的剂量的次数，在某些程度取决于患者的年龄、性别、体积、患者的具体问题的严重性和主治医师的建议、特殊的口味(如果有的话)和患者的习惯。因此，本发明片剂最好以可含有多达500至1000mg的甲基纤维素片剂的单一剂量给药，或者以许多每片含有少至250mg的更小剂量给药。对于轻泻作用而言，最优选每片含有大约500mg甲基纤维素并且所述患者可每剂量服用1至2片。1000mg的剂量将足以提供最适的轻泻效果。因此，每片甲基纤维素的优选范围最适为大约450至550mg，优选为大约500mg；或者对于较小的片剂而言为大约200mg至大约300mg，优选为大约250mg；或者甚至为每片增量大约125mg，即每片75至175mg。
尽管优选该压制片剂是未被包衣时，但是如果需要的话，它们可以使用本领域熟知的任何适宜的包衣物对其进行包衣。适宜的包衣物为那些用于迅速释放目的并且在胃液中溶解的试剂。此类包衣物对于本领域技术人员而言是熟知的，并且包括(但不局限于)羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素，或者20％w/w在水中的OpadyII，橙。
如在工作实施例中可容易地看出，存在内(intra)和外颗粒(extragranular)混合物的多种组合，可能使用在此所述的成分。所有的都包括在本发明范围内。一般而言，高粘度甲基纤维素如MethocelA4M将首先与粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、润湿剂如十二烷基硫酸钠和适宜的着色剂一起制粒以形成内颗粒混合物，然后将其制成颗粒。随后将这些颗粒组分与另外的润湿剂和崩解剂混合，并且最后与润滑剂混合。然后该最终的颗粒混合物混合并且压制成为本发明的片剂。
因此，本发明一方面为制备其包括如下的片剂制剂的方法。
a)将＞3000厘泊的高粘度甲基纤维素、湿润剂、聚乙烯吡咯烷酮或羟基乙酸淀粉钠和可食用钙盐混合以形成内颗粒混合物；和
b)将PVP的水溶液加到步骤(a)的混合物中，或者用PVP的水溶液喷雾到步骤(a)混合物上；并且制粒；和
c)把可食用钙盐、润湿剂、润滑剂、聚乙烯吡咯烷酮或羟基乙酸淀粉钠或它们的混合物混合在一起成为外颗粒混合物；和
d)使步骤(b)的颗粒与步骤(c)的外颗粒混合物紧密。
本发明另一方面为制备药用片剂的方法，该方法包括使下列混合
a)包括＞3000cps的高粘度甲基纤维素、润湿剂、聚乙烯吡咯烷酮或羟基乙酸淀粉钠、可食用钙盐的颗粒；和
b)将可食用钙盐、润湿剂、润滑剂、聚乙烯吡咯烷酮或羟基乙酸淀粉钠或它们的混合物一起混合成为外颗粒混合物；和
c)将步骤(b)的颗粒与步骤(a)的颗粒混合物致密；和
d)压制成为片剂。
本发明的另一个方面为在需要的哺乳动物中通过增加粪便的水含量或者通过提供对于粪便的润滑作用来缓解便秘的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的与适宜的稀释剂一起压制成为片剂的高粘度甲基纤维素。
制备方法
下列实施例阐明本发明，但是并不用于限制其范围。除非另外指明外，所有的份数和百分比为重量比。描述在以下表中的这些制剂的崩解时间通过使用常规崩解仪器获得。
                    实施例1表I可吞服的甲基纤维素片剂配方                       g/片                (％w/w)成分相AMethocel A4M              0.5000                67.27二元磷酸钙二水合物        0.0370                4.98十二烷基硫酸钠            0.0015                0.20染色/着色剂               0.0010                0.13聚乙烯吡咯烷酮29K/32      0.0480                6.46去离子水                  q.s.                  q.s.相B相A                       0.5875                79.04十二烷基硫酸钠            0.0015                0.20羟基乙酸淀粉钠            0.0260                3.50二元磷酸钙二水合物        0.1245                16.75硬脂酸镁                  0.0038                0.51总计                      0.7433                100.00
使用指定量的成分如那些在以上表I中提及的成分进行快速崩解的甲基纤维素片剂的制备过程，使用如下步骤：1.  制备聚乙烯吡咯烷酮29K/32(PVP)溶液
称取指定量的PVP，加入到称重的水中并搅拌至所有的PVP完全溶解。2.  制备相A
把准确称量的Methocel A4M、二元磷酸钙二水合物、十二烷基硫酸钠和着色剂如任何适宜的FD&C铝沉淀染料(Aluminum lake)转移至Key Hi-shear制粒机中，并且在叶轮转速为135rpm下和10％的切碎速度下混合大约10分钟。将该PVP溶液喷雾到在约＞200mL/min的速率下的制粒机中的该混合物上。一旦PVP溶液加入完全，停止切碎机。该混合物继续留在制粒机中直到阻抗读数大约为130-135瓦，并记录达到该瓦数的时间。从湿粒中抽取样品以记录干燥失重(％LOD)。该湿的颗粒在Aeromatic流化床上分批干燥直到％LOD读数接近1.0-3.0％。在流化床干燥器中的空气温度保持在大约90-95℃，并且发现该样品在大约32-52℃的通风口空气温度下是干燥的。在高速下于Fitz Mill上通过12#筛磨碎该干燥的颗粒。把该颗粒称重并计算百分比收率。对于该干燥的颗粒测定水含量。抽取该颗粒的样品并分析颗粒体积分布、堆积密度、流动指数和湿度研究。称重该颗粒并且基于所剩余颗粒的重量计算相B的成分。3.  制备最终的混合物
为了称重在以上相A中产生的磨碎的颗粒，将特定量的十二烷基硫酸钠、羟基乙酸淀粉钠(Explotab)和二元磷酸钙二水合物加入到V型混合机中并且混合大约10分钟。然后将硬脂酸镁加入到该混合物中并另外混合3分钟左右。从该V型混合机的不同部位取样并呈送用于分析混合物的均匀度。由来自最终混合物的样品分析颗粒体积分布、堆积密度、流动指数和湿度研究。然后称重该颗粒。4.  甲基纤维素片剂的压制
将该最终混合物投料于斯托克斯单冲‘F’片剂压床的进料斗中并且以适宜的工具压制成为caplets。所要求的目标硬度在10和25之间，优选为8-12SCU，每一片优选的指标重量少于750mg；估计的脆碎度少于2.0％，更优选地少于1.0％，并且在水和酸中的目标崩解时间低于30分钟(在0.1N HCl中少于10分钟，更优选地为少于8分钟和在水中少于15分钟，更优选大约8分钟，这样的更短的崩解时间是优选的)。该片剂以Ziplock袋包装。该片剂用于试验重量变化、硬度、在酸和水中的崩解、脆碎度、湿度(％LOD)、厚度、粘度和含量均匀度。
通过使用带有轮盘(disks)的崩解仪器进行常规USP方法，表1中的制剂呈现了在0.1N HCl中少于5分钟和在水中的少于9分钟的崩解时间。
实施例1的表1的制剂的崩解时间在0.1N HCl中少于5分钟和在水中少于9分钟。
值得一提的是实施例2至6和11至15为基于Avicel的制剂，实施例7至10为其不含有可食用钙盐赋形剂的基于淀粉的制剂。这些仅仅是为了阐明本发明目的，并且使用本发明的技术和操作实施例1与16至23可配制如所要求的包括可食用钙盐的制剂。
                       实施例2
使用自动崩解仪器，如在以下表II中显示的，含有Avicel PH101和Explotab两者(内和外颗粒)的制剂在0.1N HCl中于37±0.5℃下呈现少于1分钟的平均崩解时间。表II可吞服的甲基纤维素片剂配方成分                    g/片                 (％w/w)相AMethocel A4M                0.5000                60.31Avicel PH101              0.0370                4.46十二烷基硫酸钠              0.0015                0.18聚乙烯吡咯烷酮29K/32         0.0370               4.46Explotab                   0.0300               3.62去离子水                     q.s.                 q.s.相B相A                          0.6055               73.03十二烷基硫酸钠               0.0017               0.21羟基乙酸淀粉钠               0.0253               3.05Avicel PH101               0.1880               22.67硬脂酸镁                     0.0086               1.04总计                         0.8291               100.00
                          实施例3
使用自动崩解仪器，如在以下表III中显示的，含有AvicelPH101(内颗粒)、Avicel PH102(外颗粒)和Explotab(内和外颗粒)的制剂在0.1N HCl中于37±0.5℃下呈现少于3分钟的平均崩解时间。表III可吞服的甲基纤维素片剂配方成分                     g/片                 (％w/w)相AMethocel A4M                 0.5000                59.24Avicel PH101               0.0370                4.38十二烷基硫酸钠               0.0015                0.18聚乙烯吡咯烷酮29K/32         0.0370                4.38Explotab                   0.0300                3.56染色/着色剂                  0.0040                0.47去离子水                     q.s.                  q.s.相B相A                          0.6095                72.21十二烷基硫酸钠               0.0015                0.18羟基乙酸淀粉钠               0.0220                2.61Avicel PH102               0.2035                24.11硬脂酸镁                     0.0075                0.89总计                         0.8440                100.00
                        实施例4
使用自动崩解仪器，如在以下表IV中显示的，含有AvicelPH101(内颗粒)、Avicel PH102(外颗粒)和Explotab(内和外颗粒)的制剂在0.1N HCl中于37±0.5℃下呈现少于2分钟的平均崩解时间。表IV可吞服的甲基纤维素片剂配方成分                     g/片                 (％w/w)相AMethocel A4M                 0.5000                59.52Avicel PH101               0.0370                4.41十二烷基硫酸钠               0.0015                0.18聚乙烯吡咯烷酮29K/32         0.0370                4.41Explotab                   0.0300                3.57去离子水                     q.s.                  q.s.相B相A                          0.6055                72.08十二烷基硫酸钠               0.0015                0.18羟基乙酸淀粉钠               0.0220                2.62Avicel PH102               0.2035                24.23硬脂酸镁                     0.0075                0.89总计                    0.8400                100.00
在实施例4的另一个实施方案中，将显示在表IV中制剂的包衣形式进行崩解时间试验。所使用的包衣溶液为在水中的20％w/w的Opady II Orange。使用自动崩解仪器，在0.1NHCl中于37±0.5℃下该包衣片剂的平均崩解时间少于1分钟。
                       实施例5
使用自动崩解仪器，如在以下表V中显示的，含有AvicelPH101(内颗粒)、Avicel PH102(外颗粒)和Explotab(内和外颗粒)的制剂在0.1N HCl中于37±0.5℃下显示少于1分钟的平均崩解时间。表V可吞服的甲基纤维素片剂配方成分                   g/片                (％w/w)相AMethocel A4M              0.5000                60.24Avicel PH101            0.0370                4.46十二烷基硫酸钠            0.0015                0.18聚乙烯吡咯烷酮29K/32      0.0370                4.46Explotab                0.0300                3.62去离子水                  q.s.                  q.s.相B相A                       0.6055                72.95十二烷基硫酸钠            0.0015                0.18羟基乙酸淀粉钠            0.0110                1.33Avicel PH102            0.2045                24.64硬脂酸镁                  0.0075                0.90总计                      0.8300                100.00
                       实施例6
使用自动崩解仪器，如在以下表VI中显示的，含有AvicelPH101(内颗粒)、Avicel PH102(外颗粒)和无Explotab的制剂在0.1N HCl中呈现少于3分钟和在37±0.5℃下少于2分钟的平均崩解时间。使用常规仪器，该崩解时间在酸中为大约1分钟并且在水中少于2分钟。表VI可吞服的甲基纤维素片剂配方成分                  g/片                (％w/w)相AMethocel A4M             0.5000                67.94Avicel PH101           0.0370                5.03十二烷基硫酸钠           0.0015                0.20聚乙烯吡咯烷酮29K/32     0.0370                5.03染色/着色剂              0.0010                0.14去离子水                 q.s                   q.s.相B相A                      0.5765                78.34十二烷基硫酸钠           0.0011                0.15Avicel PH102           0.1527                20.75硬脂酸镁                 0.0056                0.76总计                     0.7359                100.00
                     实施例7
使用自动崩解仪器，如在表VII中显示的，含有内颗粒的玉米淀粉、外颗粒的淀粉1500和无Explotab的制剂在0.1N HCl中于37±0.5℃下呈现少于16分钟的平均崩解时间。表VII可吞服的甲基纤维素片剂配方成分                    g/片                (％w/w)相AMethocel A4M               0.5000                63.29玉米淀粉                   0.0370                4.68十二烷基硫酸钠             0.0015                0.19聚乙烯吡咯烷酮29K/32       0.0370                4.68染色/着色剂                0.0010                0.13去离子水                   q.s.                  q.s.相B相A                        0.5765                72.97十二烷基硫酸钠             0.0015                0.19淀粉1500                 0.2045                25.89硬脂酸镁                   0.0075                0.95总计                       0.7900                100.00
                       实施例8
使用自动崩解仪器，如在表VIII中显示的，含有玉米淀粉(内颗粒)、淀粉1500(外颗粒)和Explotab(内颗粒)的制剂在0.1N HCl中于37±0.5℃下呈现少于14分钟的平均崩解时间。表VIII可吞服的甲基纤维素片剂配方成分                    g/片                (％w/w)相AMethocel A4M               0.5000                61.00玉米淀粉                   0.0370                4.51十二烷基硫酸钠             0.0015                0.18聚乙烯吡咯烷酮29K/32       0.0370                4.51Explotab               0.0300                3.66染色/着色剂              0.0010                0.12去离子水                 q.s.                  q.s.相B相A                      0.6065                73.98十二烷基硫酸钠           0.0015                0.18淀粉1500               0.2045                24.93硬脂酸镁                 0.0075                0.91总计                     0.8200                100.00
                      实施例9
使用自动崩解仪器，如在表IX中显示的，含有玉米淀粉(内颗粒)、淀粉1500(外颗粒)和Explotab(内以及外颗粒)的制剂在0.1NHCl中于37±0.5℃下呈现少于13分钟的平均崩解时间。表IX可吞服的甲基纤维素片剂配方成分                  g/片                (％w/w)相AMethocel A4M             0.5000                59.88玉米淀粉                 0.0370                4.43十二烷基硫酸钠           0.0015                0.18聚乙烯吡咯烷酮29K/32     0.0370                4.43Explotab               0.0300                3.59染色/着色剂              0.0010                0.12去离子水                 q.s.                  q.s.相B相A                      0.6065                72.63十二烷基硫酸钠           0.0015                0.18淀粉1500                0.2045                24.49Explotab                0.0150                1.80硬脂酸镁                  0.0075                0.90总计                      0.8350                100.00
                      实施例10
使用自动崩解仪器，如在表X中显示的，含有玉米淀粉(内颗粒、淀粉1500(外颗粒)和Explotab(内以及外颗粒)(比以上显示在实施例9的表IX中的量更高)的制剂于37±0.5℃下、在0.1N HCl中呈现少于11分钟和在水中少于18分钟的平均崩解时间。表X可吞服的甲基纤维素片剂配方成分                   g/片                (％w/w)相AMethocel A4M              0.5000                58.82玉米淀粉                  0.0370                4.35十二烷基硫酸钠            0.0015                0.18聚乙烯吡咯烷酮29K/32      0.0370                4.35Explotab                0.0300                3.53染色/着色剂               0.0010                0.12去离子水                  q.s                   q.s相B相A                       0.6065                71.35十二烷基硫酸钠            0.0015                0.18淀粉1500                0.2045                24.05Explotab                0.0300                3.54硬脂酸镁                  0.0075                0.88总计                      0.8500                100.00
                    实施例11
制备各种含有Avicel PH101(内颗粒)和不同水平外颗粒的Avicel PH102(如同在以上实施例6、7和8中显示的那样)的制剂以观察它们对于片剂崩解时间的影响。
使用自动崩解仪器，在以下表XI中的制剂于37±0.5℃下、在0.1N HCl中呈现少于1分钟和在水中少于2分钟的平均崩解时间。在酸和水两者中该常规崩解仪器得到少于1分钟的平均崩解时间。表XI可吞服的甲基纤维素片剂配方成分                    g/片                (％w/w)相AMethocel A4M               0.5000                62.42Avicel PH101             0.0370                4.62十二烷基硫酸钠             0.0015                0.19聚乙烯吡咯烷酮29K/32       0.0480                5.99染色/着色剂                0.0010                0.12去离子水                   q.s.                  q.s.相B相A                        0.5875                73.34十二烷基硫酸钠             0.0015                0.19Avicel PH102             0.2045                25.53硬脂酸镁                   0.0075                0.94总计                       0.8010                100.00
                      实施例12
使用自动崩解仪器，在表XII中的制剂于37±0.5℃下、在0.1NHCl中显示少于5分钟和在水中显示少于7分钟的平均崩解时间。该常规崩解仪器在酸中得到少于5分钟和在水中少于8分钟的平均崩解时间。表XII可吞服的甲基纤维素片剂配方成分                   g/片                (％w/w)相AMethocel A4M              0.5000                69.35Avicel PH101            0.0370                5.13十二烷基硫酸钠            0.0015                0.21聚乙烯吡咯烷酮29K/32      0.0480                6.66染色/着色剂               0.0010                0.14去离子水                  q.s                   q.s.相B相A                       0.5875                81.48十二烷基硫酸钠            0.0015                0.21Avicel PH102            0.1245                17.27硬脂酸镁                  0.0075                1.04总计                      0.7210                100.00
                         实施例13
使用自动崩解仪器，表XIII中的制剂于37±0.5℃下、在0.1N HCl中显示少于10分钟和在水中显示少于14分钟的平均崩解时间。该常规崩解仪器得到在酸中少于14分钟和在水中少于22分钟的平均崩解时间。表XIII可吞服的甲基纤维素片剂配方成分                   g/片                (％w/w)相AMethocel A4M              0.5000                76.10Avicel PH101            0.0370                5.63十二烷基硫酸钠              0.0015                0.23聚乙烯吡咯烷酮29K/32        0.0480                7.31染色/着色剂                 0.0010                0.15去离子水                    q.s.                  q.s.相B相A                         0.5875                89.42十二烷基硫酸钠              0.0015                0.23Avicel PH102              0.0605                9.21硬脂酸镁                    0.0075                1.14总计                        0.6570                100.00
                       实施例14
制备两种含有Avicel PH101(内颗粒)和不同水平外颗粒的Avicel PH200(显示在以下表XIV和XV中)的制剂以观察它们对于片剂崩解时间的影响。
使用自动崩解仪器，表XIV中的制剂于37±0.5℃下、在0.1N HCl中显示少于7分钟和在水中显示少于9分钟的平均崩解时间。该常规崩解仪器得到在酸中少于8分钟和在水中少于13分钟的平均崩解时间。表XIV可吞服的甲基纤维素片剂配方成分                     g/片                (％w/w)相AMethocel A4M                0.5000                62.42Avicel PH101              0.0370                4.62十二烷基硫酸钠              0.0015                0.19聚乙烯吡咯烷酮29K/32        0.0480                5.99染色/着色剂                 0.0010                0.12去离子水                  q.s.                  q.s.相B相A                       0.5875                73.34十二烷基硫酸钠            0.0015                0.19Avicel PH200            0.2045                25.53硬脂酸镁                  0.0075                0.94总计                      0.8010                100.00
                        实施例15
使用自动崩解仪器，表XV中的制剂于37±0.5℃下、在0.1N HCl中显示少于4分钟和在水中显示少于7分钟的平均崩解时间。该常规崩解仪器得到在酸中少于5分钟和在水中少于9分钟的平均崩解时间。表XV可吞服的甲基纤维素片剂配方成分                   g/片                (％w/w)相AMethocel A4M              0.5000                69.35Avicel PH101            0.0370                5.13十二烷基硫酸钠            0.0015                0.21聚乙烯吡咯烷酮29K/32      0.0480                6.66染色/着色剂               0.0010                0.14去离子水                  q.s.                  q.s.相B相A                       0.5875                81.48十二烷基硫酸钠            0.0015                0.21Avicel PH200            0.1245                17.27硬脂酸镁                  0.0075                1.04总计                       0.7210                100.00
                     实施例16
含有来自内颗粒和外颗粒的赋形剂二元磷酸钙二水合物的钙源和Explotab(外颗粒)的制剂显示在表XVI中。
使用自动崩解仪器，表XVI中的制剂于37±0.5℃下、在0.1N HCl中显示少于6分钟和在水中显示少于9分钟的平均崩解时间。该常规崩解仪器得到在酸中少于5分钟和在水中少于12分钟的平均崩解时间。表XVI可吞服的甲基纤维素片剂配方成分                     g/片                (％w/w)相AMethocel A4M                0.5000                66.93二元磷酸钙二水合物          0.0370                4.95十二烷基硫酸钠              0.0015                0.20F、D和C Yellow#6            0.0010                0.13聚乙烯吡咯烷酮29K/32        0.0480                6.43去离子水                    q.s.                  q.s.相B相A                         0.5875                78.65十二烷基硫酸钠              0.0015                0.20羟基乙酸淀粉钠              0.0260                3.48二元磷酸钙二水合物          0.1245                16.67硬脂酸镁                    0.0075                1.00总计                        0.7470                100.00
                       实施例17
含有来自内和外颗粒的赋形剂二元磷酸钙二水合物的钙源和比实施例17中更高量的外颗粒的Explotab的制剂显示在以下表XVII中。
使用自动崩解仪器，表XVII中的制剂于37±0.5℃下、在0.1NHCl中显示少于9分钟和在水中显示少于14分钟的平均崩解时间。该常规崩解仪器得到在酸中少于6分钟和在水中少于12分钟的平均崩解时间。表XVII可吞服的甲基纤维素片剂配方成分                    g/片                (％w/w)相AMethocel A4M               0.5000                65.19二元磷酸钙二水合物         0.0370                4.82十二烷基硫酸钠             0.0015                0.20F、D和C Yellow#6           0.0010                0.13聚乙烯吡咯烷酮29K/32       0.0480                6.26去离子水                   q.s.                  q.s.相B相A                        0.6105                79.60十二烷基硫酸钠             0.0015                0.20羟基乙酸淀粉钠             0.0230                3.00二元磷酸钙二水合物         0.1245                16.23硬脂酸镁                   0.0075                0.97总计                       0.7670                100.00
                       实施例18
含有来自内和外颗粒的赋形剂二元磷酸钙二水合物的钙源和不同水平的外颗粒的Explotab与相似量的内颗粒的Explotab联合的制剂显示在以下表XVIII和XIX(实施例19)中。
使用自动崩解仪器，表XVIII中的制剂于37±0.5℃下、在0.1NHCl中显示少于6分钟和在水中显示低于11分钟的平均崩解时间。表XVIII可吞服的甲基纤维素片剂配方成分                     g/片                (％w/w)相AMethocel A4M                0.5000                65.19二元磷酸钙二水合物          0.0370                4.82十二烷基硫酸钠              0.0015                0.20羟基乙酸淀粉钠              0.0230                3.00F、D和C Yellow#6            0.0010                0.13聚乙烯吡咯烷酮29K/32        0.0480                6.26去离子水                    q.s.                  q.s.相B相A                         0.6105                79.60十二烷基硫酸钠              0.0015                0.20羟基乙酸淀粉钠              0.0230                3.00二元磷酸钙二水合物          0.1245                16.23硬脂酸镁                    0.0075                0.97总计                        0.7670                100.00
                      实施例19
使用自动崩解仪器，表XIX中的制剂于37±0.5℃下显示在0.1NHCl中显示少于9分钟和在水中显示少于14分钟的平均崩解时间。表XIX可吞服的甲基纤维素片剂配方成分                     g/片                (％w/w)相AMethocel A4M                  0.5000                63.86二元磷酸钙二水合物            0.0370                4.73十二烷基硫酸钠                0.0015                0.19羟基乙酸淀粉钠                0.0230                2.94F、D和C Yellow#6              0.0010                0.13聚乙烯吡咯烷酮29K/32          0.0480                6.13去离子水                      q.s.                  q.s.相B相A                           0.6105                77.97十二烷基硫酸钠                0.0015                0.19羟基乙酸淀粉钠                0.0390                4.98二元磷酸钙二水合物            0.1245                15.90硬脂酸镁                      0.0075                0.96总计                          0.7830                100.00
                         实施例20
含有来自内和外颗粒的赋形剂二元磷酸钙二水合物的钙源和外颗粒的Explotab的制剂显示在以下表XX和XXI(实施例21)中。
使用自动崩解仪器，表XX中的制剂于37±0.5℃下在0.1N HCl中显示少于5分钟和在水中显示少于13分钟的平均崩解时间。表XX可吞服的甲基纤维素片剂配方成分                       g/片                (％w/w)相AMethocel A4M                  0.5000                66.89二元磷酸钙二水合物            0.0370                4.95十二烷基硫酸钠                0.0015                0.20F、D和C Yellow#6              0.0010                0.13聚乙烯吡咯烷酮29K/32          0.0300                4.01去离子水                      q.s.                  q.s.相B相A                           0.5695                76.19十二烷基硫酸钠                0.0015                0.20羟基乙酸淀粉钠                0.0445                5.95二元磷酸钙二水合物            0.1245                16.66硬脂酸镁                      0.0075                1.00总计                          0.7475                100.00
                        实施例21
使用常规崩解方法，表XX中的制剂于37±0.5℃下在0.1N HCl中显示少于7分钟和在水中显示少于9分钟的平均崩解时间。表XXI可吞服的甲基纤维素片剂配方成分                       g/片                (％w/w)相AMethocel A4M                  0.5000                64.52二元磷酸钙二水合物            0.0370                4.77十二烷基硫酸钠                0.0015                0.19F、D和C Yellow#6              0.0010                0.13聚乙烯吡咯烷酮29K/32          0.0480                6.19去离子水                      q.s.                  q.s.相B相A                           0.5875                75.81十二烷基硫酸钠                0.0015                0.19羟基乙酸淀粉钠                0.0235                3.03二元磷酸钙二水合物            0.1550                20.00硬脂酸镁                   0.0075                0.97总计                       0.7750                100.00
                     实施例22
含有来自内和外颗粒的赋形剂无水磷酸钙的钙源与外颗粒的Explotab的制剂在表XXII中得到指明。
使用常规崩解仪器，表XXII中的制剂于37±0.5℃下在0.1N HCl中显示少于11分钟和在水中显示少于19分钟的平均崩解时间。表XXII可吞服的甲基纤维素片剂配方成分                    g/片                (％w/w)相AMethocel A4M               0.5000                66.93无水磷酸钙                 0.0370                4.95十二烷基硫酸钠             0.0015                0.20F、D和C Yellow#6           0.0010                0.13聚乙烯吡咯烷酮29K/32       0.0480                6.43去离子水                   q.s.                  q.s.相B相A                        0.5875                78.65十二烷基硫酸钠             0.0015                0.20羟基乙酸淀粉钠             0.0260                3.48无水磷酸钙                 0.1245                0.67硬脂酸镁                   0.0075                1.00总计                       0.7470                100.00
                        实施例23
含有来自内和外颗粒的赋形剂三元磷酸钙WG的钙源与外颗粒的Explotab的制剂在表XXIII中得到指明。
使用常规崩解仪器，表XXIII中的制剂于37±0.5℃下在0.1N HCl中显示少于13分钟和在水中显示少于24分钟的平均崩解时间。表XXIII可吞服的甲基纤维素片剂配方                         g/片                 (％w/w)成分相AMethocel A4M                0.5000                66.93三元磷酸钙WG              0.0370                4.95十二烷基硫酸钠              0.0015                0.20F、D和C Yellow#6            0.0010                0.13聚乙烯吡咯烷酮29K/32        0.0480                6.43去离子水                    q.s.                  q.s.相B相A                         0.5875                78.65十二烷基硫酸钠              0.0015                0.20羟基乙酸淀粉钠              0.0260                3.48三元磷酸钙WG              0.1245                16.67硬脂酸镁                    0.0075                1.00总计                        0.7470                100.00
所有的出版物(包括但不局限于在该说明书中引用的专利和专利申请)均通过引用结合到本文中，如同通过引用全部结合到本文中的具体并单独指定的每一个单独的出版物一样。
以上描述充分公开了包括其优选的实施方案的本发明。在此具体公开的这些实施方案的修改和改进处于以下权利要求的范围之内。无须作进一步的阐明，确信本领域技术人员能够根据先前的描述将本发明应用到其最大程度。因此，在此的这些实施例将仅作为说明性的，而不以任何方式限制本发明的范围。其中所权利要求了的专利或特权的本发明的实施方案定义如下。

Claims (28)

1.用于口服给药的快速崩解的片剂，该片剂包括具有粘度＞1000厘泊的甲基纤维素和可食用钙盐的压制的混合物。
2.权利要求1的片剂，其中所述可食用钙盐为二元磷酸钙二水合物、无水磷酸钙、三元磷酸钙或它们的混合物。
3.权利要求1或2的片剂，它另外包括粘合剂。
4.权利要求3的片剂，其中所述粘合剂为PVP、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、***胶、明胶、黄蓍胶、预胶化的淀粉或淀粉。
5.权利要求4的片剂，其中所述粘合剂为PVP。
6.权利要求1或2的片剂，它另外包括崩解剂。
7.权利要求6的片剂，其中所述崩解剂为羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、Ac-di-sol、羧甲基纤维素、胶体镁铝硅酸盐、藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、黄蓍胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶或聚乙烯吡咯烷酮。
8.权利要求7的片剂，其中所述崩解剂为羟基乙酸淀粉钠。
9.权利要求8的片剂，其中所述羟基乙酸淀粉钠以大约3至大约8％w/w的量存在。
10.权利要求1的片剂，它另外包括润湿剂。
11.权利要求10的片剂，其中所述润湿剂为十二烷基硫酸钠。
12.权利要求1的片剂，它另外包括润滑剂。
13. 权利要求12的片剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
14.权利要求1的片剂，其中所述甲基纤维素具有＞2000厘泊的粘度。
15.权利要求14的片剂，其中所述甲基纤维素具有＞3000厘泊的粘度。
16.权利要求15的片剂，其中所述甲基纤维素具有＞4000厘泊的粘度。
17.权利要求1的片剂，其中所述甲基纤维素为Methocel A4M。
18.权利要求1的片剂，其中所述可食用钙盐为二元磷酸钙二水合物并且以甲基纤维素对钙大约2至大约4∶1的比例存在。
19.权利要求1的片剂，其中所述可食用钙盐为无水磷酸钙并且以甲基纤维素对钙大约2至大约4∶1的比例存在。
20.权利要求1的片剂，其中所述可食用钙盐为三元磷酸钙并且以甲基纤维素对三元磷酸钙大约2至大约4∶1的比例存在。
21.权利要求1的片剂，该片剂还包括以下比例的另外的赋形剂和稀释剂：
十二烷基硫酸钠∶Explotab∶三元磷酸钙∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸镁包括：0.40∶3.5∶21.6∶6.4∶1.0；或者
十二烷基硫酸钠∶Explotab∶无水磷酸钙∶聚乙烯吡咯烷酮29K/32∶硬脂酸镁包括：0.40∶3.5∶21.6∶6.4∶1.0。
22.权利要求1或2的片剂，其中所述甲基纤维素以大约450至大约550mg的量存在。
23.权利要求1或2的片剂，其中所述甲基纤维素以大约200至大约300mg的量存在。
24.用于口服给药的快速崩解的片剂，该片剂包括具有＞3000厘泊的粘度的甲基纤维素、二元磷酸钙、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。
25.制备片剂制剂的方法，它包括压制下列的混合物：
a)将＞3000厘泊的高粘度甲基纤维素、润湿剂、聚乙烯吡咯烷酮或羟基乙酸淀粉钠和可食用钙盐一起混合以形成内颗粒(intragranular)混合物；和
b)将PVP的水溶液加到步骤(a)的混合物中，或者用PVP的水溶液喷雾到步骤(a)的混合物上；并且制粒；和
c)把可食用钙盐、润湿剂、润滑剂、聚乙烯吡咯烷酮或羟基乙酸淀粉钠或它们的混合物混合在一起成为外颗粒(extragranular)混合物；和
d)使步骤(b)的颗粒与步骤(c)的外颗粒混合物一起压制。
26.权利要求25的方法，其中所述可食用钙盐为二元磷酸钙二水合物、无水磷酸钙、三元磷酸钙或它们的混合物。
27.权利要求26的方法，其中所述可食用钙盐为二元磷酸钙。
28.制备药用片剂的方法，该方法包括使下列组分混合
a)包括＞3000cps的高粘度甲基纤维素、润湿剂、聚乙烯吡咯烷酮或羟基乙酸淀粉钠、可食用钙盐的颗粒；和
b)将可食用钙盐、润湿剂、润滑剂、聚乙烯吡咯烷酮或羟基乙酸淀粉钠或它们的混合物一起混合成为外颗粒混合物；和
c)压制步骤(b)的颗粒与步骤(a)的颗粒混合物；和
d)压制成为片剂。
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