CN1785979A

CN1785979A - 3－甲基－2－肉桂酰基－喹喔啉－1，4－二氧化物的制备方法

Info

Publication number: CN1785979A
Application number: CN 200410073376
Authority: CN
Inventors: 赵荣材; 王玉春; 薛飞群; 徐忠赞; 李金善; 李剑勇; 严相林; 杜小丽; 苗小楼
Original assignee: Lanzhou Institute of Animal Husbandry and Veterinary Medicine CAAS
Current assignee: Lanzhou Institute of Animal Husbandry and Veterinary Medicine CAAS
Priority date: 2004-12-07
Filing date: 2004-12-07
Publication date: 2006-06-14

Abstract

本发明公开一种3－甲基－2－肉桂酰基－喹喔啉－1，4－二氧化物的制备方法。即在搅拌下将MAQO加入到含苯甲醛的1000mL反应瓶中，加热至溶解，降温至50℃，搅拌下加入催化剂后，维持反应温度20－80℃，反应混合物继续搅拌5小时。过滤，95％乙醇洗，干燥，得目的产物MBQO。本发明对禽、畜、水产类防病促生长效果良好，且安全无毒副作用。其次制备方法简单、方便，仅一步反应得到目的产物，合成所需仪器少，条件易于控制，且收率高，为我国禽、畜、水产类药物饲料添加剂增添一种新品种。

Description

3-甲基-2-肉桂酰基-喹喔啉-1，4-二氧化物的制备方法

技术领域

本发明属于喹喔啉-1，4-二氧化物的衍生物，适于作禽、畜、水产类药物饲料添加剂。

背景技术

3-甲基-2-肉桂酰基-喹喔啉-1，4-二氧化物(3-methyl-2-cinnamicacyl-quinoxaline-1，4-dioxide)的商品名为喹烯酮。喹烯酮(Quinocetone)是我所研制的一种新兽药饲料添加剂，属于喹喔啉类-1，4-二氧化物的衍生物。国内外将此类化合物作为兽用药物的有“肉多加”(Carbadox)、亦称“痢立清”，“奥拉金”(Olaquindox)、亦称“喹乙醇”，“痢菌净”等。上述药物一般毒性偏大，不适于作为禽类药物饲料添加剂。喹乙醇作为药物饲料添加剂，国外只用在养猪业上，有明显的防病和促生长作用。目前，我国的饲料药物添加剂品种少，不能满足养禽业迅猛发展的需求，只能将“喹乙醇”应用在养禽业上。但由于喹乙醇作为药物饲料添加剂的毒性偏大(小白鼠口服LD₅₀为3316mg/kg体重，大白鼠口服LD₅₀为1704mg/kg体重)，在肉用仔鸡的饲料中添加屡见有喹乙醇中毒的报道，给养鸡业造成了一定的经济损失。养禽业者亟待有新的生长药物添加剂问世。

发明内容

本发明的目的是根据国内的现状及市场需求研制并筛选出了新的药物饲料添加剂喹烯酮，其具有同样的防病和促禽、畜、水产类生长作用，但药效与毒性及体内代谢情况完全不同于喹乙醇和肉加多。

本发明的目的是采用以下技术方案来实现：

一种3-甲基-2-肉桂酰基-喹喔啉-1，4-二氧化物，其制备方法通式为：

其中，催化剂为：碱性催化剂；原料前者简称为MAQO，后者简称为苯甲醛；3-甲基-2-肉桂酰基-喹喔啉-1，4-二氧化物简称为MBQO；R¹为MAQO(mol)：苯甲醛(mol)；R²为MAQO(mol)：催化剂(mol)；反应温度为t；

(I)式中：催化剂为含氮化合物NR₁R₂R₃和碱性氢氧化物MOH；；其中R₁、R₂、R₃分别为烷基、H或相互连成的环；或者R₁、R₂、R₃中一个为H，其余两个为乙基，或者R₁、R₂、R₃均为乙基；M为Na、K；

(I)式中：R¹为0.9～3.0；R²为0.2～3.0；

(I)式中：溶剂为醇类、二甲基甲酰胺等可溶解原料的有机及无机试剂；醇类为丙醇、乙醇、甲醇。

(I)式中：t为20～80℃。

3-甲基-2-肉桂酰基-喹喔啉-1，4-二氧化物制备方法是：

在搅拌下，将MAQO加入到含苯甲醛的1000mL反应瓶中，加热至溶解，降温至50℃，搅拌下加入三乙胺后，维持反应温度60℃，反应混合物继续搅拌5小时。过滤，95％乙醇洗，干燥，得MBQO。

用特征参数表征3-甲基-2-肉桂酰基-喹喔啉-1，4-二氧化物

熔点用XT-4双目显微熔点仪测定(北京泰克仪器有限公司)，温度未校正；核磁共振谱用Varian INOVA 400定，TMS为内标，CDCl₃为溶剂；红外光谱用HITACHI 270-30红外分光光度计，KBr压片；质谱用ZAB-HS质谱仪；紫外光谱用HITACHI 557-型紫外可见分光光度计。

化学名为3-甲基-2-肉桂酰基-喹喔啉-1，4-二氧化物，分子式：C₁₈H₁₄N₂O₃，分子量为306.32。黄色针状结晶或粉末，m.p.：187-189℃。易溶于氯仿、二甲基甲酰胺、二氧六环，微溶于甲醇、乙醇，不溶于水。紫外图谱的λ_max(甲醇)/nm：232、260、312、378；红外图谱的υ_max(KBr)/cm^-1：3010、1664、1518、1660、1624、1456、1382、836、1334、998、686、618；氢核磁共振谱的δ_H(CDCl₃)：2.573(s，3H，C₁₁-3H)，7.151(d，1H，J＝16.4Hz，C₁₃-H)，7.408(m，3H，J＝28.0Hz，C₁₇-H，C₁₈-H，C₁₉-H)，7.573(d，2H，C₁₆-H，C₂₀-H)，7.600(d，1H，J＝16.4Hz，C₁₄-H)，7.898(m，2H，J＝36.2Hz，C₆-H，C₇-H)，8.588(d，1H，J＝8.40Hz，C₅-H)，8.611(d，1H，J＝8.40Hz，C₈-H)；碳核磁共振谱的δ_H(CDCl₃)：14.15(q，C₁₁)，129.03(d，C₁₆，C₂₀)，120.16(d，C₈)，131.40(d，C₆)，120.19(d，C₅)，131.66(d，C₇)，124.67(d，C₁₈)，132.51(d，C₁₃)，128.97(d，C₁₇，C₁₉)，133.56(s，C₁₅)，136.93(s，C₉)，139.85(s，C₃)，137.89(s，C₁₀)，147.85(d，C₁₄)，138.99(s，C₂)，185.14(s，C₁₂)；质谱的FAB-MS：307.3(M+1)。

本发明的优点和产生的有益效果是：

用喹烯酮中试产品进行了一系列的毒性试验，小白鼠口服LD₅₀为14398mg/kg体重，大白鼠口服LD₅₀为8179mg/kg体重，其毒性值仅为“喹乙醇”的1/4，近于无毒。本发明经过近几十万只鸡和几万多头猪的药理和临床验证实验证明“喹烯酮”有显著的抗菌和促生长作用。近十年来，“喹烯酮”已在国内十余省市的一些饲养场和农户中试用，均反映防病促生长效果良好且安全无毒副作用，完全可以替代喹乙醇。其次本发明制备方法简单、方便，仅为一步反应得到目的产物，合成所需仪器少，条件易于控制，且收率高，最高者达88％。

具体实施方式

下面以实施例的方式对本发明再作进一步的说明：

实施例1

在搅拌下将MAQO218g(1.0mol)加入到含297g(2.8mol)苯甲醛的1000mL反应瓶中，加热至溶解，降温至50℃，搅拌下加入三乙胺121g(1.2mol)后，维持反应温度60℃，反应混合物继续搅拌5小时。过滤，95％乙醇洗，干燥，得270gMBQO，收率为88％。

实施例2

在搅拌下将MAQO218g(1.0mol)加入到含苯甲醛212g(2.0mol)的1000mL反应瓶中，加热至溶解，降温至50℃，搅拌下加入吡啶39g(0.5mol)后，维持反应温度50℃，反应混合物继续搅拌5小时。过滤，95％乙醇洗，干燥，得107g MBQO，收率为35％。

实施例3

在搅拌下将MAQO218g(1.0mol)加入到含甲醇100mL和苯甲醛106g(1.0mol)的1000mL反应瓶中，加热至溶解，降温至50℃，搅拌下加入二乙胺73g(1.0mol)后，维持反应温度40℃，反应混合物继续搅拌5小时。过滤，95％乙醇洗，干燥，得230g MBQO，收率为75％。

实施例4

在搅拌下将MAQO218g(1.0mol)加入到含甲醇100mL和苯甲醛121g(1.2mol)的1000mL反应瓶中，加热至溶解，降温至50℃，搅拌下加入含氢氧化钠10g(0.25mol)甲醇液后，维持反应温度30℃，反应混合物继续搅拌8小时。过滤，95％乙醇洗，干燥，得138g MBQO，收率为45％。

实施例5

在搅拌下将MAQO218g(1.0mol)加入到含二甲基甲酰胺30mL和苯甲醛121g(1.2mol)的1000mL反应瓶中，搅拌下加入吡咯49g(0.7mol)甲醇液后，维持反应温度30℃，反应混合物继续搅拌8小时。加水50mL，过滤，95％乙醇洗，干燥，得126g MBQO，收率为35％。

实施例6

在搅拌下将MAQO218g(1.0mol)加入到含乙醇100mL和苯甲醛121g(1.2mol)的1000mL反应瓶中，加热至溶解，降温至50℃，搅拌下加入二乙胺73g(1.0mol)后，维持反应温度50℃，反应混合物继续搅拌5小时。过滤，95％乙醇洗，干燥，得260g MBQO，收率为85％。

Claims

1、一种3-甲基-2-肉桂酰基-喹喔啉-1，4-二氧化物的制备方法，其反应式为：

其中，催化剂为：碱性催化剂；原料前者简称为MAQO，后者简称为苯甲醛；3-甲基-2-肉桂酰基-喹喔啉-1，4-二氧化物简称为MBQO；R¹为MAQO(mol)：苯甲醛(mol)；R²为MAQO(mol)：催化剂(mol)；反应温度为t。

2、按照权利要求1所述的制备方法，其特征是反应式中催化剂为含氮化合物NR₁R₂R₃和碱性氢氧化物MOH。

3、按照权利要求2所述的制备方法，所谓含氮化合物为NR₁R₂R₃，其特征是R₁、R₂、R₃分别为烷基、H或相互连成的环；或R₁、R₂、R₃中一个为H，其余两个为乙基，或者R₁、R₂、R₃均为乙基；M为Na、K。

4、按照权利要求1的所述的制备方法，其特征是反应式中R¹为0.9～3.0。

5、按照权利要求1的所述的制备方法，其特征是反应式中R²为0.2～3.0。

6、按照权利要求1的所述的制备方法，其特征是反应式中溶剂为醇类、二甲基甲酰胺可溶解原料的有机及无机试剂。

7、按照权利要求6的所述的制备方法，其特征是醇类为丙醇、乙醇、甲醇。

8、按照权利要求1的所述的制备方法，其特征是t为20～80℃。

9、按照权利要求1的所述的制备方法，其特征是在搅拌下，将MAQO加入到含苯甲醛的1000mL反应瓶中，加热至溶解，然后降温至50℃，搅拌下加入催化剂后，维持反应温度20℃～80℃，反应混合物继续搅拌5小时。过滤，95％醇类洗，干燥，得目的产物MBQO。