CN1323667C - 三七分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种三七分散片，该分散片含有三七总皂苷20～100份，乳糖80～300份，微晶纤维素80～300份，低取代羟丙纤维素20～100份，交联聚维酮20～100份，微粉硅胶2～20份，硬脂酸镁1～10份；同时还提供了该分散片的制备方法，采用二次制粒法，得到的本发明的三七分散片可达到三分钟之内崩解的效果。

Description

三七分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域的一种制剂，具体涉及一种三七分散片及其制备方法，该分散片选用一定比例的三七总皂苷与崩解剂和其他填充辅料混合制粒压片，可以使得到的分散片达到三分钟之内崩解的效果。

背景技术

三七是近年来研究比较广泛的一种中药材，其生物活性和有效成分主要为三七总皂苷，现代药理研究表明，三七总皂苷能增加动脉血流量，抑制血小板聚集，降低血液粘度等作用，临床主要用于心脑血管病症。

临床使用中，三七制剂有普通片剂、胶囊剂、滴丸、注射液和冻干粉针等，注射液和冻干粉针携带、给药均不方便；片剂和胶囊剂有效成分溶出慢，不能及时起效；滴丸是以PEG材料为载体的一种固体分散体系，长时间贮存会出现药物结晶、溶出度降低等老化现象，影响药物吸收；要想克服上述种种缺陷只能通过提高有效成分的纯度和质量或者通过剂型改良两种途径来实现。从三七中提取总皂苷的工艺已经是常规技术，大量研究证实，即使对三七总皂苷实施进一步精制和纯化，其药理药效也得不到明显提高，因此，试图通过提高三七总皂苷纯度和质量来达到提高人们对三七制剂的依从性是难以实现的，对于各种临床需要，只有考虑不同剂型所能带来的不同效果。

在片剂中有一类特殊的剂型——分散片，其特点(即优点)是遇水后在很短的时间(一般在3分钟内)内崩解成很小颗粒并形成均匀的混悬液；因此，与普遍片剂相比，分散片具有分散均匀，崩解时间短，药物溶出迅速，吸收快，生物利用度高，服用方便等特点，可以吞服、咀嚼、含吮或者溶解在水中饮服，尤其适合老幼和吞服困难的患者。另外，分散片生产工艺与普通非包衣片剂相同，生产成本低，其优势是显而易见的。

业内人士也在积极致力于将含有三七总皂苷的剂型改良为速释片的研究，例如中国专利(申请号：02133464.1)公开了一种三七分散片，其是由三七总皂苷与制备分散片所需的常规辅料(如：乳糖、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁)以一定比例的简单结合而得到，其中乳糖为填充剂，甘露醇为助溶剂，交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂，根据该公开文本披露的内容，是采用单一品种的崩解剂制备分散片，理论上虽然能够达到分散片的要求，但在实际应用中，其崩解效果往往不如两种或两种以上崩解剂联用所能达到的效果；另外，该申请中采用90％的乙醇作为粘合剂和湿润剂，通过传统的一次制粒法制备产品，实验证明，由于三七总皂苷的性质决定了其粘性很大，以低于95％的乙醇做粘合剂混合药料很难制成软材和湿颗粒，即便制成了湿颗粒，压片后也可能产生虽然崩解性质合格但药物溶出不理想的情况，情况紧急时，起效时间的延迟有可能导致治疗上的遗憾；此外，一次制粒法制备粘性药物的分散片也可能影响该片剂的崩解效果。

所以，本领域急需研制出一种既保留原三七口服制剂的疗效，又能迅速起效的含有三七总皂苷的新口服制剂。

发明内容

本发明经过大量试验摸索，研制成一种三七分散片，其含有三七总皂苷和一定比例的合适的崩解剂，解决了传统剂型起效慢、生物利用度低的缺点，提高了其在临床上的应用价值。

本发明的目的在于提供一种三七分散片，其含有三七总皂苷和适宜的药用辅料，利用符合标准的三七总皂苷配合溶水性好且具备促崩解效果的辅料制备，得到起效迅速的三七分散片。

本发明的目的还在于提供一种制备三七分散片的方法，采用二次制粒法(内加+外加法)制备，该分散片崩解和药物溶出均符合要求。

本发明提供的三七分散片含有：三七总皂苷20～100份，乳糖80～300份，微晶纤维素80～300份，低取代羟丙纤维素20～100份，交联聚维酮20～100份，微粉硅胶2～20份，硬脂酸镁1～10份。

本发明所涉及的原料配比均为重量份。

本发明还提供一种制备三七分散片的方法，包括采用二次制粒法，将粘合剂与三七总皂苷和辅料混合制成分散片的过程。

作为剂型的改良，本发明的产品在保留原有效成分的同时，借助所选用的辅料及其配比，采用二次制粒方法，制得的分散片确实达到了三分钟之内崩解的效果。

本发明的三七分散片优选以下组成和配比：三七总皂苷50份，乳糖160～180份，微晶纤维素160～180份，低取代羟丙纤维素40～60份，交联聚维酮40～50份，微粉硅胶2～10份，硬脂酸镁1～10份；其中还可包括甜味剂如甜菊素。

上述所选用的辅料中，微粉硅胶和硬脂酸镁是润滑剂，低取代羟丙纤维素和交联聚维酮是崩解剂，微晶纤维素和乳糖是稀释剂。

本发明经过试验发现，选择适当的辅料，然后进行适当组合，可得到崩解效果显著改变的分散片。由于三七总皂苷自身粘度非常大，遇水尤其明显，加入了常规的崩解的辅料后，崩解时间仍在30分钟以上，只有在该品种的分散片处方设计上全面摸索，找寻出适合三七总皂苷的分散片辅料及其用量比例，该片剂的崩解性才能发生显著改变，参见实施例1。

本发明人还发现，选择一种比较适合三七总皂苷的填充剂可以解决该该三七总皂苷遇水粘度大的难题，经过大量筛选，本发明选择一定量的硬脂酸镁和微粉硅胶做为润滑剂，经实验证明，微粉硅胶在本发明的分散片中兼具有促崩解剂的作用，因此成功地解决了上述问题。

在研制过程中发现，由于三七总皂苷自身粘度非常大，一般的润湿剂(例如95％以下的乙醇)难以将其制成合适的软材，只有选择95％或以上的乙醇时，制软材的效果是最好的。

另一方面，本发明还提供三七分散片的制备方法。本发明的分散片处方设计的出发点是使片剂遇水后在尽可能短的时间(小于3min)内崩解成很小的颗粒并形成均匀的混悬液。有利地，结合三七总皂苷的特点，本发明工艺采取两步制粒法(也称二次制粒法)，即主药先与部分崩解剂制粒，再与剩余量的崩解剂和其他辅料混合制片的方法。该方法的优点在于，药片崩解更迅速，颗粒在溶液中分散更均匀，速释效果明显。

综合考察的结果显示，本发明的分散片辅料，其中交联聚维酮外加量为1/3和1/2时，崩解效果均很理想，但外加1/2量时，该分散片的崩解时限和分散均一性时间更短，而且外加1/2制得的产品的溶出度明显优于外加1/3时的产品，参见实施例2。

综上所述，该方法优选包括：将辅料粉碎过100目筛，按照上述分散片的组成配比称取三七总皂苷、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素(低取代)、1/3～1/2量的交联聚维酮，混匀，加入浓度不低于95％的乙醇制软材，过筛制湿粒、干燥、整粒，再加入剩余量的交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，压片，即可；该分散片可为常规片或为异型片，规格分为100mg、50mg、25mg，临床推荐用量为50～100mg/次，一日三次。

上述方法可在制软材的过程中加入适量的甜味剂(如甜菊素)以增加压片后服用的口感。

一般制粒过程，尤其是一次制粒，应用于本发明的分散片中，崩解效果不好。而二次制粒(即内加法+外加法)中外加法用外加崩解剂使药片崩解为粗粒，起首次崩解的作用，内加崩解剂使粗颗粒二次崩解为细颗粒，使颗粒均匀分散在溶液中，达到速释效果。

本发明中的活性成分——三七总皂苷为符合WS₃-B-3590-2001(Z)标准的三七总皂苷，即应该按照标准量计算，含有人参皂苷Rb1不得少于30％、人参皂苷Rg1不得少于20％、三七皂苷R1不得少于5.0％，且人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1的总量不得少于60.0％。所述三七总皂苷可以自行制备，也可以通过商售购得。

作为另一种选择，本发明分散片中三七总皂苷干粉也可以尽可能保持较小的粒径以满足溶出度的要求，例如依靠超微粉来达到速释的目的。

三七总皂苷属于水溶性成分，发明人经过大量试验发现将三七总皂苷与特定的药用辅料进行组合，制成新的三七分散片，可最大限度缩短三七总皂苷的起效时间，达到速释速溶效果，生物利用度高，可以含服、吞服或者在水中崩解或分散后服用，多种形式使服用更加方便，而且长期贮存质量稳定。应该说，本发明是对三七总皂苷在剂型改进中的一次突破。

具体实施方式

以下结合具体实施方案进一步阐述本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1：

根据三七总皂苷的理化性质筛选两种崩解剂的不同用法(联用或单用)以及辅料的不同用量的六种方案(六个处方)，三七总皂苷的用量和制备方法(二次制粒法)以及产品规格均相同，具体见表1，结果见表2：

                            表1处方的组成和用量

处方组成	处方一	处方二	处方三	处方四	处方五	处方六
							三七总皂苷	50	50	50	50	50	50
乳糖	240	240	200	190	180	170
							微晶纤维素	150	150	150	160	160	160
羟丙纤维素		40	40	50	50	50
							交联聚维酮	40		40	30	40	50
甜菊素	10	10	10	10	10	10
							乙醇(95％)	80	80	80	80	80	80
微粉硅胶	5	5	5	5	5	5
							硬脂酸镁	2	2	2	2	2	2

                    表2六种辅料不同的分散片的考察指标和结果

考察指标	处方一	处方二	处方三	处方四	处方五	处方六
							外观	光洁美观	光洁美观	光洁美观	光洁美观	光洁美观	光洁美观
可压性	好	好	好	好	好	好
							休止角°	32.5°	33.6°	30.2°	31.7°	30.8°	29.4°
硬度kg/cm2	7.8	7.6	7.4	7.0	7.2	7.4
							重量差异	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
崩解时限	3.2	3.7	2.4	1.5	1.2	1.0
							分散均匀性	3.8	4.3	2.8	2.1	1.7	1.4

上述考察的结果表明，处方六的各项指标均为最佳，说明本发明的崩解剂二者联用效果最好。

实施例2：

本发明的崩解剂为低取代羟丙纤维素和交联聚维酮，其中交联聚维酮为高效崩解剂，起主要崩解的作用，采用交联聚维酮的不同外加比例对分散片的影响进行实验，以考察最佳的外加量，实验中两组分散片的组成、用量和制备方法均相同(参见实施例3的方案)，结果见表3：

  表3崩解剂交联聚维酮的不同外加量的比较结果

考察指标	外加1/3	外加1/2
			外观	光洁美观	光洁美观
可压性	好	好
			休止角°	29.3°	29.2°
硬度kg/cm2	7.3	7.4
			重量差异	符合规定	符合规定
崩解时限	0.9	0.8
			分散均匀性	1.1	0.9
溶出度％	91.3	97.0

结果表明，崩解剂交联聚维酮外加1/3和1/2均较理想，达到分散片的要求，单外加1/2的崩解时限和分散均一性更好。

实施例3：

            原料配比：

            三七总皂苷            50g

            乳糖                  170g

            微晶纤维素            160g

            羟丙纤维素(低取代)    50g

            交联聚维酮            50g

            95％乙醇              80ml

            微粉硅胶              5g

            硬脂酸镁              2g

            制成                  1000片

制备工艺：

将辅料粉碎过100目筛，按照上述处方量称取原料药三七总皂苷、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素(低取代)、约1/2量的交联聚维酮，混合均匀，加入95％乙醇制软材，过筛制湿粒、干燥、整粒，再加入剩余量的交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，压片即可。

可于处方中加入甜菊素10克，优选在制软材过程中与辅料一起加入。

实施例4：

            原料配比：

            三七总皂苷            100g

            乳糖                  300g

            微晶纤维素            300g

            羟丙纤维素(低取代)    100g

            交联聚维酮            100g

            95％乙醇              适量

            微粉硅胶              20g

            硬脂酸镁              10g

            制成                  1000片

制备工艺：

同实施例1的制备方法。也可于处方中加甜菊素40g。

实施例5：

            原料配比：

            三七总皂苷            20g

            乳糖                  80g

            微晶纤维素            80g

            羟丙纤维素(低取代)    20g

            交联聚维酮            20g

            95％乙醇              适量

            微粉硅胶              2g

            硬脂酸镁              1g

            制成                  400片

制备工艺：

同实施例1的制备方法。也可于处方中加甜菊素5g。

以上描述了本发明优选实施方式，并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (5)

1、一种三七分散片，其特征在于原料组成包括：三七总皂苷50份，乳糖170份，微晶纤维素160份，低取代羟丙纤维素50份，交联聚维酮50份，微粉硅胶5份，硬脂酸镁2份，其以下述方法制得：

按照比例取三七总皂苷、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、1/3～1/2量的交联聚维酮加95％的乙醇进行混合制软材，制粒，再加入剩余量的交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁的混合压片过程。

2、权利要求1所述的三七分散片，其中混合制软材的步骤中加入的交联聚维酮的量为其总量的1/2。

3、权利要求1所述的三七分散片，其中还包括甜味剂。

4、一种制备权利要求1所述的三七分散片的方法，其特征在于包括，采用二次制粒法，按照比例取三七总皂苷、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、1/3～1/2量的交联聚维酮加95％的乙醇进行混合制软材，制粒，再加入剩余量的交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁的混合压片过程。

5、权利要求4所述的方法，其中所述混合制软材的步骤中加入的交联聚维酮的量为其总量的1/2。