CN1729181A - 可用于治疗炎性和变应性病症的新的三环化合物，它们的制备方法以及包含它们的药物组合物 - Google Patents

可用于治疗炎性和变应性病症的新的三环化合物，它们的制备方法以及包含它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及可用于治疗炎性病情、中枢神经***疾病和耐胰岛素性糖尿病的新的三环化合物。

Description

可用于治疗炎性和变应性病症的新的三环化合物：它们的制备方法 以及包含它们的药物组合物
发明领域
本发明涉及新的三环化合物、其类似物、其互变异构体、其区域异构体(regioisomer)、其立体异构体、其对映体、其非对映体、其多晶型物、其可药用的盐、其N-氧化物、其可药用的溶剂合物以及包含其的药物组合物。更具体而言，本发明涉及式(1A)的新的4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂、其类似物、其互变异构体、其对映体、其非对映体、其区域异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用的盐、其N-氧化物、其可药用的溶剂合物以及包含其的药物组合物。
通式(IA)的新的三环化合物：
Figure A20038010724600361
其中：
R1、R2和R3可以相同或不同并且独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基(cycloalkylakyl)、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR1、-SR1、保护基或当两个R2取代基彼此为邻位时，可以连接形成饱和或不饱和的环，其可以任选地包含不超过2个选自O、NR1或S的杂原子；
其中P表示氧或硫；
其中n表示0-4；
Ar是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基环；
优选地，Ar是任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的嘧啶、任选取代的选自4-吡啶基、3-吡啶基和2-吡啶基的吡啶基或任选取代的选自4-吡啶基-N-氧化物、3-吡啶基-N-氧化物和2-吡啶基-N-氧化物的吡啶基-N-氧化物，其中任选的取代基(一个或多个)可以相同或不同并且独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟烷基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的烷氧基羰基、取代的或未取代的烷基羰基、取代的或未取代的烷基羰基氧基、取代的或未取代的氨基或单或二取代的或未取代的烷基氨基；
X是氧、S(O)m或NR5；
R5表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR1、-SR1和保护基；
其中m是0、1或2；
Y是-C(O)NR4、-NR4SO2、-SO2NR4或-NR4C(O)；
R4是氢、取代的或未取代的烷基、羟基、-OR1、-COOR1、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环；
和其类似物、其互变异构体、其区域异构体、其立体异构体、其对映体、其非对映体、其多晶型物、其可药用的盐、其N-氧化物、其可药用的溶剂合物以及包含其或其可药用盐的药物组合物。
更特别地，本发明提供了式(1)的化合物：
Figure A20038010724600381
其中：
R1、R2和R3可以相同或不同并且独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR1、-SR1、保护基或当两个R2取代基彼此为邻位时，可以连接形成饱和或不饱和的环，其可以任选地包含不超过2个选自O、NR1或S的杂原子；
其中P表示氧或硫；
其中n表示0-4；
Ar是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基环；
优选地，Ar是任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的嘧啶、任选取代的选自4-吡啶基、3-吡啶基和2-吡啶基的吡啶基或任选取代的选自4-吡啶基-N-氧化物、3-吡啶基-N-氧化物和2-吡啶基-N-氧化物的吡啶基-N-氧化物，其中任选的取代基(一个或多个)可以相同或不同并且独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟烷基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的烷氧基羰基、取代的或未取代的烷基羰基、取代的或未取代的烷基羰基氧基、取代的或未取代的氨基或单或二取代的或未取代的烷基氨基；
X是氧、S(O)m或NR5；
R5表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR1、-SR1和保护基；
其中m是0、1或2；
Y是-C(O)NR4、-NR4SO2、-SO2NR4或-NR4C(O)；
R4是氢、取代的或未取代的烷基、羟基、-OR1、-COOR1、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环；
和其类似物、其互变异构体、其区域异构体、其立体异构体、其对映体、其非对映体、其多晶型物、其可药用的盐、其N-氧化物、其可药用的溶剂合物以及包含其或其可药用盐的药物组合物。
本发明还涉及制备上述的以上所定义的式1的新杂环化合物的方法。更特别地，通式(1)的化合物下调或抑制TNF-α的产生，因为它们是PDE4抑制剂，因此可用于治疗各种变应性和炎性疾病，包括哮喘、慢性支气管炎、特应性`皮炎、荨麻疹、变应性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸细胞肉芽肿、银屑病、类风湿性关节炎、败血症性休克、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、心肌的再灌注损伤和脑的再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、肉毒素性休克和成人型呼吸窘迫综合征。本发明的化合物特别是可用于治疗哮喘。
发明背景
气道炎症是包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)在内的许多严重肺疾病的特征。导致气道阻塞的事件包括气道壁的水肿、炎性细胞向肺的浸润、各种炎性介质的产生和粘液产生增加。哮喘患者的气道被炎性白细胞浸润，其中嗜酸性粒细胞是最显著的组分。哮喘反应的程度与肺中存在的嗜酸性粒细胞的数目相关。
发现哮喘患者的肺中嗜酸性粒细胞显著积聚，但是在正常个体的肺中嗜酸性粒细胞很少积聚。它们能溶解和活化细胞并破坏组织。当被活化时，其合成并释放炎性细胞因子如IL-1、IL-3、TNF-α和炎性介质如PAF、LTD4和相关的能产生水肿和支气管-收缩的氧类物质。还已知在许多自身免疫性和炎性疾病的发病机理中涉及肿瘤坏死因子(TNF-α)。因此，对细胞因子信号传导或与这些蛋白有关的生物合成途径进行控制可以在这些疾病状态中提供治疗益处。已经充分证明：促炎细胞中TNF-α的产生由于细胞内环腺苷3′，5′-磷酸(cAMP)的升高而减少。这种第二信使由磷酸二酯酶(PDE)家族调节。磷酸二酯酶在细胞信号传导机理中通过将cAMP和cGP水解成其无活性的5′形式而发挥重要作用。因此，抑制PDE酶可导致cAMP和/或cGP水平升高并通过影响由环核苷酸介导的过程而改变对胞外信号的细胞内响应。由于嗜酸性粒细胞被认为是哮喘的关键促炎靶标，所以PDE4基因家族在嗜酸性粒细胞中的表达的确证导致PDE4成为哮喘的潜在治疗靶标[Rogers，D.F.，Giembycz，M.A.，TrendsPharmacol.Sci.，19，160-164(1998)；Barnes，P.J.，Trends Pharmacol.Sci.，19，415-423(1998)，在此将其全部引入作为参考]。
根据其氨基酸序列和/或DNA序列、底物特异性和对药理学物质的敏感性，哺乳动物环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)被分成10族[Soderling，S.H.，Bayuga，S.J.，和Beavo，J.A.，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA， 96，7071-7076(1999)；Fujishige，K，Kotera，J.，Michibata，H.，Yuasa，K.，Takebayashi，Si，Okamura，K.和Omori，K.，J.Biol.Chem.， 274，18438-18445(1999)，在此将其全部引入作为参考]。许多类细胞表达一种以上PDE并且同工酶在这些细胞之间的分布显著不同。因此，高同工酶选择性的PDE抑制剂的研制可为各种病理生理学过程的选择性控制提供独特的机会。
4型磷酸二酯酶(PDE4)是一种调节导致肺中炎症的细胞中的活性的酶。PDE4——一种cAMP-特异性和不依赖Ca+2的酶——是肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞中cAMP水解的关键同工酶。具有气道平滑肌松弛作用的炎性细胞中cAMP的升高与介质释放的抑制之间的相关性已经在PDE4抑制剂的设计中引起了广泛关注[Trophy，T.J.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.， 157，351-370(1998)，在此将其全部引入作为参考]。过量或失控的TNF-α产生与介导或加重许多不希望的生理学情况有关，所述的生理学情况如疾病，包括骨关节炎以及其它关节炎病症；败血症性休克、肉毒素性休克、呼吸窘迫综合征和骨吸收疾病，因为TNF-α也参与自身免疫性疾病的发作和恶化，可以发现PDE4抑制剂作为类风湿性关节炎、多发性硬化和局限性回肠炎的治疗剂的效用[Nature Medicine， 1，211-214(1995)和ibid.，244-248，在此将其全部引入作为参考]。
对能选择性抑制PDE4的药物的浓厚兴趣源自多种因素。PDE-4的组织分布表明涉及中枢神经***和免疫***的疾病可以用选择性PDE-4抑制剂进行治疗。此外，在其作为灭活信号的情况下，在有免疫活性的细胞中已经充分表现出细胞内cAMP浓度增加(PDE-4抑制的明显的生物化学结果)的特征。
最近，PDE4家族已经发展至包括四种亚型-PDE4A至PDE4D，每种亚型各自由不同的基因编码(British Journal of Pharmacology；1999；128卷；1393-1398页)，在此将其全部引入作为参考。
已经证明：这些细胞内cAMP水平增加导致细胞活化的抑制，其又转而抑制促炎细胞因子如TNF-α的产生和释放。由于嗜酸性粒细胞被认为是哮喘的关键促炎靶标，所以PDE-4基因家族在嗜酸性粒细胞中的表达的确证导致PDE-4成为哮喘的潜在治疗靶标。
不幸的是，由于其具有包括恶心和呕吐(由于作用于中枢神经***中的PDE-4)以及胃酸分泌(由于作用于肠壁细胞中的PDE-4)在内的不希望的副作用，所以一些PDE-4抑制剂的有用性受到了限制。Barnette，M.S.，Grous，M.，Cieslinsky，L.B.，Burman，M.，Christensen，S.B.，Trophy，T J.，J.Pharmacol.Exp.Ther.， 273，1396-1402(1995)，在此将其全部引入作为参考。因为其严重的不可接受的副作用，最早的PDE-4抑制剂之一咯利普兰(RolipramTM)中断了临床研究。Zeller E.等人，Pharmacopsychiatr.， 17，188-190(1984)，在此将其全部引入作为参考。最近一些PDE-4抑制剂分子在人临床试验中有严重副作用的原因已经变得明了。
在哺乳动物PDE-4上存在两个抑制剂分子可以结合的结合部位。PDE-4还以代表不同构象的两种不同形式存在。它们被称为高亲合性咯利普兰结合部位PDE-4H和低亲合性咯利普兰结合部位PDE-4L[Jacobitz，S.，McLaughlin，M.M.，Livi，G.P.，Burman，M.，Trophy，T.J.，Mol.Pharmaco.， 50，891-899(1996)，在此将其全部引入作为参考]。表明某些副作用(呕吐和胃酸分泌)与PDE-4H的抑制有关，而一些有益作用与PDE-4L的抑制有关。还发现人重组PDE-4以4种同工型A、B、C和D形式存在[Muller，T.，Engels，P.，Fozard，J.R.，Trends Pharmacol.Sci.， 17，294-298(1996)，在此将其全部引入作为参考]。因此，发现表现出PED-4D同工酶选择性高于A、B或C的化合物比咯利普兰的副作用少[Hughes.B等人，Br.J.Pharmacol.1996， 118，1183-1191，在此将其全部引入作为参考]。因此，PDE-4同工酶的选择性抑制剂将在炎性疾病如哮喘和其它呼吸***疾病中具有治疗作用。
尽管全世界的多个研究小组正在致力于寻找高选择性的PDE-4同工酶抑制剂，但是迄今为止取得的成就有限。已经表明多种化合物具有PDE-4抑制作用。
Figure A20038010724600436
Figure A20038010724600437
SmithKline Beecham的具有式A的“Ariflo”、Byk Gulden的具有式D的罗氟司特和Bayer的具有式E的Bay-19-8004已经进行到人临床试验的末期。其它已表现出有效的PDE-4抑制活性的化合物包括Celltech的式B的CDP-840、Schering Plough的式C的D-4418、Pfizer的具有式F的5CP-220，629、Parke Davis的具有式G的PD-168787和Wyeth的具有式H的非明司特。但是，最近，由于功效和副作用问题，Ariflo、CDP-840和Bay-19-8004中断了哮喘治疗的临床试验。其它的式C和F的化合物目前正在进行1期临床试验。
美国专利4,933,351描述了可用作白三烯生物合成抑制剂的苯并呋喃2-甲酰胺、式I化合物以及可药用的载体：
Figure A20038010724600439
其中：
Z是键、CR14＝CR15；
X是O、S、SO或SO2；
R2是H、OH、C1至C20烷氧基，包括直链或支链、环烷基、二环烷基、三环烷基或四环烷基：
Ar1-C1至C3烷氧基；
NR8Ar1，其中R8和Ar1可以任选地连接形成具有5至8个原子的杂环；
-NR8Het；
-N(R8)CH2Ar1
-N(R13)-N(R13)2，其中R13独立地是氢、R8、R9、Ar1或Het：
-NH-CH＝C(Ar1)2；
-O(CH2)nNR8R9，其中n是2至4；
-Z-Ar1；
Figure A20038010724600441
低级酰氧基-低级烷氧基
Figure A20038010724600442
-CH2OH；
-(CH2)nAr1，其中n是0至3；
-(CH2)nCOOR6，其中n是0至6；
C1至C20烷基；Ar1；Het；(CH2)nNR8R9
其中n是1至3；或Het；
Figure A20038010724600443
且R1、R3、R4、T和V独立地选自
1.氢；
2.具有1至6个碳原子的烷基；
3.具有2至6个碳原子的链烯基；
4.-(CH2)nM，其中n是0至6，除外的是当X是S且M是OR5时，其中n是1至6且M是
a)-OR5；
b)卤素；
c)-CF3；
d)-SR5；
e)Ar1；
f)-COOR6；
g)
其中R12是H、C1至C6烷基或Ar1；
h)四唑；
Figure A20038010724600453
Figure A20038010724600454
Figure A20038010724600455
m)-NR8R10
n)-NHSO2R10，
其中R10是OH、C1至C6烷基、CF3、C1至C6烷氧基或Ar；
o)
Figure A20038010724600456
p)-SOR5；
q)-CONR8R9；
r)-SO2NR8R9；
s)-SO2R5；
t)-NO2；或
u)-CN
或R3、R4、T和V中的任何两个可以连接形成具有5至6个环原子的饱和环，所述的环包含0、1或2个选自氧和硫的原子，其余的环原子是碳；
每个R5独立地是H、C1至C6烷基、苯、Ar1、全氟代-C1至C4烷基、CH2-R11是C1至C5烷基二甲基氨基、羟基-C2至C5烷基、CH2COOR6或CH2CO-R7；
每个R6独立地是H或C1至C6烷基；
每个R7独立地是C1至C6烷基、苄基、Ar1、NR8R9、NHAr1或O-C1至C4烷基；
每个R8和R9独立地是H或C1至C4烷基，或R8和R9可以通过它们所连接的N连接形成具有5至8个环原子的杂环烷基环；
每个Het独立地是具有5至6个环原子的芳族杂环，其中一个或多个环原子选自N、O和S；
每个Ar1独立地是1-或2-萘基、苯基或单-或二取代的苯基，其中苯基上的取代基独立地选自C1至C3烷基、I、Br、Cl、F、COOR6、(CH2)n-NR8R9，其中n是0至2、亚甲二氧基、C1至C3烷氧基、OH、CN、NO2、CF3、C1至C4酰基、NR8R9、S-C1至C6烷基、SO-C1至C6烷基和SO2-C1至C6烷基；且R14和R15各自独立地是H、C1至C6烷基；或其可药用的盐。
WO 94/08995描述了作为5-HT4受体拮抗剂的式(I-1)的杂环稠合的苯甲酸衍生物或其可药用的盐：
Figure A20038010724600471
其中：
X是O或S；
R1是氢、氨基、卤素、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；
R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基；
R3是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基；且
R4是氢或C1-6烷基。
WO 94/08995还描述了式(I-2)的化合物：
其中：
X是O或S；
A表示单键、-CH2-或CO或A是(CH2)a-E-(CH2)b，其中a和b中的一个是0，另一个是0或1且E是O、S或NH；
R1是氢、氨基、卤素、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；
R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基；
R3是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基；且
R4是氢或C1-6烷基。
WO 94/08995还描述了式(I-3)的化合物：
其中：
X是O或S；
A表示单键、-CH2-或CO或A是(CH2)a-E-(CH2)b，其中a和b中的一个是0，另一个是0或1且E是O、S或NH；
f和g均是氢或一起是键；
R1是氢、氨基、卤素、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；
R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基；
R3是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基；且
R4是氢或C1-6烷基。
WO 94/08995还描述了式(I-4)的化合物：
Figure A20038010724600481
其中：
X是O或S；
R1是氢、氨基、卤素、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；
R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基；
R3是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基；且
R4 1和R4 11独立地是氢或C1-6烷基。
在式(I-1)至(I-4)中包括：
Y是O或NH；
Z是子式(a)、(b)或(c)：
Figure A20038010724600491
Figure A20038010724600492
Figure A20038010724600493
其中n1是0、1、2、3或4；n2是0、1、2、3或4；n3是2、3、4或5；
q是0、1、2或3；p是0、1或2；m是0、1或2；
R5是氢、C1-12烷基、芳烷基或R5是(CH2)z-R10，其中Z是2或3且R10选自氰基、羟基、C1-6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-6烷基、COC6H5，
-CONR11R12、NR11COR12、SO2NR11R12或NR11SO2R12，其中R11和R12是氢或C1-6烷基；且
R6、R7和R8独立地是氢或C1-6烷基；且
R9是氢或C1-10烷基；
或其中CO-Y键被杂环生物电子等排体代替的式(I)化合物；
WO 01/58895-A1描述了新的具有式(i)的化合物：
其中：
R1是任选地被一个或多个氟取代的C1-3烷基；
R2是CH2OCH3或2或3-四氢呋喃基；
R3是式(A)、(B)或(C)的吡唑基、咪唑基或异噁唑基
Figure A20038010724600501
Figure A20038010724600503
R4是C1-3烷基；且
R5和R6可以相同或不同，各自表示C1-3烷基、卤素、CF3或CN；
美国专利4,769,387描述了下式的化合物：
Figure A20038010724600504
其中：
R是(1)氢，(2)C1至C4烷基，(3)C2至C4链烯基，或(4)NR2R3，其中R2和R3独立地选自氢、C1至C4烷基或羟基，但R2和R3不同时是羟基；
X(1)氧，(2)硫，(3)SO2，或(4)NR4，其中R4是(1)氢，(2)C1至C6烷基，(3)C1至C6烷酰基(alkoyl)，或(4)芳酰基；
A选自C1至C6亚烷基和C2至C6亚链烯基；
Y每次出现时独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)氰基，(5)卤代烷基，(6)C1至C12烷基，(7)C2至C12链烯基，(8)C1至C12烷氧基，(9)C3至C8环烷基，(10)芳基，(11)芳氧基，(12)芳酰基，(13)C1至C12芳基烷基，(14)C2至C12芳基链烯基，(15)C1至C12芳基烷氧基，(16)C1至C12芳硫基烷氧基，和(17)芳基、(18)芳氧基、(19)芳酰基、(20)C1至C12芳基烷基、(21)C2至C12芳基链烯基、(22)C1至C12芳基烷氧基或(23)C1至C12芳硫基烷氧基的被取代的衍生物，其中取代基选自卤素、硝基、氰基、C1至C12烷基、烷氧基和卤代烷基；数字n是0-4；基团Y可以在芳基环的任何位置上取代；
且M是氢、可药用的阳离子、芳酰基或C1至C12烷酰基。
美国专利3,897,453描述了通式I的二苯并呋喃和二苯并噻吩衍生物：
                 Z-CHR1R2           (I)
其中：
Z是
Figure A20038010724600511
其中R1是COOH、CHO或CH2OH，包括其官能衍生物；R2是H或1-4个碳原子的烷基；R3是H、烷基、烷氧基、烷酰基、单烷基氨基、二烷基氨基或酰基氨基，各自不超过4个碳原子、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN或CF3；且Y是O或S；条件是R2和R3中至少一个不是H；
以及其生理学上可接受的盐。
WO 98/09934描述了式I的化合物：
Figure A20038010724600512
其中：
M是具有以下结构的天然的(L)α氨基酸衍生物
Figure A20038010724600513
X是O、S、S(O)n、CH2、CO或NRQ；
RQ是氢、C1-C6烷基或-C1-C6烷基-苯基；R是天然的α氨基酸的旁链(aside chain)；
R1是C1-C5烷氧基、羟基或-NHOR5；
R2和R4独立地是氢、-C1-C5烷基、苯基-NO2、卤素、-OR5、-CN、-CO2R5、-SO3R5、-CHO、-COR5、-CONR5R6、-(CH2)nNR5R6、-CF3或-NHCOR5；
每个R5和R6独立地是氢、C1-C5烷基；且n是0至2，以及其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物。
发明概述
因此，本发明提供了通式(1)的新的杂环化合物：
因此，本发明涉及式1的化合物，
其中：
R1、R2和R3可以相同或不同并且独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR1、-SR1、保护基或当两个R2取代基彼此为邻位时，可以连接形成饱和或不饱和的环，其可以任选地包含不超过2个选自O、NR1或S的杂原子；
其中P表示氧或硫，优选氧；
其中n表示0-4；
Ar是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基环；
优选地，Ar是任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的嘧啶、任选取代的选自4-吡啶基、3-吡啶基和2-吡啶基的吡啶基或任选取代的选自4-吡啶基-N-氧化物、3-吡啶基-N-氧化物和2-吡啶基-N-氧化物的吡啶基-N-氧化物，其中任选的取代基(一个或多个)可以相同或不同并且独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟烷基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的烷氧基羰基、取代的或未取代的烷基羰基、取代的或未取代的烷基羰基氧基、取代的或未取代的氨基或单或二取代的或未取代的烷基氨基。进一步优选的Ar选自取代的或未取代的4-吡啶基；取代的或未取代的4-吡啶基-N-氧化物；取代的或未取代的3-吡啶基；取代的或未取代的3-吡啶基-N-氧化物；取代的或未取代的2-吡啶基；和取代的或未取代的2-吡啶基-N-氧化物。进一步优选的Ar选自：
和
Figure A20038010724600532
进一步优选的Ar是
X是氧、S(O)m或NR5；
R5表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR1、-SR1和保护基；
其中m是0、1或2；
Y是-C(O)NR4、-NR4SO2、-SO2NR4或-NR4C(O)，优选Y是-C(O)NH-；
R4是氢、取代的或未取代的烷基、羟基、-OR1、-COOR1、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环；
和其类似物、其互变异构体、其区域异构体、其立体异构体、其对映体、其非对映体、其多晶型物、其可药用的盐、其N-氧化物、其可药用的溶剂合物以及包含其或其可药用盐的药物组合物。
‘取代的烷基’、‘取代的烷氧基’、‘取代的链烯基’、‘取代的炔基’、‘取代的环烷基’、‘取代的环烷基烷基’、‘取代的环烯基’、‘取代的芳基烷基’、‘取代的芳基’、‘取代的杂环’、‘取代的杂芳基环’、‘取代的杂芳基烷基’、‘取代的杂环基烷基环’、‘取代的氨基’、‘取代的烷氧基羰基’、‘取代的环’、‘取代的烷基羰基’、‘取代的烷基羰基氧基’中的取代基可以相同或不同，其一个或多个选自例如氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧(＝O)、硫(＝S)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、‘取代的杂环基烷基环’取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(＝N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-ONO2，其中以上各基团中的Rx、Ry和Rz可以是氢原子、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、‘取代的杂环基烷基环’取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环。
进一步优选的是R1是取代的烷基。最优选的是R1是CHF2。另外还优选的是R1是未取代的烷基，最优选甲基。优选地，R2是烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、取代的杂环和SO2NR1R1且n＝1，最优选地，R2是氯。另外还优选的R2是取代的烷基，最优选CF3。另外还优选R2是-NH2。另外还优选的R2是SO2NR1R2。最优选地，R2是SO2N(CH3)2。
附图简要说明
图1表示实施例1对雄性Balb/C小鼠中LPS诱导的TNFα释放的抑制作用。
图2表示实施例1对小鼠中花生四烯酸诱导的耳水肿的作用。
发明详述
术语‘烷基’是指仅由碳和氢原子组成的、仅包含碳和氢原子、不包含不饱和度、具有1至8个碳原子并且通过单键与分子的其余部分相连接的直链或支链的烃链，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。
术语“链烯基”是指包含碳-碳双键并且可以是具有约2至约10个碳原子的直链或支链的脂族烃基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键并且具有约2至12个碳原子(优选具有约2至10个碳原子的基团)的直链或支链的烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
术语“烷氧基”表示通过氧键与分子的其余部分相连接的以上所定义的烷基。这些基团的代表性实例有-OCH3、-OC2H5等。
术语“烷基羰基”表示通过羰基键与分子的其余部分相连接的以上所定义的烷基。这些基团的代表性实例有-C(O)CH3、-C(O)C2H5等。
术语“烷氧基羰基”表示通过羰基键与分子的其余部分相连接的以上所定义的烷氧基。这些基团的代表性实例有-C(O)-OCH3、-C(O)-OC2H5等。
术语“烷基羰基氧基”表示通过氧键与分子的其余部分相连接的以上所定义的烷基羰基。这些基团的代表性实例有-O-C(O)CH3、-O-C(O)C2H5等。
术语“烷基氨基”表示通过氨基键与分子的其余部分相连接的以上所定义的烷基。这些基团的代表性实例有-NH2CH3、-NH(CH3)2、-N(CH3)3等。
术语“环烷基”表示约3至12个碳原子的非芳族的单环或多环体系，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，多环环烷基的实例包括全氢化萘基、金刚烷基和降冰片基(norbornyl)桥连的环状基团或螺环二环基团例如螺(4，4)壬烷-2-基。
术语“环烷基烷基”是指直接与烷基相连接的、包含约3至8个碳原子的含环基团，所述的烷基然后在该烷基的任何碳上与主结构相连接，从而产生一种稳定的结构，如环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基乙基等。
术语“环烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的、包含约3至8个碳原子的含环基团，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基等。
术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的芳族基团，如苯基、萘基、四氢化萘基、2，3-二氢化茚基、联苯基等。
术语“芳基烷基”是指直接与以上所定义的烷基相连接的以上所定义的芳基。例如，-CH2C6H5、-C2H5C6H5等。
术语“杂环”是指由碳原子和1至5个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3-至15-元环。对于本发明的目的而言，杂环基可以是单环、二环或三环环体系，其可以包括稠环体系、桥环体系或螺环体系，并且杂环基中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任选地被氧化成各种氧化状态。此外，氮原子可以任选地被季铵化；和该环残基可以是部分饱和的或全饱和的(即杂芳族的或杂芳基芳族的)。该类杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、中氮茚基、萘啶基、全氢化氮杂基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢异喹啉基(tetrahydroisouinolyl)、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、***基、2，3-二氢化茚基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氧杂磷杂环戊烷基(dioxaphospholanyl)、噁二唑基、色满基、异色满基等。
术语“杂芳基”是指以上所定义的杂环基。杂芳基环残基可以在任何杂原子或碳原子上与主结构相连接，从而产生一种稳定的结构。
杂环基可以在任何杂原子或碳原子上与主结构相连接，从而产生一种稳定的结构。
术语“杂芳基烷基”是指直接与烷基相连接的以上所定义的杂芳基环。杂芳基烷基可以在烷基的任何碳原子上与主结构相连接，从而形成一种稳定的结构。
术语“杂环基”是指以上所定义的杂环残基。杂环基可以在任何杂原子或碳原子上与主结构相连接，从而产生一种稳定的结构。
术语“杂环基烷基”是指直接与烷基相连接的以上所定义的杂环残基。杂环基烷基可以在烷基的碳原子上与主结构相连接，从而产生一种稳定的结构。
术语“环”是指包含3-10个碳原子的环状基团。
术语“保护基”是指苄氧羰基(CBZ)或叔丁氧基羰基(BOC)等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘基。
形成本发明的一部分的可药用的盐包括衍生自无机碱的盐如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn盐；有机碱如N，N′-二乙酰基乙二胺、葡糖胺、三乙胺、胆碱、氢氧化物、二环己基胺、二甲双胍、苄胺、三烷基胺、硫胺素等的盐；手性碱如烷基苯基胺、氨基乙醇(glycinol)、苯基氨基乙醇等的盐，天然氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸(omithine)、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸等的盐；本发明的化合物与烷基卤、烷基硫酸酯如MeI、(Me)2SO4等的季铵盐、非天然氨基酸如D-异构体或取代的氨基酸的盐；胍、其中取代基选自硝基、氨基、烷基、链烯基、炔基的取代的胍、铵或取代的铵盐以及铝盐。在适宜的情况下，这些盐可包括酸加成盐，有硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。可药用的溶剂合物可以是水合物或包含结晶所用的其它溶剂如乙醇。
本方面的另一个目的是治疗以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病、病症或病情和由TNF-α和PDE-4分泌过多诱发的或与TNF-α和PDE-4分泌过多有关的所有疾病和病情的方法，该方法包括对个体施用治疗有效量的式1化合物。
本发明的另一个目的是在有需要的个体中治疗炎性病情和免疫性病症的方法，该方法包括对所述的个体施用治疗有效量的式1化合物。
优选的炎性病情和免疫性病症选自哮喘、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、变应性鼻炎、嗜酸细胞肉芽肿、肾炎、类风湿性关节炎、囊性纤维化、慢性支气管炎、多发性硬化、局限性回肠炎、银屑病、荨麻疹、成人春季结膜炎、呼吸窘迫综合征、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、葡萄膜炎(uteltis)、过敏性结膜炎、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、湿疹、特应性皮炎和慢性炎症。进一步优选的是变应性炎性病症。
进一步优选的是选自肺、关节、眼、肠、皮肤和心脏的炎性病情或免疫性病症的炎性病情和免疫性病症。
进一步优选的是选自支气管哮喘、肾炎(nepritis)和变应性鼻炎的炎性病症。
本发明的另一个目的是减轻受累器官或组织的炎症的方法，该方法包括向器官或组织递送治疗有效量的式1化合物所表示的化合物。
本发明的另一个目的是在有需要的个体中治疗中枢神经***疾病的方法，该方法包括对所述的个体施用治疗有效量的式1化合物。
优选的中枢神经***疾病选自抑郁症、遗忘症、痴呆、阿尔茨海默病、心力衰竭、休克和脑血管疾病。
本发明的另一个目的是在有需要的个体中治疗耐胰岛素性糖尿病(insulin resistance diabetes)的方法，该方法包括对所述的个体施用治疗有效量的式1化合物。
“治疗”疾病状态、病症或病情或者疾病状态、病症或病情的“治疗”包括：
(1)预防或延缓在受所述疾病状态、病症或病情折磨或易于罹患所述疾病状态、病症或病情但尚未感受到或表现出所述疾病状态、病症或病情的临床或亚临床症状的哺乳动物中发生的所述疾病状态、病症或病情的临床症状的出现，
(2)抑制疾病状态、病症或病情，即，阻止或减少疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展，或
(3)减轻疾病，即，使所述疾病状态、病症或病情或其至少一种临床或亚临床症状消退。
对被治疗个体的益处是统计学上显著的或者至少是患者或医师可察觉的。
“治疗有效量”意指当施用于哺乳动物以治疗疾病状态、病症或病情时足够实现该类治疗的化合物量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度和被治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状况以及反应性而变化。
急性炎症的四种典型症状使受累区域发红、温度升高、肿胀和疼痛，以及受累器官的功能降低。
与特定病症有关的炎症的症状和迹象包括：
·类风湿性关节炎-受累关节疼痛、肿胀、热和触痛；泛化性僵硬(generalized stiffness)和晨僵；
·胰岛素依赖型糖尿病-胰岛炎；该病症可导致具有炎性成分的各种并发症，包括：视网膜病变、神经病、肾病；冠心病、外周血管疾病和脑血管疾病；
·自身免疫性甲状腺炎-虚弱无力、便秘、呼吸短促、面部、手和足浮肿、外周性水肿、心动过缓；
·多发性硬化-强直、视力模糊、眩晕、四肢无力、感觉异常；
·葡萄膜视网膜炎(uveoretinitis)-夜间视觉下降、周边视觉损失；
·红斑狼疮-关节疼痛、疹、光过敏、发热、肌肉痛、手足浮肿、尿分析异常(血尿、管型尿、蛋白尿)、肾小球肾炎、认识功能障碍、血管血栓形成、心包炎；
·硬皮病-腮腺炎后咽喉肌麻痹；手、臂、腿和面部肿胀；皮肤增厚；手指和膝疼痛、肿胀和僵硬、胃肠功能障碍、限制性肺疾病；心包炎；肾衰竭；
·具有炎性成分的其它关节炎病症如类风湿性脊椎炎、骨关节炎、脓毒性关节炎和多关节炎-发热、疼痛、肿胀、触痛；
·其它炎性脑病症，如脑膜炎、阿尔茨海默病、AIDS痴呆、脑炎-畏光、认识功能障碍、记忆丧失；
·其它炎性眼部炎症，如视网膜炎-视敏度下降；
·炎性皮肤病症，如湿疹、其它皮炎(例如特应性皮炎、接触性皮炎)、银屑病、UV辐射(如射线和类似的UV源)引起的灼伤-红斑、疼痛、脱落、肿胀、触痛；
·炎性肠疾病，如局限性回肠炎、溃疡性结肠炎-疼痛、腹泻、便秘、直肠出血、发热、关节炎；
·哮喘-呼吸短促、喘鸣；
·其它变应性病症，如变应性鼻炎-喷嚏、痒、鼻漏；
·与急性创伤有关的病症如中风后脑损伤-感觉丧失、运动性丧失、认识力丧失；
·由于心肌局部缺血导致的心脏组织损伤-疼痛、呼吸短促；
·肺损伤如在成人型呼吸窘迫综合征中发生的肺损伤-呼吸短促、换气过度、氧合减少、肺浸润；
·伴有感染的炎症，如脓毒症、败血症性休克、中毒性休克综合征-发热、呼吸衰竭、心动过速、低血压、白细胞增多；
·与特定的器官或组织有关的其它炎性病症，如肾炎(例如肾小球肾炎)-少尿、尿分析异常；
阑尾发炎-发热、疼痛、触痛、白细胞增多；
痛风-受累关节疼痛、触痛、肿胀和红斑、血清和/或尿中尿酸升高；
胆囊发炎-腹痛和触痛、发热、恶心、白细胞增多；
慢性阻塞性肺疾病-呼吸短促、喘鸣；
充血性心力衰竭-呼吸短促、啰音、外周性水肿；
II型糖尿病-终末器官并发症，包括心血管、眼、肾和外周血管疾病；
肺纤维化-换气过度、呼吸短促、氧合减少；
血管疾病，如动脉粥样硬化和再狭窄-疼痛、感觉丧失、脉搏变弱、
功能丧失；
和导致移植物排斥反应的同种免疫-疼痛、触痛、发热。
亚临床症状包括但不限于炎症的诊断性标记，其可以在临床症状显现之前出现。一类亚临床症状是免疫学症状，如促炎淋巴样细胞侵入或积聚于器官或组织或者局部或外周存在可识别对器官或组织有特异性的病原体或抗原的活化的促炎淋巴样细胞。可以用本领域中公知的技术来测量淋巴样细胞的活化。
将治疗有效量的活性成分“递送”至主体的特定部位意指在特定部位产生活性成分的治疗有效血浓度。这可以通过例如将活性成分局部或全身性施用于主体来实现。
“个体”或“患者”或“主体”是指哺乳动物，优选人。
以下给出了一些本发明的代表性化合物，但是不应将其曲解为是对本发明的限制。
1)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
2)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
3)N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
4)N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
5)N-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
6)N-(4-氟苯基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
7)N-(吡啶-3-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
8)N-(吡啶-3-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
9)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
10)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
11)N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
12)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
13)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
14)N-(吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
15)N-(吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
16)N-(吡啶-3-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
17)N-(吡啶-3-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
18)N-(吡啶-2-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
19)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
20)N-(吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
21)N-(吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
22)N-(吡啶-3-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
23)N-(吡啶-3-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
24)N-(5-氯吡啶-2-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
25)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
26)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
27)N-(吡啶-4-基)-4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
28)N-(吡啶-4-基)-4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
29)N-(吡啶-3-基)-4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
30)N-(吡啶-3-基)-4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
31)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-异丙基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
32)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-异丙基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
33)N-(吡啶-4-基)-4-异丙基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
34)N-(吡啶-4-基)-4-异丙基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
35)N-(吡啶-3-基)-4-异丙基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
36)N-(吡啶-3-基)-4-异丙基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
37)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-苄氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
38)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
39)N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
40)N-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
41)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氯-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
42)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-溴-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
43)N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-溴-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
44)N-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-溴-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
45)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-碘-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
46)N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-碘-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
47)N-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-碘-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
48)N-(4-甲基嘧啶-2-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
49)N-(2，5-二氯苯基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
50)a.N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-乙氧基甲酯基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
b.N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-羟基甲酯基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
51)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-2-甲酰胺
52)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-3-甲酰胺
53)N4-(4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基)异烟酰胺(isonicotinamide)
54)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-磺酰胺
55)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
56)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N-氧化物
57)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氰基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
58)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
59)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
60)3，5-二氯-4-(4-乙氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基甲酰氨基)吡啶
61)N1-苄基-4-环戊基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
62)4-(4-环戊基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基甲酰氨基)吡啶
63)3，5-二氯-4-(4-环戊基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基甲酰氨基)吡啶
64)4-(4-甲硫基二苯并[b，d]呋喃-1-基甲酰氨基)吡啶
65)N3-(4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基)烟酰胺
66)N1-苄基-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-磺酰胺
67)4-(4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基磺酰氨基)吡啶
68)3，5-二氯-4-(4-乙氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基甲酰氨基)吡啶-N-氧化物
69)3，5-二氯-4-(4-环戊基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基甲酰氨基)吡啶-N-氧化物
70)N-甲酰基-1-甲氧基-4-[4-甲氧基苯基氨基磺酰基]-9H-咔唑
71)1-甲氧基-4-[4-甲氧基苯基氨基磺酰基]-9H-咔唑
72)N-甲酰基-1-甲氧基-4-[4-甲基苯基氨基磺酰基]-9H-咔唑
73)1-甲氧基-4-[4-甲基苯基氨基磺酰基]-9H-咔唑
74)1-甲氧基-4-[4-甲基苯基氨基磺酰基-N’-甲基]-9H-咔唑
75)1-甲氧基-4-[4-甲基苯基氨基磺酰基-N’-甲基]-9-甲基咔唑
76)1-甲氧基-4-[4-吡啶基氨基磺酰基]-9H-咔唑
77)N4-(2，6-二氯苯基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑磺酰胺
78)N4-(2，6-二氯苯基)-9-甲酰基-1-甲氧基-9H-4-咔唑磺酰胺
79)N4-(4-吡啶基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
80)N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
81)N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
82)N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-苄基-6-氯-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
83)N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
84)N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
85)N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
86)N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
87)N4-(4-吡啶基)-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
88)N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-苄基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
89)N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-苄基-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
90)N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-苄基-6-氯-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
91)N4-(4-吡啶基)-9-苄基-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
92)N4-(3-吡啶基)-6-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
93)N4-(4-吡啶基)-6-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
94)N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)8-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
95)N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
96)N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-1-甲氧基-9-甲基-9H-4-咔唑甲酰胺
97)N4-(3，5-二氯-4-吡啶基N-氧化物)-6-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
98)N4-(3，5-二氯-4-吡啶基N-氧化物)-6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
99)N4-(3，5-二氯-4-吡啶基N-氧化物)-6-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
100)N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
101)3，5-二氯-4-(4-甲氧基二苯并[b，d]-噻吩-1-基甲酰氨基)吡啶
102)3，5-二氯-4-(4-环戊基氧基二苯并[b，d]-噻吩-1-基甲酰氨基)吡啶
103)N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-甲酰胺
104)N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-甲酰胺-5，5-二氧化物
105)N1-(4-氯苯基)-4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-甲酰胺
106)4-(4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-基甲酰氨基)吡啶
107)4-(4-环戊基氧基二苯并[b，d]噻吩-1-基甲酰氨基)吡啶
108)3，5-二氯-4-(4-环戊基氧基二苯并[b，d]-噻吩-5，5-二氧化物-1-基甲酰氨基)吡啶-N-氧化物
109)3，5-二氯-4-(4-甲氧基二苯并[b，d]-噻吩-5，5-二氧化物-1-基甲酰氨基)吡啶-N-氧化物
110)3，5-二氯-4-(4-甲氧基二苯并[b，d]-噻吩-5，5-二氧化物-1-基甲酰氨基)吡啶
111)3，5-二氯-4-(4-二氟甲氧基二苯并[b，d]-噻吩-1-基甲酰氨基)吡啶
112)N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-磺酰胺
113)2-(4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-基甲酰氨基)-吡啶
114)4-(4-乙氧基二苯并[b，d]噻吩-1-基甲酰氨基)-吡啶
115)N1-(4-甲氧基苯基)-N8，8-二甲基-4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-8，1-二磺酰胺
116)3-(4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-基甲酰氨基)-吡啶
117)3，5-二氯-4-(6-乙基-4-甲氧基二苯并[b，d]-噻吩-1-基甲酰氨基)吡啶
118)3，5-二氯-4-(4-乙氧基-二苯并[b，d]噻吩-1-基-甲酰氨基)吡啶
119)3-(4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-5，5-二氧化物-1-基甲酰氨基)-吡啶
120)3，5-二氯-4-(4-苄氧基二苯并[b，d]-噻吩-1-基甲酰氨基)吡啶
121)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-(吡咯烷-2-酮-1-基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
本发明的化合物可以用以下方法制备。除非另有说明，否则当在以下各式中使用时，符号P、Ar、X、Y、R1、R2、R3、R4和R5应被理解为表示以上式(1)中所述的那些基团。
本发明公开了制备通式(1)的化合物的方法。
在一个实施方案中，其中Y是-CONR4的式1化合物可以用文献中已知的标准条件通过使酰基卤或式(10)(其中FG是COOH)或式(11)(其通过常规方法由其中FG是烷基、甲酰基、氰基、卤素、硝基、氨基等的式(10)获得)的普通中间体的混合酸酐与适宜的式ArNHR4的胺反应来制备。
式(10)和/或式(11)的普通中间体可以用合成流程图I至VI中所述的一般方法中的任何一种来合成。
然后，将所获得的所需的式1化合物转化为其盐和/或N-氧化物，并且如果需要，然后将式1化合物的盐转化为游离化合物。
一般合成流程图I
Figure A20038010724600682
在以上的流程图I中，P、X、R1、R2和R3具有以上所述的含义，中间体(14)可以通过使适宜的式(12)的取代的硝基苯(其中Z是卤素)与式(13)的被适宜取代的或未取代的芳族基团(其中FG是烷基、甲酰基、氰基、卤素、硝基、氨基、羧酸基等)在适宜的碱性条件下进行反应来合成。中间体(14)可以在标准还原条件下(阮内镍/肼、铁/氯化铵、使用Pd/C的氢化等)被还原成式(15)的氨基化合物。可以通过重氮化、然后是标准偶联方法(在0.1N硫酸中的氧化亚铜、在DMSO中的铜)将中间体(15)环化成式(10)的三环中间体。如果(13)中的官能团FG不是羧酸，则可以在该合成方法中的合成方法化学所允许的任何阶段将其转化为羧酸。如果在式(10)的中间体中，FG是烷基、甲酰基、氰基、卤素、硝基、氨基，则可以用文献中所述的常规方法将中间体(10)转化为式(11)的中间体(例如如果FG是甲基，则可以用锰或铬试剂将甲基氧化成羧酸基；如果FG是氰基，则可以将氰基水解成羧酸；如果FG是溴，则可以通过锂化、然后用二氧化碳处理将其转化为羧酸)。
或者，可以用流程图II中所述的方法来合成式(10)和/或式(11)的普通中间体。
流程图II
在以上的流程图II中，P、X、R1、R2和R3具有以上所述的含义，A是卤素或-OMs或-OTs(Ms＝甲磺酰基；Ts＝对甲苯磺酰基)或-B(OH)2，B1是卤素，G是适宜的保护基(苄氧羰基、叔丁氧基羰基、异丙基、环戊基、烯丙基、乙酰基、苄基等)，FG是烷基、甲酰基、氰基、卤素、硝基、氨基、羧酸基等，且Z是卤素，优选溴或碘，中间体(18)可以通过用文献中已知的标准方法(在DMF或冰醋酸中的乙酸钯、在吡啶或DMF中的镍催化剂、在DMF中的四三苯基膦钯等)将式I的取代的芳基与式(17)的被适宜取代的芳基进行偶联来合成。可以将中间体(18)去保护以得到中间体(19)，然后将其在碱性条件(在DMF或DMSO中的钾盐、在DMF或DMSO中的NaH等)下进一步环化成式(10)的三环中间体。如果(17)中的官能团FG不是羧酸，则可以在该合成方法中的合成方法化学所允许的任何阶段将其转化为羧酸。如果在式(10)的中间体中，FG是烷基、甲酰基、氰基、卤素、硝基、氨基，则可以通过文献中所述的常规方法将中间体(10)转化为式(11)的中间体(例如如果FG是甲基，则可以用锰或铬试剂将甲基氧化为羧酸基；如果FG是氰基，则可以将氰基水解成羧酸；如果FG是溴，则可以通过锂化、然后用二氧化碳处理将其转化为羧酸)。
或者，可以用流程图III中所述的方法来合成式(10)和/或式(11)的普通中间体。
流程图III
在以上的流程图III中，P、X、R1、R2和R3具有以上所述的含义，Z是卤素，FG是烷基、甲酰基、氰基、卤素、硝基、氨基、羧酸基等，中间体(21)可以通过使式(20)的卤代环己酮与式(13)的被适宜取代的芳基在碱性条件(在DMF或DMSO中的钾盐、在DMF或DMSO中的NaH等)下进行反应来合成。可以将中间体(21)在酸性条件(多磷酸或甲磺酸)下环化并将其氧化(在苯醚或二氯苯、DDQ中的Pd/C等)成式(3)的二苯并呋喃中间体。可以用文献中所述的标准亲电取代反应在中间体(22)上引入取代基R2以得到式(10)的中间体。如果(13)中的官能团FG不是羧酸，则可以在该合成方法中的合成方法化学所允许的任何阶段将其转化为羧酸。如果在式(10)的中间体中，FG是烷基、甲酰基、氰基、卤素、硝基、氨基，则可以用文献中所述的常规方法将中间体(10)转化为式(11)的中间体(例如如果FG是甲基，则可以用锰或铬试剂将甲基氧化成羧酸基；如果FG是氰基，则可以将氰基水解成羧酸；如果FG是溴，则可以通过锂化、然后用二氧化碳处理将其转化为羧酸)。
或者，可以用流程图IV中所述的方法来合成式(10)和/或式(11)的普通中间体。
流程图IV
在以上的流程图IV中，P、X、R1、R2和R3具有以上所述的含义，Z是卤素，FG是烷基、甲酰基、氰基、卤素、硝基、氨基、羧酸基等，Hal是Br或I，中间体(24)可以通过使式A的取代的芳基与式(13.a)的被适宜取代的芳基在标准碱性条件(在DMF或DMSO中的钾盐、在DMF或DMSO中的NaH等)下进行反应来合成。可以将中间体(24)在标准的钯催化偶联条件(在DMF或冰醋酸中的乙酸钯、在吡啶或DMF中的镍催化剂、在DMF中的四三苯基膦钯等)下环化成式(10)的二苯并呋喃中间体。如果(13.a)中的官能团FG不是羧酸，则可以在该合成方法中的合成方法化学所允许的任何阶段将其转化为羧酸。如果在式(10)的中间体中，FG是烷基、甲酰基、氰基、卤素、硝基、氨基，则可以用文献中所述的常规方法将中间体(10)转化为式(11)的中间体(例如如果FG是甲基，则可以用锰或铬试剂将甲基氧化成羧酸基；如果FG是氰基，则可以将氰基水解成羧酸；如果FG是溴，则可以通过锂化、然后用二氧化碳处理将其转化为羧酸)。
或者，可以用流程图V中所述的方法来合成式(10)和/或式(11)的普通中间体。
流程图V
在以上的流程图V中，P、X、R1、R2和R3具有以上所述的含义，且FG是烷基、甲酰基、氰基、卤素、硝基、氨基、羧酸基等，也可以用标准的亲电取代反应在式(25)的三环中间体上引入取代基R2和/或R3以得到所需的式(10)和/或式(11)的普通中间体，式(25)的中间体可以用以上流程图I、II、III或IV中所述的任何一种方法来合成。
或者，可以用流程图VI中所述的方法来合成式(11)的普通中间体。
流程图VI
Figure A20038010724600722
在以上的流程图VI中，P、X、R1、R2和R3具有以上所述的含义，普通中间体(11)可以通过将中间体(26)用标准甲酰化方法(二氯甲基甲基醚，于氯化锡或氯化钛存在下、在DMF中的POCl3、在TFA中的六亚甲基四胺等)甲酰化、然后将式(27)的醛基用文献中已知的常规方法(锰或铬试剂、亚氯酸钠、高锰酸钾等)氧化成羧酸基来合成。普通中间体(11)还可以通过标准的羧化方法(例如通过依次溴化、锂化，然后用二氧化碳处理)直接由式(26)的化合物合成。
在另一个实施方案中，其中Y是-SO2NR4的式(1)化合物可以用流程图VII中所述的方法来合成。
流程图VII
Figure A20038010724600731
在以上的流程图VII中，P、X、R1、R2和R3具有以上所述的含义，所需的式1化合物可以用式(26)的氯磺酸化合物通过氯磺酰化以得到式(28)的中间体、然后通过用常规方法如用吡啶或二异丙基乙基胺或三乙胺在THF或二氯甲烷中等使中间体(28)与式ArNHR4的胺反应形成磺酰胺来制备。然后，将所得的所需的式(1)化合物转化为其盐和/或N-氧化物，并且如果需要，然后将所得的式(1)化合物的盐转化为游离化合物。
在另一个实施方案中，其中Y是NR4SO2的式(1)化合物可以用流程图VIII中所述的方法合成。
流程图VIII
在以上的流程图VIII中，P、X、R1、R2、R3和R4具有以上所述的含义，所需的式1化合物可以通过用常规方法将式(26)的化合物硝化以得到式(29)的中间体、然后将硝基还原(阮内镍/肼、铁/氯化铵、使用Pd/C的氢化等)成氨基以得到中间体(30)来制备。可以使中间体(30)与适宜的磺酰氯ArSO2Cl反应以得到磺酰胺(31)，可以用常规方法(如在THF或DMF中的氢化钠或碳酸钾等)将其烷基化成所需的式1化合物。磺酰胺(31)也是所需的化合物之一，其中R4是氢。
然后，将所得的所需的式1化合物转化为其盐和/或N-氧化物，并且如果需要，然后将所得的式1化合物的盐转化为游离化合物。
在另一个实施方案中，其中Y是-NR4CO的式1化合物可以用流程图IX中所述的方法来合成。
流程图IX
Figure A20038010724600741
在以上的流程图IX中，P、X、R1、R2、R3和R4具有以上所述的含义，所需的式1的化合物可以通过用常规方法用在硫酸中的硝酸、在硫酸中的硝酸钾等将式(26)的化合物硝化以得到式(29)的中间体、然后将硝基还原(阮内镍/肼、铁/氯化铵、使用Pd/C的氢化等)还原成氨基以得到中间体(30)来制备。可以使中间体(30)与适宜的式ArCOCl的酰基氯或适宜的式ArCOOCOR5的混合酸酐(R5是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基)反应以得到酰胺(32)，可以将其用常规方法烷基化成所需的式(1)化合物。酰胺(32)也是所需的化合物之一，其中R4是氢。
然后，将所得的所需的式(1)化合物转化为其盐和/或N-氧化物，并且如果需要，然后将式(1)化合物的盐转化为游离化合物。
N-氧化用同样是本领域普通技术人员所熟知的方式进行，例如用间氯过苯甲酸在二氯甲烷中、于室温下进行。根据其常识，本领域普通技术人员熟悉进行所述方法所必须的反应条件。
用本身已知的方法将本发明的物质进行分离和纯化，例如通过在真空下蒸除溶剂并将所得的残余物用适宜的溶剂重结晶或者进行一种常规的纯化方法如在适宜支撑材料上的柱色谱对其进行分离和纯化。
通过将游离化合物溶解在包含所需酸或碱的适宜溶剂例如氯化烃如二氯甲烷或氯仿或低分子量脂族醇(乙醇、异丙醇)中或者溶解后再向其中加入所需的酸或碱可获得盐。可以通过过滤、再沉淀、用加成盐的非溶剂沉淀或通过蒸除溶剂来获得所述的盐。可以通过碱化或酸化将所得的盐转化为游离化合物，其转而又可以被转化为盐。
通常，在制备式(1)化合物的上述方法中所用的挥发性溶剂选自***、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二异丙醚、1，4-二噁烷等。可以使用的氯化溶剂可选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等。可以使用的芳族溶剂可选自苯和甲苯。可以使用的醇溶剂可选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇等。可以使用的非质子溶剂可以选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。
通常，通过使用众所周知的技术，上述方法中所制备的化合物以纯的形式被获得，所述的众所周知的技术例如用溶剂如戊烷、***、异丙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、水或其组合进行结晶，或者用氧化铝或硅胶柱色谱进行处理并用溶剂如己烷、石油醚、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇或其组合对所述的柱进行洗脱。
形成本发明的一部分的各种通式(1)化合物的多晶型物可以通过在不同条件下、例如使用重结晶中常用的不同溶剂或其混合物结晶；在不同温度下结晶、结晶期间采用从非常快速地冷却至非常缓慢地冷却的各种冷却方式来进行制备。还可以通过将该化合物加热或熔化、然后逐渐或快速冷却来获得多晶型物。可以用固体探针NMR光谱法、IR光谱法、差示扫描量热法、粉末X-射线衍射法或该类其它技术来确定多晶型物的存在。
本发明提供了新的杂环化合物、其类似物、其互变异构体、其区域异构体、其立体异构体、其对映体、其非对映体、其多晶型物、其可药用的盐、其适宜的N-氧化物以及其可药用的溶剂合物。
本发明还提供了药物组合物，其包含以上所定义的通式(1)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型物、其对映体、其非对映体、其可药用的盐或其可药用的溶剂合物以及与之组合的常用的药用载体、稀释剂等。本发明的药物组合物可用于治疗变应性病症。
应当理解的是，本发明以上所定义的一些通式(1)的化合物可包含一个或多个不对称的被取代的碳原子。在通式(1)的化合物中存在一个或多个这些不对称中心可产生立体异构体并且在各种情况下本发明应被理解为延伸至所有该类立体异构体，包括对映体和非对映体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。可能时，本发明还包括通式(1)化合物的E&Z几何异构体，其包括单一的异构体或两种异构体的混合物。
药物组合物可以是通常使用的形式，如片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂等并且可以在适宜的固态或液态载体或稀释剂中或在适宜的无菌介质中包含矫味剂、甜味剂等以形成可注射的溶液或混悬液。式(1)的活性化合物将以足以提供上述所需剂量的量存在于该类药物组合物中。因此，对于口服施用，可以将式(1)化合物与适宜的固态、液态载体或稀释剂结合以形成胶囊剂、片剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂等。如果需要，药物组合物可包含另外的组分如矫味剂、甜味剂、赋形剂等。对于胃肠外施用，可以将式(1)化合物与无菌的水性或有机介质结合以形成可注射的溶液或混悬液。例如，可以使用在芝麻油或花生油、含水丙二醇等中的溶液以及式(1)化合物的水溶性可药用酸加成盐或与碱形成的盐的水溶液。然后，可以将以这种方式制备的可注射的溶液进行静脉内、腹膜内、皮下或肌内施用，对于人而言，优选肌内施用。
当需要在呼吸道内应用时，本发明的化合物还可以被吸入施用。当式1化合物以在压力下的气雾剂形式被递送时，本发明的制剂对于呼吸吸入特别有效。在已经被匀化后，优选将式1化合物微粉化，例如在乳糖、葡萄糖、高级脂肪酸、琥珀酸二辛酯磺酸的钠盐中或最优选地在羧甲基纤维素中微粉化以使得大多数颗粒达到5μm或更小的粒度。对于吸入制剂，可以将气雾剂与用于分散活性物质的气态或液态抛射剂混合。可以使用吸入器或雾化器或喷雾器。该类装置是已知的。参见例如Newman等人，Thorax，1985，40_61-676；Berenberg，M.，J.Asthma USA，1985，22：87-92；在此将其全部引入作为参考。还可以使用Bird喷雾器。还可参见美国专利6,402,733；6,273,086和6,228,346，在此将其全部引入作为参考。用于吸入的结构1的化合物优选被制备成含有微粉化微粒的干粉形式。本发明的化合物还可以用美国专利6,131,566(在此将其全部引入作为参考)中所公开的方法在计量剂量吸入器中被使用。
除式(1)化合物外，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种选自其它临床有用的治疗剂的已知药物或者与其共同施用。
在以下给出的实施例中对本发明进行了详细解释，给出这些实施例仅仅是为了进行举例说明，因此不能将其曲解为是对本发明范围的限制。
用以下中间体来合成本发明化合物的代表性实例。
中间体1：3-(2-硝基苯氧基)-4-甲氧基苯甲醛
向搅拌着的氟化钾(5.71gm，0.0985mol)在干燥DMSO(20ml)中的混悬液中加入异香草醛(10.0gm，0.0657mol)在DMSO(20ml)中的溶液。将该反应内容物在140℃下加热10分钟。将2-氟硝基苯(9.27gm，0.0657mol)在DMSO(10ml)中的溶液加至以上混悬液中并将该反应混合物在140℃下搅拌3.5小时。将反应混合物冷却至室温，将该内容物倾入水(200ml)中并用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。将有机萃取物合并、用1N氢氧化钠(50ml×2)、水和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将干燥的有机层真空浓缩，得到产物，为浅黄色固体(13.6gm)。
IR(KBr)2940，2842，2748，1690，1602，1578，1523，1509，1432，1345，1285，1117，1017，815，737cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，6.9(d，1H，J＝9.0Hz)，7.11(d，1H，J＝9.0Hz)，7.2(t，1H，J＝7.8Hz)，7.48(t，1H，J＝7.8Hz)，7.51(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝7.8Hz，1.8Hz)，7.95(d，1H，J＝7.8Hz)，9.82(s，1H)。
中间体2：3-(2-硝基苯氧基)-4-甲氧基-苯基甲酸
向中间体1(10gm，0.036mol)在比例为4∶1的丙酮-水混合物(75ml)中的溶液中加入氨基磺酸(5.32gm，0.054mol)，同时将其在0℃下进行搅拌。在10分钟内，将80％的亚氯酸钠(3.4gm，0.045mol)在水(15.0ml)中的溶液滴加至以上反应混合物中并在0℃下再搅拌30分钟。将所得的沉淀过滤、用水洗涤并风干，得到12gm产物，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.8(s，3H)，6.9(d，1H，J＝9.0Hz)，7.28(t，1H，J＝9.0Hz)，7.30(d，1H，J＝9.0Hz)，7.56(s，1H)，7.6(t，1H，J＝7.2Hz)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，8.02(d，1H，J＝8.4Hz)。
中间体3：3-(2-氨基苯氧基)-4-甲氧基苯基甲酸
向中间体2(10gm)在二氯甲烷(500ml)中的混悬液中加入5％Pd/C(10％w/w)并将该混合物在40psi下于氢气氛下氢化3小时。用硅藻土过滤催化剂。将硅藻土层用甲醇洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得到所需产物，为浅黄色固体(8.5gm)。
IR(KBr)3450，3368，2925，1683，1601，1578，1501，1438，1307，1276，1217，1017，788，761cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.93(s，3H)，6.63-6.68(brm，1H)，6.75(m，3H)，6.91-7.0(brm，3H)，7.53(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.4Hz)。
中间体4：4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸
将中间体3(2gm，0.0077mol)在浓盐酸∶水(1∶1)的混合物(20ml)中的混悬液升温至45℃达10分钟并将其冷却至-5℃。将亚硝酸钠(630mg，0.0092mol)在水(5ml)中的溶液滴加至在-5℃下的以上混悬液中。将该反应混合物搅拌30分钟并将冷的氟硼酸钠溶液(1.26gm，0.0115mol)加至以上反应混合物中并将其在-5℃下搅拌30分钟。将由此获得的氟硼酸重氮盐(2.3gm)过滤、用5％冷氟硼酸钠溶液洗涤并风干。将该干燥的氟硼酸重氮盐加至在35℃下、搅拌着的氧化亚铜(1-76gm，0.0077mol)在0.1N硫酸(600ml)中的混悬液中并将其搅拌10分钟。将所得的沉淀(2.0gm)过滤、用水洗涤、风干并用硅胶柱色谱进行处理，用20％的在氯仿中的乙酸乙酯洗脱，得到所需产物，为白色固体(200mg)；mp：280℃
IR(KBr)2925，2853，1688，1607，1512，1490，1437，1277，1221，1023cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.05(s，3H)，7.26(d，1H，J＝8.7Hz)，7.40(t，1H，J＝7.2Hz)，7.50(t，1H，J＝7.2Hz)，7.74(d，1H，J＝8.1Hz)，8.01(d，1H，J＝8.4Hz)，(8.85(d，1H，J＝7.8Hz)。
中间体5：3-(2-硝基-4-三氟甲基苯氧基)-4-甲氧基苯甲醛
向搅拌着的氟化钾(457mg，7.8mmol)在干燥DMSO(20ml)中的混悬液中加入异香草醛(1.0gm，6.57mmol)在干燥DMSO(20ml)中的溶液。将该反应内容物在140℃下加热10分钟。将4-氟-3-硝基三氟甲苯(1.37gm，6.57mmol)在干燥DMSO(10ml)中的溶液加至以上混悬液中并将该反应混合物在140℃下搅拌4.0小时。将反应混合物冷却至室温，将该内容物倾入水(200ml)中并用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。将有机萃取物合并、用1N氢氧化钠(50ml×2)、水和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将有机层真空浓缩，得到3-(2-硝基-4-三氟甲基苯氧基)-4-甲氧基苯甲醛，为浅黄色固体(2.0gm)。
IR(KBr)3098，3031，2953，2745，2649，1694，1629，1606，1540，1509，1439，1333，1275，1158，1118，1095，1015，912，820cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，7.05(d，1H，J＝8.7Hz)，7.44(d，1H，J＝8.7Hz)，7.77(s，1H)，7.92(d，2H，J＝8.4Hz)，8.45(s，1H)，9.87(s，1H)。
中间体6：3-(2-硝基-4-三氟甲基苯氧基)-4-甲氧基-苯基甲酸
向中间体5(10gm，0.036mol)在比例为4∶1的丙酮-水混合物(75ml)中的溶液中加入氨基磺酸(5.32gm，0.054mol)，同时将其在0℃下进行搅拌。在10分钟内，将80％的亚氯酸钠(3.4gm，0.045mol)在水(15.0ml)中的溶液滴加至以上反应混合物中并在0℃下再搅拌30分钟。将所得的沉淀过滤、用水洗涤并风干，得到12gm产物，为白色固体。
IR(KBr)3445，2944，2568，1694，1629，1609，1542，1517，1442，1334，1289，1133，1016，766cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.87(s，3H)，6.88(d，1H，J＝8.7Hz)，7.10(d，1H，J＝8.7Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.7Hz，1.8Hz)，7.88(d，1H，J＝1.8Hz)，8.04(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，8.25(d，1H，J＝1.8Hz)。
中间体7：3-(2-氨基-4-三氟甲基苯氧基)-4-甲氧基-苯基甲酸
向中间体6(10gm)在二氯甲烷(500ml)中的混悬液中加入5％Pd/C(10％w/w)并将其在40psi下、于氢气氛下氢化3小时。用硅藻土过滤催化剂。将硅藻土层用甲醇洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得到所需产物。
IR(KBr)3452，3367，3063，3006，2937，2842，2545，1692，1625，1611，1514，1444，1334，1278，1211，1116，1023，cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.85(s，3H)，5.5(s，2H)，6.6(d，1H)，6.8(d，1H)，7.1(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(d，1H)，7.8(s，1H)。
中间体8：4-甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸
将中间体7(2gm，0.0077mol)在浓盐酸∶水(1∶1)的混合物(20ml)中的混悬液升温至45℃达10分钟并将其冷却至-5℃。将亚硝酸钠(630mg，0.0092mol)在水(5ml)中的溶液滴加至在-5℃下的以上混悬液中。将该反应混合物搅拌30分钟，将冷氟硼酸钠溶液(1.26gm，0.0115mol)加至以上反应混合物中并在-5℃下搅拌30分钟。将由此得到的氟硼酸重氮盐(2.3gm)过滤、用5％冷氟硼酸钠溶液洗涤并风干。将该干燥的氟硼酸重氮盐加至在35℃下、搅拌着的氧化亚铜(1.76gm，0.0077mol)在0.1N硫酸(600ml)中的混悬液中并将其搅拌10分钟。将所得沉淀(2.0gm)过滤、用水洗涤、风干并用硅胶柱色谱进行处理，用20％在氯仿中的乙酸乙酯进行洗脱，得到所需产物，为白色固体，使用实施例1的步骤4中所述的方法由3-(2-氨基-4-三氟甲基苯氧基)-4-甲氧基-苯基甲酸合成。
IR(KBr)3132，3024，2975，2941，2916，2844，2648，2546，1693，1592，1575，1421，1328，1278，1154，1105，912，824cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.1(s，3H)，7.4(d，1H，J＝8.4Hz)，7.9(d，1H，J＝8.7Hz)，8.0(d，1H，J＝8.7Hz)，8.08(d，1H，J＝8.7Hz)，9.29(s，1H)。
中间体9：3-(2-硝基-4-三氟甲基苯氧基)-4-二氟甲氧基苯甲醛
将4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛(2.0gm，10.63mmol)在DMSO(5ml)中的溶液加至搅拌着的氟化钾(0.740gm，12.76mmol)在干燥DMSO(10ml)中的混悬液中。将4-氟-3-硝基三氟甲苯(3.22gm，10.63mmol)在DMSO(5ml)中的溶液加至以上混悬液中并将该反应混合物在160℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，将该内容物倾入水(100ml)中并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取。将有机萃取物合并、用1N氢氧化钠(25ml×2)、水和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将干燥的有机层真空浓缩，得到产物，为浅黄色固体(2.2gm)。
IR(KBr)3092，2878，1697，1629，1537，1352，1331，1280，1158，1134，1075，827cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.23(d，1H，J＝8.7Hz)，7.35(t，1H，J＝72.6Hz)，7.63(d，1H，J＝8.1Hz)，7.86(d，1H，J＝2.1Hz)，7.93(dd，1H，J＝8.4Hz，1.8Hz)，7.99(dd，1H，J＝8.7Hz，2.4Hz)，8.48(d，1H，J＝2.4Hz)，9.94(s，1H)。
中间体10：3-(2-硝基-4-三氟甲基苯氧基)-4-二氟甲氧基-苯基甲酸
向中间体9(10gm，0.036mol)在比例为4∶1的丙酮-水混合物(75ml)中的溶液中加入氨基磺酸(5.32gm，0.054mol)，同时将其在0℃下进行搅拌。在10分钟内，将80％的亚氯酸钠(3.4gm，0.045mol)在水(15.0ml)中的溶液滴加至以上反应混合物中并将其在0℃下再搅拌30分钟。将所得沉淀过滤、用水洗涤并风干，得到12gm产物，为白色固体。
IR(KBr)3436，3095，2997，2889，2665，2566，1695，1633，1545，1447，1379，1355，1284，1270，1155，1120，1099，1063，917，765cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.60(t，1H，J＝72.6Hz)，6.96(d，1H，J＝8.7Hz)，7.44(d，1H，J＝8.7Hz)，7.55(dd，1H，J＝9.0Hz，1.8Hz)，7.86(d，1H，J＝2.1Hz)，8.04(dd，1H，J＝8.4Hz，2.4Hz)，8.27(d，1H，J＝1.8Hz)。
中间体11：3-(2-氨基-4-三氟甲基苯氧基)-4-二氟甲氧基-苯基甲酸
向中间体10(10gm)在二氯甲烷(500ml)中的混悬液中加入5％Pd/C(10％w/w)并将其在40psi下、于氢气氛下氢化3小时。用硅藻土过滤催化剂。将硅藻土层用甲醇洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得到所需产物，为浅黄色固体(8.5gm)。
IR(KBr)3377，2926，1702，1627，1582，1515，1447，1419，1335，1276，1198，1116，1064，813，786cm-1。
中间体12：4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸
将中间体11(2gm，0.0077mol)在浓盐酸∶水(1∶1)的混合物(20ml)中的混悬液升温至45℃达10分钟并将其冷却至-5℃。将亚硝酸钠(630mg，0.0092mol)在水(5ml)中的溶液滴加至在-5℃下的以上混悬液中。将该反应混合物搅拌30分钟并将冷氟硼酸钠溶液(1.26gm，0.0115mol)加至以上反应混合物中并将其在-5℃下搅拌30分钟。将所得的氟硼酸重氨盐(2.3gm)过滤、用5％冷氟硼酸钠溶液洗涤并风干。将该干燥的氟硼酸重氮盐加至在35℃下、搅拌着的氧化亚铜(1.76gm，0.0077mol)在0.1N硫酸(600ml)中的混悬液中并将其搅拌10分钟。将所得沉淀(2.0gm)过滤、用水洗涤、风干并用硅胶柱色谱进行处理，用20％在氯仿中的乙酸乙酯洗脱，得到所需产物，为白色固体(200mg)；mp：280℃
IR(KBr)3020，2928，2855，1698，1513，1422，1326，1273，1215，1066，757，669cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.57(t，1H，J＝72.6Hz)7.03(d，1H，J＝8.4Hz)，7.58(d，1H，J＝8.7Hz)，7.93(dd，1H，J＝8.4Hz，2.1Hz)，8.18(d，1H，J＝8.4Hz)，9.25(s，1H)。
中间体13：3-(2-硝基苯氧基)-4-二氟甲氧基苯甲醛
向搅拌着的氟化钾(372mg，6.4mmol)在干燥DMSO(10ml)中的混悬液中加入3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛(1.0gm，5.3mmol)在DMSO(10ml)中的溶液中。将该反应内容物在140℃下加热10分钟。将2-氟硝基苯(747mg，5.3mmol)在DMSO(5ml)中的溶液加至以上混悬液中并将反应混合物在140℃下搅拌3.5小时。将反应混合物冷却至室温，将该内容物倾入水(200ml)中并用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。将有机萃取物合并、用1N氢氧化钠(50ml×2)、水和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将干燥的有机层真空浓缩，得到3-(2-硝基苯氧基)-4-二氟甲氧基苯甲醛，为浅黄色固体(1.4gm)。
IR(KBr)2916，1692，1616，1530，1446，1350，1283，1112，1063，845，737cm-1。
中间体14：3-(2-硝基苯氧基)-4-二氟甲氧基-苯基甲酸
向中间体13(10gm，0.036mol)在比例为4∶1的丙酮-水混合物(75ml)中的溶液中加入氨基磺酸(5.32gm，0.054mol)，同时将其在0℃下进行搅拌。在10分钟内，将80％的亚氯酸钠(3.4gm，0.045mol)在水(15.0ml)中的溶液滴加至以上反应混合物中并在0℃下再搅拌30分钟。将所得沉淀过滤、用水洗涤并风干，得到12gm产物，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.64(t，1H，J＝72Hz)，6.98(d，1H，J＝8.4Hz)，7.28(t，1H，J＝7.2Hz)，7.39(d，1H，J＝9.0Hz)，7.55(t，1H，J＝7.2Hz)，7.65(d，1H，J＝1.8Hz)，7.90(d，1H，J＝9.0Hz)，8.01(d，1H，J＝8.1Hz)。
中间体15：3-(2-氨基苯氧基)-4-二氟甲氧基-苯基甲酸
向中间体14(10gm)在二氯甲烷(500ml)中的混悬液中加入5％Pd/C(10％w/w)并将其在40psi下、于氢气氛下氢化3小时。用硅藻土过滤催化剂。将硅藻土层用甲醇洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得到所需产物。
IR(KBr)3367，2925，1624，1579，1501，1481，1384，1272，1196，1170，1052，785cm-1。
中间体16：4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸
将中间体15(2gm，0.0077mol)在浓盐酸∶水(1∶1)的混合物(20ml)中的混悬液升温至45℃达10分钟并将其冷却至-5℃。将亚硝酸钠(630mg，0.0092mol)在水(5ml)中的溶液滴加至在-5℃下的以上混悬液中。将该反应混合物搅拌30分钟，将冷氟硼酸钠溶液(1.26gm，0.0115mol)加至以上反应混合物中并将其在-5℃下搅拌30分钟。将由此获得的氟硼酸重氮盐(2.3gm)过滤、用5％冷氟硼酸钠溶液洗涤并风干。将该干燥的氟硼酸重氮盐加至在35℃下、搅拌着的氧化亚铜(1.76gm，0.0077mol)在0.1N硫酸(600ml)中的混悬液中并将其搅拌10分钟。将所得沉淀(2.0gm)过滤、用水洗涤、风干并用硅胶柱色谱进行处理，用20％在氯仿中的乙酸乙酯洗脱，得到所需产物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.56(t，1H，J＝72Hz)，7.48(m，2H)，7.64(t，1H，J＝8.1Hz)，8.30(d，1H，J＝8.7Hz)，8.02(d，1H，J＝8.1Hz)，8.80(d，1H，J＝7.8Hz)。
中间体17：4-环戊基氧基二苯并[b，d]呋喃
使二苯并[b，d]呋喃-4-醇(1g，5.43mmol)与环戊基溴(1.60g，10.86mmol)于60％氢化钠(326mg，8.12mmol)存在下反应，得到1.25g(92％)产物，为粘性液体，IR(纯的)2957，2870，1449，1269，1193cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.57-1.72(m，2H)，1.84-1.89(m，2H)，1.93-2.04(m，4H)，5.01(五重峰，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，7.30(t，J＝8.1Hz，1H)，7.45(t，J＝8.1Hz，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)。
中间体18：4-环戊基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲醛
使4-环戊基氧基二苯并[b，d]呋喃(1.0g，3.96mmol)与二氯甲基甲基醚(456mg，3.96mmol)于氯化锡(IV)(1.55g，5.95mmol)存在下反应，得到350mg(31.5％)产物，为白色固体，IR(KBr)2960，2730，1686，1565，1276，1099cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.64-1.75(m，2H)，1.85-1.98(m，2H)，2.03-2.09(m，4H)，5.11(五重峰，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(t，J＝7.9Hz，1H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，8.95(d，J＝8.4Hz，1H)，10.17(s，1H)。
中间体19：4-羟基二苯并[b，d]呋喃-1-甲醛
将中间体18在处于冰醋酸(25ml)中的HBr(30-33％)中于50℃下加热7-8小时。将该反应内容物倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠洗涤并用10％氢氧化钠(3×25ml)溶液萃取。将水层用浓HCl酸化，得到白色沉淀，将其过滤并风干，得到粗产物，为白色固体(3.2gm)。
中间体20：4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲醛
将中间体19(500mg，2.358mmol)溶解在干燥DMF(5ml)中。将无水碳酸钾(650mg，4.716mmol)加至以上溶液中并将其在80℃下搅拌10分钟。向其中加入环丙基甲基溴(500mg，3.537mmol)并将该反应混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温、用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将有机萃取物用水(50ml)和盐水溶液(25ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到产物，为白色固体(550mg)。
IR(KBr)3110，2890，2865，1642，1567，1478，1444，1358，1278，1267，1206，1038，842，657cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ0.452(m，2H)，0.66(m，2H)，1.38(m，1H)，δ4.18(d，2H，J＝7.2Hz)，δ7.35(d，1H，J＝8.4Hz)，δ7.44(t，1H，J＝7.2Hz)，δ7.62(t，1H，J＝8.1Hz)，δ7.83(d，1H，J＝8.4Hz)，δ8.1(d，1H，J＝8.4Hz)，δ8.8.(d，1H，J＝7.2Hz)，δ10.15(s，1H)。
中间体21：4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸
向中间体20(500mg，1.879mmol)在比例为2∶1的丙酮-水混合物(20ml)中的溶液中加入氨基磺酸(280mg，2.818mmol)，同时将其在0℃下进行搅拌。在10分钟内，将80％的亚氯酸钠(200mg，2.215mmol)在水(5ml)中的溶液滴加至以上反应混合物中并在室温下再搅拌5小时。将该反应用水(200ml)稀释并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机萃取物用水(100ml)和盐水溶液(50ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸除有机溶剂，得到500mg产物，为白色固体。
IR(KBr)3108，2885，2867，1652，1558，1469，1441，1349，1282，1271，1204，1032，845，655cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ0.452(m，2H)，0.66(m，2H)，1.38(m，1H)，4.13(d，2H，J＝7.5Hz)，7.20(d，1H，J＝9.0Hz)，7.44(t，1H，J＝6.9Hz)，7.6(t，1H，J＝8.1Hz)，7.8(d，1H，J＝8.4Hz)，7.9(d，1H，J＝7.8Hz)，8.86(d，1H，J＝7.5Hz)。
中间体22：4-异丙基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲醛
将中间体19(500mg，2.358mmol)溶解在干燥DMF(5ml)中。将无水碳酸钾(650mg，4.716mmol)加至以上溶液中并将其在80℃下搅拌10分钟。向其中加入异丙基溴(431mg，3.537mmol)并将该反应混合物搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温、用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将有机萃取物用水(50ml)和盐水溶液(25ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到产物，为白色固体(600mg)。
中间体23：4-异丙基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸
向中间体22(600mg，2.35mmol)在比例为2∶1的丙酮-水混合物(20ml)中的溶液中加入氨基磺酸(348mg，3.52mmol)，同时将其在0℃下进行搅拌。在10分钟内，将80％的亚氯酸钠(232mg，2.58mmol)在水(5ml)中的溶液滴加至以上反应混合物中并在室温下再搅拌2小时。将该反应用水(200ml)稀释并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机萃取物用水(100ml)和盐水溶液(50ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸除有机溶剂，得到产物，为白色固体(600mg)。
中间体24：4-苄氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲醛
将中间体19(1gm，5.10mmol)溶解在干燥DMF(10ml)中。将无水碳酸钾(1.05gm，7.65mmol)加至以上溶液中并将其在80℃下搅拌10分钟。向其中加入苄基溴(0.87gm，5.10mmol)并将该反应混合物搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温、用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将有机萃取物用水(50ml)和盐水溶液(25ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到产物，为棕色固体(1.4gm)。
中间体25：4-苄氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸
向中间体24(1.4gm，4.89mmol)在比例为2∶1的丙酮-水混合物(22ml)中的溶液中加入氨基磺酸(711mg，7.33mmol)，同时将其在0℃下进行搅拌。在10分钟内，将80％的亚氯酸钠(550mg，6.11mmol)在水(5ml)中的溶液滴加至以上反应混合物中并在室温下再搅拌2小时。将该反应用水(200ml)稀释并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机萃取物用水(100ml)和盐水溶液(50ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸除有机溶剂，得到产物，为黄色固体(1.0gm)。
中间体26：2-溴异香草醛
将异香草醛(5gm，0.033mol)溶解在冰醋酸(30ml)中。将无水乙酸钠(5.4gm)加至以上溶液中，然后加入粉末状铁(0.15gm)。将该***全面用氮充溢。在约15分钟内，向在105℃下、搅拌着的以上混悬液中加入溴(5.79gm，0.0362mol)在冰醋酸(10ml)中的溶液。将反应混合物冷却并在室温下搅拌45分钟。将反应混合物倾入2％的亚硫酸氢钠水溶液(200ml)中并搅拌10分钟。将沉淀过滤、用水(100ml)洗涤并干燥，得到3.5gm 2-溴异香草醛，为白色粉末，mp：(200-202℃)。
IR(KBr)3233，2990，2891，2844，1669，1593，1564，1494，1463，1286，1238，1205，1019，987，805，786cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.99(s，3H)，6.13(s，1H)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz)，10.23(s，1H)。
中间体27：2-溴-3-(对-硝基苯氧基)-4-甲氧基苯甲醛
向搅拌着的氟化钾(1.89gm，0.0326mol)在干燥DMSO(10ml)中的混悬液中加入中间体26(5.0gm，0.0217mol)在DMSO(10ml)中的溶液。将4-氟硝基苯(5.0gm，0.0260mol)在DMSO(5ml)中的溶液加至以上混悬液中并将该反应混合物在140℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，将该内容物倾入水(150ml)中并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。将有机相合并、用1N氢氧化钠(25ml×2)、水和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将干燥的有机层真空浓缩并将残余物用硅胶柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯-石油醚作为洗脱剂，得到2-溴-3-(对-硝基苯氧基)-4-甲氧基苯甲醛，为浅黄色固体(5.0gm)mp：132-140℃。
IR(KBr)3084，2874，1689，1584，1506，1486，1348，1285，1253，1234，1114，1025，848，815，747cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，6.89(d，2H，J＝7.2Hz)，7.07(d，1H，J＝9.0Hz)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，8.17(d，2H，J＝9.0Hz)，10.24(s，1H)。
中间体28：4-甲氧基-8-硝基-1-甲酰基二苯并[b，d]呋喃
将在二甲基乙酰胺(15ml)中的中间体26(3.5gm，0.0087mol)、无水碳酸钠(1.125gm，0.0106mol)和乙酸钯(II)(0.19gm，0.0008mol)在氮气下于170℃下加热和搅拌2小时。向冷却的反应混合物中加入水(90ml)。通过过滤收集沉淀的固体，用5％盐酸、然后用水洗涤。得到产物，为黄色固体(3.4gm)。
IR(KBr)3115，2925，2856，1682，1609，1576，1522，1343，1295，1076，846，829cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.13(s，3H)，7.53(d，1H，J＝9.0Hz)，8.01(d，1H，J＝9.0Hz)，8.16(d，1H，J＝9.0Hz)，8.48(dd，1H，J＝9.0Hz，3.0Hz)，9.79(d，1H，J＝3.0Hz)，10.1(s，1H)。
中间体29：4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸
将在丙酮(5ml)中的中间体28(1.1gm，0.0034mol)加热至60-70℃达10分钟。在10分钟内，向以上混悬液中滴加高锰酸钾(1.07gm，0.0068mol)在水∶丙酮(1∶3)(15ml)中的热溶液。将该反应加热至60-70℃达10分钟，冷却至室温并过滤。将残余物用丙酮洗涤并将滤液用10％氢氧化钠溶液萃取。酸化、然后过滤并洗涤沉淀，得到4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸，为白色固体(0.6gm)；mp：178℃(分解)
IR(KBr)3467，2942，1711，1694，1633，1610，1574，1522，1453，1417，1344，1278，1069，846，826，743cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.08(s，3H)，7.36(d，1H，J＝8.4Hz)，7.98(d，1H，J＝9.0Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，8.44(dd，1H，J＝9.0Hz，2.7Hz)，9.79(d，1H，J＝2.4Hz)。
中间体30：4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸
向中间体29(1.05gm，3.105mmol)在甲醇(20ml)中的混悬液中加入活性阮内镍(300mg，30％w/w)并将其回流1小时。在30分钟内，将水合肼(0.77gm，15.5mmol)缓慢加至以上混悬液中。将该反应混合物在搅拌下回流30分钟。蒸除甲醇并向残余物中加入氨水溶液(25-28％)，得到澄清的溶液。将混悬的阮内镍滤出并酸化滤液，得到产物，为白色固体(700mg)mp：264-273℃。
IR(KBr)：3391，2938，1709，1608，1581，1495，1451，1396，1278，1183，933，786，634cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.01(s，3H)，6.81(d，1H，J＝8.1Hz)，7.14(d，1H)，7.35(d，1H，J＝8.1)，7.84(d，1H)，8.1(s，1H)。
中间体31：4-甲氧基-8-氯-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸
将中间体29(350mg，1.13mmol)混悬在浓盐酸∶水(1∶1)混合物(5ml)中并将其在50℃下搅拌30分钟。将该混悬液冷却至0℃并在15分钟内向其中滴加亚硝酸钠(83mg，1.2mmol)在水(2ml)中的溶液。将该反应在0-5℃下搅拌90分钟，然后将该混悬液加至预冷却的CuCl(123mg，1.24mmol)在浓HCl(5ml)中的溶液中。使该反应至室温并将其再加热至80-90℃达2小时。然后，将反应混合物倾入水(100ml)中，过滤固体，然后用柱色谱对其进行纯化，用20％乙酸乙酯-氯仿作为洗脱剂，得到250mg产物，为白色固体；mp：264-276℃。
IR(KBr)：3432，2924，2853，1739，1687，1601，1571，1416，1292，1259，1107，1017，907，810，630cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.05(s，3H)，7.29(d，1H，J＝8.7Hz)，7.64(d，1H，J＝8.7Hz)，7.80(d，1H，J＝8.7Hz)，8.01(d，1H，J＝9.0Hz)，8.88(s，1H)，13.16(s，1H)。
中间体32：4-甲氧基-8-溴-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸
将中间体30(500mg，1.62mmol)混悬在浓盐酸∶水(1∶1)混合物(5ml)中并将其在50℃下搅拌30分钟。将该混悬液冷却至0℃并在15分钟内向其中滴加亚硝酸钠(118mg，1.72mmol)在水(2ml)中的溶液。将该反应在0-5℃下搅拌90分钟，然后向以上混悬液中加入氟硼酸钠(25mg，1.62mmol)在水(4ml)中的***液并将其搅拌30分钟。迅速过滤固体并用5％氟硼酸钠溶液洗涤。将真空干燥的固体(400mg)混悬在47％ HBr(5ml)中并向其中加入溴化亚铜CuBr(512mg，1.78mmol)。将该反应加热至约80-90℃达2小时，然后倾入水(100ml)中。将所得固体过滤、用水洗涤并真空干燥，然后用柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯-氯仿作为洗脱剂，得到120mg产物，为白色固体；mp：275℃(分解)。
IR(KBr)：3069，2957，2924，2853，1685，1598，1414，1384，1292，1259，1104，1056，978，808，728，628cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.06(s，3H)，7.29(d，1H，J＝8.7Hz)，7.74(m，2H)，8.02(d，1H，J＝8.7Hz)，9.04(s，1H)。
中间体33：4-甲氧基-8-碘-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸
将中间体30(500mg，1.62mmol)混悬在浓盐酸∶水(1∶1)混合物(5ml)中并将其在50℃下搅拌30分钟。将该混悬液冷却至0℃并在15分钟内向其中滴加亚硝酸钠(118mg，1.72mmol)在水(2ml)中的溶液。将该反应在0-5℃下搅拌90分钟，然后向以上混悬液中加入氟硼酸钠(25mg，1.62mmol)在水(4ml)中的***液并将其搅拌30分钟。迅速过滤固体并用5％氟硼酸钠溶液洗涤。将真空干燥的固体(400mg)混悬在碘化钾(400mg，2.23当量)在水(25ml)中的溶液中。将该反应加热至约80-90℃达2小时，然后用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯萃取。蒸除乙酸乙酯，然后将所得的粗品固体用柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯-氯仿作为洗脱剂，得到320mg产物，为白色固体；mp：249℃。
IR(KBr)：3079，2973，2934，2856，1686，1628，1595，1571，1412，1291，1209，1104，892，722，628cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.97(s，3H)，7.09(d，1H，J＝8.4Hz)，7.47(d，1H，J＝9.0Hz)，7.72(d，1H，J＝8.7Hz)，7.80(d，1H，J＝8.4Hz)，9.66(s，1H)。
中间体34：4-(2-硝基苯氧基)-3-甲氧基苯甲醛
向搅拌着的氟化钾(2.3gm，0.0395mol)在干燥DMSO(15ml)中的混悬液中加入香草醛(5.0gm，0.0329mol)在DMSO(15ml)中的溶液。将2-氟硝基苯(4.63gm，0.0329mol)在DMSO(15ml)中的溶液加至以上混悬液中并将该反应混合物在140℃下搅拌3.5小时。将反应混合物冷却至室温，将该内容物倾入水(300ml)中并用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。将有机萃取物合并、用1N氢氧化钠(50ml×2)、水和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将干燥的有机层真空浓缩，得到产物，为浅黄色固体(7.15gm)；mp：70-77℃。
IR(KBr)3064，2982，2821，1692，1588，1531，1355，1238，1161，1024，863，778cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，6.97(d，1H，，J＝8.4Hz)，7.03(d，1H，J＝7.8Hz)，7.25(t，1H，J＝8.1Hz)，7.43(d，1H，J＝7.8Hz)，7.52(t，1H，J＝7.8Hz)，8.0(d，1H，J＝7.8Hz)，9.90(s，1H)。
中间体35：4-(2-硝基苯氧基)-3-甲氧基-苯基甲酸
向中间体34(7.15gm，0.0262mol)在丙酮(60ml)中的溶液中加入氨基磺酸(3.81gm，0.0393mol)，同时将其在0℃下进行搅拌。在10分钟内，将80％亚氯酸钠(3.31gm，0.0366mol)在水(15.0ml)中的溶液滴加至以上反应混合物中并在0℃下再搅拌30分钟。将该反应用120ml水稀释并将其搅拌30分钟。将所得沉淀过滤、用水洗涤并风干，得到7.0gm产物，为白色固体；mp：153-155℃。
IR(KBr)：3084，2901，2655，1699，1593，1531，1425，1301，1228，1027，876，760cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.89(s，3H)，6.95(d，1H，J＝8.4Hz)，6.99(d，1H，J＝8.7Hz)，7.25(t，1H，J＝8.4Hz)，7.50(t，1H，J＝7.8Hz)，7.70-7.73(m，2H)，7.99(d，1H，J＝7.8Hz)。
中间体36：4-(2-氨基苯氧基)-3-甲氧基-苯基甲酸
向中间体35(7.0gm)在二氯甲烷(500ml)中的混悬液中加入5％Pd/C(10％w/w)并将其在40psi下、于氢气氛下氢化5小时。用硅藻土过滤催化剂。将硅藻土层用甲醇洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得到所需产物，为白色固体(5.68gm)；mp：192-194℃。
IR(KBr)3391，3285，2914，2587，1705，1590，1501，1458，1276，1205，1113，1029，836，750cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.98(s，3H)，6.71-6.77(brm，2H)，6.82(d，1H，J＝7.8Hz)，6.89(d，1H，J＝7.8Hz)，7.02(t，1H，J＝7.8Hz)，7.62(d，1H，J＝7.8Hz)，7.67(s，1H)。
中间体37：4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-2-甲酸
将中间体36(5.1gm，0.0197mol)在浓盐酸∶水(1∶1)混合物(50ml)中的混悬液升温至45℃达30分钟并将其冷却至-5℃。将亚硝酸钠(1.628gm，0.0236mol)在水(5ml)中的溶液滴加至在-5℃下的以上混悬液中。将该反应混合物搅拌30分钟并将冷氟硼酸钠溶液(3.43gm，0.0315mol)加至以上反应混合物中并将其在-5℃下搅拌30分钟。将所得的氟硼酸重氮盐过滤、用5％冷氟硼酸钠溶液洗涤并风干。将该干燥的氟硼酸重氮盐加至在35℃下、搅拌着的氧化亚铜(5.63gm，0.0394mol)在0.1N硫酸(1800ml)中的混悬液中并将其搅拌15分钟。将所得沉淀过滤、用水洗涤、风干并用硅胶柱色谱进行处理，用5％在氯仿中的甲醇洗脱，得到所需产物，为白色固体(700mg)；mp：229-240℃。
IR(KBr)：3066，2919，2850，2590，1686，1588，1413，1348，1276，1195，1037，835，760，744cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.06(s，3H)，7.45(t，1H，J＝7.2Hz)，7.59(t，1H，J＝7.2Hz)，7.68(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8.1Hz)，8.27(d，1H，J＝7.2Hz)，13.07(brs，1H)。
中间体38：4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃
将二苯并[b，d]呋喃-4-醇(5g，27.1mmol)在DMF(5ml)中的溶液加至搅拌着的、被冷却的(0℃)60％氢化钠(1.62g，40.62mmol)在DMF(20ml)中的混悬液中。将该混合物在0℃下搅拌5分钟并在10分钟内向其中滴加在DMF(5ml)中的碘甲烷(7.71g，54.34mmol)。除去冷却浴并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用冰冷的水(100ml)稀释并用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。将蒸除溶剂后所得的产物用硅胶柱色谱纯化，用5％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱，得到5.1g(95％)产物，为低熔点固体；mp45-47℃。
IR(KBr)3053，2968，2838，1451，1272，1196，1095cm-1；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.06(s，3H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.26(t，J＝8.2Hz，1H)，7.33(t，J＝8.2Hz，1H)，7.45(t，J＝8.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)。
中间体39：1-硝基-4-甲氧基-二苯并[b，d]呋喃
将中间体38(1.0gm，5mmol)溶解在冰醋酸(15ml)中并在10分钟内于20-25℃下向其中加入浓硝酸(10ml)。将该反应搅拌2小时，然后倾入冷水(200ml)中。将所得黄色固体过滤、用5％碳酸氢钠溶液洗涤并用硅胶柱纯化，用5％乙酸乙酯-石油醚洗脱，得到600mg纯产物；mp：130-132℃。
IR(KBr)：3086，2926，1631，1588，1571，1513，1448，1321，1300，1280，1209，1129，1096，1008，987，814，742cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.12(s，3H)，7.38(d，1H，J＝8.7Hz)，7.53(t，1H，J＝7.8Hz)，7.69(t，1H，J＝7.8Hz)，7.84(d，1H，J＝8.1Hz)，8.32(d，1H，J＝9.0Hz)，8.56(d，1H，J＝9.0Hz)。
中间体40：1-氨基-4-甲氧基-二苯并[b，d]呋喃
将中间体38(550mg，2.26mmol)用甲醇(10ml)吸收并向其中加入阮内镍催化剂(100mg，18％w/w)。将该反应混合物回流并在10分钟内向其中缓慢加入水合肼(99％)溶液(2ml)。继续回流2小时。滤出催化剂，将滤液浓缩、用水(100ml)稀释并进一步用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将有机层用水洗涤并浓缩，得到产物，为棕色固体(500mg)；mp：167-169℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.84(s，3H)，5.37(s，2H)，6.50(d，1H，J＝9.0Hz)，6.90(d，1H，J＝9.0Hz)，7.32(t，1H，J＝6.0Hz)，7.40(t，1H，J＝6.0Hz)，7.61(d，1H，J＝7.5Hz)，8.20(d，1H，J＝7.8Hz)。
中间体41：4-乙氧基甲酯基二苯并[b，d]呋喃-1-甲醛
将中间体19(500mg，2.358mmol)溶解在干燥DMF(5ml)中。将无水碳酸钾(650mg，4.716mmol)加至以上溶液中并将其在80℃下搅拌10分钟。向其中加入溴乙酸乙酯(2.0当量)并将该反应混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温、用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将有机萃取物用水(50ml)和盐水溶液(25ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到产物，为白色固体(550mg)。
中间体42：4-乙氧基甲酯基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸
向中间体41(500mg)在比例为2∶1的丙酮-水混合物(20ml)中的溶液中加入氨基磺酸(280mg，2.818mmol)，同时将其在0℃下进行搅拌。在10分钟内将80％亚氯酸钠(200mg，2.215mmol)在水(5ml)中的溶液滴加至以上反应混合物中并在室温下再搅拌5小时。将该反应用水(200ml)稀释并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机萃取物用水(100ml)和盐水溶液(50ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸除有机溶剂，得到产物，为白色固体。
中间体43：4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-3-甲醛
将中间体38(3.7gm，0.0186mol)溶解在二氯甲烷(30ml)中并将该溶液冷却至0℃。将氯化锡(IV)(8.3gm，0.0317mol)一次性加至以上溶液中，然后向其中滴加1，1-二氯甲基甲基醚(2.2gm，0.0186mol)。将该反应进行搅拌并使之在1小时内升至室温。将反应混合物在冰浴上冷却并在剧烈搅拌下用冰水(25ml)淬灭，然后用氯仿(2×100ml)萃取。将氯仿层用水(3×50ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂，得到粗产物，为灰白色固体(3.4gm)，其是4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲醛和4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-3-甲醛(80∶20)的混合物。用硅胶柱色谱将两种异构体分离，用20％在石油醚中的乙酸乙酯作为洗脱剂，得到4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-3-甲醛，为白色固体(500mg)；mp：178-180℃。
IR(KBr)：2925，2847，1660，1626，1597，1453，1395，1255，1199，1092，1005，820，754cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.36(s，3H)，7.46(t，1H，J＝7.2Hz)，7.63(t，1H，J＝7.2Hz)，7.71(d，1H，J＝9.0Hz)，7.81(d，1H，J＝9.0Hz)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz)，8.23(d，1H，J＝7.8Hz)，10.41(s，1H)。
中间体44：4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-3-甲酸
向中间体43(250mg，1.106mmol)在比例为2∶1的丙酮-水混合物(15ml)中的溶液中加入氨基磺酸(130mg，1.327mmol)，同时将其在0℃下进行搅拌。在10分钟内将80％亚氯酸钠(150mg，1.659mmol)在水(5ml)中的溶液滴加至以上反应混合物中并在室温下再搅拌1小时。将该反应用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将有机萃取物用水(50ml)和盐水溶液(50ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸除有机溶剂，得到200mg产物，为白色固体；mp：208-209℃。
IR(KBr)：2940，2830，2692，1677，1632，1598，1574，1442，1414，1301，1198，1091，1001，937，780，746cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.11(s，3H)，7.44(t，1H，J＝7.2Hz)，7.59(t，1H，J＝7.2Hz)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.77(d，1H，J＝7.8Hz)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz)，8.18(d，1H，J＝8.4Hz)。
中间体45：4-环戊氧基-3-羟基-苯甲醛
将3，4-二羟基苯甲醛(5.0gm，0.0362mol)、无水碳酸钾(6.0gm，0.0434mol)和环戊基溴(6.5gm，0.0434mol)在干燥DMF(50ml)中的混悬液在80℃下加热并搅拌24小时。然后，将反应混合物冷却并用水(500ml)稀释、用1N HCl酸化并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将乙酸乙酯萃取物用5％碳酸氢钠和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将干燥的萃取物浓缩，得到残余物，将其用硅胶色谱纯化，用10％在石油醚中的乙酸乙酯作为洗脱剂，得到5.0gm标题产物，为白色固体。mp：87-89℃。
IR(KBr)2964，1670，1605，1580，1500，1463，1358，1271，1122，976，806，748cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65-2.04(m，8H)，4.93(m，1H)，5.83(s，1H)，6.94(d，1H)，7.38-7.43(m，2H)，9.82(s，1H)。
中间体46：2-溴-4-环戊氧基-3-羟基-苯甲醛
将中间体45(1.0gm，4.84mmol)溶解在冰醋酸(20ml)中。将无水乙酸钠(0.8gm，9.7mmol)加至以上溶液中，然后加入粉末状铁(0.022gm)。将该***全面用氮充溢。在15分钟内，将溴(0.854gm，5.32mmol)在冰醋酸(10ml)中的溶液加至在15℃下、搅拌着的以上混悬液中。将该反应混合物在15℃下搅拌45分钟。将反应混合物倾入2％亚硫酸氢钠水溶液(100ml)中并将其搅拌10分钟。将沉淀过滤、用水(100ml)洗涤并干燥，得到800mg 2-溴-4-环戊氧基-3-羟基-苯甲醛，为白色粉末。mp：107-109℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-2.03(m，8H)，4.92(m，1H)，6.15(s，1H)，6.90(d，1H)，7.54(d，1H)，10.25(s，1H)。
中间体47：2-溴-4-环戊氧基-3-(对-硝基苯氧基)-苯甲醛
向搅拌着的氟化钾(125mg，2.104mmol)在干燥DMSO(2.5ml)中的混悬液中加入中间体46(500mg，1.754mmol)在DMSO(2.5ml)中的溶液。将4-氟硝基苯(500mg，2.631mmol)在DMSO(2.5ml)中的溶液加至以上混悬液中并将该反应混合物在140℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，将内容物倾入水(100ml)中并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。将有机萃取物合并、用1N氢氧化钠(25ml×2)、水和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将干燥的有机层真空浓缩，得到2-溴-3-(对-硝基苯氧基)-4-甲氧基苯甲醛，为浅黄色固体(500mg)。mp：115-117℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-1.23(m，2H)，1.39-1.53(m，4H)，1.73-1.81(m，2H)，5.01(m，1H)，7.09(dd，2H)，7.43(d，1H)，7.87(d，1H)，8.24(dd，2H)，10.13(s，1H)。
中间体48：4-环戊基氧基-8-硝基-1-甲酰基二苯并[b，d]呋喃
将在二甲基甲酰胺(10ml)中的中间体47(500mg，1.09mm0l)、无水碳酸钠(150mg，1.325mmol)和乙酸钯(II)(25mg，0.096mmol)在氮气、130℃下加热和搅拌7小时。向冷却的反应混合物中加入水(90ml)并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。将合并的有机层用5％盐酸、然后用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到产物，为黄色固体(200mg)。mp：230-240℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.70(m，2H)，1.77-1.92(m，4H)，2.09(m，2H)，5.25(m，1H)，7.53(d，1H)，8.05(d，1H)，8.14(d，1H)，8.51(d，1H)，9.80(s，1H)，10.14(s，1H)。
中间体49：4-羟基-8-硝基-1-甲酰基二苯并[b，d]呋喃
将中间体48(200mg，0.530mol)在处于冰醋酸(10ml)中的HBr(47％乙酸溶液)(5ml)中在50℃下加热7-8小时。将该反应内容物倾入冰水(200ml)中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠和水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在真空下除去有机溶剂，得到粗产物，为白色固体(150mg)。该白色固体状粗品不经进一步纯化直接使用。mp：＞270℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.28(d，1H)，8.01(d，1H)，8.04(d，1H)，8.50(d，1H)，9.83(s，1H)，10.09(s，1H)，11.92(s，1H)。
中间体50：4-二氟甲氧基-8-硝基-1-甲酰基二苯并[b，d]呋喃
将中间体49(150mg，0.485mmol)和无水碳酸钾(200mg，1.455mmol)在干燥DMF(5.0ml)中的混悬液在80℃下搅拌10分钟。向该反应混合物中通入氯二氟甲烷气体将其净化45分钟。将反应混合物冷却、用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3×25m1)萃取。将合并的有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在真空下除去有机溶剂，得到产物，为白色固体(150mg)。mp：245-248℃。
中间体51：4-二氟甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸
将在丙酮(20ml)和水(5ml)中的中间体50(150mg，0.48mmol)加热至60-70℃达10分钟。在10分钟内，向以上溶液中滴加高锰酸钾(150mg，0.973mmol)在水(5ml)中的溶液。将该反应加热至60-70℃达30分钟并用硅藻土层热过滤。将滤液酸化，产生沉淀，将其过滤并用水洗涤，得到4-二氟甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸(100mg)，为白色固体；mp：＞270℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.61(t，1H，J＝72Hz)，7.60(d，1H)，8.07(d，1H)，8.13(d，1H)，8.52(d，1H)，9.77(s，1H)，13.80(s，1H)。
中间体52：4-乙氧基二苯并[b，d]呋喃
将二苯并[b，d]呋喃-4-醇(1g，5.43mmol)在DMF(5ml)中的溶液加至搅拌着的、被冷却的(0℃)60％氢化钠(326mg，8.12mmol)在DMF(20ml)中的混悬液中。将该混合物在0℃下搅拌5分钟并在10分钟内向其中滴加在DMF(5ml)中的碘乙烷(1.18g，10.86mmol)。除去冷却浴并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用冰冷的水(100ml)稀释并用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤并干燥(Na2SO4)，得到0.95g(82％)产物，为粘性液体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.55(t，J＝7.2Hz，3H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.52(m，3H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)。
中间体53：4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃
将二苯并[b，d]呋喃-4-醇(1g，5.43mmol)在DMF(5ml)中的溶液加至搅拌着的、被冷却的(0℃)60％氢化钠(326mg，8.12mmol)在DMF(20ml)中的混悬液中。将该混合物在0℃下搅拌5分钟并在10分钟内向其中滴加在DMF(5ml)中的环丙基甲基溴(1.31g，10.85mmol)。除去冷却浴并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用冰冷的水(100ml)稀释并用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤并干燥(Na2SO4)，得到1.16g(90％)产物，为粘性液体。
IR(纯的)3080，2923，1449，1273，1192cm-1；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.44-0.49(m，2H)，0.70-0.77(m，2H)，1.44-1.52(m，1H)，4.10(d，J＝6.9Hz，2H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35(t，J＝8.4Hz，1H)，7.47(t，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)。
中间体54：二苯并[b，d]呋喃-4-基甲基硫醚
在5分钟内，向搅拌着的、被冷却的(-40℃)二苯并呋喃(5g，29.76mmol)在干燥THF(50ml)中的溶液中加入15％在己烷中的正丁基锂(20ml，46.87mmol)。使该混合物在20分钟内升至室温并在室温下再搅拌2小时。将该棕色溶液再冷却至-40℃并一次性加入硫粉末(1.04g，32.50g原子)并将其在搅拌下保持在该温度下1小时。然后，在10分钟内向其中滴加碘甲烷(5.5g，38.73mmol)。30分钟后除去冷却浴并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用冰冷的水(100ml)稀释并用EtOAc(2×100ml)萃取。将合并的有机提取物用水(3×100ml)、盐水(100ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。将蒸除溶剂后所得的产物用硅胶柱色谱纯化，用5％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱，得到4.5g(70％)产物，为黄色粘性液体；
IR(KBr)3054，2919，1448，1407，1196，1182cm-1；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.64(s，3H)，7.27-7.38(m，3H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)。
中间体55：4-乙氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲醛
向搅拌着的中间体52(850mg，4.01mmol)在干燥二氯甲烷(10ml)中的溶液中一次性加入氯化锡(IV)(1.56g，6.0mmol)，然后向其中滴加在二氯甲烷(5ml)中的二氯甲基甲基醚(460mg，4.01mmol)。将该混合物在0℃下维持20分钟并通过加入冰冷的水(50ml)将该深色混合物淬灭。将水层用二氯甲烷(20ml)萃取并将合并的有机层用水(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤。将蒸除溶剂后所得的粗产物用硅胶柱色谱纯化，用25％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱，得到260mg(21％)产物，为白色固体，mp 92-94℃；
IR(KBr)2986，2936，1686，1567，1281，1099cm-1；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62(t，J＝7.2Hz，3H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(t，J＝7.2Hz，1H)，7.53(t，J＝7.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，8.97(d，J＝7.2Hz，1H)，10.18(s，1H)。
中间体56：4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲醛
向搅拌着的中间体53(1.0g，4.2mmol)在干燥二氯甲烷(10ml)中的溶液中一次性加入氯化锡(IV)(1.6g，6.30mmol)，然后向其中滴加在二氯甲烷(5ml)中的二氯甲基甲基醚(485mg，4.2mmol)。将该混合物在0℃下维持20分钟并通过加入冰冷的水(50ml)将该深色混合物淬灭。将水层用二氯甲烷(20ml)萃取并将合并的有机层用水(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤。蒸除溶剂后，由粗产物得到120mg(10.8％)产物，为白色固体，mp93-95℃；
IR(KBr)2929，2850，2729，1682，1568，1280，1098cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.45-0.50(m，2H)，0.72-0.79(m，2H)，1.41-1.51(m，1H)，4.14(d，J＝7.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(t，J＝7.2Hz，1H)，7.54(t，J＝7.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，8.96(d，J＝8.0Hz，1H)，10.17(s，1H)。
中间体57：4-甲硫基二苯并[b，d]呋喃-1-甲醛
向剧烈搅拌着的、被冷却的(0℃)中间体54(4g，18.89mmol)和二氯甲基甲基醚(3.26g，28.36mmol)在干燥二氯甲烷(80ml)中的溶液中一次性加入氯化钛(IV)(10.64g，56.08mmol)。1小时后，除去冰浴并通过加入冰冷的水(200ml)将该深棕色混合物淬灭。分离各层，将水层用二氯甲烷(200ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。将蒸除溶剂后所得的产物用硅胶柱色谱纯化，用20％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱，得到2.0g(40％)产物，为白色固体，mp130-133℃；
IR(KBr)2923，2849，1685，1586，1557，1371，1058cm-1；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.75(s，3H)，7.46(t，J＝7.1Hz，1H)，7.58-7.66(m，2H)，7.82(d，J＝7.2Hz，1H)，8.02(d，J＝7.2Hz，1H)，8.88(d，J＝7.2Hz，1H)，10.24(s，1H)。
中间体58：4-乙氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸
在5分钟内，向搅拌着的、被冷却的中间体55(240mg，1.0mmol)和氨基磺酸(135mg，1.5mmol)在丙酮(5ml)中的溶液中加入含水亚氯酸钠(126mg，1.30mmol)。将该混合物升温至室温并在室温下搅拌3小时。将该混合物用水(15ml)稀释并用EtOAc(3×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。将蒸除溶剂后所得的粗产物通过用氯仿-己烷结晶进行纯化，得到180mg(70％)产物，为白色固体，mp 254-256℃；
IR(KBr)3434，2982-2540(br)，1681，1283，1094cm-1；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6δ1.47(t，J＝6.9Hz，3H)，4.34(q，J＝6.9Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(t，J＝7.2Hz，1H)，7.57(t，J＝7.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，8.85(d，J＝8.1Hz，1H)。
中间体59：4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸
在5分钟内，向搅拌着的、被冷却的中间体56(100mg，0.37mmol)和氨基磺酸(51mg，0.56mmol)在丙酮(5ml)中的溶液中加入含水亚氯酸钠(50mg，048mmol)。将该混合物升温至室温并在室温下搅拌3小时。将该混合物用水(15ml)稀释并用EtOAc(3×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸除溶剂后，由所得的粗产物得到75mg(71％)产物，为灰白色固体；
IR(KBr)2998-2538(br)，1682，1570，1278，1093cm-1；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.40-0.45(m，2H)，0.62-0.68(m，2H)，133-1.39(m，1H)，4.13(d，J＝6.9Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(t，J＝8.1Hz，1H)，7.58(t，J＝7.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，8.85(d，J＝8.4Hz，1H)，13.02(brs，1H)。
中间体60：4-环戊基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸
在5分钟内，向搅拌着的、被冷却的中间体18(300mg，1.06mmol)和氨基磺酸(160mg，1.6mmol)在丙酮(5ml)中的溶液中加入含水亚氯酸钠(140mg，1.36mmol)。将该混合物升温至室温并在室温下搅拌3小时。将该混合物用水(15ml)稀释并用EtOAc(3×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸除溶剂后，由所得的粗产物得到220mg(69.4％)产物，为白色固体，mp 233-235℃；
IR(KBr)3435，2969-2543(br)，1674，1278，1093cm-1；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.57-1.65(m，2H)，1.75-1.88(m，2H)，1.93-1.97(m，4H)，2.50(brs，1H)，4.99(五重峰，J＝3.9Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.23(t，J＝8.3Hz，1H)，7.38(t，J＝8.3Hz，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，8.85(d，J＝8.6Hz，1H)。
中间体61：4-甲硫基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸
在5分钟内，向搅拌着的、被冷却的中间体57(1g，4.13mmol)和氨基磺酸(800mg，8.26mmol)在丙酮(5ml)中的溶液中加入含水亚氯酸钠(600mg，6.63mmol)。将该混合物升温至室温并在室温下搅拌3小时。将该混合物用水(15ml)稀释并用EtOAc(3×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸除溶剂后，由所得的粗产物得到1g(93％)产物，为白色固体，mp 250-253℃；
IR(KBr)3421(br)，2970-2540，1709，1379，1264，1008cm-1；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.01(s，3H)，7.49(t，J＝7.5Hz，1H)，7.63(t，J＝7.5Hz，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，8.80(d，J＝8.0Hz，1H)。
中间体62：N-甲酰基-1-甲氧基-9H-咔唑
在一个50mL的圆底烧瓶中，将POCl3(0.6ml，15.23mM)溶解在20mL干燥DMF中。将该反应混合物在冰浴上于0℃下进行搅拌。向其中缓慢加入溶解在30ml干燥DMF中的1-甲氧基-9H-咔唑(1g，5.07mM)。将该反应混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入水并将沉淀出的产物滤出。将残余物溶解在EtOAc中，用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥。然后，蒸除乙酸乙酯，以96％的收率得到所需产物，为白色松散固体(1.1g)；mp161-163℃。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ4.02(3H，s)，7.22(1H，d，J＝7.8Hz)，7.36(1H，t，J＝8.1Hz)，7.43(1H，三重峰的二重峰，J＝7.5Hz，J＝0.9Hz)，7.52(1H，三重峰的二重峰，J＝7.5Hz，J＝0.9Hz)，7.77(1H，d，J＝7.2Hz)，8.14(1H，d，J＝7.8Hz)，8.51(1H，d，J＝8.1Hz)，10.14(1H，s)。
IR(纯的)：1683，1429，1339，1266，1139，743cm-1。
中间体63：N-甲酰基-1-甲氧基-4-氯磺酰基-9H-咔唑
在一个50mL的圆底烧瓶中装入0.5g亚硫酰氯和2g氯磺酸。向其中加入中间体62(1g，4.44mM)并保持温度低于25℃。反应混合物变黑。向其中加入1ml亚硫酰氯并将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后，用冰和水将其淬灭。将形成的白色固体用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥。然后，将其蒸发，以63％的收率得到所需产物，为米黄色固体(0.91g)；mp 201-203℃。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ4.04(3H，s)，7.17(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，三重峰的二重峰，J＝8.1Hz，J＝1.2Hz)，7.49(1H，三重峰的二重峰，J＝8.1Hz，J＝1.2Hz)，7.77(1H，d，J＝8.4Hz)，8.54(1H，d，J＝8.1Hz)，9.11(1H，d，J＝7.5Hz)，10.26(1H，s)。
IR(KBr)：1693，1567，1453，1393，1358，1306，1278，1167，1141cm-1。
中间体64：9-四氢-2H-2-吡喃基-9H-咔唑
向在0℃下、搅拌着的咔唑(20.0gm，0.119mo1)在干燥氯仿(300ml)中的溶液中加入D-10樟脑磺酸(5％W/W，1.0gm)，然后在30分钟内向其中滴加3，4-二氢2H-吡喃(0.149mol，13.6ml)在干燥氯仿(50ml)中的溶液。将该反应混合物逐渐升温至室温并将其在室温下搅拌2小时。将反应混合物用氯仿(400ml)稀释并用饱和NaHCO3溶液(150ml)、然后用水(150ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到31gm粗品，将其用500ml异丙醇重结晶，得到24gm标题产物，为白色结晶性粉末，m.p：131-133℃。
IR(KBr，cm-1)：3435，2949，1594，1482，1451，1334，1044和751。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.7-1.8(m，1H)，1.8-2.0(m，3H)，2.1-2.2(m，1H)，2.4-2.6(m，1H)，3.8-3.9(t，J＝11.0Hz，1H)，4.3-4.4(d，J＝12.0Hz，1H)，5.75-5.85(d，J＝12.0Hz，1H)，7.2-7.3(t，J＝6.5Hz，2H)，7.4-7.5(t，J＝6.4Hz，2H)，7.6-7.7(d，J＝8.1Hz，2H)，8.1-8.2(d，J＝8.2Hz，2H)。
中间体65：1-羟基9-四氢-2H-2-吡喃基-9H-咔唑
向在室温下、搅拌着的中间体64(20gm，0.0796mol)在钠干燥的己烷(2400ml)中的溶液中滴加1.6M正-BuLi(0.175mol，110ml)并将该反应混合物在室温下搅拌15小时。然后，将混合物回流4小时，向其中加入干燥THF(250ml)、冷却至0℃并向该混合物中通入干燥的氧气5小时。向反应混合物中加入1N HCl(200ml)，搅拌10分钟并分离各层。然后，将水层用乙酸乙酯(300ml)萃取。将有机层混合、用盐水(300ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到24gm粗品，然后将其用柱色谱纯化，得到7.0gm标题产物，为浅黄色固体，m.p：137-140℃。
IR(KBr，cm-1)：3191，2927，1580，1453，1329，1238，1029和755。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.7-2.0(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，4.0(t，J＝12.0Hz，1H)，4.5(d，J＝12.0Hz，1H)，5.8-5.9(d，J＝12.0Hz，1H)，7.0-7.1(t，J＝8.4Hz，1H)，7.2(t，J＝6.4Hz，2H)，7.4(t，J＝6.1Hz，2H)，7.6-7.7(d，J＝8.1Hz，1H)，8.0-8.1(d，J＝8.4Hz，1H)，9.05(s，1H)。
中间体66：1-甲氧基9-四氢-2H-2-吡喃基-9H-咔唑
向在0℃下、搅拌着的中间体65(3.0gm，11mmol)在干燥DMF(45ml)中的溶液中逐份加入氢化钠(60％混悬液，0.64gm，14mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，向其中滴加碘甲烷(1.05ml，16mmol)并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水(100ml)上，向其中加入1N HCl(50ml)并用乙酸乙酯萃取(2×75ml)。将有机层用水(3×50ml)、然后用盐水(50ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到3.4gm标题产物，为浓稠液体。
IR(纯的，cm-1)：3400，2927，1579，1455，1440，1336，1262，1040和743。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.7-1.8(m，1H)，1.8-2.0(m，3H)，2.0-2.1(m，1H)，2.4-2.5(m，1H)，3.8(t，J＝11.0Hz，1H)，4.0(s，3H)，4.3(d，J＝12.0Hz，1H)，6.6-6.7(d，J＝12.0Hz，1H)，6.9-7.0(d，J＝7.5Hz，1H)，7.1-7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15-7.2(t，J＝7.5Hz，1H)，7.3-7.4(t，J＝8.4Hz，1H)，7.6-7.7(d，J＝7.5Hz，2H)，7.9-8.0(d，J＝8.4Hz，1H)，8.0-8.1(d，J＝8.4Hz，2H)。
中间体67：1-甲氧基9H-咔唑
向搅拌着的中间体66(3.4gm，12.08mmol)在THF(40ml)中的溶液中加入6N HCl(40ml)并将该反应混合物回流2小时。在减压下从该反应混合物中蒸除溶剂并用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。将有机层用盐水(40ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到2.9gm标题产物，为浓稠液体。
IR(纯的，cm-1)：3422，2925，1579，1456，1258，1024和743。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.0(s，3H)，6.9-7.0(d，J＝7.5Hz，1H)，7.0-7.1(d，J＝7.5Hz，1H)，7.1-7.2(t，J＝6.9Hz，1H)，7.3-7.4(t，J＝6.0Hz，1H)，7.4-7.5(t，J＝8.1Hz，1H)，7.6-7.7(d，J＝7.8Hz，1H)，8.0(d，J＝7.5Hz，1H)，11.2(s，1H)。
中间体68：1-甲氧基9H-9-咔唑甲醛
向在0℃下、搅拌着的中间体67(2.9gm，15.21mmol)在干燥DMF(30ml)中的溶液中滴加三氯氧化磷(4.25ml，45.64mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倾入水(50ml)中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将有机层用水(3×50ml)、然后用盐水(50ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到2.5gm标题产物，为棕色结晶性固体，m.p：143-148℃(分解)。
IR(纯的，cm-1)：3469，3019，1691，1589，1430，1266，1215和757。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：4.0(s，3H)，7.0-7.1(d，J＝7.8Hz，1H)，7.3-7.4(t，J＝8.4Hz，1H)，7.4-7.5(t，J＝8.1Hz，1H)，7.5-7.6(t，J＝8.1Hz，1H)，7.6-7.7(d，J＝7.5Hz，1H)，7.9-8.0(d，J＝7.5Hz，1H)，8.6-8.7(d，J＝7.8Hz，1H)，10.3(s，1H)。
中间体69：4-溴-1-甲氧基9H-9-咔唑甲醛
向在0℃下、搅拌着的中间体68(2.5gm，11.1mmol)在冰醋酸(25ml)中的溶液中滴加溴(0.6ml，11.6mmol)在冰醋酸(10ml)中的溶液并将该反应混合物在相同的温度下搅拌30分钟。将反应混合物倾入水(50ml)中、搅拌10分钟并将分离出的固体滤出。将该固体用水(3×100ml)洗涤并干燥，得到3.1gm标题产物，为棕色结晶性固体，m.p：142-144℃(分解)。
IR(KBr，cm-1)：3374，2926，1695，1575，1448，1392，1262，1013和759。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.0(s，3H)，7.2(d，J＝8.7Hz，1H)，7.5-7.6(t，J＝6.6Hz，1H)，7.6(d，J＝8.7Hz，1H)，7.6-7.7(t，J＝7.2Hz，1H)，8.6-8.7(d，J＝8.4Hz，1H)，8.7(d，J＝7.5Hz，1H)，10.2(s，1H)。
中间体70：4-溴-1-甲氧基9H-咔唑
向搅拌着的中间体69(0.6gm，1.97mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中加入6M NaOH水溶液(3.5ml)并将该反应混合物回流1小时。在减压下从该反应混合物中蒸除乙醇并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。将有机层用水(2×20ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到0.5gm标题产物，为浓稠液体。
IR(纯的，cm-1)：3463，2933，2848，1573，1497，1454，1402，1287，1254，1099，1014和757。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.0(s，3H)，6.9-7.0(d，J＝7.8Hz，1H)，7.2-7.3(t，J＝7.4Hz，1H)，7.3(d，J＝7.8Hz，1H)，7.4-7.5(t，J＝7.4Hz，1H)，7.5-7.6(d，J＝8.1Hz，1H)，8.5(d，J＝8.1Hz，1H)，11.7(s，1H)。
中间体71：1-甲氧基9H-4-咔唑甲醛
向在室温下、搅拌着的中间体70(0.5gm，1.81mmol)在钠干燥的***(20ml)中的溶液中滴加2.5M正-BuLi(5.43mmol)并将该反应混合物在相同的温度下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，向其中加入干燥DMF(0.42ml，5.43mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入冰块，然后加入1N HCl(10ml)并用乙酸乙酯(2×15ml)。将有机层用盐水(15ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到0.5gm粗品，将其用柱色谱纯化，得到0.35gm标题化合物，为灰白色固体，m.p：173-177℃(分解)。
IR(KBr，cm-1)：3246，1657，1553，1290，1167和739。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.2(s，3H)，7.1-7.2(d，J＝6.0Hz，1H)，7.3(d，J＝8.1Hz，1H)，7.5(t，J＝6.0Hz，1H)，7.6(d，J＝8.1Hz，1H)，7.9(d，J＝8.4Hz，1H)，9.0(d，J＝8.1Hz，1H)，10.2(s，1H)，11.8(s，1H)。
中间体72：1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸
向在0℃下的中间体71(0.3gm，1.333mmol)在2∶1的丙酮和水混合物(15ml)中的溶液中加入氨基磺酸(0.259gm，2.666mmol)，然后加入亚氯酸钠(0.181gm，2.0mmol)在水(5ml)中的溶液并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下从该反应混合物中蒸除丙酮并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。将有机层用盐水(25ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到0.3gm粗品，将其用柱色谱纯化，得到0.25gm标题化合物，为浅棕色固体，m.p：216-218℃(分解)。
IR(KBr，cm-1)：3461，2927，1682，1566，1421，1294，1263，1096，1011和741。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.21(s，3H)，7.0-7.1(d，J＝8.4Hz，1H)，7.1-7.2(t，J＝7.2Hz，1H)，7.4(t，J＝7.5Hz，1H)，7.5(d，J＝8.1Hz，1H)，7.8(d，J＝8.4Hz，1H)，8.9(d，J＝8.1Hz，1H)，11.6(s，1H)，12.6(s，1H)。
中间体73：1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸甲酯衍生物
向在0℃下的中间体71(0.3gm，1.333mmol)在2∶1的丙酮和水混合物(15ml)中的溶液中加入氨基磺酸(0.259gm，2.666mmol)，然后加入亚氯酸钠(0.181gm，2.0mmol)在水(5ml)中的溶液并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下从该反应混合物中蒸除丙酮并用乙酸乙酯(2×25ml)。将有机层用盐水(25ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到0.3gm粗品，将其混悬在干燥氯仿(15ml)中，在氮气氛下向其中加入亚硫酰氯(0.3ml，4.0mmol)，然后加入两滴干燥DMF并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入干燥甲醇(15ml)并继续搅拌10分钟。将该反应混合物吸附在硅胶上并用柱色谱纯化，得到以下给出的所需产物。
中间体73a：1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸甲酯
IR(KBr，cm-1)：3326，2927，1694，1623，1569，1434，1299，1262，1012，753和646。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.94(s，3H)，4.065(s，3H)，7.063-7.091(d，J＝8.4Hz，1H)，7.112-7.165(t，J＝7.5Hz，1H)，7.377-7.427(t，J＝7.5Hz，1H)，7.510-7.537(d，J＝8.1Hz，1H)，7.8-7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，8.77-8.8(d，J＝8.1Hz，1H)，11.69(s，1H)。
中间体73b：6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.94(s，3H)，4.07(s，3H)，7.11-7.138(d，J＝8.1Hz，1H)，7.419-7.455(d，J＝10.8Hz，1H)，7.52-7.547(d，J＝7.5Hz，1H)，7.86-7.887(d，J＝8.4Hz，1H)，8.894-8.901(d，J＝2.1Hz，1H)，11.91(s，1H)。
中间体73c：8-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.94(s，3H)，4.08(s，3H)，7.13-7.19(m，2H)，7.49-7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86-7.887(d，J＝8.4Hz，1H)，8.763-8.79(d，J＝8.1Hz，1H)，11.79(s，1H)。
中间体74：1-乙氧基9-四氢-2H-2-吡喃基-9H-咔唑
向在0℃下、搅拌着的中间体65(3.0gm，11mmol)在干燥DMF(45ml)中的溶液中逐份加入氢化钠(60％混悬液，0.64gm，14mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至0℃，向其中滴加碘乙烷(1.05ml，16mmol)并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水(100ml)中，加入1N HCl(50ml)并用乙酸乙酯(2×75ml)。将有机层用水(3×50ml)、然后用盐水(50ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到3.4gm标题产物，为浓稠液体。
IR(纯的，cm-1)：3400，2927，1579，1455，1440，1336，1262，1040和743。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.7-1.8(m，1H)，1.8-2.0(m，3H)，2.0-2.1(m，1H)，2.4-2.5(m，1H)，3.8(t，J＝11.0Hz，1H)，4.0(s，3H)，4.3(d，J＝12.0Hz，1H)，6.6-6.7(d，J＝12.0Hz，1H)，6.9-7.0(d，J＝7.5Hz，1H)，7.1-7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15-7.2(t，J＝7.5Hz，1H)，7.3-7.4(t，J＝8.4Hz，1H)，7.6-7.7(d，J＝7.5Hz，2H)，7.9-8.0(d，J＝8.4Hz，1H)，8.0-8.1(d，J＝8.4Hz，2H)。
中间体75：1-乙氧基9H-咔唑
向搅拌着的中间体74(6.2gm，20.99mmol)在THF(30ml)中的溶液中加入6N HCl(30ml)并将该反应混合物回流3小时。在减压下从反应混合物中蒸除溶剂并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将有机层用盐水(40ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到4.4gm标题产物，为浓稠液体。
IR(纯的，cm-1)：669，755，929，1039，1215，1257，1389，1456，1507，1581，2400，2942，3019和3473。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.714-1.763(t，J＝6.9Hz，3H)，4.194-4.262(q，J＝6.9Hz 2H)，6.918-6.943(d，J＝7.5Hz，1H)，7.009-7.060(t，J＝7.7Hz，1H)，7.076-7.126(t，J＝7.3Hz，1H)，7.297-7.351(t，J＝7.4Hz，1H)，7.456-7.482(d，J＝7.8Hz，1H)，7.628-7.654(d，J＝7.8Hz，1H)，8.009-8.033(d，J＝7.2Hz，1H)，11.153(s，1H)。
中间体76：1-乙氧基9H-9-咔唑甲醛
向在0℃下、搅拌着的中间体75(4.4gm，20.83mmol)在干燥DMF(30ml)中的溶液中滴加三氯氧化磷(5.9ml，62.50mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倾入水(50ml)中并用乙酸乙酯(3×50ml)。将有机层用水(3×50ml)、然后用盐水(50ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到5.5gm标题产物，为棕色结晶性固体，
IR(纯的，cm-1)：652，753，953，1037，1160，1220，1266，1308，1335，1357，1404，1428，1452，1591，1693，1723和2936。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.451-1.496(t，J＝6.9Hz，3H)，4.263-4.332(q，J＝6.9Hz 2H)，7.212-7.237(d，J＝7.5Hz，1H)，7.331-7.355(t，J＝7.8Hz，1H)，7.417-7.471(t，J＝7.7Hz，1H)，7.502-7.557(t，J＝7.5Hz，1H)，7.760-7.788(d，J＝7.9Hz，1H)，8.139-8.165(d，J＝7.8Hz，1H)，8.503-8.530(d，J＝8.1Hz，1H)，10.204(s，1H)。
中间体77：4-溴-1-乙氧基9H-9-咔唑甲醛
向在0℃下、搅拌着的中间体76(5.5gm，23mmol)在冰醋酸(30ml)中的溶液中滴加溴(1.3ml，25.29mmol)在冰醋酸(15ml)中的溶液并将该反应混合物在相同的温度下搅拌30分钟。将反应混合物倾入水(60ml)中、搅拌10分钟并将分离出的固体过滤。将该固体用水(3×100ml)洗涤并干燥，得到6.2gm标题产物，为棕色结晶性固体。
IR(纯的，cm-1)：671，772，1020，1096，1219，1246，1316，1384，1594，2928和3368。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.449-1.495(t，J＝6.9Hz，3H)，4.267-4.337(q，J＝6.9Hz 2H)，7.193-7.222(d，J＝8.7Hz，1H)，7.495-7.654(m，3H)，8.600-8.628(d，J＝8.4Hz，1H)，8.667-8.691(d，J＝7.2Hz，1H)，10.244(s，1H)。
中间体78：4-溴-1-乙氧基9H-咔唑
向搅拌着的中间体77(6.2gm，19.48mmol)在乙醇(30ml)中的溶液中加入6M NaOH水溶液(3.5ml)并将该反应混合物回流1小时。在减压下从该反应混合物中蒸除乙醇并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将有机层用水(2×20ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到1.7gm标题产物，为浓稠液体。
IR(KBr，cm-1)：489，566，628，663，715，731，748，792，800，1039，1093，1108，1207，1229，1254，1286，1326，1387，1409，1451，1474，1487，1571，2976和3378。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.443-1.490(t，J＝6.9Hz，3H)，4.208-4.278(q，J＝6.9Hz 2H)，6.902-6.930(d，J＝8.4Hz，1H)，7.175-7.243(m，2H)，7.403-7.453(t，J＝7.3Hz，1H)，7.529-7.555(d，J＝7.8Hz，1H)，8.494-8.522(d，J＝8.4Hz，1H)，11.554(s，1H)。
中间体79：1-乙氧基9H-4-咔唑甲醛
向在室温下、搅拌着的中间体78(1.5gm，5.169mmol)在钠干燥的***(30ml)中的溶液中滴加2.5M正-BuLi(41.35mmol)并将该反应混合物在相同的温度下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃并向其中加入干燥DMF(3.20ml，41.35mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入冰块，然后加入1N HCl(10ml)并用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。将有机层用盐水(15ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到0.9gm粗品，将其用柱色谱纯化，得到0.75gm标题化合物，为灰白色固体。
IR(KBr，cm-1)：505，566，578，633，667，710，740，777，788，882，944，1029，1052，1106，1191，1271，1292，1325，1325，1391，1419，1456，1469，1552，1609，1623，1658，2870，2931，2957和3197。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.500-1.547(t，J＝7.0Hz，3H)，4.374-4.442(q，J＝6.9Hz 2H)，7.143-7.230(m，2H)，7.409-7.464(t，J＝7.7Hz，1H)，7.557-7.585(d，J＝8.4Hz，1H)，7.799-7.825(d，J＝7.8Hz，1H)，8.993-9.021(d，J＝8.4Hz，1H)，10.144(s，1H)，11.713(s，1H)。
中间体80：1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酸甲酯衍生物
向在0℃下的中间体79(0.75gm，3.318mmol)在2∶1的丙酮和水混合物(15ml)中的溶液中加入氨基磺酸(0.61gm，6.276mmol)，然后加入亚氯酸钠(0.43gm，4.707mmol)在水(5ml)中的溶液并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下从反应混合物中蒸除丙酮并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。将有机层用盐水(25ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到0.81gm包含预期化合物及其6-氯取代的异构体混合物的物质。在25℃、无水条件下，向以上混合物(0.8gm)在干燥氯仿(15ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.69ml)，然后加入两滴干燥DMF。在完全将酸转化为酰基氯后，在25℃、氮气氛下向反应混合物中加入甲醇(15ml)，将反应混合物搅拌15分钟。将反应混合物吸附在硅胶上并用柱色谱纯化，得到棕色固体形式的1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酸甲酯(475mg)和棕色固体形式的6-氯-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酸甲酯(91mg)。
中间体80a：1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酸甲酯
IR(KBr，cm-1)：491，524，595，637，743，758，779，953，1043，1095，1127，1141，1202，1228，1260，1281，1308，1359，1389，1406，1438，1485，1513，1566，1608，1621，1677，2971和3403。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.479-1.524(t，J＝6.9Hz，3H)，3.930(s，3H)，4.309-4.377(q，J＝6.9Hz，2H)，7.042-7.071(d，J＝8.7Hz，1H)，7.107-7.157(t，J＝7.5Hz，1H)，7.375-7.425(t，J＝7.5Hz，1H)，7.533-7.559(d，J＝7.8Hz，1H)，7.778-7.807(d，J＝8.7Hz，1H)，8.763-8.790(d，J＝8.1Hz，1H)，11.564(s，1H)。
中间体80b：6-氯-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酸甲酯
IR(KBr，cm-1)：466，569，638，725，745，774，801，886，917，970，1026，1043，1065，1104，1120，1135，1184，1197，1223，1259，1309，1361，1390，1429，1444，1459，1569，1612，1725，2930，2973和3418。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.475-1.522(t，J＝6.9Hz，3H)，3.932(s，3H)，4.317-4.387(q，J＝6.9Hz，2H)，7.089-7.117(d，J＝8.4Hz，1H)，7.417-7.453(dd，J＝8.6Hz，1H)，7.544-7.573(d，J＝8.7Hz，1H)，7.836-7.864(d，J＝8.4Hz，1H)，8.891-8.897(d，J＝1.8Hz，1H)，11.781(s，1H)。
中间体81：6-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸甲酯
在0℃下，向在N2气氛下的中间体73b(500mg，1.727mmol)在干燥DMF(10ml)中的溶液中加入60％氢化钠(113.05mg，2.591mmol)，将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟并在25℃下搅拌30分钟，然后在0℃下向反应混合物中加入4-氟苄基溴(0.22ml，1.727mmol)，在0℃下搅拌15分钟，然后在25℃下搅拌1小时。将反应混合物倾入冰冷的水中并用1NHCl酸化。用乙酸乙酯(2×10ml)萃取化合物，合并有机层并用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到396mg标题化合物，为奶油状(creamish)固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.943(s，3H)，3.968(s，3H)，5.932(s，2H)，7.045-7.078(m，4H)，7.156-7.183(d，J＝8.1Hz，1H)，7.481-7.516(dd，J＝8.7Hz，1H)，7.705-7.734(d，J＝8.7Hz，1H)，7.853-7.880(d，J＝8.1Hz，1H)，8.902-8.910(d，J＝2.4Hz，1H)。
中间体82：6-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸
向中间体81(394mg，0.991mmol)在5ml甲醇中的溶液中加入5ml50％氢氧化钠溶液并将其回流过夜。在减压下从反应混合物中蒸除甲醇，将水层用1N HCl酸化并过滤，得到324mg标题化合物，为灰白色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.961(s，3H)，5.931(s，2H)，7.049-7.078(m，4H)，7.135-7.163(d，J＝8.4Hz，1H)，7.469-7.498(dd，J＝8.7Hz，1H)，7.687-7.716(d，J＝8.7Hz，1H)，7.846-7.874(d，J＝8.4Hz，1H)，8.992-8.998(d，J＝1.8Hz，1H)。
中间体83：4-羟基二苯并噻吩
在1小时内，于0℃、干燥N2气氛下，将正-丁基锂(26.25g，406mmol，175ml 2.4M的己烷溶液)加至搅拌着的二苯并噻吩(25g，135.7mol)在干燥THF(200ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜并在5小时期间向反应混合物中通入干燥的氧气。将该反应混合物缓慢倾入冷的1NHCl(500ml)上。分离有机层并用乙酸乙酯(3×500ml)萃取水层。将有机层混合并浓缩至干，得到粗产物(32g)。将该粗产物用硅胶柱色谱纯化。收率：9g(33％)。淡棕色固体。
1H-NMR：(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：5.30(s，1H)，6.90(d，1H)，7.40(t，1H)，7.50(m，2H)，7.80(d，1H)，7.85(m，1H)和8.22(m，1H)。
中间体84：4-甲氧基二苯并噻吩
向中间体83(1.2g，6mmol)在干燥丙酮(10ml)中的溶液中加入K2CO3(1.65g，12mmol)，然后加入硫酸二甲酯(1.5g，12mmol)，将反应混合物回流6小时并将其在室温下搅拌过夜以使反应完全。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤、用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色固体。收率：0.88g(68.75％)。
1H-NMR：(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：4.03(s，3H)，6.92(d，1H)，7.24-7.45(混合的，3H)，7.78(d，1H)，7.87(m，1H)，8.12(m，1H)。
中间体85：1-溴-4-甲氧基二苯并噻吩
在室温下，向中间体84(0.88g，4.1mmol)在冰醋酸(40ml)中的溶液中滴加溴(0.66g，4.1mmol)在乙酸(10ml)中的溶液。1小时后，将反应混合物倾入冰冷的水中。将沉淀出的产物过滤并干燥。用硅胶柱色谱纯化粗产物，得到白色固体。收率：0.88g(73％)，m.p.：108-110℃。
1HNMR：(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：4.02(s，3H)，6.77(d，1H)，7.50(m，2H)，7.55(d，1H)，7.88(m，1H)，9.17(m，1H)。
中间体86：4-甲氧基二苯并噻吩-1-甲酸
在0℃、N2气氛下，将正-丁基锂(3.4mmol，1.45ml 2.4M的己烷溶液)加至中间体85(0.8g，2.7mmol)在干燥***(30ml)中的溶液中。20分钟后，在相同的温度下向反应混合物中通入干燥CO2 1小时。将反应混合物倾入冰冷的1N HCl(100ml)中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用5％NaHCO3溶液(50ml)洗涤。然后，将NaHCO3层用1N HCl酸化，将由此获得的白色沉淀用水洗涤并干燥，得到纯产物。收率：0.41g(60％)，m.p.：248-249℃。
1H-NMR：(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：4.11(s，3H)，6.94(d，1H)，7.25-750(m，2H)，7.90(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.92(dd，1H)。
中间体87：4-甲氧基二苯并噻吩-1-甲酸甲酯
在N2气氛下，向中间体86(1.5g，5.8mmol)在干燥苯(25ml)中的溶液中加入一滴干燥DMF和草酰氯(0.75ml，8.7mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入干燥甲醇(5ml)并将反应混合物回流0.5小时。将反应混合物浓缩至干，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱。收率：1.42gm。
1H-NMR：(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：4.075(s，3H)，4.04(s，3H)，6.9(d，1H)，7.2-75(m，2H)，7.90(d，2H)，8.6(d，1H)。
中间体88：4-环戊基氧基二苯并噻吩
在氮气氛下，向中间体83(2g，9.98mmol)在干燥DMF(10ml)中的溶液中加入碳酸钾(2.8g，20mmol)和环戊基溴(3.72g，25mmol)。将该反应混合物在80℃下加热5小时以使反应完全。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱纯化，得到粘性固体。收率：1.45g(54％)。
1H-NMR：(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：1.62-1.70(m，2H)，1.80-2.10(m，6H)，5.00(m，1H)，6.90(d，1H)，7.30-7.45(混合的，3H)，7.72(d，1H)，7.85(m，1H)和8.11(m，1H)。
中间体89：1-溴-4-环戊基氧基二苯并噻吩
在室温下，向中间体88(1.4g，5.21mmol)在冰醋酸(40ml)中的溶液中滴加溴(0.26ml，5.21mmol)在乙酸(20ml)中的溶液。1小时后，将反应混合物倾入冰冷的水中。将沉淀出的产物过滤并干燥。用硅胶柱色谱纯化粗产物，得到白色固体。收率：1.7g(77％)，白色固体，m.p.：110-112℃。
1H-NMR：(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：1.65-1.70(m，2H)，1.82-2.00(m，6H)，4.96(m，1H)，6.77(d，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.54(d，1H)，7.85(m，1H)和9.15(m，1H)。
中间体90：4-环戊基氧基二苯并噻吩-1-甲酸
在0℃、N2气氛下，将正-丁基锂(3.4mmol，1.45ml 2.4M的己烷溶液)加至中间体89(1g，2.87mmol)在干燥***(30ml)中的溶液中。20分钟后，在相同的温度下向反应混合物中通入干燥CO2 1小时。将反应混合物倾入冰冷的1N HCl(100ml)中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用5％NaHCO3溶液(50ml)洗涤。然后将NaHCO3层用1N HCl酸化，将由此获得的沉淀用水洗涤并干燥，得到纯产物。收率：0.52g，(58％)，白色固体，m.p.：205-206℃。
1H-NMR：(CDCl3+1滴DMSO-d6，300MHz，TMS，δ)：1.50-1.60(m，2H)，1.69-1.80(m，6H)，4.88(m，1H)，6.72(d，1H)，7.19-7.3(m，2H)，7.65-7.68(dd，1H)，7.76(d，1H)，和8.67(m，1H)。
中间体91：4-乙氧基二苯并噻吩
在30-35分钟内，在0℃下，将氢化钠(50％分散物，0.24g，0.01mol，1当量)加至中间体83(2g，0.01mol，1当量)在10ml(干燥)DMF中的溶液中，并向其中加入碘乙烷(3.2g，0.02mol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将该反应用乙酸乙酯淬灭并用水、盐水洗涤。将有机层浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱纯化。收率：2g。
IR(KBr，cm-1)：3685，3400，3067，3019，2986，2932，2400，1906，1601，1570，1459，1485，1475，1442，1392，1306，1322，1263，1216，1087，1119，1052，755和669。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：1.52(t，3H)，4.25(q，2H)，6.88(d，1H)，7.34-7.45(混合的，3H)，7.73(d，1H)，7.82-7.88(m，1H)，8.07-8.12(m，1H)。
中间体92：1-溴-4-乙氧基二苯并噻吩
在室温下，向中间体91(1.7g，7.45mmol)在冰醋酸(40ml)中的溶液中滴加溴(0.38ml，7.45mmol)在乙酸(10ml)中的溶液。1小时后，将反应混合物倾入冰冷的水中。将沉淀出的产物过滤并干燥。用硅胶柱色谱纯化粗产物，得到黄色固体。收率：2g。
IR(KBr，cm-1)：3330，2970，2882，1557，1471，1433，1394，1360，1309，1294，1250，628。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：1.53(t，3H)，4.25(q，2H)，6.75(d，1H)，7.47-7.50(m，2H)，7.56(d，1H)，7.85-7.88(m，1H)，9.14-9.17(m，1H)。
中间体93：4-乙氧基二苯并噻吩-1-甲酸
在0℃、N2气氛下，将正-丁基锂(6.5mmol，2.78ml 2.4M的己烷溶液)加至中间体92(1.98g，6.51mmol)在干燥***(30ml)中的溶液中。20分钟后，在相同的温度下向该反应混合物中通入干燥CO2 1小时。将反应混合物倾入冰冷的1N HCl(100ml)中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用5％NaHCO3溶液(50ml)洗涤。然后，将NaHCO3层用1N HCl酸化，将由此获得的沉淀用水洗涤并干燥，得到纯产物。收率：0.7g，白色固体。
IR(KBr，cm-1)：3069，2937，2978，2682，1683，1583，1553，1442，1392，1295，1238，1271，1163，1129，1116，1066，756，703，643，518。
1H-NMR(DMSO，300MHz，TMS，δ)：1.47(t，3H)，4.37(q，2H)，7.18(d，1H)，7.46-7.58(m，2H)，7.87(d，1H)，8.07(d，1H)，8.69(d，1H)。
中间体94：4-苄氧基二苯并噻吩
在30-35分钟内，在0℃下，将氢化钠(50％分散物，0.24g，0.01mol，1当量)加至中间体83(2g，9.9mmol)在10ml(干燥)DMF中的溶液中并向其中加入苄基溴(1.88g，9.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将该反应用乙酸乙酯淬灭并用水、盐水洗涤。将有机层浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱纯化。收率：2.6g。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：5.29(s，2H)，6.94(d，1H)，7.31-7.50(混合的，8H)，7.75(d，1H)，7.85(m，1H)和8.11(m，1H)。
中间体95：1-溴-4-苄氧基二苯并噻吩
在室温下，向中间体94(2.6g，8.96mmol)在冰醋酸(40ml)中的溶液中滴加溴(0.46ml，8.96mmol)在乙酸(10ml)中的溶液。1小时后，将反应混合物倾入冰冷的水中。将沉淀出的产物过滤并干燥。用硅胶柱色谱纯化粗产物，得到白色固体。收率：2.6g。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：5.28(s，2H)，6.79(d，1H)，7.32-7.39(m，3H)，7.45-7.52(混合的，5H)，7.86(m，1H)和9.15(m，1H)。
中间体96：4-苄氧基二苯并噻吩-1-甲酸
在0℃、N2气氛下，将正-丁基锂(5.4mmol，2.31ml 2.4M的己烷溶液)加至中间体95(2g，5.42mmol)在干燥***(30ml)中的溶液中。20分钟后，在相同的温度下向该反应混合物中通入干燥CO2 1小时。将反应混合物倾入冰冷的1N HCl(100ml)中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用5％NaHCO3溶液(50ml)洗涤。然后，将NaHCO3层用1N HCl酸化，将由此获得的白色沉淀用水洗涤并干燥，得到纯产物。收率：0.5g。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：5.38(s，2H)，6.96(d，1H)，7.34-7.43(混合的，7H)，7.88(d，1H)，8.07(d，1H)和8.89(d，1H)。
中间体97：4-乙基二苯并噻吩
在1小时内，在0℃、干燥的N2气氛下，将正-丁基锂(108mmol，46ml 2.4M的己烷溶液)加至搅拌着的二苯并噻吩(10g，54mmol)在干燥THF(150ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌5小时，然后将反应混合物冷却至-70℃并向其中滴加碘乙烷在干燥THF中的溶液并将其在室温下搅拌过夜。将该反应混合物缓慢倾入冷的1N HCl(200ml)中。分离有机层并用乙酸乙酯(3×500ml)萃取水层。将有机层混合并浓缩至干，得到粗产物。将该粗产物用硅胶柱色谱纯化。收率：9.72g(84.81％)，灰白色固体。
1H-NMR：(DMSO，300MHz，TMS，δ)：1.34(t，3H)，2.87(q，2H)，7.37(d，1H)，7.44-7.52(混合的，3H)，8.02(m，1H)，8.19(d，1H)和8.33(m，1H)。
中间体98：6-乙基-4-羟基二苯并噻吩
在30分钟内，在0℃、干燥的N2气氛下，将正-丁基锂(18.8mmol，8.04ml 2.4M的己烷溶液)加至搅拌着的中间体97(2g，9.4mmol)在干燥THF(30ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜并向反应混合物中通入干燥的氧气5小时。将该反应混合物缓慢倾入冷的1N HCl(50ml)中。分离有机层并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水层。将有机层混合并浓缩至干，得到粗产物(32g)。将该粗产物用硅胶柱色谱纯化。收率：0.5g(23％)，为淡黄色固体。
1H-NMR：(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：1.42(t，3H)，2，95(q，2H)，5.32(s，1H)，6.86(d，1H)，7.29(混合的，2H)，7.41(t，1H)，7.75(d，1H)，7.97(d，1H)。
中间体99：6-乙基-4-甲氧基-二苯并噻吩
在30-35分钟内，在0℃下，将氢化钠(50％分散物，0.06g，2.60mmol)加至中间体98(0.5g，2.2mmol)在10ml(干燥)DMF中的溶液中并向其中加入碘甲烷(0.62g，4.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后将该反应用乙酸乙酯淬灭并用水、盐水洗涤，将其浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱纯化。收率：0.5g(97％)，灰白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：1.41(t，3H)，2.95(q，2H)，4.03(s，3H)，6.90(d，1H)，7.28(d，1H)，7.37-7.45(m，2H)，7.74(d，1H)，7.97(d，1H)。
中间体100：6-乙基-4-甲氧基-二苯并噻吩-1-甲醛
在0℃下，向中间体99(0.15g，0.6lmmol)在干燥二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入SnCl4(0.1g，0.418mmol)，然后滴加二氯(甲氧基)甲烷(0.05g，0.478mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。加入后，将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用氯仿萃取，将其浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱纯化。收率：009g(52％)，白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：1.43(t，3H)，2.98(q，2H)，4.13(s，3H)，7.02(d，1H)，7.37(d，1H)，7.47(t，1H)，7.99(d，1H)，8.96(d，1H)和10.51(s，1H)。
中间体101：6-乙基-4-甲氧基-二苯并噻吩-1-甲酸
在0℃下，向中间体100(0.08g，0.29mmol)在丙酮-水(2∶1，50ml)中的混合物中加入氨基磺酸(0.043g，0.44mmol)，然后分四份加入亚氯酸钠(0.04g，0.44mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。蒸除丙酮并用乙酸乙酯萃取反应混合物。将乙酸乙酯层浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱纯化。收率：0.05g(62％)，白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：1.43(t，3H)，2.97(q，2H)，4.11(s，3H)，6.92(d，1H)，7.33(d，1H)，7.42(t，1H)，8.11(d，1H)和8.73(d，1H)。
中间体102：4-羟基二苯并噻吩-1-甲酸甲酯
将干燥的铝箔片(0.039g，1.44mmol)和碘(0.59g，4.6mmol)在CS2中回流直至碘的颜色消失。在室温、搅拌下向该溶液中滴加中间体87(0.2g，0.7mmol)在CS2中的溶液。加入后，将反应混合物回流1小时，然后将冷却的反应混合物倾在碎冰上并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱纯化。收率：0.17g(93％)，白色固体。
1H-NMR：(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：4.04(s，3H)，5.91(br s，1H)，6.84(d，1H)，7.40-7.50(p，2H)，7.77(d，1H)，7.87(d，1H)，和8.59(d，1H)。
中间体103：4-二氟甲氧基二苯并噻吩-1-甲酸甲酯
在0℃下，向中间体102(0.2g，4.16mmol)在干燥DMF中的溶液中加入NaH(0.2g 50％在油中的分散物，4.16mmol)并将其在50℃下搅拌30分钟。在室温下，使CHF2Cl气体通过该反应混合物达2小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱纯化。收率：0.15g(70％)。
1H-NMR：(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：4.06(s，3H)，6.73(t，J＝72.6Hz，1H)，7.21(d，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.78(d，1H)，7.87(d，1H)和8.47(d，1H)。
中间体104：4-二氟甲氧基二苯并噻吩-1-甲酸
在50℃下，将中间体103(0.14g，0.5mmol)用KOH(0.05g，0.99mmol)在MeOH(5ml)和水(5ml)中水解2小时。除去MeOH并将反应混合物用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层浓缩，得到纯产物。收率：0.12g(87％)，M.P.：196-198℃。
1H-NMR：(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：6.77(t，J＝72Hz，1H)，7.26(d，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.90(d，1H)，8.06(d，1H)和8.79(d，1H)。
以下实施例是本发明的代表性化合物，但是不应将其曲解为以任何方式限制本发明。
                         实施例1
  N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601231
将中间体4(100mg，0.00413mol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在-10℃下，向预先进行了洗涤的氢化钠(9.0mg，1.5当量，0.61mmol，60％油分散物)在DMF(2ml)中的混悬液中滴加4-氨基-3，5-二氯吡啶(68mg，0.41mmol)在DMF(2ml)中的溶液。将预先冷却的以上的酰基氯在THF(2ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在-10℃下搅拌30分钟。将该反应用盐水淬灭、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、5％HCl、5％碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。蒸除溶剂并将所得的粗品固体用甲醇洗涤，得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体(15mg)；mp：302℃。
IR(KBr)3171，2974，1654，1607，1491，1450，1293，1202，1098，1011，756cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.07(s，3H)，7.32(d，1H，J＝8.4Hz)，7.34(t，1H，J＝8.4Hz)，7.52(t，1H，J＝8.1Hz)，7.74(d，1H，J＝8.1Hz)，7.89(d，1H，J＝8.4Hz)，8.41(d，1H，J＝8.1Hz)，8.77(s，2H)，10.8(s，1H)。
                            实施例2
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
Figure A20038010724601241
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(200mg，0.518mmol)(实施例1)和间-氯过苯甲酸(50-55％)(880mg，2.5mmol)在氯仿(10ml)中的混悬液回流2小时。将该反应冷却并用饱和碳酸氢钠和水洗涤。在真空下蒸除有机溶剂并将残余物用柱色谱纯化，用20％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到150mg N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物，为白色固体；mp：265-270℃。
IR(KBr)3214，3060，3007，2931，1655，1474，1454，1282，1245，1099，1011，751cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.07(s，3H)，7.33(d，1H，J＝8.4Hz)，7.35(t，1H，J＝8.4Hz)，7.55(t，1H，J＝8.1Hz)，7.74(d，1H，J＝8.1Hz)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz)，8.41(d，1H，J＝8.1Hz)，8.76(s，2H)，10.64(s，1H)。
                        实施例3
     N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601251
将中间体4(100mg，0.00413mol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在室温下，将以上的酰基氯(0.249mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液加至4-氨基吡啶(22mg，0.249mmol)和二异丙基乙基胺(50mg，0.49mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物用水(25ml)稀释并用乙酸乙酯(15ml×3)萃取。将乙酸乙酯萃取物真空浓缩并将残余物用硅胶柱色谱纯化，用15％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到20mg N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：215℃。
IR(KBr)3294，2923，2852，1657，1585，1411，1281，1096，814cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.15(s，3H)，7.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(t，1H，J＝8.4Hz)，7.53(t，1H，J＝8.4Hz)，7.65(m，4H)，7.93(brs，1H)，8.36(d，1H，J＝7.2Hz)，8.61(brs，2H)。
                        实施例4
N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
Figure A20038010724601261
将N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(150mg，0.47mmol)(实施例3)和间-氯过苯甲酸(50-55％)(406mg，2.3mmol)在氯仿(2.5ml)中的混悬液在室温下搅拌16小时。蒸除氯仿并将所得的固体用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤、干燥并用柱色谱纯化，用20％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到70mg N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物，为白色固体；mp：246-251℃。
IR(KBr)：3207，3116，3056，2931，2840，2797，1678，1626，1603，1530，1485，1458，1439，1391，1330，1277，1214，1174，1122，1099，1023，851，829，791，749cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.07(s，3H)，7.32(d，1H，J＝8.4Hz)，7.34(t，1H，J＝8.4Hz)，7.56(t，1H，J＝8.4Hz)，7.65(m，2H)，7.84(d，2H，J＝7.2Hz)，8.18(d，2H，J＝7.2Hz)，8.30(d，1H，J＝8.4Hz)，10.96(s，1H)。
                           实施例5
    N-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将中间体4(100mg，0.00413mol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在-10℃下，向预先进行了洗涤的氢化钠(41mg，2.5当量，1.0mol，60％油分散物)在DMF(4ml)中的混悬液中滴加2-氯-3-氨基吡啶(79mg，0.61mmol)在DMF(4ml)中的溶液。将预先冷却的以上的酰基氯在THF(2ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在-10℃下搅拌30分钟。将该反应用盐水淬灭、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、5％HCl、5％碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。蒸除溶剂，得到粗品固体，将其用柱色谱纯化，用5％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到N-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体(30mg)；mp：192℃。
IR(KBr)：3254，2924，1651，1579，1525，1505，1451，1389，1297，1283，1202，1098，1010，748cm-1。
1H NMR：(300MHz，DMSO)δ4.07(s，3H)，7.34(m，2H)，7.54(m，2H)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz)，7.86(d，1H，J＝7.86Hz)，8.20(d，1H，J＝7.8Hz)，8.32(d，1H，J＝4.8Hz)，10.36(s，1H)。
                          实施例6
     N-(4-氟苯基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将中间体4(100mg，0.00413mol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
向在室温下的4-氟苯胺(45mg，0.406mmol)和二异丙基乙基胺(79mg，0.6mol)在干燥THF(5ml)中的溶液中加入以上的酰基氯(0.406mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌10-12小时。将反应混合物用5％盐酸水溶液(10ml)稀释以沉淀出产物。将该产物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水和石油醚洗涤。将该固体干燥并用硅胶色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯(8∶2)作为洗脱剂，得到10mg N-(4-氟苯基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：246℃。
IR(KBr)3304，2923，1646，1604，1509，1406，1296，1278，1096，823，831cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.11(s，3H)，6.99(d，1H，J＝8.4Hz)，7.11(t，2H，J＝8.7Hz)，7.32(t，1H，J＝7.8Hz)，7.5(t，1H，J＝7.8Hz)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz)，7.64(d，2H，J＝7.2Hz)，7.65(d，1H，J＝7.8Hz)，7.81(s，1H)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)。
                        实施例7
    N-(吡啶-3-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将中间体4(100mg，0.00413mol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在室温下，将酰基氯(0.61mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液加至3-氨基吡啶(57mg，0.61mmol)和二异丙基乙基胺(157mg，1.32mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(25ml)稀释并用乙酸乙酯(15ml×3)萃取。将乙酸乙酯萃取物真空浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化，用15％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到60mg N-(吡啶-3-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：226℃。
IR(KBr)：3272，2936，1646，1582，1520，1484，1409，1340，1286，1204，1180，1117，1069，826，703cm-1。
1H NMR：(300MHz，DMSO)：δ4.20(s，3H)，7.45(d，2H，J＝8.1Hz)，7.99(t，2H，J＝7.2Hz)，8.27(d，1H，J＝8.1Hz)，8.35(s，1H)，8.44(d，1H，J＝6.9)，8.95(brs，1H)，9.37(s，1H)，10.76(s，1H)。
                          实施例8
  N-(吡啶-3-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
Figure A20038010724601291
将N-(吡啶-3-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(50mg，0.15mmol)(实施例8)和间-氯过苯甲酸(50-55％)(135mg，0.78mmol)在氯仿(10ml)中的混悬液在室温下搅拌16小时。蒸除氯仿并将所得固体用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤、干燥，然后用柱色谱纯化，用20％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到15mg N-(吡啶-3-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物，为白色固体；mp：239-241℃。
IR(KBr)：2931，2840，2797，2389，1678，1626，1603，1530，1511，1485，1439，1395，1313，1277，1294，1214，1203，1174，1099，1122，1036，851，749cm-1。
1H NMR：(300MHz，DMSO)：δ4.06(s，3H)，7.29-7.39(m，3H)，7.56(t，1H，J＝7.5Hz)，7.85(d，2H，J＝7.5Hz)，7.94(t，1H，J＝8.1Hz)，8.18(d，2H，J＝7.5Hz)，8.31(d，1H，J＝8.4Hz)，10.96(s，1H)。
                               实施例9
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601301
将中间体8(100mg，0.00413mol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在-10℃下，向预先进行了洗涤的氢化钠(27.0mg，2.0当量，1.16mmol，60％油分散物)在DMF(2ml)中的混悬液中滴加4-氨基-3，5-二氯吡啶(94mg，0.58mmol)在DMF(2ml)中的溶液。将预先冷却的以上的酰基氯(0.58mmol)在THF(2ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在-10℃下搅拌30分钟。将该反应用盐水淬灭、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、5％HCl、5％碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。在真空下除去有机溶剂后，将固体用硅胶色谱纯化，用12％乙酸乙酯∶氯仿作为洗脱剂，得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体(80mg)；mp：298℃。
IR(KBr)：3203，2936，2848，1669，1554，1489，1392，1327，1286，1217，1166，1117，1105，809cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.11(s，3H)，7.44(d，1H，J＝8.7Hz)，7.91(d，1H，J＝8.7Hz)，8.0(d，1H，J＝8.7Hz)，8.8(s，2H)，8.87(s，1H)，10.94(s，1H)。
                               实施例10
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-
                                氧化物
Figure A20038010724601302
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(70mg，0.175mmol)(实施例10)和间-氯过苯甲酸(50-55％)(121mg，0.703mmol)在氯仿(5ml)中的混悬液在室温下搅拌16小时。蒸除氯仿并将所得的固体用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤、干燥，然后用柱色谱纯化，用25％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到18mg N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物，为白色固体；mp：272℃。
IR(KBr)3184，3067，2934，1658，1537，1479，1429，1326，1284，1241，1165，1107，896cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.10(s，3H)，7.43(d，1H，J＝8.7Hz)，7.91-8.02(brm，3H)，8.77(s，2H)，8.87(s，1H)，10.74(s，1H)。
                             实施例11
N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601311
将中间体8(100mg，0.00413mol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
向4-氨基吡啶(52mg，0.645mmol)和二异丙基乙基胺(0.3ml)在干燥THF(3ml)中的溶液中加入酰基氯(0.645mmol)在干燥THF(3ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。将乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化，用20％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到60mg N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：259℃。
IR(KBr)3308，2936，2848，1660，1587，1494，1411，1324，1283，1207，1156，1120，1104，818cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.10(s，3H)，7.42(d，1H，J＝8.4Hz)，7.81(d，2H，J＝6.2Hz)，7.93(d，2H，J＝8.4Hz)，8.01(d，1H，J＝8.4Hz)，8.51(d，2H，J＝5.4Hz)，8.7(s，1H)，10.90(s，1H)。
                               实施例12
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将中间体12(100mg，0.00413mol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在-10℃下，将4-氨基-3，5-二氯吡啶(75mg，0.46mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液滴加至预先进行了洗涤的氢化钠(44mg，2.0当量，0.92mmol，60％油分散物)在DMF(2.5ml)中的混悬液中。将预先冷却的以上的酰基氯(0.462mmol)在THF(2ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在-10℃下搅拌30分钟。将该反应用盐水淬灭、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水、5％盐酸、5％碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。在真空下蒸除有机溶剂并将残余物用硅胶色谱纯化，用12％乙酸乙酯-氯仿作为洗脱剂，得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体(30mg)；mp：228℃。
IR(KBr)3200，2930，1664，1555，1492，1389，1325，1286，1272，1168，1141，1117，827cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.60(t，1H，J＝72.6Hz)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，7.98(d，2H，J＝8.4Hz)，8.09(d，1H，J＝8.4Hz)，8.80(s，1H)，8.82(s，2H)，11.16(s，1H)。
                             实施例13
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰
                            胺-N1-氧化物
Figure A20038010724601331
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲氧基-二苯并-[b，d]-呋喃-1-甲酰胺(120mg，0.244mmol)(实施例13)和间-氯过苯甲酸(50-55％)(168mg，0.477mmol)在氯仿(5ml)中的混悬液在室温下搅拌36小时。蒸除氯仿并将所得的固体用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤、干燥并用柱色谱纯化，用20％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到40mg N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物，为白色固体；mp：249.5℃。
IR(KBr)3221，3067，2927，2324，1662，1539，1483，1453，1359，1326，1284，1240，1116，1101，1056，1033，896cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.60(t，1H，J＝72Hz)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz)，7.99-8.09(brm，3H)，8.73(s，2H)，8.88(s，1H)，11.08(s，1H)。
                          实施例14
N-(吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将中间体12(100mg，0.00413mol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
向4-氨基吡啶(65mg，0.0.794mmol)和二异丙基乙基胺(0.3ml)在干燥THF(3ml)中的溶液中加入以上的酰基氯(0.645mmol)在干燥THF(3ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。将乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化，用24％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到45mg N-(吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：228℃。
IR(KBr)3245，3075，2988，1685，1590，1519，1508，1355，1331，1297，1272，1196，1120，1096，822cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.60(t，1H，J＝72.6Hz)7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(d，2H，J＝6.2Hz)，7.95(dd，1H，J＝8.4Hz，1.8Hz)，8.01(d，2H，J＝8.7Hz)，8.52(d，2H，J＝5.4Hz)，8.69(s，1H)，11.06(s，1H)。
                             实施例15
N-(吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧
                               化物
将N-(吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(100mg，0.236mmol)(实施例15)和间-氯过苯甲酸(50-55％)(163mg，0.947mmol)在氯仿(5ml)中的混悬液在室温下搅拌18小时。蒸除氯仿并将所得的固体用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤、干燥并用柱色谱纯化，用8％甲醇-氯仿作为洗脱剂，得到40mg N-(吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物，为白色固体；mp：257℃(分解)。
IR(KBr)：2925，2854，1692，1611，1510，1487，1385，1356，1322，1278，1214，1197，1178，1119，1055，1036，848，820，797，688cm-1。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.60(t，1H，J＝72.6Hz)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.85(d，2H，J＝7.2Hz)，7.96(m，2H)，8.09(d，1H，J＝8.4Hz)，8.21(d，2H，J＝6Hz)，8.73(s，1H)，11.15(s，1H)。
                          实施例16
N-(吡啶-3-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601351
将中间体12(100mg，0.00413mol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
向3-氨基吡啶(26mg，0.317mmol)和二异丙基乙基胺(0.2ml)在干燥THF(5ml)中的溶液中加入以上的酰基氯(0.289mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。将乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化，用20％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到60mg N-(吡啶-3-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：235-236℃。
IR(KBr)：3273，1652，1586，1529，1509，1413，1423，1325，1284，1270，1169，1134，1121，1046，828，800，705cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ；7.45(m，1H)，7.6(t，1H，J＝85.5Hz)，7.65(d，1H，J＝9Hz)，8.00(m，2H，J＝6Hz)，8.1(d，1H)，8.25(d，1H)，8.36(brs，1H)，8.73(s，1H)，8.93(s，1H)，10.91(s，1H)。
                             实施例17
N-(吡啶-3-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧
                               化物
将N-(吡啶-3-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲氧基-二苯并[b，d]-呋喃-1-甲酰胺(40mg，0.094mmol)(实施例17)和间-氯过苯甲酸(50-55％)(65mg，0.379mmol)在氯仿(5ml)中的混悬液在室温下搅拌12小时。蒸除氯仿并将所得的固体用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤、干燥并用柱色谱纯化，用8％甲醇-氯仿作为洗脱剂，得到12mg N-(吡啶-3-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物，为白色固体；mp：225-226℃。
IR(KBr)；3181，3097，3030，2923，1682，1578，1493，1416，1385，1325，1278，1205，1165，1143，1118，1090，1040，1053，849，824，672cm-1。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.46(t，1H)，7.60(t，1H，J＝72.6Hz)，7.69(q，2H)，8.01(m，4H)，8.73(s，1H)，8.83(s，1H)，11.03(s，1H)。
                          实施例18
N-(吡啶-2-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601362
将中间体12(100mg，0.00413mol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在-10℃下，将2-氨基吡啶(47mg，0.578mmol)在THF(2.5ml)中的溶液滴加至预先进行了洗涤的氢化钠(27mg，2.0当量，0.57mmol，60％油分散物)在THF(2.5ml)中的混悬液中。将预先冷却的以上的酰基氯(0.289mmol)在THF(2ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在20℃下搅拌60分钟。将该反应用盐水淬灭、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水、5％盐酸、5％碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。在真空下蒸除有机溶剂并将残余物用硅胶色谱纯化，用5％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到N-(吡啶-2-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体(18mg)；mp：169-170℃。
IR(KBr)：3293，3023，1655，1596，1577，1529，1506，1437，1399，1355，1325，1315，1267，1147，1113，1056，823，774，611cm-1。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.22(t，1H，J＝7.2Hz)，7.58(t，1H，J＝77.7)，7.606(s，1H)，7.947(m，3H)，8.08(d，1H，J＝8.7Hz)，8.26(d，1H，J＝6Hz)，8.41(d，1H，J＝6Hz)，8.71(s，1H)。
                           实施例19
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将中间体16(100mg，0.00413mol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在-10℃下，向预先进行了洗涤的氢化钠(29.0mg，2.5当量，0.73mmol，60％油分散物)在DMF(2.5ml)中的混悬液中滴加4-氨基-3，5-二氯吡啶(47mg，0.29mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液。将预先冷却的以上的酰基氯在THF(2.5ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在-10℃下搅拌30分钟。将该反应用盐水淬灭、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、5％HCl、5％碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。蒸除溶剂并将所得的粗品固体用硅胶柱色谱纯化，用5％乙酸乙酯-氯仿作为洗脱剂，得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体(25mg)；mp：270℃。
IR(KBr)3195，2921，2851，1661，1494，1381，1282，1149，1029，755cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.93(t，1H，J＝72Hz)，7.55(m，2H)，7.66(m，2H)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，8.47(d，1H，J＝8.4Hz)，8.61(s，2H)。
                         实施例20
   N-(吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601381
将中间体16(100mg，0.00413mol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
向4-氨基吡啶(42mg，0.452mmol)和二异丙基乙基胺(68mg，0.67mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液中加入以上的酰基氯(0.452mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。将乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化，用15％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到80mg N-(吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：230℃。
IR(KBr)：3218，2956，2879，1678，1642，1549，1511，1448，1397，1298，1200，1130，993，828，754，645cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.56(t，1H，J＝72Hz)，7.45(t，1H，J＝7.5Hz)，7.62(m，2H)，7.81(1H，m)，8.20(1H，d，J＝7.8Hz)，8.52(1H，d，J＝5.4Hz)，11.04(1H，s)。
                          实施例21
N-(吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
Figure A20038010724601391
将N-(吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(50mg，0.14mmol)(实施例21)和间-氯过苯甲酸(50-55％)(120mg，0.70mmol)在氯仿(10ml)中的混悬液在室温下搅拌16小时。蒸除氯仿并将所得的固体在饱和碳酸氢钠溶液中搅拌、过滤、干燥并用柱色谱纯化，用40％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到30mg N-(吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物，为白色固体；mp：244℃。
IR(KBr)：3393，2790，1677，1509，1487，1394，1278，1198，1111，1052，852，756cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.42(t，1H，J＝7.5Hz)，7.563(t，1H，J＝72Hz)，7.62(m，2H)，7.72-7.85(m，4H)，8.19-8.25(m，3H)，11.14(s，1H)。
                         实施例22
    N-(吡啶-3-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将中间体16(100mg，0.00413mol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
向3-氨基吡啶(42mg，0.452mmol)和二异丙基乙基胺(68mg，0.679mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液中加入以上的酰基氯(0.452mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。将乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化，用15％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到100mg N-(吡啶-3-基)-4-二氟甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：209-211℃。
IR(KBr)：3210，2954，2868，1671，1152，5496，1509，1442，1387，1292，1205，1134，995，830，748，642cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.56(t，1H，J＝72Hz)，7.39(m，2H)，7.82(t，1H，J＝6.0Hz)，8.261(1H，m，J＝7.2Hz)，8.35(1H，d，J＝4.5Hz)，8.95(1H，s)，10.88(1H，s)。
                          实施例23
N-(吡啶-3-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
Figure A20038010724601401
将N-(吡啶-3-基)-4-二氟甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(50mg，0.14mmol)(实施例23)和间-氯过苯甲酸(50-55％)(120mg，0.704mmol)在氯仿(10ml)中的混悬液在室温下搅拌12小时。蒸除氯仿并将所得的固体在饱和碳酸氢钠溶液中搅拌、过滤、干燥并用柱色谱纯化，用40％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到25mg N-(吡啶-3-基)-4-二氟甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物，为白色固体；mp：252℃(分解)。
IR(KBr)：3243，3057，2921，1677，1575，1450，1304，1281，1198，1042，997，844，740cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.43(t，1H，J＝8.1Hz)，7.56(t，1H，J＝72Hz)，7.57-7.70(m，4H)，7.79-7.82(m，2H)，8.04(d，1H，J＝5.4Hz)，8.24(d，1H，J＝8.4Hz)，8.86(s，1H)，11.01(s，1H)。
                         实施例24
  N-(5-氯吡啶-2-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601411
将中间体16(100mg，0.00413mol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在-10℃下，向预先进行了洗涤的氢化钠(28mg，2.5当量，0.71mmol，60％油分散物)在DMF(2.5ml)中的混悬液中滴加2-氨基-5-氯吡啶(92mg，0.71mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液。将预先冷却的以上的酰基氯(0.35mmol)在THF(2.5ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在-10℃下搅拌30分钟。将该反应用盐水淬灭、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、5％HCl、5％碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。蒸除溶剂并将所得的粗品固体用硅胶柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯-石油醚作为洗脱剂，得到N-(5-氯吡啶-2-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体(10mg)；mp：155-157℃。
IR(KBr)：3256，2849，1659，1571，1522，1503，1450，1381，1249，1282，1221，1197，1166，1150，1132，1110，1034，1011，754cm-1。
1H NMR：(300MHz，DMSO)：δ7.32-7.64(m，3H)，7.56(t，1H，J＝72Hz)，7.79-7.84(m，2H)，8.02(d，1H，J＝6.3Hz)，8.22(d，1H，J＝7.8Hz)，8.35(d，1H，J＝9Hz)，8.45(s，1H)，11.38(s，1H)。
                         实施例25
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601421
将中间体21(50mg，0.177mmol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(0.5ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在-10℃下，向预先进行了洗涤的氢化钠(18mg，2.5当量，0.443mmol，60％油分散物)在DMF(2ml)中的混悬液中滴加4-氨基-3，5-二氯吡啶(28mg，0.17mmol)在DMF(2ml)中的溶液。将预先冷却的以上的酰基氯在THF(5ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在-10℃下搅拌30分钟。将该反应用盐水淬灭、用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、5％HCl、5％碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。蒸除溶剂并将粗品固体用硅胶柱色谱纯化，用10％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体(38mg)；mp：242℃。
IR(KBr)3202，2922，2853，1665，1552，1484，1396，1281，1198，1095，903，835，750，672cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)0.452(m，2H)，0.66(m，2H)，1.38(m，1H)，4.18(d，2H，J＝7.5Hz)，7.31(d，1H，J＝9.0Hz)，7.36(d，1H，J＝7.5Hz)，7.55(t，1H，J＝6.9Hz)，7.8(d，1H，J＝8.4Hz)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz)，8.42(d，1H，J＝9.5Hz)，δ8.78(s，1H)，δ10.8(s，1H)。
                         实施例26
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-
                     甲酰胺-N1-氧化物
Figure A20038010724601431
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-环丙基甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(370mg，0.936mmo1)(实施例26)和间-氯过苯甲酸(50-55％)(1.0gm，4.68mmol)在氯仿(20ml)中的混悬液在室温下搅拌12小时。将该反应内容物用饱和碳酸氢钠和水洗涤。在真空下蒸除有机溶剂并将残余物用柱色谱纯化，用30％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到200mg N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-环丙基甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物，为白色固体；mp：263-265℃。
IR(KBr)3228，3061，1662，1576，1476，1395，1280，1198，1097，895，750cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.452(m，2H)，0.66(m，2H)，1.38(m，1H)，4.13(d，2H，J＝7.5Hz)，7.21(d，1H，J＝8.7Hz)，7.40(t，1H，J＝7.2Hz)，7.65(t，1H，J＝6.9Hz)，7.79(d，1H，J＝8.4Hz)，7.96(d，1H，J＝8.1Hz)，8.41(d，1H，J＝7.2Hz)，8.75(d，2H，J＝7.5Hz)，10.62(s，1H)。
                        实施例27
    N-(吡啶-4-基)-4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601432
将中间体21(50mg，0.177mmol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(0.5ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
向4-氨基吡啶(33mg，0.354mmol)和二异丙基乙基胺(54mg)在干燥THF(3ml)中的溶液中加入以上的酰基氯(0.354mmol)在干燥THF(3ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。将乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化，用20％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到65mg N-(吡啶-4-基)-环丙基甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：243-244℃。
IR(KBr)3278，2925，1657，1583，1487，1396，1282，1195，1094，993，886，781，631cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ0.452(m，2H)，δ0.66(m，2H)，1.38(m，1H)，4.15(d，2H，J＝6.9Hz)，7.26(d，1H，J＝8.4Hz)，7.37(t，1H，J＝7.2Hz)，7.56(t，1H，J＝6.9Hz)，7.73-7.81(m，4H)，8.29(d，1H，J＝7.5Hz)，8.49(d，2H，J＝6.3Hz)，10.84(s，1H)。
                            实施例28
N-(吡啶-4-基)-4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
将N-(吡啶-4-基)-4-环丙基甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(50mg，0.139mmol)(实施例28)和间-氯过苯甲酸(50-55％)(120mg，0.698mmol)在氯仿(10ml)中的混悬液在室温下搅拌12-16小时。将该反应内容物用饱和碳酸氢钠和水洗涤。在真空下蒸除有机溶剂并将残余物用柱色谱纯化，用40％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到25mg N-(吡啶-4-基)-4-环丙基甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物，为白色固体；mp：266-268℃。
IR(KBr)3228，3061，1662，1576，1476，1395，1280，1198，1097，895，750cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ0.452(m，2H)，0.66(m，2H)，1.38(m，1H)，4.13(d，2H，J＝7.5Hz)，7.21(d，1H，J＝8.7Hz)，7.40(t，1H，J＝7.2Hz)，7.65(t，1H，J＝6.9Hz)，7.79(d，1H，J＝8.4Hz)，7.96(d，1H，J＝8.1Hz)，8.41(d，1H，J＝7.2Hz)，8.75(d，2H，J＝7.5Hz)，10.62(s，1H)。
                      实施例29
N-(吡啶-3-基)-4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601451
将中间体21(50mg，0.177mmol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(0.5ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
向3-氨基吡啶(33mg，0.354mmol)和二异丙基乙基胺(0.3ml)在干燥THF(3ml)中的溶液中加入以上的酰基氯(0.0.354mmol)(在干燥THF 3ml中)的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。将乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化，用20％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到70mg N-(吡啶-3-基)-4-环丙基甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：238-240℃。
IR(KBr)3303，2927，2874，1651，1526，1450，1329，1288，1129，1093，999，808，748cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)0.452(m，2H)，0.66(m，2H)，1.38(m，1H)，4.1(d，2H，J＝7.2Hz)，7.26(d，1H，J＝8.4Hz)，7.33-7.44(m，2H)，7.55(t，1H，J＝8.1Hz)，7.73-7.80(m，2H)，8.24(d，1H，J＝9.0Hz)，831-8.33(m，2H)，8.92(s，1H)，10.68(s，1H)。
                        实施例30
N-(吡啶-3-基)-4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
Figure A20038010724601461
将N-(吡啶-3-基)-4-环丙基甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(15mg，0.139mmol)(实施例30)和间-氯过苯甲酸(50-55％)(120mg，0.698mmol)在氯仿(10ml)中的混悬液在室温下搅拌12小时。将该反应内容物用饱和碳酸氢钠和水洗涤。在真空下蒸除有机溶剂并将残余物用柱色谱纯化，用40％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到30mg N-(吡啶-3-基)-4-环丙基甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物，为白色固体；mp：272-275℃。
IR(KBr)：3232，3069，2872，1673，1571，1417，1277，1154，1095，1006，840，743cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ0.452(m，2H)，0.66(m，2H)，1.38(m，1H)，4.13(d，2H，J＝7.5Hz)，7.21(d，1H，J＝8.7Hz)，7.35-7.58(m，2H)，7.68-7.81(m，4H)，8.02(d，1H，J＝6.0Hz)，8.32(d，1H，J＝7.8Hz)，8.86(s，1H)，10.82(s，1H)。
                           实施例31
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-异丙基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601462
将中间体23(50mg，0.177mmol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(0.5ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在-10℃下，向预先进行了洗涤的氢化钠(30.0mg，2.0当量，0.74mmol，60％油分散物)在DMF(3ml)中的混悬液中滴加4-氨基-3，5-二氯吡啶(60mg，0.37mmol)在DMF(3ml)中的溶液。将预先冷却的以上的酰基氯在THF(2ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在-10℃下搅拌30分钟。将该反应用盐水淬灭、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、5％HCl、5％碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。蒸除溶剂并将粗品固体用硅胶柱色谱纯化，用15％乙酸乙酯-氯仿作为洗脱剂，得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-异丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体(100mg)；mp：209-211℃。
IR(KBr)3193，2973，1665，1602，1555，1452，1387，1279，1110，1093，964，802，751，682cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.43(d，6H，J＝5.7Hz)，δ5.06(m，1H)，7.35(t，1H，J＝9.3Hz)，7.36(s，1H)，7.54(t，1H，J＝6.9Hz)，7.77(d，1H，J＝8.1Hz)，7.8(d，1H，J＝8.4Hz)，8.41(d，1H，J＝7.2Hz)，)，8.78(s，1H)，)，10.8(s，1H)。
                             实施例32
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-异丙基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
Figure A20038010724601471
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-异丙基氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(60mg，0.144mmol)(实施例32)和间-氯过苯甲酸(50-55％)(120mg，0.722mmol)在氯仿(10ml)中的混悬液在室温下搅拌12小时。将该反应内容物用饱和碳酸氢钠和水洗涤。在真空下蒸除有机溶剂并将残余物用柱色谱纯化，用30％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到57mg N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-异丙基氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物，为白色固体；mp：247-248℃。
IR(KBr)3213，2978，1655，1574，1474，1384，1280，1127，1098，988，824，748cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.41(d，6H，J＝5.7Hz)，5.0(m，1H)，7.35(m，2H)，7.5(t，1H，J＝6.9Hz)，7.76(d，1H，J＝8.4Hz)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，8.4(d，1H，J＝7.5Hz)，8.7(s，1H)，10.62(s，1H)。
                         实施例33
     N-(吡啶-4-基)-4-异丙基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601481
将中间体23(50mg，0.177mmol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(0.5ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
向4-氨基吡啶(35mg，0.37mmol)和二异丙基乙基胺(60mg，0.55mmol)在干燥THF(3ml)中的溶液中加入以上的酰基氯(0.37mmol)在干燥THF(3ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。将乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化，用20％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到90mg N-(吡啶-4-基)-4-异丙基氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：151℃(分解)。
IR(KBr)3278，2925，1657，1583，1487，1396，1282，1195，1094，993，886，781，631cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ0.452(m，2H)，0.66(m，2H)，1.38(m，1H)，4.15(d，2H，J＝6.9Hz)，7.26(d，1H，J＝8.4Hz)，7.37(t，1H，J＝7.2Hz)，7.56(t，1H，J＝6.9Hz)，7.73-7.81(m，4H)，8.29(d，1H，J＝7.5Hz)，8.49(d，2H，J＝6.3Hz)，10.84(s，1H)。
                         实施例34
N-(吡啶-4-基)-4-异丙基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
将N-(吡啶-4-基)-4-异丙基氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(50mg，0.144mmol)(实施例34)和间-氯过苯甲酸(50-55％)(125mg，0.722mmol)在氯仿(10ml)中的混悬液在室温下搅拌12小时。将该反应内容物用饱和碳酸氢钠和水洗涤。在真空下蒸除有机溶剂并将残余物用柱色谱纯化，用40％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到27mg N-(吡啶-4-基)-4-异丙基氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物，为白色固体；mp：247-248℃(分解)。
IR(KBr)：3061，2918，2851，1682，1594，1487，1311，1293，1194，1036，959，844，767cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.43(d，6H，J＝5.7Hz)，5.06(m，1H)，7.34(m，2H)，7.55(t，1H，J＝6.6Hz)，7.72-7.86(m，5H)，8.18(d，2H，J＝7.8Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，10.95(s，1H)。
                            实施例35
     N-(吡啶-3-基)-4-异丙基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601501
将中间体23(50mg，0.177mmol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(0.5ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
向3-氨基吡啶(35mg，0.37mmol)和二异丙基乙基胺(60mg，0.55mmol)在干燥THF(3ml)中的溶液中加入以上的酰基氯(0.37mmol)在干燥THF(3ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。将乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化，用20％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到80mg N-(吡啶-3-基)-4-异丙基氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：209-211℃。
IR(KBr)：3283，2925，1657，1525，1486，1410，1293，1277，1106，1092，994，884，788，671cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.43(d，6H，J＝5.7Hz)，5.06(m，1H)，7.31-7.45(m，3H)，7.45(t，1H，J＝7.1Hz)，7.76(m，2H)，7.29(m，3H)，8.94(s，1H)，10.7(s，1H)。
                          实施例36
N-(吡啶-3-基)-4-异丙基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物
Figure A20038010724601502
将N-(吡啶-3-基)-4-异丙基氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(50mg，0.144mmol)(实施例36)和间-氯过苯甲酸(50-55％)(125mg，0.722mmol)在氯仿(10ml)中的混悬液在室温下搅拌12小时。将该反应内容物用饱和碳酸氢钠和水洗涤。在真空下蒸除有机溶剂并将残余物用柱色谱纯化，用40％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到30mg N-(吡啶-3-基)-4-异丙基氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物，为白色固体；mp：242℃(分解)。
IR(KBr)：3081，2975，1683，1546，1385，1278，1156，1093，970，813，745cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.43(d，6H，J＝5.7Hz)，5.00(m，1H)，7.32-7.44(m，3H)，7.56(t，1H，J＝8.1Hz)，7.68-7.79(m，3H)，8.01(d，1H，J＝5.4Hz)，8.30(d，1H，J＝7.8Hz)，8.62(s，1H)，10.82(s，1H)。
                         实施例37
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-苄氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601511
将中间体25(250mg，0.786mmol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2.0ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在-10℃下，向预先进行了洗涤的氢化钠(75mg，2.0当量，1.57mmol，60％油分散物)在DMF(3ml)中的混悬液中滴加4-氨基-3，5-二氯吡啶(128mg，0.78mmol)在DMF(3ml)中的溶液。将预先冷却的以上的酰基氯在THF(5ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在-10℃下搅拌30分钟。将该反应用盐水淬灭、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、5％HCl、5％碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。蒸除溶剂并将粗品固体用硅胶柱色谱纯化，用5％乙酸乙酯-氯仿作为洗脱剂，得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-苄氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体(10mg)；mp：269-270℃(分解)。
IR(KBr)：3376，3244，2928，1664，1603，1556，1484，1399，1383，1278，1195，1092，999，830，808，754cm-1。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ5.45(s，2H)，7.38(m，5H)，7.45(m，3H)，7.77(d，1H，J＝9Hz)，7.86(d，1H，J＝8.4Hz)，8.41(d，1H，J＝9Hz)，8.77(s，2H)，10.81(s，1H)。
                           实施例38
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将中间体29(50mg，0.177mmol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(0.5ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在-10℃下，向预先进行了洗涤的氢化钠(52mg，2.5当量，1.3mmol，60％油分散物)在DMF(2ml)中的混悬液中滴加4-氨基-3，5-二氯吡啶(93mg，0.52mmol)在DMF(2ml)中的溶液。将预先冷却的以上的酰基氯(0.52mmol)在THF(2ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在-10℃下搅拌30分钟。将该反应用盐水淬灭、用水稀释并过滤，得到粗品固体，将其用乙醇洗涤，得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体(80mg)；mp：315-317℃。
IR(KBr)：3245，3092，2845，1662，1614，1581，1554，1519，1483，1461，1439，1391，1337，1282，1205，1181，1067cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.12(s，3H)，7.48(d，1H，J＝8.1Hz)，8.03(d，1H，J＝8.1Hz)，8.06(d，1H，J＝8.4Hz)，8.44(dd，1H，J＝7.2Hz)，8.81(s，2H)，9.43(d，1H，J＝1.2Hz)，10.95(s，1H)。
                      实施例39
N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601531
将中间体29(50mg，0.177mmol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(0.5ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
向4-氨基吡啶(31mg，0.34mmol)和二异丙基乙基胺(0.3ml)在干燥THF(3ml)中的溶液中加入以上的酰基氯(0.34mmol)在干燥THF(3ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。将乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化，用20％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到30mg N-(吡啶-4-基)-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：222℃。
IR(KBr)：3272，2838，1647，1522，1447，1406，1296，1280，1259，1174，1100，1019cm-1。
1H NMR：(300MHz，DMSO)δ4.00(s，3H)，7.22(m，3H)，7.50(t，1H，J＝7.8Hz)，7.66(m，2H)，7.97-7.99(m，2H)，8.82-8.84(m，2H)，10.85(s，1H)。
                          实施例40
   N-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将中间体29(50mg，0.177mmol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(0.5ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
向3-氨基吡啶(49mg，0.52mmol)和二异丙基乙基胺(0.3ml)在干燥THF(3ml)中的溶液中加入以上的酰基氯(0.52mmol)在干燥THF(3ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。将乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化，用20％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到20mg N-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：263-266℃。
IR(KBr)：3273，3090，3842，1647，1611，1582，1520，1484，1340，1286，1204，1069，703cm-1。
1H NMR：(300MHz，DMSO)δ4.10(s，3H)，7.45(d，2H)，7.99(m，2H)，8.26(d，1H)，8.29(brs，1H)，8.46(d，1H)，8.95(brs，1H)，9.37(s，1H)，10.76(s，1H)。
                           实施例41
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氯-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将中间体31(110mg，0.422mmol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3-4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在-10℃下，向预先进行了洗涤的氢化钠(20mg，2.0当量，0.844mmol，60％油分散物)在DMF(3ml)中的混悬液中滴加4-氨基-3，5-二氯吡啶(68mg，0.42mmol)在DMF(2ml)中的溶液。将预先冷却的以上的酰基氯在THF(3ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在-10℃下搅拌30分钟。将该反应用盐水淬灭、用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、5％HCl、5％碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。蒸除溶剂并将所得的粗品固体用柱色谱纯化，用40％乙酸乙酯-氯仿作为洗脱剂，得到60mg N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氯-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：300℃。
IR(KBr)：3173，2956，2851，1660，1544，1492，1454，1390，1285，1257，1132，1107，905，806，634cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.05(s，3H)，7.38(d，2H，J＝8.7Hz)，7.58(d，1H，J＝9Hz)，7.80(d，1H，J＝8.7Hz)，7.95(d，1H，J＝8.7Hz)，8.47(s，1H，J＝2.4Hz)，8.79(s，2H)，10.87(s，1H)。
                           实施例42
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-溴-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601551
将中间体32(120mg，0.403mmol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3-4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在-10℃下，将4-氨基-3，5-二氯吡啶(68mg，0.42mmol)在DMF(3ml)中的溶液滴加至预先进行了洗涤的氢化钠(24mg，2.5当量，1.08mmol，60％油分散物)在DMF(3ml)中的混悬液中。将预先进行了冷却的以上的酰基氯在THF(3ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在-10℃下搅拌30分钟。将该反应用盐水淬灭、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、5％HCl、5％碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。蒸除溶剂并将所得的粗品固体用柱色谱纯化，用10％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到110mg N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-溴-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：308℃。
IR(KBr)：3144，3040，2977，2944，2846，1660，1542，1496，1301，1282，1203，1106，1018，914，803，726，662cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.08(s，3H)，7.38(d，1H，J＝8.1Hz)，7.73(d，1H，J＝8.7Hz)，7.76(d，1H，J＝6.9Hz)，7.94(d，1H，J＝8.7Hz)，8.62(s，1H，J＝2.1Hz)，8.79(s，2H)，10.87(s，1H)。
                      实施例43
   N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-溴-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601561
将中间体32(120mg，0.403mmol)(来自以上的步骤2)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3-4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
向4-氨基吡啶(29mg，0.310mmol)和二异丙基乙基胺(59mg，0.591mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液中加入以上的酰基氯(0.295mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。将乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化，用20％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到65mg N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-溴-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：270-273℃。
IR(KBr)：3309，3037，2923，2852，1660，1585，1505，1410，1330，1282，1256，1181，1106，902，886，750，654cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.07(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8.1Hz)，7.73(d，1H)，7.74(d，1H，J＝6.6Hz)，7.79(d，1H，J＝6.7Hz)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，8.49(d，2H，J＝6.3Hz)，8.51(s，2H)，10.8(s，1H)。
                       实施例44
   N-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-溴-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将中间体32(120mg，0.403mmol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3-4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
向3-氨基吡啶(29mg，0.31mmol)和二异丙基乙基胺(59mg，0.591mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液中加入以上的酰基氯(0.295mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。将乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化，用30％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到45mg N-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-溴-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：265℃(分解)。
IR(KBr)：3257，2924，2853，1645，1602，1525，1483，1409，1390，1284，1263，1107，1022，882，795，705，634cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.07(s，3H)，7.35(d，1H，J＝8.4Hz)，7.41(t，1H，J＝8.4Hz)，7.70(d，1H，J＝8.7Hz)，7.76(d，1H，J＝8.7Hz)，7.86(d，1H，J＝8.1Hz)，8.23(d，1H，J＝3.9Hz)，8.32(d，1H，J＝4.5Hz)，8.55(s，1H，J＝1.8Hz)，8.92(s，1H，J＝2.7Hz)，10.71(s，1H)。
                         实施例45
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-碘-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601581
将中间体33(140mg，0.44mmol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3-4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在-10℃下，向预先进行了洗涤的氢化钠(26mg，2.5当量，1.10mmol，60％油分散物)在DMF(3ml)中的混悬液中滴加4-氨基-3，5-二氯吡啶(75mg，417mmol)在DMF(2ml)中的溶液。将预先冷却的以上的酰基氯在THF(5ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在-10℃下搅拌30分钟。将该反应用盐水淬灭、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、5％HCl、5％碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。将乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化，用20％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到90mgN-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-碘-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：304℃(分解)。
IR(KBr)：3194，2924，2853，1668，1627，1552，1488，1389，1286，1265，1183，1107，893，808，778，658cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.07(s，3H)，7.36(d，1H，J＝8.7Hz)，7.61(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(d，1H，J＝8.7Hz)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，8.79(s，2H)，8.81(s，1H)，10.86(s，1H)。
                           实施例46
   N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-碘-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601591
将中间体33(140mg，0.44mmol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3-4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
向4-氨基吡啶(100mg，0.257mmol)和二异丙基乙基胺(52mg，0.515mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液中加入以上的酰基氯(0.257mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。将乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化，用30％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到52mg N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-碘-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：255-257℃。
IR(KBr)：3292，2929，1692，1659，1582，1504，1410，1330，1276，1200，1104，888，805，780，718cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.07(s，3H)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62(d，1H，J＝8.4)，7.79(d，1H，J＝4.8)，7.85(d，1H，J＝4.8Hz)，7.87(d，2H)，8.50(d，2H，J＝5.7Hz)，8.69(s，1H，J＝2.1Hz)，10.86(s，1H)。
                      实施例47
  N-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-碘-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601592
将中间体33(140mg，0.44mmol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3-4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
向3-氨基吡啶(100mg，0.257mmol)和二异丙基乙基胺(52mg，0.515mmol)在干燥THF(3ml)中的溶液中加入以上的酰基氯(0.257mmol)在干燥THF(3ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。将乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化，用20％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到64mg N-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-碘-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：286-287℃。
IR(KBr)：3256，2930，1645，1599，1524，1504，1408，1333，1283，1266，1105，1019，884，795，705cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.07(s，3H)，7.34(d，1H，J＝8.7Hz)，7.42-7.46(m，2H)，7.62(d，1H，J＝8.7)，7.84(d，1H，J＝8.7Hz)，8.26(d，1H，J＝3.9Hz)，8.33(d，1H，J＝4.8Hz)，8.72(s，1H，J＝1.2Hz)，8.92(s，1H，J＝2.4Hz)，10.71(s，1H)。
                       实施例48
  N-(4-甲基嘧啶-2-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将中间体4(100mg，0.00413mol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在-10℃下，向预先进行了洗涤的氢化钠(82mg，2.5当量，2.0mmol，60％油分散物)在DMF(4ml)中的混悬液中滴加2-氨基-4-甲基嘧啶(108mg，0.90mmol)在DMF(4ml)中的溶液。将预先冷却的以上的酰基氯(0.826mmol)在THF(3ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在-10℃下搅拌60分钟。将该反应用盐水淬灭、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、5％HCl、5％碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。将乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化，用15％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到80mg N-(4-甲基嘧啶-2-基)-4-甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：272-274℃。
IR(KBr)3246，2927，2847，1693，1629，1593，1510，1438，1394，1269，1175，1096，1010，749cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.49(s，3H)，4.05(s，3H)，7.13(d，1H，J＝8.4Hz)，7.25(d，1H，J＝8.4Hz)，7.33(t，1H)，7.54(t，1H)，7.72-7.76(m，2H)，8.34(d，1H，J＝7.5Hz)，8.54(d，1H，J＝7.5Hz)，11.05(s，1H)。
                        实施例49
    N-(2，5-二氯苯基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将中间体4(100mg，0.00413mol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
向2，5-二氯苯胺(117mg，0.73mmol)和二异丙基乙基胺(157mg，1.2mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液中加入酰基氯(0.61mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。将乙酸乙酯萃取物减压浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化，用30％乙酸乙酯-石油醚作为洗脱剂，得到40mg N-(2，5-二氯苯基)-4-甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：202℃。
IR(KBr)3353，2934，1665，1579，1506，1452，1480，1395，1280，1270，1253，1148，1090，1013，754cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.07(s，3H)，7.29-7.39(m，3H)，7.40-7.75(m，4H)，7.87(d，1H，J＝7.5Hz)，8.43(d，1H，J＝7.5Hz)，10.27(s，1H)。
                        实施例50a
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-乙氧基甲酯基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601621
将中间体41(140mg，0.44mmol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3-4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在-10℃下，向预先进行了洗涤的氢化钠(100mg，2.0当量，2.48mmol，60％油分散物)在DMF(5ml)中的混悬液中滴加3，5-二氯-4-氨基吡啶(200mg，1.24mmol)在DMF(5ml)中的溶液。将预先冷却的以上的酰基氯在THF(15ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在-10℃下搅拌1小时。将该反应用盐水淬灭、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、5％HCl、5％碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。蒸除溶剂并将所得的粗品固体用硅胶柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯-氯仿作为洗脱剂，得到N-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-4-乙氧基甲酯基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体(53a)(30mg)；mp：255-257℃(分解)。
IR(KBr)3183，2924，1743，1664，1548，1489，1400，1297，1196，1025，809.756cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.23(t，3H)，4.22(q，2H)，5.16(s，2H)，7.30(d，1H，J＝8.4Hz)，7.36(t，1H，J＝8.4Hz)，7.55(t，1H，J＝8.4Hz)，7.77(d，1H，J＝8.4Hz)，7.84(d，1H，J＝8.4Hz)，8.40(d，1H，J＝8.4Hz)，8.77(s，2H)，10.84(s，1H)。
                       实施例50b
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-羟基甲酯基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601631
将中间体41(140mg，0.44mmol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3-4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在-10℃下，向预先进行了洗涤的氢化钠(100mg，2.0当量，2.48mmol，60％油分散物)在DMF(5ml)中的混悬液中滴加3，5-二氯-4-氨基吡啶(200mg，1.24mmol)在DMF(5ml)中的溶液。将预先冷却的以上的酰基氯在THF(15ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在-10℃下搅拌1小时。将该反应用盐水淬灭、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、5％HCl、5％碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。蒸除溶剂并将所得的粗品固体用硅胶柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯-氯仿洗脱，得到所需产物，为白色固体(53b)(30mg)；mp：230℃(分解)。
IR(KBr)3433，3128，2890，1732，1632，1487，1399，1297，1193，1009，830，723cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ5.42(s，2H)，7.47(t，1H，J＝7.5Hz)，7.62(t，1H，J＝7.5Hz)，7.79(d，1H，J＝8.4Hz)，7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，7.95(d，1H，J＝8.4Hz)，8.22(d，1H，J＝8.4Hz)，8.74(s，2H)，10.90(s，1H)。
                         实施例51
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-2-甲酰胺
Figure A20038010724601641
中间体37(260mg，1.079mmol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3-4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在-10℃下，向预先进行了洗涤的氢化钠(107mg，2.5当量，2.68mmol，60％油分散物)在DMF(2.5ml)中的混悬液中滴加4-氨基-3，5-二氯吡啶(175mg，1.074mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液。将预先冷却的以上的酰基氯在THF(5ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在-10℃下搅拌30分钟。将该反应用盐水淬灭、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、5％HCl、5％碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。蒸除溶剂，将所得的粗品固体用***洗涤，得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-2-甲酰胺，为白色固体(255mg)；mp：165-166℃。
IR(KBr)3252，3060，2946，2848，1665，1552，1485，1398，1351，1197，1099，812，749cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.08(s，3H)，7.46(t，1H，J＝7.8Hz)，7.58(t，1H，J＝7.8Hz)，7.75-7.80(m，2H)，8.20(d，1H，J＝6.9Hz)，8.43(s，1H)，8.77(s，2H)，10.76(s，1H)。
                         实施例52
   N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-3-甲酰胺
将中间体44(200mg，0.826mol)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在-10℃下，向预先进行了洗涤的氢化钠(82mg，2.5当量，2.066mmol，60％油分散物)在DMF(2.5ml)中的混悬液中滴加4-氨基-3，5-二氯吡啶(134mg，0.826mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液。将预先冷却的以上的酰基氯(来自步骤5a)在THF(10ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在-10℃下搅拌30分钟。将该反应用盐水淬灭、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、5％HCl、5％碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。蒸除溶剂并将所得的粗品固体用硅胶柱色谱纯化，用5％乙酸乙酯-氯仿洗脱，得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-3-甲酰胺，为白色固体(230mg)；mp：176℃(分解)。
IR(KBr)3301，2923，1683，1629，1544，1485，1315，1265，1199，1095，906，886，750，cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.32(s，3H)，7.46(t，1H，J＝8.4Hz)，7.58(t，1H，J＝8.4Hz)，7.76(d，1H，J＝8.4Hz)，7.84(d，1H，J＝8.4Hz)，7.95(d，1H，J＝8.4Hz)，8.22(d，1H，J＝8.4Hz)，8.74(s，2H)，10.49(s，1H)。
                        实施例53
       N4-(4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基)异烟酰胺
Figure A20038010724601651
将异烟酸(200mg，1.62mmol)和亚硫酰氯(5ml)回流3小时。蒸除过量的亚硫酰氯，在室温下，将所得固体在干燥THF(2.5ml)中的溶液加至中间体39(345mg，1.62mmol)在THF(5ml)中的溶液中。将该反应在室温下搅拌30分钟。蒸除THF并将残余物在乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)之间进行分配。将乙酸乙酯萃取物用水洗涤、浓缩，得到180mg粗品酰胺，将其用硅胶柱色谱纯化，用20％丙酮-氯仿作为洗脱剂，得到80mg N4-(4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基)异烟酰胺，为白色固体；mp221℃。
IR(KBr)3272，3059，2838，1647，1594，1522，1447，1406，1296，1280，1259，1174，1100，745cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.00(s，3H)，7.20-7.35(brm，3H)，7.50(t，1H，J＝7.2Hz)，7.53-7.71(m，2H)，7.71(d，2H，J＝5.1Hz)，8.82(d，2H，J＝5.1Hz)，10.85(s，1H)。
                         实施例54
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-磺酰胺
步骤1：4-甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-磺酰氯
将中间体40(400mg，1.87mmol)溶解在冰醋酸(20ml)和17％HCl(10ml)中。将该溶液冷却至5℃并在10分钟内缓慢加入亚硝酸钠(260mg，3.74mmol)在水(5ml)中的溶液。将该反应在5℃下搅拌1小时。然后将反应混合物加至包含氯化铜二水合物(100mg，0.513mmol)的二氧化硫(由亚硫酸钠和浓HCl产生)在乙酸∶苯(3∶2)中的饱和溶液中。将该反应在室温下搅拌20小时，然后倾入水(500ml)中并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将萃取物用水(5×100ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，得到产物，为棕色固体(350mg)，直接用其来制备所述的磺酰胺。
步骤2：N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-磺酰胺
在-10℃下，向预先进行了洗涤的氢化钠(33mg，2.0当量，0.827mmol，60％油分散物)在DMF(2.5ml)中的混悬液中滴加4-氨基-3，5-二氯吡啶(67mg，0.413mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液。将预先冷却的以上的磺酰氯(来自步骤1)在THF(10ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在-10℃下搅拌30分钟。将该反应用盐水淬灭、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、5％HCl、5％碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。蒸除溶剂并将所得的粗品固体用硅胶柱色谱纯化，用5％乙酸乙酯-氯仿洗脱，得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-磺酰胺，为深棕色固体(25mg)；mp：242-244℃。
IR(KBr)：2919，2850，1628，1572，1451，1392，1280，1165，1097，952，889，752cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.07(s，3H)，7.25-7.32(m，2H)，7.55(t，1H，J＝7.8Hz)，7.74-7.81(m，2H)，8.32(d，1H，J＝7.8Hz)，8.52(s，2H)。
                            实施例55
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
向N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(实施例38)(4.8gm，0.011mol)在甲醇(25ml)中的混悬液中加入活性阮内镍(1.44gm，30％w/w)并将其在回流下搅拌10分钟。向以上回流的反应混合物中滴加水合肼(1.117gm，0.022mol)。将该反应再回流30分钟并用硅藻土层过滤。将滤液真空浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化，用15％在氯仿中的丙酮作为洗脱剂，得到3.5gm N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体。mp：249℃(分解)。
IR(KBr)：3373，3300，2925，1669，1605，1482，1395，1281，1198，1100，919，803cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.03(s，3H)，5.00(brs，2H)，6.79(d，1H)，7.24(d，1H，J＝8.1Hz)，7.39(d，1H，J＝9.9Hz)，7.53(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.1Hz)，8.75(s，2H)，10.69(s，1H)。
                               实施例56
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N-氧化物
向搅拌着的N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(实施例19)(800mg，0.0018mol)在氯仿(25ml)中的溶液中加入50％间-CPBA(1.63gm，0.0094mol)并将该反应混合物在室温下搅拌48小时。将该反应混合物用10％亚硫酸钠水溶液(20ml)淬灭并将其搅拌5分钟。分离各层，将有机层用1N氢氧化钠溶液(20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将蒸发溶剂后获得的粗产物用硅胶柱色谱纯化，用30％在氯仿中的丙酮洗脱，得到700mg产物，为白色固体；
IR(KBr)：3218，3057，3000，1659，1535，1481，1452，1281，1245，1219，1195，1078，1033，831，754cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.58(t，J＝72Hz，1H)，7.44(t，1H)，7.61(d，1H)，7.64(t，1H)，7.84(d，1H)，7.88(d，1H)，8.37(d，1H)，8.80(s，2H)，10.85(s，1H)。
                           实施例57
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氰基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
步骤1：4-甲氧基-8-氰基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸
将中间体30(500mg，1.99mmol)混悬在浓盐酸∶水(1∶1)的混合物(20ml)中并将其在50℃下搅拌30分钟。将该混悬液冷却至0℃并在15分钟内向其中滴加亚硝酸钠(161mg，2.33mmol)在水(2ml)中的溶液。将该反应在0-5℃下搅拌30分钟，然后用饱和碳酸钠溶液将其中和至中性pH。然后，将该反应混悬液加至预先冷却的CuCN(174mg，1.99mmol)和NaCN(238mg，4.86mmol)在水(10ml)中的溶液中。使该反应回复至室温达2小时。然后将反应混合物倾入水(100ml)中，将固体滤出，然后用柱色谱纯化，用15％乙酸乙酯-氯仿作为洗脱剂，得到250mg产物，为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.08(s，3H)，6.87(d，1H)，7.41(d，1H，J＝6.9Hz)，8.00-8.12(m，2H)，9.29(s，1H)，12.25(brs，1H)。
步骤2：N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氰基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将4-甲氧基-8-氰基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酸(80mg，0.299mmol)(来自以上步骤)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的混悬液加热至回流温度达3-4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯，将其就这样进行下一步反应。
在-10℃下，向预先进行了洗涤的氢化钠(29mg，2.5当量，0.749mmol，60％油分散物)在DMF(3ml)中的混悬液中滴加4-氨基-3，5-二氯吡啶(51mg，0.314mmol)在DMF(2ml)中的溶液。将预先冷却的以上的酰基氯(来自步骤3a)在THF(3ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在-10℃下搅拌30分钟。将该反应用盐水淬灭、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、5％HCl、5％碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。将溶剂蒸发，得到粗品固体，将其用柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯-氯仿作为洗脱剂，得到60mg N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氯-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体；mp：＞250℃。
IR(KBr)：3183，3025，2921，2226，1654，1553，1488，1396，1289，1185，1096，1020，808cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.11(s，3H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，8.04-8.09(m，3H)，8.83(s，2H)，8.89(s，1H)，10.96(s，1H)。
                             实施例58
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601701
将中间体51(100mg，0.30mmol)(来自步骤7)在苯(2ml)和新蒸馏的亚硫酰氯(2ml)的混合物中的溶液加热至回流温度达4小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到相应的酰基氯。
在-10℃下，向预先进行了洗涤的氢化钠(25mg，60％油分散物)在DMF(3ml)中的混悬液中滴加4-氨基-3，5-二氯吡啶(53mg，0.30mmol)在DMF(2ml)中的溶液。将预先冷却的以上的酰基氯(0.30mmol)在THF(5ml)中的溶液一次性加至该反应混合物中并将该内容物在-10℃下搅拌30分钟。将该反应用盐水淬灭、用水稀释并过滤，得到粗品固体，将其用硅胶色谱纯化，用10％在氯仿中的丙酮作为洗脱剂，得到100mg N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体。mp：＞270℃。
IR(KBr)：3213，2926，1664，1555，1526，1488，1339，1285，1199，1090，904，823cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.63(t，1H，J＝72Hz)，7.77(d，1H)，8.09(d，1H)，8.13(d，1H)，8.52(dd，1H，J＝9.3Hz，2.4Hz)，8.86(s，2H)，9.39(d，1H，J＝2.7Hz)，11.21(s，1H)。
                           实施例59
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601711
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(实施例58)(100mg)、甲醇(10ml)和10％Pd/C(10mg)的混合物在60psi下氢化12小时。将该反应混合物在硅藻土层上过滤并在减压下除去溶剂甲醇，得到N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺，为白色固体。mp：＞270℃。
IR(KBr)：3436，3360，3185，2921，1659，1555，1484，1391，1292，1195，1133，1055，910，811，674cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ5.14(brs，2H)，δ.86(dd，1H，J＝8.7Hz，2.4Hz)，7.53(t，1H，J＝72Hz)，7.46-7.51(m，2H)，7.80(d，1H，J＝9.0Hz)，8.80(s，2H)，10.96(s，1H)。
                          实施例60
   3，5-二氯-4-(4-乙氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基甲酰氨基)吡啶
Figure A20038010724601712
向搅拌着的、被冷却的(-10℃)60％氢化钠(58mg，1.4mmol)在DMF(3ml)中的混悬液中加入3，5-二氯-4-氨基吡啶(120mg，0.70mmol)并将该混合物搅拌30分钟。将在THF(5ml)中的由中间体58制得的酰基氯(150mg，0.58mmol)一次性加至该反应混合物中并将该混合物在相同的温度下再搅拌30分钟。将该反应混合物用冰冷的水(25ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用1N HCl(20ml)、水(20ml)、盐水(20ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。将蒸发溶剂后所得的粗产物用硅胶柱色谱纯化，用50％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱，得到85mg(36％)产物，为白色固体，mp 289-292℃；
IR(KBr)3207，2928，1665，1488，1281cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61(t，J＝6.9Hz，3H)，4.38(q，J＝6.9Hz，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(t，J＝8.2Hz，1H)，7.49(t，J＝8.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，1H)，8.50(d，J＝8.2Hz，1H)，8.58(s，2H)。
                        实施例61
      N1-苄基-4-环戊基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724601721
向搅拌着的苄胺(30mg，0.27mmol)和三乙胺(0.5g，4.9mmol)在干燥二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入在二氯甲烷(5ml)中的由中间体60制得的酰基氯(40mg，0.135mmol)并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用冰冷的水(25ml)淬灭并用二氯甲烷(2×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用1N HCl(20ml)、水(20ml)、盐水(20ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。将蒸发溶剂后所得的粗产物用硅胶柱色谱纯化，用25％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱，得到15mg(29％)产物，为白色固体，mp172-175℃；
IR(KBr)3286，2958，2869，1641，1537，1293，1275cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.59-1.70(m，2H)，1.89-1.94(m，2H)，2.00-2.04(m，4H)，4.75(d，J＝6.3Hz，2H)，5.05(五重峰，J＝4.5Hz，1H)，6.33(brs，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26-7.49(m，7H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，8.40(d，J＝7.5Hz，1H)。
                           实施例62
       4-(4-环戊基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基甲酰氨基)吡啶
Figure A20038010724601731
向搅拌着的4-氨基吡啶(30mg，0.32mmol)和三乙胺(0.5g，4.9mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液中加入在干燥THF(5ml)中的由中间体60制得的酰基氯(50mg，0.16mmol)并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用冰冷的水(25ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用1N HCl(20ml)、水(20ml)、盐水(20ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。将蒸发溶剂后所得的粗产物用硅胶柱色谱纯化，用35％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱，得到23mg(37％)产物，为白色固体，mp 250-253℃；
IR(KBr)3291，2964，2870，1655，1586，1507，1278cm-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.68-1.79(m，2H)，1.89-1.94(m，2H)，2.02-2.06(m，4H)，5.09(五重峰，J＝4.5Hz，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(t，J＝8.1Hz，1H)，7.50(t，J＝7.3Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63-7.67(m，4H)，7.98(s，1H)，8.33(d，J＝7.4Hz，1H)，8.57(d，J＝8.4Hz，1H)。
                         实施例63
3，5-二氯-4-(4-环戊基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基甲酰氨基)吡啶
向搅拌着的、被冷却的(-10℃)60％氢化钠(50mg，1.4mmol)在DMF(3ml)中的混悬液中加入3，5-二氯-4-氨基吡啶(100mg，0.70mmol)并将该混合物搅拌30分钟。将在THF(5ml)中的由中间体60制得的酰基氯(150mg，0.50mmol)一次性加至该反应混合物中并将该混合物在相同的温度下再搅拌30分钟。将该反应混合物用冰冷的水(25ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用1N HCl(20ml)、水(20ml)、盐水(20ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后得到90mg(40％)粗产物，为白色固体，mp 284-286℃；
IR(KBr)3191，2953，1659，1487，1277cm-1；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.70-1.77(m，2H)，1.92-2.00(m，2H)，2.05-2.11(m，4H)，5.13(五重峰，J＝4.5Hz，1H)，7.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.32(t，J＝8.5Hz，1H)，7.50(t，J＝8.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，8.53(d，J＝8.7Hz，1H)，8.60(s，2H)。
                         实施例64
      4-(4-甲硫基二苯并[b，d]呋喃-1-基甲酰氨基)吡啶
Figure A20038010724601742
将中间体61(100mg，0.38mmol)、二环己基碳二亚胺(88mg，0.42mmol)和二甲基氨基吡啶(4mg，0.03mmol)在THF(5ml)中的混合物在室温下搅拌5分钟。向其中加入4-氨基吡啶(40mg，0.42mmol)在THF(2ml)中的溶液并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物过滤以除去DCU，将滤液用乙酸乙酯(50ml)稀释、用水(3×50ml)、盐水(50ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。将蒸发溶剂后所得的粗产物用硅胶柱色谱纯化，用3％在氯仿中的甲醇洗脱，得到30mg(23％)产物，为白色固体，mp 242-245℃；
IR(KBr)3273，3063，2925，1640，1537，1445，1197cm-1。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.02(s，3H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.83-7.87(m，3H)，7.97(dd，J＝8.2，2.1Hz，2H)，8.17(d，J＝7.5Hz，1H)，8.54(brs，2H)，11.22(s，1H)。
                         实施例65
        N3-(4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基)烟酰胺
Figure A20038010724601751
向搅拌着的、被冷却的(0℃)中间体40(100mg，0.47mmol)和三乙胺(95mg，0.94mmol)在干燥二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入在干燥二氯甲烷(5ml)中的烟酰氯盐酸盐(80mg，0.56mmol)。除去冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌12小时。在减压下除去溶剂并将残余物用EtOAc(30ml)稀释。将EtOAc溶液用水(30ml)、盐水(20ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。将蒸发溶剂后所得的粗产物用硅胶柱色谱纯化，用1％在氯仿中的甲醇洗脱，得到35mg(21％)产物，为灰白色固体，mp200-203℃。
IR(KBr)3247，1636，1523，1278，1101cm-1；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.06(s，3H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(t，J＝7.2Hz，1H)，7.45(t，J＝7.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.57(d，J＝7.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，8.30(brs，2H)，8.81(s，1H)，9.24(s，1H)。
                         实施例66
       N1-苄基-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-磺酰胺
Figure A20038010724601761
将中间体38(200mg，1.08mmol)在干燥氯仿(5ml)中的溶液一次性加至搅拌着的、被冷却的(0℃)氯磺酸(118mg，1.08mmol)在干燥氯仿(5ml)中的溶液中。使该反应混合物在1小时内升温至室温。将溶剂减压蒸发，得到4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-磺酰氯粗品；
向搅拌着的苄胺(75mg，0.68mmol)和三乙胺(0.3g，2.9mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液中加入在干燥THF(5ml)中的以上的磺酰氯(100mg)并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用冰冷的水(25ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用1N HCl(20ml)、水(20ml)、盐水(20ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。将蒸发溶剂后所得的粗产物用硅胶柱色谱纯化，用50％在石油醚中的乙酸乙酯洗脱，得到30mg(38％)产物，为白色固体，mp180-185℃；
IR(KBr)3306，2929，2845，1599，1573，1391，1279，1159cm-1；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.06(d，J＝6.3Hz，2H)，4.13(s，3H)，4.91(t，J＝6.3Hz，1H)，6.99-7.02(m，3H)，7.08-7.14(m，3H)，7.40(t，J＝6.9Hz，1H)，7.56(t，J＝6.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95(d，8.7Hz，1H)，8.54(d，J＝7.5Hz，1H)。
                         实施例67
      4-(4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基磺酰氨基)吡啶
Figure A20038010724601771
将中间体38(200mg，1.08mmol)在干燥氯仿(5ml)中的溶液一次性加至搅拌着的、冷却的(0℃)氯磺酸(118mg，1.08mmol)在干燥氯仿(5ml)中的溶液中。使该反应混合物在1小时内升温至室温。减压蒸发溶剂，得到4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-磺酰氯粗品；
如实施例8所述，将4-氨基吡啶(65mg，0.70mmol)与粗品4-甲氧基二苯并[b，d]-呋喃-1-磺酰氯(100mg)于三乙胺(0.3g，2.9mmol)存在下反应，然后用硅胶柱色谱纯化，用10％在氯仿中的MeOH洗脱，得到30mg(25％)产物，为白色固体；
IR(KBr)2920，2850，1634，1481，1344，1111，1093cm-1；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.02(s，3H)，6.83(d，J＝7.5Hz，2H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.39(t，J＝7.2Hz，1H)，7.53(t，J＝6.9Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87-7.90(m，3H)，8.83(d，J＝7.8Hz，1H)，12.7(brs，1H)。
                            实施例68
3，5-二氯-4-(4-乙氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基甲酰氨基)吡啶-N-氧化物
向搅拌着的3，5-二氯-4-(4-乙氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基甲酰氨基)-吡啶(实施例60)(40mg，0.099mmol)在氯仿(20ml)中的溶液中加入50％间-CPBA(100mg，0.29mmol)并将该反应混合物在搅拌下回流2.5小时。将该反应混合物用10％亚硫酸钠水溶液(20ml)淬灭并将其搅拌5分钟。分离各层，将有机层用1N氢氧化钠溶液(20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将蒸发溶剂后所得的粗产物用硅胶柱色谱纯化，用5％在氯仿中的甲醇洗脱，得到20mg(48％)产物，为白色固体，mp 265-267℃；
IR(KBr)3216，2924，2854，1657，1475，1280，1098cm-1；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61(t，J＝6.9Hz，3H)，4.38(q，J＝6.9Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(t，J＝8.2Hz，1H)，7.50(t，J＝8.2Hz，1H)，7.59(brs，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，8.26(s，2H)，8.48(d，J＝8.4Hz，1H)。
                             实施例69
3，5-二氯-4-(4-环戊基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基甲酰氨基)吡啶-N-氧化物
Figure A20038010724601781
向搅拌着的3，5-二氯-4-(4-环戊基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基甲酰氨基)-吡啶(实施例63)(50mg，0.113mmol)在氯仿(20ml)中的溶液中加入50％间-CPBA(110mg，0.34mmol)并将该反应混合物在搅拌下回流2.5小时。将该反应混合物用10％亚硫酸钠水溶液(20ml)淬灭并将其搅拌5分钟。分离各层，将有机层用1N氢氧化钠溶液(20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。由蒸除溶剂后所得的粗产物得到25mg(48％)产物，为白色固体；mp255-258℃；
IR(KBr)3212，3185，2923，2852，1657，1474，1281，1242，1100cm-1；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.71-1.77(m，2H)，1.90-2.02(m，2H)，2.03-2.12(m，4H)，5.11(五重峰，J＝4.5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31(t，J＝8.5Hz，1H)，7.49(t，J＝8.5Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，8.26(s，2H)，8.48(d，J＝8.7Hz，1H)。
                        实施例70
   N-甲酰基-1-甲氧基-4-[4-甲氧基苯基氨基磺酰基]-9H-咔唑
将中间体63(0.2g，0.62mM)溶解在40ml氯仿中。向其中加入对-茴香胺(0.21g，1.66mM)、0.19g三乙胺并将该反应回流18小时。蒸除溶剂并将残余物提取到乙酸乙酯中。将有机层用10％HCl溶液、盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。然后蒸发，得到粗品残余物，然后将其在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯-己烷***洗脱，得到所需化合物，为米黄色固体，收率65％(0.16g)；mp 190-192℃。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)3.62(3H，s)，4.08(3H，s)，6.72-6.91(4H，m)，7.35(1H，d，J＝8.7Hz)，7.51(1H，三重峰的二重峰，J＝8.1Hz，J＝1.2Hz)，7.65(1H，三重峰的二重峰，J＝8.1Hz，J＝1.2Hz)，7.85(1H，d，J＝8.4Hz)，8.66(1H，d，J＝8.1Hz)，8.83(1H，d，J＝7.8Hz)，10.26(1H，s)，10.35(1H，br s)。
IR(KBr)：1708，1574，1509，1454，1393，1312，1275，1167，1136，1011cm-1。
                          实施例71
        1-甲氧基-4-[4-甲氧基苯基氨基磺酰基]-9H-咔唑
将N-甲酰基-1-甲氧基-4-[4-甲氧基苯基氨基磺酰基]-9H-咔唑(实施例70)(0.1g，0.24mM)溶解在18mL 20％THF水溶液中。将该反应混合物在冰浴中冷却至0℃。向其中逐份加入NaBH4(0.055g，1.45mM)。将该反应混合物搅拌过夜。蒸除溶剂并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥。将其过滤并浓缩，得到粗产物。将该粗产物在硅胶柱上纯化，用EtOAc-己烷作为溶剂***，得到所需化合物，为白色半固体，收率66％(0.062g)。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)3.60(3H，s)，4.04(3H，s)，6.69(2H，d，J＝9Hz)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，三重峰的二重峰，J＝6.9Hz，J＝1.2Hz)，7.44(1H，三重峰的二重峰，J＝8.1Hz，J＝1.2Hz)，7.54(1H，d，J＝8.1Hz)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz)，8.71(1H，d，J＝8.1Hz)，10.05(1H，s)，11.85(1H，s)。
IR(KBr)：3342，2925，1624，1566，1508，1458，1402，1324，1290，1153，1128，1100，1011，963，804，753，672cm-1。
                          实施例72
      N-甲酰基-1-甲氧基-4-[4-甲基苯基氨基磺酰基]-9H-咔唑
Figure A20038010724601802
将中间体63(0.2g，0.62mM)溶解在50ml氯仿中。向其中加入对-甲苯胺(toludine)(0.165g，1.54mM)和0.16g三乙胺。将该反应回流15小时。蒸除溶剂并将残余物吸收到乙酸乙酯中。将有机层用10％HCl溶液、盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。然后将其蒸发，得到粗品残余物，将其在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯-己烷***洗脱，得到所需化合物，为米黄色固体，收率75％(0.18g)；mp193-199℃。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)2.19(3H，s)，4.13(3H，s)，6.9-7.04(4H，m)，7.42(1H，d，J＝8.7Hz)，7.57(1H，t，J＝8.4Hz)，7.7(1H，t，J＝8.4Hz)，7.94(1H，d，J＝8.7Hz)，8.70(1H，d，J＝7.8Hz)，8.89(1H，d，J＝7.8Hz)，10.3(1H，s)，10.63(1H，s)。
IR(KBr)：3258，1706，1572，1511，1451，1393，1305，1273，1078，1009，806cm-1。
                         实施例73
       1-甲氧基-4-[4-甲基苯基氨基磺酰基]-9H-咔唑
Figure A20038010724601811
将N-甲酰基-1-甲氧基-4-[4-甲基苯基氨基磺酰基]-9H-咔唑(实施例72)(0.14g，0.35mM)溶解在15ml 20％的THF水溶液中。将该反应混合物在冰浴中冷却至0℃。向其中逐份加入NaBH4(0.08g，2.1mM)。将该反应混合物搅拌4-5小时。蒸除溶剂并将水层用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥。将其过滤并浓缩，得到所需化合物，为白色固体，收率99％(0.13g)。mp199-203℃。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)2.11(3H，s)，4.04(3H，s)，6.8-6.93(4H，m)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.2(1H，t，J＝7.8Hz)，7.44(1H，t，J＝6.6Hz)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，8.71(1H，d，J＝8.4Hz)，10.28(1H，s)，11.86(1H，s)。
IR(KBr)：3393，1562，1512，1322，1290，1150，1100，813cm-1。
                         实施例74
    1-甲氧基-4-[4-甲基苯基氨基磺酰基-N’-甲基]-9H-咔唑
在一个50ml的圆底烧瓶中加入溶解在10ml丙酮中的1-甲氧基-4-[4-甲基苯基氨基磺酰基]-9H-咔唑(实施例73)(0.095g，0.26mM)。向其中加入0.071g K2CO3和碘甲烷(0.146g，1.03mM)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液，将所得的残余物在硅胶柱上纯化。得到所需化合物，为白色固体，收率76％(0.074g)。mp 184-189℃。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)2.2(3H，s)，3.13(1H，s)，4.07(3H，s)，6.93-7.02(5H，m)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)，7.38(1H，t，J＝7.2Hz)，7.50(2H，d，J＝8.1Hz)，8.29(1H，d，J＝8.1Hz)，11.88(1H，s)。
IR(KBr)：3350，2925，1627，1563，1446，1338，1269，1146，1100，681，573cm-1。
                      实施例75
1-甲氧基-4-[4-甲基苯基氨基磺酰基-N’-甲基]-9-甲基咔唑
在一个100ml的圆底烧瓶中装入5.2mg NaH。将其用石油醚洗涤，向其中加入干燥THF。将该烧瓶在冰浴中冷却并向其中加入1-甲氧基-4-[4-甲基苯基氨基磺酰基-N’-甲基]-9H-咔唑(实施例73)(0.042g，0.1mM)在干燥THF中的溶液。将该反应混合物搅拌1小时并向其中加入碘甲烷(0.031g，0.22mM)。将该反应在室温下再搅拌48小时。将该反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥。然后，将其蒸发，得到所需化合物，为白色固体，收率68％(0.029g)；mp174-180℃。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)2.21(3H，s)，3.15(1H，s)，4.04(3H，s)，4.19(3H，s)，6.96-7.14(6H，m)，7.45-7.64(3H，m)，8.4(1H，d，J＝7.8Hz)。
IR(KBr)：2922，1563，1508，1473，1298，1268，1164，1110，935，871，747cm-1。
                        实施例76
         1-甲氧基-4-[4-吡啶基氨基磺酰基]-9H-咔唑
将中间体63(0.2g，0.62mM)溶解在5ml吡啶中。向其中加入4-氨基吡啶(0.35g，3.7mM)并将该反应混合物在100℃下加热3小时。蒸除溶剂，将残余物在硅胶柱上纯化，用MeOH/CHCl3洗脱，得到脱甲酰化的所需化合物，为白色固体，收率41％(0.097g)；mp 311-313℃。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)4.03(3H，s)，6.8(2H，d，J＝6.3Hz)，7.05(1H，d，J＝8.1Hz)，7.11(1H，t，J＝7.8Hz)，7.36(1H，t，J＝7.5Hz)，7.46(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72-7.9(3H，m)，8.90(1H，br s)，11.62(1H，br s)。
IR(KBr)：3452，2612，1624，1568，1493，1479，1342，1287，1194，1114，960，933，778cm-1。
                       实施例77
     N4-(2，6-二氯苯基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑磺酰胺
Figure A20038010724601841
将4-氨基-3，5-二氯吡啶(0.3g，1.85mM)在干燥THF中的溶液滴加至搅拌着的EtMgBr溶液(1当量，新制备的)中。在室温下，向该溶液中加入在THF中的中间体63(0.2g，0.62mM)。将该反应混合物回流18小时。将该反应用NH4Cl水溶液淬灭，进行标准后处理后，将残余物用柱色谱纯化，得到所需产物，为米黄色固体，收率15％(0.04g)。mp 201-205℃。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)4.07(3H，s)，7.03-7.09(2H，m)，7.2-7.26(1H，m)，7.35-7.42(3H，m)，7.5-7.58(2H，m)，8.55(1H，d，J＝8.1Hz)，9.9(1H，s)，11.79(1H，s)。
IR(KBr)：3377，3276，1627，1611，1564，1444，1403，1369，1322，1292，1268，1156，1131，1100，1014，957，884，785，675cm-1。MS实测值&计算值[M+NH4]438。
                       实施例78
    N4-(2，6-二氯苯基)-9-甲酰基-1-甲氧基-9H-4-咔唑磺酰胺
Figure A20038010724601842
将4-氨基-3，5-二氯吡啶(0.45g，2.77mM)在干燥THF中的溶液滴加至搅拌着的EtMgBr溶液(1当量，新制备的)中。在室温下，向该溶液中加入在THF中的中间体63(0.3g，0.924mM)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该反应用NH4Cl水溶液淬灭，进行标准后处理后，将残余物用柱色谱纯化，得到所需产物，为米黄色半固体，收率为9％(0.04g)。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)4.12(3H，s)，6.90(1H，t，J＝7.2Hz)，7.22(1H，d，J＝9Hz)，7.34-7.45(4H，m)，7.52(1H，d，J＝8.1Hz)，7.86(1H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，9.48(1H，s)，12.05(1H，s)。
IR(KBr)：1697，1606，1573，1509，1453，1393，1308，1273，1167，1134，1011，984cm-1。
MS实测值&计算值[M-H]447。
                        实施例79
         N4-(4-吡啶基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
Figure A20038010724601851
向在室温下、搅拌着的中间体72(0.1gm，0.4145mmol)在干燥DMF(5ml)中的溶液中加入4-氨基吡啶(0.043gm，0.456mol)，然后加入N-乙基N’-二乙基氨基丙基碳二亚胺HCl(0.104gm，0.539mmol)和DMAP(5.0mg，0.04mmol)。向以上的溶液中加入三乙胺(0.08ml，0.58mmol)并将该反应混合物在相同的温度下搅拌15小时。将该反应混合物倾入水(20ml)中并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将有机层用水(3×20ml)、然后用盐水(15ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到0.1gm粗品，将其用柱色谱纯化，得到20mg标题化合物，为浅黄色固体，m.p：＞250℃。
IR(KBr，cm-1)：3413，2931，1710，1662，1601，1507，1414，1325，1288，1178，1099，1011和700。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.1(s，3H)，7.1(d，J＝8.1Hz，2H)，7.4(t，J＝7.5Hz，1H)，7.5(d，J＝8.1Hz，2H)，8.0(b s，2H)，8.2(d，J＝8.4Hz，1H)，8.6(b s，2H)，11.2(s，1H)，11.7(s，1H)。
                       实施例80
   N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
在25℃、氮气氛下，向中间体72(202mg，0.838mmol)在干燥DMF(5ml)中的溶液中引入羰基二咪唑(136mg，0.838mmol)。将该反应混合物搅拌4小时。
在另一个两颈圆底烧瓶中，在-10℃下将60％氢化钠(84mg，2.095mmol)加至3，5-二氯-4-氨基吡啶(136.62mg，0.838mmol)在干燥DMF(3ml)中的溶液中并将其在氮气氛下搅拌1小时。在-10℃下，向该溶液中加入起始原料-二咪唑复合物在干燥DMF中的溶液。在氮气氛下，将该反应混合物在-10℃下搅拌30分钟并在25℃下搅拌48小时。向该反应混合物中加入水(5ml)并用1N HCl中和。将沉淀出的固体滤出，得到20mg标题化合物，为浅棕色固体，m.p：＞250℃。
IR(KBr，cm-1)：668，730，745，1014，1102，1232，1268，1283，1307，1402，1462，1480，1546，1561，1573，1660，2938和3185。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.070(s，3H)，7.040-7.127(m，2H)，7.340-7.389(t，J＝7.35Hz，1H)，7.489-7.516(d，J＝8.1Hz，1H)，7.621-7.647(d，J＝7.8Hz，1H)，8.368-8.394(d，J＝7.8Hz，1H)，8.772(s，2H)，10.638(s，1H)，11.627(s，1H)。
                       实施例81
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
步骤1：6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸
向中间体73b(400mg，1.38mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中加入氢氧化钠(110mg，2.76mmol)在水(5ml)中的溶液并将该反应混合物回流6小时。从该反应混合物中减压蒸除甲醇，将残余物用1N HCl酸化并将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并真空干燥，得到380mg标题产物。
IR(KBr，cm-1)：565，589，631，657，745，791，885，919，989，1015，1066，1111，1269，1291，1305，1371，1418，1461，1567，1613，1625，1684，2623，2849，2939和3461。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.065(s，3H)，7.087-7.115(d，J＝8.4Hz，1H)，7.399-7.437(d，J＝11.4Hz，1H)，7.505-7.534(d，J＝8.7Hz，1H)，7.5-7.877(d，J＝8.4Hz，1H)，8.96-8.967(d，J＝2.4Hz，1H)，11.84(s，1H)，12.8(bs，1H)。
步骤2：6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
向6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸(375mg，1.36mmol)在干燥氯仿(15ml)中的混悬液中加入亚硫酰氯(0.3ml，4.08mmol)，然后加入2滴干燥DMF并将该反应混合物在氮气氛下搅拌2小时。从反应混合物中蒸除溶剂和过量的亚硫酰氯并真空干燥。向该残余物中加入干燥氯仿(15ml)，然后加入4-硝基苯酚(190mg，1.36mmol)和三乙胺(0.29ml，2.04mmol)并将该反应混合物在氮气氛下搅拌2小时。将反应混合物用氯仿(30ml)稀释并用1NHCl洗涤。将有机层用盐水(20ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到0.38gm标题产物，为黄色固体。
IR(KBr，cm-1)：3394，2935，1746，1567，1510，1347，1211，1202，1100，951和745。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.13(s，3H)，7.225-7.255(d，J＝9.0Hz，1H)，7.438-7.476(d，J＝11.4Hz，1H)，7.552-7.581(d，J＝8.7Hz，1H)，7.679-7.708(d，J＝8.7Hz，1H)，8.204-8.231(d，J＝8.1Hz，1H)，8.364-8.395(d，J＝9.3Hz，1H)，8.832-8.839(d，J＝2.1Hz，1H)，12.06(s，1H)。
步骤3：N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
向6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(100mg，0.345mmol)在干燥DMF(5ml)中的溶液中加入3，5-二氯-4-氨基吡啶(56mg，0.345mmol)，然后加入氢化钠(60％混悬液，30mg，0.7mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入冰块并用水稀释。用1N HCl将以上乳液的pH调至中性，将沉淀出的产物过滤、用水、然后用石油醚洗涤并真空干燥，得到50mg标题化合物，为浅黄色固体，m.p：＞359℃。
IR(KBr，cm-1)：3190，2937，1660，1574，1485，1463，1305，1230，1114，1022，918和798。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.083(s，3H)，7.154-7.182(d，J＝8.4Hz，1H)，7.383-7.419(d，J＝11.8Hz，1H)，7.507-7.536(d，J＝8.7Hz，1H)，7.684-7.711(d，J＝8.1Hz，1H)，8.462-8.470(d，J＝2.4Hz，1H)，8.792(s，2H)，10.701(s，1H)，11.855(s，1H)。
                          实施例82
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-苄基-6-氯-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
Figure A20038010724601881
步骤1：6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸
向中间体73b(400mg，1.38mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中加入氢氧化钠(110mg，2.76mmol)在水(5ml)中的溶液并将该反应混合物回流6小时。从反应混合物中减压蒸除甲醇，将残余物用1N HCl酸化并将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并真空干燥，得到380mg标题产物。
IR(KBr，cm-1)：565，589，631，657，745，791，885，919，989，1015，1066，1111，1269，1291，1305，1371，1418，1461，1567，1613，1625，1684，2623，2849，2939和3461。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.065(s，3H)，7.087-7.115(d，J＝8.4Hz，1H)，7.399-7.437(d，J＝11.4Hz，1H)，7.505-7.534(d，J＝8.7Hz，1H)，7.5-7.877(d，J＝8.4Hz，1H)，8.96-8.967(d，J＝2.4Hz，1H)，11.84(s，1H)，12.8(bs，1H)。
步骤2：6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
向6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸(375mg，1.36mmol)在干燥氯仿(15ml)中的混悬液中加入亚硫酰氯(0.3ml，4.08mmol)，然后加入2滴干燥DMF并将该反应混合物在氮气氛下搅拌2小时。从反应混合物中蒸除溶剂和过量的亚硫酰氯并真空干燥。向该残余物中加入干燥氯仿(15ml)，然后加入4-硝基苯酚(190mg，1.36mmol)和三乙胺(0.29ml，2.04mmol)并将该反应混合物在氮气氛下搅拌2小时。将反应混合物用氯仿(30ml)稀释并用1NHCl洗涤。将有机层用盐水(20ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到0.38gm标题产物，为黄色固体。
IR(KBr，cm-1)：3394，2935，1746，1567，1510，1347，1211，1202，1100，951和745。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.13(s，3H)，7.225-7.255(d，J＝9.0Hz，1H)，7.438-7.476(d，J＝11.4Hz，1H)，7.552-7.581(d，J＝8.7Hz，1H)，7.679-7.708(d，J＝8.7Hz，1H)，8.204-8.231(d，J＝8.1Hz，1H)，8.364-8.395(d，J＝9.3Hz，1H)，8.832-8.839(d，J＝2.1Hz，1H)，12.06(s，1H)。
步骤3：9-苄基-6-氯-1-甲氧基-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
向在0℃、氮气氛下的6-氯-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(0.38gm，0.958mmol)在干燥DMF(10ml)中的溶液中加入氢化钠(60％混悬液，60mg，1.44mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，向其中加入苄基溴(0.12ml，0.958mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入冰块，然后加入水(20ml)并用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。将有机层用水(3×20ml)、盐水(20ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品用柱色谱纯化，得到130mg标题化合物。
IR(KBr，cm-1)：3436，3129，2968，1728，1522，1353，1208，1132，1042，937和695。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.032(s，3H)，6.016(s，2H)，7.026-7.049(d，J＝6.9Hz，2H)，7.186-7.312(m，4H)，7.509-7.546(dd，J＝8.7Hz，1H)，7.707-7.769(m，3H)，8.24-8.268(d，J＝8.4Hz，1H)，8.39-8.42(d，J＝9.0Hz，2H)，8.898-8.905(d，J＝2.1Hz，1H)。
步骤4：N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-苄基-6-氯-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
向在氮气氛下的9-苄基-6-氯-1-甲氧基-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(124mg，0.255mmol)在干燥DMF(3ml)中的溶液中加入3，5-二氯-4-氨基吡啶(41.5mg，0.255mmol)，然后加入氢化钠(60％混悬液，16.7mg，0.382mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入冰块、用水(15ml)稀释并用1N HCl中和。将沉淀出的产物过滤、用水洗涤、干燥并用柱色谱纯化，得到60mg标题化合物，为灰白色固体，m.p：210-213℃。
IR(KBr，cm-1)：3193，2923，1658，1482，1462，1255，1128，1073，1020，795和703。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.97(s，3H)，5.96(s，2H)，7.032-7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.165-7.229(m，5H)，7.429-7.466(dd，J＝9.9Hz，1H)，7.641-7.669(d，J＝8.4Hz，1H)，8.441-8.447(d，J＝1.8Hz，1H)，8.802(s，2H)，10.81(s，1H)。
                               实施例83
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
Figure A20038010724601901
步骤1：6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸
向中间体73b(400mg，1.38mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中加入氢氧化钠(110mg，2.76mmol)在水(5ml)中的溶液并将该反应混合物回流6小时。从反应混合物中减压蒸除甲醇，将残余物用1N HCl酸化并将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并真空干燥，得到380mg标题产物。
IR(KBr，cm-1)：565，589，631，657，745，791，885，919，989，1015，1066，1111，1269，1291，1305，1371，1418，1461，1567，1613，1625，1684，2623，2849，2939和3461。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.065(s，3H)，7.087-7.115(d，J＝8.4Hz，1H)，7.399-7.437(d，J＝11.4Hz，1H)，7.505-7.534(d，J＝8.7Hz，1H)，7.5-7.877(d，J＝8.4Hz，1H)，8.96-8.967(d，J＝2.4Hz，1H)，11.84(s，1H)，12.8(bs，1H)。
步骤2：6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
向6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸(375mg，1.36mmol)在干燥氯仿(15ml)中的混悬液中加入亚硫酰氯(0.3ml，4.08mmol)，然后加入2滴干燥DMF并将该反应混合物在氮气氛下搅拌2小时。从反应混合物中蒸除溶剂和过量的亚硫酰氯并真空干燥。向该残余物中加入干燥氯仿(15ml)，然后加入4-硝基苯酚(190mg，1.36mmol)和三乙胺(0.29ml，2.04mmol)并将该反应混合物在氮气氛下搅拌2小时。将反应混合物用氯仿(30ml)稀释并用1NHCl洗涤。将有机层用盐水(20ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到0.38gm标题产物，为黄色固体。
IR(KBr，cm-1)：3394，2935，1746，1567，1510，1347，1211，1202，1100，951和745。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.13(s，3H)，7.225-7.255(d，J＝9.0Hz，1H)，7.438-7.476(d，J＝11.4Hz，1H)，7.552-7.581(d，J＝8.7Hz，1H)，7.679-7.708(d，J＝8.7Hz，1H)，8.204-8.231(d，J＝8.1Hz，1H)，8.364-8.395(d，J＝9.3Hz，1H)，8.832-8.839(d，J＝2.1Hz，1H)，12.06(s，1H)。
步骤3：6-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
向在0℃、氮气氛下的6-氯-9H-1-甲氧基-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(200mg，0.69mmol)在干燥DMF(10ml)中的溶液中加入氢化钠(60％混悬液，42mg，1.036mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，向其中加入环己基甲基溴(0.096ml，0.69mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯(25ml)稀释、加入1N HCl(15ml)、振摇并分离各层。用乙酸乙酯(20ml)萃取水层，合并有机层，用水(3×15ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品用柱色谱纯化，得到60mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.082(m，6H)，1.381-1.397(b，2H)，1.565-1.626(b，2H)，1.81(b，1H)，4.011(s，3H)，4.541-4.564(d，J＝6.9Hz，2H)，7.258-7.286(d，J＝8.4Hz，1H)，7.5-7.536(dd，J＝8.7Hz，1H)，7.682-7.711(d，J＝8.7Hz，2H)，7.736-7.767(d，J＝8.7Hz，1H)，8.2-8.226(d，J＝8.1Hz，1H)，8.374-8.403(d，J＝8.7Hz，2H)，8.857-8.863(d，J＝1.8Hz，1H)。
步骤4：N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
向在氮气氛下的9-环己基甲基-6-氯-1-甲氧基-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(55mg，0.1116mmol)在干燥DMF(3ml)中的溶液中加入3，5-二氯-4-氨基吡啶(18.2mg，0.1116mmol)，然后加入氢化钠(60％混悬液，9.0mg，0.2233mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入冰块、用水(15ml)稀释并用1N HCl中和。将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并真空干燥，得到38mg标题化合物，为灰白色固体，m.p：247-249℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.08(m，6H)，1.381-1.397(b，2H)，1.565-1.626(b，2H)，1.81(b，1H)，4.056(s，3H)，4.507-4.532(d，J＝7.5Hz，2H)，7.183-7.211(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.477(dd，J＝8.7Hz，1H)，7.611-7.637(d，J＝7.8Hz，1H)，7.684-7.713(d，J＝8.7Hz，1H)，8.415-8.421(d，J＝1.8Hz，1H)，8.803(s，2H)，10.784(s，1H)。
                           实施例84
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
Figure A20038010724601931
步骤1：6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸
向中间体73b(400mg，1.38mmo1)在甲醇(15ml)中的溶液中加入氢氧化钠(110mg，2.76mmol)在水(5ml)中的溶液并将该反应混合物回流6小时。从反应混合物中减压蒸除甲醇，将残余物用1N HCl酸化，将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并真空干燥，得到380mg标题产物。
IR(KBr，cm-1)：565，589，631，657，745，791，885，919，989，1015，1066，1111，1269，1291，1305，1371，1418，1461，1567，1613，1625，1684，2623，2849，2939和3461。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.065(s，3H)，7.087-7.115(d，J＝8.4Hz，1H)，7.399-7.437(d，J＝11.4Hz，1H)，7.505-7.534(d，J＝8.7Hz，1H)，7.5-7.877(d，J＝8.4Hz，1H)，8.96-8.967(d，J＝2.4Hz，1H)，11.84(s，1H)，12.8(bs，1H)。
步骤2：6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
向6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸(375mg，1.36mmol)在干燥氯仿(15ml)中的混悬液中加入亚硫酰氯(0.3ml，4.08mmol)，然后加入2滴干燥DMF并将该反应混合物在氮气氛下搅拌2小时。从反应混合物中蒸除溶剂和过量的亚硫酰氯并真空干燥。向该残余物中加入干燥氯仿(15ml)，然后加入4-硝基苯酚(190mg，1.36mmol)和三乙胺(0.29ml，2.04mmol)并将该反应混合物在氮气氛下搅拌2小时。将反应混合物用氯仿(30ml)稀释并用1NHCl洗涤。将有机层用盐水(20ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到0.38gm标题产物，为黄色固体。
IR(KBr，cm-1)：3394，2935，1746，1567，1510，1347，1211，1202，1100，951和745。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.13(s，3H)，7.225-7.255(d，J＝9.0Hz，1H)，7.438-7.476(d，J＝11.4Hz，1H)，7.552-7.581(d，J＝8.7Hz，1H)，7.679-7.708(d，J＝8.7Hz，1H)，8.204-8.231(d，J＝8.1Hz，1H)，8.364-8.395(d，J＝9.3Hz，1H)，8.832-8.839(d，J＝2.1Hz，1H)，12.06(s，1H)。
步骤3：6-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
向在0℃、氮气氛下的6-氯-9H-1-甲氧基-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(200mg，0.69mmol)在干燥DMF(10ml)中的溶液中加入氢化钠(60％混悬液，42mg，1.036mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，向其中加入4-氟苄基溴(0.086ml，0.69mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(25ml)稀释、加入1N HCl(15ml)、振摇并分离各层。用乙酸乙酯(20ml)萃取水层，合并有机层，用水(3×15ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品用乙酸乙酯(20ml)稀释并将其在10℃下放置10分钟。将分离出的固体絮片过滤、用石油醚洗涤并干燥，得到176mg标题化合物。
IR(KBr，cm-1)：2933，1727，1567，1510，1456，1342，1244，1178，1130，1042，1013，803和743。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.031(s，3H)，5.983(s，2H)，7.065-7.089(d，J＝7.2Hz，4H)，7.274-7.303(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51-7.547(dd，J＝9.0Hz，1H)，7.693-7.724(d，J＝9.3Hz，2H)，7.757-7.786(d，J＝8.7Hz，1H)，8.228-8.257(d，J＝8.7Hz，1H)，8.379-8.408(d，J＝8.7Hz，2H)，8.886-8.893(d，J＝2.1Hz，1H)。
步骤4：N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
向在氮气氛下的9-(4-氟苄基)-6-氯-1-甲氧基-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(170mg，0.4276mmol)在干燥DMF(6ml)中的溶液中加入3，5-二氯-4-氨基吡啶(69.7mg，0.1116mmol)，然后加入氢化钠(60％混悬液，37.0mg，0.8553mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入冰块、用水(15ml)稀释并用1N HCl中和。将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并真空干燥，得到100mg标题化合物，为灰白色固体，m.p：249-250℃。
IR(KBr，cm-1)：3189，2938，1651，1509，1488，1462，1399，1310，1272，1256，1222，1133，1019，815和795。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.984(s，3H)，5.94(s，2H)，7.065-7.104(m，4H)，7.206-7.234(d，J＝8.4Hz，1H)，7.446-7.482(dd，J＝8.7Hz，1H)，7.648-7.674(d，J＝7.8Hz，1H)，7.705-7.734(d，J＝8.7Hz，1H)，8.444-8.451(d，J＝2.1Hz，1H)，8.805(s，2H)，10.81(s，1H)。
                              实施例85
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
Figure A20038010724601951
步骤1：6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸
向中间体73b(400mg，1.38mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中加入氢氧化钠(110mg，2.76mmol)在水(5ml)中的溶液并将该反应混合物回流6小时。从反应混合物中减压蒸除甲醇，将残余物用1N HCl酸化，将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并真空干燥，得到380mg标题产物。
IR(KBr，cm-1)：565，589，631，657，745，791，885，919，989，1015，1066，1111，1269，1291，1305，1371，1418，1461，1567，1613，1625，1684，2623，2849，2939和3461。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.065(s，3H)，7.087-7.115(d，J＝8.4Hz，1H)，7.399-7.437(d，J＝11.4Hz，1H)，7.505-7.534(d，J＝8.7Hz，1H)，7.5-7.877(d，J＝8.4Hz，1H)，8.96-8.967(d，J＝2.4Hz，1H)，11.84(s，1H)，12.8(bs，1H)。
步骤2：6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
向6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸(375mg，1.36mmol)在干燥氯仿(15ml)中的混悬液中加入亚硫酰氯(0.3ml，4.08mmol)，然后加入2滴干燥DMF并将该反应混合物在氮气氛下搅拌2小时。从反应混合物中蒸除溶剂和过量的亚硫酰氯并将其真空干燥。向该残余物中加入干燥氯仿(15ml)，然后加入4-硝基苯酚(190mg，1.36mmol)和三乙胺(0.29ml，2.04mmol)并将该反应混合物在氮气氛下搅拌2小时。将反应混合物用氯仿(30ml)稀释并用1N HCl洗涤。将有机层用盐水(20ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到0.38gm标题产物，为黄色固体。
IR(KBr，cm-1)：3394，2935，1746，1567，1510，1347，1211，1202，1100，951和745。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.13(s，3H)，7.225-7.255(d，J＝9.0Hz，1H)，7.438-7.476(d，J＝11.4Hz，1H)，7.552-7.581(d，J＝8.7Hz，1H)，7.679-7.708(d，J＝8.7Hz，1H)，8.204-8.231(d，J＝8.1Hz，1H)，8.364-8.395(d，J＝9.3Hz，1H)，8.832-8.839(d，J＝2.1Hz，1H)，12.06(s，1H)。
步骤3：6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-1-甲氧基-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
向在0℃、氮气氛下的6-氯-9H-1-甲氧基-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(200mg，0.69mmo1)在干燥DMF(10ml)中的溶液中加入氢化钠(60％混悬液，42mg，1.036mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，向其中加入4-甲氧基苄基氯(0.094ml，0.69mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(25ml)稀释、加入1N HCl(15ml)、振摇并分离各层。用乙酸乙酯(20ml)萃取水层，合并有机层，用水(3×15ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品用乙酸乙酯(20ml)稀释并将其在10℃下放置10分钟。将分离出的固体絮片过滤、用石油醚洗涤并干燥，得到100mg标题化合物。
IR(KBr，cm-1)：3434，2837，1726，1565，1523，1514，1461，1353，1252，1172，1133，1040，1012和804。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.653(s，3H)，4.064(s，3H)，5.926(s，2H)，6.774-6.803(d，J＝8.7Hz，2H)，6.996-7.026(d，J＝9.0Hz，2H)，7.281-7.308(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50-7.536(dd，J＝8.7Hz，1H)，7.692-7.723(d，J＝9.3Hz，2H)，7.752-7.781(d，J＝8.7Hz，1H)，8.225-8.252(d，J＝8.1Hz，1H)，8.377-8.408(d，J＝9.3Hz，2H)，8.871-8.880(d，J＝2.7Hz，1H)。
步骤4：N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
向在氮气氛下的9-(4-甲氧基苄基)-6-氯-1-甲氧基-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(95mg，0.232mmol)在干燥DMF(5ml)中的溶液中加入3，5-二氯-4-氨基吡啶(37.8mg，0.232mmol)，然后加入氢化钠(60％混悬液，20.0mg，0.464mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入冰块，用水(15ml)稀释并用1N HCl中和。将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并真空干燥，得到60mg标题化合物，为灰白色固体，m.p：257-258℃。
IR(KBr，cm-1)：3240，2933，1666，1512，1478，1461，1304，1255，1128，1019和795。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.649(s，3H)，4.017(s，3H)，5.883(s，2H)，6.772-6.801(d，J＝8.7Hz，2H)，7.018-7.045(d，J＝8.1Hz，2H)，7.209-7.237(d，J＝8.4Hz，1H)，7.433-7.469(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.64-7.667(d，J＝8.1Hz，1H)，7.698-7.728(d，J＝9.0Hz，1H)，8.428-8.434(d，J＝1.8Hz，1H)，8.803(s，2H)，10.805(s，1H)。
                           实施例86
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
Figure A20038010724601981
步骤1：1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸
向中间体73a(800mg，2.7mmol)在甲醇(25ml)中的溶液中加入氢氧化钠(220mg，5.4mmol)在水(10ml)中的溶液并将该反应混合物回流6小时。从反应混合物中减压蒸除甲醇，用1N HCl酸化残余物，将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并真空干燥，得到780mg标题产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.21(s，3H)，7.0-7.1(d，J＝8.4Hz，1H)，7.1-7.2(t，J＝7.2Hz，1H)，7.4(t，J＝7.5Hz，1H)，7.5(d，J＝8.1Hz，1H)，7.8(d，J＝8.4Hz，1H)，8.9(d，J＝8.1Hz，1H)，11.6(s，1H)，12.6(s，1H)。
步骤2：1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
向1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸(800mg，3.3mmol)在干燥氯仿(15ml)中的混悬液中加入亚硫酰氯(0.73ml，9.95mmol)，然后加入2滴干燥DMF并将该反应混合物在氮气氛下搅拌2小时。从反应混合物中蒸除溶剂和过量的亚硫酰氯并真空干燥。向该残余物中加入干燥氯仿(25ml)，然后加入4-硝基苯酚(461mg，3.3mmol)和三乙胺(0.466ml，3.3mmol)并将该反应混合物在氮气氛下搅拌2小时。将反应混合物用氯仿(30ml)稀释并用1N HCl洗涤。将有机层用盐水(20ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到0.9g标题产物，为黄色固体。
IR(KBr，cm-1)：3388，2925，1744，1567，1510，1350，1205，1085，951和749。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.127(s，3H)，7.1-7.151(t，J＝7.8Hz，1H)，7.191-7.220(d，J＝8.7Hz，1H)，7.404-7.454(t，J＝7.8Hz，1H)，7.546-7.572(d，J＝7.8Hz，1H)，7.678-7.703(d，J＝7.5Hz，2H)，8.158-8.186(d，J＝8.4Hz，1H)，8.371-8.396(d，J＝7.5Hz，2H)，8.760-8.788(d，J＝8.4Hz，1H)，11.85(s，1H)。
步骤3：9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
向在0℃、氮气氛下的9H-1-甲氧基-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(130mg，0.36mmol)在干燥DMF(6ml)中的溶液中加入氢化钠(60％混悬液，20mg，0.503mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，向其中加入4-氟苄基溴(0.045ml，0.36mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(25ml)稀释、加入1N HCl(15ml)、振摇并分离各层。用乙酸乙酯(20ml)萃取水层，合并有机层，用水(3×15ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品用乙酸乙酯(20ml)稀释并将其在10℃下放置10分钟。将分离出的固体絮片过滤、用石油醚洗涤并干燥，得到150mg标题化合物。
IR(KBr，cm-1)：3398，2924，1742，1513，1457，1344，1215，1047，1011，924和744。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.023(s，3H)，5.974(s，2H)，7.058-7.099(m，4H)，7.161-7.209(t，J＝7.2Hz，1H)，7.461-7.510(t，J＝7.2Hz，1H)，7.684-7.715(d，J＝9.3Hz，2H)，8.017-8.049(d，J＝9.6Hz，1H)，8.165-8.194(d，J＝8.7Hz，2H)，8.368-8.399(d，J＝9.3Hz，2H)，8.785-8.811(d，J＝7.8Hz，1H)。
步骤4：N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
向在氮气氛下的9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(50mg，0.106mmo1)在干燥DMF(4ml)中的溶液中加入3，5-二氯-4-氨基吡啶(17.34mg，0.106mmol)，然后加入氢化钠(60％混悬液，8.5mg，0.212mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入冰块、用水(15ml)稀释并用1N HCl中和。将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并真空干燥，得到15mg标题化合物，为灰白色固体，m.p：222-225℃。
IR(KBr，cm-1)：3503，3207，1662，1509，1483，1462，1403，1319，1257，1221，1118，1014，820和749.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.974(s，3H)，5.934(s，2H)，7.057-7.183(m，6H)，7.396-7.445(t，J＝7.5Hz，1H)，7.594-7.622(d，J＝7.8Hz，1H)，7.635-7.663(d，J＝8.4Hz，1H)，8.348-8.374(d，J＝7.8Hz，1H)，8.780(s，2H)，10.738(s，1H)。
                        实施例87
    N4-(4-吡啶基)-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
Figure A20038010724602001
步骤1：9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-4-咔唑甲酸甲酯
向在0℃、氮气氛下的中间体73a(400mg，1.568mmol)在干燥DMF(15ml)中的溶液中加入氢化钠(60％混悬液，88mg，2.19mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，向其中加入4-氟苄基溴(0.2ml，1.568mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(25ml)稀释、加入1N HCl(15ml)、振摇并分离各层。用乙酸乙酯(20ml)萃取水层，合并有机层，用水(3×15ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到500mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.942(s，3H)，3.965(s，3H)，5.929(s，2H)，7.045-7.141(m，5H)，7.170-7.219(t，J＝7.5Hz，1H)，7.433-7.485(t，J＝7.2Hz，1H)，7.643-7.671(d，J＝8.4Hz，1H)，7.780-7.807(d，J＝8.1Hz，1H)，8.748-8.774(d，J＝7.8Hz，1H)。
步骤2：9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-4-咔唑甲酸
向9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-4-咔唑甲酸甲酯(490mg，1.35mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中加入氢氧化钠(108mg，2.7mmol)在水(10ml)中的溶液并将该反应混合物回流6小时。从反应混合物中减压蒸除甲醇，用1N HCl酸化残余物，将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并真空干燥，得到420mg标题产物。
IR(KBr，cm-1)：3436，2839，1689，1565，1462，1277，1260，1217，1012和740。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.955(s，3H)，5.924(s，2H)，7.014-7.105(m，5H)，7.152-7.203(t，J＝7.5Hz，1H)，7.417-7.466(t，J＝7.5Hz，1H)，7.622-7.650(d，J＝8.4Hz，1H)，7.784-7.814(d，J＝9.0Hz，1H)，8.876-8.902(d，J＝7.8Hz，1H)，12.751(bs，1H)。
步骤3：N4-(4-吡啶基)-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酰胺
向9-(4-氟苄基)-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸(100mg，0.286mmol)在干燥氯仿(15ml)中的混悬液中加入亚硫酰氯(0.063ml，0.86mmol)，然后加入2滴干燥DMF并将该反应混合物在氮气氛下搅拌2小时。从反应混合物中蒸除溶剂和过量的亚硫酰氯并真空干燥。向该残余物中加入干燥氯仿(15ml)，然后加入4-氨基吡啶(27mg，0.286mmol)和三乙胺(0.06ml，0.43mmol)并将该反应混合物在氮气氛下搅拌17小时。将反应混合物用氯仿(30ml)稀释并用水(2×10ml)洗涤。将有机层用盐水(20ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到45mg标题产物，为浅黄色固体，m.p：230-232℃。
IR(KBr，cm-1)：3306，2964，1682，1594，1509，1462，1328，1296，1256，1209，1114，1015，827和745。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.968(s，3H)，5.924(s，2H)，7.063-7.160(m，6H)，7.431-7.458(m，2H)，7.653-7.681(d，J＝8.4Hz，1H)，7.786-7.804(d，J＝5.4Hz，2H)，8.122-8.149(d，J＝8.7Hz，2H)，10.868(s，1H)。
                        实施例88
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-苄基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
步骤1：9-苄基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸甲酯
在0℃下，向在N2气氛下的中间体73a(417mg，1.635mmol)在干燥DMF(10ml)中的溶液中加入60％氢化钠(107.04mg，2.453mmol)，将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟并在25℃下搅拌30分钟，然后在0℃下向反应混合物中加入苄基溴(0.22ml，1.799mmol)，在0℃下搅拌15分钟，然后在25℃下搅拌1小时。
将反应混合物倾入冰冷的水中并用1N HCl酸化。用乙酸乙酯(3×10ml)萃取化合物，合并有机层并用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到624mg标题化合物，为白色固体。
IR(KBr，cm-1)：669，758，768，1018，1087，1120，1216，1252，1301，1319，1435，1453，1461，1522，1570，1595，1710，2400，2855，2928，3019和3400。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.943(s，3H)，3.953(s，3H)，5.950(s，2H)，7.031-7.052(d，J＝6.3Hz，2H)，7.138-7.347(m，5H)，7.411-7.476(t，J＝8.7Hz，1H)，7.614-7.641(d，J＝8.1Hz，1H)，7.778-7.806(d，J＝8.4Hz，1H)，8.748-8.776(d，J＝8.4Hz，1H)。
步骤2：9-苄基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸
向9-苄基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸甲酯(612mg，1.773mmol)的溶液中加入含水氢氧化钠(71mg，1.773mmol)并将该反应混合物回流1小时。在减压下蒸除甲醇，将反应混合物用1N HCl酸化并过滤，得到430mg标题化合物，为灰白色固体。
IR(KBr，cm-1)：522，584，629，679，695，729，742，785，1015，1072，1089，1122，1221，1246，1263，1303，1320，1358，1413，1443，1452，1462，1564，1592，1671，1860，2619，2854，2933和3030。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.945(s，3H)，5.947(s，2H)，7.032-7.055(d，J＝6.9Hz，2H)，7.149-7.347(m，5H)，7.403-7.455(t，J＝7.8Hz，1H)，7.594-7.620(d，J＝7.8Hz，1H)，7.783-7.810(d，J＝8.1Hz，1H)，8.875-8.902(d，J＝8.1Hz，1H)。
步骤3：9-苄基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
在25℃、无水条件下，向9-苄基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸(430mg，1.299mol)在干燥氯仿(10ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.28ml，3.90mmol)，然后加入2滴干燥DMF。
酸完全转化为酰基氯后，减压蒸除氯仿和亚硫酰氯，得到为黄色固体的酰基氯，用氮气对其进行充溢以除去痕量的亚硫酰氯，然后将其溶解在干燥氯仿(10ml)中。在25℃、氮气氛下，向反应混合物中加入对-硝基苯酚(181mg，1.299mmol)和三乙胺(0.24ml，1.688mmol)，将该反应混合物搅拌半小时。将反应混合物用氯仿(10ml)稀释并用水(15ml)、然后用盐水(10ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到420mg粗品化合物，将其用柱色谱纯化，得到239mg标题化合物，为黄色固体。
IR(KBr，cm-1)：554，567，647，679，695，732，745，781，808，861，936，1011，1026，1050，1121，1177，1205，1244，1270，1303，1318，1345，1406，1463，1491，1522，1562，1591，1613，1731，2854，2924，2956和3433。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.020(s，3H)，6.002(s，2H)，7.040-7.063(d，J＝6.9Hz，2H)，7.188-7.258(m，5H)，7.455-7.505(t，J＝7.5Hz，1H)，7.669-7.721(m，3H)，8.171-8.199(d，J＝8.4Hz，1H)，8.376-8.403(d，J＝8.1Hz，2H)，8.793-8.821(d，J＝8.4Hz，1H)。
步骤4：N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-苄基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
在25℃下，向在N2气氛下的9-苄基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(229mg，0.506mmol)和3，5-二氯-4-氨基吡啶(82.53mg，0.506mmol)在干燥DMF(10ml)中的溶液中加入60％氢化钠(44.19mg，1.012mmol)并将该反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入冰冷的水中并用1N HCl中和。用氯仿(2×15ml)萃取化合物，合并有机层并用水(3×15ml)和盐水(15ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到200mg粗品化合物，将其用柱色谱纯化，得到139mg标题化合物，为淡棕色固体，m.p：215-217℃。
IR(KBr，cm-1)：747，1015，1256，1451，1653，1815和3217。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.97(s，3H)，5.96(s，2H)，7.05-7.23(m，7H)，7.39-7.44(m，1H)，7.60-7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，8.36-8.38(d，J＝7.8Hz，1H)，8.79(S，2H)，10.75(s，1H)。
                        实施例89
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-苄基-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
步骤1：9-苄基-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酸甲酯
在0℃下，向在N2气氛下的中间体80a(469mg，1.740mmol)在干燥DMF(10ml)中的溶液中加入60％氢化钠(113.88mg，2.610mmol)，将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟并在25℃下搅拌30分钟，然后在0℃下向反应混合物中加入苄基溴(0.23ml，1.914mmol)，在0℃下搅拌15分钟，然后在25℃下搅拌1小时。将反应混合物倾入冰冷的水中并用1N HCl酸化。用乙酸乙酯(3×10ml)萃取化合物，合并有机层并用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到730mg标题化合物，为棕色固体。
IR(KBr，cm-1)：553，577，639，697，735，748，945，1026，1085，1120，1154，1210，1252，1272，1301，1325，1394，1407，1435，1452，1464，1567，1711和2925。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.248-1.295(t，J＝6.9Hz，3H)，3.942(s，3H)，4.169-4.237(q，J＝6.9Hz，2H)，5.974(s，2H)，6.992-7.014(d，J＝6.6Hz，1H)，7.071-7.099(d，J＝8.4Hz，1H)，7.152-7.240(m，5H)，7.425-7.474(t，J＝7.4Hz，1H)，7.611-7.638(d，J＝8.1Hz，1H)，7.758-7.786(d，J＝8.4Hz，1H)，8.763-8.789(d，J＝7.8Hz，1H)。
步骤2：9-苄基-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酸
向9-苄基-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酸甲酯(728mg，2.027mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入含水氢氧化钠(81mg，2.027mmol)并将该反应混合物回流1小时。
在减压下蒸除甲醇，将反应混合物用1N HCl酸化并过滤，得到599mg标题化合物，为灰白色固体。
IR(KBr，cm-1)：522，638，694，729，743，786，815，833，956，1027，1086，1122，1161，1221，1245，1263，1299，1322，1364，1395，1414，1442，1451，1462，1565，1588，1673，1867，2625和2924。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.251-1.297(t，J＝6.9Hz，3H)，4.166-4.211(q，J＝6.9Hz，2H)，5.974(s，2H)，6.998-7.022(d，J＝7.2Hz，1H)，7.050-7.079(d，J＝8.7Hz，1H)，7.152-7.221(m，5H)，7.406-7.458(t，J＝7.8Hz，1H)，7.589-7.617(d，J＝8.4Hz，1H)，7.763-7.789(d，J＝7.8Hz，1H)，8.891-8.919(d，J＝8.4Hz，1H)。
步骤3：9-苄基-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
在25℃、无水条件下，向9-苄基-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酸(593mg，1.718mol)在干燥氯仿(15ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.38ml，5.154mmol)，然后加入2滴干燥DMF。
酸完全转化为酰基氯后，减压蒸除氯仿和亚硫酰氯，得到为黄色固体的酰基氯，用氮气对其进行充溢以除去痕量的亚硫酰氯，然后将其溶解在干燥氯仿(15ml)中。在25℃、氮气氛下，向该反应混合物中加入对-硝基苯酚(239mg，1.718mmol)和三乙胺(0.36ml，2.577mmol)，将该反应混合物搅拌半小时。将反应混合物用氯仿(10ml)稀释并用水(15ml)、然后用盐水(10ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到520mg粗品化合物，将其用柱色谱纯化，得到136mg标题化合物，为黄色固体。
IR(KBr，cm-1)：614，648，685，700，745，833，916，948，1009，1029，1053，1117，1132，1148，1214，1252，1319，1274，1345，1392，1404，1453，1487，1522，1560，1591，1613，1730，2932和2973。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.277-1.324(t，J＝7.1Hz，3H)，4.237-4.307(q，J＝7.1Hz，2H)，6.022(s，2H)，6.993-7.014(d，J＝6.3Hz，2H)，7.157-7.261(m，5H)，7.450-7.5(t，J＝7.3Hz，1H)，7.661-7.716(m，3H)，8.147-8.176(d，J＝8.7Hz，1H)，8.369-8.4(d，J＝7.1Hz，2H)，8.803-8.829(d，J＝7.8Hz，1H)。
步骤4：N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-苄基-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
在25℃下，向在N2气氛下的9-苄基-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(123mg，0.264mmol)和3，5-二氯-4-氨基吡啶(43mg，0.264mmol)在干燥DMF(5ml)中的溶液中加入60％氢化钠(23.02mg，0.528mmol)并将该反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入冰冷的水中并用1N HCl中和。用氯仿(3×15ml)萃取化合物，合并有机层并用水(3×15ml)和盐水(15ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到117mg标题化合物，为白色结晶性固体，m.p：210-213℃。
IR(KBr，cm-1)：748，1120，1255，1452，1463，1485，1572，1659，2927和3210。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.232-1.319(t，J＝6.75Hz，3H)，4.184-4.252(q，J＝6.9Hz 2H)，5.983(s，2H)，7.016-7.251(m，7H)，7.386-7.435(t，J＝7.35Hz，1H)，7.578-7.635(t，J＝8.55Hz，2H)，8.360-8.386(d，J＝7.8Hz，1H)，8.780(s，2H)，10.737(s，1H)。
                          实施例90
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-苄基-6-氯-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
Figure A20038010724602061
步骤1：9-苄基-6-氯-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酸甲酯
在0℃下，向在N2气氛下的中间体80b(86mg，0.283mmol)在干燥DMF(3ml)中的溶液中加入60％氢化钠(18.55mg，0.425mmol)，将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟并在25℃下搅拌30分钟，然后在0℃下向反应混合物中加入苄基溴(0.04ml，0.315mmol)，在0℃下搅拌15分钟，然后在25℃下搅拌1小时。将反应混合物倾入冰冷的水中并用1N HCl酸化。用乙酸乙酯(2×10ml)萃取化合物，合并有机层并用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到114mg标题化合物，为棕色固体。
IR(KBr，cm-1)：456，554，613，640，695，730，749，783，845，897，967，1035，1071，1093，1129，1189，1212，1259，1308，1379，1394，1435，1451，1495，1568，1591，1706，2854和2925。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.228-1.293(t，J＝6.9Hz，3H)，3.945(s，3H)，4.177-4.246(q，J＝6.9Hz，2H)，5.979(s，2H)，6.970-6.992(d，J＝6.6Hz，1H)，7.117-7.250(m，5H)，7.471-7.507(dd，J＝8.9Hz，1H)，7.674-7.705(d，J＝9.3Hz，1H)，7.835-7.862(d，J＝8.1Hz，1H)，8.919-8.925(d，J＝1.8Hz，1H)。
步骤2：9-苄基-6-氯-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酸
向9-苄基-6-氯-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酸甲酯(110mg，0.280mmol)的溶液中加入含水氢氧化钠(11.18mg，0.280mmol)并将该反应混合物回流1小时。在减压下蒸除甲醇，将反应混合物用1N HCl酸化并过滤，得到98mg标题化合物，为灰白色固体。
IR(KBr，cm-1)：527，557，640，658，693，729，752，785，817，847，892，918，1032，1072，1093，1129，1267，1307，1324，1365，1392，1416，1450，1496，1567，1590，1678和2924。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.222-1.290(t，J＝6.9Hz，3H)，4.168-4.237(q，J＝6.9Hz，2H)，5.974(s，2H)，6.975-7.001(d，J＝7.1Hz，1H)，7.092-7.251(m，5H)，7.450-7.487(dd，J＝8.7Hz，1H)，7.653-7.682(d，J＝8.7Hz，1H)，7.827-7.854(d，J＝8.1Hz，1H)，9.0-9.008(d，J＝2.4Hz，1H)，12.823(bs，1H)。
步骤3：9-苄基-6-氯-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯的制备
在25℃、无水条件下，向9-苄基-6-氯-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酸(91mg，0.240mol)在干燥氯仿(10ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.053ml，0.719mmol)，然后加入2滴干燥DMF。
酸完全转化为酰基氯后，减压蒸除氯仿和亚硫酰氯，得到为黄色固体的酰基氯，用氮气对其进行充溢以除去痕量的亚硫酰氯，然后将其溶解在干燥氯仿(10ml)中。在25℃、氮气氛下，向该反应混合物中加入对-硝基苯酚(33.34mg，0.240mmol)和三乙胺(0.05ml，0.360mmol)，将该反应混合物搅拌半小时。将反应混合物用氯仿(10ml)稀释并用水(15ml)、然后用盐水(10ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到55mg粗品化合物，将其用柱色谱纯化，得到33mg标题化合物，为黄色固体。
IR(KBr，cm-1)：496，642，696，736，805，844，881，897，915，962，1026，1051，1129，1155，1195，1214，1247，1290，1324，1346，1392，1451，1491，1523，1562，1592，1615，1722和2924。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.232-1.295(t，J＝6.9Hz，3H)，4.267-4.289(q，J＝6.9Hz，2H)，6.026(s，2H)，6.879-6.909(d，J＝9.0Hz，2H)，6.967-6.990(d，J＝6.9Hz，1H)，7.172-7.264(m，3H)，7.495-7.533(dd，J＝8.9Hz，1H)，7.692-7.755(m，3H)，8.077-8.108(d，J＝9.3Hz，2H)，8.374-8.405(d，J＝9.3Hz，1H)，8.897-8.904(d，J＝2.1Hz，1H)。
步骤4：N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-苄基-6-氯-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
在25℃下，向在N2气氛下的9-苄基-6-氯-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(31mg，0.062mmol)和3，5-二氯-4-氨基吡啶(10.1mg，0.062mmol)在干燥DMF(3ml)中的溶液中加入60％氢化钠(5.40mg，0.124mmol)并将该反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入冰冷的水中并用1N HCl中和。用氯仿(3×10ml)萃取化合物，合并有机层并用水(3×10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到22.5mg标题化合物，为灰白色结晶性固体。m.p：221-223℃。
IR(KBr，cm-1)：795，1133，1259，1269，1452，1463，1487，1570，1650，2924和3178。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.269-1.314(t，J＝6.75Hz，3H)，4.187-4.255(q，J＝6.75Hz 2H)，5.981(s，2H)，6.993-7.014(d，J＝6.3Hz 2H)，7.165-7.255(m，4H)，7.429-7.464(dd，J＝8.7Hz，1H)，7.622-7.700(m，2H)，8.446-8.452(d，J＝1.8Hz，1H)，8.798(s，2H)，10.803(s，1H)。
                      实施例91
     N4-(4-吡啶基)-9-苄基-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
Figure A20038010724602091
步骤1：9-苄基-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酸甲酯
在0℃下，向在N2气氛下的中间体80a(469mg，1.740mmol)在干燥DMF(10ml)中的溶液中加入60％氢化钠(113.88mg，2.610mmol)，将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟并在25℃下搅拌30分钟，然后在0℃下向该反应混合物中加入苄基溴(0.23ml，1.914mmol)，在0℃下搅拌15分钟，然后在25℃下搅拌1小时。将反应混合物倾入冰冷的水中并用1N HCl酸化。用乙酸乙酯(3×10ml)萃取化合物，合并有机层并用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到730mg标题化合物，为棕色固体。
IR(KBr，cm-1)：553，577，639，697，735，748，945，1026，1085，1120，1154，1210，1252，1272，1301，1325，1394，1407，1435，1452，1464，1567，1711和2925。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.248-1.295(t，J＝6.9Hz，3H)，3.942(s，3H)，4.169-4.237(q，J＝6.9Hz，2H)，5.974(s，2H)，6.992-7.014(d，J＝6.6Hz，1H)，7.071-7.099(d，J＝8.4Hz，1H)，7.152-7.240(m，5H)，7.425-7.474(t，J＝7.4Hz，1H)，7.611-7.638(d，J＝8.1Hz，1H)，7.758-7.786(d，J＝8.4Hz，1H)，8.763-8.789(d，J＝7.8Hz，1H)。
步骤2：9-苄基-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酸
向9-苄基-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酸甲酯(728mg，2.027mmol)的溶液中加入含水氢氧化钠(81mg，2.027mmol)并将该反应混合物回流1小时。在减压下蒸除甲醇，将反应混合物用1N HCl酸化并过滤，得到599mg标题化合物，为灰白色固体。
IR(KBr，cm-1)：522，638，694，729，743，786，815，833，956，1027，1086，1122，1161，1221，1245，1263，1299，1322，1364，1395，1414，1442，1451，1462，1565，1588，1673，1867，2625和2924。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.251-1.297(t，J＝6.9Hz，3H)，4.166-4.211(q，J＝6.9Hz，2H)，5.974(s，2H)，6.998-7.022(d，J＝7.2Hz，1H)，7.050-7.079(d，J＝8.7Hz，1H)，7.152-7.221(m，5H)，7.406-7.458(t，J＝7.8Hz，1H)，7.589-7.617(d，J＝8.4Hz，1H)，7.763-7.789(d，J＝7.8Hz，1H)，8.891-8.919(d，J＝8.4Hz，1H)。
步骤3：N4-(4-吡啶基)-9-苄基-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
在25℃、无水条件下，向9-苄基-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酸(57mg，0.165mol)在干燥氯仿(5ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.04ml，0.495mmol)，然后加入2滴干燥DMF。
酸完全转化为酰基氯后，减压蒸除氯仿和亚硫酰氯，得到为黄色固体的酰基氯，用氮气对其进行充溢以除去痕量的亚硫酰氯，然后将其溶解在干燥氯仿(5ml)中。在25℃、氮气氛下，向该反应混合物中加入4-氨基吡啶(15.54mg，0.165mmol)和三乙胺(0.04ml，0.248mmol)，将该反应混合物搅拌过夜。
将反应混合物用氯仿(10ml)稀释并用水(15ml)、然后用盐水(5ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到90mg粗品化合物，将其用柱色谱纯化，得到74mg标题化合物，为灰白色固体，m.p：242-244℃。
IR(KBr，cm-1)：733，747，1116，1207，1257，1294，1328，1510，1572，1594，1689，2923和3222。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.266-1.313(t，J＝7.05Hz，3H)，4.176-4.244(q，J＝6.75Hz 2H)，5.976(s，2H)，7.024-7.256(m，7H)，7.388(s，1H)，7.409-7.435(d，J＝7.8Hz，1H)，7.622-7.650(d，J＝8.4Hz，1H)，7.789-7.809(d，J＝6Hz，2H)，8.139-8.165(d，J＝7.8Hz，1H)，8.475-8.493(d，J＝5.4Hz，2H)，10.867(s，1H)。
                        实施例92
N4-(3-吡啶基)-6-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
Figure A20038010724602111
在25℃、无水条件下，向中间体82(100mg，0.251mmol)在干燥氯仿(5ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.06ml，0.754mmol)，然后加入2滴干燥DMF。酸完全转化为酰基氯后，减压蒸除氯仿和亚硫酰氯，得到为黄色固体的酰基氯，用氮气对其进行充溢以除去痕量的亚硫酰氯，然后将其溶解在干燥氯仿(5ml)中。在25℃、氮气氛下，向该反应混合物中加入3-氨基吡啶(23.67mg，0.251mmol)和三乙胺(0.053ml)。将该反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用氯仿(10ml)稀释并用水(15ml)、然后用盐水(5ml)洗涤。将有机层用干燥硫酸钠干燥并浓缩，得到110mg粗品化合物，将其用柱色谱纯化，得到87mg标题化合物，为浅黄色固体，m.p：224-228℃。
IR(KBr，cm-1)：711，795，1127，1266，1255，1273，1377，1403，1459，1483，1509，1573，1585，1645，1740，2850，2920，2955和3267。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.971(s，3H)，5.937(s，2H)，7.063-7.094(m，4H)，7.179-7.205(d，J＝7.8Hz，1H)，7.413-7.473(m，2H)，7.532-7.560(d，J＝8.4Hz，1H)，7.709-7.737(d，J＝8.4Hz，1H)，8.260-8.336(m，3H)，8.929(s，1H)，10.718(s，1H)。
                        实施例93
N4-(4-吡啶基)-6-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
在25℃、无水条件下，向中间体82(100mg，0.251mmol)在干燥氯仿(5ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.06ml，0.754mmol)，然后加入2滴干燥DMF。酸完全转化为酰基氯后，减压蒸除氯仿和亚硫酰氯，得到为黄色固体的酰基氯，用氮气对其进行充溢以除去痕量的亚硫酰氯，然后将其溶解在干燥氯仿(5ml)中。在25℃、氮气氛下，向该反应混合物中加入4-氨基吡啶(23.67mg，0.251mmol)和三乙胺(0.053ml)。将该反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用氯仿(10ml)稀释并用水(15ml)、然后用盐水(5ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到100mg粗品化合物，将其用氯仿-石油醚结晶，得到73mg标题化合物，为白色固体，m.p：241-245℃。
IR(KBr，cm-1)：757，779，798，818，1129，1216，1253，1277，1329，1411，1459，1487，1506，1585，1670，2941和3371。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.975(s，3H)，5.939(s，2H)，7.064-7.095(m，4H)，7.181-7.209(d，J＝8.4Hz，1H)，7.454-7.556(m，2H)，7.717-7.807(m，3H)，8.235(s，1H)，8.494-8.511(d，J＝5.1Hz，2H)，10.882(s，1H)。
                          实施例94
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
Figure A20038010724602131
步骤1：8-氯-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸甲酯
向中间体73c(530mg，1.237mmol)在干燥氯仿(20mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.18mL，2.5009mmol)，然后加入1滴DMF，将该反应混合物在25℃、氮气氛下搅拌1小时，向其中加入10ml甲醇并搅拌10分钟。在减压下从反应混合物中蒸除溶剂，用乙酸乙酯(100ml)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到540mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.937(s，3H)，4.073(s，3H)，7.13-7.18(m，2H)，7.48-7.51(m，1H)，7.856-7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，8.761-8.789(d，J＝8.4Hz，1H)，11.78(s 1H)。
步骤2：8-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸甲酯
在0℃、氮气氛下，向氢化钠55％(106.5mg，2.6632mmol)在干燥DMF(5ml)中的混悬液中加入8-氯-1-甲氧基-9H-4-甲酸甲酯(257mg，0.8877mmol)并在25℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃并向其中加入环己基甲基溴(0.124mL，0.8877mmol)。将该反应混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用冰冷的水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，将有机层用水(2×50mL)、盐水(2×25mL)洗涤、用硫酸钠干燥并浓缩，得到174mg标题化合物。
IR(KBR，cm-1)：650，678，728，772，1026，1248，1294，1571，1720，2922和3425。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：0.942(m，7H)，1.527(m，4H)，3.935(s，3H)，4.058(s，3H)，5.008-5.032(d，J＝7.2Hz，2H)，7.155-7.207(m，2H)，7.755-7.782(d，J＝8.1Hz，1H)，7.503-7.527(d，J＝8.1Hz，1H)，8.665-8.692(d，J＝8.1Hz，1H)。
步骤3：8-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸
向8-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸甲酯(95mg，0.2464mmol)在5ml甲醇中的溶液中加入2mL 10％氢氧化钠溶液并将其回流3小时。在减压下从该反应混合物中蒸除甲醇，用乙酸乙酯(50ml)稀释并用10％氢氧化钠溶液(2×20mL)洗涤，将该水层用1N HCl酸化并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，用硫酸钠干燥并浓缩，得到90mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：0.943(m，7H)，1.529(m，4H)，4.049(s，3H)，5.006-5.030(d，J＝7.2Hz，2H)，7.136-7.195(t，J＝8.8Hz，2H)，7.479-7.508(d，J＝7.8Hz，1H)，7.479-7.508(d，J＝8.1Hz，1H)，8.824-8.855(d，J＝8.1Hz，1H)，12.9(bs，1H)。
步骤4：8-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
向8-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸(82mg，0.2126mmol)在10mL干燥氯仿中的溶液中加入亚硫酰氯(0.047mL，1.765mmol)，然后加入1滴DMF。将该反应混合物在25℃、氮气氛下搅拌1小时。向该反应混合物中加入4-硝基苯酚(29.6mg，0.2126mmol)并将该反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用冰冷的水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。将乙酸乙酯层用碳酸氢钠溶液(2×20ml)、1N HCl(2×20ml)和盐水(30ml)洗涤、用硫酸钠干燥并浓缩，得到50mg标题化合物。
IR(KBR，cm-1)：765，811，939，1209，1345，1520，1590，1744，2924，3434。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：0.951(m，7H)，1.531(m，4H)，4.057(s，3H)，5.009-5.034(d，J＝7.5Hz，2H)，7.156-7.256(m，5H)，7.75-7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，8.665-8.694(d，J＝7.8Hz，2H)。
步骤5：N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
向在25℃、氮气氛下的8-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(44mg，0.0919mmol)和3，5-二氯-4-氨基吡啶(21.6mg，0.1329mmol)在干燥DMF(5ml)中的溶液中加入氢化钠55％(5mg，0.1195mmol)并将其在室温下搅拌1小时。将反应混合物用冰冷的水(25ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，将乙酸乙酯层用碳酸氢盐(2×25mL)、1N HCl(2×25ml)和盐水(25mL)洗涤、用硫酸钠干燥并浓缩，得到20mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：0.986-1.016(m，7H)，1.55(m，4H)，4.069(s，3H)，5.014-5.039(d，J＝7.5Hz，2H)，7.109-7.619(m，2H)，7.469-7.492(d，J＝6.9Hz，1H)，7.591-7.619(d，J＝8.4Hz，1H)，8.316-8.338(d，J＝6.6Hz，1H)，8.789(s，2H)，10.874(bs，1H)。
                            实施例95
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
Figure A20038010724602151
步骤1：8-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸甲酯
在0℃、氮气氛下，向氢化钠55％(109mg，2.76mmol)在干燥DMF(10ml)中的混悬液中加入中间体73c(265mg，0.9153mmol)并将其在25℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃并向其中加入4-氟苄基溴(0.114mL，0.915mmol)。将该反应混合物在25℃下搅拌2小时，用冰冷的水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用水(2×50mL)、盐水(2×25mL)洗涤、用硫酸钠干燥并浓缩，得到150mg标题化合物。
IR(KBR，cm-1)：637，729，773，872，1090，1259，1295，1398，1508，1706。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.921(s，3H)，3.940(s，3H)，6.317(s，2H)，6.886-6.915(t，J＝8.7Hz，2H)，6.996-7.055(t，J＝8.8Hz，2H)，7.144-7.234(m，2H)，7.492-7.518(d，J＝7.8Hz，1H)，7.718-7.809(d，J＝8.4Hz，1H)，8.704-8.730(d，J＝7.8Hz，1H)。
步骤2：8-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸
向8-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸甲酯(150mg，0.377mmol)在10ml甲醇中的溶液中加入2mL 10％氢氧化钠溶液并回流3小时。在减压下从该反应混合物中蒸除甲醇，用乙酸乙酯(50mL)稀释并用10％氢氧化钠溶液(2×20mL)洗涤，将该水层用1N HCl酸化并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，用硫酸钠干燥并浓缩，得到135mg标题化合物。
IR(KBR，cm-1)：661，726，774，1029，1128，1256，1412，1510，1568，1693，3480。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.914(s，3H)，6.316(s，2H)，6.889-6.936(t，J＝7.0Hz，2H)，6.996-7.055(t，J＝8.8Hz，2H)，7.123-7.222(m，2H)，7.477-7.50(d，J＝6.9Hz，1H)，7.797-7.825(d，J＝8.4Hz，1H)，8.865-8.889(d，J＝7.2Hz，1H)，12.93(bs，1H)。
步骤3：8-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
向8-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸(130mg，0.327mmol)在10mL干燥氯仿中的溶液中加入亚硫酰氯(0.071mL，0.981mmol)，然后加入1滴DMF。将该反应混合物在25℃、氮气氛下搅拌1小时。向该反应混合物中加入4-硝基苯酚(45.5mg，0.3272mmol)并将该反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用冰冷的水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。将乙酸乙酯层用碳酸氢钠溶液(2×25ml)、1N HCl(2×25ml)和盐水洗涤、用硫酸钠干燥并浓缩，得到150mg标题化合物。
IR(KBR，cm-1)：496，726，888，1054，1081，1135，1197，1347，1518，1591，1722。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.926(s，3H)，6.324(s，2H)，6.892-6.940(t，J＝7.2Hz，2H)，7.003-7.061(t，J＝8.7Hz，2H)，7.149-7.238(m，2H)，7.494-7.532(d，J＝7.8Hz，1H)，7.778-7.806(d，J＝8.4Hz，1H)，8.711-8.737(d，J＝7.8Hz，1H)。
步骤4：N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
向在25℃、氮气氛下的8-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(100mg，0.1982mmol)和3，5-二氯-4-氨基吡啶(32.3mg，0.1982nmol)在干燥DMF(7ml)中的溶液中加入氢化钠55％(10.3mg，0.2576mmol)并将其搅拌1小时。将反应混合物用冰冷的水(25ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用碳酸氢盐(2×25mL)、然后用1NHCl(2×25ml)和盐水(25mL)洗涤、用硫酸钠干燥并浓缩，得到70mg标题化合物。
IR(KBR，cm-1)：676，782，875，1032，1217，1255，1400，1492，1556，1668，2926，3194。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.94(s，3H)，6.34(s，2H)，6.923-6.970(t，J＝8.5Hz，2H)，7.024-7.053(t，J＝7.4Hz，2H)，7.083-7.234(m，2H)，7.463-7.4859(d，J＝6.69Hz，1H)，7.622-7.650(d，J＝8.4Hz，1H)，8.345-8.369(d，J＝7.3Hz，1H)，8.793(s，2H)，10.865(s，1H)。
                            实施例96
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-1-甲氧基-9-甲基-9H-4-咔唑甲酰胺
Figure A20038010724602171
步骤1：6-氯-1-甲氧基-9-甲基-9H-4-咔唑甲酸甲酯
在0℃下，向中间体73b(400mg，1.3817mmol)在干燥DMF(7mL)中的溶液中加入氢化钠55％(71.8mg，1.796mmol)并将其在氮气氛下于25℃搅拌1小时。在0℃下向该反应混合物中加入碘甲烷(0.17mL，2.763mmol)并将该反应混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用冰冷的水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，用盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到400mg标题化合物。
IR(KBR，cm-1)：625，849，1066，1088，1250，1567，1595，1712。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.934(s，3H)，4.033(s，3H)，4.150(s，3H)，7.118-7.146(d，J＝8.4Hz，1H)，7.498-7.534(dd，J＝8.8Hz，2H)，7.630-7.661(d，J＝9.3Hz，2H)，8.883-8.889(d，J＝1.8Hz，1H)。
步骤2：6-氯-1-甲氧基-9-甲基-9H-4-咔唑甲酸
向6-氯-1-甲氧基-9-甲基-9H-4-咔唑甲酸甲酯(390mg，1.285mmol)在20ml甲醇中的溶液中加入5ml 10％氢氧化钠溶液并将其搅拌3小时。在减压下从反应混合物中蒸除甲醇，用乙酸乙酯(50mL)稀释并用10％氢氧化钠溶液(2×20mL)洗涤。将该水层用1N HCl酸化并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，用硫酸钠干燥并浓缩，得到350mg标题化合物。
IR(KBR，cm-1)：629，744，784，1017，1117，1268，1449，1567，1683，2942。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.03(s，3H)，4.156(s，3H)，7.109-7.138(d，J＝8.7Hz，1H)，7.487-7.524(d，J＝9.6Hz，1H)，7.625-7.654(d，J＝8.7Hz，1H)，7.817-7.845(d，J＝8.4Hz，1H)，8.972-8.979(d，J＝2.1Hz，1H)。
步骤3：6-氯-1-甲氧基-9-甲基-9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
向在氮气氛下的6-氯-1-甲氧基-9-甲基-9H-4-咔唑甲酸(350mg，1.372mmol)在15ml干燥氯仿中的溶液中加入亚硫酰氯(0.150mL，2.058mmol)，然后加入1滴干燥DMF并将其在25℃下搅拌1小时。向其中加入4-硝基苯酚(190mg，1.372mmol)，然后加入三乙胺(0.25mL，1.784mmol)并将该反应混合物在25℃下搅拌2小时。从反应混合物中蒸除氯仿并用乙酸乙酯(50ml)稀释残余物。将有机层用1％氢氧化钠溶液(20ml)、1N HCl(25ml)、盐水(50ml)洗涤、用硫酸钠干燥并浓缩，得到200mg标题化合物。
IR(KBR，cm-1)：610，744，786，943，1020，1048，1212，1249，1306，1347，1519，1748。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.107(s，3H)，4.211(s，3H)，7.256-7.286(d，J＝9Hz，1H)，7.537-7.575(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.692-7.729(m，3H)，8.208-8.231(d，J＝8.1Hz，1H)，8.374-8.405(d，J＝9.3Hz，2H)，8.868-8.876(d，J＝3Hz，1H)。
步骤4：N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-1-甲氧基-9-甲基-9H-4-咔唑甲酰胺
向在25℃下的6-氯-1-甲氧基-9-甲基-9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(160mg，0.4255mmol)和3，5-二氯-4-氨基吡啶(69.36mg，0.4255mmol)在干燥DMF(7mL)中的溶液中加入氢化钠55％(34mg，0.8510mmol)并将其在氮气氛下搅拌1小时。将反应混合物用冰冷的水(25mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用碳酸氢盐(2×25mL)、然后用1N HCl(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤、用硫酸钠干燥并浓缩，得到90mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.046(s，3H)，4.172(s，3H)，7.175-7.203(d，J＝8.4Hz，1H)，7.5(m，1H)7.615-7.667(t，7.8Hz，2H)，8.429-8.436(d，J＝2.1Hz，1H)，8.759(s，2H)，10.769(s，1H)。
                         实施例97
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基-N-氧化物)-6-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-
                      9H-4-咔唑甲酰胺
步骤1：6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸
向中间体73b(400mg，1.38mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中加入氢氧化钠(110mg，2.76mmol)在水(5ml)中的溶液并将该反应混合物回流6小时。从反应混合物中减压蒸除甲醇，用1N HCl酸化残余物并将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并真空干燥，得到380mg标题产物。
IR(KBR，cm-1)：565，589，631，657，745，791，885，919，989，1015，1066，1111，1269，1291，1305，1371，1418，1461，1567，1613，1625，1684，2623，2849，2939和3461。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.065(s，3H)，7.087-7.115(d，J＝8.4Hz，1H)，7.399-7.437(d，J＝11.4Hz，1H)，7.505-7.534(d，J＝8.7Hz，1H)，7.5-7.877(d，J＝8.4Hz，1H)，8.96-8.967(d，J＝2.4Hz，1H)，11.84(s，1H)，12.8(bs，1H)。
步骤2：6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
向6-氯-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸(375mg，1.36mmol)在干燥氯仿(15ml)中的混悬液中加入亚硫酰氯(0.3ml，4.08mmol)，然后加入2滴干燥DMF并将该反应混合物在氮气氛下搅拌2小时。从反应混合物中蒸除溶剂和过量的亚硫酰氯并真空干燥。向该残余物中加入干燥氯仿(15ml)，然后加入4-硝基苯酚(190mg，1.36mmol)和三乙胺(0.29ml，2.04mmol)并将该反应混合物在氮气氛下搅拌2小时。将反应混合物用氯仿(30ml)稀释并用1NHCl洗涤。将有机层用盐水(20ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到0.38gm标题产物，为黄色固体。
IR(KBr，cm-1)：3394，2935，1746，1567，1510，1347，1211，1202，1100，951和745。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.13(s，3H)，7.225-7.255(d，J＝9.0Hz，1H)，7.438-7.476(d，J＝11.4Hz，1H)，7.552-7.581(d，J＝8.7Hz，1H)，7.679-7.708(d，J＝8.7Hz，1H)，8.204-8.231(d，J＝8.1Hz，1H)，8.364-8.395(d，J＝9.3Hz，1H)，8.832-8.839(d，J＝2.1Hz，1H)，12.06(s，1H)。
步骤3：6-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
向在0℃、氮气氛下的6-氯-9H-1-甲氧基-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(200mg，0.69mmol)在干燥DMF(10ml)中的溶液中加入氢化钠(60％混悬液，42mg，1.036mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，向其中加入4-氟苄基溴(0.086ml，0.69mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(25ml)稀释、加入1N HCl(15ml)、振摇并分离各层。将水层用乙酸乙酯(20ml)萃取，合并有机层，用水(3×15ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品用乙酸乙酯(20ml)稀释并将其在10℃下放置10分钟。将分离出的固体絮片过滤、用石油醚洗涤并干燥，得到176mg标题化合物。
IR(KBr，cm-1)：2933，1727，1567，1510，1456，1342，1244，1178，1130，1042，1013，803和743。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.031(s，3H)，5.983(s，2H)，7.065-7.089(d，J＝7.2Hz，4H)，7.274-7.303(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51-7.547(dd，J＝9.0Hz，1H)，7.693-7.724(d，J＝9.3Hz，2H)，7.757-7.786(d，J＝8.7Hz，1H)，8.228-8.257(d，J＝8.7Hz，1H)，8.379-8.408(d，J＝8.7Hz，2H)，8.886-8.893(d，J＝2.1Hz，1H)。
步骤4：N4-(3，5-二氯-4-吡啶基N-氧化物)-6-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
在25℃下，向在N2气氛下的6-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑-甲酸4-硝基苯酯(100mg，0.198mmol)和3，5-二氯-4-氨基吡啶基N-氧化物(35.5mg，0.198mmol)在干燥DMF(5ml)中的溶液中加入60％氢化钠(17.29mg，0.396mmol)并将该反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入冰冷的水中并用1N HCl中和。用氯仿(3×10ml)萃取化合物，合并有机层并用水(3×10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到110mg粗品化合物，将其用柱色谱纯化，得到65mg标题化合物，为奶油状固体，m.p：277-277.5℃。
IR(KBr，cm-1)：524，764，792，832，1016，1096，1132，1233，1260，1308，1422，1464，1486，1509，1568，1596，1647，2928，3256和3434。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.973(s，3H)，5.931(s，2H)，7.055-7.093(m，3H)，7.185-7.213(d，J＝8.4Hz，1H)，7.436-7.472(dd，J＝8.9Hz，1H)，7.615-7.642(d，J＝8.1Hz，1H)，7.695-7.725(d，J＝9Hz，1H)，8.294(s，1H)，8.424-8.431(d，J＝2.1Hz，1H)，8.763(s，2H)，10.617(s，1H)。
                           实施例98
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基-N-氧化物)-6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-1-甲氧基-
                        9H-4-咔唑甲酰胺
Figure A20038010724602221
步骤1：6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸
向中间体73b(400mg，1.38mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中加入氢氧化钠(110mg，2.76mmol)在水(5ml)中的溶液并将该反应混合物回流6小时。从反应混合物中减压蒸除甲醇，用1N HCl酸化残余物，将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并真空干燥，得到380mg标题产物。
IR(KBR，cm-1)：565，589，631，657，745，791，885，919，989，1015，1066，1111，1269，1291，1305，1371，1418，1461，1567，1613，1625，1684，2623，2849，2939和3461。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.065(s，3H)，7.087-7.115(d，J＝8.4Hz，1H)，7.399-7.437(d，J＝11.4Hz，1H)，7.505-7.534(d，J＝8.7Hz，1H)，7.5-7.877(d，J＝8.4Hz，1H)，8.96-8.967(d，J＝2.4Hz，1H)，11.84(s，1H)，12.8(bs，1H)。
步骤2：6-氯-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
向6-氯-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸(375mg，1.36mmol)在干燥氯仿(15ml)中的混悬液中加入亚硫酰氯(0.3ml，4.08mmol)，然后加入2滴干燥DMF并将该反应混合物在氮气氛下搅拌2小时。从反应混合物中蒸除溶剂和过量的亚硫酰氯并真空干燥。向该残余物中加入干燥氯仿(15ml)，然后加入4-硝基苯酚(190mg，1.36mmol)和三乙胺(0.29ml，2.04mmol)并将该反应混合物在氮气氛下搅拌2小时。将反应混合物用氯仿(30ml)稀释并用1NHCl洗涤。将有机层用盐水(20ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到0.38gm标题产物，为黄色固体。
IR(KBr，cm-1)：3394，2935，1746，1567，1510，1347，1211，1202，1100，951和745。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.13(s，3H)，7.225-7.255(d，J＝9.0Hz，1H)，7.438-7.476(d，J＝11.4Hz，1H)，7.552-7.581(d，J＝8.7Hz，1H)，7.679-7.708(d，J＝8.7Hz，1H)，8.204-8.231(d，J＝8.1Hz，1H)，8.364-8.395(d，J＝9.3Hz，1H)，8.832-8.839(d，J＝2.1Hz，1H)，12.06(s，1H)。
步骤3：6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-1-甲氧基-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
向在0℃、氮气氛下的6-氯-9H-1-甲氧基-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(200mg，0.69mmol)在干燥DMF(10ml)中的溶液中加入氢化钠(60％混悬液，42mg，1.036mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，向其中加入4-甲氧基苄基氯(0.094ml，0.69mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(25ml)稀释、加入1N HCl(15ml)、振摇并分离各层。将水层用乙酸乙酯(20ml)萃取，合并有机层，用水(3×15ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品用乙酸乙酯(20ml)稀释并将其在10℃下放置10分钟。将分离出的固体絮片过滤、用石油醚洗涤并干燥，得到100mg标题化合物。
IR(KBr，cm-1)：3434，2837，1726，1565，1523，1514，1461，1353，1252，1172，1133，1040，1012和804。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.653(s，3H)，4.064(s，3H)，5.926(s，2H)，6.774-6.803(d，J＝8.7Hz，2H)，6.996-7.026(d，J＝9.0Hz，2H)，7.281-7.308(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50-7.536(dd，J＝8.7Hz，1H)，7.692-7.723(d，J＝9.3Hz，2H)，7.752-7.781(d，J＝8.7Hz，1H)，8.225-8.252(d，J＝8.1Hz，1H)，8.377-8.408(d，J＝9.3Hz，2H)，8.871-8.880(d，J＝2.7Hz，1H)。
步骤4：N4-(3，5-二氯-4-吡啶基-N-氧化物)-6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
在25℃下，向在N2气氛下的6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(73mg，0.141mmol)和3，5-二氯-4-氨基吡啶基N-氧化物(25.29mg，0.141mmol)在干燥DMF(5ml)中的溶液中加入60％氢化钠(12.33mg，0.283mmol)并将该反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入冰冷的水中并用1N HCl中和。用氯仿(3×10ml)萃取化合物，合并有机层并用水(3×10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到70mg粗品化合物，将其用柱色谱纯化，得到33mg标题化合物，为浅黄色固体，m.p：247.8-248.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：3.641(s，3H)，4.005(s，3H)，5.873(s，2H)，6.762-6.791(d，J＝8.7Hz，2H)，7.006-7.034(d，J＝8.4Hz，2H)，7.190-7.218(d，J＝8.4Hz，1H)，7.425-7.462(dd，J＝8.9Hz，1H)，7.608-7.636(d，J＝8.4Hz，1H)，7.690-7.719(d，J＝8.7Hz，1H)，8.402-8.410(d，J＝2.4Hz，1H)，8.766(s，2H)，10.608(s，1H)。
                         实施例99
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基-N-氧化物)-6-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-
                      9H-4-咔唑甲酰胺
Figure A20038010724602241
步骤1：6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸
向中间体73b(400mg，1.38mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中加入氢氧化钠(110mg，2.76mmol)在水(5ml)中的溶液并将该反应混合物回流6小时。从反应混合物中减压蒸除甲醇，用1N HCl酸化残余物，将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并真空干燥，得到380mg标题产物。
IR(KBR，cm-1)：565，589，631，657，745，791，885，919，989，1015，1066，1111，1269，1291，1305，1371，1418，1461，1567，1613，1625，1684，2623，2849，2939和3461。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.065(s，3H)，7.087-7.115(d，J＝8.4Hz，1H)，7.399-7.437(d，J＝11.4Hz，1H)，7.505-7.534(d，J＝8.7Hz，1H)，7.5-7.877(d，J＝8.4Hz，1H)，8.96-8.967(d，J＝2.4Hz，1H)，11.84(s，1H)，12.8(bs，1H)。
步骤2：6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
向6-氯-1-甲氧基9H-4-咔唑甲酸(375mg，1.36mmol)在干燥氯仿(15ml)中的混合物中加入亚硫酰氯(0.3ml，4.08mmol)，然后加入2滴干燥DMF并将该反应混合物在氮气氛下搅拌2小时。从反应混合物中蒸除溶剂和过量的亚硫酰氯并真空干燥。向该残余物中加入干燥氯仿(15ml)，然后加入4-硝基苯酚(190mg，1.36mmol)和三乙胺(0.29ml，2.04mmol)并将该反应混合物在氮气氛下搅拌2小时。将反应混合物用氯仿(30ml)稀释并用1NHCl洗涤。将有机层用盐水(20ml)洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到0.38gm标题产物，为黄色固体。
IR(KBr，cm-1)：3394，2935，1746，1567，1510，1347，1211，1202，1100，951和745。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.13(s，3H)，7.225-7.255(d，J＝9.0Hz，1H)，7.438-7.476(d，J＝11.4Hz，1H)，7.552-7.581(d，J＝8.7Hz，1H)，7.679-7.708(d，J＝8.7Hz，1H)，8.204-8.231(d，J＝8.1Hz，1H)，8.364-8.395(d，J＝9.3Hz，1H)，8.832-8.839(d，J＝2.1Hz，1H)，12.06(s，1H)。
步骤3：6-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
向在0℃、氮气氛下的6-氯-9H-1-甲氧基-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(200mg，0.69mmol)在干燥DMF(10ml)中的溶液中加入氢化钠(60％混悬液，42mg，1.036mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，向其中加入环己基甲基溴(0.096ml，0.69mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯(25ml)稀释、加入1N HCl(15ml)、振摇并分离各层。将水层用乙酸乙酯(20ml)萃取，合并有机层，用水(3×15ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品用柱色谱纯化，得到60mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.082(m，6H)，1.381-1.397(b，2H)，1.565-1.626(b，2H)，1.81(b，1H)，4.011(s，3H)，4.541-4.564(d，J＝6.9Hz，2H)，7.258-7.286(d，J＝8.4Hz，1H)，7.5-7.536(dd，J＝8.7Hz，1H)，7.682-7.711(d，J＝8.7Hz，2H)，7.736-7.767(d，J＝8.7Hz，1H)，8.2-8.226(d，J＝8.1Hz，1H)，8.374-8.403(d，J＝8.7Hz，2H)，8.857-8.863(d，J＝1.8Hz，1H)。
步骤4：N4-(3，5-二氯-4-吡啶基N-氧化物)-6-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
在25℃下，向在N2气氛下的6-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(72mg，0.146mmol)和3，5-二氯-4-氨基吡啶基-N-氧化物(26.29mg，0.146mmol)在干燥DMF(5ml)中的溶液中加入60％氢化钠(12.75mg，0.292mmol)并将该反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入冰冷的水中并用1N HCl中和。用氯仿(3×10ml)萃取化合物，合并有机层并用水(3×10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到50mg粗品化合物，将其用柱色谱纯化，得到38mg标题化合物，为奶油状固体，m.p：268.8-268.9℃。
IR(KBr，cm-1)：525，649，748，788，798，830，895，1018，1096，1127，1174，1211，1234，1249，1304，1422，1467，1481，1529，1568，1598，1662，852，2926，3110和3310。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.074-1.618(m，11H)，4.045(s，3H)，4.497-4.520(d，J＝6.9Hz，2H)，7.163-7.190(d，J＝8.1Hz，1H)，7.431-7.467(dd，J＝8.7Hz，1H)，7.579-7.606(d，J＝8.1Hz，1H)，7.672-7.701(d，J＝8.7Hz，1H)，8.394-8.401(d，J＝2.1Hz，1H)，8.761(s，2H)，10.589(s，1H)。
                       实施例100
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺
Figure A20038010724602271
步骤1：1-甲氧基-9-甲基-9H-4-咔唑甲醛
在0℃下，向氢化钠(55％混悬液，0.266gm，6.66mmol)在干燥DMF(15ml)中的混悬液中加入中间体71(1gm，4.44mmol)并将其在25℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃并向其中缓慢加入碘甲烷(0.55mL，8.88mmol)。将该反应混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在冰冷的水(100ml)中缓慢淬灭并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用水(3×50mL)、然后用盐水(2×50ml)洗涤、用硫酸钠干燥并浓缩，得到0.875gm标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.095(s，3H)，4.187(s，3H)，7.284-7.203(m，2H)，7.8(t，J＝8.0Hz，1H)，8.4(d，3H)，10.175(s，1H)。
步骤2：1-甲氧基-9-甲基-9H-4-咔唑甲酸
向1-甲氧基-9-甲基9H-4-咔唑甲醛(100mg，0.4184mmol)在8mL丙酮和4mL水的混合物中的溶液中加入氨基磺酸(48.7mg，0.502mmol)，然后加入亚氯酸钠(37.8mg，0.4184mmol)在2mL水中的溶液并将该反应混合物在25℃下搅拌4小时。从反应混合物中减压蒸除丙酮，用乙酸乙酯30mL稀释。分离出有机层并用新制备的碳酸氢钠溶液碱化，分离出水层，用1N HCl酸化，用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。将乙酸乙酯层用盐水(2×20ml)洗涤、用硫酸钠干燥并浓缩，得到95mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.028(s，3H)，4.161(s，3H)，7.196-7.070(m，2H，)7.632-7.456(m，2H)，8.4(d，1H)，8.1(d 1H)。
步骤3：1-甲氧基-9-甲基-9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯
向1-甲氧基-9-甲基9H-4-咔唑甲酸(150mg，0.588mmol)在10mL干燥氯仿中的溶液中加入亚硫酰氯(210mg，1.765mmol)，然后加入1滴DMF。将该反应混合物在25℃、氮气氛下搅拌1小时。向反应混合物中加入4-硝基苯酚(82mg，0.588mmol)，然后加入三乙胺(77.2mg，0.764mmol)并将该反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用50mL冰冷的水淬灭并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。将乙酸乙酯层用碳酸氢钠溶液(2×20ml)、然后用水(1×25ml)、1N HCl(2×20ml)和盐水洗涤、用硫酸钠干燥并浓缩，得到100mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.09(s 3H)，4.20(s 3H)，7.15-7.24(m 2H)，7.50-7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.71(m 3H)，8.14-8.17(J＝8.7Hz，1H)，8.36-8.40(d，J＝7.2Hz，2H)，8.77-8.79(d，J＝7.8Hz，1H)。
步骤4：N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-甲氧基-9-甲基-9H-4-咔唑甲酰胺
向在25℃、氮气氛下的1-甲氧基-9-甲基9H-4-咔唑甲酸4-硝基苯酯(50mg，0.1329mmol)和3，5-二氯-4-氨基吡啶(21.6mg，0.1329mmol)在干燥DMF(5ml)中的溶液中加入氢化钠55％(7mg，0.1728mmol)并将其在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用冰冷的水(25ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，将乙酸乙酯层用碳酸氢盐(2×25mL)、1N HCl(2×25ml)和盐水(25mL)洗涤、用硫酸钠干燥并浓缩，得到20mg标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：4.043(s，3H)，7.174(s，3H)，7.099-7.159(m，2H)，7.45-7.49(t，J＝7.2Hz，1H)，7.568-7.607(m，2H)，8.343-8.369(d，J＝7.8Hz，1H)，8.77(s，2H)，10.699(s 1H)
                       实施例101
3，5-二氯-4-(4-甲氧基二苯并[b，d]-噻吩-1-基甲酰氨基)吡啶
Figure A20038010724602281
在-10℃下，将氢化钠(0.66mmol，36mg 50％在油中的分散物)加至搅拌着的3，5-二氯-4-氨基吡啶(0.083g，0.5mmol)在干燥DMF中的溶液中。30分钟后，在0℃下向反应混合物中加入中间体86的酰基氯(0.46mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，倾入冰-水混合物中以得到沉淀。将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并干燥，将其用硅胶柱色谱进一步纯化，得到白色固体。收率：0.078g，(46％)，m.p.：286-287℃。
IR(KBr，cm-1)：3434，3192，2926，1665，1567，1554，1483，1287，1265，1111，1066，1016和811.84cm-1。
1H-NMR：(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：4.09(s，3H)，6.92(d，1H)，7.38(t，1H)，7.47(t，1H)，7.63(s，1H)，7.78(d，1H)，7.88(d，1H)，8.52(d，1H)和8.60(s，2H)。
                         实施例102
3，5-二氯-4-(4-环戊基氧基二苯并[b，d]-噻吩-1-基甲酰氨基)吡啶
Figure A20038010724602291
在-10℃下，将氢化钠(0.66mmol，36mg 50％在油中的分散物)加至搅拌着的3，5-二氯-4-氨基吡啶(0.083g，0.5mmol)在干燥DMF中的溶液中。30分钟后，在0℃下向该反应混合物中加入中间体90的酰基氯(0.25g，0.8mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，倾入冰-水混合物中以得到沉淀。将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并干燥，将其用硅胶柱色谱进一步纯化，得到白色固体。收率：0.16g(44％)，白色固体，m.p.：285-286℃。
IR(KBr，cm-1)：3433，3198，2955，1665，1554，1481，1441，1400，1286，1262，1167，1104，1061，985和820。
1H-NMR：(CDCl3+DMSO-d6，300MHz，TMS，δ)：1.60-2.04(m，8H)，5.05(m，1H)，6.90(d，1H)，7.20-7.47(m，2H)，7.63(s，1H)，7.74(d，1H)，7.85(d，1H)，8.50(d，1H)和8.60(s，2H)。
                         实施例103
    N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-甲酰胺
在-10℃下，将氢化钠(0.66mmol，36mg 50％在油中的分散物)加至搅拌着的4-甲氧基苯胺(0.1g，0.852mmol)在干燥DMF中的溶液中。30分钟后，在0℃下向该反应混合物中加入中间体86的酰基氯(0.2g，0.775mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，倾入冰-水混合物中以得到沉淀。将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并干燥，将其用硅胶柱色谱进一步纯化，得到白色固体。收率：0.18g(64％)，m.p.：252-253℃。
IR(KBr，cm-1)：3297，3048，3012，2938，2836，1644，1614，1599，1555，1568，1525，1512，1439，1408，1293，1262，1245，1182，1173，1109，1066，1031，1016，821，789和733。
1H-NMR：(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：3.80(s，3H)，4.05(s，3H)，6.80-6.90(合并的t，3H)，7.30(t，1H)，7.45(t，1H)，7.60(m，4H)，7.87(d，1H)和8.30(d，1H)。
                          实施例104
N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-甲酰胺-5，5-二氧化物
Figure A20038010724602311
向N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-甲酰胺(实施例103)(0.07g，0.192mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中逐份加入3-氯-过苯甲酸(0.173g，0.768mmol，50％在水中的分散物)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。从反应混合物中除去CH2Cl2并将其用5％NaHCO3溶液研磨以得到固体产物。将该产物过滤、用水充分洗涤并干燥。收率：0.04g(52％)，m.p.：289-290℃。
IR(KBr，cm-1)：3356，3084，2926，2848，1676，1599，1561，1536，1509，1497，1462，1292，1254，1235，1160，1136，1059，1034，1013，926，871，829，755，732，635和624。
1H-NMR：(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：3.83(s，3H)，4.05(s，3H)，6.90-6.99(混合的d，3H)，7.50-7.58(m，3H)，7.61(s，1H)，7.66(d，1H)，7.82(m，1H)，7.95(m，1H)。
                       实施例105
    N1-(4-氯苯基)-4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-甲酰胺
Figure A20038010724602312
在-10℃下，将氢化钠(0.66mmol，36mg 50％在油中的分散物)加至搅拌着的4-氯苯胺(0.11g，0.85mmol)在干燥DMF中的溶液中。30分钟后，在0℃下，向反应混合物中加入中间体86的酰基氯(0.2g，0.775mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，倾入冰-水混合物中以得到沉淀。将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并干燥，将其用硅胶柱色谱进一步纯化，得到白色固体。收率：0.07g(17％)，m.p.：269-270℃。
IR(KBr，cm-1)：3288，2923，1651，1590，1568，1556，1514，1495，1395，1304，1288，1257，1108，1064，1013，823，766和733。
1H-NMR：(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：4.00(s，3H)，6.20(d，1H)，7.30(混合的d，3H)，7.40(t，1H)，7.58(d，1H)，7.60(m，3H)，7.85(d，1H)，8.25(d，1H)。
                       实施例106
     4-(4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-基甲酰氨基)吡啶
Figure A20038010724602321
在-10℃下，将氢化钠(0.66mmol，36mg 50％在油中的分散物)加至搅拌着的4-氨基吡啶(0.087g，0.92mmol)在干燥DMF中的溶液中。30分钟后，在0℃下，向反应混合物中加入中间体86的酰基氯(0.2g，0.775mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，倾入冰-水混合物中以得到沉淀。将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并干燥，将其用硅胶柱色谱进一步纯化，得到白色固体。收率：0.04g(26％)，m.p.：246-248℃。
IR(KBr，cm-1)：3290，2925，1656，1584，1567，1509，1410，1330，1283，1261，1211，1109，1064，1010和816。
1H-NMR：(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：4.07(s，3H)，6.91(d，1H)，7.36(t，1H)，7.44(t，1H)，7.57-7.63(混合的d，3H)，7.85(s，1H)，7.89(d，1H)，8.20(d，1H)和8.56(d，1H)。
                       实施例107
    4-(4-环戊基氧基二苯并[b，d]噻吩-1-基-甲酰氨基)吡啶
Figure A20038010724602331
在-10℃下，将氢化钠(0.66mmol，36mg 50％在油中的分散物)加至搅拌着的4-氨基吡啶(0.027g，0.28mmol)在干燥DMF中的溶液中。30分钟后，在0℃下向反应混合物中加入中间体90的酰基氯(0.08g，0.25mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，倾入冰-水混合物中以得到沉淀。将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并干燥，将其用硅胶柱色谱进一步纯化，得到白色固体。收率：0.025g(25％)，浅黄色固体，m.p.：254-256℃。
IR(KBr，cm-1)：3288，2958，1655，1585，1565，1510，1440，1415，1329，1286，1260，1166，1105，1060，984和823。
1H-NMR：(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：1.70-2.03(m，8H)，5.00(m，1H)，6.89(d，1H)，7.34(t，1H)，7.44(t，1H)，7.55-7.65(混合的，3H)，7.85-7.89(混合的，3H)，8.20(d，1H)，8.56(s，1H)。
                              实施例108
3，5-二氯-4-(4-环戊基氧基二苯并[b，d]噻吩-5，5-二氧化物-1-基甲酰氨基)吡
                             啶-N-氧化物
向3，5-二氯-4-(4-环戊基氧基-二苯并-[b，d]-噻吩-1-基甲酰氨基)吡啶(实施例102)(0.055g，0.12mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中逐份加入3-氯-过苯甲酸(0.24mmol，0.083g 50-80％在水中的分散物)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。从反应混合物中除去CH2Cl2并将其用5％NaHCO3溶液研磨以得到固体产物。将该产物过滤、用水充分洗涤并干燥。收率：0.30g(32％)，m.p.：288℃(分解)。
IR(KBr，cm-1)：3431，3099，2967，2940，2872，1674，1602，1565，1532，1492，1466，1449，1310，1292，1266，1231，1160，1137，1096，1090，988，976，833和766。
1H-NMR：(DMSO-d6，300MHz，TMS，δ)：1.63-1.96(m，8H)，5.19(m，1H)，7.44(d，1H)，7.65-7.77(m，2H)，7.85(d，1H)，7.93(d，1H)，8.06(d，1H)，8.76(s，2H)和11.05(s，H)。
                               实施例109
3，5-二氯-4-(4-甲氧基二苯并[b，d]-噻吩-5，5-二氧化物-1-基-甲酰氨基)吡啶-
                                N-氧化物
向3，5-二氯-4-(4-甲氧基二苯并[b，d]-噻吩-1-基-甲酰氨基)吡啶(实施例102)(0.05g，0.12mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中逐份加入3-氯过苯甲酸(0.24mmol，0.083g 50-80％在水中的分散物)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。从反应混合物中除去CH2Cl2并将其用5％NaHCO3溶液研磨以得到固体产物。将该产物过滤、用水充分洗涤并干燥。收率：0.02g(28.2％)，m.p.：243℃(分解)。
IR(KBr，cm-1)：3399，3246，3106，2925，1684，1600，1564，1493，1465，1299，1268，1233，1160，1136，1089，990，834，764，732，639。
1H-NMR：(DMSO-d6，300MHz，TMS，δ)：4.05(s，3H)，7.44(d，1H)，7.68(t，1H)，7.75(t，1H)，7.88(d，1H)，7.98(d，1H)，8.08(d，1H)，8.77(s，2H)和11.08(s，1H)。
                              实施例110
3，5-二氯-4-(4-甲氧基二苯并[b，d]-噻吩-5，5-二氧化物-1-基-甲酰氨基)吡啶
步骤1：4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-甲酸-5，5-二氧化物
向中间体86(0.1g，0.38mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入3-氯过苯甲酸(0.8mmol，0.3g 50-80％在水中)并将其在室温下搅拌3小时。除去二氯甲烷并将由此获得的粗产物用硅胶柱色谱纯化，得到白色固体产物。收率：0.06g(54％)。
1H-NMR：(CDCl3+1滴DMSO-d6，300MHz，TMS，δ)：3.98(s，3H)，6.92(d，1H)7.41-7.52(m，2H)，7.69(d，1H)，7.93(d，1H)和8.42(d，1H)。
步骤2：3，5-二氯-4-(4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-5，5-二氧化物-1-基-甲酰氨基)吡啶
向在N2气氛下的4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-甲酸-5，5-二氧化物(0.06g，0.2mmol)在干燥DMF(2ml)中的溶液中加入N，N’-羰基二咪唑(0.039g，0.24mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，在0℃下将该反应混合物加至搅拌着的4-氨基-3，5-二氯吡啶(0.048g，0.29mmol)在干燥DMF(2ml)和NaH(0.29mmol，0.021g 50％在油中的分散物)中的溶液中。加入后，将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤、用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱纯化，得到白色固体产物。收率：0.0.27g(30％)，m.p.：250℃(分解)。
IR(KBr，cm-1)：3433，3267，2927，1673，1600，1553，1495，1464，1400，1305，1281，1161，1138，1032，1011，889，822，766，749，732。
1H-NMR：(DMSO-d6，300MHz，TMS，δ)：4.06(s，3H)，7.45(d，1H)，7.76-7.75(m，2H)，7.88(d，1H)，7.98(d，1H)，8.09(d，1H)，8.80(s，2H)和11.28(s，1H)。
                         实施例111
3，5-二氯-4-(4-二氟甲氧基二苯并[b，d]-噻吩-1-基甲酰氨基)吡啶
Figure A20038010724602361
在N2气氛下，向中间体104(0.1g，0.36mmol)在干燥DMF(5ml)中的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.135g，0.882mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。在另一个烧瓶中，在室温下，将氢化钠(1.10mmol，.052g50％在油中的分散物)加至3，5-二氯-4-氨基吡啶(0.178g，1.10mmol)在干燥DMF中的溶液中并将其在氮气氛下搅拌30分钟。向该反应混合物中滴加以上的咪唑中间体反应混合物。加入后，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并真空浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱纯化。收率：0.1g(85％)白色固体，M.P.：249-251℃。
IR(KBr，cm-1)：3433，3183，2927，1661，1556，1499，1483，1402，1386，1286，1254，1124，1091，1066，1049，822，757和715。
1H-NMR：(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：6.74(t，J＝72.6Hz，1H)，7.27(d，1H)，7.41(t，1H)，7.50(t，1H)，7.72(合并的s，1H)，7.73(合并的d，1H)，7.78(合并的d，1H)，8.46(d，1H)和8.60(s，2H)。
                       实施例112
    N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-磺酰胺
Figure A20038010724602371
步骤1：4-甲氧基-二苯并[b，d]噻吩-1-磺酸
在-10℃下，向中间体84(0.5g，2.33mmol)在氯仿(25ml)中的溶液中滴加氯磺酸(0.54g，4.76mmol)并将该反应混合物搅拌1小时。将反应混合物缓慢倾入碎冰中，得到沉淀，当冰融化时其溶解。将水蒸发至完全干燥，得到所需产物。收率：0.36g。
1H-NMR(CD3OD，300MHz，TMS，δ)：4.05(S，3H)，7.01(d，1H)，7.40(m，2H)，7.84-7.87(m，1H)，8.17(d，1H)，9.41-9.44(m，1H)。
步骤2：N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-磺酰胺
向来自步骤1的4-甲氧基-二苯并[b，d]噻吩-1-磺酸(0.1g，0.3mmol)中加入亚硫酰氯(5ml)并回流2小时。然后，蒸除亚硫酰氯，将残余物溶解在干燥丙酮(20ml)中。向该丙酮溶液中加入4-氨基吡啶(0.044g，0.36mmol)，然后加入吡啶(2ml)和DMAP(0.005g)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物加至水中并用乙酸乙酯萃取。浓缩乙酸乙酯层，得到粗产物，将其在硅胶柱色谱上纯化，得到纯产物。收率：0.035g，棕色固体，m.p.：158-161℃。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：3.65(s，3H)，4.05(s，3H)，6.57(d，2H)，6.65(s，1H)，6.68(t，2H)，6.81(d，1H)，7.57(m，2H)，7.96(m，1H)，8.02(d，1H)，9.20(m，1H)。
                        实施例113
       2-(4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-基甲酰氨基)-吡啶
Figure A20038010724602381
在-10℃下，将氢化钠(0.66mmol，36mg 50％在油中的分散物)加至搅拌着的2-氨基吡啶(0.080g，0.92mmol)在干燥DMF中的溶液中。30分钟后，在0℃下向反应混合物中加入中间体86的酰基氯(0.2g，0.77mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，倾入冰-水混合物中以得到沉淀。将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并干燥，将其用硅胶柱色谱进一步纯化，得到白色固体。收率：0.03g(19.5％)，黄色固体，m.p.：182-184℃。
IR(KBr，cm-1)：3401，3019，2926，2400，1679，1576，1513，1491，1432，1296，1259，1215，1110，1066，1018，929，759，669。
1H-NMR：(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：4.07(s，3H)，6.89(d，1H)，7.04-7.08(m，1H)，7.35(t，1H)，7.44(t，1H)，7.61(d，1H)，7.79(t，1H)，7.87(d，1H)，8.13-8.15(m，1H)，8.33(d，1H)，8.52(d，1H)和8.74(S，1H)。
                        实施例114
     4-(4-乙氧基二苯并[b，d]噻吩-1-基-甲酰氨基)-吡啶
Figure A20038010724602382
在N2气氛下，向中间体93(0.19g，0.698mmol)在干燥DMF(5ml)中的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.135g，0.882mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。在另一个烧瓶中，在室温下，将氢化钠(1.10mmol，.052g50％在油中的分散物)加至在干燥DMF中的4-氨基吡啶(0.1g，1.05mmol)中并在氮气下搅拌30分钟。向该反应混合物中滴加以上的咪唑中间体反应混合物。加入后，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并真空浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱纯化。收率：0.075g，浅白色固体，m.p.：255℃(分解)。
IR(KBr，cm-1)：3400，3040，2400，1521，1474，1423，1384，1215，1019，929，759和669。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：1.47(t，3H)，4.36(q，2H)，6.90(d，1H)，7.36(t，1H)，7.45(t，1H)，7.58(d，1H)，7.62(d，2H)，7.79(s，1H)，7.89(d，1H)，8.21(d，1H)和8.57(d，2H)。
                              实施例115
N1-(4-甲氧基苯基)-8，N8-二甲基-4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-8，1-二磺酰胺
Figure A20038010724602391
步骤1：4-甲氧基-二苯并[b，d]噻吩-1，8-二磺酰氯
在0℃下，向中间体84(0.5g，2.34mmol)在氯仿(5ml)中的溶液中滴加氯磺酸(1.36g，01.16mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸除氯仿并向残余物中加入碎冰，将其用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩，得到所需产物。收率：0.343g。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz，TMS，δ)：4.00(S，3H)，7.02(d，1H)，7.72(d，1H)，7.86(d，1H)，7.99(d，1H)，9.79(s，1H)。
步骤2：6-甲氧基-9-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)二苯并[b，d]噻吩-2-磺酰氯的制备
向来自步骤1的4-甲氧基-二苯并[b，d]噻吩-1，8-二磺酰氯(0.2g，0.49mmol)在干燥丙酮(10ml)中的溶液中加入对-茴香胺(0.6g，0.49mmol)和吡啶(0.06g，0.73mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸除丙酮，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。浓缩乙酸乙酯层，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱纯化，得到纯产物。收率：0.17g。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：3.69(s，3H)，4.15(s，3H)，6.46(s，1H)，6.68(d，2H)，6.99(d，2H)，7.04(s，1H)，7.86(d，1H)，7.96(d，1H)，8.33(d，1H)和9.56(s，1H)。
步骤3：N1-(4-甲氧基苯基)-N8，N8-二甲基-4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-8，1-二磺酰胺
将来自步骤2的化合物6-甲氧基-9-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)二苯并[b，d]噻吩-2-磺酰氯(0.37g，0.074mmol)在干燥丙酮(10ml)中的溶液加至盐酸二甲基铵(0.028g，0.34mmol)和吡啶(1ml)中。将该反应混合物在室温下搅拌一个周末(36小时)。蒸除丙酮，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。浓缩乙酸乙酯层，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱纯化，得到纯产物。收率：0.018g，黄色粘性固体。
IR(KBr，cm-1)：3368，2925，1606，1509，1384，1153，1020和771。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：2.80(s，6H)，3.71(s，3H)，4.12(s，3H)，6.54(s，1H)，6.71(d，2H)，6.98-7.03(混合的，3H)，7.65(dd，1H)，7.86(d，1H)，8.30(d，1H)和9.50(s，1H)。
                       实施例116
     3-(4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-基甲酰氨基)-吡啶
Figure A20038010724602401
在-10℃下，将氢化钠(0.66mmol，36mg 50％在油中的分散物)加至搅拌着的3-氨基吡啶(0.080g，0.92mmol)在干燥DMF中的溶液中。30分钟后，在0℃下向反应混合物中加入中间体86的酰基氯(0.2g，0.77mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，倾入冰-水混合物中以得到沉淀。将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并干燥，将其用硅胶柱色谱进一步纯化，得到白色固体。收率：0.1g(65％)，白色固体，m.p.：243-245℃。
IR(KBr，cm-1)：3271，3053，3004，2938，1650，1584，1567，1554，1523，1490，1439，1419，1330，1285，1269，1110，1065，1014，879，799，785，766，705。
1H-NMR：(CDCl3，300MHz，TMS，δ)：4.06(s，3H)，6.91(d，1H)，7.24-7.38(m，2H)，7.45(t，1H)，7.60(t，1H)，7.80(s，1H)，7.88(d，1H)，8.25(d，1H)，8.41(d，2H)和8.61(s，1H)。
                            实施例117
3，5-二氯-4-(6-乙基-4-甲氧基二苯并[b，d]-噻吩-1-基甲酰氨基)吡啶
Figure A20038010724602411
在-10℃下，将氢化钠(0.66mmol，36mg 50％在油中的分散物)加至搅拌着的3，5-二氯-4-氨基吡啶(0.68g，4.2mmol)在干燥DMF中的溶液中。30分钟后，在0℃下向反应混合物中加入中间体101的酰基氯(0.28g，0.97mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，倾入冰-水混合物中以得到沉淀。将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并干燥，将其用硅胶柱色谱进一步纯化，得到白色固体。收率：0.035g，白色固体，m.p.：259-260℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz，TMS，δ)：1.34(t，3H)，2.91(q，2H)，4.15(s，3H)，7.25(d，1H)，7.39-7.43(m，2H)，7.76(d，1H)，8.27(t，1H)和8.80(s，2H)。
                        实施例118
3，5-二氯-4-(4-乙氧基-二苯并[b，d]噻吩-1-基-甲酰氨基)吡啶
Figure A20038010724602421
在N2气氛下，向中间体93(0.2g，0.735mmol)在干燥DMF(5ml)中的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.135g，0.882mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。在另一个烧瓶中，在室温下，将氢化钠(1.10mmol，.052g50％在油中的分散物)加至在干燥DMF中的3，5-二氯-4-氨基吡啶(0.178g，1.10mmol)中并将其在氮气下搅拌30分钟。向该反应混合物中滴加以上的咪唑中间体反应混合物。加入后，将反应混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤并真空浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱纯化。收率：0.04g，白色固体，m.p.：268-270℃(分解)。
IR(KBr，cm-1)：3206，2925，1666，1566，1553，1484，1497，1393，1285，1262，1160，1114，1064，770，715，753，642。
1H-NMR(DMSO，300MHz，TMS，δ)：1.53(t，3H)，4.36(q，2H)，7.24(d，1H)，7.43(t，1H)，7.52(t，1H)，7.75(d，1H)，8.07(d，1H)，8.41(d，1H)，8.80(s，2H)和11.01(s，1H)。
                          实施例119
3-(4-甲氧基二苯并[b，d]-噻吩-5，5-二氧化物-1-基甲酰氨基)-吡啶
Figure A20038010724602422
向3-(4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-基-甲酰氨基)-吡啶(实施例116)(0.08g，0.238mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入3-氯过苯甲酸(0.476mmol，0.164g 50-80％在水中)并将其在室温下搅拌3-4小时。除去二氯甲烷，将残余物与饱和NaHCO3溶液(10ml)一起搅拌1小时并用乙酸乙酯萃取，将其浓缩，得到纯产物21，为白色固体。收率：0.02g(22％)，白色固体，m.p.：241-243℃。
1H-NMR：(CDCl3+DMSO，300MHz，TMS，δ)：3.92(s，3H)，6.93(d，1H)，7.09(t，1H)，7.38-7.41(m，2H)，7.54(d，1H)，7.58-7.67(m，3H)，7.83(d，1H)，8.79(S，1H)和10.78(s，1H)。
                        实施例120
  3，5-二氯-4-(4-苄氧基二苯并[b，d]-噻吩-1-基甲酰氨基)吡啶
Figure A20038010724602431
在-10℃下，将氢化钠(0.66mmol，36mg 50％在油中的分散物)加至搅拌着的3，5-二氯-4-氨基吡啶(0.13g，0.81mmol)在干燥DMF中的溶液中。30分钟后，在0℃下向反应混合物中加入中间体96的酰基氯(0.46mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，倾入冰-水混合物中以得到沉淀。将沉淀出的产物过滤、用水洗涤并干燥，将其用硅胶柱色谱进一步纯化，得到白色固体。收率：0.037g，灰白色固体，m.p.：276℃(分解)。
IR(KBr，cm-1)：3184，2922，2854，1655，1556，1498，1481，1400，1364，1289，1260，1104，1061，1003，807，755，731和703。
1H-NMR(DMSO，300MHz，TMS，δ)：5.48(s，2H)，7.32-7.54(混合的，8H)，7.74(d，1H)，8.08(d，1H)，8.42(s，1H)，8.80(s，2H)和11.03(s，1H)。
                             实施例121
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-(吡咯烷-2-酮-1-基)-二苯并[b，d]呋
                             喃-1-甲酰胺
Figure A20038010724602441
步骤1：N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-(3-氯丙基甲酰氨基)二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(实施例59)溶解在THF和吡啶(2.0当量)中并使其与4-氯丁酰氯(1.2当量)在室温下反应2小时。进行常规后处理并纯化后，得到产物，为白色固体，mp＞250℃。
IR(KBr)；3281，3156，3035，2987，1664，1650，1526，1496，1381，1284，1192，1110，1080，914，814，677cm-1。
1H NMR(300MHz，DMF-d7)δ2.12(m，2H)，2.61(t，2H)，3.75(m，2H)，7.63(t，J＝73.2Hz，1H)，7.64(d，1H)，7.78(d，1H)，8.07(d，1H)，8.18(d，1H)，8.65(s，1H)，8.81(s，2H)，10.35(s，1H)。
步骤2：N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-(3-氯丙基甲酰氨基)二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺
将N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-(3-氯丙基甲酰氨基)二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺(来自以上的步骤1)在DMF中的溶液加至氢化钠(3当量)在DMF中的混悬液中并将其在室温下搅拌1小时。进行后处理并用硅胶柱色谱纯化，得到产物，为白色固体，mp：＞250℃。
IR(KBr)；3212，2968，1694，1673，1552，1498，1474，1389，1282，1204，1130，1020，901，886，808，721，673cm-1。
1H NMR(300MHz，DMF-d7)δ2.16(m，2H)，2.54(t，2H)，3.93(t，2H)，7.64(t，J＝73.2Hz，1H)，7.65(d，1H，J＝7.8Hz)，7.87(d，1H，J＝9.3Hz)，8.09(d，1H，J＝8.1Hz)，8.20(dd，1H，J＝8.7 & 2.4Hz)，8.58(d，1H，J＝1.8Hz)，8.81(s，2H)，11.08(brs，1H)。
本发明提供了一系列具有潜在治疗活性和对抗多种变应性病症、特别是哮喘的医学用途的新的三环化合物。
体外研究
对磷酸二酯酶(PDE4)的抑制作用
在本试验中，PDE4酶与存在的PDE4量成比例地将[3H]cAMP转化为相应的[3H]5′-AMP。然后，通过蛇毒5′-核苷酸酶的作用，[3H]5′-AMP被定量地转化为游离的[3H]腺苷和磷酸酯。因此，所释放的[3H]腺苷的量与PDE4活性成比例。
本试验用Thompson和Appleman(Biochemistry；1971；10；311-316)以及Schwartz和Passoneau(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1974；71；3844-3848)的方法的改进方法在34℃下进行，所述的两篇参考文献在此均全部引入作为参考。在200ul的总反应混合物中，反应混合物包含12.5mMTris、5mM MgCl2、1μM cAMP(冷的)和3H cAMP(0.1uCi)，(Amersham)。所研究的化合物的贮备液在DMSO中制备，浓度为试验样品中的DMSO含量不超过0.05％体积以避免影响PDE4活性。然后，在反应混合物中加入药物样品(25μl/管)。通过加入酶混合物(75μl)开始该试验并将该混合物在34℃下温育20分钟。通过在水浴中于100℃下将试管煮沸2分钟来终止反应。在冰上冷却5分钟并以50ug/反应的量加入得自西部菱背响尾蛇(crotalus atrox)的5′-核苷酸酶蛇毒后，在34℃下再温育20分钟。通过加入在水和乙醇中预平衡(1∶1∶1)的Dowex AG 1-X8(BioradLab)，(400ul)将未反应的底物与(3H)腺苷分离开。然后，将反应混合物充分混合，在冰上放置15分钟，涡旋振荡并在14,000r.p.m.下离心2分钟。离心后，取上清液样品，将其加至包含闪烁体(1ml)的24孔optiplate中并混合各孔。然后，在Top Counter中测定板中样品的放射性并估算PDE4活性。PDE4酶存在的量产生＜30％底物总水解(线性试验条件)。
此外，还针对其它磷酸二酯酶、即PDE 1(Ca2+/钙调蛋白-依赖性的)、PDE 2(cGP-兴奋的)、PDE 3(cGP-抑制的)、PDE 5(cGP-特异性的)和PDE 6(cGP-特异性的，光感受器)试验了化合物的活性。
以nM浓度形式将结果表示为抑制百分比(IC50)。用非线性回归分析由浓度曲线测定IC50值。
基于细胞的PDE4抑制试验：
方法
cAMP升高研究用完整的U937细胞进行。使U937细胞(ATCC)在包含10％FBS、1％pen-strep溶液、1％L-谷氨酰胺的RPMI培养基中生长48小时。在试验的当天，将细胞用纯RPM1培养基洗涤2次，在800rpm下离心5分钟。将细胞重新混悬在纯RPM1培养基中，然后用台盼蓝染色对细胞数和生存力进行评估。将细胞(每孔0.15-0.2mio细胞)接种在96孔微量滴定板中并与各种药物/DMSO介质一起在37℃下温育15分钟。通过加入1μM PGE1处理15分钟来开始cAMP产生。通过加入来自cAMP评价试剂盒的细胞溶解缓冲剂来终止该温育。用化学发光法(DiscoveRX kits)将溶胞产物用于cAMP定量。用PGE1标准化cAMP值。用PRISM软件通过非线性回归分析由剂量反应曲线计算EC50值。
  序列号   实施例编号   IC50(nM)   EC50(nM)
  1.   1   0.8   83.7
  2.   2   0.82   23.8
  3.   3   8.68   -
  4.   4   20.18   ＞300
  5.   5   335.60   -
  6.   7   26.04   -
  7.   9   1.556   17.56
  序列号   实施例编号   IC50(nM)   EC50(nM)
  8.   10   1.68   116.9
  9.   11   9.14   ＞220.1
  10.   12   1.21   140
  11.   13   2.535   128.0
  12.   14   6.41   -
  13.   15   67.27   -
  14.   19   2.535   20.43
  15.   20   15.83   -
  16.   21   22.6   -
  17.   22   105.1   -
  18.   23   147.3   -
  19.   25   110.6   -
  20.   27   73.55   -
  21.   29   351   -
  22.   38   2.85   87.94
  23.   39   31.74   -
  24.   41   0.839   200
  25.   42   4.923   44.24
  26.   43   61.21   -
  27.   45   4.54   ＞300
  28.   46   36.84   -
  29.   55   1.2   47.51
  30.   56   2.851   49.25
  31.   57   1.735   73.74
  32.   58   10.02   147.80
  33.   59   4.468   49.22
  34.   60   86.42   -
  35.   68   57.02   -
  36.   79   127.8   -
  37.   82   19.61   -
  38.   83   5.258   -
  39.   84   14.6   -
  40.   85   8.153   -
  41.   86   71.99   -
  42.   87   393.0   -
  43.   88   128.6   -
  44.   93   161.1   -
  45.   94   281.1   -
  46.   95   78.93   -
  47.   97   40.28   -
  48.   98   39.64   -
  序列号   实施例编号   IC50(nM)   EC50(nM)
  49.   99   30.15   -
  50.   115   37.38   -
  51.   121   21.50   -
体内研究
对小鼠血清TNFα水平的抑制作用(图1)
处理
用体重约20g的、被禁食过夜但自由进水的雄性Balb/c小鼠来进行本研究。
在LPS注射前30分钟，将在适宜介质中的供试化合物(10ml/kg)口服给予小鼠。通过静脉内方式施用LPS(i.v.，10ml/kg)。对照组小鼠接受0.9％盐水，而所有的处理组接受LPS(0111：B4，2.5mg/kg)。然后，这些处理组的每个组接受罗氟司特(0.1mg/kg)、实施例-1：0.05、0.1、1和3mg/kg，p.o.，(10ml/kg)。
施用LPS后90分钟，从处理小鼠和对照小鼠的眶窦采集血样。通过在3000×g下离心5分钟分离出血清，取出血清并在-20℃下贮存直至分析。随后，用可商购获得的ELISA试剂盒(Biotrak；AmershamPharmacia Biotech)按照该试剂盒中所附的方案测定血清TNFα水平。
用ELISA分析50μl血清样品的小鼠TNF-α。测定每个组的平均(+/-SEM)TNF-α水平并计算TNF水平降低百分比。相对于仅接受LPS的对照小鼠的血清TNF-α水平，测定由所述化合物造成的血清TNF-α水平的抑制百分比。
对花生四烯酸诱导的耳水肿的抑制作用(图2)
在该体内模型中，将所述化合物降低花生四烯酸诱导的水肿的能力与已知的磷酸二酯酶抑制剂——罗氟司特进行比较。
处理
用体重为20-25g的白化雄性Swiss或Balb/c小鼠进行本研究。应用花生四烯酸(AA)前30分钟施用供试化合物。在丙酮中制备2.5％花生四烯酸溶液。将20.mu.l体积的AA应用于小鼠的左耳并立即将20.mu.l介质(丙酮)应用于右耳。在应用AA后1小时通过吸入CO2处死小鼠。取下左耳和右耳并从每个耳上取7mm活组织检查物并将其称重。计算右耳和左耳活组织检查物重量差异。这些化合物抑制耳重量增加，抗炎作用明显。
以mg/kg将结果表示为抑制百分比(ED50)。用非线性分析由浓度曲线确定ED50值并分别估算95％置信限。
结果
对PDE4活性的抑制作用(体外)
由浓度-反应曲线确定所试验的化合物的IC50值，其中考虑了浓度的变化范围，如表1所示。
表1：
化合物                                                      IC50值
  PDE1   PDE2   PDE3   PDE4   PDE5   PDE6
实施例-1   44％(100μM) 69.1μM 61.8μM 0.8nM   4％(100μM)   36％(100μM)

Claims (73)

1.通式(1)的化合物：
其中：
R1、R2和R3可以相同或不同并且独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR1、-SR1、保护基或当两个R2取代基彼此为邻位时，可以连接形成饱和或不饱和的环，其可以任选地包含不超过2个选自O、NR1或S的杂原子；
其中P表示氧或硫；
其中n表示0-4；
Ar是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基环；
X是氧、S(O)m或NR5；
R5表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR2、-SR2和保护基；
其中m是0、1或2；
Y是-C(O)NR4、-NR4SO2、-SO2NR4或-NR4C(O)；
R4是氢、取代的或未取代的烷基、羟基、-OR1、-COOR1、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环；
和其类似物、其互变异构体、其区域异构体、其立体异构体、其对映体、其非对映体、其多晶型物、其可药用的盐、其N-氧化物、其可药用的溶剂合物以及包含其或其可药用盐的药物组合物。
2.权利要求1的化合物，其中‘取代的烷基’、‘取代的烷氧基’、‘取代的链烯基’、‘取代的炔基’、‘取代的环烷基’、‘取代的环烷基烷基’、‘取代的环烯基’、‘取代的芳基烷基’、‘取代的芳基’、‘取代的杂环’、‘取代的杂芳基环’、‘取代的杂芳基烷基’、‘取代的杂环基烷基环’、‘取代的氨基’、‘取代的烷氧基羰基’、‘取代的环’、‘取代的烷基羰基’、‘取代的烷基羰基氧基’中的取代基可以相同或不同，其一个或多个选自例如氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧(＝O)、硫(＝S)、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、‘取代的杂环基烷基环’取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(＝N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-ONO2，其中以上各基团中的Rx、Ry和Rz可以是氢原子、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、‘取代的杂环基烷基环’取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的杂环。
3.权利要求1的化合物，其中R1是取代的烷基。
4.权利要求3的化合物，其中R1是CHF2。
5.权利要求1的化合物，其中R1是未取代的烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R1是甲基。
7.权利要求1-5或6的化合物，其中P是O或S。
8.权利要求7的化合物，其中P是O。
9.权利要求1-7或8的化合物，其中R2选自取代的烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、取代的杂环基和SO2NR1R1且n＝1。
10.权利要求9的化合物，其中R2是氯。
11.权利要求9的化合物，其中R2是取代的烷基。
12.权利要求11的化合物，其中R2是CF3。
13.权利要求9的化合物，其中R2是-NH2。
14.权利要求9的化合物，其中R2是-SO2NR1R2。
15.权利要求14的化合物，其中R2是SO2N(CH3)2。
16.权利要求1-14或15的化合物，其中Y是-C(O)NH-。
17.权利要求1-15或16的化合物，其中Ar选自取代的或未取代的4-吡啶基；取代的或未取代的4-吡啶基-N-氧化物；取代的或未取代的3-吡啶基；取代的或未取代的3-吡啶基-N-氧化物；取代的或未取代的2-吡啶基；和取代的或未取代的2-吡啶基-N-氧化物。
18.权利要求17的化合物，其中所述的Ar被卤素取代。
19.权利要求18的化合物，其中所述的卤素是氯。
20.权利要求17的化合物，其中Ar选自
Figure A2003801072460005C1
和
Figure A2003801072460005C2
21.权利要求20的化合物，其中Ar是
Figure A2003801072460005C3
22.权利要求1的化合物，其是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
23.权利要求1的化合物，其是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物。
24.权利要求1的化合物，其是N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
25.权利要求1的化合物，其是N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物。
26.权利要求1的化合物，其是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
27.权利要求1的化合物，其是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物。
28.权利要求1的化合物，其是N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
29.权利要求1的化合物，其是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
30.权利要求1的化合物，其是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物。
31.权利要求1的化合物，其是N-(吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
32.权利要求1的化合物，其是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
33.权利要求1的化合物，其是N-(吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
34.权利要求1的化合物，其是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
35.权利要求1的化合物，其是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氯-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
36.权利要求1的化合物，其是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-溴-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
37.权利要求1的化合物，其是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-碘-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
38.权利要求1的化合物，其是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
39.权利要求1的化合物，其是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N-氧化物。
40.权利要求1的化合物，其是N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-苄基-6-氯-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺。
41.权利要求1的化合物，其是N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺。
42.权利要求1的化合物，其是N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺。
43.权利要求1的化合物，其是N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺。
44.权利要求1的化合物，其是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氰基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
45.权利要求1的化合物，其是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
46.权利要求1的化合物，其是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
47.权利要求1的化合物，其选自：
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物；
N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物；
N-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(吡啶-3-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(吡啶-3-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物；
N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物；
N-(吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物；
N-(吡啶-3-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(吡啶-3-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物；
N-(吡啶-2-基)-4-二氟甲氧基-8-三氟甲基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；和
N-(吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
48.权利要求1的化合物，其选自：
N-(吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物；
N-(吡啶-3-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(吡啶-3-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物；
N-(5-氯吡啶-2-基)-4-二氟甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(3，5-二-氯吡啶-4-基)-4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物；
N-(吡啶-4-基)-4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(吡啶-4-基)-4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物；
N-(吡啶-3-基)-4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(吡啶-3-基)-4-环丙基甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-异丙基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-异丙基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物；
N-(吡啶-4-基)-4-异丙基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(吡啶-4-基)-4-异丙基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物；
N-(吡啶-3-基)-4-异丙基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(吡啶-3-基)-4-异丙基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N1-氧化物；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-苄氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；和
N-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-硝基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
49.权利要求1的化合物，其选自：
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氯-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-溴-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-溴-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-溴-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-碘-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-碘-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(吡啶-3-基)-4-甲氧基-8-碘-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(4-甲基嘧啶-2-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(2，5-二氯苯基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-乙氧基甲酯基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-羟基甲酯基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-2-甲酰胺；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d ]呋喃-3-甲酰胺；
N4-(4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基)异烟酰胺；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-磺酰胺；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺-N-氧化物；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-8-氰基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-硝基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-氨基-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺；
3，5-二氯-4-(4-乙氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基甲酰氨基)吡啶；和
N1-苄基-4-环戊基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
50.权利要求1的化合物，其选自：
4-(4-环戊基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基甲酰氨基)吡啶；
3，5-二氯-4-(4-环戊基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基甲酰氨基)吡啶；
4-(4-甲硫基二苯并[b，d]呋喃-1-基甲酰氨基)吡啶；
N3-(4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基)烟酰胺；
N1-苄基-4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-磺酰胺；
4-(4-甲氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基磺酰氨基)吡啶；
3，5-二氯-4-(4-乙氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基甲酰氨基)吡啶-N-氧化物；
3，5-二氯-4-(4-环戊基氧基二苯并[b，d]呋喃-1-基甲酰氨基)吡啶-N-氧化物；
N-甲酰基-1-甲氧基-4-[4-甲氧基苯基氨基磺酰基]-9H-咔唑；
1-甲氧基-4-[4-甲氧基苯基氨基磺酰基]-9H-咔唑；
N-甲酰基-1-甲氧基-4-[4-甲基苯基氨基磺酰基]-9H-咔唑；
1-甲氧基-4-[4-甲基苯基氨基磺酰基]-9H-咔唑；
1-甲氧基-4-[4-甲基苯基氨基磺酰基-N’-甲基]-9H-咔唑；
1-甲氧基-4-[4-甲基苯基氨基磺酰基-N’-甲基]-9-甲基咔唑；
1-甲氧基-4-[4-吡啶基氨基磺酰基]-9H-咔唑；
N4-(2，6-二氯苯基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑磺酰胺；
N4-(2，6-二氯苯基)-9-甲酰基-1-甲氧基-9H-4-咔唑磺酰胺；
N4-(4-吡啶基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺；
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺；和
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺。
51.权利要求1的化合物，其选自：
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-苄基-6-氯-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺；
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺；
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺；
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺；
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺；
N4-(4-吡啶基)-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺；
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-苄基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺；
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-苄基-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酰胺；
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-苄基-6-氯-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酰胺；
N4-(4-吡啶基)-9-苄基-1-乙氧基-9H-4-咔唑甲酰胺；
N4-(3-吡啶基)-6-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺；
N4-(4-吡啶基)-6-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺；
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺；
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺；
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-氯-1-甲氧基-9-甲基-9H-4-咔唑甲酰胺；
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基-N-氧化物)-6-氯-9-(4-氟苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺；
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基-N-氧化物)-6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺；
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基-N-氧化物)-6-氯-9-环己基甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺；
N4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-9-甲基-1-甲氧基-9H-4-咔唑甲酰胺；和
3，5-二氯-4-(4-甲氧基二苯并[b，d]-噻吩-1-基甲酰氨基)吡啶。
52.权利要求1的化合物，其选自：
3，5-二氯-4-(4-环戊基氧基二苯并[b，d]-噻吩-1-基甲酰氨基)吡啶；
N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-甲酰胺；
N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-甲酰胺-5，5-二氧化物；
N1-(4-氯苯基)-4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-甲酰胺；
4-(4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-基甲酰氨基)吡啶；
4-(4-环戊基氧基二苯并[b，d]噻吩-1-基甲酰氨基)吡啶；
3，5-二氯-4-(4-环戊基氧基二苯并[b，d]-噻吩-5，5-二氧化物-1-基甲酰氨基)吡啶-N-氧化物；
3，5-二氯-4-(4-甲氧基二苯并[b，d]-噻吩-5，5-二氧化物-1-基甲酰氨基)吡啶-N-氧化物；
3，5-二氯-4-(4-甲氧基二苯并[b，d]-噻吩-5，5-二氧化物-1-基甲酰氨基)吡啶；
3，5-二氯-4-(4-二氟甲氧基二苯并[b，d]-噻吩-1-基甲酰氨基)吡啶；
N1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-磺酰胺；
2-(4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-基甲酰氨基)-吡啶；
4-(4-乙氧基二苯并[b，d]噻吩-1-基甲酰氨基)-吡啶；
N1-(4-甲氧基苯基)-N8，8-二甲基-4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-8，1-二磺酰胺；
3-(4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-1-基甲酰氨基)-吡啶；
3，5-二氯-4-(6-乙基-4-甲氧基二苯并[b，d]-噻吩-1-基甲酰氨基)吡啶；
3，5-二氯-4-(4-乙氧基-二苯并[b，d]噻吩-1-基-甲酰氨基)吡啶；
3-(4-甲氧基二苯并[b，d]噻吩-5，5-二氧化物-1-基甲酰氨基)-吡啶；
3，5-二氯-4-(4-苄氧基二苯并[b，d]-噻吩-1-基甲酰氨基)吡啶；和
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-(吡咯烷-2-酮-1-基)-二苯并[b，d]呋喃-1-甲酰胺。
53.制备通式(1)的化合物的方法：
Figure A2003801072460012C1
R1、R2和R3可以相同或不同并且独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR1、-SR1、保护基或当两个R2取代基彼此为邻位时，可以连接形成饱和或不饱和的环，其可以任选地包含不超过2个选自O、NR1或S的杂原子；
其中P表示氧或硫；
其中n表示0-4；
Ar是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基环；
X是氧、S(O)m或NR5；
R5表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR2、-SR2和保护基；
m是0、1或2；
Y是-C(O)NR4；
R4是氢、取代的或未取代的烷基、羟基、-OR1、-COOR1、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环；
其包括以下步骤：
(a)使通式(10)的化合物进行反应：
当FG是甲基时，则用锰或铬试剂将甲基氧化成羧酸基；如果FG是氰基，则将氰基水解成羧酸；如果FG是溴，则与锂反应、然后用二氧化碳处理将其转化为羧酸，
得到通式(11)的化合物：
Figure A2003801072460014C1
其中R1、R2、R3和P具有以上所述的含义；FG表示取代的或未取代的烷基、甲酰基、氰基、卤素、硝基、氨基；
(b)使式(11)的化合物与式ArNHR4的胺反应，得到式(1)的化合物：
Figure A2003801072460014C2
(c)任选地，通过过酸的作用将式(1)的化合物转化为其相应的N-氧化物。
54.制备通式(1)的化合物的方法：
Figure A2003801072460014C3
R1、R2和R3可以相同或不同并且独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR1、-SR1、保护基或当两个R2取代基彼此为邻位时，可以连接形成饱和或不饱和的环，其可以任选地包含不超过2个选自O、NR1或S的杂原子；
其中P表示氧或硫；
其中n表示0-4；
Ar是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基环；
X是氧、S(O)m或NR5；
R5表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR2、-SR2和保护基；
m是0、1或2；
Y是-C(O)NR4；
R4是氢、取代的或未取代的烷基、羟基、-OR1、-COOR1、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环；
其包括以下步骤：
(a)使其中Z是卤素且R2具有以上所述的含义的通式(12)的化合物：
与取代的或未取代的式(13)的芳族基团：
其中FG选自烷基、甲酰基、氰基、卤素、硝基、氨基和羧酸基；
在碱性条件下反应，得到式(14)的中间体：
Figure A2003801072460015C3
(b)将通式(14)的化合物还原，得到通式(15)的化合物：
Figure A2003801072460016C1
(c)通过使用标准的重氮化方法用NaNO2/HCl、然后用在0.1N硫酸中的氧化亚铜或在DMSO中的铜进行偶联可以将通式(15)的中间体环化成通式(10)的三环化合物：
Figure A2003801072460016C2
(d)将通式(10)的化合物转化为通式(11)的化合物，当FG是甲基时，则用锰或铬试剂氧化甲基；如果FG是氰基，则将氰基水解成羧酸；如果FG是溴，则通过与锂金属反应、然后用二氧化碳处理将其转化为羧酸，条件是FG不是羧酸：
Figure A2003801072460016C3
符号R1、R2、R3、P和P具有以上所述的含义；
(e)使式(11)的化合物与式ArNHR4的胺反应，得到式1的化合物：
Figure A2003801072460016C4
(f)任选地，通过过酸的作用将式(1)的化合物转化为相应的N-氧化物。
55.制备通式(1)的化合物的方法：
Figure A2003801072460016C5
R1、R2和R3可以相同或不同并且独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR1、-SR1、保护基或当两个R2取代基彼此为邻位时，可以连接形成饱和或不饱和的环，其可以任选地包含不超过2个选自O、NR1或S的杂原子；
其中P表示氧或硫；
其中n表示0-4；
Ar是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基环；
X是氧、S(O)m或NR5；
R5表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR2、-SR2和保护基；
m是0、1或2；
Y是-C(O)NR4；
R4是氢、取代的或未取代的烷基、羟基、-OR1、-COOR1、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环；
其包括以下步骤：
(a)使通式(16)和(17)的化合物反应：
其中A是卤素、-OMs或-OTs(Ms＝甲磺酰基；Ts＝对甲苯磺酰基)或-B(OH)2；B1是卤素，G是选自苄氧羰基、叔丁氧基羰基、异丙基、环戊基、烯丙基、乙酰基和苄基的保护基，FG选自烷基、甲酰基、氰基、卤素、硝基、氨基和羧酸基，Z是卤素且R2具有以上所述的含义，
得到通式(18)的化合物：
Figure A2003801072460018C2
(b)将中间体(18)去保护，得到通式(19)的中间体：
Figure A2003801072460018C3
(c)于碱性条件下将通式(19)的中间体环化成通式(10)的三环化合物：
Figure A2003801072460018C4
(d)将通式(10)的化合物转化为通式(11)的化合物，其中如果FG是甲基，则用锰或铬试剂氧化甲基；如果FG是氰基，则将氰基水解；如果FG是溴，则将其与锂金属反应，然后用二氧化碳处理，条件是FG不是羧酸：
符号R1、R2、R3、P和P具有以上所述的含义；
(e)使式(11)的新化合物与式ArNHR4的胺反应，得到式1的化合物：
(f)然后，任选地通过过酸的作用将式1的化合物转化为相应的N-氧化物。
56.制备通式(1)的化合物的方法：
Figure A2003801072460019C3
R1、R2和R3可以相同或不同并且独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR1、-SR1、保护基或当两个R2取代基彼此为邻位时，可以连接形成饱和或不饱和的环，其可以任选地包含不超过2个选自O、NR1或S的杂原子；
其中P表示氧或硫；
其中n表示0-4；
Ar是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基环；
X是氧、S(O)m或NR5；
R5表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR2、-SR2和保护基；
m是0、1或2；
Y是-C(O)NR4；
R4是氢、取代的或未取代的烷基、羟基、-OR1、-COOR1、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环；
其包括以下步骤：
(a)使通式(13)和(20)的化合物于碱性条件下反应：
Figure A2003801072460020C1
得到通式(21)的化合物：
Figure A2003801072460020C2
其中FG选自烷基、甲酰基、氰基、卤素、硝基、氨基和羧酸基；
(b)将通式(21)的中间体在酸性条件下环化，然后氧化，得到通式(10)的三环化合物：
(c)将通式(10)的化合物转化为通式(11)的化合物，其中如果FG是甲基，则用锰或铬试剂将甲基氧化成羧酸基；如果FG是氰基，则将氰基水解成羧酸；如果FG是溴，则可以通过与锂反应、然后用二氧化碳处理将其转化为羧酸，条件是FG不是羧酸：
符号R1、R2、R3、P和P具有以上所述的含义；
(d)使式(11)的新化合物与式ArNHR4的胺反应，得到式1的新化合物：
Figure A2003801072460021C3
和
(e)任选地，通过过酸的作用将所需的式1化合物转化为相应的N-氧化物。
57.制备通式(1)的化合物的方法：
Figure A2003801072460021C4
R1、R2和R3可以相同或不同并且独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR1、-SR1、保护基或当两个R2取代基彼此为邻位时，可以连接形成饱和或不饱和的环，其可以任选地包含不超过2个选自O、NR1或S的杂原子；
其中P表示氧或硫；
其中n表示0-4；
Ar是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基环；
X是氧、S(O)m或NR5；
R5表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR2、-SR2和保护基；
m是0、1或2；
Y是-C(O)NR4；
R4是氢、取代的或未取代的烷基、羟基、-OR1、-COOR1、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环；
其包括以下步骤：
(a)使通式(25)的化合物与亲电子试剂反应：
Figure A2003801072460022C1
其中FG选自烷基、甲酰基、氰基、卤素、硝基、氨基和羧酸基，得到通式(10)的化合物：
Figure A2003801072460023C1
(b)将通式(10)的化合物转化为通式(11)的化合物，当如果FG是甲基时，则用锰或铬试剂将甲基氧化成羧酸基；如果FG是氰基，则将氰基水解成羧酸；如果FG是溴，则通过与锂金属反应、然后用二氧化碳处理将其转化为羧酸：
符号R1、R2、R3和P具有以上所述的含义；
(c)使式(11)的新化合物与式ArNHR4的胺反应，得到式1的化合物：
Figure A2003801072460023C3
(d)任选地，通过过酸的作用将所需的式(1)化合物转化为相应的N-氧化物。
58.制备通式(1)的化合物的方法：
Figure A2003801072460023C4
R1、R2和R3可以相同或不同并且独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR1、-SR1、保护基或当两个R2取代基彼此为邻位时，可以连接形成饱和或不饱和的环，其可以任选地包含不超过2个选自O、NR1或S的杂原子；
其中P表示氧或硫；
其中n表示0-4；
Ar是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基环；
优选地，Ar是任选取代的苯基、任选取代的苄基、任选取代的嘧啶、任选取代的选自4-吡啶基、3-吡啶基和2-吡啶基的吡啶基或任选取代的选自4-吡啶基-N-氧化物、3-吡啶基-N-氧化物和2-吡啶基-N-氧化物的吡啶基-N-氧化物，其中任选的一个或多个取代基可以相同或不同并且独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟烷基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的烷氧基羰基、取代的或未取代的烷基羰基、取代的或未取代的烷基羰基氧基、取代的或未取代的氨基或单或二取代的或未取代的烷基氨基；
X是氧、S(O)m或NR5；
R5表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR2、-SR2和保护基；
m是0、1或2；
Y是-C(O)NR4；
R4是氢、取代的或未取代的烷基、羟基、-OR1、-COOR1、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环；
其包括以下步骤：
(a)使通式(13.a)和(23)的化合物于碱性条件下反应：
其中P、X、R1、R2和R3具有以上所述的含义且其中Z是卤素，FG是烷基、甲酰基、氰基、卤素、硝基、氨基和羧酸基，Hal是卤素，得到通式(24)的化合物：
Figure A2003801072460025C2
其中所有符号如以上所定义；
(b)于钯催化的偶联条件下将通式(24)的中间体环化成通式(10)的三环化合物：
(c)可以将通式(10)的化合物转化为通式(11)的化合物，其中如果FG是甲基，则用锰或铬试剂将甲基氧化成羧酸基；如果FG是氰基，则将氰基水解成羧酸；如果FG是溴，则通过与锂反应、然后用二氧化碳处理将其转化为羧酸，条件是FG不是羧酸：
Figure A2003801072460026C1
符号R1、R2、R3、P和P具有以上所述的含义；
(d)使式(11)的化合物与适宜的式ArNHR4的胺反应，得到式1的新化合物：
Figure A2003801072460026C2
(e)然后，任选地通过过酸的作用将式1的化合物转化为相应的N-氧化物。
59.制备通式(1)的化合物的方法：
Y是-C(O)NR4；
R1、R2和R3可以相同或不同并且独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR1、-SR1、保护基或当两个R2取代基彼此为邻位时，可以连接形成饱和或不饱和的环，其可以任选地包含不超过2个选自O、NR1或S的杂原子；
其中P表示氧或硫；
其中n表示0-4；
Ar是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基环；
X是氧、S(O)m或NR5；
R5表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR2、-SR2和保护基；
m是0、1或2；
Y是-C(O)NR4；
R4是氢、取代的或未取代的烷基、羟基、-OR1、-COOR1、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环；
其包括以下步骤：
(a)将通式(26)的化合物甲酰化：
Figure A2003801072460027C1
然后将式(27)的醛基氧化：
Figure A2003801072460027C2
得到通式(11)的羧酸基：
Figure A2003801072460027C3
(b)使式(11)的新化合物与式ArNHR4的胺反应，得到式(1)的化合物：
Figure A2003801072460028C1
(c)任选地，通过过酸的作用将式1的化合物转化为相应的N-氧化物。
60.制备通式(1)的化合物的方法：
R1、R2和R3可以相同或不同并且独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR1、-SR1、保护基或当两个R2取代基彼此为邻位时，可以连接形成饱和或不饱和的环，其可以任选地包含不超过2个选自O、NR1或S的杂原子；
其中P表示氧或硫；
其中n表示0-4；
Ar是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基环；
X是氧、S(O)m或NR5；
R5表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR2、-SR2和保护基；
m是0、1或2；
Y是-SO2NR4；
R4是氢、取代的或未取代的烷基、羟基、-OR1、-COOR1、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环；
其包括以下步骤：
(a)用氯磺酸将通式(26)的化合物氯磺酰化：
Figure A2003801072460029C1
其中符号如以上所定义，
得到通式(28)的化合物：
Figure A2003801072460029C2
(b)使通式(28)的化合物与式ArNHR4的胺反应，得到式1的新化合物：
(c)任选地，通过过酸的作用将式1的化合物转化为相应的N-氧化物。
61.制备通式(1)的化合物和其类似物、其互变异构体、其区域异构体、其立体异构体、其对映体、其非对映体、其多晶型物、其可药用的盐、其N-氧化物、其可药用的溶剂合物以及包含其或其可药用盐的药物组合物的方法：
Figure A2003801072460030C1
其中：
R1、R2和R3可以相同或不同并且独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR1、-SR1、保护基或当两个R2取代基彼此为邻位时，可以连接形成饱和或不饱和的环，其可以任选地包含不超过2个选自O、NR1或S的杂原子；
其中P表示氧或硫；
其中n表示0-4；
Ar是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基环；
X是氧、S(O)m或NR5；
R5表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR2、-SR2和保护基；
m是0、1或2；
Y是-C(O)NR4、-NR4SO2、-SO2NR4或-NR4C(O)；
R4是氢、取代的或未取代的烷基、羟基、-OR1、-COOR1、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环；
其包括以下步骤：
(a)将通式(26)的化合物硝化：
Figure A2003801072460031C1
其中符号如以上所定义，
得到通式(29)的硝基化合物：
Figure A2003801072460031C2
(b)使通式(29)的化合物与还原剂反应，得到通式(30)的氨基化合物：
Figure A2003801072460031C3
(c)使通式(30)的氨基化合物与ArSO2Cl反应，得到通式(31)的化合物：
Figure A2003801072460031C4
(d)于碱存在下将通式(31)的化合物用烷基化剂烷基化，得到通式(1)的化合物：
Figure A2003801072460031C5
和
(e)任选地，通过过酸的作用将式(1)的化合物转化为相应的N-氧化物。
62.制备通式(1)的化合物和其类似物、其互变异构体、其区域异构体、其立体异构体、其对映体、其非对映体、其多晶型物、其可药用的盐、其N-氧化物、其可药用的溶剂合物以及包含其或其可药用盐的药物组合物的方法：
Figure A2003801072460032C1
其中：
R1、R2和R3可以相同或不同并且独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR1、-SR1、保护基或当两个R2取代基彼此为邻位时，可以连接形成饱和或不饱和的环，其可以任选地包含不超过2个选自O、NR1或S的杂原子；
其中P表示氧或硫；
其中n表示0-4；
Ar是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳基环；
X是氧、S(O)m或NR5；
R5表示氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的链烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的环烷基烷基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、-C(O)-R1、-C(O)O-R1、-C(O)NR1R1、-S(O)m-R1、-S(O)m-NR1R1、硝基、-OH、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、卤素、-OR2、-SR2和保护基；
m是0、1或2；
Y是-NR4C(O)；
R4是氢、取代的或未取代的烷基、羟基、-OR1、-COOR1、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环；
其包括以下步骤：
(a)将通式(26)的化合物硝化：
Figure A2003801072460033C1
得到通式(29)的硝基化合物：
(b)使通式(29)的化合物与还原剂反应，得到通式(30)的氨基化合物：
Figure A2003801072460033C3
(c)使通式(30)的氨基化合物与ArCOCl或其中R5是取代的或未取代的烷基、环烷基、芳基、杂环、杂芳基的式ArCOOCOR5的混合酐反应，得到通式(32)的化合物：
(d)将通式(32)的化合物用烷基化剂烷基化，得到通式(1)的化合物：
Figure A2003801072460034C1
(e)任选地，通过过酸的作用将式(1)的化合物转化为相应的N-氧化物。
63.包含权利要求1-51或52的化合物及其可药用的盐或溶剂合物和可药用的稀释剂或载体的药物组合物。
64.治疗以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病、病症或病情和由TNF-α和PDE-4分泌过多诱发的或与TNF-α和PDE-4分泌过多有关的所有疾病和病情的方法，该方法包括对个体施用治疗有效量的权利要求1-51或52的化合物。
65.在有需要的个体中治疗炎性病情和免疫性病症的方法，该方法包括对所述的个体施用治疗有效量的权利要求1-51或52的化合物。
66.权利要求65的方法，其中所述的炎性病情和免疫性病症选自哮喘、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、变应性鼻炎、嗜酸细胞肉芽肿、肾炎、类风湿性关节炎、囊性纤维化、慢性支气管炎、多发性硬化、局限性回肠炎、银屑病、荨麻疹、成人春季结膜炎、呼吸窘迫综合征、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、湿疹、特应性皮炎和慢性炎症。
67.权利要求66的方法，其中所述的炎性病情是变应性炎性病情。
68.权利要求67的方法，其中所述的炎性病情和免疫性病症选自肺、关节、眼、肠、皮肤和心脏的炎性病情或免疫性病症。
69.权利要求68的方法，其中所述的炎性病情选自支气管哮喘、肾炎和变应性鼻炎。
70.减轻受累器官或组织的炎症的方法，该方法包括向所述的器官或组织递送治疗有效量的权利要求1-51或52的化合物。
71.在有需要的个体中治疗中枢神经***疾病的方法，该方法包括对所述的个体施用治疗有效量的权利要求1-51或52的化合物。
72.权利要求71的方法，其中所述的中枢神经***疾病选自抑郁症、遗忘症、痴呆、阿尔茨海默病、心力衰竭、休克和脑血管疾病。
73.在有需要的个体中治疗耐胰岛素性糖尿病的方法，该方法包括对所述的个体施用治疗有效量的权利要求1-51或52的化合物。
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