CN105566234A - 一种喹烯酮的制备方法 - Google Patents

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王全钦
郭应臣
孙汝中
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Abstract

本发明公开了一种合成喹烯酮的改进方法，其步骤为：在装有搅拌器和冷凝管的反应容器中，依次加入溶剂、乙酰甲喹、苯甲醛、吸水剂和离子液体催化剂，从室温升温到60-65℃，搅拌反应3.5小时，冷却至30℃以下，抽滤，洗涤，烘干后即得纯度为98.5％以上、收率为94.5％以上的喹烯酮。其中乙酰甲喹、苯甲醛、催化剂的投料摩尔比为1.0:？1.11～1.21:？0.14。在制备喹烯酮的过程中，无需对产品进行精制，直接抽滤、洗涤、烘干即可得到纯品。该合成方法具有原料易得、反应时间短、操作简单、产品纯度高，收率高，生产成本低的特点。

Description

一种喹烯酮的制备方法
技术领域
本发明涉及兽药合成技术领域，尤其涉及一种喹烯酮的制备方法。
背景技术
喹烯酮(Quinocetone)是我国在国际上首创的国家级一类新兽药，具有抗菌、止腹泻、促生长等作用。作为新开发的饲料药物添加剂，喹烯酮用于畜禽，特别是幼小畜禽，抗菌止腹泻促生长效果显著；也可用于水产养殖抗菌促生长，提高成活率，并能澄清水体，改良水质。喹烯酮还具有药效确实，毒性极低，***快，不蓄积，无残留，无“三致”作用，使用安全等特点。
喹烯酮对动物机体无“三致”作用，药物残留接近于零等特点，决定了它可能在现在以及今后很长一段时间内可作为一种广泛应用的抗生素使用。
合成方法概述
喹烯酮的合成方法有很多种。1998年赵荣材，王玉春等申请的中国发明专利（CN1197068A）报道两种合成方法，一种是以苯并呋咱为起始原料，与苄叉乙酰丙酮一步反应合成。该工艺简短，但反应混合物须陈化结晶一夜，作为主反应原料之一的苄叉乙酰丙酮市场上无供应，需自己制备，且所用催化剂正丁醇钠不稳定，具有腐蚀性与毒性，同时价格昂贵；另一种也是以苯并呋咱为起始原料,分两步反应合成。此工艺路线所用主要反应原料易得，反应条件温和，适于工业化生产。
戴述诚，等.喹烯酮合成方法的改进，中国兽药杂志，2005,39（10）：42-43.对赵荣材的合成方法进行了改进，对第一种合成工艺的改进是将反应物原料全部换为甲醛类衍生物和一种喹喔啉类化合物；将催化剂甲醇钠改为盐类催化剂，辅以溶媒，收率高达85%，超出赵荣材报道方法28%。对第二种合成工艺的改进是将第一步反应的催化剂甲醇钠改换为廉价易得的胺类，增加溶剂，室温条件下搅拌反应，操作简单，反应收率超出赵荣材的报道的75%，第二步反应的改进是将催化剂甲醇钠改为盐类催化剂，反应收率提高到83%以上。
唐树和，等.喹烯酮合成工艺的改进，化学通报，2009，4:381-383。报道的3步合成喹烯酮。第一步以邻硝基苯胺为起始原料，氢氧化钠溶液为催化剂，次氯酸钠为氧化剂，通过氧化反应制备苯并呋咱-1-氧化物；第二步以碳酸钠做催化剂进行Beirut反应制备3-甲基-2-乙酰基-喹喔啉-1，4-二氧化物，收率为89%；第三步以碳酸钠代替戴述诚的三乙胺做催化剂，通过缩合反应制备喹烯酮，收率85%，后两步的总收率75.7%，高于戴述诚72.2%。
于贤勇，等.一种高效喹烯酮的合成方法，中国专利（CN102311397A），以3-甲基-2-乙酰基-喹喔啉-1,4-二氧化物为原料，与适量甲醇为溶剂，以25%氨水为催化剂，与苯甲醛缩合生成喹烯酮，精制品产率96%。产率高于唐树和2009年报道的85%。另外，很多中国专利也报道了喹烯酮合成的新方法，如邹小军，等，一种改进喹烯酮的合成方法，发明专利（CN104672155A）；李筱芳，等，一种改进的喹烯酮合成方法，发明专利（CN102408384A）；刘占领，喹烯酮的合成方法，发明专利（CN101402612A）；徐天华，等，一种高纯度兽药喹烯酮的合成方法，发明专利（CN104803928A），一种高纯度高收率喹烯酮的合成方法，发明专利（CN104788392A）等，均给出了喹烯酮的合成方法，这些方法均存在优缺点。
发明内容
为解决现有技术存在的上述缺陷，本发明的目的在于提供一种喹烯酮的制备方法，具有反应时间短，操作简单，产品纯度高，收率高，生产成本低的特点。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案：该喹烯酮的制备方法，其特征在于按下述步骤制备：
（1）在反应器中，依次加入甲醇、无水氯化钙、离子液体催化剂、苯甲醛及乙酰甲喹，温度从室温缓慢升至60-65℃，乙酰甲喹、苯甲醛、离子液体催化剂的物质的量配比为1.0:1.11～1.21:0.14；
（2）反应温度控制在60-65℃，反应时间3-4小时；
（3）反应结束，冷却，抽滤，洗涤得喹烯酮纯品。
所述离子液体催化剂为2-羟基乙胺甲酸盐离子液体，乙酰甲喹与离子液体催化剂物质的量配比为1.0:0.11～0.20。
制备方法中化学反应方程式为：
采用上述技术方案的有益效果：该喹烯酮的制备方法，以乙酰甲喹和苯甲醛为主要原料，通过羟醛缩合反应，制得高纯度喹烯酮。在制备喹烯酮的过程中，无需对产品进行精制，直接抽滤、洗涤、烘干即可得到纯品。该制备方法具有原料易得、反应时间短、操作简单、产品纯度高，收率高，生产成本低等特点，较好的解决了喹烯酮生产过程中存在的问题。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
实施例1
在250mL三口烧瓶中，加入64mL甲醇、5.05g(0.0455mol)无水CaCl2，搅拌溶解后，滴加2.030g(0.0189mol)2-羟基乙胺甲酸盐离子液体，搅拌均匀，加入20.25g（0.1908mol）苯甲醛，缓慢升温到50℃，加入37.50g（0.1718mol）乙酰甲喹，升温到60-65℃，保温反应3.5小时，TLC跟踪反应到终点，停止反应。通冷却水降温到30℃以下，抽滤，用甲醇洗3次，抽干，真空干燥，得亮黄色粉末固体49.85g，熔点189-191℃，产品纯度98.6%，收率94.7%。
1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:2.573(s,3H),7.121~7.158(d,1H,J=14.8Hz),7.404~7.425(m,3H,J=8.4Hz),7.542~7.566(m,2H,J=9.6Hz),7.570~7.607(d,1H,J=14.8Hz),7.842~7.883(m,2H,J=16.4Hz),8.565~8.586(d,1H,J=8.4Hz),8.647~8.668(d,1H,J=8.4Hz)。
13CNMR(400MHz,CDCl3),δ:14.14,120.26,124.96,128.97,129.17,129.37,131.71,131.86,132.80,133.86,137.24,138.20,139.31,140.11,147.66,186.13。
实施例2
在250mL三口烧瓶中，加入64mL甲醇、5.05g(0.0455mol)无水CaCl2，搅拌溶解后，滴加3.70g(0.0344mol)2-羟基乙胺甲酸盐离子液体，再加入20.25g（0.1908mol）苯甲醛，搅拌升温到50℃，加入37.50g(0.1718mol)乙酰甲喹，缓慢升温到60-65℃，保温反应3小时，TLC跟踪反应到终点，停止反应。冷却降温至25℃，抽滤，用甲醇洗3次，抽干，真空干燥，得亮黄色粉末固体49.98g，熔点189-191℃，产品纯度98.7%，收率95.0%。
1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:2.573(s,3H),7.121~7.158(d,1H,J=14.8Hz),7.404~7.425(m,3H,J=8.4Hz),7.542~7.566(m,2H,J=9.6Hz),7.570~7.607(d,1H,J=14.8Hz),7.842~7.883(m,2H,J=16.4Hz),8.565~8.586(d,1H,J=8.4Hz),8.647~8.668(d,1H,J=8.4Hz)。
13CNMR(400MHz,CDCl3),δ:14.14,120.26,124.96,128.97,129.17,129.37,131.71,131.86,132.80,133.86,137.24,138.20,139.31,140.11,147.66,186.13。

Claims (3)

1.一种喹烯酮的制备方法，其特征在于按下述步骤制备：
（1）在反应器中，依次加入甲醇、无水氯化钙、离子液体催化剂、苯甲醛及乙酰甲喹，温度从室温缓慢升至60-65℃，乙酰甲喹、苯甲醛、离子液体催化剂的物质的量配比为1.0:1.11～1.21:0.14；
（2）反应温度控制在60-65℃，反应时间3-4小时；
（3）反应结束，冷却，抽滤，洗涤得喹烯酮纯品。
2.根据权利要求1所述的喹烯酮的制备方法，其特征在于：所述离子液体催化剂为2-羟基乙胺甲酸盐离子液体，乙酰甲喹与离子液体催化剂物质的量配比为1.0:0.11～0.20。
3.根据权利要求1所述的喹烯酮的制备方法，其特征在于：反应方程式为
。
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