CN106727375B - 阿戈美拉汀片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿戈美拉汀片剂及其制备方法，该片剂的片芯组分包括阿戈美拉汀、微晶纤维素、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，其中微晶纤维素在片芯的重量百分比为30‑36％。本发明的阿戈美拉汀片剂在脆碎度、崩解溶出性能等表现良好，辅料种类少且成本更低。

Description

阿戈美拉汀片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种阿戈美拉汀片剂。

背景技术

阿戈美拉汀是由法国施维雅公司研制，是世界上第一个获得欧盟上市批准的褪黑激素受体激动剂抗抑郁药，它是褪黑色素1、2(MT1、MT2)受体激动剂，同时也是5羟色胺2c(5HT2C)受体拮抗剂，可直接与神经突触后膜的5HT2C受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间的5HT浓度，因而没有5羟色胺再摄取抑制剂类药物和5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物的常见副作用。该药的另一独特作用靶点在MT受体，通过对MT1和MT2受体的激动作用，可调整患者的24小时节律、改善患者的睡眠质量，从而促进抑郁症患者整体临床状况的改善。

大量的临床研究已经证实：阿戈美拉汀有着理想的长短期疗效，该药起效迅速，而且显著降低抑郁患者的复发复燃率；安全性显著优于SSRI、SNRI类药物，在缓解抑郁症核心症状的同时，显著改善患者睡眠质量，提高晨间觉醒状态，是满足患者和医生这些需求的理想选择之一。

阿戈美拉汀不良反应较少，常见的有头痛、恶心和乏力等不管是短期治疗还是长期维持治疗，其不良反应发生率与安慰剂相似，并且长期治疗的不良反应较短期治疗更少一些，这也与安慰剂相似。阿戈美拉汀不引起体重的改变，也很少有胃肠道不良反应。

欧洲药典中公开的阿戈美拉汀片剂的处方是：阿戈美拉汀、一水合乳糖、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、玉米淀粉、聚维酮、无水胶体二氧化硅、羧甲基淀粉钠、硬脂酸。该处方中所含辅料成本较高，尤其是乳糖，研究发现，国产乳糖难以达到与原研一致的溶出效果。

原研处方中润滑剂/助流剂包括硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸，其原因是教材及多篇文献均指出过多的硬脂酸镁不利于药物崩解或溶出，阿戈美拉汀获批后，多篇文献均指出单用硬脂酸镁存在此缺点，比如CN102342924。多数文献均采用至少两种润滑剂，比如CN102342924含有硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸三种。但采用多种润滑剂不仅对国产设备要求较高，工艺复杂也带来可靠性问题。

CN101732296公开了一种仅用硬脂酸镁作润滑剂的阿戈美拉汀片剂，该处方中崩解剂羧甲基淀粉钠的加入量为5-20％，优选为8％。但该处方中崩解剂用量过大，会导致片剂溶解过快，教材《药剂学》(毕殿洲，人卫社)中指出羧甲基淀粉钠最常用量为2％；CN102552188亦指出CN101732296处方的前述缺陷，并通过与羧甲基淀粉钠含量略高于2％的处方进行对比试验后指出，羧甲基淀粉钠含量不能过高，应为0.1-2％，优选为0.5％，否则药物在体内的释放不平稳。

但CN102552188处方中乳糖的含量为30-40％，成本仍较高。

另外，目前现有技术公开的阿戈美拉汀普通片，仅用硬脂酸镁作润滑剂、羧甲基淀粉钠含量较高且溶出等性能较好的处方，基本不含微晶纤维素；教材《药剂学》(毕殿洲，人卫社)亦指出微晶纤维素作辅料时兼有崩解作用。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种符合临床需求的阿戈美拉汀片剂，其流动性、脆碎度、崩解溶出性能等制剂指标极好，辅料种类少且成本更低。

本发明的阿戈美拉汀片剂，其片芯包括阿戈美拉汀、微晶纤维素、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，其中微晶纤维素在片芯的重量百分比为30-40％，优选为30-36％。

优选地，所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，崩解剂在片芯的重量百分比为3-7％,更优选4-6％。

优选地，所述微晶纤维素与崩解剂的重量比为5-10:1，更优选为5-9:1。

优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述粘合剂为羟丙甲基纤维素和/或聚维酮，更优选为聚维酮30。

优选地，所述润滑剂占片芯的重量百分比为1-3％。

优选地，所述粘合剂占片芯的重量百分比为3-6％。

优选地，所述填充剂包括乳糖和淀粉中的一种或两种，如由乳糖和淀粉两种组分组成；所述乳糖包括乳糖水合物形式，乳糖占片芯的重量百分比可为10-30％，优选为20-30％；所述淀粉占片芯的重量百分比可为10-20％。

优选地，所述阿戈美拉汀在片芯的重量百分比为15-30％，更优选为20-30％，最优选为25％。

作为一种优选的实施例，片芯各组分的重量配比为：阿戈美拉汀20-30％，淀粉10-20％，乳糖10-30％，硬脂酸镁1-3％，聚维酮3-6％，羧甲基淀粉钠4-6％，微晶纤维素30-36％，微晶纤维素与羧甲基淀粉钠的重量比为5-9:1。

关于阿戈美拉汀的规格用量，可视需要进行调整，优选片芯中阿戈美拉汀的含量为25mg。

关于制备工艺，可采用湿法制粒或直接压片法，如：

(1)原辅料粉碎过筛后备用；

(2)按照处方量准确称取各原辅料，将阿戈美拉汀与除润滑剂外的辅料进行湿法制粒；

(3)加入润滑剂，混匀，直接压片。

在混料过程中，可采用等量递加法，以使混合更加均匀。

湿法制粒过程中所用粘合剂，如聚维酮K30，可预配制成10重量％的水溶液。

本发明的有益效果包括：

(1)另辟蹊径，采用高含量的微晶纤维素，不仅解决了片剂流动性、脆碎度问题，崩解性能也比较好；

(2)克服了现有技术的偏见，采用高含量的崩解剂，但并不会出现溶出过快的问题，通过优化微晶纤维素与崩解剂的配比后，溶出更加平稳；

(3)本发明的片剂仅用硬脂酸镁作润滑剂，辅料种类少，避免了复杂的制剂工艺；

(4)本发明的片剂乳糖含量更低，降低了制剂生产成本。

(5)本发明的片剂还表现出更好的稳定性，保障了患者的用药安全。

附图说明

图1为本发明实施例2各处方的溶出曲线图。

具体实施方式

为了更好地说明本发明及其所取得的效果，下面将结合具体实施例来做进一步说明，但本发明的范围并非局限于实施例的具体方案。

实施例1：处方筛选1

按表1所示的100片的物料量进行压片(每片含阿戈美拉汀25mg)：

表1处方筛选1

	处方1	处方2	处方3
				阿戈美拉汀/g	2.5	2.5	2.5
乳糖/g	2.6	2.0	1.6
				淀粉/g	1	1	1
羧甲基淀粉钠/g	0.4	0.4	0.4
				硬脂酸镁/g	0.2	0.2	0.2
微晶纤维素/g	3	3.6	4
				聚维酮k30/g	0.3	0.3	0.3

制备工艺：

(1)将上述辅料与主药分别过80和100目筛，备用。

(2)将阿戈美拉汀与除硬脂酸镁外的各辅料按等量递加法混合均匀。

(3)加入适量水作为润湿剂，制成软材，过18目筛制成湿颗粒。

(4)在50～70℃烘干，得干颗粒，过18目筛整粒，加入硬脂酸镁，充分混合均匀。

(5)考察颗粒的外观性状、流动性，然后压制成素片，考察制得样品的外观性状、崩解时限和脆碎度等，结果见表2。

表2综合考察结果

	处方1	处方2	处方3
				颗粒外观	均匀	均匀	均匀
休止角(°)	34	30	36
				片子外观	光洁	光洁	光洁
崩解时限(min)	4.0	3.0	5.5
				脆碎度(％)	0.15	0.11	0.45

综合以上结果，本发明的仅用硬脂酸镁作润滑剂的处方，流动性均符合标准，而且微晶纤维素的使用，并未导致崩解过快，但处方3的崩解时限过长，不利于溶出，脆碎度亦较大。

实施例2：处方筛选2

在实施例1的基础上继续进行筛选，参照实施例1的工艺，仍按100片的物料量进行压片：

表3处方筛选2

	处方1	处方2	处方4	处方5	处方6
						阿戈美拉汀/g	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
乳糖/g	2.6	2.0	2.7	2.4	2.3
						淀粉/g	1	1	1	1	1
羧甲基淀粉钠/g	0.4	0.4	0.3	0.6	0.7
						硬脂酸镁/g	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
微晶纤维素/g	3	3.6	3	3	3
						聚维酮k30/g	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3

经检测，各处方流动性良好，片子外观光洁，崩解较快，本轮筛选重点考察各处方的溶出性能。

溶出度检测方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)，以0.1mol/L盐酸900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5分、15分、35分、45分时，取溶液滤过，取续滤液，照紫外－可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在276nm的波长处测定吸光度；另精密称取阿戈美拉汀对照品25mg，置10mL量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1mL置100mL量瓶中，加入0.1mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算出每片的溶出量。

表4累积溶出度

累积溶出度％	处方1	处方2	处方4	处方5	处方6
						0min	0.00％	0.00％	0.00％	0.00％	0.00％
5min	43.40％	52.32％	20.88％	59.76％	75.71％
						15min	69.65％	72.42％	42.24％	82.43％	94.88％
30min	90.45％	91.00％	63.81％	91.62％	98.91％
						45min	95.56％	96.95％	70.09％	97.59％	100.39％

累积溶出度曲线图如图1所示，显然本发明的微晶纤维素对药物溶出有一定的促进作用，而使用较高剂量的崩解剂并不会使溶出过快，但崩解剂的量仍需控制在4-6％以使溶出平稳，过高或过低时溶出效果并不理想。

实施例3：

对含4-6％崩解剂的处方进一步放大验证，按表5所示的100片的物料量进行压片：

表5处方验证

	处方7	处方8	处方9
				阿戈美拉汀/g	15	15	30
乳糖/g	30	20	10
				淀粉/g	13	20	15
羧甲基淀粉钠/g	4	4	6
				硬脂酸镁/g	1	3	1
微晶纤维素/g	32	32	34
				聚维酮k30/g	5	6	4

经检测，这些处方流动性良好，片子外观光洁，崩解较快，溶出平稳(方法参照实施例2，溶出数据见表6)：

表6溶出验证

累积溶出度％	处方7	处方8	处方9
				0min	0.00％	0.00％	0.00％
5min	44.30％	50.24％	60.07％
				15min	70.52％	71.88％	83.34％
30min	90.85％	91.00％	93.52％
				45min	95.76％	96.75％	98.65％

本轮重点考察各处方的稳定性。

取本品三批样品，置于温度40±2℃、湿度75±5％条件下放置，分别在1、6、

12、18月取样，按稳定性重点考察项目检测，将数据与0月比较，考察结果见表7：

表7稳定性试验

Claims (9)

1.阿戈美拉汀片剂，该片剂的片芯组分包括阿戈美拉汀、微晶纤维素、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，其中微晶纤维素在片芯的重量百分比为30-36％；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠，崩解剂在片芯的重量百分比为4-6％；所述填充剂包括乳糖和淀粉，所述乳糖在片芯的重量百分比为10-30％；所述淀粉在片芯的重量百分比为10-20％；所述粘合剂为聚维酮k30；所述粘合剂在片芯的重量百分比为3-6％；所述润滑剂在片芯的重量百分比为1-3％；所述阿戈美拉汀在片芯的重量百分比为15-30％。

2.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述微晶纤维素与崩解剂的重量比为5-9:1。

3.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。

4.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述乳糖在片芯的重量百分比为20-30％。

5.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述阿戈美拉汀的含量为每片25mg。

6.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述阿戈美拉汀在片芯的重量百分比为20-30％。

7.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述阿戈美拉汀在片芯的重量百分比为25％。

8.制备权利要求1-7任意一项所述阿戈美拉汀片剂的方法，包括湿法制粒或粉末直压法制片。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括采用等量递加法混料。

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