PT1831227E

PT1831227E - Proteínas buganina modificadas, citotoxinas e métodos e utilizações das mesmas

Info

Publication number: PT1831227E
Application number: PT58265877T
Authority: PT
Inventors: Laxmikant Atmaram Gharat; Balasubramanian Gopalan; Neelima Khairatkar-Joshi
Original assignee: Glenmark Pharmaceuticals Sa
Priority date: 2004-12-17
Filing date: 2005-12-15
Publication date: 2013-08-23
Also published as: US7943634B2; US20090306082A1; SI1831227T1; CN101124229B; ZA200706097B; ES2417491T3; UA88795C2; NO20073436L; CN101124229A; DK1831227T3

Description

1

DESCRIÇÃO "NOVOS COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS ÚTEIS NO TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS ALÉRGICOS E INFLAMATÓRIOS"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos inibidores tricíclicos de fosfodiesterase do tipo 4 e seus análogos, tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, regioisómeros, estereoisómeros, polimorfos, sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos apropriados, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e seu uso para tratar condições mediadas por inibição de PDE-IV, tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD).

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A inflamação das vias aéreas caracteriza diversas doenças pulmonares severas, incluindo a asma e a doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD). Eventos gue levam à obstrução das vias aéreas incluem edema das paredes das vias aéreas, infiltração de células inflamatórias no pulmão, produção de diversos mediadores inflamatórios e aumento na produção de muco. As vias aéreas de pacientes asmáticos são infiltradas por leucócitos inflamatórios, cujos eosinófilos são o componente mais proeminente. A extensão das reações asmáticas correlaciona se com o número de eosinófilos presentes nos pulmões. A acumulação de eosinófilos é encontrada dramaticamente nos pulmões de pacientes asmáticos, embora haja um número muito 2 pequeno nos pulmões de indivíduos normais. Eles são capazes de lisar e ativar células e destruir tecidos. Quando ativados, sintetizam e libertam citocinas inflamatórias, tais como IL-1, IL-3 e TNF-α e mediadores inflamatórios tais como PAF, LTD4 e espécies de oxigénio relacionadas que podem produzir edema e broncoconstrição. 0 fator de necrose tumoral (TNF-α) é também conhecido por estar envolvido na patogénese de diversas doenças autoimunes e inflamatórias. Consequentemente, a manipulação das vias biossintéticas e sinalizadoras de citocinas associadas a essas proteínas pode fornecer benefício terapêutico naqueles estados patológicos. Ficou bem demonstrado que a produção de TNF-oí em células pró inflamatórias torna-se atenuada por uma elevação de 3' ;-5'-monofosfato de adenosina (cAMP) intracelular cíclica. Esse segundo mensageiro é regulado pela família de enzimas fosfodiesterase (PDE). As enzimas fosfodiesterase desempenham um papel integral nos mecanismos de sinalização de células hidrolisando cAMP e cGP nas suas formas 5' inativas. A inibição de enzimas PDE resulta assim numa elevação de níveis de cAMP e/ou cGP e altera as respostas intracelulares a sinais extracelulares, afetando os processos mediados por nucleótidos cíclicos. Como se acredita que os eosinófilos sejam um alvo pró-inflamatório crítico para a asma, a identificação da expressão da família génica PDE-4 em eosinófilos levou ao PDE-4 como um potencial alvo terapêutico para a asma [Rogers, D.F., Giembycz, M.A., Trends Pharmacol. Sei., 19, 160-164(1998); Barnes, P.J., Trends Pharmacol. Sei., 19, 415-423 (1998)]. ADN,

As fosfodiesterase nucleótido cíclico de mamífero (PDEs) são classificadas em dez famílias com base nas suas sequências de aminoácidos e/ou sequência de 3 especificidade e sensibilidade de substrato a agentes farmacológicos [Soderling, S.H., Bayuga, S.J., e Beavo, J.A., Proc. Natl. Acad. Sei., USA, 96, 7071-7076 (1999); Fujishige, K, Kotera, J., Michibata, H., Yuasa, K., Takebayashi, Si, Okamura, K. e Omori, K., J. Biol. Chem., 274, 18438-18445 (1999)]. Muitos tipos de células expressam mais de um PDE e a distribuição de isoenzimas entre as células varia de forma notável. Portanto, o desenvolvimento de inibidores de PDE de isoenzima altamente seletivos oferece uma oportunidade inédita para a manipulação seletiva de diversos processos fisiopatológicos. A fosfodiesterase do tipo 4 (PDE-4) é uma enzima que regula as atividades nas células que levam à inflamação nos pulmões, PDE-4, uma enzima específica de cAMP e independente de Ca+2, é uma isozima chave na hidrólise de cAMP e mastócitos, basófilos, eosinófilos, monócitos, e linfócitos. A associação entre a elevação de cAMP e células inflamatórias com relaxamento da musculatura lisa das vias aéreas e inibição de liberação de mediador tem levado a um interesse difundido na criação de inibidores de PDE-4 [Trophy, TJ., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 351-370 (1998)]. A produção excessiva ou não regulada de TNF-α tem sido implicada na mediação ou exacerbação de diversas condições fisiológicas indesejáveis, tais como osteoartrite e outras condições artríticas, choque sético, choque endotóxico, síndrome de angústia respiratória e doenças de reabsorção óssea. Uma vez que o TNF-α também participa da manifestação e evolução de doenças autoimunes, os inibidores de PDE-4 podem encontrar utilidade como agentes terapêuticos na artrite reumatoide, esclerose múltipla e doença de Crohn. [Nature Medicine, 1, 211-214 (1995) e ibid., 244-248] . 4 0 forte interesse em fármacos capazes de inibição seletiva de PDE-4 deve-se a diversos fatores. A distribuição tecidual de PDE-4 sugere que as patologias relacionadas aos sistemas nervoso central e imune poderiam ser tratadas com inibidores seletivos de PDE-4. Além disso, um aumento na concentração intracelular de cAMP, a óbvia consequência bioquímica de inibição de PDE-41 tem sido bem caracterizado em células inumocompetentes onde atua como um sinal de desativação.

Recentemente, a família PDE-4 cresceu abrangendo quatro subtipos - PDE-4A a PDE-4D, cada qual codificado por um gene distinto (British Journal of Pharmacology; 1999; V. 128; p.1393-1398).

Foi demonstrado que o aumento de níveis de cAMP no interior dessas células resulta em supressão de ativação celular, o que por sua vez inibe a produção e libertação de citocinas pró-inflamatórias/ tais como TNF-α. Já que se acredita que os eosinófilos são um alvo pró-inflamatório crítico para a asma, a identificação da expressão da família génica PDE-4 em eosinófilos levou ao PDE-4 como um alvo terapêutico potencial para a asma.

Infelizmente, a aplicabilidade de diversos inibidores de PDE-4, é limitada devido ao seu perfil de efeitos secundários indesejáveis que incluem náuseas e vómitos (devido à ação sobre o PDE-4 no sistema nervoso central) e secreção de ácido gástrico devido à ação do PDE-4 em células parietais no intestino. Barrette, M.S., Grous, M., Cieslinsky, L.B., Burman, M., Christensen, S.B., Trophy, T J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 273, 1396-1402 (1995) . Um dos 5 primeiros inibidores de PDE-4, Rolipram™ foi retirado do desenvolvimento clinico devido ao seu perfil de efeitos secundários severos e inaceitáveis. Zeller E. et al., Pharmacopsychiatr., 17, 188-190 (1984). A causa de efeitos secundários severos de diversas moléculas de inibidor PDE-4 em experiências clinicas humanas tornou-se evidente recentemente.

Existem dois sítios de ligação em PDE-4 de mamífero aos quais as moléculas de inibidor podem se ligar. Da mesma forma, o PDE-4 existe em duas formas distintas que representam conformações diferentes. São designados PDE-4H com sítio de ligação de alta afinidade ao Rolipram e PDE-4L com sítio de ligação de baixa afinidade ao Rolipram [Jacobitz, s., McLaughlin, M.M., Livi, G.P., Burman, M., Trophy, T . J., Mol. Pharmaco., 50, 891-899 (1996)].

Demonstrou-se que certos efeitos secundários (vómito e secreção de ácido gástrico) estão associados à inibição de PDE-4H, enquanto que algumas ações benéficas estão associadas à inibição de PDE-4L. Também se descobriu que o PDE-4 humano recombinante existe em 4 isoformas A, B, C e D [Muller, T., Engels, P., Fozard, J.R., Trends Pharmacol. Sei., 17, 294-298 (1996)]. Os compostos que possuem mais seletividade à isoenzima PDE-4D sobre as isoenzimas A, B ou C demonstraram ter menor número de efeitos secundários do que o Rolipram [Hughes. B et.al., Br. J. Pharmacol. 1996, 118, 1183-1191]. Portanto, os inibidores seletivos de isozimas PDE-4 possuem eficácia terapêutica no tratamento de doenças inflamatórias, tais como asma e outras doenças respiratórias, sem os efeitos secundários indesejáveis dos inibidores de PDE-4 não-seletivos anteriores. 6

Embora diversos grupos de pesquisas em todo o mundo estejam a trabalhar no sentido de encontrar inibidores de isozima PDE-4 altamente seletivos, até agora o êxito tem sido limitado. Diversos compostos demonstraram inibição de PDE-4 . 6

0 "Ariflo" da SmithKline Beecham da fórmula A, o Roflumilast da Byk Gulden de fórmula D, e o Bay-19-8004 da Bayer de fórmula E atingiram um estágio avançado em experiências clinicas humanas. Outros compostos que demonstraram potente atividade inibidora de PDE-4 incluem o CDP-840 da Celltech de fórmula B, o D-4418 da Schering Plough de fórmula C, o 5CP-220,629 da Pfizer de fórmula F, o PD-168787 da Parke Davis de fórmula G e o Filaminast da Wyeth de fórmula H. Porém, acredita-se que devido a problemas com a eficácia e efeitos secundários, o Ariflo, CDP-840 e Bay-19-8004 forma descontinuados de ensaios clínicos como tratamento para a asma. Outros compostos das fórmulas A e F estão atualmente sujeitos a ensaios clínicos de fase 1. 7

As publicações internacionais n°s. WO 2004/037805 e WO 2004/089940 descrevem compostos triciclicos úteis no tratamento de distúrbios inflamatórios e alérgicos. O documento WO 2004/069831 A divulga compostos triciclicos que são referidos como sendo úteis para o tratamento de distúrbios inflamatórios e alérgicos, bem como processos para a sua preparação. Em particular, os compostos heterociclicos, os seus análogos, tautómeros, regioisómeros, estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, óxidos adequados, solvatos farmaceuticamente aceitáveis e composições farmacêuticas contendo os mesmos são descritos. Estes compostos são considerados inibidores de fosfodiesterase do tipo 4 (PDE-4), seus análogos, tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, regioisómeros, estereoisómeros, polimorfos, sais farmaceuticamente aceitáveis, óxidos adequados, solvatos farmaceuticamente aceitáveis e composições farmacêuticas que contêm os mesmos. O documento US 2002/128290 A descreve derivados de benzofurano ou benzodioxole que se diz exibirem atividade inibidora de fosfodiesterase (PDE IV) e que alegadamente são úteis como agentes terapêuticos para distúrbios alérgicos inflamatórios como a asma brônquica, rinite alérgica e nefrite; doenças autoimunes tais como artrite reumatoide, esclerose múltipla, doença de Crohn, psoriase e lúpus eritematoso sistémico; doenças do sistema nervoso central, tais como depressão, amnésia e demência; organopatia associada com refluxo isquémico provocado por insuficiência cardíaca, choque e doenças cerebrovasculares 8 e análogos; diabetes resistente à insulina; feridas; SIDA, e similares.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO compostos abaixo: novos fórmula A presente invenção refere-se a heterocíclicos que inibem PDE-4 tendo a

em que substituído, substituído, substituído, arilalquilo cada ocorrência de R1, R2 e R3 pode ser igual ou diferente e são independentemente hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, alquenilo substituído ou não substituído, alquinilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilalquilo substituído ou não cicloalquenilo substituído ou não cicloalquenilalquilo substituído ou não arilo substituído ou não substituído, substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heteroarilalquilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquilo substituído ou não substituído, - NR5R6, —C (=L) -R5, -C(0)-R5, -C(0)0-R5, - C(0)NR5R6, -S (0) m-R5, -S (0)m-NR5R6, nitro, -OH, ciano, oxo, formilo, acerilo, halogéneo, -0R5, -SR5, ou um grupo protetor, ou quando dois substituintes R2 ou ou dois substituintes R3 são orto entre si, os dois substituintes podem ser unidos para formar um anel cíclico saturado ou 9 insaturado opcionalmente substituído de 3-7 membros, que podem opcionalmente incluir até dois heteroátomos selecionados a partir de 0, NR5 ou S; substituído, substituído, substituído, substituído, cada ocorrência de R5 e R6 pode ser igual ou diferente e são independentemente hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, alquenilo substituído ou não substituído, alquinilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilalquilo substituído ou não cicloalquenilo substituído ou não cicloalquenilalquilo substituído ou não arilo substituído ou não arilalquilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heteroarilalquilo substituído ou não substituído, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquilo substituído ou não substituído, nitro, halo, -OH, ciano, } anb -C (0) -Ra, -C(0)0-R% -C (0) NRaRb, S(0)m-Ra, — S (0) m-NRaR°, - C (=NRa) -R , C (=NRa) -NRaRb, -C ( = S) -NRaRb, -C ( = S) -Ra, N=C (RaRb) , -NaRb, -0Ra, -SRa, ou um grupo protetor ou R5 e R6 podem ser unidos juntamente com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel cíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído de 3-7 membros, que pode opcionalmente incluir até dois heteroátomos selecionados de 0, NRa ou S; cada ocorrência de Ra e Rb pode ser igual ou diferente e são independentemente hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, alquenilo substituído ou não substituído, alquinilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilalquilo substituído ou não substituído, cicloalquenilo substituído ou não substituído, cicloalquenilalquilo substituído ou não substituído, 10 arilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heteroarilalquilo substituído ou não substituído, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquilo substituído ou não substituído, nitro, -OH, ciano, formilo, acetilo, halogéneo, um grupo protetor, -C(0)-Ra, -C(0)0-Ra, C (O) NRaRb, -S(0)m-Ra, S(0)m-NRaRb, -NRaRb,-ORa, ou -SRa;

Ar é arilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, anel heteroarilo substituído ou não substituído, ou heteroarilalquilo substituído ou não substituído; L é O, S ou NRa, onde Ra é conforme acima definido; n é um número inteiro de 0 a 2; p é um número inteiro de 0 a 8; T, U, V e W são, cada qual, independentemente C, C=0, N, NRa, O ou s, com a condição de que pelo menos um de T, U, V e W sejam N, NRa, O ou S, onde Ra é conforme definido acima; cada linha pontilhada [---] no anel representa uma ligação opcional; X é O, S(0)m ou NRb, onde Rb é conforme acima definido; cada ocorrência de m é independentemente 0, 1 ou 2; Y é -C(0)NR4-, -NR4S02-, -S02NR4~ ou -NR4C(0)-; R4 é hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, hidroxilo, -0Ra (onde Ra é definido acima), cicloalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, anel 11 heteroarilo substituído ou não substituído ou heteroarilalquilo substituído ou não substituído, ou um análogo, tautómero, regioisómero, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, polimorfo, sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido, ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I em que os substituintes no alquilo substituído, alquenilo substituído, alquinilo substituído, cicloalquilo substituído, cicloalquilalquilo substituído, cicloalquenilo substituído, cicloalquenilalquilo substituído, arilalquilo substituído, arilo substituído, anel heteroarilo substituído, heteroarilalquilo substituído, anel heterociclilalquilo substituído, anel cíclico substituído, e alquilcarbonilo substituído podem ser iguais ou diferentes e são selecionados de hidrogénio, hidroxi, halogéneo, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=0), tio (=S), alquilo substituído ou não substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alquenilo substituído ou não substituído, alquinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilalquilo substituído ou não substituído, cicloalquenilo substituído ou não substituído, cicloalquenilalquilo substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, anel heterociclilalquilo substituído ou não substituído, heteroarilalquilo substituído ou não substituído, guanidina substituída ou não substituída, -C00R", -C(0)Rx, -C(S)RX, -C(0)NRxRY, -C(0)0NRxRY, NRxC0NRYRz, —N (Rx) S0RY, -N (Rx) S02RY, — (=N—N (Rx) RY) , 12 NRxC(0)0RY, -NRXRY, -NRxC(0)RY~, -NRXC(S)RY^ NRXC (S ) NRYRZ, - SONRxRY_, -S02NRxRy“, -0Rx, -ORxC (0) NRYRZ, -0RxC (0) 0RY“, -0C (0) Rx, -OC (0) NRXRY, -RXNRYC (0) Rz, -RxORY, -RxC(0)0RY, RXC (0) NRYRZ - RXC (0) RY, -Rx0C(0)RY, -SRX, -SORx, -S02Rx, ou -0N02, em que Rx, RY e Rz em cada um dos grupos acima pode ser hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alquenilo substituído ou não substituído, alquinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilalquilo substituído ou não substituído, cicloalquenilo substituído ou não substituído, cicloalquenilalquilo substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, anel heterociclilalquilo substituído ou não substituído, heteroarilalquilo substituído ou não substituído ou um anel heterocíclico substituído ou não substituído.

Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I onde Ar é fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído ou piridil-N-óxido opcionalmente substituído, onde o um ou mais substituintes opcionais podem ser iguais ou diferentes e são independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, ciano, nitro, carboxilo, trifluoroalquilo, alquilo substituído ou não substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alcoxicarbonilo substituído ou não substituído, alquilcarbonilo substituído ou não substituído, alquilcarboniloxi substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído ou mono ou di alquilamino substituído ou não substituído. 13

Preferido ainda é um composto de acordo com a Fórmula I, em que Ar é

Preferido ainda é um composto de acordo com a Fórmula I, em que U e V são ambos N, e T e W são ambos C.

Preferido ainda é um composto de acordo com a Fórmula I, em que T e V são ambos N, e U e W são ambos C.

Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I em que T, V e W são C e U é N.

Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I em que T, V e W são C e U é NRa.

Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I em que T, U e W são C e V é NRa.

Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I em que T e U são C, V é NRa, e W é C (=0) .

Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I, ou qualquer uma das formas de realização preferidas anteriormente mencionadas, em que T, U, V ou W é NRa, em que Ra é hidrogénio. Mais preferivelmente, T e W não são NRa. 14

Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I, ou qualquer uma das formas de realização preferidas anteriormente mencionadas, em que T, U, V ou W é NRa, em que Ra é metilo. Mais preferivelmente, T e W não são NRa.

Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I, ou qualquer uma das formas de realização preferidas anteriormente mencionadas, em que T, U, V ou W é NRa, em que Ra é COO-t-Butil (terc-butiloxi carbonilo). Mais preferivelmente, T e W não são NRa.

Preferido ainda é um composto, de acordo com a Fórmula I, ou qualquer uma das formas de realização preferidas anteriormente mencionadas, em que T, U, V ou W é NRa, em que Ra é -COOEt. Mais preferivelmente, T e W não são NRa.

Preferido ainda é um composto de acordo com a Fórmula I, em que X é 0.

Preferido ainda é um composto de acordo com a Fórmula I, em que X é S(0)m em que m é 0.

Preferido ainda é um composto de acordo com a Fórmula I, em que X é NRb.

Preferido ainda é um composto de acordo com a Fórmula I, em que X é NRb, em que Rb é metilo.

Preferido ainda é um composto de acordo com a Fórmula I, em que X é NRb, em que Rb é ciclopropilmetilo.

Preferido ainda é um composto de acordo com a Fórmula I, em que X é NRb, em que Rb é benzilo. 15

Preferido ainda é um composto de acordo com a Fórmula I, em que R1 é alquilo substituído ou não substituído.

Preferido ainda é um composto de acordo com a Fórmula I, em que R1 é -CH3.

Preferido ainda é um composto de acordo com a Fórmula I, em que R1 é -CHF2.

Preferido ainda é um composto de acordo com a Fórmula I, em que n é 0.

Preferido ainda é um composto de acordo com a Fórmula I, em que p é 0.

Preferido ainda é um composto de acordo com a Fórmula I, em que Y é -C(0)NH-

De acordo com uma forma de realização preferida, o composto tem a fórmula

em que U e V são, cada qual, independentemente C; N ou NRa (onde Ra é conforme acima definido), com a condição de que pelo menos um de U e V seja N ou NRa; 16 ambas as linhas pontilhadas representam ligações ou ambas as linhas pontilhadas estão ausentes; cada ocorrência de R1, R2 e R3 pode ser igual ou diferente e são conforme acima definido; e Ar, R4, n e p são conforme acima definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

De acordo com uma forma de realização preferida, n e p são 0, R1 é alquilo substituído ou não substituído (preferivelmente CH3 ou CHF2) e R4 é hidrogénio. Ra pode ser, por exemplo -C00-Ra+, em que Ra+ é um alquilo substituído ou não substituído e de preferência um alquilo Ci-C6 não substituído. De preferência, Ar é um fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído ou piridil-N-óxido opcionalmente substituído, onde o um ou mais substituintes opcionais podem ser iguais ou diferentes e são independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, ciano, nitro, carboxilo, trifluoroalquilo, alquilo substituído ou não substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alcoxicarbonilo substituído ou não substituído, alquilcarbonilo substituído ou não substituído, alquilcarboniloxi substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído ou mono ou di alquilamino substituído ou não substituído. De acordo com uma forma de realização, Ar é ♦

De acordo com uma outra forma de realizaçao preferida, o composto tem a fórmula 17

em que ou (i) U é N, V é N ou C, e ambas as linhas pontilhadas representam ligações, ou (ii) U é NRa (onde Ra é conforme acima definido), V é C e ambas as linhas pontilhadas estão ausentes; cada ocorrência de R1, R2 e R3 pode ser igual ou diferente e são conforme acima definido; e

Ar, n e p são conforme acima definido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

De acordo com uma forma de realização mais preferida, n e p são 0, e R1 é alquilo substituído ou não substituído. Ra pode ser, por exemplo -COO-Ra+, em que Ra+ é um alquilo substituído ou não substituído e de preferência um alquilo Ci-Cõ não substituído. De preferência, Ar é um fenilo opcionalmente substituído, piridilo opcionalmente substituído ou piridil-N-óxido opcionalmente substituído, onde o um ou mais substituintes opcionais podem ser iguais ou diferentes e são independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, ciano, nitro, carboxilo, trifluoroalquilo, alquilo substituído ou não substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alcoxicarbonilo substituído ou não substituído, alquilcarbonilo substituído ou não substituído, alquilcarboniloxi substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído ou mono- 18 ou di-alquilamino substituído ou não substituído. De acordo com uma forma de realização, Ar é Ô

Será apreciado que alguns dos compostos da fórmula (1) podem conter um ou mais átomos de carbono assimetricamente substituídos. A presença de um ou mais desses centros assimétricos nos compostos de fórmula (1) pode produzir estereoisómeros e, em cada caso, a invenção deve ser entendida como abrangendo todos tais estereoisómeros, incluindo enantiómeros e diastereómeros e suas misturas, incluindo as misturas racémicas. A invenção pode também conter isómeros geométricos E e Z, sempre que possível nos compostos de fórmula (1) que inclui o isómero único ou misturas de ambos os isómeros.

Outra forma de realização da invenção é uma composição farmacêutica contendo um ou mais dos compostos heterocíclicos da presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável (tal como um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável). A composição farmacêutica pode ser, por exemplo, uma forma de dosagem unitária (tal como um comprimido ou cápsula).

Os compostos de fórmula (1) regulam para baixo ou inibem a produção de TNF-α já que são inibidores de PDE-4 e, portanto, são úteis no tratamento de doenças alérgicas e inflamatórias incluindo asma, bronquite crónica, dermatite 19 atópica, urticária, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, conjuntivite vernal, granuloma eosinófilo, psoriase, artrite reumatoide, choque sético, diabetes, colite ulcerativa, doença de Crohn, lesão de reperfusão do miocárdio e cérebro, glomerulonefrite crónica, choque endotóxico e sindrome da angústia respiratória no adulto. Os compostos da presente invenção são particularmente úteis no tratamento de asma e de doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD).

Também é aqui divulgado um método para tratar uma doença, perturbação ou condição inflamatória caracterizado por ou associado com uma resposta imune inflamatória indesejável, ou uma doença ou condição induzida por ou associada com uma secreção excessiva de TNF-α e PDE-4 num individuo necessitado do mesmo, mediante administração ao individuo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PDE-4 ou de uma composição farmacêutica da presente invenção.

Também é divulgado um método para tratar uma condição inflamatória ou uma perturbação imune num individuo necessitado do mesmo mediante a administração ao individuo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com a fórmula (I) ou de uma composição farmacêutica da presente invenção. As condições inflamatórias e distúrbios imunes que podem ser tratados com os inibidores de PDE-4 da presente invenção incluem, porém não se restringem a asma, asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crónica, rinite alérgica, granuloma eosinófilo, nefrite, artrite reumatoide, fibrose cistica, bronquite crónica, esclerose múltipla, doença de Crohn, psoriase, urticária, conjuntivite vernal no adulto, 20 síndrome da angústia respiratória, espondilite reumatoide, osteoartrite, artrite gotosa, uveite, conjuntivite alérgica, condições intestinais inflamatórias, colite ulcerativa, eczema, dermatite atópica e inflamação crónica. As condições inflamatórias preferidas incluem, porém não se restringem a condições alérgicas inflamatórias.

Preferidas ainda são as condições inflamatórias e distúrbios imunes selecionados de condições inflamatórias e distúrbios imunes dos pulmões, articulações, olhos, intestinos, pele ou coração.

Preferidas ainda são as condições inflamatórias selecionadas do grupo consistindo de asma e doença pulmonar obstrutiva crónica.

Também é divulgado um método para reduzir inflamação num órgão ou tecido afetado, mediante administração no órgão ou tecido de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PDE-4, ou de uma composição farmacêutica da presente invenção.

Também é divulgado um método para tratar uma doença do sistema nervoso central num indivíduo necessitado mediante administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PDE-4 ou de uma composição farmacêutica da presente invenção.

As doenças preferidas do sistema nervoso central incluem, porém não se restringem a depressão, amnésia, demência, doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca, choque e doença cerebrovascular. 21

Também é divulgado um método para tratar a diabetes resistente à insulina num indivíduo necessitado mediante administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PDE-4 ou de uma composição farmacêutica da presente invenção. A presente invenção também se refere a processos para a preparação dos novos compostos heterocíclicos da fórmula (1) conforme definido em cima.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 0 termo "alquilo" refere-se a um radical de cadeia hidrocarbónica linear ou ramificada, consistindo unicamente de átomos de carbono e de hidrogénio, não contendo insaturação, e tendo de um a oito átomos de carbono, e que é ligado ao restante da molécula através de ligação simples, como por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletil(isopropilo), n-butilo, n-pentilo e 1,1-dimetiletil(t-butilo). 0 termo "alquenilo" refere se a um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser uma cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a cerca de 10 átomos de carbono, como por exemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenil(alilo), iso-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo e 2-butenilo. O termo "alquinilo" refere-se a um radical hidrocarbilo de cadeia linear ou ramificada tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e tendo na faixa de 2 a cerca de 12 átomos de carbono (sendo atualmente preferidos os radicais 22 que possuem na faixa de cerca de 2 a 10 átomos de carbono), como por exemplo, etinilo, propinilo, e butinilo. O termo "alcoxi" refere-se a um grupo alquilo, conforme acima definido, ligado através de uma ligação de oxigénio ao restante da molécula. Exemplos não restritivos de tais grupos incluem -OCH3 e -OC2H5. O termo "alquilcarbonilo" refere-se a um grupo alquilo, conforme acima definido, ligado através de uma ligação de carbonilo ao restante da molécula. Exemplos não restritivos de tais grupos incluem -C(0)CH3, e -C(0)C2H5. 0 termo "alcoxicarbonilo" refere-se a um grupo alcoxi, conforme acima definido, ligado através de uma ligação de carbonilo ao restante da molécula. Exemplos não restritivos de tais grupos incluem -C (0)-0CH3, e -C(0)-0C2H5. 0 termo "alquilcarbolinoxi" refere-se a um grupo alquilcarbonilo, conforme acima definido, ligado através de uma ligação de oxigénio ao restante da molécula. Exemplos não restritivos de tais grupos incluem -0-C(0)CH3, e - 0-C (0) C2H5. 0 termo "alquilamino" refere-se a um grupo alquilo, conforme acima definido, ligado através de uma ligação de amino ao restante da molécula. Exemplos não restritivos de tais grupos incluem -NH2CH3, -NH(CH3)2 , e -N(CH3)3. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um sistema de anel não-aromático mono ou multiciclico de 3 a cerca de 12 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo. Exemplos não restritivos de grupos 23 cicloalquilo multicíclicos incluem grupos perhidronaftilo, adamantilo e norbornilo, grupos cíclicos ligados em ponte ou grupos espirobicíclicos, como por exemplo, espiro(4,4)non-2 ilo. 0 termo "cicloalquilalquilo" refere-se a um radical contendo anel cíclico contendo na faixa de 3 a cerca de 8 átomos de carbono diretamente ligados a um grupo alguilo gue são então ligados à estrutura principal em gualguer carbono do grupo alguilo gue resulte na criação de uma estrutura estável. Exemplos não restritivos de tais grupos incluem ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo e ciclopentiletilo. 0 termo "cicloalquenilo" refere-se a um radical contendo anel cíclico contendo na faixa de 3 a cerca de 8 átomos de carbono com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, tal como ciclopropenilo, ciclobutenilo e ciclopentenilo. 0 termo "cicloalquenilalquilo" refere-se a um radical contendo anel cíclico contendo na faixa de cerca de 3 a 8 átomos de carbono com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono diretamente ligada a um grupo alquilo que é então ligada à estrutura principal em qualquer carbono do grupo alquilo que resulte na criação de uma estrutura estável. Exemplos não restritivos de tais grupos incluem ciclopropenilmetilo, ciclobuteniletilo e ciclopenteniletilo. o termo "arilo" refere-se a um radical aromático tendo na faixa de 6 a 14 átomos de carbono, tais como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e bifenilo. 24 0 termo "arilalquilo" refere-se a um grupo arilo, conforme acima definido, diretamente ligado a um grupo alguilo, conforme acima definido, como por exemplo, -CH2C6H5 e -C2H5C6H5. tiazolidinilo isotiazolilo, guinuclidinilo, 0 termo "anel heterocíclico" refere-se a um radical de anel estável de 3 a 15 membros gue consiste de átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos selecionados do grupo consistindo de azoto, fósforo, oxigénio e enxofre. Para os efeitos da presente invenção, o radical do anel heterocíclico pode ser um sistema de anel monociclico, bicíclico ou tricíclico, gue pode incluir sistemas de anel fundidos, ligados em ponte ou espiro, e os átomos de azoto, fósforo, carbono, oxigénio ou enxofre no radical do anel heterocíclico podem ser opcionalmente oxidados a vários estados de oxidação. Além disso, o átomo de azoto pode ser opcionalmente guaternizado; e o radical de anel pode ser parcial ou totalmente saturado (ou seja, heteroaromático) . Exemplos de tais radicais de anel heterocíclico incluem, porém não se restringem a azetidinilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, carbazolilo, cinolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, perhidroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piridilo, pteridinilo, purinilo, guinazolinilo, guinoxalinilo, guinolinilo, isoguinolinilo, tetrazoílo, imidazolilo, tetrahidroisoguinolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxasolidinilo, triazolilo, indanilo, isoxazolilo, isoxasolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, 25 isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, decahidroisoquinolilo, benzimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, furilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfona, dioxafosfolanilo, oxadiazolilo, cromanilo e isocromanilo. 0 radical de anel heterocíclico pode ser ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte na criação de uma estrutura estável. 0 termo "heteroarilo" refere se a um radical de anel heterocíclico aromático. 0 radical de anel heteroarilo pode ser ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte na criação de uma estrutura estável. 0 termo "heteroarilalquilo" refere-se a um radical de anel heteroarilo, conforme acima definido, diretamente ligado a um grupo alquilo. 0 radical heteroarilalquilo pode ser ligado à estrutura principal em qualquer átomo de carbono de grupo alquilo que resulte na criação de uma estrutura estável. 0 termo "heterociclilo" refere se a um radical de anel heterocíclico, conforme acima definido. 0 radical de anel heterociclilo pode ser ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte na criação de uma estrutura estável. 0 termo "heterociclilalquilo" refere-se a um radical de anel heterocíclico, conforme acima definido, diretamente 26 ligado a um grupo alquilo. 0 radical heterociclilalquilo pode ser ligado à estrutura principal em qualquer átomo de carbono de grupo alquilo que resulte na criação de uma estrutura estável. 0 termo "anel cíclico" refere-se a um anel cíclico contendo de 3-10 átomos de carbono. O termo "grupo protetor" ou "PG" refere-se a um substituinte que é empregado para bloquear ou proteger uma funcionalidade específica, enquanto outros grupos funcionais no composto podem permanecer reativos. Por exemplo, um "grupo protetor amino" é um substituinte ligado a um grupo amino que bloqueia ou protege a funcionalidade amino no composto. Grupos protetores amino apropriados incluem, porém não se restringem a acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benziloxicarbonilo (CBz) e 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De forma similar, um "grupo protetor hidroxi" refere-se a um substituinte de um grupo hidroxi que bloqueia ou protege a funcionalidade hidroxi. Grupos protetores hidroxi apropriados incluem, porém não se restringem a acetilo, benzilo, tetrahidropiranilo e sililo. Um "grupo protetor carboxi" refere-se a um substituinte do grupo carboxi que bloqueia ou protege a funcionalidade carboxi. Grupos protetores carboxi apropriados incluem, porém não se restringem a -CH2CH2SC>2Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluenossulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(difenilfosfino)-etilo, e nitroetilo. Para uma descrição geral de grupos protetores e seu uso, vide T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. 27 0 termo "halogéneo" refere-se a um radical de flúor, cloro, bromo ou iodo.

Salvo se especificado de outra forma, o termo "substituído" aqui utilizado refere-se à substituição com qualquer um ou qualquer combinação dos seguintes substituintes: hidroxi, halogéneo, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=0), tio (=S) , alquilo substituído ou não substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alquenilo substituído ou não substituído, alquinilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilalquilo substituído ou não substituído, cicloalquenilo substituído ou não substituído, cicloalquenilalquilo substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heteroarilalquilo substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, anel heterociclilalquilo substituído ou não substituído, guanidina substituída ou não substituída, -C00Rx, -C(0)Rx, -C(S)RX, -C(0)NRxRY, -C(0)0NRxRY, -NRxC0NRYRz, -N(Rx)S0RY, -N(Rx)S02Ry, - (=N-N (RX)RY) , -NRxC(0)0RY, —NRXRY, -NRxC(0)RY, -NRXC(S)RY, -NRXC (S)NRYRX, -S0NRxRY, -S02NRxRY, -0RX, 0RxC (0) NRYRZ, -0RxC(0)0RY, -0C(0)Rx, -0C(0)NRxRY, RXNRYC (0) Rz, -Rx0RY, -RXC (0) 0RY, -RXC (0) NRYRZ, —RXC (0) RY, -Rx0C(0)RY, -SRX, -S0Rx, -S02Rx, e -0N02, em que

Rx, RY e Rz são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, alcoxi substituído ou não substituído, alquenilo substituído ou não substituído, alquinilo substituído ou não substituído, 28 arilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, cicloalquenilo substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, anel heterociclilalquilo substituído, heteroarilolquilo substituído ou não substituído ou anel heterocíclico substituído ou não substituído. De acordo com uma forma de realização, os substituintes nos grupos "substituídos" anteriormente mencionados não podem ser adicionalmente substituídos. Por exemplo, quando o substituinte no "alquilo substituído" é "arilo substituído", o substituinte no "arilo substituído" não pode ser "alquenilo substituído".

Sais farmaceuticamente aceitáveis que fazem parte da invenção incluem sais derivados de bases inorgânicas (tais como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn e Mn) , sais de bases orgânicas (tais como N, Ν'-diacetiletilenodiamina, glucamina, trietilamina, colina, hidróxido, diciclohexilamina, metformina, benzilamina, trialquilomina, tiamina e similares), sais de bases quirais (tais como alquilfenilamina, glicinol, fenil glicinol e similares), sais de aminoácidos naturais (tais como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxi prolina, histidina, omitina, lisina, arginina, serina e similares), sais de aminoácidos não naturais (tais como D-isómeros ou aminoácidos substituídos), sais de guanidina, sais de guanidina substituída (em que os substituintes são selecionados de nitro, amino, alquilo, alquenilo ou alquinilo), sais de amónia ou sais de amónia substituída e sais de alumínio. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis 29 incluem sais de adição de ácido (quando apropriados) tais como sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaletos, acetatos, tartaratos, maleatos, citratos, fumaratos, succinatos, palmoatos, metanossulfonatos, benzoatos, salicilatos, benzenossulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos, e similares. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não se restringem a sais de amónia quaternária, dos compostos da presente invenção com haletos de alquilo ou sulfatos de alquilo (tais como Mel e (Me)2S04). Solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser hidratos ou compreendem outros solventes de cristalização, tais como álcoois.

Solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluem hidratos e outros solventes de cristalização (tais como álcoois) . Os compostos da presente invenção podem formar solvatos com solventes de baixo peso molecular através dos métodos conhecidos no estado da técnica. 0 termo "tratar" ou "tratamento" de um estado, distúrbio ou condição inclui: (1) prevenir ou retardar o aparecimento de sintomas clínicos do estado, distúrbio ou condição num indivíduo que possa ser acometido por ou estar predisposto ao estado, distúrbio ou condição, mas que ainda não sinta nem manifeste sintomas clínicos ou subclínicos do estado, distúrbio ou condição; (2) inibir o estado, distúrbio ou condição, ou seja, impedir ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos de um sintoma clínico ou subclínico da mesma; ou 30 (3) atenuar a doença, ou seja, causar a regressão do estado, distúrbio ou condição ou pelo menos, um dos seus sintomas clínicos ou subclínicos. O benefício para um indivíduo a ser tratado é ou estatisticamente significativo ou pelo menos percetível ao indivíduo ou ao médico. O termo "indivíduo" inclui mamíferos (especialmente humanos) e outros animais, tais como animais domésticos (ex: animais de estimação, inclusive cães e gatos) animais não domésticos (tal como animais selvagens).

Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto que, quando administrado a um indivíduo para tratar um estado, distúrbio ou condição, é suficiente para efetuar tal tratamento. A "quantidade terapeuticamente eficaz" irá variar dependendo do composto, da doença e da sua gravidade, e da idade, peso, condição física, e capacidade de resposta do indivíduo a ser tratado. "Administrar" uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente ativo num local específico num hospedeiro significa causar uma concentração sanguínea terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo no local específico. Isso pode ser realizado, por exemplo, através de administração local ou sistémica do ingrediente ativo no hospedeiro.

Os sintomas clássicos de inflamação aguda são vermelhidão, temperatura elevada, inchaço e dor na área afetada, e perda de função do órgão afetado. 31

Sintomas e sinais de inflamação associados com condições especificas incluem: • artrite reumatoide - dor, inchaço, calor e sensibilidade local anormal das articulações envolvidas; rigidez generalizada e matinal; • diabetes melitus-insulitis insulino-dependente; esta condição pode levar a uma variedade de complicações com componente inflamatório, inclusive: retinopatia, neuropatia, nefropatia; doença de artéria coronária, doença vascular periférica, e doença cerebrovascular; • tireoidite autoimune - fraqueza, obstipação, dispneia, inchaço no rosto, mãos e pés, edema periférico, bradicardia; • esclerose múltipla - espasticidade, visão desfocada, vertigem, fraqueza nos membros, parestesias; • uveoretinite - visão noturna reduzida, perda da visão periférica; • lúpus eritematoso - dor nas articulações, erupção cutânea, fotossensibilidade, febre, dor muscular, inchaço das mãos e pés, urinálise anormal (hematúria, cilindrúria, proteinúria), glomerulonefrite, disfunção cognitiva, trombose de vasos, pericardite; • escleroderma - doença de Raynaud; inchaço das mãos, braços, pernas e rosto; espessamento da pele; dor, inchaço e rigidez dos dedos e joelhos, disfunção gastrointestinal, doença pulmonar restritiva; pericardite; insuficiência renal; • outras condições artríticas com componente inflamatório, tal corno espondilite reumatoide, osteortrite, artrite sética e poliartrite- febre, dor, inchaço, sensibilidade anormal ao toque; outros distúrbios cerebrais inflamatórios, tais como meningite, doença de Alzheimer, demência causada por SIDA, encefalite fotofobia, disfunção cognitiva, perda de memória; outras inflamações oftálmicas inflamatórias, tal como acuidade visual reduzida por retinite; distúrbios inflamatórios da pele, tais como eczema, outras dermatites (ex: atópica, de contacto), psoríase, queimaduras induzidas por radiação UV (raios solares e fontes UV semelhantes) - eritema, dor escamação, sensibilidade ao inchaço; doença intestinal inflamatória, tal como doença de

Crohn, colite ulcerativa, dor, diarreia, obstipação, sangramento retal, febre, artrite; asma - dispneia, pulmoeira; outros distúrbios alérgicos, tais como rinite alérgica - espirros, coceira, corrimento nasal; condições associadas com trauma agudo tal como lesão cerebral após AVC - perda sensorial, perda motora, perda cognitiva; lesão no tecido coronário devido à isquemia do miocárdio - dor, dispneia; lesão pulmonar tal como a que ocorre em angústia respiratória no adulto na síndrome de dispneia, hiperventilação, oxigenação reduzida, infiltrados pulmonares; inflamação acompanhando infeção, sepse, choque sético, síndrome febre de choque sético, insuficiência respiratória, taquicardia, hipotensão, leucocitose; 33 • outras condições inflamatórias associadas com órgãos ou tecidos específicos, tais como nefrite (ex: glomerulonefrite)-oligúria, urinálise anormal; • apêndice inflamado - febre, dor, sensibilidade anormal ao toque, leucocitose; • gota - dor, sensibilidade anormal ao toque, inchaço e eritema da articulação envolvida, ácido úrico sérico e/ou urinário elevado; • inflamação da vesícula biliar - dor abdominal e sensibilidade anormal ao toque, febre, náuseas, leucocitose; • Doença pulmonar obstrutiva crónica - falta de ar, pulmoeira; • insuficiência cardíaca congestiva - dispneia, estertores, edema periférico; • diabetes tipo II - complicações em órgãos terminais, incluindo cardiovasculares, oculares, renais e doença vascular periférica, fibrose pulmonar hiperventilação, dispneia, oxigenação reduzida; • doença vascular, tais como aterosclerose e restenose -dor, perda de sensibilidade, pulsação diminuída, perda de função e aloimunidade levando à rejeição de transplante - dor, sensibilidade anormal ao toque, febre.

Sintomas subclínicos incluem, sem limitação, marcadores diagnósticos para inflamação, cujo aparecimento pode preceder a manifestação de sintomas clínicos. Uma classe de sintomas subclínicos são os sintomas imunológicos, tais como a invasão ou acumulação, num órgão ou tecido, de células linfoides pró-inflamatórias ou a presença localmente ou perifericamente de células linfoides pró- 34 inflamatórias ativadas que reconhecem um patogénio ou um antigeno especifico ao órgão ou tecido. A ativação de células linfoides pode ser medida através de técnicas conhecidas na técnica.

Os compostos da invenção são eficazes numa ampla gama de dosagens. Por exemplo, no tratamento de humanos adultos, podem ser usadas dosagens de 0,05 a cerca de 1000 mg, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg, por dia. Uma dosagem mais preferida é de cerca de 0,5 mg a cerca de 250 mg por dia. Ao escolher um esquema para pacientes, com frequência pode ser necessário iniciar com uma dosagem mais alta e quando a condição estiver sob controlo, reduzir a dosagem. A dosagem exata dependerá do modo de administração, da terapia desejada, da forma de administração, do indivíduo a ser tratado e do peso corporal do indivíduo a ser tratado, e da preferência e experiência do médico ou do veterinário encarregado do caso.

Geralmente, os compostos da presente invenção são dispensados numa dosagem unitária compreendendo de cerca de 0,05 a cerca de 1000 mg de ingrediente ativo, juntamente com um portador farmaceuticamente aceitável.

Geralmente, as formas de dosagem adequadas para administração oral, nasal, pulmonar ou transdérmica compreendem cerca de 0,05 mg a cerca de 1000 mg, preferivelmente de cerca de 0,5 mg a cerca de 250 mg dos compostos misturados com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável. 35

Alguns dos compostos representativos, de acordo com a presente invenção são especificados abaixo, mas não devem ser interpretados como se limitando a: 1. N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxamida 2. N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-9-carboxamida 3. N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2— c]piridina-9-carboxamida 4. N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxamida 5. sódio de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxamida 6 . 2-eti1-5- (4-nitrofenil)-8-metoxi-l, 2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-2,5-dicarboxilato 7. Terc-butil 5-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-8-metoxi- 1.2.3.4- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato 8. cloridrato de N5-(3,5-dicloro-4-piridil)-8-metoxi- 1.2.3.4- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-5-carboxamida 9. Etil 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-8-metoxi- 1.2.3.4- tetrahidro-benzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-2-carboxilato 10. terc-butil 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5-metil-l, 3, 4,5-tetrahidro-lfí-pirido [4,3-b] indole-2-carboxilato 36 11. terc-butil 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5-benzil-l, 3, 4,5-tetrahidro-lií-pirido [4,3-b] indole-2-carboxilato 12. terc-butil-9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5-ciclopropilmetil-1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3- b]indol-2-carboxilato 13. cloridrato de N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5-metil-l,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol 14. cloridrato de N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5-benzil-l, 3, 4,5-tetrahidro-lií-pirido [4,3- b]indole 15. N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-2,5-metil- 1.3.4.5- tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol 16. N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-2-metil-5-benzil-1,3, 4,5-tetrahidro-lií-pirido [4,3-b] indole 17. terc-butil 9-(4-piridinilcarbamoil)-6-metoxi-5-metil- 1.3.4.5- tetrahidro-lií-pirido [4,3-b] indole-2-carboxilato 18. Sódio de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxamida 19. N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(etoxicarbonil)-8-metoxi- 1.2.3.4- tetrahidro[l]benzofuro[2,3-c]piridina-5-carboxamida 20. cloridrato de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-8-metoxi- 1.2.3.4- tetrahidro[l]benzofuro[2,3-c]piridina-5-carboxamida 21. cloridrato de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-6-metoxi- 1.2.3.4- tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridina-9-carboxamida 22. N- (3,5-dicloropiridin-4-il)-2,9-dimetil-8-metoxi-l-oxo- 1.2.3.4- tetrahidro^-carbolina-5-carboxamida 23. N9-(3,5-dicloro-4-piridil) -6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxamida 37 24. sódio de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]&ro[3,2-c]piridina-9-carboxamida 25. 3,5-dicloro-4-(6-difluorometoxybenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-ilcarboxamido)-1-piridiniumolato 26. 3,5-dicloro-4-(6-difluorometoxybenzo[4,5]furo[3,2- c] piridin-9-ilcarboxamido)-1-piridiniumolato 27. sódio de 3,5-dicloro-4-(6- difluorometoxybenzo[4,5]furo[3,2-c]piridin-9-ilcarboxamido)-1-piridiniumolato 28. N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-difluorometoxi-3-etil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxamida 29. N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-3-(4-clorofenil)-6- difluorometoxi-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3- d] piridazina-9-carboxamida 30. N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-difluorometoxi-3-butil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,3]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato 31. N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-difluorometoxi-3-ciclopentil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato e sais farmaceuticamente aceitáveis (quando o composto é descrito como a sua base livre) ou a base livre e outros sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos (quando o composto é descrito como um sal). Métodos de Preparação

Os compostos da Fórmula (I) podem ser preparados através dos processos seguintes. Os símbolos Ar, T, U, V, W, X, Y, R1, R2 e R3 quando utilizados nas fórmulas abaixo devem ser 38 entendidos como representando os grupos descritos acima em relação à fórmula (1), salvo se indicado de outra forma.

Numa forma de realização, os compostos de fórmula (1) em que Y é -CONR4, T e W são C, U e V são N, as linhas pontilhadas [----] no anel indicam ligações, p=0, e Ar, X, R1 R2, R3, e n são conforme descrito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema sintético geral I.

Esquema geral I m

cm* m

OR’

H3C

<111

CQiCHs

EíOjC X' im ÇDjCHg,

ÇOjCHj

Λ H

COOH

«MJ

No esquema acima, um composto aromático apropriadamente substituído (10) pode ser reagido com 2-cloroacetoacetato, por exemplo, na presença de uma base (tal como hidróxido de sódio e similares) para se obter o intermediário da fórmula (11) que pode então ser ciclizado, por exemplo, sob 39 condições ácidas (tal como ácido polifosfórico (PPA) ou ácido metanossulfónico e similares), para se obter o intermediário da fórmula (12). 0 intermediário da fórmula (12) pode então ser formilado, por exemplo, com diclorometilmetil éter na presença de cloreto de estanho, ao intermediário da fórmula (13). 0 intermediário da fórmula (13) pode então ser oxidado ao intermediário de ácido carboxilico da fórmula (14), por exemplo com agentes oxidantes, tais como clorito de sódio ou permanganato de potássio. 0 intermediário da fórmula (14) pode então ser esterificado para dar o intermediário da fórmula (15) . 0 intermediário da fórmula (15) pode então ser convertido no intermediário da fórmula (17) através do intermediário da fórmula (16) utilizando bromação de radical seguida de oxidação, por exemplo, com DMSO alcalino. 0 intermediário (17) assim formado pode então ser reagido com hidrato de hidrazina para se obter o intermediário da fórmula (18) que pode ser aromatizado utilizando métodos conhecidos no estado da técnica tal como oxicloreto de fósforo para dar o intermediário da fórmula (19) . 0 intermediário da fórmula (19) é convertido no intermediário da fórmula (21) . Por exemplo, a descoloração, tal como sob hidrogenação catalisada com paládio (que produz o intermediário da fórmula (20)) seguido de hidrólise básica dará o intermediário da fórmula (21). Os compostos finais (1) podem ser preparados reagindo-se o haleto ácido ou o anidrido misto ou o éster ativo do intermediário da fórmula (21) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando-se condições padrão básicas tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF). 40

Noutra forma de realização, os compostos da fórmula (1) em que Y é -CONR4, T é C, W é C=0, U é N, V é NRa, a linha pontilhada [----] entre V e W no anel está ausente, as linhas pontilhadas restantes representam ligações, p=0, e Ar, X, R1, R2, R3, Ra e n são conforme descrito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema sintético geral Ia.

Esquema Ia

No esquema acima, o intermediário (17a) pode ser reagido com hidrato de hidrazina para se obter o intermediário da fórmula (18a). O intermediário (18a) pode então ser reagido com um composto de fórmula Ra-G (em que G é um grupo de saída) para dar o intermediário da fórmula (19a). O intermediário da fórmula (19a) pode ser hidrolisado para dar o intermediário da fórmula (20a). O composto final da fórmula (1) pode ser preparado reagindo-se o haleto ácido ou o anidrido misto ou o éster ativo do intermediário da fórmula (20a) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando-se condições padrão básicas tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF). 41

Ainda noutra forma de realização, os compostos da fórmula (1) em que Y é =CONR4, T é C, W é C=0, U é N, V é NRa, a linha pontilhada [----] entre V e W no anel está ausente, as linhas pontilhadas restantes representam ligações, p=0, e Ar, X, R1, R2, R3, Ra e n são conforme descrito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema sintético geral Ib.

Esquema Ib

No esquema apresentado em cima, o intermediário (17a) pode ser reagido com um intermediário da fórmula geral NH2-NHRa para se obter o intermediário da fórmula (19a) . 0 intermediário da fórmula (19a) pode então ser hidrolisado para dar o intermediário da fórmula (20a) . Os compostos finais da fórmula (1) podem ser preparados reagindo-se o haleto ácido ou o anidrido misto ou o éster ativo do intermediário da fórmula (20a) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando-se condições padrão básicas tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF). 42

Ainda numa outra forma de realização, os compostos desejados da fórmula (1) em que Y é -CONR4, T e V são N, U e W são C, as linhas pontilhadas [----] no anel indicam ligações, p=0 ou 1, e Ar, X, R1 R2, R3, e n são conforme descrito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema sintético geral II.

Esquema Geral II

EiO^C^X

OR m HCk .*1 ^ N~V EíOjC^X^, . OR*m

l%)n

or’ * òfC

No esquema geral II em cima, um aldeído aromático apropriadamente substituído (22) pode ser convertido no intermediário da fórmula (23), tal como reagindo-o com bromoacetato de etilo na presença de uma base tal como carbonato de potássio e similares. 0 grupo formilo do intermediário de fórmula (23) pode então ser convertido no grupo ciano utilizando-se um aldeído padrão a oxima para nitrilar o processo através de um intermediário da fórmula (24) para se obter o intermediário da fórmula (25) . A ciclização, por exemplo, na presença de uma amida apropriada, tal como formamida ou acetamida, pode dar o intermediário da fórmula (26) . 0 intermediário da fórmula (26) pode ser convertido no intermediário da fórmula (28). 43

Por exemplo, o tratamento do intermediário da fórmula (26) com oxicloreto de fósforo para dar o intermediário da fórmula (27) seguido de descoloração, tal como sob hidrogenação na presença de paládio sobre carbono, pode dar o intermediário da fórmula (28). 0 intermediário (28) pode então ser bromado, por exemplo, utilizando bromo em ácido acético, para dar um intermediário da fórmula (29) seguido de deslocamento do bromo com cianeto, por exemplo, utilizando cianeto de cobre em DMF, para dar o intermediário da fórmula (30) . A hidrólise, tal como com ácido sulfúrico, produz o intermediário de ácido carboxilico da fórmula (31). Os compostos finais da fórmula (1) são preparados reagindo-se o haleto ácido ou o anidrido misto ou o éster ativo do intermediário da fórmula (31) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando- se condições padrão básicas tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF e semelhantes).

Ainda numa outra forma de realização, os compostos desejados da fórmula (1) em que Y é -CONR4, as linhas pontilhadas [----] no anel indicam ligações, e Ar, T, U, V, W, X, R1, R2, e R3 são conforme descrito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema sintético geral III. 44

Esquema Geral III

No esquema geral acima III, o intermediário (34) pode ser obtido reagindo-se o composto da fórmula (32) (em que Zi é Br ou I e Z2 é F ou Cl) com o composto de fórmula (33) (em que FG é alquilo, formilo, acetilo, ciano ou éster), por exemplo, sob condições básicas apropriadas tal como carbonato de potássio em DMF. 0 intermediário de fórmula (34) pode então ser ciclizado ao intermediário de fórmula (35) por exemplo, utilizando paládio catalítico ou sais de níquel. 0 grupo funcional (FG) no intermediário da fórmula

(35) pode então ser convertido no ácido carboxílico (se FG for alquilo, formilo ou acetilo, então ele pode ser oxidado ou se FG for ciano ou éster então ele pode ser hidrolisado ao ácido carboxílico) para se obter o intermediário da fórmula (36) . Os compostos finais da fórmula (1) podem então ser preparados reagindo-se o haleto ácido ou o anidrido misto ou o éster ativo do intermediário da fórmula (36) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando-se condições padrão básicas tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF e semelhantes). 45

Ainda numa outra forma de realização, os compostos desejados da fórmula (1) em que Y é -CONR4, as linhas pontilhadas [----] entre T e U e entre V e W no anel estão ausentes, a linha pontilhada no centro representa uma ligação, e Ar, T, U, V, W, X, R1, R2, e R3 são conforme descrito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema sintético geral IV.

Esquema Geral IV

@n í®>

Í4Í) (42$ ftj. 0-R*

No esquema acima, o intermediário de fórmula (39) pode ser sintetizado reagindo-se o intermediário apropriadamente substituído ou não substituído da fórmula (37) (onde Z é um halogéneo) com um intermediário de arilo apropriadamente substituído de fórmula (38), por exemplo, sob condições básicas apropriadas tal como carbonato de potássio em DMF. 0 intermediário (39) pode ser ciclizado, por exemplo, sob condições ácidas padrão, tal como com ácido polifosfórico ou ácido metanossulfónico, para dar o intermediário da fórmula (40) que pode ser ainda formulado, por exemplo, utilizando-se os métodos da literatura padrão, tal como dicloromet ilmet il éter na presença de um ácido de Lewis (tal como cloreto de estanho) para dar o intermediário da fórmula (41) . 0 grupo formilo do intermediário da fórmula (41) pode então ser oxidado num ácido carboxílico para se 46 obter o intermediário da fórmula (42). Os compostos finais da fórmula (1) podem então ser preparados reagindo-se o haleto ácido ou o anidrido misto ou o éster ativo do intermediário da fórmula (42) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando-se condições padrão básicas tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF e semelhantes).

Ainda numa outra forma de realização, os compostos desejados da fórmula (1) em que Y é -CONR4, U é N, T, V, e W são C, as linhas pontilhadas [----] no anel indicam ligações, o II g ou 1, e Ar, X, R1, R2, R3, e n são conforme descrito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema geral V.

Esquema Geral V

« m |W| f#t

47

No esquema V acima, o intermediário (43) pode ser sintetizado reagindo se o intermediário de fórmula (38) e brometo de propargilo, por exemplo, na presença de uma base apropriada tal como carbonato de potássio. 0 intermediário da fórmula (43) pode se submetido à ciclização, tal como na presença de fluoreto de césio, para dar o intermediário (44) . 0 intermediário (45) pode ser formado através de formilação do intermediário (44), tal como com diclorometilmetiléter na presença de cloreto de estanho (IV). 0 intermediário (45) pode ser oxidado, tal como com um agente oxidante (ex: clorito de sódio, permanganato de potássio, ou peróxido de hidrogénio), seguido de esterificação para dar o intermediário da fórmula (46) , onde R7 é alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, ou arilalquilo substituído ou não substituído. 0 intermediário da fórmula (48) pode ainda ser obtido através de bromação do intermediário da fórmula (46), tal como com NBS, para dar o intermediário da fórmula (47), seguido de desbromação oxidativa, tal como com dimetilsulf óxido na presença de uma base, tal como carbonato de sódio. 0 intermediário (48) pode ser

convertido no intermediário da fórmula (49), tal como com ácido malónico na presença de uma base, tal como piperidina. 0 intermediário de azido da fórmula (50) pode então ser obtido através do tratamento do intermediário (49) por exemplo com cloroformiato de etilo seguido de azido sódica. O intermediário de azido (50) pode ser ciclizado, por exemplo a uma temperatura de 180 °C ou mais, para fornecer o intermediário da fórmula (51) . O intermediário (51) pode ser convertido, por exemplo, mediante tratamento com oxicloreto de fósforo, para formar o intermediário de fórmula (52). A descoloração redutiva do intermediário (52), por exemplo, com Pd/C ou níquel de 48

Raney, provê o intermediário (53) . A hidrólise do intermediário da fórmula 53, por exemplo, na presença de uma base tal como hidróxido de sódio e semelhantes, fornece o intermediário da fórmula (54) . Os compostos finais da fórmula (1) podem ser preparados reagindo-se o haleto ácido ou o anidrido misto ou o éster ativo do intermediário da fórmula (54) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando-se condições padrão básicas tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF e semelhantes).

Ainda noutra forma de realização, os compostos desejados da fórmula (1), em que Y é =CONR4, V é NRa, T, U e W são C, as linhas pontilhadas [----] entre T e U e entre V e W no anel estão ausentes, a linha pontilhada restante representa uma ligação, p=0, e Ar, X, R1, R2, R3, Ra e n são conforme descrito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema sintético geral VI.

Esquema Geral VI

49

No esquema VI acima, o intermediário (55) pode ser sintetizado reagindo se o intermediário de fórmula (38) com 4-cloroetilacetoacetato, por exemplo, na presença de uma base apropriada tal como carbonato de potássio. 0 intermediário (55) pode ser ciclizado, tal como na presença de ácido polifosfórico ou ácido sulfúrico, para dar o intermediário da fórmula (56) . Este intermediário pode ser convertido no intermediário de amida da fórmula (57), por exemplo, com amónia (tal como em metanol) . A redução de intermediário de amida (57) utilizando agentes redutores tal como borano em THF ou hidreto de litio alumínio provê o intermediário de amina da fórmula (58). 0 intermediário da fórmula (60) pode ser obtido tratando-se o intermediário de amina (58), por exemplo, com cloroformiato de etilo, para formar o intermediário de fórmula (59) seguido de ciclização, por exemplo, na presença de formaldeído e um catalisador de ácido tal como ácido p-toluenossulfónico. O intermediário (60) pode ser formilado, por exemplo, utilizando condições padrão tal como diclorometilmetiléter na presença de cloreto de estanho (IV) para se obter o intermediário da fórmula (61). O intermediário (61) pode ser oxidado, por exemplo, com um agente oxidante tal como clorito de sódio, permanganato de potássio ou peróxido de hidrogénio, para formar o intermediário de fórmula (62) . A porção carbamato de etilo do intermediário (62) pode ser convertida em carbamato de t-butilo, por exemplo, através de hidrólise básica seguida de tratamento, por exemplo, com BOC-anidrido para se obter o intermediário da fórmula (63). Os compostos finais da fórmula (1) podem ser preparados reagindo-se o haleto ácido ou o anidrido misto ou o éster ativo do intermediário da fórmula (63) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando-se condições padrão básicas tais como as conhecidas na 50 literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF e semelhantes).

Ainda noutra forma de realização, o intermediário (58) pode ser sintetizado tal como descrito no esquema geral VIA. Esquema Geral VIA

m CS4>

No esquema acima VIA, o tratamento do intermediário (64), por exemplo, com ácido cianoacético na presença de acetato de amónio pode fornecer o intermediário de nitrilo (65) que na redução com um agente redutor, tal como hidreto de litio alumínio, borano ou hidrogenação com Pd/C, pode fornecer o intermediário de amino (58) . O intermediário (58) pode então ser convertido em compostos de fórmula (1) através do processo descrito no esquema VI.

Ainda noutra forma de realização, os compostos desejados da fórmula (1), em que Y é -CONR4, U é NRa, T=V=W são C, as linhas pontilhadas [----] entre T e U e entre V e W no anel estão ausentes, a linha pontilhada restante é uma ligação, p=0, e Ar, X, R1, R2, R3, Ra e n são conforme descrito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema sintético geral VII. 51

Esquema Geral VII 51

No esquema acima VII, o tratamento do intermediário aldeído aromático da fórmula (22), por exemplo, com ácido etilbromoacetato na presença de uma base tal como carbonato de potássio, pode fornecer o intermediário da fórmula (66) que na redução com um agente redutor, tal como hidreto de lítio alumínio, borano ou Pd/C, pode fornecer o intermediário de álcool da fórmula (67). 0 intermediário (67) pode então ser convertido no intermediário de nitrilo de fórmula (69) através do intermediário de cloreto de fórmula (68) através do seu tratamento com um agente clorante, tal como cloreto de metilssulfonilo em trietilamina ou cloreto de tionilo, seguido de tratamento com um agente cianizante, tal como cianeto de sódio. 0 52 intermediário de nitrilo (69) pode ser ainda reduzido no intermediário de amino de fórmula (70) com um agente redutor, tal como hidreto de litio alumínio, borano ou hidrogenação com Pd/C. 0 intermediário tricíclico da fórmula (72) pode ser obtido tratando-se o intermediário de amina da fórmula (70), por exemplo, com cloroformiato de etilo, para formar o intermediário de fórmula (71) seguido de ciclização, por exemplo, na presença de formaldeido e um catalisador de ácido tal como ácido p-toluenossulfónico. 0 intermediário (72) pode ser formilado, por exemplo, utilizando condições padrão tal como diclorometilmetiléter na presença de cloreto de estanho (IV) para se obter o intermediário da fórmula (73) . 0 intermediário (73) pode ser oxidado com um agente oxidante tal como clorito de sódio, permanganato de potássio ou peróxido de hidrogénio, para formar o intermediário de ácido da fórmula (74) . A porção carbamato de etilo do intermediário (74) pode ser convertida em carbamato de t-butilo, por exemplo, através de hidrólise básica seguida de tratamento com BOC-anidrido para se obter o intermediário da fórmula (75). Os compostos finais da fórmula (1) podem ser preparados reagindo-se o haleto ácido ou o anidrido misto ou o éster ativo do intermediário da fórmula (75) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando-se condições padrão básicas tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF e semelhantes).

Ainda noutra forma de realização, os compostos desejados da fórmula (1), em que Y é -CONR4 é NRa, W é -C (=0) , T e U são

C, as linhas pontilhadas [----] entre T e U e entre V e W no anel estão ausentes, a linha pontilhada restante representa uma ligação, p=0 ou 1, e Ar, X, R1, R2, R3, Ra e 53

n são conforme descrito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema geral VIII. Esquema Geral VIII 53

No esquema VIII acima, o intermediário de fórmula (76) quando reagido com o intermediário da fórmula (77) pode fornecer o intermediário de fórmula (78), que na ciclização catalisada com ácido pode fornecer o intermediário de fórmula (79). Reagindo-se o intermediário (79) com o intermediário da fórmula Ra-G, onde G é um grupo de saída (por exemplo Ra-G pode ser um haleto de alquilo (ex: iodometano, brometo de etilo e similares)) na presença de uma base (tal como hidreto de sódio ou carbonato de potássio) forma o intermediário de fórmula (80) . A hidrólise do intermediário (80), por exemplo, na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio, provê o intermediário ácido de fórmula (81). Os compostos finais da fórmula (1) podem ser preparados reagindo-se o haleto ácido ou o anidrido misto ou o éster ativo do intermediário (81) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando-se condições padrão básicas tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF e semelhantes). 54

Ainda noutra forma de realização, os compostos desejados da fórmula (1), em que Y é -CONR4, U é NRa, S(0)m, ou 0, T, V e

W são C, as linhas pontilhadas [----] entre T e U e entre V e W no anel estão ausentes, a linha pontilhada restante representa uma ligação, p=0, X é NRb,e Ar, R1, R2, R3, Rb e n são conforme descrito na descrição geral, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema geral IX.

Esquema Geral IX

No esquema IX acima, o intermediário de fórmula (82) pode ser obtido através de redução do intermediário de fórmula (77), onde R7 é alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído ou arilalquilo substituído ou não substituído. 0 intermediário (82) pode então ser tratado com o intermediário de fórmula (83) (em que U=NRa, S(0)m ou 0) que será submetido à ciclização Fischer-indol para fornecer o intermediário de fórmula (84). Reagindo-se o intermediário (84) com um intermediário da fórmula Rb-G, onde G é um grupo de saída (por exemplo Rb-G pode ser um haleto de alquilo (ex: iodometano, brometo de etilo e similares) ) na presença de uma base (tal como hidreto de sódio ou carbonato de potássio) para proporcionar o intermediário de fórmula (85) . A hidrólise do intermediário (85), por exemplo, na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio, provê o intermediário 55 ácido da fórmula (86). Os compostos finais da fórmula (1) podem ser preparados reagindo-se o haleto ácido ou o anidrido misto ou o éster ativo do intermediário (86) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando-se condições padrão básicas tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF e semelhantes).

Ainda noutra forma de realização, os compostos desejados da fórmula (1) em que Y á S02NR4 e Ar, T, U, V, W, X, R1, Ra e R3 são conforme descrito na descrição geral, as linhas pontilhadas [----] nos anéis representam ligações, p=0 e n=0-2, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema sintético geral abaixo.

Esquema X

No esquema em cima X, o intermediário da fórmula (87), em que T, U, V, W, R1, R2, R3, n e p são semelhantes, tal como definido em cima, pode ser convertido no intermediário da fórmula (88), por exemplo, com ácido cloro-sulfónico. Os compostos finais da fórmula (1) podem ser preparados reagindo-se o intermediário da fórmula (88) com uma amina apropriada da fórmula ArNHR4, por exemplo, utilizando-se condições padrão básicas tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF e semelhantes).

Ainda noutra forma de realização, os compostos da fórmula (1) em que Y é = -NR4S02 ou -NR4CO- e Ar, T, U, V, W, X, R1, R2 e R3 são conforme descrito na descrição geral, as linhas 56 pontilhadas [----] nos anéis representam ligações, p=0 e n=0-2, podem ser sintetizados conforme descrito no esquema XI .

Esquema XI

No esquema XI acima, o intermediário de fórmula (87), onde T, U, V, W, R1, R2, R3, n e p são os mesmos conforme acima definido, pode ser convertido no intermediário de fórmula (89) através do tratamento com uma mistura nitratante tal como por exemplo HN03 /H2S04. 0 intermediário da fórmula (89) pode então ser reduzido com um agente redutor apropriado (tal como H2/Pd/C ou Raney- Ni/NH2NH2) para fornecer o intermediário de fórmula (90). Os compostos finais da fórmula (1) podem ser preparados reagindo-se o intermediário da fórmula (90) com um intermediário apropriado da fórmula ArS02Cl, ou ArCOCl, por exemplo, utilizando- se condições padrão básicas tais como as conhecidas na literatura (ex: na presença de hidreto de sódio em DMF ou diisopropiletilamina em THF e semelhantes). 57

Os compostos desejados de fórmula (1) obtidos através de qualquer um dos esquemas anteriormente mencionados, podem então ser convertidos nos seus sais e/ou N-óxidos e, se desejado, os sais dos compostos da fórmula (1) obtidos são então convertidos nos compostos livres. A N-oxidação pode ser conduzida de qualquer forma conhecida no estado da técnica, por exemplo, com auxilio de ácido m-cloroperoxibenzoico em diclorometano à temperatura ambiente.

As substâncias, de acordo com a invenção, podem ser isoladas e purificadas através de qualquer método conhecido na arte, como por exemplo, destilando se o solvente em vácuo e recristalizando-se o resíduo obtido de um solvente apropriado ou submetendo-o a um dos métodos de purificação costumeiros, tal como cromatografia de coluna sobre um material de suporte apropriado.

Os sais podem ser obtidos dissolvendo-se o composto livre num solvente apropriado, como por exemplo, num hidrocarboneto clorado, tal como cloreto de metileno ou clorofórmio, ou um álcool alifático de baixo peso molecular (ex: etanol, isopropanol) que contenha o ácido ou base desejada, ou ao qual o ácido ou base seja então adicionado. Os sais podem ser obtidos filtrando-se, precipitando-se novamente, precipitando-se com um não-solvente para o sal de adição ou evaporando-se o solvente. Os sais obtidos podem ser convertidos através de basificação ou acidificação nos compostos livres que, por sua vez, podem ser convertidos em sais. 0 solvente clorado, que pode ser empregado, pode ser selecionado de diclorometano, 1,2-dicloroetano, 58 clorofórmio, tetracloreto de carbono e similares. Os solventes aromáticos que podem ser empregados, podem ser selecionados de benzeno e tolueno. Os solventes alcoólicos que podem ser empregados podem ser selecionados de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, terc-butanol e similares.

Em geral, os compostos preparados nos processos descritos acima, podem ser obtidos na forma pura utilizando-se técnicas conhecidas tais como cristalização, utilizando-se solventes tais como pentano, éter dietilico, isopropil éter, clorofórmio, diclorometano, acetato de etilo, acetona, metanol, etanol, isopropanol, água e suas combinações, ou cromatografia de coluna utilizando alumina ou sílica gel e eluindo se a coluna com solventes tais como hexano, éter de petróleo (pet.éter), clorofórmio, acetato de etilo, acetona, metanol ou suas combinações.

Diversos polimorfos de um composto de fórmula (1) que fazem parte da presente invenção podem ser preparados através de cristalização de composto de fórmula (1) sob condições diferentes. Por exemplo, utilizando solventes diferentes comummente utilizados ou suas misturas para recristalização; cristalizações a temperaturas diferentes, diversos modos de arrefecimento, variando de arrefecimento muito rápido a muito lento durante as cristalizações. Os polimorfos também podem ser obtidos aquecendo-se ou fundindo-se o composto seguido de arrefecimento gradual ou rápido. A presença de polimorfos pode ser determinada através de espetroscopia NMR por sonda, espetroscopia IR, calorimetria diferencial exploratória, difração de raio X pulverulento ou outras técnicas. 59

Composições Farmacêuticas A presente invenção também provê composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos de fórmula (1) incluindo derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, enantiómeros e diastereómeros) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (solvatos farmaceuticamente aceitáveis) em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.

As composições farmacêuticas podem ser apresentadas como formas unitárias de dosagem, tais como comprimidos, cápsulas, pós, xaropes, soluções e suspensões e similares. As composições farmacêuticas podem conter portadores ou diluentes sólidos ou líquidos apropriados, ou estar em meios estéreis apropriados para formar soluções ou suspensões injetáveis. Para administração oral, os compostos da fórmula (1) podem ser combinados com um portador ou diluente sólido, liquido apropriado para formar cápsulas, comprimidos, pós, xaropes, soluções, suspensões ou similares. As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter componentes adicionais tais como aromatizantes, adoçantes, excipientes e similares. Para administração parentérica, os compostos da fórmula (1) podem ser combinados com meios estéreis aquosos ou orgânicos para formar soluções ou suspensões injetáveis. Por exemplo, as soluções em óleo de sésamo ou amendoim, propilenoglicol aquoso e similares podem ser usadas, bem como as soluções aquosas de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e solúveis em água ou sais com uma base dos compostos de fórmula (1) . As soluções injetáveis preparadas desta forma podem então ser 60 administradas por via intravenosa, intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular.

Os compostos podem também ser administrados através de inalação quando se pretende a aplicação no trato respiratório. Por exemplo, o composto de Fórmula (1) pode ser administrado através de inalação respiratória na forma de um aerossol sob pressão. É preferido micronizar o composto de fórmula (1) após o mesmo ter sido homogeneizado, por exemplo, em lactose, glicose, ácidos gordos superiores, sal sódico de ácido dioctilssulfosuccinico ou, o mais preferivelmente, em carboximetil celulose, para se obter um tamanho de microparticula de 5 ym ou menos para a maioria das partículas. Para a formulação para inalação, o aerossol pode ser misturado com um gás ou um propelente líquido para dispensar a substância ativa. Um inalador ou atomizador ou nebulizador pode ser usado. Tais dispositivos são conhecidos. Ver, por exemplo, Newman et al., Thorax, 1985, 40:61-676 e Berenberg, M., J. Asthma USA, 1985, 22:87-92. Um nebulizador Bird também pode ser usado. Ver também Patentes nos EUA n° 6,402,733; 6,273,086; e 6,228,346. O composto da estrutura (1) para inalação é preferivelmente formulado na forma de um pó seco com partículas micronizadas. Os compostos da invenção podem também ser usados num inalador dosimetrado utilizando os métodos descritos na patente nos EUA 6,131,566.

Além dos compostos da fórmula (1), as composições farmacêuticas da presente invenção podem também conter ou ser co-administradas com um ou mais agentes terapêuticos conhecidos. 61

Também são divulgados Métodos de Tratamento

As composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, podem ser usadas para o tratamento de distúrbios alérgicos.

Os compostos de fórmula (1) regulam de modo descendente ou inibem a produção de TNF-α já que são inibidores de PDE-4, sendo, portanto, úteis no tratamento de uma variedade de doenças alérgicas e inflamatórias incluindo asma, bronquite crónica, dermatite atópica, urticária, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, conjuntivite vernal, granuloma eosinófilo, psoríase, artrite reumatoide, choque sético, diabetes, colite ulcerativa, doença de Crohn, lesão de reperfusão do miocárdio e do cérebro, glomerulonefrite crónica, choque endotóxico e sindrome da angústia respiratória no adulto. Os compostos da presente invenção são particularmente úteis no tratamento de asma e de doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD).

Também é aqui divulgado um método para tratar uma doença, perturbação ou condição inflamatória caracterizado por ou associado com uma resposta imune inflamatória indesejável, ou uma doença ou condição induzida por ou associada com uma secreção excessiva de TNF-α e PDE-4 num indivíduo necessitado do mesmo, mediante administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PDE-4 ou de uma composição farmacêutica da presente invenção.

Também é divulgado um método para tratar uma condição inflamatória ou uma perturbação imune num indivíduo necessitado do mesmo mediante a administração ao indivíduo 62 de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com a fórmula (I) ou de uma composição farmacêutica da presente invenção. As condições inflamatórias e distúrbios imunes que podem ser tratados com os inibidores de PDE-4 da presente invenção incluem, porém não se restringem a asma, asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crónica, rinite alérgica, granuloma eosinófilo, nefrite, artrite reumatoide, fibrose cística, bronquite crónica, esclerose múltipla, doença de Crohn, psoríase, urticária, conjuntivite vernal no adulto, síndrome da angústia respiratória, espondilite reumatoide, osteoartrite, artrite gotosa, uveíte, conjuntivite alérgica, condições intestinais inflamatórias, colite ulcerativa, eczema, dermatite atópica e inflamação crónica. As condições inflamatórias preferidas incluem, porém não se restringem a condições alérgicas inflamatórias.

Preferidas ainda são as condições inflamatórias selecionadas a partir de asma e doença pulmonar obstrutiva crónica.

Também é divulgado um método para reduzir inflamação num órgão ou tecido afetado, mediante administração no órgão ou tecido de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PDE-4, ou de uma composição farmacêutica da presente invenção. 63

As doenças do sistema nervoso central tratáveis com os compostos da presente invenção incluem, porém não se restringem a depressão, amnésia, demência, doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca, choque e doença cerebrovascular.

Também é divulgado um método para tratar a diabetes resistente à insulina num indivíduo necessitado mediante administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PDE-4 ou de uma composição farmacêutica da presente invenção.

Os exemplos que se seguem são de natureza ilustrativa e não restringem de forma alguma o âmbito atual da invenção. 64

Exemplo 1 N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxamida

Etapa 1 : 2(2-metoxifenoxi)-3-oxobutanoato de etilo:

Uma mistura de guaiacol (20,0 g, 186,9 mmol) e hidróxido de sódio (8,9 g, 224,4 mmol) em benzeno (300 mL) foi submetida a refluxo durante 3-4 horas. Então, a mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e 2-cloro acetoacetato de etilo (37 g, 224,4 m mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Água (300 mL) foi adicionada à mistura de reação, acidificada com HC1 diluído, e extraída com acetato de etilo (3x100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x100 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após concentrar o extrato orgânico, a massa bruta foi purificada através de cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando acetato de etilo a 10% em éter de petróleo. 15,Og do produto puro foi obtido na forma de um óleo amarelo pálido. IR (KBr): 3067, 2983, 2942, 2839, 1750, 1730, 1660, 1593, 1500, 1457, 1259, 1206, 1178, 1114, 1092, 1026, 750 cm'1. 1H nmr (300 MHz, CDC13) 1,26 (t, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H), 4,22 (q, 2H), 5,022 (s, 1H), 6,84-7,08 (m, 4H). 65

Etapa 2: 7-metoxi-3-metilbenzo[b]furan-2-carboxilato de etilo. 2-(2-metoxifenoxi)-3-oxobutanoato de etilo (12,Og, 47,8 mmol) foi adicionado ao ácido polifosfórico a 80-90 °C sob agitação. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, e gelo (250 g) foi adicionado à massa de reação. A massa orgânica foi extraída por diclorometano (3x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x100 mL) seguido de salmoura (100 mL) e foram secas sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração do volume orgânico, foi obtido um s+olido de cor castanha (8,5 g) . IR (KBr): 3078, 3061, 3002, 2978, 2931, 2908, 1719, 1586, 1500, 1397, 1384, 1306, 1280 , 1182, 1164, 1154, 1047, 1020, 853, 789, 741 cm 1 ΤΗ nmr (300 MHz, DMS0-d6) 1, 34 (t, 3H) , 2,53 (s, 3H) , 3, 95 (s, 3H) , 4,36 (q, 2H) , 7,12 (dd, 1H , J = 7, 8, 1,2 Hz), 7,31 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,34 (dd, 1H, J= 7,8, 1,2 Hz).

Etapa 3 : 4-formil-7-metoxi-3-metilbenzo[b]furan-2- carboxilato de etilo A solução de 7-metoxi-3-metilbenzo[b]furan-2-carboxilato de etilo (5,0 g, 21,3 mmol) em diclorometano (50 mL) foi arrefecida até -10-0 °C. Cloreto de estanho (IV) (11,3g, 42,7 mmol) foi adicionado imediatamente à mistura de reação a -10- 0 °C. Em seguida adicionou se diclorometilmetiléter (3,6 g, 31,95 m mL) gota a gota à mesma temperatura. Água (200 mL) foi adicionada à mistura de reação e diclorometano foi destilado sob vácuo. O sólido obtido foi filtrado e seco por sucção. O sólido foi purificado através de cromatografia de coluna utilizando acetato de etilo a 10% em éter de petróleo. 3,3 g do produto puro foi obtido na forma de um sólido amarelo pálido. 6 6 IR (KBr): 3051, 2986, 2968, 2937, 2866, 1707, 1680, 1609, 1573, 1463, 1367, 1337, 1287, 1294, 1264, 1166, 1083, 1045, 938, 783 cirT1. ΧΗ nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,60 (t, 3H) , 2,83 (s, 3H) , 4,06 (s, 3H, 4,40 (q, 2H) , 7,33 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,95 (d, 1H, J= 8,7Hz), 10,23 (s, 1H).

Etapa 4: Ácido 2-etoxicarbonil-7-metoxi-3- metilbenzo[b]furan-4-carboxílico A solução de 4-formil-7-metoxi-3-metilbenzo[b]furan-2- carboxilato de etilo (3,0 g, 11,4 mmol) em acetona (30 mL) foi arrefecida até 10-20 °C. Ácido sulfâmico (l,55g, 17,1 mmol) foi adicionado imediatamente à mistura de reação a 10- 20 °C. Em seguida adicionou-se cloreto de sódio. (1,6 g, 17,1 m mL) em água (10 mL) foi adicionada gota a gota à mesma temperatura. Água (100 mL) foi adicionada à mistura de reação. Acetona foi destilada em vácuo. O sólido obtido foi filtrado e seco por sucção. Foi obtido um sólido de cor amarela (3,0 g). ΧΗ nmr (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,34 (t, 3H) , 2,69 (s, 3H) , 4,01 (s, 3H, 4,38 (q, 2H) , 7,18 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,82 (d, 1H, J= 8,7Hz), 12,9 (s, 1H).

Etapa 5 : 2-etil-4-metil-7-metoxi-3-metilbenzo[b]furan-2,4-dicarboxilato.

Uma mistura de ácido 2-etoxicarbonil-7-metoxi-3-metilbenzo[b]furano-4-carboxílico (3,0 g, 10,79 mmol) e carbonato de potássio (7,4, 54,0 mmol) em N,N-dimetil

formamida (30 mL) foi aquecida até temperatura de refluxo a 80-90 °C. Em seguida, adicionou-se dimetilsulfato (4,06 g, 32,3 mmol) gota a gota à mistura de reação a 80-90 °C. A mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente. Água (300 mL) foi adicionada à mistura de reação e 67 acidificada com HCL diluído. O precipitado obtido foi filtrado e seco em estufa. Foi obtido um sólido de cor amarela (2,8 g). IR (KBr): 2978, 2937, 1702, 1615, 1573, 1441, 1432, 1342 1297, 1266, 1240 , 1177 , 1129, 1083 , 1043, 1012, 930, 850 781 cm 1. E t—1 nmr (300 MHz, DMSO- -d6) δ 1,35 (t, 3H), 2,65 (s, 3H) 3,82 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,38 (q, 2H), 7,20 (d, 1H, J= 8,4Hz), 7,83 (d, 1H, J= 8,4Hz).

Etapa 6: 2-etil-4-metil-3-bromometil-7-metoxibenzo[b]furan-2,4-dicarboxilato

Uma mistura de 2-etil-4-metil 7-metoxi-3- metilbenzo[b]furan-2,4 dicarboxilato (2,80g, 9,5 mmol), n- bromo succinimida (2,04 g, 1,1 mmol) e peróxido de benzoílo (0,45g, 1,9 mmol) em tetracloreto de carbono (30 mL) foi aquecida até temperatura de refluxo a 80-90 °C. Água (100 mL) foi adicionada à mistura de reação. A massa orgânica foi extraída com diclorometano (3x50 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x50 mL) seguido de salmoura (100 mL) e foram secas sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração do volume orgânico, 3,2 g de um sólido de cor castanha foram obtidos. IR (KBr): 3076, 2984, 2957, 2852, 1727, 1711, 1617, 1574, 1426, 1373, 1272, 1297, 1228, 1193, 1142, 1023, 920, 774, 657 cm-1. ΤΗ nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,37 (t, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 4,04 (s, 3H) , 4,46 (q, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7.M93 (d, 1H, J= 8,4Hz). 68

Etapa 7: 2-etil-4-metil-3-formil-7-metoxibenzo[b]furan-2,4-dicarboxilato

Uma mistura de iodeto de potássio (1,71 g, 10,3 mmol) e carbonato de sódio (1,82 g, 17,2 mmol) em dimetil sulfóxido (20 mL) foi aquecida até 80-90 °C sob azoto. Então 2 etil-4-metil-3-bromometil-7-metoxibenzo[b]furan-2,4 dicarboxilato (3,2gl 8,6 mmol) foi adicionado à mistura de reação imediatamente à mesma temperatura. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e água (200 mL) foi adicionada à mistura de reação. A massa orgânica foi extraída com diclorometano (3x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x100 mL) seguido de salmoura (100 mL) e foram secas sobre sulfato de sódio anidro. Após concentrar o volume orgânico sob vácuo, a massa bruta foi purificada através de cromatografia de coluna utilizando acetato de etilo a 20% em éter de petróleo. 568 mg do produto puro foi obtido na forma de um sólido amarelo pálido. IR (KBr): 2986, 2960, 1721, 1706, 1615, 1581, 1515, 1434, 1375, 1339, 1280, 1231, 1194, 1178, 1026, 920, 778 cm-1. ΤΗ nmr (300 MHz, DMS0-d6) : δ 1,35 (t, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 4,06 (s, 3H) , 4,42 (q, 2H) , 7,31 (d, 1H, J= 8,4Hz), 7,88 (d, 1H, J= 8,4Hz), 10,51 (s, 1H).

Etapa 8: metil(6-metoxi-4-oxo-3,4-di- hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina)-9-carboxilato A uma solução de 2-etil 4-metil-3-formil-7- metoxibenzo[b]furan-2,4-dicarboxilato (568 mg, 1,8 mmol) em etanol (20 mL), hidrato de hidrazina (185 mg, 3,7 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3-4 horas. Água (100 mL) foi adicionada à mistura de reação e o sólido obtido 69 foi filtrado e seco por sucção. 0 sólido foi seco em estufa. Foi obtido um sólido de cor branca (397 mg). IR (KBr): 3168, 3078, 3006, 2951, 2909, 2347, 1695, 1591, 1281, 1028, 981, 921 cm-1. ΤΗ nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 3,93 (s, 3H) , 4,10 (s, 3H) , 7,41 (d, 1H, J= 8,4Hz) , 8,19 (d, 1H, J = 8,4Hz), 9,10(s, 1H), 13,51 (s, 1H).

Etapa 9: metil(4-cloro-6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3- d]piridazina)-9-carboxilato

Uma suspensão de metil 6-metoxi-4-oxo-3, 4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina)-9-carboxilato (396 mg, 1,44 mmol) em oxicloreto de fósforo (10 mL) foi aquecida à temperatura de refluxo a 120-130 °C. A mistura de reação foi arrefecida a 0-10 °C. Água (100 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0-10 °C. O precipitado obtido foi filtrado e seco num forno. Foi obtido um sólido de cor amarela (390 mg). ΤΗ nmr (300 MHz, DM50-d6) : δ 4,04 (s, 3H) , 4,14 (s, 3H) , 7,61 (d, 1H, J= 8,4Hz), 8,24 (d, 1H, J= 8,4Hz), 10,35 (s, 1H) .

Etapa 10: metil(6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina)-9-carboxilato A uma suspensão de metil (4-cloro-6- metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina)-9-carboxilato (390 mg, 1,33 mmol), uma quantidade catalítica de amónia líquida e 10% de paládio sobre carbono (180 mg) em metanol (30 mL) foi hidrogenada a 30 psi de pressão de hidrogénio à temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorizado por TLC. No final a mistura de reação foi filtrada através de leito de celite. 0 leito foi lavado com 70 metanol (3x10 mL) . O filtrado foi concentrado sob vácuo. Foram obtidos 210 mg de sólido de cor amarela. IR (KBr): 3113, 2950, 2852, 1711, 1624, 1588, 1438, 1301, 1298, 1117, 1021, 979, 842 cm-1. ΤΗ nmr (300 MH2, DMSO-d6) : δ 4,04 (s, 3H) , 4,13 (s, 3H) , 7,57 (d, 1H, J= 8,4Hz), 8,22 d, 1H, J= 8,4Hz), 10,01 (s, 1H), 10,40 (S, I H).

Etapa 11: Ácido 6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxílico

Uma mistura de metil ( 6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3- d]piridazina)-9-carboxilato (210 mg, 0,81 mmol) é hidróxido de sódio (65 mg, 1,64 mmol) em metanol (20 mL) foi aquecida à temperatura de refluxo a 60-70 °C durante 3-4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Então, água (50 mL) foi adicionada à mistura de reação e acidificada com HCL diluído. 0 precipitado obtido foi filtrado e seco em estufa. Foram obtidos 200 mg de sólido de cor bege. IR (KBr): 3064, 2943, 2848, 2522, 1696, 1595, 1455, 1277, 1289, 1120, 997 cirf1. XH nmr (300 MHz, DMSO-ds) : δ 4,11 (s, 3H) , 7,53 (d, 1H, J = 8, 4Hz) , 8,19 d, 1H, J = 8,4Hz) , 9,98 (s, 1H) , 10,47 (s, 1H) .

Etapa 12 : 4-nitrofenil-6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3- d]piridazina-9-carboxilato:

Uma mistura de ácido 6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxílico (200 mg, 0,819 mmol), 4-N,N-dimetilamino piridina (29 mg, 0,24 mmol), p-nitrofenol (170 mg, 1,22 mmol) e EDC1 (233 mg, 1,22 mmol) em diclorometano (300 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 6-7 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Então, água (50 mL) foi adicionada à mistura de reação e 71 acidificada com HC1 diluído. O precipitado obtido foi filtrado e seco em estufa. Foram obtidos 190 mg de sólido de cor bege. IR (KBr): 3109, 2940, 2858, 2346, 1740, 1591, 1517, 1352, 1270, 1217, 1117, 1130, 1013, 975 cm-1. nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 4,18 (s, 3H) , 7,63 (d, 1H, J = 8,4Hz) , 7,78 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 8,44 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,51 (d, 1H, J= 8,4Hz), 10,04 (s, 1H), 10,31 (s, 1H).

Etapa 13: N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxamida

Uma suspensão de 4-nitrofenil-6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d] piridazina-9-carboxilato (70 mg, 0,19 mmol) e 4-amino- 3,5-dicloro-piridina (46 mg, 028 mmol) em dimetilformamida (300 mL) foi arrefecida a -14-0 °C sob azoto. Então, o hidreto de sódio (15 mg, 0,38 mmol) foi adicionado imediatamente à mesma temperatura, sob azoto. A mistura de reação foi arrefecida a 0-10 °C. Água (300 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0-10 °C e acidificada com HC1 diluído. O precipitado obtido foi filtrado e seco num forno. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna usando 20% de acetona em clorofórmio. 18 mg do produto bruto foram obtidos na forma de um sólido esbranquiçado. IR (KBr): 3195, 3045, 3028, 2937, 2842, 2344, 1655, 1596, 1490, 1303, 1286, 1122, 1024, 981, 812 cm-1. 1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 4,15 (s, 3H) , 7,65 (d, 1H, J = 8,4Hz) , 8,26 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,84 (s, 2H) , 9,99 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 11,04 (s, 1H). 72

Exemplo 2 N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-9-carboxamida

Etapa 1 : etil 2-(2-formil-6-metoxifenoxi)acetato

Uma mistura de o-vanilina (5,0g, 32,9 mmol), bromoacetato de etilo (8,24g, 49,3 mmol) e carbonato de potássio (9,lg, 65,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi aquecida até 80-90 °C durante 3-4 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente. Água (300 mL) foi adicionada à mistura de reação e acidificada com HCL diluído. O sólido obtido foi filtrado, seco sob vácuo e seco em forno. 8,5 g do produto puro foi obtido na forma de um sólido amarelo pálido, m.p: 65,5-68 °C. IR (KBr): 2997, 2978, 2948, 2914, 1756, 1693, 1587,1482, 1399, 1380, 1260, 1233, 1173, 1055, 908, 780, 746 cm-1. ΤΗ nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,17 (t, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 4,13 (q, 2H) , 4,88 (s, 1H) , 7,31 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 10,51 (s, 1H).

Etapa 2: etil 2-(2-ciano-6-metoxifenoxi)acetato À mistura de bicarbonato de sódio (4,47 g, 53,2 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (2,96 g, 42,6 mmol) em etanol (30 mL) , uma suspensão de etil 2-(2-formil-6-metoxifenoxi)acetato (8,40 g, 35,5 mmol) em etanol (50 mL) 73 foi adicionada à temperatura ambiente sob agitação. Água (100 mL) foi adicionada à mistura de reação, acidificada com HC1 diluído e etanol foi destilado sob vácuo. O sólido obtido foi filtrado e seco por sucção. Foi obtido um sólido de cor amarela pálida (7,8 g). m.p. 79-81 °C. IR(KBr):3256, 2990, 1752, 1582, 1478, 1254, 1224, 1197, 1179, 1060, 966, 783, 744 cm-1. nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,20 (t, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 4,15 (q, 2H) , 4,70 (s, 1H) , 7,06 (m, 2H) , 7,29 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 8,50 (s, 1H), 11,25 (s, 1H).

Etapa 2b A solução de dimetilamino piridina (3,73 g, 30,65 mmol) em diclorometano (30 mL) foi arrefecida a -10-0 °C. Cloreto de tionila (7,95 g, 67,39 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação a -10-0 °C sob azoto. Então, a solução de oxima (da etapa 2a) (7,75 g, 30,63 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionada gota a gota à mesma temperatura sob azoto. Após 15 minutos, uma solução de dimetilamino piridina (5, 6 g, 45, 93 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionada gota a gota. Água (200 mL) foi adicionada à mistura de reação e basificada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A massa orgânica foi extraída por diclorometano (3x150 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x150 mL) seguido de salmoura (100 mL) e foram secas sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração do volume orgânico, 7,0 g de um sólido de cor castanha foram obtidos, m.p. 61-62°C. IR (KBr): 3082, 2971, 2943, 2843, 2236, 1752, 1579, 1476, 1442, 1381, 1307, 1284, 1263, 1189, 1090, 1071, 1053, 1019, 787, 751 cm-1. 74 ΤΗ nmr (300 ΜΗζ, DMSO-d6) : δ 1,20 (t, 3Η) , 3,84 (s, 3Η) , 4,16 (q, 2Η) , 4,91 (s, 1Η) , 7,23 (t, 1Η, J = 7,8 Hz), 7,3 (dd, 1H, J= 7,8, 1,5 Hz), 7,40 (dd, 1H, J= 7,8, 1,5 Hz).

Etapa 3: 6-metoxi-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidina-4-ona 2-(2-ciano-6-metoxifenoxi)acetato de etilo (6,95g, 29,5 mmol) foi aquecido em formamida (35 mL) a 180-200 °C durante 12-14 horas. O progresso da reação foi monitorizado por TLC. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente. Água (100 mL) foi adicionada à mistura de reação. O sólido obtido foi filtrado e seco por sucção. Foi obtido um sólido de cor amarela (3,50g). m.p. 279-282°C. IR (KBr): 3060, 2970, 2951, 1701, 1604, 1447, 1424, 1311, 1272, 1243, 1207, 1178, 1124, 1065, 994, 900, 801, 764, 728 ctT1.

2Η nmr (300 ΜΗζ, DMS0-d6) : δ 4,01 (s, 3H) , 7,31 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,24 (s, 1H), 12,99 (brs, 1H).

Etapa 4: 4-cloro-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina

Uma suspensão de 6-metoxi-3,4-di- hidrobenzo [ 4 , 5 ] furo [ 3 , 2d] pirimidina-4-ona (3,45g, 1,44 mmol) em oxicloreto fosforoso (30 mL) foi aquecida até temperatura de refluxo a 120 -130 °C. A mistura de reação foi arrefecida a 0-10 °C. Água (100 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0-10°C. O precipitado obtido foi filtrado e seco em forno. Foi obtido um sólido de cor amarela (3,25g). m.p. 174,5-176°C. IR (KBr): 2936, 1638, 1596, 1587, 1543, 1381, 1278, 1134, 1058, 931, 764 cm-1. XH nmr (300 ΜΗζ, DMSO-dê) : δ 4,06 (s, 3H) , 7,65 (m, 2H) , 7,80 (dd, 1H, J= 7,8, 1,5 Hz), 9,02 (s, 1H) . 75

Etapa 5: 6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina

Uma suspensão de 4-cloro-6-metoxibenzo[4,5]furo[3, 2-d]pirimidina (3,2 g, 13,63 mmol), uma quantidade catalítica de amónia líquida e 10% de paládio sobre carbono (680 mg) em metanol (40 mL) foi hidrogenada a 30 psi de pressão de hidrogénio à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de leito de celite. 0 leito foi lavado com metanol (3x10 mL) . O filtrado foi concentrado sob vácuo. Foram obtidos 2,9 g de sólido de cor amarela, m.p.140-142 °C. IR (KBr): 2923, 1637, 1597, 1584, 1561, 1396, 1293, 1277, 1180, 1098, 1032, 910, 840, 7 5 6 cm 1. ’ή nmr (300 MHz, DMSO- -d6) : δ 4,04 (s, 3H), 7,50 (m, 2H) , 7,80 (dd, 1H, J = 7,8 , 1, 5 Hz), 9. 24 (s, 1H) , 9, 34 (s, 1H) .

Etapa 6: 9-bromo-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina

Uma mistura de 6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina (2,0 g, 10,0 mmol), e ferro (0,042 g, 0,82 mmol) em ácido acético glaciar, foi aquecida a 80-90 °C. Então, brometo (3,2 g, 20,0 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação à mesma temperatura. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e Água (100 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0-10 °C. O precipitado obtido foi filtrado, lavado com água e seco num forno. Foi obtido um sólido de cor amarela (2,25 g). Sólido amarelo pálido, m.p. 194-196 °C. IR (KBr): 3056, 2935, 1631, 1586, 1558, 1500, 1455, 1402, 1384, 1286, 1262, 1213, 1093, 1032, 893, 828, 791 cm-1. ΤΗ nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 4,03 (s, 3H) , 7,40 (d, 1H, J = 8,4Hz) , 7,70 (d, 1H, J = 8,4Hz), 9,32 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) . 76

Etapa 7: Cianeto de 6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidina-9-ilo

Uma mistura de 9-bromo-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-djpirimidina (1,30 g, 4,66 mmol), e cianeto de cobre (I) (0,625 g, 6,989 mmol) N-metilfpirrolidona (10 mL) foi aquecida até 180-190 °C durante 3-4 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura de reação foi rapidamente arrefecida com solução aquosa de FeCl3 (0, 625 g) , água (50 mL) foi adicionada e a massa orgânica extraída com diclorometano (6x50 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x100 mL) seguido de salmoura (100 mL) e foram secas sobre sulfato de sódio anidro. Após concentrar o volume orgânico, a massa bruta foi purificada através de cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando acetato de etilo a 5% em clorofórmio. 0,807g do produto puro foram obtidos na forma de um sólido amarelo pálido, m.p.- decompõe-se acima dos 2 68 °C. IR (KBr): 3104, 3019, 2943, 2226, 1628, 1395, 1293, 1190, 1028, 904, 825 cm-1. ΤΗ nmr (300 MHz, DMSO-dô) : δ 4,13 (s, 3H) , 7,62 (d, 1H, J = 8,4Hz) , 8,10 (d, 1H, J = 8,4Hz), 9,38 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H) .

Etapa 8: Ácido 6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-9-carboxilico

Uma solução de cianeto de 6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d] pirimidina-9-ilo (600 mg, 2,66 mmol) em 50% de ácido sulfúrico (5 mL H2S04 + 5 mL de água) foi aquecida à temperatura de refluxo a 140-150 °C. O progresso da reação foi monitorizado por TLC. No final, a mistura de reação foi arrefecida a 0-10 °C. Água (100 mL) foi adicionada gota a 77 gota à mistura de reação a 0-10 °C. O precipitado obtido foi filtrado e seco num forno. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando 10% de acetona em clorofórmio. Foi obtido um sólido de cor branca (400 mg) . m.p.- decompõe-se acima dos 280°C. IR (KBr): 3067, 2918, 2710, 2639, 2517, 1697, 1627, 1579, 1554, 1442, 1384, 1294, 1255, 1123, 1026, 898, 769 cm-1. nmr (300 MHz, DMS0-d6) : δ 4,13 (s, 3H) , 7,55 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,0 (d, 1H, J= 8,4Hz), 9,27 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 13,5 (brs., 1H).

Etapa 9: 4-nitrofenil-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2- d]pirimidina-9-carboxilato

Uma mistura de ácido 6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-9-carboxílico (100 mg, 0,409 mmol) e quantidade catalítica de DMF em cloreto de tionilo (5 mL) foi submetida a refluxo durante 3-4 horas. O cloreto de tionilo foi destilado sob vácuo. À massa concentrada, adicionou-se tetrahidrofurano (5 mL) sob azoto à temperatura ambiente. Uma solução de p-nitrofenol (85 mg, 0,613 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionada à mistura de reação sob azoto à temperatura ambiente. Trietilamina (82 mg, 0,818 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente sob azoto. Água foi adicionada à mistura de reação à temperatura ambiente. 0 sólido obtido foi filtrado e purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando acetato de etilo a 10% em clorofórmio. Obteve-se um sólido de cor bege (96 mg) . m.p.- decompõe-se acima dos 260 °C. IR (KBr): 2925, 1727, 1627, 1592, 1518, 1392, 1351, 1291, 1265, 1229, 1124, 1024, 900, 873, 806 cm-1. 78 nmr (300 MHz, DMSO-de) : δ 4,16 (s, 3H), 7,30 (d, 2H, J 8, 7Hz) , > 00 o a. > 2H, J = : 8,7Hz), 8,27 (d, \—1 J = 8,4Hz; 8, 42 (d , 1H, J = 8,4Hz), 9,32 (s, 1H), 9,48 (s, 1H) e

Etapa 10: N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-9-carboxamida

Uma suspensão de 4-nitrofenil-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-9-carboxilato (90 mg, 0,27 mmol) e 4-amino-3,5-dicloro-piridina (66 mg, 0,411 mmol) em dimet ilf ormamida (10 mL) foi arrefecida a -10-0 °C sob azoto. Então, o hidreto de sódio (21 mg, 0,54 mmol) foi adicionado imediatamente à mesma temperatura, sob azoto. A mistura de reação foi arrefecida a 0-10 °C. Água (300 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0-10 °C e acidificada com HC1 diluído. O precipitado obtido foi filtrado e seco num forno. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna usando 20% de acetato de etilo em clorofórmio. 25 mg do produto bruto foram obtidos na forma de um sólido esbranquiçado, m.p.- decompõe-se acima dos 260 °C. IR (KBr): 3171, 3097, 2919, 2849, 1680, 1622, 1597, 1508, 1400, 1282, 1119, 1022, 903, 806 cm-1. XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 4,16 (s, 3H) , 7,71 (d, 1H, J = 8, 4Hz) , 8,37 (d, 1H, J = 8,4Hz), 9,37 (s, 1H) , 9,60 (s, 1H), 13,19 (s, 1H).

Exemplo 3 N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxamida 79

Etapa 1: l-metoxi-2-(2-propiniloxi) benzeno A uma solução bem misturada de guaiacol (10,Og, 80,55 mmol) e brometo de propargilo (11,5 g, 96,66 mmol) em DMF (100 mL) adicionou-se K2CO3 anidro (22,0 g, 161,2 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3-4 horas. A mistura foi então filtrada para remover o material inorgânico, o filtrado foi concentrado sob vácuo e diluído com água (250 mL). Foi então extraído com acetato de etilo (3x100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x100 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção do solvente sob vácuo deu o produto (13,0 g) na forma de óleo castanho. IR (Puro): 3438, 2949, 1728, 1619, 1589, 1426, 1291, 1107, 1001, 957, 825, 758 cm-1. ΧΗ nmr (300 MHz, d6-DMSO): 2,49 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 6,95 (m, 4H) .

Etapa 2: 7-metoxi-2-metilbenzo[b]furano A uma solução bem misturada de l-metoxi-2-(2-propeniloxi)benzeno (da etapa 1) (13,0 g, 80,24 mmol) em N,N-dietilanilina (130 mL)adicionou-se fluoreto de césio (15,85 g, 104 mmol) e a mistura foi aquecida até 215-220°C durante 4-5 horas. A mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente e solução aquosa de HC1 a 10% (1,0 litro) foi adicionada seguida de adição de acetato de etilo (300 mL) . A mistura foi filtrada em leito de celite. A camada orgânica foi separada e lavada com água (2x100 mL) e 80 seca sobre sulfato de sódio anidro. A remoção do solvente sob vácuo deu o produto bruto (11, Og) na forma de um óleo castanho-escuro. Este foi então purificado através de coluna de silica gel utilizando éter de petróleo:acetato de etilo (9:1) como eluente para dar o produto na forma de um óleo amarelo pálido (4,6 g). IR (Puro): 3440, 2952, 1725, 1627, 1599, 1421, 1285, 1118, 1005, 951, 818, 748 cm-1. ΤΗ nmr (300 MHz, d6-DMSO): 2,47 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,36 (s, 1H) , 7,06 (m, 3H) .

Etapa 3: 7-metoxi-2-metilbenzo[b]furan-4-carboxaldeído A uma solução bem misturada de 7-metoxi-2-

metilbenzo[b]furano (da etapa 2) (6,5 g, 40,07 mmol)em DCM (70,0 mL) adicionou-se cloreto estanoso (17,7 g, 68,26 mmol) seguido de lenta adição de 1,1-diclorometilmetiléter (4,6 g, 40,07 mmol) a -10- 0°C com agitação durante l-2hs. Água gelada (100 mL) foi adicionada com agitação vigorosa, a camada orgânica foi separada e lavada com água (2x50 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente deu o produto bruto (7,0 g). O produto bruto foi purificado através de coluna de silica gel utilizando éter de petróleo :acetato de etilo (9:1) como eluente para dar o produto na forma de um óleo amarelo pálido (2,3 g) . m.p. 167-170 °C.

IR (Puro): 3468, 3017, 1741, 1677, 1595, 1512, 1399, 1242 1175, 1098, 937, 755 cm-1. ’ή nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 2,50 (s, 3H), 4, 03(s, 3H) 7,09 (d, 1H, J = 8,1 Hz) , 7,12 (s, K i—1 7,81 (d, 1H, J 8,4 Hz), 10,00 (s, 1H). 81

Etapa 4: Ácido 7-metoxi-2-metilbenzo[b]furan-4-carboxílico A uma solução bem misturada de 7-metoxi-2-metilbenzo[b]furan-4-carboxaldeído (da etapa 3) (4,0 g, 21,05 mmol) em acetona (40,0 mL)adicionou-se uma solução de ácido sulfâmico (2,4 g, 25, 26 mmol) em água (10,0 mL) seguido de adição de uma solução de clorito de sódio (2,8 g, 31,57 mmol) a 5-10°C. Água gelada (250 mL) foi adicionada à mistura de reação e o produto separado foi filtrado e sec a 60-70 °C para dar o intermediário 4 (3,2g) na forma de um sólido branco, m.p. 228 -233 °C • IR 1 (Puro) 3400, 1681, 1577, 1449, 1227 i—1 t—1 85, 1096, 966 cm XH nmr (300 MHz , d6-DMS0): δ 2,47 (d, 3H, J = = 9,6Hz), 3 00 (S, 3H) , 6, 93 \—1 T3 J= 9,0 Hz) , 6, 96 ( s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = í 3,4 Hz) , 12,66 (bs, 1H).

Etapa 5: Metil-7-metoxi-2-metilbenzo[b]furan-4-carboxilato A uma suspensão bem misturada de ácido 7-metoxi-2- metilbenzo[b]furan-4-carboxílico (da etapa 4) (4,5 g, 24,21 mmol) e carbonato de potássio em pó (7,5 g, 54,61 mmol) em acetona (740,0 mL) adicionou-se sulfato de dimetilo (4,1 g, 32,76 mmol) e foi submetida a refluxo durante 2 3 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e água (500 mL) foi adicionada. O material orgânico separado foi extraído com acetato de etilo (3x100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x100 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção do solvente sob vácuo deu o produto (4,0 g) na forma de óleo castanho viscoso, m.p. 127-129 °C. IR (Puro): 3435, 1625, 1511, 1434, 1281, 1129, 1096, 940, 772 cirT1. 82 XH nmr (300 ΜΗζ, d6-DMSO) : δ 2,48 (d, 3Η, J = 9,6Hz), 3,86 (s, 3H) , 3,99 (s, 1H) , 6,97 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 6,99 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 8,4 Hz).

Etapa 6: Metil-2-bromometil-7-metoxibenzo[b]furan-4- carboxilato A uma solução refluxante bem misturada de AIBN (40,0 mg, 1,0%) e N-bromo succinimida (3,4 g, 19,05 mmol) em tetracloreto de carbono (60,0 mL) adicionou-se metil-7-metoxi-2-metilbenzo[b)furan-4-carboxilato (da etapa 5) (4,0 g, 18,16 mmol) e foi submetida a refluxo durante 2-3 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada em leito de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o produto (3,1 g) na forma de óleo castanho. O produto obtido foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa 7: Metil-2-formil-7-metoxibenzo[b]furan-4-carboxilato A uma solução bem misturada de metil-2-bromometil-7-metoxibenzo[b]furan-4-carboxilato (etapa 6) (3,1 g, 10,36 mmol) em dimetil sulfóxido (30,0 mL) adicionou-se carbonato de sódio em pó (1,64 g, 15,55 mmol) a 90-95 °C e agitou-se durante 2-3 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluida com água (300 mL) e extraída com acetato de etilo (3x100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x50 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção do solvente deu o produto bruto (2,9 g) na forma de óleo castanho viscoso. A purificação através de coluna de sílica gel utilizando clorofórmio:acetato de etilo (95:5) como um eluente deu 2,2g de produto puro. m.p. 139-142 °C. IR (Puro): 3429, 1711, 1688,1593, 1432, 1307, 1280, 1123, 1020, 973, 831, 737 cm-1. 83 XH nmr (300 MHz, de-DMSO): δ 3, 92 (s, 3H), 4,06 (s, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,03 (d, II d \—1 00 > Hz), 8,24 (s, 1H), 9,94 (s, 1H) .

Etapa 8: Ácido (Z)-3-(7-metoxi-4- metiloxicarbonilbenzo[b]furan-2-il)-2-propenoico. A uma solução bem agitada de metil-2-formil-7- metoxibenzo[b]furan-4-carboxilato (da etapa 7) (2,0 g, 8,53 mmol) em tolueno (50,0 mL) adicionou-se ácido malónico (1,33 g, 12,80 mmol) e Piperidina (0,5 mL) . A mistura de reação foi então submetida a refluxo durante 3-4 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, acidificada com solução aquosa de HC1 a 10% e extraída com acetato de etilo (2x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x100 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção do solvente sob vácuo deu o produto (1,8 g) na forma de óleo amarelo-claro. m.p. 175-178 °C. IR (Puro): 3435, 1716, 1630, 1509, 1404,1335,1289,1215, 1145, 1031, 951, 757 cnT1 aH nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 3,88 (s, 3H) , 4,04 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H, J = 15,9 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,66 (d, 1H, J= 15,6 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 12,75 (bs, 1H) .

Etapa 9: Metil-2-[(Z)-2-azidocarbonil)-1-etenil]-7- metoxibenzo[b]furan-4-carboxilato A uma solução bem misturada de ácido (Z)-3-(7-metoxi-4-metiloxicarbonilbenzo[b]furan-2-il)-2-propenóico (da etapa 8) (1,6 g, 5,79 mmol) e trietilamina (1,0 mL) em diclorometano (15 mL) adicionou-se uma solução de cloroformiato de etilo (940 mg, 8,68 mmol) em diclorometano (5,0 mL) a -10 °C e agitou-se durante 2-3 horas. Água (50,0 84 mL) foi adicionada à mistura de reação; a fase orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente sob vácuo deu o intermediário 9 na forma de resíduo oleoso (1,5 g) . A uma solução bem misturada desse resíduo (l,5g, 4,31 mmol) em acetona (15,0 mL) adicionou-se uma solução de azido sódico (l,0g, 15,38 mmol) em água (5,0 mL) a 5-10 °C e agitou-se durante 2 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água fria (100 mL) e filtrada para dar o intermediário de azido na forma de um sólido amarelo (1,3 g) .

Etapa 10: Metil-l-hidroxi-6-Metoxibenzo[4,5]furo[3,2- c]piridina-9-carboxilato A uma solução em refluxo bem misturada de tri-n-butilamina (2,0 mL) em difeniléter (25,0 mL) adicionou-se uma solução de metil-2-[(Z)-2-azidocarbonil)-1-etenil]-7- metoxibenzo[b]furan-4-carboxilato (da etapa 9) (1,3 g) em éter difenílico (50,0 mL) e submeteu-se a refluxo durante 1 1,5 horas. O excesso de éter difenílico foi removido sob vácuo e o resíduo obtido foi triturado com éter de petróleo (3x25 mL) para dar o intermediário 10 na forma de um sólido amarelo (1,1 g). m.p.205-207°C. IR (Puro): 3434, 1715, 1661, 1516, 1433, 1287, 1215, 1117, 1014, 755 cm-1. 2H nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 3,81 (s, 3H) , 4,01 (s, 1H) , 6,79 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 7,16 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,46 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,61 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 11,57 (bs, 1H) .

Etapa 11: Metil-l-cloro-6-Metoxibenzo[4,5]furo[3,2- c]piridina-9-carboxilato

Uma solução de Metil-l-hidroxi-6-Metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilato (da etapa 10) (1,1 g) e oxicloreto de fósforo (25 mL) foi submetida a refluxo durante 15-16 85 horas. 0 excesso de oxicloreto de fósforo foi removido sob vácuo. 0 resíduo obtido foi diluído com água (10,0 mL) e tornado alcalino com carbonato de sódio sólido. O sólido separado foi filtrado, lavado com água e seco para se obter o intermediário bruto 11 (1,0 g) na forma de um sólido castanho. A purificação através de coluna de sílica gel utilizando clorofórmio:acetato de etilo (9:1) como eluente deu o intermediário puro 11 (350 mg) na forma de um sólido amarelo claro. m.p. 195-197 °C. IR (cm-1) : 1718, 1668, 1507, 1421, 1271, 1223, 1109, 1001, 756 cm-1. ΧΗ nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 3,89 (s, 3H) , 4,06 (s, 1H) , 7,43 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,95 (d, 1H, J=5, 4 Hz), 8,55 (d, 1H, J= 5,4 Hz).

Etapa 12: Metil-6-Metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilato

Uma mistura de Metil-l-cloro-6-Metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilato (da etapa 11) (330 mg), paládio a 10% sobre carbono (50 mg), trietilamina (2,0 mL) e DMF (10,0 mL) foi hidrogenada a 50-55 psi de gás de hidrogénio num aparelho Parr. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado através de coluna de sílica gel utilizando clorofórmio:acetona (8:2) como eluente para dar o intermediário 12 (200 mg) na forma de um sólido amarelo- claro. m.p. 210-213 °C. IR (Puro): 1718, 1672, 1518, 1431, 1272, 1218, 1113, 1011, 7 55 cm-1 ΤΗ nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 4,00 (s, 3H) , 4,09 (s, 1H) , 7,41 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 8,13 (d, 1H, J=9, 0 Hz), 8,73 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 9,94 (s, 1H) . 86

Etapa 13: Ácido 6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilico

Uma mistura de Metil-6-Metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilato (da etapa 12) (200 mg, 0,77 mmol), metanol (5,0 mL) e hidróxido de sódio (160 mg, 3,88 mmol) foi submetida a refluxo durante 2-3 horas. O excesso de metanol foi removido sob pressão reduzida; o resíduo foi diluído com água (5,0 mL) e acidificado até um pH 5-6 com ácido acético. O sólido obtido foi filtrado e seco para dar o intermediário 13 (130 mg) na forma de um sólido esbranquiçado, m.p. > 260°C. IR (Puro): 3433, 2075, 1634, 1288, 1219, 1115,1017, 771 cm" 1 ΤΗ nmr (300 MHz, d6-DMS0) : δ 4,19 (s, 3H) , 7,41 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 9,0

Hz), 8,73 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 10,12 (s, 1H) , 12,8 (bs, 1H) .

Etapa 14: 4-Nitrofenil-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2- c]piridina-9-carboxilato

Uma mistura de ácido 6-Metoxibenzo[41 5]furo[3,2- c]piridina-9-carboxílico (da etapa 13) (65 mg, 0,178 mmol), p-nitrofenol (37 mg, 0,267)1 EDC1 (51 mg, 0,267 mmol), 4,4-dimetilamino piridina (2,0 mg, 0,017 mmol) em DMF (3,0 mL) foi aquecida até 70-75 °C durante 4-5 horas. O resíduo obtido após remoção de solvente sob vácuo foi triturado com água (5,0 mL) para dar o intermediário 14 (55 mg) na forma de um sólido amarelo, m.p. > 250°C. IR (cm-1) : 3433, 2075, 1634, 1534, 1318, 1276, 1223, 1109, 1013, 776 cm-1. 1H nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 4,14 (s, 3H), 7,51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,41 (m, 3H) , 8,73 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 9,87 (s, 1H) . 87

Etapa 15: N9-(3,5-dicloro-4-piridil)- 6metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxamida A uma solução bem agitada de 4-Nitrofenil-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilato (da etapa 14) (55 mg, 0,15 mmol) e 4-amino-3,5-dicloropiridina (50 mg, 0,30 mmol) em DMF (2,0 mL) adicionou-se hidreto de sódio (60% dispersão em óleo mineral) (18 mg, 0,45 mmol) a -50°C e agitou-se durante 30 40 minutos. O excesso de DMF foi removido sob pressão reduzida; o residuo obtido foi diluído em água (5 mL) e acidificado até um pH 5-6 com ácido acético. O sólido obtido foi filtrado, lavado com água e seco para se obter o produto (27 mg) na forma de um sólido esbranquiçado, m.p. > 260°C. IR (Puro): 3434, 1657, 1631, 1559, 1494, 1394, 1287, 1179, 1097, 892, 771 cm-1. nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 4,11 (s, 3H), 7,48 (d, 1H, J= 00 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 8, 08 (d, 1H, J = 00 Hz) , 7,70 (d, i—1 J = 5,4 Hz), 8,82 (s, 2H) , 9,67 (s, Sc t—1 10,93 (s, 1H) .

Exemplo 4 N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxamida

Etapa 1: Ácido 2-etoxicarbonil-7-hidroxi-3- metilbenzo[b]furan-4-carboxílico A solução de 2-etil-4-metil-7-metoxi-3-metilbenzo[b]furan-2,4 dicarboxilato (da etapa 5 do exemplo 1) (13,0 g) , p- tiocresolato de sódio (20,26g, 1,5 equiv.) e ácido hexametilfósfórico triamida (24,80 g, 1,5 equiv.) foi aquecida em tolueno seco a uma temperatura de refluxo sob azoto durante 2-6 horas. A mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente, água foi adicionada e a camada aquosa lavada com diclorometano. A camada aquosa foi acidificada a 10-15 °C com ácido clorídrico concentrado. O produto precipitado foi filtrado e seco. m.p. - acima de 270 °C.

Etapa 2: 2,4-Dietil-7-hidroxi-3-metilbenzo[b]furan-2,4- dicarboxilato A solução de ácido 2-etoxicarbonil-7-hidroxi-3-metilbenzo[b]furan-4-carboxílico (da etapa 1) (13 g) , H2S04 conc. em etanol foi aquecida até temperatura de refluxo. O progresso da reação foi monitorizado por TLC. No final a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Então, água (500 mL) foi adicionada à mistura de reação e o precipitado obtido foi filtrado e seco em forno. O sólido bruto foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando acetato de etilo a 20% em clorofórmio como eluente. Foram obtidos 6,5 g de sólido de cor bege. m.p. - 195-197°C.

Etapa 3 : 2,4-Dietil-7-difluorometoxi-3-metilbenzo[b]furan- 2.4- dicarboxilato

Uma mistura de 2,4-Dietil-7-hidroxi-3-metilbenzo[b]furan- 2.4- dicarboxilato (da etapa 2) (6,50 g) e carbonato de potássio (7,2g) em Ν,Ν-dimetil formamida (70 mL) foi aquecida até temperatura de refluxo a 80-90 °C. Então, gás de clorodifluorometano foi borbulhado na mistura de reação 89 a 80 90 °C. O progresso da reação foi monitorizado através de TLC. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente. Então, água (300 mL) foi adicionada à mistura de reação e acidificada com ácido clorídrico diluído. O precipitado obtido foi filtrado e seco em forno a 40-45 °C. Foi obtido um sólido bege (6,5 g). m.p.- 74-78°C.

Etapa 4: Dietil 3-bromometil-7-difluorometoxibenzo [Jb] furan-2,4-dicarboxilato

Este composto foi sintetizado a partir de 2,4-Dietil-7-difluorometoxi-3-metilbenzo[b]furan-2,4-dicarboxilato pelo procedimento descrito na etapa 6 do exemplo 1. m.p.- 78-84°C. IR (KBr):- 3080, 2987, 2929, 1719, 1623, 1578, 1508, 1421, 1378, 3131, 1271, 1226, 1155, 1 1104, 1049 , 96 6, 778 , 746 cm nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ OD 00 1-1 (t, 6H), 4, 44 (m, 4H) , 5,37 (s, 1H) , 7,53 (d, 1H, J= 8,1 Hz) , 7,57 (t, 1H, J = 72,6 Hz), 7,93 (d, 1H, J= 8,7 Hz).

Etapa 5: Dietil 7-difluorometoxi-3-formillbenzo[b]furan-2,4-dicarboxilato

Este composto foi sintetizado a partir de Dietil 3-bromometil-7-difluorometoxibenzo[b]furan-2,4-dicarboxilato pelo procedimento descrito na etapa 7 do exemplo 1. m.p.- 71-74 °C. IR (KBr):- 3386,2992,2887, 1726, 1701, 1621, 1587, 1513, 1380, 1300, 1284, 1224, 1187, 1084, 1053, 959, 779, 732 cnf i 2H nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,29 (t, 3H) , 1,37 (t, 3H) , 4,31 (q, 2H), 4,46 (q, 2H) , 7,56 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,59 90 (t, 1H, J= 72,6 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 10,55 (s, 1 H) .

Etapa 6: Etil 6-difluorometoxi-4-oxo-3,4-di- hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato

Este composto foi sintetizado a partir de Dietil 7-difluorometoxi-3-formillbenzo[b]furan-2,4-dicarboxilato pelo procedimento descrito na etapa 8 do exemplo 1. m.p.- 210-214 °C. IR (KBr) 3171, 2984, 1720, 1673, , 1593 , 1477 , 1374, 1286, 1198, 10 95, 1041, 891, 7 57 cm” -1 ΤΗ nmr (300 MHz, DMSO- -d6) : 5 1,4 (t, 3H) , 4 :,47 (q , 2H) , 7,64 (t, 1H, J = 72 Hz) , 7,69 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 8, 19 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 9,09 ( !s, 1H), 13, 6 (s, 1H) .

Etapa 7 : Etil 4-cloro-6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d] piridazina-9-carboxilato

Este composto foi sintetizado a partir de Etil 6-difluorometoxi-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato pelo procedimento descrito na etapa 9 do exemplo 1. m.p.- 185-188 °C. IR (KBr):-3098, 2994, 1715, 1635, 1593, 1578, 1427, 1383,

1337, 1283, 1162, 1140, 1090, 945, 846, 790 cm-1. 2Η nmr (300 MHz, DMSO-de) : 51,44 (t, 3H) , 4,54 (q, 2H) , 7,69 (t, 1H, J = 72,3 Hz), 7,84 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,28 (d, 1H, J= 8,7

Hz), 10,35 (s, 1H).

Etapa 8: Etil 6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3- d] piridazina-9-carboxilato

Este composto foi sintetizado a partir de Etil 4-cloro-6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato pelo procedimento descrito na etapa 10 do exemplo 1. 91 m.p. - 148-152 °C. IR (KBr):- 3051, 2993, 1718, 1633, 1596, 1447, 1405, 1283, 1201, 1121, 1081, 981, 792 cm-1. ΤΗ nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,44 (t, 3H) , 4,54 (q, 2H) , 7,66 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,78 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,24 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 10,09 (s, 1H), 10,41 (s, 1H) .

Etapa 9: Ácido 6-Difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3- d]piridazina-9-carboxílico

Este composto foi sintetizado a partir de Etil 6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato pelo procedimento descrito na etapa 11 do exemplo 1. m.p.- ac ima de 2 7 O o O IR (KBr) :- 3046, 2927, 2789, 2497, 1874, . 1710, 1630, 1596, 1455, 12 80, 1134, 1081, 982, 783 , 7: 35 cm -1 ΤΗ nmr 1 [300 MHz, DMSO-d6) : δ 7, , 65 (t, 1H, J = 72,3 Hz) , 7,76 (d, 1H , J = 8,4 Hz), 8 , 22 (d, 1H, J = 8, 4 Hz) , 10,08 (s, 1H), 10, , 47 (s , 1H) .

Etapa 10: 4-nitrofenil-6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d] piridazina-9-carboxilato:

Este composto foi sintetizado a partir de ácido de 6-Difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxílico pelo procedimento descrito na etapa 12 do exemplo 1. IR (KBr) 3109, 3067, 2928 , 1749, 1616, 1590, 1348 , 1273, 1199, 11 64, 1136, 1070, 972, . 883, 861, 744 citT1 , ΤΗ nmr ( ;300 MHz, DMSO-de) : - S 7,75 (t, 1H, J = 72 Hz), 7,81 (d, 1H , J = 6,9 Hz) , 7,89 (d, 1H, J = 8 , 7 Hz ), 8,44 (d, 1H, J = 6, 9 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 8,7 Hz ) , 10 ,14 (s, 1H), 10,31 (s, 1H). 92

Etapa 11: N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxamida

Este composto foi sintetizado a partir de 4-nitrofenil-6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato pelo procedimento descrito na etapa 13 do exemplo 1. m.p.- acima de 270°C. IR (KBr):- 3233, 3034, 2923, 2358, 1660,1599, 1555, 1495, 1289, 11291082, 982, 855, 810 cm-1. 1R nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,65 (t, 1H, J= 72,6 Hz), 7,89 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,24 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,84 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 11,26 (s, 1H).

Exemplo 5

Sal de sódio de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxamida

À suspensão de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxamida (exemplo 4) (70 mg, 0,19 mmol) em THF, hidreto de sódio (15 mg, 0,38 mmol) foi adicionado imediatamente à mesma temperatura, sob azoto. 0 progresso da reação foi monitorizado por IR. No final a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. IR (KBr):- 3101, 2928, 1633, 1581, 1551, 1533, 1446, 1388, 1284, 1203, 1117, 1092, 1043, 994, 855, 810 cm-1. 93 2Η nmr (300 ΜΗζ, DMSO-d6) : δ 7,50 (t, 1Η, J = 73,2 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,26 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,87 (s, 1H).

Exemplo 6 2-etil-5-(4-nitrofenil)-8-metoxi-l,2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-2,5-dicarboxilato

Etapa 1: etil 4-(2-metoxifenilsulfanil)—3—oxobutanoato A uma solução de 2-Metoxitiol (5,0 g, 3,57 mmol) em DMF (50 mL) adicionou-se carbonato de potássio (6,29 g, 4,28 mmol), acetoacetato de 4-cloroetilo (6,44 g, 3,39 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 12,0 horas. Água (100 mL) foi adicionada à mistura da reação e foi extraída com acetato de etilo (3x125 mL). As camadas combinadas de acetato de etilo foram lavadas com água (2x50 mL) , secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar o produto na forma de um sólido amarelo (6,0g). IR (KBr) 3061, 3070, 2905, 2838, 1725, 1628, 1595, 1570, 1408, 1309, 1263, 1176, 1027, 941, 839 cm"1; XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,1 (t, 3H) , 3,75 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 3,96 (s, 1H) , 4,06 (q, 2H, J= 9,0 Hz), 6,88 (t, 1H, J= 9,0 Hz), 6,98 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 6,0 Hz) , 7,21 (d, 1H) . 94

Etapa 2: acetato de etil 2-(7-metoxibenzeno[1?]tiofen-3-il)

Etil 4-(2-metoxifenilsulfanil)-3-oxobutanoato (da etapa 1) (5 g, 1,86 irnnol) foi adicionado a ácido polifosfórico a 80-90°C sob agitação. O progresso da reação foi monitorizado por TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi arreficida à temperatura ambiente, e gelo (250 g) foi adicionado à massa de reação. A massa orgânica foi extraída por diclorometano (3x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x100 mL) seguido de salmoura (100 mL) e foram secas sobre sulfato de sódio anidro. Após concentrar o volume orgânico, a purificação foi efetuada sobre uma coluna de sílica em éter de petróleo: acetato de etilo (3%) para se obter um produto puro na forma de um sólido amarelo (2,0 g). IR (KBr) 3091, 3070, 2979, 2937, 2838, 1728, 1686, 1570, 1533, 1475, 1368, 1307, 1263, 1176, 1151, 1027, 941, 839, 784, 716 cm1; ΧΗ nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,1 (t, 3H) , 3,91 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4, 0 8 (q, 2H, J= 9,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,58 (s, 1H).

Etapa 3: 2- (7-metoxibenzeno [jb] tiofen-3-il) acetamida 2-(7-metoxibenzeno[b]tiofen-3-il)acetato de etilo (da etapa 2) (2,0 g, 8,0 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e à solução adicionou-se etileno glicol saturado com amónia (10 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 48,0 horas. O metanol foi evaporado sob vácuo. Água (50 mL) foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etilo (3x25 mL). As camadas combinadas de acetato de etilo foram lavadas com água (2x50 mL) , secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar o produto 95 que foi lavado com pentano (2x25 mL) para se obter um sólido esbranquiçado (l,2g). IR (KBr) 3377, 3188, 2998, 2948, 2832, 1658, 1624, 1566, 1534 \—1 74, 1458, 1415 , 1395, 1280, 1258, 1220, 1054 , 935, 878, 778 , 651. cm" -1 ΧΗ nmr ( ;300 MHz, DMSO -d6) : δ 3, 60 (s, 2H) , 3,95 (s , 3H) , 6, 94 (d, 1H , J = 6, 0 Hz), 7, -P oo \—1 h> k·. \—1 = 9,0 Hz) , 7,20 (d, 1H, J = 6, 0 H: 2), 7 ,25 (s, 1H), 7 ,30 (s alargado, 2H) .

Etapa 4: 2-(7-metoxibenzeno [Jb] tiofen-3-il) etilamina 2-(7-metoxibenzeno[b]tiofen-3-il)acetamida (da etapa 3) (1,0 g, 4,52 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) e aquecido até 80°C sob aquecimento, borano em THF (0, 89 mL, 9,04 mmol) foi adicionado gota a gota e agitado durante 3 horas. Acidificado com ácido clorídrico diluído (1,0 mL) o THF foi evaporado sob vácuo e então basificado com solução de hidróxido de sódio (2 mL) e extraído com éter dietílico (3x10 mL). As camadas etéreas combinadas foram lavadas com água (2x50 mL) , secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar o produto; para que fosse adicionado acetato de etilo saturado com ácido clorídrico e o sólido precipitado fosse filtrado na forma de um sólido amarelo (600 mg). IR (KBr) 3390, 3090, 2961, 2934, 2838, 1658, 1595, 1570, 1522, 1503, 1474, 1440, 1365, 1265, 1137, 1108, 1089, 1053, 1041, 934, 843.cm-1; ΤΗ nmr (300 MHz , DMSO-de) : δ 3,12 (s, 4H) , 3,95 (s, 3H), 6,97 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,56 ( ;s, 1H) , 8,02 (s alargado, 2H). 96

Etapa 5: Etil 2-(7-metoxibenzeno[b]tiofen-3- il)etilcarbamato 2-(7-metoxibenzeno[b]tiofen-3-il)etilamina (da etapa 4) (0,5 g, 1,94 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e à solução adicionou-se cloroformiato de etilo (6,29 g, 4,28 mmol) e trietilamina (0,5 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2,0 horas. Água (50 mL) foi adicionada à mistura de reação e o sólido precipitado foi filtrado para dar o produto na forma de um sólido branco (0,520 g). IR (KBr) 3295, 3049, 2979, 2952, 2934, 2938, 1675, 1570, 1531, 1476, 1440, 1365, 1314, 1288, 1183, 1052, 960, 839, 786, 732 cm"1; ΧΗ nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,1 (t, 3H) , 2,92 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,27 (t, 2H, J = 6,0 Hz),3,94 (s, 3H) , 3,99(q, 2H) , 6,93 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,26 (s alargado, 1H) , 7,37(d, 1H,, J = 6,0 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 9,0 Hz).

Etapa 6: Etil 8-metoxi-l, 2,3, 4- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato 2-(7-metoxibenzeno[b]tiofen-3-il)etilcarbamato de etilo (da etapa 5) (0,30 g, 1,31 mmol) foi dissolvido em tolueno (3 mL) e à solução adicionou-se para-formaldeído (0, 055 g, 1,84 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (0,011 g, 0,06 mmol) e agitou-se a temperaturas de 120 °C durante 10 minutos. Água (25 mL) foi adicionada à mistura de reação que foi extraída em acetato de etilo (2x25 mL). As camadas combinadas de acetato de etilo foram lavadas com água (2x50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar o produto na forma de um sólido branco (0,180g). 97 IR (KBr) 3070, 2999, 2979, 2796, 1673, 1584, 1555, 1458, 1432, 1337, 1223, 1122, 1044, 1002, 936, 922, 884, 808, 775, 732 cirf1 ΤΗ nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,1 (t, 3H) , 2,80 (t, 2H, J =

6, 0 Hz) , 3,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz),3,94 (s, 3H) , 4, 08 (q, 2H) , 4,69 (s, 2H), 6, 92 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,15(d, 1H, , J = 6,0 Hz), 7,42 (t, 1H, J= 9,0 Hz).

Etapa 7: Etil 5-formil-8-metoxi-l,2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato

Etil 8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3- c]piridina-2-carboxilato (da etapa 6) (0,18g, 0,62 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e arrefecido até 0 °C. À solução adicionou-se cloreto estânico (0,122 mL, 1,05 mmol) e diclorometilmetiléter (0,07 mL, 0,07 mmol) foi adicionado gota a gota e agitado sob arrefecimento durante 2 horas. Água (25 mL) foi adicionada à mistura de reação que foi extraída em diclorometano (2x25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x50 mL) , secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar o produto na forma de sólido (0,170 g) IR (KBr) 3308, 3070, 2999, 2979, 2934, 2834, 1673, 1690, 1555, 1481, 1458, 1435, 1379, 1350, 1333, 1299, 1268, 1238, 1090, 1029, 921, 8 07 cm-1; ’ή nmr (30 0 MHz, DMSO-de) : δ 1,1 (t, 3H) , 3,14 (t, 2H) , 3, 69 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 4 # 12 (q, 2H), 4,77(s, 2H) , 7, 12 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7, 99 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 10,39 (s, 1H) .

Etapa 8: Ácido de 2-etoxicarbonil-8-metoxi-l,2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-5-carboxílico 98 A solução de Etil 5-formil-8-metioxi-l, 2,3, 4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato (da etapa 7) (0,150 g, 0,470 mmol) em acetona (5 mL) foi arrefecida a 10-20 °C. Ácido sulfâmico (0,056 g, 0,587 mmol) foi adicionado imediatamente à mistura de reação a 10-20°C. Então, uma solução de cloreto de sódio (0,052 g, 0, 707 mmol) em água (3 mL) foi adicionada gota a gota à mesma temperatura. O progresso da reação foi monitorizado por TLC. No final, água (15 mL) foi adicionada à mistura de reação. Acetona foi destilada em vácuo. O sólido obtido foi filtrado e seco por sucção. Foi obtido um sólido de cor amarela (0,110 g). IR (KBr) 3450, 3070, 2934, 2999, 2896, 2739, 1675, 1555, 1534, 1432, 1420, 1392, 1375, 1224, 1212, 1150, 1134, 1094, 99 6, 885 cm”1; nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,1 (t, 3H) , 2, 84 (t, 2H) , 3, 67 (t, 2H), 4, 10 (S , 3H), 4, , 15 (q, 2H) , 4,80 (s , 2H), 7, 12 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 8,01 (d, 1H , J = 9, 0 Hz) .

Etapa 9: 2-etil-5-(4-nitrofenil)-8-metoxi-l,2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-2,5-dicarboxilato

Uma mistura de ácido de2-etoxicarbonil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-5-carboxílico (da etapa 8) (150 mg, 0,446 mmol), 4-N,N-dimetilamino piridina (5 mg, 0,044 mmol), p-nitrofenol (74 mg, 0,535 mmol) e EDC1 (120 mg, 0,535 mmol) em diclorometano (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 6-7 horas. O progresso da reação foi monitorizado por TLC. No final a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Então, água (25 mL) foi adicionada à mistura de reação e acidificada com HC1 diluído. O precipitado obtido foi filtrado e seco em forno. E purificado em éter de petróleo: acetona (10 %) para se 99 obter o produto puro em que 60 mg de sólido de cor bege foram obtidos. IR (KBr) 3435, 3115, 3078, 2984 , 2939, 2842, 1735, 1704, 1591, 1566, 1488 , 1461, 1347, 1385, 129, 1235, 1162, 1110, 1067, 1029, 907, 816, 78 6 cm 1; ΧΗ nmr (300 MHz, DMSO- -d6): δ 1,1 (t, 3H), 2,90(t, 2H), 3,67 (t, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,15 (q, 2H) , 4,80(s, 2H) , 7,12 (d, 1H, J= 9,0 Hz),7,67 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 8,14(d, 1H, J = 9,0 Hz) 8,36 (d, 2H, J= 9,0 Hz).

Etapa_10;_2-etil-5- (4-nitrofenil) -8-metoxi-l, 2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-2,5-dicarboxilato

Uma suspensão de 2-etil-5-(4-nitrofenil)-8-metoxi-l, 2,3, 4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-2,5-dicarboxilato (da etapa 9) (100 mg, 0,218 mmol) e 4-amino-3,5-dicloro piridina (60 mg, 0,371 mmol) em dimetilformamida (5 mL) foi arrefecida a -10-0 °C sob azoto. Então, hidreto de sódio (13 mg, 0,328 mmol) foi adicionado imediatamente à mesma temperatura. Sob azoto. O progresso da reação foi monitorizado por TLC. No final, a mistura de reação foi arrefecida a 0-10 °C. Água (25 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0-10 °C e acidificada com HC1 diluído. O precipitado obtido foi filtrado e seco em forno. O sólido foi purificado por isopropanol levando a um produto puro de 80 mg. m.p. - decompõe-se acima dos 270 °C. IR (KBr): 3205, 2982, ] L 672, 1556, 1497, 1485, i: 338, 1287, 125 >9, 1181, 1122 , 1087, 1030, 946, 87 9 cm" -1 . r nmr (300 MHz, DMSO-df ;) : 5 1,1 (t , 3H) , 2,74 (t, 2H) , 3,60 (t, 2H), 3, 98 (s, 3H), 4 1, 05 (q, 2H) , 4,71 (s, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 9, 0 Hz) , 7, 65 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8, 73(s, 2H) 10,80 (s, 1H) . 100

Exemplo 7

Terc-butil 5-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-8-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato

Etapa 1: Ácido 2-Etoxicarbonil-8-metoxi-l, 2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-5-carboxílico(da etapa 8 do exemplo 6) (700 mg) foi suspenso em hidróxido de potássio etanólico (10 mL) e água (2,5 mL), foi adicionada e agitada a 80 °C durante 12 horas. Etanol foi evaporado sob vácuo e co-evaporado em tolueno. Acetato de etilo saturado com ácido clorídrico foi adicionado (10 mL) à mistura de reação e o precipitado sólido foi filtrado e seco em forno para se obter o sal de cloridrato puro (600 mg) . O sal de cloridrato (600 mg), trietilamina (0,5 mL) , BOC-anidrido (478 mg) em diclorometano (5 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 12 horas. O progresso da reação foi monitorizado através de TLC. No final a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Então, água (25 mL) foi adicionada à mistura de reação e acidificada com HC1 diluído. O precipitado obtido foi filtrado e seco em forno. E purificado com clorofórmio:acetato de etilo (2%) para se obter o produto puro (310 mg) na forma de um sólido de cor bege. IR (KBr) 3430, 3011, 2953, 1690, 1550, 1473, 1463, 1392. 1363, 1257, 1243, 1190, 1043, 1011, 999, 875 cm-1 101 ΤΗ nmr (300 ΜΗζ, DMSO-d6) : δ 1,2 (s, 9Η) , 2,95 (t, 2Η) , 3,36 (t, 2Η) , 4, 01 (t, 3Η) , 4,70 (s, 2Η) , 7,01 (d, 1Η, J = 9,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J= 9,0 Hz).

Etapa 2: 2-(terc-butil)-5-(4-nitrofenil)-8-metoxi-l,2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5] tieno[2,3-c]piridina-2,5-dicarboxilato Uma mistura de ácido 2-terc-butiloxicarbonil-8-metoxi-1,2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridine-5- carboxilico (90 mg, 0,247 mmol), 4-N,N-dimetilamino piridina (3 mg, 0,024 mmol), p-nitrofenol (41 mg, 0,297 mmol) e EDC1 (57 mg, 0,297 mmol) em diclorometano (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 6-7 horas. O progresso de reação foi monitorizado por TLC. No final a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Então, água (25 mL) foi adicionada à mistura de reação e acidificada com HC1 diluído. O precipitado obtido foi filtrado e seco em forno. E purificado com clorofórmio:acetato de etilo (10%) para se obter o produto puro 110 mg na forma de um sólido de cor bege. IR i (KBr) i 3015 r 2939, 2 851, 1 652, 1534, 1474, 1421 r 1361, 1352 , 12 81, 12 : 63 , 1164 r 1142 r 1056 i, 1092, 1005, 848 cm -1 , r ΤΗ nmr (300 MHz , DMSO- d6) : δ 1,2 (s, 9H), 2, 97 (t, 2H) , 3,38 (t, 2H) , 4, 05 (t, 3H) , 4 ,78 (s, 2H) , 7,05 (d, 1H , J = 9, 0 Hz) , 7,55 (d , 2H, j = 9, 0 Hz) , 8,01 (d, 1H, J = 9, 0 Hz) CM CO (d, 2H, J = 9, 0 Hz )

Etapa: terc-butil 5-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-8- metoxi-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato

Uma suspensão de 2-(terc-butil)-5-(4-nitrofenil)-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c] piridina-2,5- dicaroxilato (da etapa 2) (110 mg, 0,250 mmol) e 4-amino- 3,5-dicloro piridina (69 mg, 0,427 mmol) em 102 dimetilformamida (5 mL) foi arrefecida até -10-0°C sob azoto. Então hidreto de sódio (15 mg, 0,377 mmol) foi adicionado imediatamente à mesma temperatura Sob azoto. 0 progresso da reação foi monitorizado por TLC, sob azoto. O progresso da reação foi monitorizado através de TLC. No final, a mistura de reação foi arrefecida até o 10°C. Água (25 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0-10°C e acidificada com HC1 diluído. O precipitado obtido foi filtrado e seco em forno. E purificado em clorofórmio:acetato de etilo (10%) para se obter o produto puro (90 mg) na forma de um sólido de cor bege. IR(KBr): 3435, 3012, 2929, 2853, 1666, 1553, 1480, 1423, 1366, 1280, 1252, 1164, 1092, 1025, 868 cm'1; ΤΗ nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ l,2(s, 9H) , 2,8 9 (t, 2H) , 3, 60 (t, 2H) , 4,02 (t, 3H) , 4,70 (s, 2H) , 7,05(d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,69 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 8,78(s, 2H) , 10,84(s, 1H) .

Exemplo 8 cloridrato de N5-(3,5-dicloro-4-piridil)-8-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-5-carboxamida

Terc-butil-5-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato (Exemplo 7) (40 mg, mmol) foi suspenso em acetato de etilo saturado com ácido clorídrico (5 mL) agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. O acetato de 103 etilo foi evaporado sob vácuo e lavado com éter dietílico e seco em forno para se obter um sal puro de 20 mg. IR (KBr ) 30 20, 2928, 1634, 1554, 1503, 1482, 1441, 1393, 1251, 12 LD I-1 1097, 1075, 757 cirT1; ΤΗ nmr (300 MHz, DMSO-de) : δ 3, 02 (t, 2H) , 3,31 (t, 2H) , 4,04 (t, 3H) , 4,51 (s, 2H) , 7 , 12(d, h> \—1 II KD > o Hz), 7, •76(d, h> \—1 = 9 , 0 Hz ) , 8,7 9 (s, 2H) , 9, 45 (s alargado, 2H) , 10,91 (s, 1H) .

Exemplo 9

Etil 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-8-metoxy-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-2-carboxilato

Etapa 1: Etil 7-metoxy-l-benzofuran-2-carboxilato:

Isovanilina (10,0 g, 65,72 mmol) foi dissolvida em DMF (100 mL). A essa solução adicionou-se carbonato de potássio (22,7g, 164,3 mmol) seguido da adição de bromoacetato de etilo (16,46 g, 98,58 mmol) e aqueceu-se a 140°C durante 6 horas. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite. O filtrado foi evaporado em evaporador rotativo e então diluído com água (250 mL) e extraído com acetato de etilo (50 mL x 4). A camada orgânica foi lavada com água (25 mL x 3), salmoura (25 mL) , seca sobre sulfato de sódio e concentrada para dar 11,0 g do produto na forma de um sólido amarelo. 104 ΧΗ nmr (CDC13) : δ 1,42 (t, 3Η) , 4,02 (s, 3Η) , 4,45 (q, 2Η) , 6,91 (d, 1Η, J= 6,9Hz), 7,19-7,27 (m, 2H) , 7,52 (s, 1H) . IR (KBr): 3128, 2984, 1714, 1578, 1494, 1324, 1297, 1193, 1090, 942, 732 cirT1

Etapa 2: (7-metoxy-l-benzofuran-2-il)metanol

Etil 7-metoxy-l-benzofuran-2-carboxilato (da etapa 1) (1,0 g, 4,54 mmol) foi dissolvido em THF (25 mL). A essa solução adicionou-se hidreto de litio alumínio (0,344 g, 9,09 mmol) a 0°C em porções e agitou-se durante 2 horas. A reação foi rapidamente arrefecida com gelo e filtrada e o filtrado foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado em evaporador rotativo para dar 600 mg do produto na forma de um líquido espesso amarelo pálido. ΤΗ nmr (CDC13) : δ 3,98 (s, 3H) , 4,74 (s, 2H) , 6,62 (s, 1H) , 6,75-6,79 (m, 1H), 7,11-7,17 (m, 2H). IR (KBr): 3392, 2941, 2840, 1735, 1606, 1622, 1589, 1493, 1436, 1284, 1095, 972, 932, 731 cm-1

Etapa 3: 2-(clorometil)-7-metoxi-l-benzofurano (7-metoxi-l benzofuran-2-il)metanol (da etapa 2) (1,5 g, 8,42 mmol) foi dissolvido em diclorometano (25 mL). A essa solução adicionou-se trietilomina (1,7 g, 16,85 mmol) e cloreto de metanossulfonila (1,44 g, 16,85 mmol) a 0 °C e agitou-se durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etilo (25 mL x 3) . A camada orgânica foi lavada com água (10 mL x 2), salmoura (15 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada para dar 1,5 g do produto na forma de um líquido espesso amarelo pálido. 2Η nmr (CDC13) : δ 4,01 (s, 3H) , 4,71 (s, 2H) , 6,47 (s, 1H) , 6,81-6,84 (m, 1H), 7,15-7,17 (m, 2H). 105 IR (KBr): 3113, 2963, 2713, 1621, 1601, 1435, 1359, 1270, 1173, 1060, 975, 819 cm-1

Etapa 4: (7-metoxy-l-benzofuran-2-il)acetonitrilo: 2-(clorometil)-7-metoxi-l-benzofurano (da etapa 3) (1,0 g, 3,92 mmol) foi dissolvido em DMF (20 mL) e cianeto de sódio (190 mg, 3,92 mmol) foi adicionado a 0 °C e a reação agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A reação foi rapidamente arrefecida diluindo-se com água (100 mL) e extraída com acetato de etilo (25 mL x 3) . A camada orgânica foi lavada com água (20 mL x 2) , salmoura (15 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada para dar 1,0 g de um líquido espesso de cor castanha. O composto foi purificado através de cromatografia de coluna utilizando sílica gel de malha 100-200 e eluído com 5% de acetato de etilo-éter de petróleo. Rendimento = 500 mg (sólido amarelo). ΤΗ nmr (CDC13) : δ 3,93 (s, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 6,77 (s, 1H) , 6,82 (d, 1H, J= 6,9Hz), 7,13-7,18 (m, 2H). IR (KBr): 3020, 2923, 2258, 1622, 1607, 1508, 1494, 1436, 1311, 1272, 1214, 1095, 755 cm-1

Etapa 5: 2-(7-metoxi-l-benzofuran-2-il)-etanamina (7-metoxi l-benzofuran-2-il)acetonitrilo (da etapa 4) (500 mg, 2,67 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL) . A esta concentração, HC1 (0,038 g, 1, 068 mmol) 10% Pd/C (250 mg) foi adicionado e mantido para hidrogenação a 40 psi durante 6 horas. A mistura de reação foi filtrada em celite e seca sobre sulfato de sódio e concentrada para dar 500 mg do produto na forma de um líquido espesso de cor castanha. 1H-nmr (CDC13) : δ 2,93 (t, 2H) , 3,10 (t, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 6,46 (s, 1H) , 6,70 (d, 1H, J= 6,9Hz), 7,10-7,15 (m, 2H) . 106 IR (KBr): 3429, 2985, 2450, 1623, 1492, 1438, 1284, 1269, 1202, 1183, 1096, 934.731 cirT1

Etapa 6: Etil 2-(7-metoxi-l-benzofuran-2-il)etilearbamato 2-(7-metoxi-l-benzofuran-2-il)etanamina (da etapa 5) (100 mg, 0,523 mmol) foi dissolvido em THF (4 mL) . A esta solução adicionou-se trietilomina (0,211 g, 2,09 mmol) e cloroformiato de etilo (0,085 g, 0,784 mmol) foi adicionado a 0 °C e então agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas. THF foi evaporado e o residuo purificado através de cromatografia de coluna utilizando sílica gel com malha de 100-200 e eluído em acetato de etilo-éter de petróleo a 5% para se obter 30 mg de líquido espesso de cor amarela. ΤΗ nmr (CDC13) : δ 1,22 (t, 3H) , 3,01 (t, 2H) , 3,57 (t, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 4,12 (q, 2H) , 4,79 (brs, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 6,76 (d,1H, J= 6,9Hz), 7,08-7,15 (m, 2H).

Etapa 7: 2-etiloxicarbonil-6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridina:

Etil 2-(7-metoxi-l-benzofuran-2 il)etilearbamato (da etapa 6) (50 mg, 0,190 mmol) foi dissolvido em tolueno (5 mL). A este, foi então adicionado para-formaldeído (17 mg, 0,570 mmol) e ácido p toluenossulfónico (2,5 mg) foi adicionado e submetido à destilação azeotrópica durante 2 horas. O tolueno foi evaporado e o resíduo purificado através de cromatografia de coluna utilizando sílica gel com malha de 100-200 e eluído em acetona a 10% em éter de petróleo. O rendimento do composto puro foi de 20 mg (sólido branco). ΧΗ nmr (CDC13) : δ 1,3 (t, 3H) , 2,89 (s, 2H) , 3,87 (brs, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 4,20 (q, 2H) , 4,60 (brs, 2H) , 6,78 (d, 1H, J= 8,1Hz), 7,02 (d, 1H, J= 7,8Hz), 7,15 (t, 1H). IR (KBr): 3392, 2931, 1698, 1622, 1495, 1435, 1333, 1268, 1226, 1115, 1084, 1014, 775 cnT1 107

Etapa 8: 2-etiloxicarbonil-6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridina-9-carbaldeído: 2-etioxicarbonil-6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridina (da etapa 7) (0,420

g, 1,52 mmol) foi dissolvido em diclorometano (25 mL) . A esse composto adicionou-se cloreto estânico (0,675 g, 2,59 mmol) seguido de adição de diclorometilmetil éter (0,17 g, 1,52 mmol) a -10 °C e agitou-se durante 30 minutos. A reação foi rapidamente arrefecida ao ser despejada sobre gelo moido e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com água (10 mL x 2), salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna utilizando sílica gel com malha de 100-200 e eluído em acetato de etilo a 10% em éter de petróleo para se obter 170 mg do produto na forma de um sólido branco. 1H-nmr (CDC13) : δ 1,3 (t, 3H) , 2,92 (brs, 2H) , 3,87 (brs, 2H) , 4,09 (s, 3H) , 4,19 (q, 2H) , 4,95 (s, 2H) , 6,88 (d, 1H, J= 8,4Hz), 7,68 (d, 1H, J= 8,4Hz), 9,96 (s, 1H) .

Etapa 9: Ácido 2-etoxicarbonil-6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridina-9-carboxílico 2-etoxicarbonil-6-metoxi 1,2,3,4- tetrahidro[l]benzofuro[3,2-c]piridina-9-carbaldeído (da etapa 8) (170 mg, 0,559 mmol) foi dissolvido em acetona (10 mL) : água (2,5 mL) . A esta solução adicionou-se ácido sulfâmico (81,0 mg, 0,838 mmol) e então a reação foi arrefecida a 0 °C. Então, clorito de sódio (85 mg, 0,950 mmol) em água (2,5 mL) foi adicionado gota a gota para manter a temperatura abaixo de 10 °C e a reação foi ainda agitada durante 2 horas. A reação foi rapidamente 108 arrefecida com água (20 mL) e o precipitado filtrado e seco para dar 120 mg de um sólido branco como produto. 1H-nmr (CDC13) : δ 1,3 (t, 3H) , 2,93 (brs, 2H) , 3,86 (brs, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,21 (q, 2H) , 4,93 (brs, 2H) , 6,82 (d,1H, J =8,4Hz), 8,03 (d, 1H, J= 8,7Hz).

Etapa 10: 4-nitrofenil (2-etoxicarbonil-6-metoxi-l, 2,3, 4-tetrahidro[1]benzo furo[3,2-c]piridina)-9-carboxilato Ácido 2-etoxicarbonil-6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridina-9-carboxílico (da etapa 9) (100 mg, 0,338 mmol ), p-nitrofenol (94 mg, 677 mmol) , EDC1 (0,161 mg, 0, 845 mmol) e TEA (6,0 mg, 0,067 mmol) foram extraídos em THF (5 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi diluída com água (10 mL) e o precipitado obtido foi filtrado e seco para dar 80 mg de produto na forma de sólido branco. 1H-nmr (CDC13) : δ 1,25 (brs, 3H) , 2,94 (brs, 2H) , 3,85 (brs, 2H) , 4,11 (s, 3H) , 4,19 (q, 2H) , 4,89 (brs , 2H) , 6,86 (d,1H, J = 8,4Hz), 7,43(d, 2H, J = 9, 0Hz), 8,13 (d, 1H, J = 9,0Hz) , 8,35 (d, 2H, J = 8,7Hz ) ·

Etapa 11: Etil 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-2-carboxilato 4-nitrofenil(2-etoxicarbonil-6-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridina)-9-carboxilato (da etapa 10) (80 mg, 0,192 mmol) em DMF (2,5 mL) foi adicionado gota a gota ao frasco contendo hidreto de sódio (27 mg, 0,576 mmol) e 3,5-dicloro-4 aminopiridina (37 mg, 0,230 mmol) em DMF (2,5 mL) a -10 °C e agitou-se durante 1 hora. A reação foi rapidamente arrefecida com gelo, diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etilo (10 mL x 3) . A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) , salmoura 109 (10 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada para se obter 50 mg do produto na forma de um sólido branco. O composto foi lavado com éter dietílico. Rendimento do composto puro = 35 mg (sólido branco). nmr (CDCI3) : δ 1,25 (t, 3H) , 2, 92 (brs , 2H) , 3,8 6 (brs, 2H) , 4,12 (s ,3H), 4,15 (q, 2H) , 4,74 (s, 2H) , 6,83 (d , 1H, J = = 8,4Hz), 7 f 61 (s, 2H), 7, 6 6 (d, 1H, J = 8,4Hz ), 8, 6 (brs, 1H) • IR (KBr) : 3019, 2849, 2 4 C i0, 1683, 1579, 1477, 1402 r 1304, 121 5, 1120, 92 8, 7 67 cm' -1 mp: Composto funde >250 °C φ

Exemplo 10 terc-butil 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5-benzil-1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indole-2-carboxilato

Etapa 1: Metil 3-(2-clorohidrazino)-4-metoxibenzoato

Uma mistura de metil 4-metoxi-3-amino-benzoato (0,044mol) em 80 mL de HC1 concentrado foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, e então a solução de nitrito de sódio (0,044 mol) em 20 mL de água foi adicionada durante 30 minutos a -30°C (temperatura de banho) e agitada durante 30 minutos. Uma solução de cloreto estanoso (0,088 mol) em 40 mL de HC1 concentrado foi adicionada gota a gota mantendo-se uma temperatura abaixo de -20 °C e a agitação prosseguiu 110 por 1 hora. (Formou-se uma massa muito espessa). A reação foi rapidamente arrefecida em 400 mL (NaOH a 20%) com arrefecimento apropriado e extraída com éter dietílico (200 x 3 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (100 mL) , secada sobre sulfato de sódio e concentrada abaixo de 40 °C. A massa bruta foi recolhida em 50 mL de éter dietílico e acidificada com HC1 acetato de etilo saturado para se obter sal de cloridrato de hidrazina (60%) que foi seco sob vácuo. 1H-nmr (DMSO-d6) : δ 10,06 (3H, bs, trocado por D20) , 7, 90 (1 H, bs), 7,65 (1H, dd, J= 8,4Hz, J= 1,8Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,12 (1H, d, J= 8,4Hz), 3,92 (3H, s) , 3,8 (3H, s) .

Etapa 2: 2-terc-butil 9-metil 6-metoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2íf-pirido [4,2-b] indole-2,9-dicarboxilato

Uma mistura de metil 3-(2-clorohidrazino)-4-metoxibenzoato (da etapa 1) (0,0042 mol) e N-Boc-4-piperidona (0,0063 mol) em etanol (20 mL) foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A reação foi concentrada sob vácuo e o produto foi isolado com cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando acetato de etilo a 20% em éter de petróleo. 'H-nmr (CDCI3) : δ 11,4(1H, bs, trocado por D20), 7, 63 (1H, d, J = 8,7Hz) , 6,73 (1H, d, J = 8,4Hz), 4,79 (2H, bs) , 3,98 (3H, s), 3,82 (3H, s) , 3,64 (2H, t) , 2,76 (2H, t) , 1,42 (9H, s)

Etapa 3: 2-terc-butil 9-metil-6-metoxi-5-metil-l,3,4,5-tetrahidro-2íf-pirido [4,3-b] indole-2,9-dicarboxilato A uma solução de 2-terc-butil 9-metil6-metoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indole-2,9-dicarboxilato (da

etapa 2) (0,0027 mol) em N,N-dimetilocetamida (20 mL) a 0°C adicionou-se hidreto de sódio (0,0081mol). Agitou-se 111 durante 30 minutos a 0°C e então iodometano (0,0040 mol) foi adicionado e a agitação prosseguiu por 2 horas. A reação foi rapidamente arrefecida com água e extraída com acetato de etilo, lavada com água e então com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando acetato de etilo:éter de petróleo a 10%. 1H-nmr (CDC13) : δ 7,72 (1H, d, J = 7,5Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,4Hz) , 4,79 (2H, bs) , 3,98 (3H, s) , 3,96 (3H, s) , 3,91 (3H, s), 3,83 (2H, t), 2,78 (2H, t), 1,49 (9H, s).

Etapa 4: ácido 2-terc-butiloxicarbonilo-6-metoxi-5-metil- 1.3.4.5- tetrahidro-2ff-pirido[4,3-b]indole-9-carboxílico A uma solução de 2-terc-butil 9-metil-6-metoxi-5-metil- 1.3.4.5- tetrahidro-2ií-pirido [4,3-b] indole-2, 9-dicarboxilato (da etapa 3) (0,0026 mol) em metanol (20 mL) adicionou-se solução de IN NaOH (0,010 mol)e submeteu-se a refluxo durante a noite. A reação foi então concentrada sob vácuo, diluída com uma pequena quantidade de água e então lavada com acetato de etilo (10x2 mL) . A camada aquosa foi neutralizada com solução de IN HC1 até um pH 2. O sólido que se precipitou foi filtrado, bem lavado com água e seco. 1H-nmr (DMSO-d6) : δ 7,86 (1H, d, J = 7,5Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,4Hz) , 4,92 (2H, bs), 3,98 (3H, s) , 3,92 (3H, s) , 3,81 (2H, t), 2,80 (2H, t), 1,49 (9H, s).

Etapa 5: 2-terc butil 9-(4-nitrofenil) 6-metoxi-5-metil- 1.3.4.5- tetrahidro-2tf-pirido [4, 3-b] indole-2,9- dicarboxilato A uma solução de ácido 2-terc-butiloxicarbonil-6-metoxi-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indole-9- 112 carboxílico (0,0005 mol) em THF (10 mL) adicionou-se para-nitrofenol (0,0011 mol), EDCI (0,0008 mol), DMAP (0,0001 mol) e a mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com uma pequena quantidade de água e o sólido amarelo precipitado foi filtrado e seco.

1H-nmr (DMSO-d6) : δ 8,36 (2H, d, J = 7,0Hz), 7,4 (1H, d, J = 8,4Hz) , 7,60 (2H,d, J = 7,0Hz), 6,84(1H, d, J = 8,4Hz), 4,72 (2H, bs), 4,00 (3H, s) , 3,92 (3H, s) , 3, 66 (2H, t) , 2,80 (2H, t), 1,38(9H, s) .

Etapa 6: terc-butil 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5-metil-l,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indole-2-carboxilato

Uma mistura de 2-terc butil 9-(4-nitrofenil) 6-metoxi-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2fí-pirido [4,3-b] indole-2, 9-dicarboxilato (da etapa 5) (0,0006 mol) e 4-amino-3,5-dicloropiridina (0,0007 mol)em DMF seco (10 mL) foi agitada a 0°C durante 20 minutos. A essa solução adicionou-se hidreto de sódio (0,0018 mol) e agitou se durante 1 hora. A reação foi rapidamente arrefecida em água para se obter a suspensão amarela. IN HC1 foi adicionado lentamente para se obter um sólido branco que foi filtrado, lavado com água e seco. 1H-nmr (DMSO-d6) : δ 10,47 (1H, s, trocado por D20) , 8,75 (2H, s), 7,48 (1H, d, J = 8, 1Hz) , 6,77 (1H, d, 00 II 1Hz) , 4,47(2H, bs) , 3, 96 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3, 68 (2H , t) , 2,77 (2H, t) , 1,38 (9H, s) . IR (KBr) : 297 6, 2932, 1697, 1661, 1556, 1568, 1479, 1246, 1167, 1054, 769 cm-1. Ponto de fusão: 226°C. 113

Exemplo 11

Terc-butil 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5-benzil-1,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indole-2-carboxilato

Este composto foi sintetizado seguindo o processo descrito desde a etapa 3 a etapa 6, para o exemplo 10, exceto na utilização de brometo de benzilo, em vez de iodometano na etapa 3. 1H-nmr (DMSO-d6) : 10,52 (1H, s, trocado por D20) , 8,75 (2H,

s), 7,52 (1H, d, J = 8, 1Hz) , 7,25(3H, m) , 6,93 (2H, d, J = 7,2Hz) , 6,80 (1H, d, J = 8,4Hz), 5,65 (2H, s), 4,50 (2H, bs), 3,86 (3H, s), 3,64 (2H, t), 2,69 (2H, t), 1,36 (9H, s) . IR (KBr): 3218, 2974, 2938, 1682, 1642, 1562, 1454, 1408, 1254, 1165, 1123, 1106, 1009, 727.651 cm-1 Ponto de fusão: 210°C

Exemplo 12 terc-butil 9-(3,5-dicloro-4-piridylcarbamoil)-6-metoxi-5-ciclopropilmetil-1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indole-2-carboxilato

114

Este composto foi sintetizado seguindo o processo descrito desde a etapa 3 a etapa 6, para o exemplo 10, exceto na utilização de brometo de ciclopropilmetilo, em vez de iodometano na etapa 3. ^-nmr (DMSO-d5) : δ 10,49 (1H, s, trocado por D20) , 8,75 (2H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,4Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,1Hz), 4,52 (2H,bs), 4,25 (2H, d) 4,03(3H,s), 3,82 (2H,t), 2,85 (2H, t), 1,25 (9H, s),l,02(lH, m) , 0,387 (2H, d), 0,307

(2H, d) . IR (KBr): 3271, 2974, 2833, 1690, 1651, 1562, 1488, 1407, 1259, 1239, 1169, 1123, 1021, 773 crrf1 Ponto de fusão: 230 °C

Exemplo 13 cloridrato de N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5-metil-l,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol

A uma solução arrefecida de 10 mL de acetato de etilo saturada com HC1 adicionou-se terc-butil 9(3,5-dicloro-4-piridinilcarbamoil)-6-metoxi-5-metil-l,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato (exemplo 10) (0,00025 mol) e agitou-se a 0°C durante 2h. A camada de acetato de etilo foi decantada e éter dietilico adicionado e agitado durante 30 minutos e então a camada de éter decantada, sendo seguido o mesmo procedimento 2-3 vezes para remover o HC1 e então filtrada e seca.

1H-nmr (DMSO-d6) : δ 10,5 (1H, s, trocado por D20) , 9,12 (2H, bs), 8,73 (2H, s), 7,57 (1H, d, J = 8,1Hz), 6,83 (1H, d, J 115 = 8,7Hz), 4,18 (2 Η, bs), 3,95(3Η, s), 3,90(3Η, s), 3,96 (2 Η, t), 3,01 (2 Η, t) . IR (KBr): 3266, 2956, 1622, 1657, 1568, 1483, 1451, 1406, 1254, 1122, 1075, 703 cm-1

Exemplo 14 cloridrato de N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5-benzil-l,3,4,5-tetrahidro-lff-pirido[4,3-b]indole

Este composto foi sintetizado a partir do exemplo 11 usando o processo escrito para o exemplo 13. -nmr (DMSO-de) : 10,64 1 ;ih , S, tr< ocado por D20) , 9,2 (2H bs ) , 8, 7 (2H, s) , 7, 3 ( 1H , d, r J~- = 8.4Hz), 7, 6 (3H, m) 7, 1 (2H, d, J = 7,Hz), 6, 6 (1H, d, J = 8 ,Hz; ) , 5,6 (2H , s) 4, 4 (2 Η, , bs), 3, r 8 (3H, s) r 3, 6 ( 2H, t) , 2, 9 ( 2H, t) • IR (KBr ): 3231, 2935, 1650 , ie >07, 1566, 14! 33, 14. 51, 1406 1254, 1122, 1075, 703 cm 1.

Ponto de fusão: Decompõe-se acima de 250 °C.

Exemplo 15 N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-2,5-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-lff-pirido[4,3-b]indole

116 A uma solução de cloridrato de N9-(3,5-dicloro-4- piridilcarbamoil)-6-metoxi-5-metil-l,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol (exemplo 13) (0,0096 mmol) em etanol adicionou-se cianoborohidreto de sódio (0,241 mmol) formaldeido (0,241 mmol) e agitou-se durante 15 minutos. Ácido acético foi adicionado para ajustar o pH em 5 e a massa de reação resultante foi agitada durante 5 horas. A massa de reação foi concentrada sob alto vácuo, sendo adicionada solução saturada de bicarbonato de sódio e então extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto foi purificado por tritutação em éter dietílico. 1H-nmr (DMSO-de) : δ 10,47 tc \—1 s, trocado por D20) , 8,75 (2H,s), 7, \—1 OO d, J = 8 , 1Hz ), 6 ,77 (1H, d- > II 00 > 1Hz) , 3,96(3 H, - s) > 00 co (3H, s) , 3 ,75 (2H, bs), 2, 97(2H, bs) , 2,89 (2H, bs) i , 2,51 (3H , s) . IR (KBr ) : 3232, 2942 , 2169 , 1657, 1566, 1471, 1402, 252, 1108, 1045, 801, 774 cm1. Ponto de fusão: 248°C.

Exemplo 16 N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-2-metil—5— benzil-1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indole

Este composto foi sintetizado a partir do exemplo 14 usando o processo descrito para o exemplo 15. 117 1H-nmr (DMSO-de) : 10:52 (1H, s, troca com D20), 8,75 (2H, S) , 7,52 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,25 (3H, m) , 6,93 (2H, d, J= 7,2 Hz) , 6,80 (1H, d , J= 8, 4Hz) , 5, 65 (2H, s) , 4,80 (3H, s) , 3,47 (2H, bs), 2, 68 (2H, bs) , 2, 63 (2H, bs) , 2,31 (3H, s) . IR (KBr): : 2922, 2809, 1670, 1577, 1546 , 1510, 1410, 1350, 1296, 1112, 894, 804, 706 cm^1.

Ponto de fusão: Decompõe-se acima de 250°C.

Exemplo 17 terc-butil 9-(4-piridinilcarbamoil)-6-metoxi-5-metil- 1,3,4,5-tetrahidro-lff-pirido[4,3-b]indole-2-carboxilato

Este composto foi sintetizado a partir de 2-terc-butil 9-(4-nitrofenil)-6-metoxi-5-metil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido [4,3-b]indole-2,9-dicarboxilato (a partir da etapa 5 do exemplo 10) usando o processo descrito na etapa 6 do exemplo 10. 4-amino-3,5-dicloropiridina foi substituída por 4-aminopiridina.

Exemplo 18

Salde sódio de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxamida 118

À suspensão de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxamida (exemplo 1) (70 mg) em THF, hidreto de sódio (15 mg) foi adicionado imediatamente à mesma temperatura, sob azoto. O progresso da reação foi monitorizado por IR. No final a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. IR (KBr): 3096, 2968, 2928, 1628, 1583, 1526, 1467, 1450, 1390, 1292, 1202, 1118, 1026, 885, 811 cm-1. ΤΗ nmr (300 MHz, DMS0-d6) : δ 4,05 (s, 3H) , 7,39 (d, 1H, J = 8,4Hz) , 8,22 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,23 (s, 2H) , 9,83 (s, 1H), 10,88 (s, 1H).

Exemplo 19 N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(etoxicarbonil)-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro[l]benzofuro[2,3-c]piridina-5-carboxamida

Etapa 1: (7-metoxy-l-benzofuran-3-il)acetonitrilo: A solução de 7-metoxi-l-benzofuran-3(2H)-ona (7,5 g, 0,046 mol) , ácido cianoacético (19,55 g, 0,23 mol) e acetato de amónio (7,08 g, 0,092 mol) em xileno foi submetida a 119 refluxo durante 16-18h utilizando-se aparelho Dean Stark. 0 xileno foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo castanho escuro foi recolhido em acetato de etilo, lavado com água e concentrado. Com a purificação sobre sílica gel produziu (7-metoxi-l-benzofuran-3-il)acetonitrilo (30%). 1H-nmr (CDC13) : 8 3,72 (s, 2H) , 4,023 (s, 3H) , 6, 887 (d, 1H), 7,271-7,152 (m, 3H), 7,679 (s, 1H).

Etapa 2: Cloridrato de 2-(7-metoxi-l-benzofuran-3-il)-etanamina À suspensão de hidreto de lítio alumínio (580 mg, 0,01 mol) em éter seco, uma solução de (7-metoxi-l-benzofuran-3-il) acetonitrilo (da etapa 1) (750 mg, 0,004 mol) foi adicionada gota a gota a 0°C e agitada por meia hora. Adicionou se uma quantidade mínima de água e excesso de clorofórmio e agitou-se durante a noite. A camada de clorofórmio foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido em éter seco e sal de cloridrato (92%) foi preparado mediante adição de acetato de etilo saturado com HC1. 1H-nmr (DMSO-CÁ) : 2, 968 (t, 2H, J= 7,35 Hz), 3, 087 (t, 2H, J = 7,05 Hz), 3, 926 (s, 3H) , 7,275-7,182 (m, 2H) , 8,082 (br, s, 2H, trocado por D20) .

Etapa 3: Etil 2-(7-metoxi-l-benzofuran-3-il)etilcarbamato À suspensão de cloridrato de 2-(7-metoxi-l-benzofuran-3-il)etanamina (da etapa 2) (0,432 g, 1,9 mmol) em THF seco, trietilamina (0,769 g, 7,6 mmol) foi adicionada seguida de cloroformiato de etilo (0,265 g, 2,4 mmol) e agitou-se por 18 horas. Água foi adicionada à suspensão e foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi concentrada e purificada sobre coluna de sílica gel para dar 2-(7-metoxi-l-benzofuran-3-il)etilcarbamato de etilo (82%). 120 1H-nmr (CDC13) :1,23 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 2,890 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,510 (q, 2H, J= 6,5 Hz), 4,014 (s, 3H) , 4,118(q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,728 (br s, 1H; trocado com D20) , 6, 823 (d, 1H, J = 5,85 Hz), 7,165-7,238 (m, 2H), 7,476 (s, 1H).

Etapa 4: 8-metoxi-3,4-di-hidro[l]benzofuro[2,3-c]piridina-2 (lií)-carboxilato de etilo

Uma solução de 2-(7-metoxi-l-benzofuran-3-il)etilcarbamato de etilo (da etapa 3) (0,649 gl 2,5 mmol), paraformaldeído (0,150 g, 5,0 mmol) e ácido 4- toluenossulfónico (0,0475g, 0,125 mmol) foi submetida a Dean Stark por 2-3 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, água foi adicionada e a camada orgânica separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. Com a purificação sobre sílica gel produziu 8-metoxi-3,4-di-hidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina- 2(1H)carboxi lato de eti lo ( 96%) . 1H-nmr (CDC1 3) :1,29 (t, 3H, J= 7, 2 Hz) , 2,73 (br S , 2H) , 3,80 (br s, 2H) , 4 ,01 (s, 3H), 4 ,19 (q, 2H, J = 7, 2 Hz) , 4,65 (br S, 2H), 6, , 7 9 (d, 1H, J= 7,8 Hz) , 7,04 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,1 62 (t, 1H, J= 7 ,6 Hz) .

Etapa 5: 5-formil-8-metoxi-3,4-di-hidro[l]benzofuro[2,3-c]piridina-2(lff)-carboxilato de etilo A uma solução de 8-metoxi-3,4-di-hidro[1]benzofuro [2,3-c]piridina-2(1H)-carboxilato de etilo (da etapa 4) (0,264 g, 0,96 mmol), em cloreto de metileno, adicionou-se cloreto estânico (0,424 g, 1,6 mmol) e 1,1-diclorometilmetiléter (0,1655 g, 1,4 mmol) a -10 °C. A reação foi diluída com diclorometano, água foi adicionada e a camada orgânica foi lavada cuidadosamente com água, após separação. Concentrou-se e purificou-se para se obter 5-formil-8-metoxi-3,4-di-hidro [1]benzofuro[2,3-c]piridina-2(1H)-carboxilato de etilo (97%) . 121 1H-nmr (CDC13) : 1,34 (m, 3H) , 3,15 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,78 (br s, 2H) , 4,09 (s, 3H) , 4,21 (m, 2H) , 4,70 (br s, 2H) , 6,89 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8,1), 10,04 (s,

Etapa 6: ácido de 2-(etoxicarbonil)-8-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[l]benzofuro[2,3-c7piridina-5-carboxílico

Etil 5-formil-8-metoxi-3,4 di-hidro[1]benzofuro[2,3- c]piridino-2(1H)-carboxilato (da etapa 5) (0,310 g, 1,02 mmol) foi extraído numa mistura de água e acetona. A essa solução adicionou-se ácido sulfâmico (0,148 g, 1,53 mmol) e clorito de sódio (0,157 g, 1,73 mmol) e agitou-se por meia hora. Após remoção de acetona sob pressão reduzida e diluição com água, produziu-se ácido de 2 (etoxicarbonil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-5 carboxílico (41%) que foi filtrado, lavado com água e seco. 1H-nmr (DMSO-d e) : 1, 22 (t, 3H, J = 7,05 Hz) , 2, 94 (br s, 2H), 3, 65 (t, 2H, J = 5,4 Hz) , 3,984 (s, 3H), 4,31 (q, 2H, J =7,1) , 4,62 (br s, 2H) , 7,00 (d, 1H, J= 8,4Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz ), 12, 7-12,8 (br s, 1H, trocado por D20) .

Etapa 7:4-nitrofenil 2-(etoxicarbonil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[1]benzo furo[2,3-c]piridina-5-carboxilato

Uma solução de ácido de 2-(etoxicarbonil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[ljbenzofuro[2,3-c]piridina-5-carboxílico (da etapa 6) (0,352 g, 1-1 mmol), 4-nitrofenol (0,229 g, 1,65 mmol), EDCI (0,253 g, 1,32 mmol) e 4-(N,N- dimetil)aminopiridina (0,027 g, 0,22 mmol) em tetrahidrofurano foi agitada da noite para o dia. Água foi adicionada à MR, extraída com acetato de etilo e a camada orgânica foi concentrada após secagem sobre sulfato de sódio anidro. 0 sólido foi cromatografado sobre sílica gel 122 para dar 4-nitrofenil 2-(etoxicarbonil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-5-carboxilato. 1H-nmr (CDC13) : l, 288(t, 3H, J= 7,2Hz), 3, 086 (br s, 2H) , 3,729 (br s, 2H) , 4,114(s, 3H) , 4,194(q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,710 (br s, 2H), 6,896 (dd, 2H), 8,154 (dd, 2H).

Etapa 8: N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(etoxicarbonil)-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-5-carboxamida A uma solução de 4-amino-3,5-dicloro piridina (0,125 g, 0,765 mmol) em DMF seco, hidreto de sódio (0,0162 g, 0,675 mmol) foi adicionado a 0°C seguido de 4-nitrofenil-2-(etoxicarbonil)-8-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[l]benzofuro[2,3-c]piridina-5-carboxilato (0,197 g, 0,45 mmol). Água foi adicionada a MR. O sólido filtrado e purificado sobre coluna de sílica gel com CHC13: EtOAc para dar N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(etoxicarbonil)-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3c]piridina-5- carboxamida. 1H-nmr (DMSO-dg) : 1,20 (t, 3H , J = 6,9Hz) , 2,74 (br s, 2H) , 3,64 (t , 2H), 4,01 (s, 3H), 4,095 (q, 2H , J= 7 ,1 Hz), 4, 63 (br s, 2H) , 7,08 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7, 73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8, 758 (s, 2H) 10, 639 (s, 1H) . IR (KBr ) (cirT1) : - 3344 , 3019, 2980 , 1696, 1665, 1484, 1261, 1223.

Exemplo 20

Cloridrato de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-5-carboxamida 123

Etapa 1: Ácido de 2-(terc-butoxicarbonil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-5-carboxílico Ácido de 2 (etoxicarbonil)-8-metoxi 1,2,3,4- tetrahidro[l]benzofuro[2,3-c]piridina 5-carboxílico (1,99 gm, 0,0063 mol) (da Etapa n° 6 do exemplo 19) foi extraído em solução 3N de hidróxido de potássio (l,77g, 0,0315 mol) e submetido a refluxo durante 2 horas. Após extração com acetato de etilo, dicarbonato de di-terc-butilo (2,75 gm, 0,0126 mol) foi adicionado e agitado de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com solvente éter e acidificada com sulfato de potássio. O sólido do ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-5- carboxílico (69%) foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo. XH- nmr (DMSO -d6) : δ 1,4 (s, 9H), 2, 926 (br s, 2H), 3, 595 (t, 2H, J= 5, 4 Hz) , 3, 985 (s, 3H) , 4,576 (s, 2H), , 6,998 (d, i—1 J = II OO > Hz) , 7,815 (d, 1H, J = 8,4 Hz) 12,7 (br s, 1H, troca com D20) .

Etapa 2: 4-nitrofenil 2-(terc-butiloxicarbonil)-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-5-carboxilato

Este composto foi sintetizado a partir do ácido de 2-(terc-butoxicarbonil ) -8-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-5-carboxílico (da etapa 1) usando o processo descrito na etapa 7 do exemplo 19. 124

Etapa 3: W-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(terc- butiloxicarbonil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[l]benzofuro [2,3-c] piridina-5-carboxamida

Este composto foi sintetizado a partir de 4-nitrofenil 2-(terc-butiloxicarbonil)-8-metoxi-l, 2,3, 4- tetrahidro[l]benzofuro[2,3-c]piridina-5-carboxilato (da etapa 2) usando o processo descrito na etapa 8 do exemplo 19. 1H-nmr (DMSO-de) : δ l, 425(s, 9H) , 2,722(s, 2H) , 3, 584 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4, 01 (s, 3H) , 4,588 (s, 2H) , 7, 082(d, 1H, J =8,4 Hz), 7,734 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,759(s, 2H), 10,639 (s, 1H, troca com D20) .

Etapa 4: cloridrato de N—(3,5—dicloropiridin—4—il)—8— metoxi—1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina—5— carboxamida N- (3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(terc-butoxicarbonil)-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro [2,3-c]piridina-5- carboxamida (da etapa 3) (645 mg, 0,0013 mol) foi recolhida em acetato de etilo seco e acetato de etilo saturado com HC1 foi adicionado a 0°C. Fois então agitada durante uma hora. O acetato de etilo foi removido sob pressão reduzida e adicionou-se solvente seco de éter. O sólido de cloridrato de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-8-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[2,3-c]piridina-5-carboxamida (XIU) foi filtrado, lavado com solvente seco de éter e seco. 1R NMR (CD3OD) : δ 3, 040 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 3, 443 (t, 2H, J=5,7 Hz), 3, 984 (s, 3H), 4,393(s, 2H), 7,005(d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,77 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,569(s, 2H) . IR (KBr; cm-1) 3422, 3233, 2722, 1674, 1493, 1289, 1272, 1009. 125

Exemplo 21

Cloridrato de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridina-9-carboxamida

Etapa 1: Ácido 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[l]benzofuro[3,2-c]piridina-9-carbaxílico Ácido de 2-etioxicarbonil-6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[l]benzofuro[3,2-c]piridina-9-carboxílico (da etapa 9 do exemplo 9) (1,8 g, 6,10 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL). A este, KOH (6,8 g, 122,03 mmol) dissolvido em 10 mL de água foi adicionado e a mistura de reação foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo diluído com água (25 mL) e neutralizado com (15 mL) de solução saturada de cloreto de amónio. 0 precipitado obtido foi filtrado e seco sob vácuo. Rendimento =1,6 g (sólido amarelo pálido).

Etapa 2: Ácido de 2-(terc-butoxicarbonil)-6-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridina-9-carboxílico Ácido 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[3,2- c] piridina-9-carboxílico (da etapa 1) (1,6 g, 8,09 mmol) foi dissolvido em NaOH 1M (25 mL) . A esta solução adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (2,64 g, 12,14 mmol) e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com éter e a camada aquosa acidificada com hidrogeno sulfato de 126 potássio. 0 precipitado obtido foi filtrado e seco sob vácuo. Rendimento = l,6g (sólido amarelo pálido). 1H-nmr (DMSO-c^) : δ l,42(s, 9H) , 2,81(br s, 2H) , 3,7(t, 2H) , 3, 95 (s, 3H) , 4,74(br, s, 2H) , 6,9(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8,4 Hz).

Etapa 3: 4-nitrofenil 2-(terc-butiloxicarbonil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro[l]benzofuro[3,2-c]piridina-9-carboxilato

Este composto foi sintetizado a partir do ácido de 2-(terc-butoxicarbonil)-6-metoxi-l, 2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridina-9-carboxílico (da etapa 2) usando o processo descrito na etapa 7 do exemplo 19.

Etapa 4: N- (3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(terc- butiloxicarbonil) -6-metoxi-l,2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridina-9-carboxamida

Este composto foi sintetizado a partir de 4-nitrofenil 2-(terc-butiloxicarbonil)-6-metoxi-l, 2,3,4- tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridina-9-carboxilato (da etapa 3) usando o processo descrito na etapa 8 do exemplo 19. 1H-nmr (DMSO-d6) : δ l,39(s, 9H) , 2,84(br s, 2H) , 3,71(br s, 2H) , 4, 01 (s, 3H) , 4,52 (br s, 2H) , 7,08 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,77(s, 2H) , 10,67(s, 1H, troca com D20).

Etapa 5: cloridrato de N-(3,5-dicloropiridin-4—il)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridina-9-carboxamida À suspensão de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(terc-butiloxicarbonil) -6-metoxi-l,2,3,4- 127 tetrahidro[1]benzofuro[3,2 c]piridina-9-carboxamida (da etapa 4) (600 mg) em éter dietílico seco (10 mL ), acetato de etilo saturado com HC1 (4 mL) foi adicionado e agitado durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo obtido foi agitado em éter dietílico seco e filtrado. O sólido obtido foi ainda purificado por refluxo em isopropanol durante a noite. Rendimento = 400 mg 1H-nmr (DMSO-de) δ 3,ll(br s, 2H) , 3,5(br s, 2H) , 4,03(s, 3H) , 4,29 (br s, 2H) , 7,16(d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,90(d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,78(s, 2H) , 9,29(br s, 2H, troca com D20) , 10,78(s, 1H, troca com D20) .

Exemplo 22 N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2,9-dimetil-8-metoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro—carbolina-5-carboxamida

Etapa 1: Preparação de hidrazona

Uma suspensão de 3-carbetoxi-2-piperidona (disponível no comércio) (4,275 g, 25 mmol) em NaOH aq. (1,4 g, 25 mmol, 0,5 N) foi armazenada à temperatura ambiente durante 18 horas. Foi então acidificada com 6N HC1 e adicionada com 128 agitação a 0°C a uma solução fresca de cloreto de benzenodiazónio substituído. (0 último foi preparado da forma usual a partir de 4-metoxi-3-amino-benzoato de metilo (4,52g, 25 mmol) em HC1 (125 mmol, 2,7 N) e NaNC>2 (l,76g, 25,5 mmol) em água) . A mistura de reação teve o seu pH ajustado em -3,5 mediante adição de NaOAc (solução em água) seguido de agitação a 0-10°C durante 5h para dar um precipitado. Este foi então filtrado e usado como tal para reação adicional sem purificação.

Etapa 2: Metil 8-metoxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-p- carbolina-5-carboxilato

Uma solução de hidrazona (da etapa 1) (11,0 g bruta) em etanol ácido foi aquecida até refluxo durante 18 horas. 0 solvente foi então removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado através de cromatografia de coluna para dar tetrahidrocarbolina pura com um rendimento de 30 a 40%. 1H-nmr (DMSO-d6) : 3,15 (2H, t, J = 6,6Hz); 3,43 (2H, m) ; 3,83 (3H, s); 3,96 (3H, s) ; 6,84 (1H, d, J= 8,4Hz); 7,70 (1H, d, J= 8, 1Hz) ; 7,70 (1H, b); 11,90 (1H, b) .

Etapa 3: Metil 8-metoxi-9-metil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-p-carbolina-5-carboxilato

Uma solução de Metil 8-metoxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro— carbolina-5-carboxilato (da etapa 2) (l,32g, 4,81 mmol), iodometano (0,821 g, 57,8 mmol) e K2CO3 (l,77g, 12,83 mmol) em DMF foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Uma quantidade mínima de água foi adicionada e o composto extraído em acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto bruto que, na purificação através de cromatograf ia de coluna, deu o derivado de N-metilo desejado com 77% rendimento. 129 1H-nmr (CDC13) : 3,30 (2H, t, J = 6,9Hz); 3,55 (2H, m) ; 3,91 (3H, s); 3,98 (3H, s); 4,44 (3H, s) ; 5,72 (1H, b) ; 6,67 (1H, d, J = 8,1Hz); 7,74 (1H, d, J= 8,4Hz).

Etapa 4: Metil 8-metoxi-2,9-dimetil-l-oxo-l,2,3,4- tetrahidro-β-carbolina-5-carboxilato A uma solução de 8-metoxi-9-metil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro--carbolina-5-carboxilato de metilo (da etapa 3) (0,lg, 0,347 mmol) e iodometano (0,069g, 0,486 mmol) em DMF seco,

NaH (0,01g, 0,416 mmol) foi adicionado imediatamente a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente, água foi adicionada e o composto extraído em acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o derivado de dimetilo desejado com rendimento quantitativo. 1H-nmr (CDC13) : 3,14 (3H, s); 3,31 (2H, t, J = 6, 9Hz) ; 3,58 (2H, t, J = 6, 9Hz) ; 3,90 (3H, s) ; 3,98 (3H, s) ; 4,45 (3H, s); 6,66 (1H, d, J= 8,4Hz); 7,74 (1H, d, J= 8,4Hz).

Etapa 5: Ácido 8-metoxi-2,9-dimetil-l-oxo-l,2,3,4- tetrahidro-β-carbolina-5-carboxílico

Uma suspensão do éster (da etapa 4) (1 mmol) em álcool como metanol foi tratada com KOH aquoso (3 mmol) à temperatura ambiente por 1 a 3 dias. A solução incolor obtida foi acidificada e filtrada para dar o ácido desejado com 70% rendimento. 1H-nmr (DMS0-d6) : 3,00 (3H, s) ; 3,19 (2H, t, J = 6,9Hz); 3,57 (2H, t, J = 6, 9Hz) ; 3,98 (3H, s) ; 4,47 (3H, s) ; 6,82 (1H, d, J = 8,4Hz); 7,66 (1H, d, J= 8,4Hz). 130

Etapa 6: p-nitrofenil 8-metoxi-2,9-dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-p-carbolina-5-carboxilato

Uma solução de ácido 8-metoxi-2,9-dimetil-l-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro--carbolina-5-carboxílico (da etapa 5) (1 mmol), p-nitrofenol (1,5 mmol), EDCI (1,5 mmol) e DMAP (0,1 mmol)em THF seco foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Uma quantidade mínima de água foi acrescentada e o p-nitrofeniléster precipitado foi filtrado e lavado com água e seco (50-60%). 1H-nmr (DMS0-de) : 3,00 (3H, s) ; 3,17 (2H, t, J = 6,9Hz); 3,55 (2H, t, J = 6, 9Hz) ; 4,03 (3H, s) ; 4,38 (3H, s) ; 6,92 (1H, d, J = 8, 4Hz) ; 7,64 (2H, d, J = 9,0Hz); 8,10 (1H, d, J = 8,4Hz) ; 8,36 (2H, d, J = 9,3Hz).

Etapa 7 : N- (3,5-dicloropiridin-4-il)-2,9-dimetil-8-metoxi-1-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-p-carbolina-5-carboxamida A uma solução de p-nitrofenil éster (da etapa 6) (1 mmol) e 4-amino-3,5-dicloropiridina (1,2 mmol) NaH (1,2 mmol) foi adicionado imediatamente e a mistura de reação foi agitada durante 18h à temperatura ambiente e então acidificada com poucas gotas de 6N HC1. A amida desejada precipitou-se e foi filtrada e seca (80-90%). 1H-nmr (DMSO -d6) : 2,96 (2H, t, J = 6, 9Hz) ; 2,99 (3H, s) ; 3,98 (3H, s) ; 4,36 (3H, s) ; 6,92 (1H, d, J = 8,4Hz); 7,53 (1H, d, J = 8,1 Hz) ; 8,75 (2H, s) ; 10, 60 (1H, s) . Fusão acima de 250°C. IR (Puro) (cm-1) : 3020, 1642, 1215, 771.

Exemplo 23 N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxamida 131

Etapa 1: l-metoxi-2-(2-propiniloxi) benzeno A uma solução bem misturada de guaiacol (100,Og, 0,805 mol) e brometo de propargilo (135 g, 0,966 mmol) em DMF (600 mL) adicionou-se K2CO3 anidro (222,0 g, 1,61 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3-4 horas. A mistura foi então filtrada para remover o material inorgânico. O filtrado foi concentrado sob vácuo e diluído com água (2,5 L). Foi então extraído com acetato de etilo (3x1,0 L) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x1,0 L) e secas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção do solvente sob vácuo deu o produto (118,0 g) na forma de óleo castanho. IR (KBr): 2949, 1728, 1619, 1589, 1426, 1291, 1107, 1001, 957, 825, 758 cm-1. ΧΗ nmr (300 MHz, d6-DMSO) : 2,49 (s, 1H) , 3,86 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 6,95 (m, 4H) .

Etapa 2: 7-metoxi-2-metilbenzo[b]furano A uma solução bem misturada de l-metoxi-2-(2-propeniloxi)benzeno (118,0 g, 0,728 mmol) em N,N- dietilanilina (1,0 L) adicionou-se fluoreto de césio (134 g, 0,874 mmol) e a mistura foi aquecida até 215-220 °C durante 4-5 horas. A mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente e solução aquosa de HC1 a 10% (3,0 litro) foi adicionada seguida de adição de acetato de etilo 132 (2,0 L) . A mistura foi filtrada em leito de celite. A camada orgânica foi separada e lavada com água (2x1,0 L) e seca sobre sulfato de sódio anidro. A remoção do solvente sob vácuo deu o produto bruto (72, Og) na forma de óleo castanho. Este foi então purificado através de coluna de silica gel utilizando éter de petróleo:acetato de etilo (9:1) como eluente para dar o produto na forma de um óleo amarelo pálido (4,6 g). IR (KBr): 2952, 1725, 1627, 1599, 1421, 1285, 1118, 1005, 951, 818, 748 cm-1. XH nmr (300 MHz, d6-DMSO): 2,47 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,36 (s, 1H) , 7,06 (m, 3H) .

Etapa 3: 7-metoxi-2-metilbenzo[b]furan-4-carboxaldeído A uma solução bem misturada de 7-metoxi-2-metilbenzo[b]furano (72 g, 0,443 mol)em DCM (1,5 L) adicionou-se cloreto estanoso (150,3 g, 0,577 mol) seguido de lenta adição de 1,1-diclorometilmetiléter (56,1 g, 0,488 mol) a -10- 0°C com agitação durante l-2hs. Água gelada (1,0 L) foi adicionada com agitação vigorosa, a camada orgânica foi separada e lavada com água (2x550 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente deu o produto bruto (68,0 g) . o produto bruto foi purificado através de coluna de silica gel utilizando éter de petróleo:acetato de etilo (9:1) como eluente para dar o produto na forma de um óleo amarelo pálido (52 g) . m.p. 167-170 °C. IR (KBr): 3017, 1741, 1677, 1595, 1512, 1399, 1242, 1175, 1098, 937, 755 cm-1. ΧΗ nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 2,50 (s, 3H) , 4,03(s, 3H) , 7,09 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J= 8,4

Hz), 10,00 (s, 1H). 133

Etapa 4: 7-hidroxi-2-metilbenzo[b]furan-4-carbaldeído A uma solução recentemente preparada de 4-metil-benzeno tiolato de sódio (preparada de 42 g de 4-metil-benzeno tiol e 14 g de hidróxido de sódio) em tolueno (700 mL) adicionou-se 7-metoxi-2-metilbenzo[b]furano-4- carboxaldeido (50,0 g) sob refluxo. Então HMPA (62,0 g) foi adicionado lentamente e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura durante 4-5 horas. A mistura de reação foi trazida até 50-60 °C, água (500 mL) foi adicionada e as camadas separadas. A camada aquosa foi acidificada (pH 4-5). O sólido separado foi filtrado, lavado com água (3x200 mL) e seco para dar um produto sólido amarelo-claro. (44,0 g) · 1tt nmr (300 MHz, d6-DMS0) : δ 2,50 (s, 3H) , 7,11 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,13 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 9,99 (s, 1H) , 10,98 (bs, 1H) .

Etapa 5: 7-ciclopentiloxi-2-metilbenzo[b]furan-4- carboxaldeído A uma suspensão bem agitada de 7-Hidroxi-2-metilbenzo[b]furano-4-carbaldeido (39,Og, 0,221 moles) em DMF (200 mL) adicionou-se carbonato de potássio em pó (76,0 g, 0,555 moles) e brometo de ciclopentilo (43,0 g, 0,287 moles) e agitou-se a 70-75 °C durante 4-5 hs. A mistura de reação foi então arrefecida até temperatura ambiente e água (1,5 L) foi adicionada. O material orgânico separado foi extraído com acetato de etilo (3x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x500 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente sob vácuo deu o produto (55,0 g) na forma de um óleo viscoso castanho claro. IR (KBr): 3432, 1710, 1639, 1501, 1429,1278,1122, 1093, 943, 770 cirT1. 134 1H nmr (30 0 MHz, de-DMSO): δ 1,6-2,02 (m, co > 2,50 (s, 3H) , 5,13 (m, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7, 11 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 9,99 (s, 1H) .

Etapa 6: Ácido 7-ciclopentiloxi-2-metilbenzo[b]furan-4-carboxilico A uma solução bem agitada de 7-ciclopentiloxy-2-metilbenzo[b]furan-4-carboxaldehido (55,0 g, 0,225 moles), ácido sulfâmico (76,0 g, 0,787 moles) em acetona ( 600 mL) foi adicionado com uma solução de cloreto de sódio (51,0 g, 0,562 moles) em água (150 mL) a 0-5 °C e foi agitada durante 5-6 horas. Água gelada (1,0 L) foi adicionada à mistura de reação; o sólido separado foi filtrado e purificado por técnica de ácido-base para se obter 40,0 g de produto puro. IR (KBr): 3300, 1642, 1511, 1423, 1267, 1131, 1009, 958, 770 cm-1. ΧΗ nmr (300 MHz, d6-DMS0): δ 1,6-2,1 (m, 8H), 2,47 (s, 3H), 5, 07 (m, 1H) , 6,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,95 (s, 1H) , 7,74 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 12,6 (bs, 1H) .

Etapa 7: Metil-7-ciclopentiloxi-2-metilbenzo[b]furan-4- carboxilato A uma suspensão de ácido de 7-ciclopentiloxi-2-metilbenzo[b]furan-4-carboxílico (40,0 g, 0,153 moles) e carbonato de potássio (42,0 g, 0,184) em acetona (400 mL) adicionou-se sulfato dimetilico (24,0 g, 0,307 moles) e submeteu-se a refluxo durante 4-5 horas. Acetona (305 mL) foi destilada e a mistura de reação foi arrefecida a 5 °C, água gelada (500 mL) foi e o sólido preparado foi separado, lavado com água (2x100 mL) e seco para se obter um solido branco (43,0 g). 135 IR (KBr): 3434, 1715, 1632, 1409, 1445, 1267, 1102, 1001, 93 8, 77 0 cm-1. ΧΗ nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 1,6-2,1 (m, 8H), 2,43 (s, 3H) , 3,43 (s, 3H) , 5,14 (m, 1H) , 7,32 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 8,03 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,24 (s, 1H) .

Etapa 8: Metil 7-ciclopentiloxi-2-bromometilbenzo[b]furan-4-carboxilato A uma solução refluxante bem misturada de AIBN (500 mg) e N-bromo succinimida (30,5 g, 0,171 moles) em tetracloreto de carbono (500 mL) adicionou-se metil-7-ciclopentoxi-2-metilbenzo[b)furan-4-carboxilato (43,0 g, 0,151 moles) e foi submetida a refluxo durante 2-3 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada em leito de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o produto (3,1 g) na forma de óleo castanho. O produto obtido (50,0 g) foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa 9: Metil-2-formil-7-ciclopentiloxibenzo[b]furan-4- carboxilato A uma solução bem misturada de Metil 7-ciclopentiloxi-2-bromometilbenzo[b]furan-4-carboxilato (50,0 g, 0,140 moles) em dimetil sulfóxido (250,0 mL) adicionou-se carbonato de sódio em pó (22,0 g, 0,21 mmol) a 105-110 °C e agitou-se durante 2-3 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água (2,0 L) e extraída com acetato de etilo (3x500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x500 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção do solvente deu o produto bruto (51 g) na forma de óleo castanho viscoso. A purificação através de coluna de sílica gel utilizando 136 clorofórmio:acetato de etilo (95:5) como um eluente deu 21 g de produto puro. IR (KBr): 3429, 1711, 1688, 1593, 1432, 1307, 1280, 1123, 1020, 973, 831, 737 cm-1. ΧΗ nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 1,6-2.1 (m, 8H), 3,92 (s, 3H), 5,14 (m, 1H) , 7,32 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 8,03 (d, 1H, J= 8,4

Hz) , 8,24 (s, 1H), 9,94 (s, 1H) .

Etapa 10: Ácido (Z)-3-(7-ciclopentiloxi-4- metiloxicarbonilbenzo[b]furan-2-il)-2-propenoico. A uma solução bem agitada de metil-2-formil-7- ciclopentiloxibenzo[b]furan-4-carboxilato (21,0 g, 0,0868 moles) em tolueno (250,0 mL) adicionou-se ácido malónico (13,5 g, 0,1302 moles) e Piperidina (5,0 mL). A mistura de reação foi então submetida a refluxo durante 3-4 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, acidificada com solução aquosa de HC1 a 10% e extraída com acetato de etilo (2x250 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x100 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro. A remoção do solvente sob vácuo deu o produto (19 g) na forma de sólido amarelo-claro . IR (KBr): 3435, 1716, 1630, 1509, 1404, 1335, 1289, 1215, 1145, 1031, 951, 757 cm-1 XH nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 1,6-2,1 (m, 8H), 3,88 (s, 3H), 5,13 (m, 1H) , 6,46 (d, 1H, J=15,0 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 15 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 9,0 Hz) .

Etapa 11: Metil-2-[(Z)-2-azidocarbonil)-1-etenil]-7- ciclopentiloxibenzo[b]furan-4-carboxilato A uma suspensão de ácido (Z)-3-(7-ciclopentiloxi-4-metiloxicarbonilbenzo[b]furan-2-il)-2-propenóico (19,0 g, 137 0,0575 moles) e trietilamina (1,0 mL) em acetona (200 mL) adicionou-se uma solução de cloroformiato de etilo (6,9 g, 0,0633 moles) em acetona (15,0 mL) a -10 °C e agitou-se durante 1-2 horas. Uma solução de azido sódica (11,0 g, 0, 172 moles) em água (30,0 mL) foi adicionada a -10 °C e agitada durante 1-2 horas. Água gelada (1,0 L) foi adicionada, o sólido separado foi filtrado, dissolvido em D CM (200 mL) . A camada de DCM foi seca sobre sulfato de sódio anidro. A remoção de solvente sob vácuo deu 21,0 g de produto na forma de um sólido amarelo-claro. IR (KBr): 3315,1718, 1638, 1512, 1414, 1333, 1282, 1208, 1134, 1029, 956, 758 cirT1 XH nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 1,6-2,1 (m, 8H), 3,88 (s, 3H), 5,14 (m, 1H), 6,51 (d, 1H, J= 15,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,87 (m, 3H).

Etapa 12: Metil-l-hidroxi-6- ciclopentiloxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilato A uma solução refluxante bem agitada de tri-n-butil amina (5,0 mL, 25% em peso) em éter difenilico (50,0 mL) adicionou-se uma solução de Metil-2-[(Z)-2- azidocarbonil)-1-etenil]-7-ciclopentiloxibenzo[b]furano-4-carboxilato (21,0, 0,0642 moles) em éter difenilico (350,0 mL) e refluxou-se durante 3-3horas. O excesso de éter difenilico foi removido sob vácuo e o resíduo obtido foi triturado com éter de petróleo (3x100 mL) para dar o intermediário 12 na forma de um sólido amarelo (16,5 g). IR (KBr ) : 3434, 1715, 1661,] L5: L6, 1433,1287,12 : 15, 1117, 1014 , 755 citT1 . ΧΗ nmr (3 00 MHz, d6- -DMSO): δ 1,6-2, 1 (m , 8H), 3,87 (s, 3H) , 5,16 (m, 1H) , 7,22 (d, 1H, J = 9, 0 Hz ), 7,50 (d, 1H , J = 9, 0 Hz) , 7,87 (d, II 5 Ή \—1 5,4 Hz ), 8, \—1 C\] J = 5,4 Hz) , 1,27 (bs, 1H) . 138

Etapa 13: Metil-l-cloro-6-hidroxibenzo[4,5]furo[3,2- c]piridina-9-carboxilato

Uma solução de metil-l-hidroxi-6- ciclopentiloxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilato (16,0 g) e oxicloreto fosforoso (320 mL) foi submetida a refluxo por 15-15 horas. Oxicloreto fosforoso (300 mL) foi removido sob vácuo. Água (20,0 mL) foi adicionada a 60-70 °C. Então, após adição de água (200 mL) , o sólido obtido foi filtrado, lavado com água (2x100 mL) e seco para dar 8,8 g de produto na forma de um sólido amarelo, m.p.195-197 °C. IR (KBr): 1718, 1668, 1507, 1421, 1271, 1223, 1109, 1001, 7 5 6 cirT1. ΤΗ nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 3,92 (s, 3H) , 7,62 (t, 1H, J= 72,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 7,92 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 11,27 (bs, 1H).

Etapa 14: Metil-l-cloro-6- difluorometoxiloxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilato A uma suspensão de metil-l-cloro-6- hidroxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilato (8,8g) e carbonato de potássio anidro em dimetilformamida foi purgado gás mafron durante 2-3 horas a 70-80 °C. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite; o filtrado obtido foi concentrado sob alto vácuo a um quarto do seu volume. O resíduo obtido foi diluído com água (100 mL) para dar 8,0 g de produto na forma de sólido amarelo, m.p. 210-213°C. IR (KBr): 1718, 1672, 1518 1431,1272, 1218, 1113, 1011, 755 cm”1 139 XH nmr (300 MHz, d6- -DMSO) : δ 3, 86 (s, 3H) , 7, 62 (t, 1H, J= 72,0 Hz) , 7, 15 (d, 1H, J= 9, 0 Hz) , 7,50 (d, 1H, J = 5,4 Hz ), v, 92 (d , 1H, J= 5,1 Hz) φ

Etapa 15: Metil-6-difluorometiloxibenzo[4,5]furo[3,2- c]piridina-9-carboxilato

Uma mistura de metil-l-cloro-6- difluorometiloxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilato (8,0g), hidróxido de amónio (2,0 mL) e Pd/C a 10% (4,0g) numa mistura de metanol (100 mL) e dimet ilf ormamida (5,0 mL) foi hidrogenada num aparelho Parr a 40-45 psi de hidrogénio durante 5-6 horas. O catalisador foi removido por filtração e o resíduo obtido foi diluído com água. O produto sólido obtido foi filtrado e seco. Rendimento =6,5 g· IR (KBr): 3433, 2075, 1720, 1634, 1288, 1219, 1115, 1017, 771 cm4 . ΤΗ nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 4,04 (s, 3H) , 7,62 (t, 1H, J= 72,0 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,78 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 9, 93 (s, 1H) .

Etapa 16: Ácido de 6-difluorometiloxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxílico

Uma solução de Metil-6-difluorometiloxibenzo[4,5]furo [3,2-c]piridina-9-carboxilato (6,5 g, 0,0221 moles), hidróxido de sódio (4,0 g, 0,110 moles) e água (10,0 mL) em metanol (60,0 mL) foi submetida a refluxo durante 1-1,5 horas. Metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água (50,0 mL) e acidificado com ácido acético. O sólido separado foi filtrado, lavado com água (2x100 mL) e seco para dar 5,5 g de produto na forma de um sólido esbranquiçado. 140 IR (KBr) i : 34 33, 2075 , 1559, , 1634, 1289, 1215, 1145, 1 031, 757 citT1 • nmr (300 MHz, d6- DMSO): δ 7,58 (t, 1H, J = 72, 0 Hz) , 7,60 (d, , 1H, J = 8,4 : Hz), 7,94 (d, 1H, J = 5, 4 Hz) r 8, 11 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 8,76 (d, 1H, J = 5,4 Hz) , io, 02 (s, 1Η) .

Etapa 17: 4-Nitrofenil 6- difluorometiloxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilato

Uma mistura de ácido de 6-

Difluorometiloxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilico (5,5g, 0,0197 moles), p-nitro fenol (4,1 g, 0,0295 moles), EDCI (5,7 g, 0,295 moles), 4, 4-dimetil amino piridina (250 mg, 0, 00197 moles) em DMF (603, 0 mL) foi aquecida a 70-75 °C durante 4-5 horas. O resíduo obtido após remoção de solvente sob vácuo foi triturado com água (5,0 mL) para dar o intermediário 18 (6,0 mg) na forma de um sólido amarelo. m.p. > 250 °C. IR (cm-1) : 3430, 2082, 1640, 1534 , 1351, 1276, 1223, 1109, 1009, 778 cm-1. ΤΗ nmr (300 MHz, d6-DMSO): δ 7,51 (d, 1H, J= 8,4 Hz) , 7,76 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,80 (t, 1H, J =72,0 Hz)7,92 (d, 1H, J = 5,7 Hz) , 8,41 (m, 3H) , 8,73 (d, 1H, J = 5,4 Hz) , 9, 87 (s, 1H) .

Etapa 18: N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxamida A uma solução bem agitada de 4-Nitrofenil-6-difluorometiloxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilato (6,0 mg, 0,015 moles) e 4-amino-3,5-dicloropiridina (4,9 mg, 0,030 moles) em DMF (50,0 mL) adicionou-se hidreto de sódio (dispersão de 60% em óleo mineral) (900 mg, 0,0225 moles) a -5 °C e agitou-se durante 30-40 minutos. O excesso 141 de DMF foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi diluído com água (500 mL). e acidificado até pH 5-6 com ácido acético. O sólido obtido foi filtrado, lavado com água e seco para dar produto bruto (5, 6g) . A purificação em coluna de sílica gel utilizando metanol 25 Metanol em clorofórmio como eluente deu 2,7 g de produto na forma de um sólido esbranquiçado. > 250 °C. IR (Puro): 3199, 1662, 1556, 1496, 1387, 1281, 1198, 1159, 1049, 999, 813, 778 cm-1. nmr (300 MHz, d6-DMS0): δ 7,61 (t, 1H), 7,73 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,75 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,84 (s, 2H), 9,63 (s, 1H), 11,17 (s, 1H).

Exemplo 24 sódio de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxamida

A uma suspensão bem agitada de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6difluorometoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxamida (500 mg, 1,178 mmoles) em THF seco (10,0 mL) adicionou-se hidreto de sódio (60% dispersão em óleo) (45 mg, 1,119 mmoles) a 5-10 °C e agitou-se por 30 minutos. THF foi removido sob pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com n-pentano (2x5 mL) e seco sob pressão reduzida (520 mg) . m.p. > 250 °C. 142 IR (Puro): 3394, 1638, 1572, 1535, 1445, 1389, 1270, 1132, 992, 78 9 cm-1. ΧΗ nmr (300 MHz, d6-DMSO) : δ 7,45 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,47 (t, 1H) , 7,82 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 8,4

Hz), 8,64 (d,1H, J= 5,4 Hz), 10,27 (s, 1H).

Exemplo 25 3,5-dicloro-4-(6-difluorometoxybenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-ilcarboxamido)-1-piridiniumolato

Etapa 1: 4-amino-3,5-dicloro-piridina-N-óxido: A uma solução de 4-amino-3,5-dicloro-piridina (5,0 g, 0,0306 moles) em clorofórmio (100 mL) adicionou-se solução de ácido peracético a 20% (200 mL, 0,597 moles) (o ácido peracético a 20% foi preparado de acordo com Vogel's Practical Organic Chemistry, Vol. V, pág. n° 458). A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, arrefecida até 5-10 °C e rapidamente arrefecida com sulfito de sódio até que o teste mostrasse desaparecimento de iodeto. O clorofórmio, bem como o ácido acético foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado sobre coluna de sílica gel utilizando metanol a 5% em clorofórmio como eluente para dar o produto na forma de um sólido amarelo-claro. Rendimento: 1,7 g 143

Etapa 2: 3,5-dicloro-4-(6-difluorometoxybenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-ilcarboxamido)-1-piridiniumolato: A uma suspensão bem agitada de 4-nitrofenil-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9 carboxilato (100 mg, 0,2481 imoles), 4-amino-3,5-dicloro piridina-N-óxido (39 mg, 0,2233 mmoles) em DMF (5,0 mL) adicionou-se NaH (60%) (4x5 mg, 0,4962 mmoles) a 5-10 °C. A mistura de

reação foi então deixada chegar à temperatura ambiente em 2,0 horas. A mistura de reação foi então diluída com água (25 mL) e acidificada com ácido acético. O sólido separado foi extraído com acetato de etilo (3x10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e secas sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido após remoção de solvente foi purificado sobre coluna de sílica gel utilizando metanol a 8% em clorofórmio como eluente para dar o produto na forma de um sólido esbranguiçado. Rendimento: 40 mg m.p. > 250°C IR (KBr):- 3233, 3065, 1659, 1633, 1602, 1484, 1428, 1343, 1241, 1194, 982, 855, 810 cm-1. XH nmr (300 MH z, DMSO -d6) : δ 7 1-1 (t, 1H, J = 72 Hz) , • 7, 65 (d, r 1H, . J = 8, 4 Hz) , 7, 90 (d, 1H, J = 00 > 8, 23 (d, 1H, J = co <\ Hz) , 8, 82 (S, 2H) , 10, , 08 (s, 1H) , 10, , 17 (s, 1H) , 11,09 (s, 1H). 144

Exemplo 26 3,5-dicloro-4-(6-difluorometoxybenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-ilcarboxamido)-1-piridiniumolato

A uma suspensão bem agitada de 4-nitrofenil-6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[3,2 — c]piridina-9 carboxilato (330 mg, 0,8243 mmoles), 4-amino-3,5-dicloro piridina-N-óxido (140 mg, 0,7831 mmoles da etapa 1 dp exemplo 25) em DMF (5,0 mL) adicionou-se NaH (64%) (6 x 11 mg, 1,65 mmoles) a 5-10 °C. A mistura de reação foi então deixada

chegar à temperatura ambiente em 2,0 horas. A mistura de reação foi então diluída com água (25 mL) e acidificada com ácido acético. O sólido separado foi extraído com acetato de etilo (4x15 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e secas sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido após remoção de solvente foi purificado sobre coluna de sílica gel utilizando metanol a 8% em clorofórmio como eluente para dar o produto na forma de um sólido esbranquiçado. Rendimento: 180 mg m.p. > 250°C IR (KBr):- 3436, 3233, 3034, 2923, 2358, 1660, 1599, 1555, 1495, 1289, 1129, 1082, 982, 855, 810 cm-1. XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,60 (t, 1H, J= 72 Hz), 7,72

(d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,4), 8,06 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,76 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 8,80 (s, 2H) , 9,63 (s, 1H) , 10,97 (s, 1H) . 145

Exemplo 27 Sódio de 3,5-dicloro-4-(6-difluorometoxybenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-ilcarboxamido)-1-piridiniumolato

A uma suspensão bem agitada de 3,5-dicloro-4-(6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[3,2 c]piridin-9-ilcarboxamido)-1-piridiniomolato (150 mg, 0,3409 mmoles) em THF (5,0 mL) adicionou-se hidreto de sódio a 60% (14,5 mg, 0,3579 mmoles) a 5-10 °C sob atmosfera de azoto. A mistura de reação foi então agitada durante 2,0 horas à temperatura ambiente para se obter uma solução incolor. O sólido amarelo obtido após remoção de solvente foi triturado com éter dietílico e o éter foi removido por decantação. O sólido amarelo obtido foi seco sob vácuo.

Rendimento: 150 mg. m.p.: >250 °C IR (KBr):- 3101, 2928, 1633, 1581, 15511533,1446,1388, 1284, 1203, 1117, 1092, 1043, 994, 855, 810 cm 1. XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,42 (d, 1H, J= 8,4 Hz),7,46 (t, 1H, J = 72 Hz) , 7,82 (d, 1H, J = 8, 4), 8,14 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,25 (s, 2H), 8,64 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 10,30 (s, 1H) .

Exemplo 28 N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-difluorometoxi-3-etil-4—oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxamida 146

Etapa I: etil 6-difluorometoxi-3-etil-4-oxo-3,4-di- hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato A uma solução de etil 6-difluorometoxi-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato (da etapa 6 do exemplo 4) (261 mg, 0,803 mmol) em n,n-dimetil formamida, hidreto de sódio (33 mg, 0,803 mmol) foi adicionado a 20-30 °C sob azoto. Brometo de etilo (95,4 mg, 0,88 mmol) foi adicionado à mistura de reação. O progresso da reação foi monitorizado através de TLC. No final, a mistura de reação foi arrefecida até 0-10 °C. Água (100 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0-10 °C e acidificada com ácido clorídrico diluído. O precipitado obtido foi filtrado e seco em forno. Foi purificado em

cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando acetato de etilo a 10% em clorofórmio. Obteve-se um sólido de cor branca (130 mg). m.p. - 162-164 °C IR (KBr): 3081, 2962, 2852, 1741, 1615, 1562, 1454, 1386, 1283, 1162, 1140, 1090, 960, 885, 846, 764 cm-1. ΤΗ nmr (300 MHz, DMSO-de) : δ 1,38 (m, 6H) , 4,30 (q, 2H) , 4,47 (q, 2H) , 7,63 (t, 1H, J= 72,3 Hz), 7,68 (d, 1H, J= 8,4

Hz), 8,18 (d, 1H, J=8,4 Hz), 9,07 (s, 1H).

Etapa II: Ácido de 6-difluorometoxi-3-etil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilico.

Uma mistura de etil 6-difluorometoxi-3-etil 4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato (da 147 etapa I) (120 mg, 0,34 mmol) e hidróxido de sódio (20 mg, 0,51 mmol) em metanol (20 mL) foi aquecida até à temperatura de refluxo. O progresso da reação foi monitorizado através de TLC. No final a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Então, água (50 mL) foi adicionada à mistura de reação e acidificada com HC1 diluído. O precipitado obtido foi filtrado e seco em forno. Foram obtidos 98 mg de sólido de cor branca, m.p.- acima de 235-237 °C. IR (KBr):- 2982, 2360, 1721, 1652, 1592, 1559, 1388, 1267,1237, 1195, 1118, 1065, 964, 741, 705 cm-1. XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) : 5135 (t, 3H) , 4,30 (q, 2H) , 7, 63 (t, 1H, J = 72,3 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8, 18 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 9,18 (s, 1H).

Etapa III: 4-nitrofenil-6-difluorometoxi-3-etil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato

Uma mistura de ácido 6-difluorometoxi-3-etil-4-oxo-3, 4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9 carboxílico (da etapa II) (90 mg, 0,276 mmol), trietilamina (41 mg, 0,415 mmol) , p-nitro f enol (43 mg, 0,304 mmol) e EDCI (79 mg, 0,415 mmol)em tetrahidrofurano (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16-17 horas. 0 progresso da reação foi monitorizado através de TLC. No final a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Então, água (50 mL) foi adicionada à mistura de reação e acidificada com HC1 diluído. O precipitado obtido foi filtrado e seco em forno. Foram obtidos 87 mg de sólido de cor bege. m.p. 140-142 °C. IR (KBr):- 3115, 3081, 2962, 1741, 1668, 1589, 1518, 1499, 1346, 1333, 1266, 1205, 1108, 1051, 960, 858, 804, 745 cm- 1 148 XH nmr (300 ΜΗζ, DMSO-d6) : δ 1,32 (t, 3Η) , 4,30 (q, 2Η) , 7,78 (m, 4Η) , 8,42 (d, 2Η, J = 9,0 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 9,00 (s, 1H).

Etapa IV: N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-difluorometoxi-3-etil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxamida

Uma suspensão de 4-nitrofenil-6-difluorometoxi-3-etil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato (da etapa III) (81 mg, 0,18 mmol) e 4-amino-3,5-dicloro-piridina (32 mg, 0,19 mmol) em dimetilformamida (3 mL) foi arrefecida a -30-40°C sob azoto. Então, o hidreto de sódio (15 mg, 0,36 mmol) foi adicionado em lotes à mesma temperatura, sob azoto. 0 progresso da reação foi monitorizado através de TLC. No final, a mistura de reação foi arrefecida a 0-10 °C. Água (100 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0-10 °C e acidificada com HC1 diluido. O precipitado obtido foi filtrado e seco em forno. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna usando 20% de acetona em clorofórmio. 178 mg do produto puro foram obtidos na forma de um sólido esbranquiçado, m.p. - acima de 270 °C. IR (KBr):-3117, 2930, 1678, 1600, 1494, 1407, 1262, 1125, 1080, 823 cm-1. XH nmr (300 ΜΗζ, DMS0-d6) : δ 1,37 (t, 3H) , 4,28 (q, 2H) , 7,63 (t, 1H, J = 72,6 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,17 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,83 (s, 3H), 11,20 (s, 1H). 149

Exemplo 29 N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-3-(4-clorofenil)-6-difluorometoxi-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxamida

Etapa I: Etil 3-(4-clorofenil)-6-difluorometoxi-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato A uma solução de etil 6-difluorometoxi-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo [4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato (da etapa 6 do exemplo 4) (168 mg, 0,4 mmol) em etanol (20 mL), cloridrato de fenilhidrazina p-cloro (72 mg, 0,4 mol) e carbonato de sódio (43 mg, 0,4 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Etanol foi destilado sob vácuo. A massa concentrada foi aquecida à temperatura ambiente em ácido acético. 0 progresso da reação foi monitorizado através de TLC. No final, água foi adicionada, o sólido obtido foi filtrado e seco por sucção. 0 sólido foi seco em estufa. Foi obtido um sólido de cor branca (160 mg) . m.p. 182-184 °C. IR (KBr): 3064, 2989, 1718, 1688, 1592, 1282, 1149, 1093, 1046, 823 cm-1. XH nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,42 (t, 3H) , 4,50 (q, 2H) , 7,72 (m, 6H), 8,23 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 9,23 (s, 1H). 150

Etapa II: Ácido de 3-(4-clorofenil)-6-difluorometoxi-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carbox£lico.

Uma mistura de etil 3- (4-clorofenil)-6-difluorometoxi-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato (da etapa I) (160 mg, 0,36 mmol) e hidróxido de sódio (24 mg, 0,51 mmol) em metanol (10 mL) foi aquecida à temperatura de refluxo. 0 progresso da reação foi monitorizado através de TLC. No final a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Então, água (50 mL) foi adicionada à mistura de reação e acidificada com HC1 diluído. 0 precipitado obtido foi filtrado e seco em forno. Foram obtidos 140 mg de sólido de cor amarela, m.p.- acima de 250 °C. IR (KBr) : 3095, 2641, 1686, 1591, 1492, 1283, 1149, 1094, 96 9, 82 5 cm-1. ΧΗ nmr (300 MHz, DMS0-d6) : δ 7,72 (m, 6H) , 8,21 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 9,23 (s, 1H) .

Etapa III: 4-nitrofenil 3-(4-clorofenil)-6-difluorometoxi-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato

Uma mistura de ácido de 3- (4-clorofenil)-6-difluorometoxi-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxílico (da etapa II) (140 mg, 0,34 mmol), trietilamina (38 mg, 0,3774 mmol), p-nitro fenol (52 mg, 0,3774 mmol) e EDCI (97 mg, 0,51 mmol) em tetrahidrofurano (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16-17 horas. O progresso da reação foi monitorizado através de TLC. No final a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Então, água (50 mL) foi adicionada à mistura de reação e acidificada com HC1 diluído. O precipitado obtido foi filtrado e seco em forno. Foram obtidos 130 mg de sólido de cor bege. 151 m.p. - 149-151 °C. IR (KBr): 3115, 2963, 1740, 1687, 1592, 1527,1490, 1347, 1273, 1212, 1086, 961, 924, 826 cm-1. XH nmr (300 MHz, DMSO-de) : δ 7,75 (t, 1H, J = 72 Hz ), 7 i—1 00 (d, 1H, J = 6,9 Hz) , 7,89 (d, 1H, j = 8,7 Hz), 8, 44 (d, i—1 J = 6, 9 Hz) ( - 8,54 (d, 1H, [> 00 II Hz) # , 10,14 (s, 1H) , io i—1 00 (S, 1H) .

Etapa IV: N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-3-(4-clorofenil)-6-difluorometoxi-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3— d]piridazina-9-carboxamida

Uma suspensão de 4-nitrofenil 3-(4-clorofenil)-5-difluorometoxi-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d] piridazina-9-carboxilato (da etapa III) (130 mg, 0,245 mmol) e 4-amino-3,5-dicloro-piridina (44 mg, 0,27 mmol) em dimetilformamida (3 mL) foi arrefecida a -30-40 °C sob azoto. Então, o hidreto de sódio (10 mg, 0,49 mmol) foi adicionado em lotes à mesma temperatura, sob azoto. O progresso da reação foi monitorizado através de TLC. No final, a mistura de reação foi arrefecida a 0-10 °C. Água (100 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0-10 °C e acidificada com HC1 diluído. O precipitado obtido foi filtrado e seco em forno. 0 sólido foi purificado por cromatografia de coluna usando 20% de acetona em clorofórmio. 23 mg do produto bruto foram obtidos na forma de um sólido esbranquiçado, m.p. - acima de 270°C. IR (KBr): 3204, 3111, 3032, 2972, 1699, 1657, 1599, 1554, 1491, 1282, 1213, 1084, 1057, 921, 8 35 cm 1. TH nmr (300 MHz, DMSO-d β) : δ 7 ,65 (m, 5H) , 7,83 (d, 1H, J 8,1 Hz), 8, 22 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,83 (s, 2H) , 8,96 (s 1H), 11,25 (s, 1H). 152

Exemplo 30 N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-difluorometoxi-3-butil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato

Etapa I: etil 6-difluorometoxi-3-butil-4-oxo-3,4-di- hidrobenzo [4, 5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato

Este composto foi sintetizado pelo mesmo procedimento descrito na etapa I do exemplo 28, exceto que brometo de etilo foi substituído por brometo de n-butilo. nmr (300 MHz, DMS0-d6) : δ 0,92 (t, 3H) , 1,38 (m, 5H) , 1,77 (p, 2H) , 4,27 (t, 2H) , 4,48 (q, 2H) , 7,64 (t, 1H, J= 72,3 Hz), 7,68 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,18 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 9, 10 (s, 1H).

Etapa II - Ácido de 6-difluorometoxi-3-butil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo [4, 5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxílico.

Este composto foi sintetizado pelo mesmo procedimento descrito na etapa II do exemplo 28. 1H nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 0, 92 (t, 3H) , 1,33 (m, 2H) , 1,77 (p , 2H) , 4,27 (t, 2H), 7, 62 (t, 1H, J = 72,3 Hz) , 7, 68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,18 (d, 1H, J = - 8,7 Hz) , 9, 16 (s, 1H) .

Etapa III— 4—nitrofenil—6—difluorometoxi—3—butil—4—oxo—3,4— di-hidrobenzo[4,5]-furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato

Este composto foi sintetizado pelo mesmo procedimento descrito na etapa III do exemplo 28. 153 ΤΗ nmr (300 ΜΗζ, DMSO-d6) : δ 0,90 (t, 3Η) , 1,33 (m, 2Η) , 1.75 (ρ, 2Η) , 4,26 (t, 2Η) , 7,77 (m, 4Η) , 8,42 (d, 2Η, J= 9,0 Hz), 8,47 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,98 (s, 1H).

Etapa IV - N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-difluorometoxi-3-butil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato

Este composto foi sintetizado pelo mesmo procedimento descrito na etapa IV do exemplo 28. m.p. - 210-212 °C. IR (KBr):- 3434, 2929, 1694, 1660, 1494, 1282, 1209, 1124, 1094, 1060, 637, 615 cm-1. ΤΗ nmr (300 ΜΗζ, DMSO-d6) : δ 0,90 (t, 3H) , 1,33 (m, 2H) , 1.75 (ρ, 2H) , 4,25 (t, 2H) , 7,63 (t, 1H, J= 72,3 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,83 (s, 3H), 11,21 (s, 1H).

Exemplo 31 N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-difluorometoxi-3-ciclopentil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato

Etapa I: etil 6-difluorometoxi-3-ciclopentil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo [4 , 5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato

Este composto foi sintetizado pelo mesmo procedimento descrito na etapa I do exemplo 28, exceto que brometo de etilo foi substituído por brometo de ciclopentilo. ΤΗ nmr (300 ΜΗζ, DMSO-d6) : δ 1,40 (t, 3H) , 1,68 (bm, 2H) , 1,86 (bm, 4H) , 2,05 (bm, 2H) , 4,47 (q, 2H) , 5,49 (bm, 1H) , 154 7,63 (t, 1H, J = 72,3 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,18 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 9,12 (s, 1H) .

Etapa II - Ácido de 6-difluorometoxi-3-ciclopentil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxílico.

Este composto foi sintetizado pelo mesmo procedimento descrito na etapa II do exemplo 28. ΤΗ nmr (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,68 (bm, 2H) , 1,91 (bm, 4H) ,

2,15 (bm, 2H) , 5,15 (bm, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 8,18 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 9,59 (s, 1H) .

Etapa III- 4-nitrofenil-6-difluorometoxi-3-ciclopentil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]-furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato

Este composto foi sintetizado pelo mesmo procedimento descrito na etapa III do exemplo 28. nmr (300 MHz, DMS0-d6) : δ 1,66 (bm, 2H) , 1,84 (bm, 4H) ,

2,04 (bm, 2H) , 5,49 (bm, 1H) , 7,75 (m, 4H) , 8,41 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 8,48 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 9,01 (s, 1H) .

Etapa IV - N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-difluorometoxi-3-ciclopentil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato

Este composto foi sintetizado pelo mesmo procedimento descrito na etapa IV do exemplo 28. m.p. - acima de 250 °C. IR (KBr): - 3433, 2926 , 2363, 2 170, 1672 , 1490, 1399, 1280, 12 00, 108 9, 892, 816, 771 cm 1 • nmr (3 00 MHz, DMSO -d6) : δ 1 , 65 (bm, 2H), 1, 84 (bm, 4H) , 2, 05 (bm, 2H) , 5 ,49 (bm, 1H) r 7,62 (t, 1H, J = 72, 9 Hz) , 7, 77 (d, 1H , J = : 8,7 Hz) , 8, 1 6 (d, 1H, J = 8 ,7 Hz) , 8,82 (s, 2H), 8,85 (s, 1H), 11,21 (s, 1H). 155

Estudos In Vitro

Inibição de Enzimas Fosfodiesterase (PDE-4)

Neste ensaio, a enzima PDE-4 converte [3H] cAMP no [3H] 5'-AMP correspondente, na proporção da quantidade de PDE-4 presente. 0 [3H] 5'-AMP foi então quantitativamente convertido em [3H] adenosina livre e fosfato mediante ação de veneno de serpente 5-nucleotidase. Assim, a quantidade de [3H] adenosina libertada é proporcional à atividade de PDE-4. 0 ensaio foi conduzido com modificação do método de Thompson e Appleman (Biochemistry; 1971; 10; 311-316) e Schwartz e Passoneau (Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 1974; 71; 3844-3848), a 34°. Numa mistura de reação total de 200 pL, a mistura de reação continha 12,5mM de Tris, 5 mM MqCl2, 1 μΜ cAMP (frio) e 3H cAMP (0,1 uCi), (Amersham) . Soluções concentradas dos compostos a serem investigados foram preparadas em DMSO em concentrações tais de forma que o teor de DMSO nas amostras de teste não excedesse 0,05% em volume para evitar que a atividade de PDE-4 fosse afetada. As amostras de fármaco foram então adicionadas à mistura de reação (25 pL/tubo). O ensaio foi iniciado mediante adição de mistura de enzimas (75 pL) e a mistura foi incubada durante 20 minutos a 34 °C. A reação foi interrompida fervendo-se os tubos durante 2 minutos a 100 °C em banho- maria. Após arrefecimento em gelo durante 5 minutos e adição de 5 0 pg/reação de veneno de serpente 5'- nucleotidase de Crotalus atrox (Sigma) a incubação foi conduzida novamente durante 20 minutos a 34 °C. O substrato não reagido foi separado de (3H) Adenosina mediante adição de Dowex AG 1- X8 (Biorad Lab) , (400 pL)que foi pré- 156 equilibrado (1:1:1) em água e etanol. A mistura de reação foi então completamente misturada, colocada em gelo durante 15 minutos, turbilhonada e centrifugada a 14.000 rpm durante 2 minutos. Após centrifugação, uma amostra de sobrenadante foi recolhida e adicionada em placas ópticas de 24 cavidades contendo "Scintillant" (1 mL) e bem misturada. As amostras nas placas foram então determinadas quanto à radioatividade num Contador ("Top Counter") e a atividade de PDE-4 avaliada. A enzima PDE-4 estava presente em quantidades cujo rendimento era de <30% de hidrólise total de substrato (condições de teste linear).

Os resultados foram expressos como inibição percentual (IC50) em concentrações nM. Os valores IC5o foram determinados a partir das curvas de concentração através de análise de regressão não-linear.

Exemplo na IC50 (nM) Exemplo n& IC50 (nM) 01 1,375 15 12,90% a 1 μΜ 02 493, 8 16 2275 03 0,73 17 33,67% a 1 μΜ 04 3, 41 18 4,08 05 4, 15 19 7,53 06 34,27% a ΙμΜ 20 17,45 07 416, 2 21 20,45 08 31,75% a 1 μΜ 22 34,54% a 1 μΜ 09 1,75 23 0,25 10 27,74% a ΙμΜ 24 0,02 11 177,3 25 3, 99 12 48,79% a 1 μΜ 26 2, 69 13 20,99% a 1 μΜ 27 2,42 14 3526

Lisboa

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula (1)

em que: cada ocorrência de R1, R2 e R3 pode ser igual ou diferente e são independentemente hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, alquenilo substituído ou não substituído, alquinilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilalquilo substituído ou não substituído, cicloalquenilo substituído ou não substituído, cicloalquenilalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heteroarilalquilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquilo substituído ou não substituído, - -C(=L)-R\ -C (0) -R3, -C (0) 0-R3, -C(0)NR5R6, -S (0) m-NR5R6, NR5R6, S(0)m-R , -S (0) m-NRJRD, nitro, -OH, ciano, oxo, formilo, acetilo, halogéneo, -0R5, -SR5, ou um grupo protetor, ou quando dois subst ituintes R2 ou dois subst ituintes R3 são orto entre si, os dois substituintes podem ser unidos para formar um anel cíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído de 3-7 membros, que podem opcionalmente 2 incluir até dois heteroátomos selecionados a partir de 0, NR5 ou S; cada ocorrência de R5 e R6 pode ser igual ou diferente e são independentemente hidrogénio, alguilo substituído ou não substituído, alquenilo substituído ou não substituído, alquinilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilalquilo substituído ou não substituído, cicloalquenilo substituído ou não substituído, cicloalquenilalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heteroarilalquilo substituído ou não substituído, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquilo substituído ou não substituído, nitro, halo, -OH, ciano, -C (0)-Ra, -C(0)0-Ra, C (0) NRaRb, S (0) m-Ra, -S (0)m-NRaRb, -C (=NRa) -Rb, C (=NRa) -NRaRb, -C ( = S)-NRaRb, -C( = S)-Ra, -N=C (RaRb) , -NaRb, -0Ra, -SRa, ou um grupo protetor ou R5 e R6 podem ser unidos juntamente com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel cíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído de 3-7 membros, que pode opcionalmente incluir até dois heteroátomos selecionados de 0, NRa ou S; cada ocorrência de Ra e Rb pode ser igual ou diferente e são independentemente hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, alquenilo substituído ou não substituído, alquinilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilalquilo substituído ou não substituído, cicloalquenilo substituído ou não substituído, cicloalquenilalquilo substituído ou não 3 substituído, arilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heteroarilalquilo substituído ou não substituído, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, heterociclilalquilo substituído ou não substituído, nitro, -OH, ciano, formilo, acetilo, halogéneo, um grupo protetor, -C (0) -Ra, -C(0)0-Ra, C(0)NRaRb, S (0) m-Ra, S (0) m-NRaRb, -NRaRb,-0R\ ou -SRa; Ar é arilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, anel heteroarilo substituído ou não substituído, ou heteroarilalquilo substituído ou não substituído; L é 0, S ou NRa, onde Ra é conforme acima definido; n é um número inteiro de 0 a 2; p é um número inteiro de 0 a 8; T, U, V e W são, cada qual, independentemente C, C=0, N, NRa, 0 ou s, com a condição de que pelo menos um de T, U, V e W sejam N, NRa, 0 ou S, onde Ra é conforme definido acima; cada linha pontilhada [---] no anel representa uma ligação opcional; X é 0, S (0) m ou NRb, onde Rb é conforme acima definido; cada ocorrência de m é independentemente 0, 1 ou 2; Y é -C (0) NR4-, -NR4S02-, -S02NR4“ ou -NR4C(0)-; R4 é hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, hidroxilo, -0Ra (onde Ra é definido acima), cicloalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, arilalquilo 4 substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, anel heteroarilo substituído ou não substituído ou heteroarilalquilo substituído ou não substituído, em que os substituintes no alquilo substituído, alquenilo substituído, alquinilo substituído, cicloalquilo substituído, cicloalquilalquilo substituído, cicloalquenilo substituído, cicloalquenilalquilo substituído, arilalquilo substituído, arilo substituído, anel heteroarilo substituído, heteroarilalquilo substituído, anel heterociclilalquilo substituído, anel cíclico substituído, e alquilcarbonilo substituído podem ser iguais ou diferentes e são selecionados de hidrogénio, hidroxi, halogéneo, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=0), tio (=S), alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, amino, heteroarilo, anel heterocíclico, anel heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, guanidina, -COORx, - C(0)Rx, C(S)RX, -C (0) NRXRY, —C (0) ONRxRY, -NRxCONRYRz, N(Rx)SORY, -N(Rx)S02Ry, - (=N-N (Rx) RY) , -NRXC (0) 0RY, -NRXRY, -NRxC(0)RY-, -NRXC(S)RY- NRXC (S) NRYRZ, -SONRxRY-, -S02NRxRy-, -0Rx, -ORxC (0)NRyRz, -ORxC (0) 0Ry-, -0C(0)Rx, -0C(0)NRxRY, -RXNRYC (0) Rz, —Rx0RY, —RXC (0) 0RY, RXC (0) NRYRZ, -RXC (0) RY, -Rx0C(0)RY, -SRX, -S0Rx, -S02Rx, ou -0N02, em que Rx, RY e Rz em cada um dos grupos acima pode ser hidrogénio, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, amino, heteroarilo, anel 5 heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, ou um anel heterocíclico, ou um tautómero, regioisómero, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido, ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos. 2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é um fenilo opcionalmente substituído, um piridilo opcionalmente substituído, ou um piridil-N-óxido opcionalmente substituído, em que o um ou mais substituintes opcionais são independentemente hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, ciano, nitro, carboxilo, trifluoroalquilo, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, amino ou alquilamino substituído ou não substituído 3. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que Ar é

4. 0 composto de acordo com as reivindicações 1-2 ou 3, em que U e V são ambos N, e T e W são ambos C. 5. 0 composto de acordo com as reivindicações 1-2 ou 3, em que T e V são ambos N, e U e W são ambos C. 6. 0 composto de acordo com as reivindicações 1-2 ou 3, em que T, V e W são C e U é N. 6 7 . 0 composto de acordo com as reivindicações 1-2 ou 3, em que T, V e W são C e U é NRa • 8. 0 composto de acordo com as reivindicações 1-2 ou 3, em que T, U e W são C e V é NRa • 9. 0 composto de acordo com as reivindicações 1-2 ou 3, em que T e U são C, V é NRa e W é -C=0. 10. 0 composto de acordo com as reivindicações 7-8 ou 9, em Ra é hidrogénio. 11. 0 composto de acordo com as reivindicações 7-8 ou 9, em Ra é metilo • 12. 0 composto de acordo com as reivindicações 7-8 ou 9, em Ra é -COO-t -Butil(terc-butiloxicarbonilo). 13. 0 composto de acordo com as reivindicações 7-8 ou 9, em Ra é -COOEt (-C00CH2CH; 3) · 14. 0 composto de acordo com as reivindicações 1-: 12 ou 13, eir 1 X é 0. 15. 0 composto de acordo com as reivindicações 1-: 12 ou 13, eir 1 que X é S(0)m, em que m é 0 . 16. 0 composto de acordo com as reivindicações 1-: 12 ou 13, eir 1 X é NRb. 17. 0 composto de acordo com a reivindicação 16, em R b é metilo. 7 18. 0 composto de acordo com a reivindicação 16, em Rb é ciclopropilmetilo. 19. 0 composto de acordo com a reivindicação 16, em Rb é benzilo. 20. 0 composto de acordo com as reivindicações 1-18 ou 19, em R1 é alquilo substituído ou não substituído. 21. 0 composto de acordo com a reivindicação 20, em R1 é -CH3. 22. 0 composto de acordo com a reivindicação 20, em R1 é -CHF2. 23. 0 composto de acordo com as reivindicações 1-21 ou 22, em n é 0.

24. O composto de acordo com as reivindicações 1-22 ou 23, em Y é -C (0)NH-.

25. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de N9- (3,5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-9-carboxamida; 2-etil-5-(4-nitrofenil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-2,5-dicarboxilato; 5- (3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-8-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato; cloridrato de N5-(3,5-dicloro-4-piridil)-8-metoxi- 1.2.3.4- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-5-carboxamida; Etil 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-8-metoxy- 1.2.3.4- tetrahidrobenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-2-carboxilato; terc-Butil 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi 5-metil-l,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indole-2-carboxilato; terc-Butil 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi 5-benzil-l,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indole-2-carboxilato; terc-Butil 9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi 5-ciclopropilmetil-1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido [4,3—jb] indole-2-carboxilato; Cloridrato de N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3— b]indole; Cloridrato de N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5-benzil-l,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3— b]indole; N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-5-metil- 1.3.4.5- tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indole; N9-(3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-6-metoxi-2-metil-5 benzil-1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indole; terc.-Butil-9-(4-piridinilcarbamoil)-6-metoxi-5-metil- 1.3.4.5- tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indole-2-carboxilato; N- (3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(etoxicarbonil)-8-metoxi 1,2,3,4-tetrahidro[l]benzofuro[2,3-c]piridina-5-carboxamida; 9 cloridrato de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-8-metoxi- 1.2.3.4- tetrahidro[l]benzofuro[2,3-c]piridina-5-carboxamida; cloridrato de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-6-metoxi- 1.2.3.4- tetrahidro[1]benzofuro[3,2-c]piridina-9-carboxamida; N- (3,5-dicloropiridin-4-il)-2, 9-dimetil-8-metoxi-l-oxo- 1.2.3.4- tetrahidro-β-carbolina-5-carboxamida; 3.5- dicloro-4-(6-difluorometoxybenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-ilcarboxamido)-1-piridiniumolato; 3.5- dicloro-4-(6-difluorometoxybenzo[4,5]furo[3,2- c] piridina-9-ilcarboxamido)-1-piridiniumolato; Sódio de 3,5-dicloro-4-(6- difluorometoxybenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-ilcarboxamido)-1-piridiniumolato; N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-difluorometoxi-3-etil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxamida; N9-(3,5-Dicloro-4-piridil)-3-(4-clorofenil)-6- difluorometoxi-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3- d] piridazina-9-carboxamida; N9-(3,5-Dicloro-4-piridil)-6-difluorometoxi-3-butil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]-furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato e; N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-difluorometoxi-3-ciclopentil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

26. Um composto selecionado de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d] piridazina-9-carboxamida, 10 Ν 9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

27. O composto de acordo com a reivindicação 26, em que o composto é sódio de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxamida ou sódio de W9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxamida.

28. Um composto selecionado de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxamida, N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6- difluorometoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 29. 0 composto de acordo com a reivindicação 28, em que o composto é sódio de N9-(3,5-dicloro-4-piridil)-6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxamida.

30. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com as reivindicações 1-28, ou 29, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. 31. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou 29, para utilização num método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição inflamatória, caracterizado por ou estando associado a uma resposta imunitária inflamatória indesejável, induzida ou associada a uma secreção excessiva de TNF-α e PDE-4. 11 32. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou 29, para utilização num método de tratamento de uma condição inflamatória ou distúrbio imune. 33. 0 composto de acordo com a reivindicação 32, em que a condição inflamatória ou distúrbio imune são asma, asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crónica, rinite alérgica, granuloma eosinófilo, nefrite, artrite reumatoide, fibrose cística, bronquite crónica, esclerose múltipla, doença de Crohn, psoríase, urticária, conjuntivite vernal no adulto, síndrome da angústia respiratória, espondilite reumatoide, osteoartrite, artrite gotosa, uveíte, conjuntivite alérgica, condições intestinais inflamatórias, colite ulcerativa, eczema, dermatite atópica e inflamação crónica. 34. 0 composto de acordo com a reivindicação 32, em que a condição inflamatória ou distúrbio imune é uma condição inflamatória ou distúrbio imune dos pulmões, articulações, olhos, intestinos, pele e coração. 35. 0 composto de acordo com a reivindicação 34, em que a condição inflamatória é asma, ou doença pulmonar obstrutiva crónica. 36. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou 29, para utilização num método de mitigação de inflamação num órgão ou tecido afetado. 12 37. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou 29, para utilização num método de tratamento de uma doença do sistema nervoso central. 38. 0 composto de acordo com a reivindicação 37, em que a doença do sistema nervoso central é depressão, amnésia, demência, doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca, choque ou doença cerebrovascular. 39. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou 29, para utilização num método de tratamento da diabetes resistente à insulina.

40. Um composto que é: Etil 4-formil-7-metoxi-3-metilbenzo[b]furan-2-carboxilato; Ácido 2-etoxicarbonil-7-metoxi-3-metilbenzo[b]furan-4-carboxílico; 2-etil-4-metil-7-metoxi-3-metilbenzo[b]furan-2,4-dicarboxilato; 2-etil-4-metil-3-bromometil-7-metoxibenzo[b]furan-2,4-dicarboxilato; 2-Etil-4-metil 3-formil-7-metilbenzo[b]furan-2,4-dicarboxilato; Metil-7-metoxi-2-metilbenzo[b]furan-4-carboxilato; Metil-2-bromometil-7-metoxibenzo[b]furan-4-carboxilato; Metil-2-formil-7-metoxibenzo[b]furan-4-carboxilato; Ácido (Z)-3-(7-metoxi-4-metiloxicarbonilbenzo[b]furan-2-il)-2-propenoico. Metil-2-[(Z)-2-azidocarbonil)-1-etenil]-7-metoxibenzo[b]furan-4-carboxilato; 13 Ácido 2-etoxicarbonil-7-hidroxi-3-metilbenzo[b]furan-4-carboxílico; 2.4- Dietil-7-hidroxi-3-metilbenzo[b]furan-2,4-dicarboxilato; 2.4- Dietil-7-difluorometoxi-3-metilbenzo[b]furan-2,4-dicarboxilato; Dietil 3-bromometil-7-difluorometoxibenzo[b]furan-2,4-dicarboxilato; Dietil 7-difluorometoxi-3-formillbenzo[b]furan-2,4-dicarboxilato; 2-(7-metoxi-l-benzofuran-2-il)-etanamina; Etil 2-(7-metoxi-l-benzofuran-2-il)etilcarbamato; 7-hidroxi-2-metilbenzo[b]furan-4-carboxaldeído; 7-ciclopentiloxi-2-metilbenzo[b]furan-4-carboxaldeido; Ácido de 7-ciclopentiloxi-2-metilbenzo[b]furan-4-carboxilico; Metil-7-ciclopentiloxi-2-metilbenzo[b]furan-4-carboxilato; Metil-7-ciclopentiloxi-2-bromometilbenzo[b]furan-4-carboxilato; Metil-2-formil-7-ciclopentiloxibenzo[b]furan-4-carboxilato; Ácido (Z)-3-(7-ciclopentiloxi-4- metiloxicarbonilbenzo[b]furan-2-il)-2-propenoico. Metil-2-[(Z)-2-azidocarbonil)-1-etenil]-7-metoxibenzo[b]furan-4-carboxilato; 2- (7-metoxibenzeno [£>]tiofen-3-il) acetamida; 2-(7-metoxibenzeno[b]tiofen-3-il)etilamina; Etil 2-(7-metoxibenzeno[b]tiofen-3-il)etilcarbamato; Etil 2-(7-metoxi-l-benzofuran-3-il)etilcarbamato; ou l-Metil-3-(2-metoxi-5-carbmetoxi-fenil-hidrazono)-piperidina-2-ona. 14

41. Um composto que é: metil(6-metoxi-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina)-9-carboxilato; Metil (4-cloro-6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina)-9-carboxilato; metil(6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina)-9-carboxilato; Ácido 6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxílico; 4-nitrofenil-6-metoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato; 6-metoxi-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-4-ona; 4-Cloro-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d]piridina; 6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina;

9-Brorno-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina; Cianeto de 6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-9-ilo; Ácido 6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-9-carboxílico; 4-nitrofenil-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-d]pirimidina-9-carboxilato; Etil 8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato; Etil-5-formil-8-metoxi-l, 2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato; Ácido de 2-etoxicarbonil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-5-carboxilico 2-etil-5-(4-nitrofenil)-8-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-2,5-dicarboxilato; 15 2-etil-5- (4-nitrofenil)-8-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-2,5-dicarboxilato; Etil-6-difluorometoxi-4-oxo-3,4-di- hidrobenzo[4,5]furo[2, 3-d]piridazina-9-carboxilato; Etil-4-cloro-6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d] piridazina-9-carboxilato; Etil 6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato; Ácido 6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxílico; 4-nitrofenil-6-difluorometoxibenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato; Ácido de 2-terc-butiloxicarbonil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[4,5]tieno[2,3-c]piridina-5-carboxilico; 2- (terc-butil)-5-(4-nitrofenil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-2,5-dicarboxilato; terc-Butil-5- (3,5-dicloro-4-piridilcarbamoil)-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato; 2-etiloxicarbonil-6-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidro[l]benzofuro[3,2-c]piridina; 2-etiloxicarbonil-6-metoxi-l,2,3, 4- tetrahidro[l]benzofuro[3,2-c]piridina-9-carboxaldeído; Ácido 2-etoxicarbonil-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[l]benzofuro[3,2-c]piridina-9-carboxilico; 4-nitrofenil (2-etoxicarbonil-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[1]benzo furo[3,2-c]piridina)-9-carboxilato; Metil-l-hidroxi-6-Metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilato; Metil-l-cloro-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilato; 16 Metil-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilato; ácido 6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxílico; 4-Nitrofenil-6-metoxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilato; Etil 8-metoxi-3,4-di-hidro[l]benzofuro[2,3-c]piridina-2 (1H)-carboxilato; Etil—5—formil—8—metoxi—3,4-di-hidro[l]benzofuro[2,3-c]piridina-2(1H)-carboxilato; Ácido de 2-(Etoxicarbonil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[l]benzofuro[2,3-c]piridina-5-carboxílico; 4-Nitrofenil-2-(etoxicarbonil)-8-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidro[l]benzofuro[2,3-c]piridina-5-carboxilato; Ácido de 2-(terc-butoxicarbonil)-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[l]benzofuro[2,3-c]piridina-5-carboxílico; 4-nitrofenil 2-(terc-butiloxicarbonil)-8-metoxi- 1.2.3.4- tetrahidro[l]benzofuro[2,3-c]piridina-5-carboxilato; Ácido 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[l]benzofuro[3,2-c]piridina-9-carboxílico; Ácido de 2-(terc-butoxicarbonil)-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro[l]benzofuro[3,2-c]piridina-9-carboxílico; 4-nitrofenil 2-(terc-butiloxicarbonil)-6-metoxi- 1.2.3.4- tetrahidro[l]benzofuro[3,2-c]piridina-9-carboxilato; Metill-hidroxi-6-ciclopentiloxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilato; Metil-l-cloro-6-hidroxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilato; Metil-l-cloro-6-difluorometiloxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilato; 17 Metil-6-difluorometiloxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilato; ácido 6-difluorometiloxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxílico; 4-Nitrofenil 6-difluorometiloxibenzo[4,5]furo[3,2-c]piridina-9-carboxilato; 2-terc-butil 9-metil-6-metoxi-l, 3,4,5-tetrahidro-2i7-pirido[4,3-b]indole-2,9-dicarboxilato; 2-terc-butil 9-metil-6-metoxi-5-metil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b]indole-2,9-dicarboxilato; ácido 2-terc-butiloxicarbonil-6-metoxi-5-metil-l,3,4,5-tetrahidro-2i7-pirido [4,3-b] indole-9-carboxilico; 2-terc-butil-9-(4-nitrofenil)-6-metoxi-5-metil-l,3,4,5-tetrahidro-2/í-pirido [4,3-b] indole-9-dicarboxilato; terc.-Butil-9-(3,5-dicloro-4-piridinilcarbamoil)-6-metoxi-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3— b]indole-2-carboxilato; Metil 8-metoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro^-carbolina-5-carboxilato; Metil 8-metoxi-9-metil-l-oxo-l, 2,3,4-tetrahidro-(i-carbolina-5-carboxilato; Metil 8-metoxi-2,9-dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro^-carbolina-5-carboxilato; ácido 8-Metoxi-2,9-dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro^-carbolina-5-carboxílico; p-Nitrofenil-8-metoxi-2,9-dimetil-l-oxo-l, 2,3,4-tetrahidro-p-carbolina-5-carboxilato; Etil 6-difluorometoxi-3-etil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato; Ácido de 6-difluorometoxi-3-etil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxílico; 4-Nitrofenil-6-difluorometoxi-3-eti1-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato; Etil 3-(4-clorofenil)-6-difluorometoxi-4-oxo-3, 4-di-hidrobenzo[4,5]-furo-[2,3-d]piridazina-9-carboxilato; Ácido de 3-(4-clorofenil)-6-difluorometoxi-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxílico; 4-Nitrofenil-(4-clorofenil)-6-difluorometoxi-4-oxo-3,4 di-hidrobenzo [4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato Etil 6-difluorometoxi-3-butil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato; Ácido de 6-difluorometoxi-3-butil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxílico; 4-Nitrofenil-6-difluorometoxi-3-buti1-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo [4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato; Etil 6-difluorometoxi-3-ciclopentil-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato; Ácido de 6-difluorometoxi-3-ciclopentil-4-oxo-3, 4-di-hidrobenzo[4,5]furo[2,3-d]piridazina-9-carboxílico; ou 4-Nitrofenil-6-difluorometoxi-3-ciclopenti1-4-oxo-3,4-di-hidrobenzo[4,5]-furo[2,3-d]piridazina-9-carboxilato

42. Um composto da fórmula,

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

43. Um composto da fórmula, 19 α

44. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com as reivindicações 42 ou 43, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

45. Composto de acordo com a reivindicação 42 ou 43, para utilização no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição inflamatória, caracterizado por ou estando associado a uma resposta imunitária inflamatória indesejável, induzida ou associada a uma secreção excessiva de TNF-α e PDE-4.

46. Composto de acordo com a reivindicação 42 ou 43 para utilização no tratamento de artrite reumatoide.

47. Composto de acordo com a reivindicação 42 ou 43 para utilização no tratamento da asma. Lisboa,