CN1705635A - 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 - Google Patents

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    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

本发明提供了用于治疗细胞增殖性疾病的化合物和方法。本发明提供了组蛋白脱乙酰酶酶活性的新型抑制剂，含有该抑制剂的化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物，以及使用该化合物在体外治疗性抑制细胞增殖的方法。

Description

组蛋白脱乙酰酶抑制剂
技术领域
本发明涉及对组蛋白脱乙酰酶的抑制作用。更具体的说，本发明涉及用于抑制组蛋白脱乙酰酶酶活性的化合物和方法。
技术背景
在真核细胞中，核DNA与组蛋白结合形成被称为染色质的紧密复合物。组蛋白构成了碱性蛋白族，其在真核生物中通常是非常保守的。术语称为H2A、H2B、H3和H4的核心组蛋白结合形成了蛋白质芯。DNA缠绕此蛋白质核，同时组蛋白的碱性氨基酸与DNA的负电磷酸基团相互作用。大约146个DNA碱基对环绕组蛋白芯构成作为染色质重复结构模体的核小体颗粒。
Csordas在Biochem.J.，286：23-38(1990)中指出，组蛋白N-末端赖氨酸残基的α，ε-氨基受到遗传转译后的乙酰化作用的影响，该反应由组蛋白乙酰转移酶(HAT1)催化。乙酰化作用抵消了赖氨酸侧链的正电荷，并且认为其会压紧染色质结构。实际上，Taunton等人在Science，272：408-411(1996)中指出，转录因子至染色质模板的通路通过组蛋白高度乙酰化作用而得到加强。Taunton等人进一步指出发现乙酰化不足的组蛋白H4富集于基因组的转录静止区。
组蛋白的乙酰化是一种可逆的变性，术语称为组蛋白脱乙酰酶(HDACs)的酶族催化了脱乙酰作用。Grozinger等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96：4868-4873(1999)中指出，HDACs分为两类，第一类由酵母Rpd3样蛋白质作为代表，而第二类由酵母Hda1样蛋白质作为代表。Grozinger等人还指出，人类HDAC1、HDAC2、和HDAC3蛋白质是第一类HDACs的成员，并且公开了作为第二类HDACs成员的名为HDAC4、HDAC5、和HDAC6的新型蛋白质。Kao等人在Genes & Dev.，14：55-66(2000)中公开了HDAC7，第二类HDACs的新成员。Van den Wyngaert在FEBS，478：77-83(2000)中公开了HDAC8，第一类HDACs的新成员。
Richon等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：3003-3007(1998)中公开了HDAC的活性受到由吸水链霉菌分离出来的天然产物曲古柳菌素A(TSA)和合成化合物辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)的抑制。Yoshida和Beppu在Exper.Cell Res.，177：122-131(1998)中指出，TSA引起细胞周期G1和G2阶段中对鼠纤维原细胞的抑制，并且在细胞周期调节中涉及HDAC。实际上，Finnin等人在Nature，401：188-193(1999)中指出，TSA和SAHA抑制细胞生长，导致终末分化，并且防止老鼠体内形成肿瘤。Suzuki等人在美国专利第6,174,905号、欧洲专利0847992、日本专利258863/96和日本申请第10138957号中公开了导致细胞分化并且抑制HDAC的苯甲酰胺衍生物。Delorme等人在WO 01/38322和PCT IB01/00683中公开了充当HDAC抑制剂的另外的化合物。
这些发现表明，对HDAC活性的抑制作用代表一种用于对细胞周期调节进行干预的新型方法，而该HDAC抑制剂在细胞增殖性疾病(disease)或病症(condition)的治疗中具有极大的治疗潜力。到目前为止，本领域中已知的组蛋白脱乙酰酶抑制剂数量极少。因此需要识别另外的HDAC抑制剂，并且识别潜在的HDAC抑制活性所需的结构特征。
发明内容
本发明提供了用于治疗细胞增殖性疾病的化合物和方法。本发明提供了组蛋白脱乙酰酶酶活性的新型抑制剂。
本发明的第一方面提供了可用作组蛋白脱乙酰酶抑制剂的化合物。
本发明的第二方面提供了一种含有本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物。
本发明的第三方面提供了一种抑制细胞中组蛋白脱乙酰酶的方法，包括使其中的组蛋白脱乙酰酶需要被抑制的细胞与本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂相接触。
以上仅仅对本发明的某些方面进行了概括，并且实际上不表示对其进行限制。以下将对这些方面和其它方面以及实施方式进行更充分的说明。
附图说明
图1显示了如下文实施例51中所说明的本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂对于人类肿瘤体内异种移植的抗肿瘤效果。
具体实施方式
本发明提供了用于抑制组蛋白脱乙酰酶酶活性的化合物和方法。本发明还提供了用于治疗细胞增殖性疾病和病症的组合物和方法。本文中涉及的专利和科学文献确立了本领域技术人员可用的知识。而本文中引用的已授权专利、申请和文献在此并入作为参考，在一定程度上相当于每一个都明确而单独地说明来并入以供参考。在矛盾的情况下，以本公开内容为准。
[0014]本发明第一方面的一个实施方式包括由下式表示的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
Ar是芳基或杂芳基，其中每一个芳基或杂芳基均任选地被1至3个取代基所取代。
段落[0014]中的化合物中，优选Ar为芳基或吡啶基。
优选Ar的取代基包括卤素、任选地被卤素取代的C1-C6烃基、任选地被卤素取代的C1-C6烃氧基。特别优选的取代基包括氟、氯、甲氧基、环丙氧基和环戊氧基。
根据段落[0014]中的化合物的优选实施方式中，Ar选自以下各项：
Figure A20038010167100092
Figure A20038010167100101
优选段落[0014]中的化合物包括下表6中列出的那些化合物。[0019]第一方面的另一个实施方式中，本发明包括由下式表示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A20038010167100102
其中：
X是-N(R1)-、-O-或-S-；或者X是其中氮与V结构中的邻近羰基共价结合形成的含氮杂环基，并且任选地被1至3个取代基所取代；而
R和R1独立地为-H或任选取代的a)C1-C6烃基或b)R2-L-，其中R2是芳基或杂芳基，L是C0-C6烃基-L1-C0-C6烃基，而L1是共价键、-O-、-S-或-NH-。
段落[0019]中的化合物中，优选X为-NH-、-O-、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吡咯烷-1-基。
根据段落[0019]中的化合物的另一个优选实施方式中，X是-N(R1)-，其中R1是任选取代的甲基或乙基。优选R1为氰乙基或吡啶甲基。
段落[0019]中的化合物中，优选R为R2-L-，其中R2是苯基、吡啶基、吲哚基(indyl)或吲哚基(indolyl)，而L是共价键、甲基、乙基或乙氧基。
优选的R的取代基包括甲氧基和羟基。
根据段落[0019]中的化合物的优选实施方式中，R-X-的组合选自以下各项：
Figure A20038010167100111
优选段落[0019]中的化合物包括在表7中列出的那些化合物。[0026]第一方面的另一个实施方式中，本发明包括由下式表示的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
Y是-N(R4)-、-O-、-S-、-N(R4)SO2-、-SO2-N(R4)-、-SO2-、-N(R4)-C(O)-、-C(O)-N(R4)-、-NHC(O)NH-、-N(R4)C(O)O-、-OC(O)N(R4)-、或共价键，而
R1、R2、和R3独立地为-H或Ra-C0-C6烃基，其中Ra是-H或Ra是芳基或杂芳基，其中每一个芳基或杂芳基均任选地被1至3个取代基取代。
R4是-H、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、-C(O)NH-Rb、或Rc-C0-C6烃基，其中
Rb是-H或-C1-C6烃基，而
Rc是-H或者芳基或杂芳基，其中每一个芳基或杂芳基均任选地被1至3个取代基所取代。
段落[0026]中的化合物中，优选R2和R3均为-H。
段落[0026]中的化合物中，优选Y为-NH-、-SO2-NH-或-N(R4)-，其中R4是-C(O)O-C1-C6烃基。
段落[0026]中的化合物中，优选R1为芳基、苯并噻唑基、嘧啶基、***基、benzodioxolenyl或吡啶基。
优选的R1的取代基包括C1-C6烃基、C1-C6烃氧基(例如甲氧基和环丙氧基)、卤素、甲硫基、和乙酰基。
根据段落[0026]中的化合物的优选实施方式中，R1-Y-选自以下各项：
Figure A20038010167100121
优选段落[0026]中的化合物包括在表8中列出的那些化合物。
[0033]本发明第一方面的另一个实施方式包括由下式表示的化合物及其药学上可接受的盐：
其中Ar1是任选地被1至3个独立地选自-NO2、CH3O-和吗啉基(例如吗啉-4-基)的取代基所取代的芳基或杂芳基。
根据段落[0033]中的化合物的优选实施方式中，Ar1是芳基(例如苯基)。
根据段落[0033]中的化合物的优选实施方式中，Ar1选自：
Figure A20038010167100132
[0036]优选段落[0033]中的化合物包括在表9中列出的那些化合物。[0037]本发明的第二方面包括一种含有段落[0014]-[0036]中的化合物之一，和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。
本发明的第三方面提供了一种抑制细胞中组蛋白脱乙酰酶的方法，包括使其中的组蛋白脱乙酰酶需要被抑制的细胞与段落[0014]-[0036]中的组蛋白脱乙酰酶抑制剂之一相接触。
本发明的另一方面包括用有效治疗剂量的段落[0037]中的组合物对患有细胞增殖性疾病或病症的哺乳动物(优选人类)进行治疗。
为本发明的目的，将使用以下定义(除非另作明确说明)：
本文中所使用的术语“组蛋白脱乙酰酶”和“HDAC”表示使乙酰基从组蛋白N-末端赖氨酸残基的氨基上脱除的酶族中的任意一个。除非上下文另外指出，术语“组蛋白”表示来自任意物种的任意组蛋白蛋白质，包括H1、H2A、H2B、H3、H4和H5。优选的组蛋白脱乙酰酶包括类型I和类型II的酶。优选的组蛋白脱乙酰酶是人类HDAC，包括但不限于HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7和HDAC-8。在一些其它优选实施方式中，组蛋白脱乙酰酶得自原生动物源或真菌源。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”和“组蛋白脱乙酰酶的抑制剂””用于表示具有本文所定义的结构、能够与组蛋白脱乙酰酶相互作用并且抑制其酶活性的化合物。“抑制组蛋白脱乙酰酶的酶活性”表示使组蛋白脱乙酰酶从组蛋白上脱除乙酰基的能力降低。在一些优选实施方式中，这种组蛋白脱乙酰酶活性的降低至少为大约50％，更优选至少大约75％，进一步优选至少大约90％。在其它优选实施方式中，组蛋白脱乙酰酶的活性降低了至少95％，更优选至少99％。
优选这种抑制作用是特异的，即，使组蛋白脱乙酰酶从组蛋白上脱除乙酰基的能力降低时所需的组蛋白脱乙酰酶抑制剂浓度，低于该抑制剂产生另一种不相关的生物效应时所需的浓度。优选组蛋白脱乙酰酶抑制活性所需的抑制剂浓度比产生不相关生物效应所需的浓度至少低2倍，更优选至少低5倍，进一步优选至少低10倍，最优选至少低20倍。
为简单起见，化学部分始终主要限定和指代一价的化学部分(例如烷基、芳基等)。然而，在本领域技术人员明了的适当结构情况下这些术语也用于表达相应多价部分。例如，尽管“烷基”部分通常指一价基(例如CH3-CH2-)，在某些情况下二价连接部分也可以作为“烷基”，此时本领域技术人员将烷基理解为相当于术语“亚烷基”的二价基(例如-CH2-CH2-)。(同样，在需要二价部分而且将其称为“芳基”的情况下，本领域技术人员将会理解术语“芳基”指代相应的二价部分，亚芳基。)应当理解所有原子均具有其正常的成键化合价数目(即，碳为4价，氮为3价，氧为2价，而硫依其氧化状态为2、4或6价)。有时，一个部分可能被定义为，例如(A)a-B-，其中a是0或1。在这种情况下，当a为0时该部分是B-，而当a为1时该部分是A-B-。同样，本文所公开的许多部分以多重互变异构形式存在，所有这些部分均被任何一种给出的互变异构结构所包括。
术语“烃基”指直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，其中的每一个均如本文所定义。“C0”烃基用于指代共价键。因此，“C0-C3烃基”包括共价键、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、丙烯基、丙炔基和环丙基。
本文所使用的术语“烷基”指具有1至12个碳原子的直链或支链脂肪族基团，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，其可任选地被一个、两个或三个取代基所取代。优选的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。“C0”烷基(如“C0-C3烷基”中)是共价键(如同“C0”烃基)。
本文所使用的术语“烯基”表示具有2至12个碳原子并且具有一个或多个碳-碳双键的不饱和直链或支链脂肪族基团，优选2-8个碳原子，更优选2-6个碳原子，其可任选地被一个、两个或三个取代基所取代。优选的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
本文所使用的术语“炔基”表示具有2至12个碳原子并且具有一个或多个碳-碳叁键的不饱和直链或支链脂肪族基团，优选2-8个碳原子，更优选2-6个碳原子，其可任选地被一个、两个或三个取代基所取代。优选的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、和己炔基。
“亚烷基”、“亚烯基”、或“亚炔基”基团是如上文所定义的位于两个其它化学基团之间用于连接的烷基、烯基、或炔基。优选的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。优选的亚烯基包括但不限于亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。优选的亚炔基包括但不限于亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔基。
本文所使用的术语“环烷基”包括具有3至12个碳的饱和或部分不饱和的环烃基，优选3至8个碳，更优选3至6个碳，其中环烷基又任选地被取代。优选的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。
术语“杂烷基”指其中链中一个或多个碳原子被选自O、S和N的杂原子所代替的如上文所定义的烷基。
“芳基”基团是含有1至3个芳香环的C6-C14芳香部分，其中芳香环可任选地被取代。优选芳基为C6-C10芳基。优选的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基和芴基。“芳烷基”或“芳基烷基”包括与烷基共价连接的芳基，二者均可以独立任选地被取代或不被取代。优选芳烷基为(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基，包括但不限于苄基、苯乙基和萘甲基。
“杂环基”是具有大约3至12个原子、其中一个或多个原子选自N、O、和S的环状结构。在杂环基中一个或多个位置的碳上任选地取代。杂环基中在氮上也独立任选地被烷基、芳基、芳烷基、烷羰基、烷磺酰基、芳羰基、芳磺酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基所取代，或者在硫上被氧或低级烷基所取代。优选的杂环基包括但不限于环氧、吖丙啶基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、噁唑烷基、噁唑烷酮基和吗啉代基(morpholino)。在某些优选的实施方式中，杂环基与芳基、杂芳基或环烷基相稠合。这种稠合杂环基的例子包括但不限于四氢喹啉和二氢苯并呋喃。该术语范围内不包括的特例是带有与另一个环状的O或S相邻的环状O和/或S的化合物。
本文所使用的术语“杂芳基”指具有5至14个环原子、在环排列中具有6、10、或14个π电子对而且除碳原子外每个环中具有一个至三个选自氮、氧和硫的杂原子的基团，优选5、6、9或10个环原子。术语“杂芳基”也包括单环和双环基团。例如，杂芳基可以是嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基和二氢吲哚基。“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”包括与烷基共价连接的杂芳基，二者均可以独立任选地被取代或不被取代。优选的杂烷基包括C1-C6烷基和具有5、6、9或10个环原子的杂芳基。该术语范围内不包括的特例是具有相邻的环状O和/或S原子的化合物。优选的杂芳烷基的例子包括吡啶甲基、吡啶乙基、吡咯甲基、吡咯乙基、咪唑甲基、咪唑乙基、噻唑甲基和噻唑乙基。该术语范围内不包括的特例的是具有相邻的环状O和/或S原子的化合物。
“亚芳基”、“亚杂芳基”或“亚杂环基”是如上文所定义的位于两个其它化学基团之间用于连接的芳基、杂芳基或杂环基。
优选的杂环基和杂芳基包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基(indolizinyl)、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，2，5-***基、1，3，4-***基和呫吨基。
如本文所使用的，当一个部分(例如环烷基、烃基、芳基、杂芳基、杂环基、脲等)被描述为“任选取代的”时，其表示该基团任选地具有1至4个非氢取代基，优选1至3个，更优选1或2个。合适的取代基包括但不限于卤素、羟基、氧代(例如，用氧取代的环状-CH-是-C(O)-)、硝基、氯代烃基、烃基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、酰氨基、烷氨基甲酰基、芳氨基甲酰基、氨基烷基、酰基、羧基、羟烷基、链烷磺酰基、芳磺酰基、链烷亚磺酰氨基、芳亚磺酰氨基、芳烷基亚磺酰氨基、烷羰基、酰氧基、氰基和脲基。优选的本身不再被取代的取代基(除非另作明确地说明)是：
(a)卤素、氰基、氧代、羧基、甲酰基、硝基、氨基、脒基、胍
   基，
(b)C1-C5烷基或烯基或芳烷亚氨基，氨基甲酰基，叠氮基，酰胺
   基，巯基，羟基，羟烷基，烷芳基，芳烷基，C1-C8烷基，
   C1-C8烯基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷氧基羰基，芳氧基羰基，
   C2-C8酰基，C2-C8酰氨基，C1-C8烷硫基，芳烷硫基，芳硫
   基，C1-C8烷亚磺酰基，芳烷亚磺酰基，芳亚磺酰基，C1-C8
   烷磺酰基，芳烷磺酰基，芳磺酰基，C0-C6N-烷基氨基甲酰
   基，C2-C15N，N-二烷基氨基甲酰基，C3-C7环烷基，芳酰基，
   芳氧基，芳烷基醚，芳基，与环烷基或杂环基或另一个芳
   环稠合的芳基，C3-C7杂环基，或任意一个这些环与环烷基、
   杂环基、或芳基相稠合或螺合的基团，其中前述的每一个
   都进一步任选地被以上在(a)中列出的另一个部分所取代；
   并且
(c)-(CH2)s-NR30R31，其中s为0(在氮直接与被取代的部分相连接
   的情况下)至6，而R30和R31各自独立地为氢、氰基、氧代、
   甲酰氨基、脒基、C1-C8羟烷基、C1-C3烷芳基、芳基-C1-C3
   烷基、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧
   基羰基、芳氧基羰基、芳基-C1-C3烷氧基羰基、C2-C8酰基、
   C1-C8烷磺酰基、芳烷磺酰基、芳磺酰基、芳酰基、芳基、
   环烷基、杂环基或杂芳基，其中前述的每一个均进一步任
   选地被以上在(a)列出的另一个部分所代；或者
R30和R31与其所附着的N一起形成杂基或杂芳基，而其中每一个都任选地被来自以上(a)中的1至3个取代基所取代。
此外，环部分(即环烷基、杂环基、芳基、杂芳基)的取代基包括与母环部分稠合的5-6员单环和9-14员双环部分，以形成双环或三环稠合的环***。例如，任选取代的苯基包括以下各种：
Figure A20038010167100181
“卤代烃基”是其中的一个至所有氢被一个或多个卤素所取代的烃基部分。
本文使用的术语“卤素”或“卤”指氯、溴、氟或碘。本文所使用的术语“酰基”指烷基羰基或芳基羰基取代基。术语“酰氨基”指在氮原子上进行连接的酰胺基(即R-CO-NH-)。术语“氨基甲酰基”指在羰基碳原子上进行连接的酰胺基(即NH2-CO-)。酰氨基或氨基甲酰基取代基的氮原子又被取代。术语“磺酰氨基”指通过硫原子或氮原子进行连接的磺酰氨基取代基。术语“氨基”包括NH2、烷氨基、芳氨基和环氨基。本文所使用的术语“脲基”指取代的或非取代的脲部分。
本文所使用的术语“基”表示含有一个或多个孤对电子的化学部分。
取代部分是其中一个或多个氢独立地被其它化学取代基所取代的部分。作为非限定性的例子，取代苯基包括2-氟苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟-3-丙苯基。作为另一个非限定性的例子，取代正辛基包括2，4-二甲基-5-乙基辛基和3-环戊基辛基。该定义包括亚甲基(-CH2-)被氧取代形成羰基(-CO-)。
如上所定义的“非取代的”部分(例如非取代的环烷基、非取代的杂芳基等)表示如上所定义的不具有任何任选取代基的部分，其中取代基部分(如前述)的定义另外提供。因此，例如，尽管“芳基”包括苯基和卤代苯基，“非取代的芳基”不包括卤代苯基。
本发明优选的实施方式还包括本文中明确说明的优选实施方式的组合。
合成
根据方案1和2所示的合成路线制备通式I所表示的化合物。在一些实施方式中，在例如甲醇(MeOH)的溶剂中，在氢氧化钠水溶液(1N)存在下使4-乙酰基苯甲酸与芳香醛和/或杂芳醛进行反应，在过滤后或在酸化至pH＝5-6并过滤后得到查耳酮II。首先在例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶剂中，在三乙胺(Et3N)存在下，用偶合试剂苯并***-1-氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP试剂)对化合物II进行处理。最后使所得的原位形成的活性酯中间体与1，2-亚苯基二胺进行反应以得到化合物I(方案1)。
                        方案1
此外，在一些其它实施方式中，首先在例如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在三乙胺存在下，用偶合试剂苯并***-1-氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐对4-乙酰基苯甲酸进行处理。随后使所得的原位形成的活性酯中间体与(2-氨基苯基)-氨基甲酸叔丁酯进行反应以得到普通的苯乙酮衍生物III。在例如甲醇的溶剂中，在氢氧化钠水溶液(1N)存在下使化合物III与合适的芳香醛和/或杂芳醛进行克莱森-施密特偶合(Claisen-Schmidt condensation)来制备查耳酮IV。最后在例如二氯甲烷(CH2Cl2)的溶剂中用三氟乙酸(95％的TFA水溶液)的湿溶液使苯胺IV的N-Boc保护基团裂解从而得到化合物I(方案2)。
                        方案2
Figure A20038010167100203
根据方案3和4所示的合成路线制备通式V所表示的化合物。在某些优选实施方式中，在例如四氢呋喃(THF)和己烷的混合溶剂中使4-甲酰基苯甲酸甲酯与乙酸叔丁酯的阴离子进行反应，随后用作为新型脱水剂的2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪对其进行处理，从而将其转化为纯的反-α，β-不饱和酯VI。在例如二氯甲烷的溶剂中，用三氟乙酸(95％的TFA水溶液)的湿溶液对叔丁基酯VI进行酸性水解，从而得到化合物VII。化合物IX的形成是通过根据RXH亲核性的两种互补方法进行。在方法A中，首先在例如N，N二甲基甲酰胺的溶剂中在三乙胺存在下，使用偶合试剂苯并***-1-氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP试剂)将羧酸VII转化为稳定的活性酯VIII。然后在例如二氯甲烷的溶剂中在三乙胺存在下，使这种稳定的活性酯VIII与弱亲核试剂(例如RXH＝苯胺或氨基杂芳基)进行反应而得到化合物IX。在方法B中，由羧酸VII原位形成相同的活性酯VIII中间体，然后在例如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中在三乙胺存在下，使该活性酯VIII中间体与强亲核试剂(例如RXH＝胺、醇、硫醇、羟胺及其衍生物、或肼及其衍生物)进行反应而得到化合物IX。
在例如四氢呋喃的溶剂中，用氢氧化锂水溶液对甲酯IX进行碱性水解，从而得到化合物X。最后在例如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中在三乙胺存在下，用偶合试剂苯并***-1-氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP试剂)对羧酸X进行处理。随后使原位形成的活性酯中间体与1，2-亚苯基二胺进行反应以获得化合物V(方案3)。
                        方案3
Figure A20038010167100221
此外，在一些其它实施方式中，首先在例如二氯甲烷的溶剂中，在催化量的N，N-二甲基甲酰胺的存在下，使用亚硫酰氯(SOCl2)将4-羧基苯甲醛转化为酰氯中间体。随后使所得的酰基氯中间体与(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯进行反应，从而得到普通的苯甲醛衍生物XI。
在例如甲苯的溶剂中，用(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯的对醛XI进行维悌希(Wittig)烯化作用以得到反-α，β-不饱和酯XII。在例如四氢呋喃的溶剂中，用氢氧化锂水溶液对甲基酯XII进行碱性水解以得到化合物XIII。在例如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中在三乙胺存在下，用偶合试剂苯并***-1-氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP试剂)对羧酸XIII进行处理。然后使原位形成的活性酯中间体与亲核试剂R1XH反应以得到化合物XIV。最后在例如二氯甲烷的溶剂中用三氟乙酸(95％的TFA水溶液)对苯胺XIV的N-Boc保护基团进行裂解，从而得到化合物V(方案4)。
                        方案4
Figure A20038010167100232
Figure A20038010167100233
根据方案5-7所示的合成路线制备通式XV所表示的化合物。因此在例如甲苯的溶剂中，用(三苯基亚正膦基)乙醛试剂对醛XI进行维悌希(Wittig)烯化作用以得到反-α，β-不饱和醛XVI。在某些优选的实施方式中，化合物XVII的合成是通过根据R1XH亲核性的所述方法和随后的还原胺化作用而进行的。首先在例如四氢呋喃的溶剂中，在催化量的二氯化二丁基锡的存在下，使醛XVI与弱亲核试剂(例如R1XH＝苯胺或氨基杂芳基)相混合。随后使原位形成的亚铵离子中间体与还原剂苯基硅烷进行反应，从而获得化合物XVII。
最后在例如二氯甲烷的溶剂中用三氟乙酸(95％的TFA水溶液)的湿溶液对苯胺XVII进行裂解，从而得到化合物XV(方案5)。
                        方案5
Figure A20038010167100242
此外，在一些其它实施方式中，在例如乙醇的溶剂中用还原剂硼氢化钠将反-α，β-不饱和醛XVI还原为烯丙基伯醇XVIII。然后根据Mitsunobu类型反应，在例如四氢呋喃的溶剂中在三苯基磷和叠氮二羧酸二乙酯(DEAD)存在下，使该醇XVIII与亲核试剂R1XH进行反应以得到化合物XVII。最后在例如二氯甲烷的溶剂中用三氟乙酸(95％的溶液)的湿溶液对苯胺XVII的N-Boc保护基团进行裂解，从而得到化合物XV(方案6)。
                        方案6
Figure A20038010167100243
此外，在一些其它实施方式中，除了在例如甲苯的溶剂中使用(三苯基亚正膦基)乙醛试剂外，还可以在TDA-1{三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺)和碳酸钾存在下在例如二氯甲烷/水的两相介质中，使用(1，3-二氧戊环-2-基)甲基三苯基溴化鏻并进行酸性水解，使4-甲酰基苯甲酸甲酯进行维悌希(Wittig)烯化以得到反-α，β-不饱和醛XIX。首先在例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的溶剂中使醛XIX与亲核试剂(R1R2NH)相混合。然后使原位形成的亚铵离子中间体与还原剂三乙酸基硼氢化钠[NaBH(OAc)3]进行反应以得到化合物XX。在路径A中，在氢氧化钠水溶液(1N)和保护试剂重碳酸二叔丁酯[(Boc)2O]存在下在例如1，4-二氧杂环己烷的溶剂中，同时进行化合物XX(R1＝烷基，R2＝H)中甲酯的碱性水解和仲胺的保护，从而得到化合物XXI。首先在例如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中在三乙胺存在下，用偶合试剂苯并***-1-氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP试剂)对羧酸XXI进行处理。然后使原位形成的活性酯中间体与1，2-亚苯基二胺进行反应而获得化合物XXII。最后在例如二氯甲烷的溶剂中用三氟乙酸(95％的水溶液)的湿溶液对胺XXII的N-Boc保护基团进行裂解，从而得到化合物XV(方案7)。
在路径B中，在碱性水解和与1，2-亚苯基二胺进行偶合后甲酯XX直接转化为最终化合物XV(方案7)。
根据方案8和9所示的合成路线制备通式XXIV所表示的化合物。在一些实施方式中，在例如甲醇(MeOH)的溶剂中在氢氧化钠水溶液(1N)存在下，使4-甲酰基苯甲酸与芳基和/或杂芳基甲基酮进行反应，从而在过滤后得到查耳酮XXIII。首先在例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶剂中在三乙胺(Et3N)存在下，用偶合试剂苯并***-1-氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP试剂)对化合物XXIII进行处理。最后使原位形成的活性酯中间体与1，2-亚苯基二胺进行反应，从而得到化合物XXIV(方案8)。
                            方案7
Figure A20038010167100262
Figure A20038010167100263
                            方案8
此外，在一些其它实施方式中，在例如甲醇的溶剂中在氢氧化钠水溶液(1N)存在下，使苯甲醛衍生物XI与合适的芳基和/或杂芳基甲基酮进行克莱森-施密特偶合以制备查耳酮XXV。最后在例如二氯甲烷(CH2Cl2)的溶剂中用三氟乙酸(95％的TFA水溶液)对苯胺XXV的N-Boc保护基团进行裂解，从而得到化合物XXIV(方案9)。
                        方案9
根据方案10所示的合成路线制备通式XXVII和XXIX所表示的化合物。因此，在例如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，使用还原剂苯磺酰肼对化合物XXIII的双键进行选择性还原以制备化合物XXVI。首先在例如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中在三乙胺存在下，用偶合试剂苯并***-1-氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP试剂)对羧酸XXVI进行处理。最后使原位形成的活性酯中间体与1，2-亚苯基二胺进行反应从而得到化合物XXVII。
此外，在例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶剂中使用10％钯炭催化剂(Degussa型)进行催化氢化，将α，β-不饱和酮XXIII完全还原为饱和化合物XXVIII。然后，首先在例如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中在三乙胺存在下，用偶合试剂苯并***-1-氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP试剂)对羧酸XXVIII进行处理。最后使原位形成的活性酯中间体与1，2-亚苯基二胺进行反应，从而得到化合物XXIX(方案10)。
                        方案10
根据方案11所示的合成路线制备通式XXX所表示的化合物。因此，在例如THF的溶剂中在Et3N存在下，用催化量的钯催化剂和碘化铜使4-溴苯甲酸甲酯与(三甲基硅烷基)乙炔进行Sonogashira型反应，从而得到保护的炔XXXI。在甲醇存在下，用碳酸钾对XXXI的TMS基团进行碱性去保护作用以得到炔XXXII。在例如THF的溶剂中用儿茶酚硼烷试剂对XXXII的三键进行硼氢化反应，然后使硼酸盐中间体进行酸性水解，从而得到硼酸XXXIII。根据Petasis型反应，在例如1，4-二氧杂环己烷的溶剂中，使乙烯基硼酸XXXIII与预先形成的氨基化合物(R1R2NH)和醛(R3CHO)的混合物进行反应，从而制备烯丙基胺XXXIV。最后，在碱性水解并且与1，2-亚苯基二胺偶合后，甲酯XXIV转化为最终化合物XXX。
                        方案11
Figure A20038010167100293
组蛋白脱乙酰酶的抑制
本发明的第三方面提供了一种抑制细胞中组蛋白脱乙酰酶的方法，包括使其中的组蛋白脱乙酰酶需要抑制的细胞与本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂相接触。
可以使用已知的方法对组蛋白脱乙酰酶的酶活性进行测量。例如，Yoshida等人在J.Biol.Chem.，265：17174-17179(1990)中说明了通过对经曲古柳菌素A处理过的细胞中的乙酰化组蛋白进行检测，来估算组蛋白脱乙酰酶的酶活性。Taunton等人在Science，272：408-411(1996)中同样说明了使用内源HDAC-1和重组HDAC-1对组蛋白脱乙酰酶酶活性进行测量的方法。
在一些优选的实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂与细胞中的全部组蛋白脱乙酰酶相互作用并且使其活性降低。在根据本发明这一方面的一些其它优选实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂与细胞中少于全部的组蛋白脱乙酰酶相互作用并且使其活性降低。在某些优选实施方式中，抑制剂与一种组蛋白脱乙酰酶(例如HDAC-1)相互作用并且使其活性降低，但是不与其它组蛋白脱乙酰酶(例如HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、和HDAC-8)相互作用或使其活性降低。如下面所讨论的，某些特别优选的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是那些与涉及肿瘤发生的组蛋白脱乙酰酶相互作用并且使其酶活性降低的组蛋白脱乙酰酶抑制剂。某些其它优选的组蛋白脱乙酰酶抑制剂与真菌组蛋白脱乙酰酶相互作用并且使其酶活性降低。
优选根据本发明第三方面的方法导致接触细胞细胞增殖的抑制。短语“抑制细胞增殖(inhibiting cell proliferation)”用于表示与非接触细胞相比，组蛋白脱乙酰酶抑制剂使与抑制剂相接触的细胞生长减速的能力。可以通过使用库尔特细胞记数器(Coulter Cell Counter)(佛罗里达州迈阿密的Coulter公司)或血细胞计数器对接触和非接触细胞进行计数，从而对细胞增殖作出估算。当细胞在固体生长(例如固体肿瘤或器官)中时，可以通过卡规对生长进行测量并且对接触细胞生长的尺寸与非接触细胞进行比较，从而进行这种对细胞增殖的估算。
优选与非触细胞的生长相比，与抑制剂相接触的细胞的生长减缓了至少50％。更优选细胞增殖被100％的抑制(即，接触细胞数量不增加)。最优选短语“抑制细胞增殖”包括与非接触细胞相比接触细胞在数量或尺寸上均有所减少。因此，在接触细胞中抑制细胞增殖的本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，可能导致接触细胞经受生长延缓、生长停止、经受程序性细胞死亡(即细胞凋亡)或坏死细胞死亡。
本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂对于细胞增殖的抑制能力，使其成为研究组蛋白脱乙酰酶在各种生物过程中功能的有用的研究工具。例如，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂抑制细胞增殖的能力，使得不同步生长细胞群得以同步化。例如，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂可以用于在细胞周期的G1或G2阶段中阻止体外生长的非癌细胞群。这种同步化使得可以，例如，对基因和/或在细胞周期G1或G2阶段期间表达的基因产物进行识别。这种培殖细胞的同步化也可以用于测试传染效力不同并且取决于被传染细胞的特定细胞周期阶段的新型传染方案的效力。使用本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，使得细胞群同步化，从而有助于对增强的传染效力进行检测。
在一些优选实施方式中，接触细胞是癌细胞。术语“癌细胞”用于表示显示出异常细胞生长的细胞。优选癌细胞的异常细胞生长是增强的细胞生长。癌细胞可以是增生性细胞、显示出缺少体外生长接触抑制的细胞、不能够体内转移的良性肿瘤细胞或者能够体内转移并且可以在试图切除后复发的癌细胞。术语“肿瘤发生”用于表示导致肿瘤生长增强的细胞增殖的诱导作用。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂诱导接触细胞中的细胞分化。因此，当与组蛋白脱乙酰酶抑制剂接触时，癌细胞可能被诱导分化，导致产生在***发育上比接触细胞更为进化的非肿瘤子细胞。
在一些优选实施方式中，接触细胞在动物中。因此，本发明提供了治疗动物细胞增殖性疾病或病症的方法，包括对需要这种治疗的动物进行治疗学有效量的本发明组蛋白脱乙酰酶抑制剂的给药。优选该动物是哺乳动物，更优选驯养的哺乳动物。最优选该动物是人类。
术语“细胞增殖性疾病或病症”是指任何特征在于异常细胞生长的病症，优选反常增强的细胞增殖。这种细胞增殖性疾病或病症的例子包括但不限于癌症、再狭窄(restenosis)和牛皮癣。在特别优选的实施方式中，本发明提供了一种用于抑制动物癌细胞增殖的方法，包括对体内存在至少一个癌细胞的动物，进行治疗学有效量的本发明组蛋白脱乙酰酶抑制剂的给药。
可以预料本发明的一些化合物对于来源于原生动物源的组蛋白脱乙酰酶具有抑制活性。因此，本发明还提供了一种用于治疗或预防原生动物疾病或传染的方法，包括对需要这种治疗的动物进行治疗学有效量的本发明组蛋白脱乙酰酶抑制剂的给药。该动物优选是哺乳动物，更优选人类。优选与抑制哺乳动物组蛋白脱乙酰酶相比，特别是与抑制人类组蛋白脱乙酰酶相比，根据本发明这一实施方式缩使用的组蛋白脱乙酰酶抑制剂对原生动物组蛋白脱乙酰酶的抑制程度更大。
本发明进一步提供了一种用于治疗真菌疾病或传染的方法，包括对需要这种治疗的动物进行治疗学有效量的本发明组蛋白脱乙酰酶抑制剂的给要。优选该动物是哺乳动物，更优选人类。优选与抑制哺乳动物组蛋白脱乙酰酶相比，特别是与抑制人类组蛋白脱乙酰酶相比，根据本发明这一实施方式所使用的组蛋白脱乙酰酶抑制剂对真菌组蛋白脱乙酰酶的抑制程度更大。
术语“治疗学有效量”用来表示足以导致受用细胞中组蛋白脱乙酰酶活性被抑制的剂量，或者足以抑制受体中的细胞增殖或引起细胞分化的剂量。可以通过任何途径进行给要，包括但不限于肠胃外给药、口服给药、舌下给药、透皮给药、局部给药、鼻内给药、气管内给药或直肠给药。在某些特别优选的实施方式中，本发明的化合物在医院中通过静脉给药。在某些其他优选实施方式中，可以优选通过口服途径给药。
全身给药时，优选对组蛋白脱乙酰酶抑制剂进行足以使抑制剂的血液水平达到大约0.01μm至大约100μm的剂量给药，更优选大约0.05μm至大约50μm，进一步优选大约0.1μm至大约25μm，进一步优选大约0.5μm至大约25μm。对于局部给药，比此低得多的浓度可以是有效的，也可以容许高得多的浓度。本领域的技术人员将意识到，产生疗效所需的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的剂量很大程度上可能根据组织、器官或接受治疗的具体动物或患者而发生变化。
本发明第三方面某些优选实施方式中，该方法进一步包括使细胞与抑制组蛋白脱乙酰酶表达的反义寡核苷酸接触。核酸水平抑制剂(例如反义寡核苷酸)与蛋白质水平抑制剂(即组蛋白脱乙酰酶酶活性抑制剂)的结合使用，导致抑制效果的改善，因此与单独使用其中一种时的所需量相比，获得特定抑制效果所需的抑制剂量减少。根据本发明这一方面的反义寡核苷酸与编码HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7和/或HDAC-8的RNA或双股DNA区域(参见，例如，HDAC-1见基因库(genbank)编号U50079，HDAC-2见基因库编号U31814，HDAC-3见基因库编号U75697)。
对本发明来说，术语“寡核苷酸”包括两个或更多脱氧核糖核苷、核糖核苷、或2’-取代的核糖核苷残基、或者其任意组合的聚合物。优选这种寡核苷酸具有大约6至大约100个核苷残基，更优选大约8至大约50个核苷残基，最优选大约12至大约30个核苷残基。核苷残基可以通过任意的众多已知核苷酸间键合(internucleoside linkage)彼此连接。这种核苷酸间键合包括但不限于硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、烷基膦酸酯、烷基硫代磷酸酯、磷酸三酯、磷酰胺酯、硅氧烷、碳酸酯、羧甲基酯、乙酰胺酯、氨基甲酸酯、硫醚、桥接磷酰胺、桥接亚甲基膦酸酯、桥接硫代磷酸酯和砜核苷酸间键合。在某些优选实施方式中，这些核苷酸间键合可以是磷酸二酯、磷酸三酯、硫代磷酸酯、或磷酰胺酯键合，或其组合。术语寡核苷酸也包括这种具有化学改性的碱基或糖和/或具有另外的取代基的聚合物，其包括但不限于亲脂基团、嵌入剂、二胺和金刚烷。
对本发明来说，术语“2’-取代核糖核苷”包括其中戊糖部分2’位的羟基基团被取代从而生成2’-O-取代核糖核苷的核糖核苷。优选这种取代是由含有1-6个饱和或不饱和碳原子的低级烷基，或含有2-6个碳原子的芳基或烯丙基基进行的，其中这种烷基、芳基或烯丙基基团可以是非取代的或者可以被例如卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、酰基、酰氧基、烷氧基、羧基、烷氧羰基或氨基所取代。术语“2’-取代核糖核苷”也包括其中2’-羟基被氨基或卤素代替的核糖核苷，优选被氟代替。
在本发明这一方面中使用的特别优选的反义寡核苷酸包括嵌合寡核苷酸和杂种寡核苷酸。
对本发明来说，“嵌合寡核苷酸”指具有多于一种类型的核苷酸间键合的寡核苷酸。这种嵌合寡核苷酸一个优选例子是含有硫代磷酸酯、磷酸二酯或二硫代磷酸酯区域的嵌合寡核苷酸，优选含有大约2至大约12个核苷酸、以及烷基膦酸酯或烷基硫代磷酸酯区域(参见例如，Pederson等人的美国专利第5,635,377和5,366,878号)。优选这种嵌合寡核苷酸含有至少3个连续的选自磷酸二酯和硫代磷酸酯键合，或其组合的核苷酸间键合。
对本发明来说，“杂种寡核苷酸”指具有多于一种类型核苷的寡核苷酸。这种杂种寡核苷酸的一个优选例子含有核糖核苷酸或2’-取代核糖核苷酸区域，优选含有大约2至大约12个2’-取代核苷酸，以及脱氧核糖核苷酸区域。优选这种杂种寡核苷酸含有至少3个连续的脱氧核糖核苷，并且还含有核糖核苷、2’-取代核糖核苷或其组合，其中2’-取代核糖核苷优选2’-O-取代核糖核苷(参见例如，Metelev和Agrawal的美国专利第5,652,355号)。
只要寡核苷酸保持其对于受影响基因表达的抑制能力，本发明所使用的反义寡核苷酸的准确核苷酸顺序和化学结构可以不同。这可以通过检测特定反义寡核苷酸是否具有活性而容易地测定。可用于此目的的分析方法包括对编码基因产物的mRNA数目的定量、对基因产物的西方转渍分析(Western blotting analysis)化验、对具有酶活性的基因产物的活性分析、或软琼脂生长分析、或报告基因构筑体分析、或体内肿瘤生长分析，以上各项均在本说明书中或由Ramchandani等人在(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：684-689中进行了详细说明。
本发明所使用的反义寡核苷酸可以在合适的固相载体上使用公知的化学方法方便地合成，这些方法包括H-膦酸酯化学、亚磷酰胺化学、或H-膦酸酯化学与亚磷酰胺化学的结合(即一些循环用H-膦酸酯化学而另一些循环用亚磷酰胺化学)。合适的固相载体包括任何通常用于寡核苷酸固相合成的固相载体，例如可控微孔玻璃珠(CPG)(参见例如，Pon，R.T.的(1993)Methods in Molec.Biol.20：465-496)。
特别优选的寡核苷酸的核苷酸排列顺序中含有大约13至大约35个核苷酸，其包括表1所示的核苷酸排列顺序。更特别优选的寡核苷酸的核苷酸排列顺序中含有大约15至大约26个其核苷酸排列顺序如表1所示的核苷酸。
                                        表1
 寡核苷酸 目标  编号 核苷酸位置 序列 基因中位置
 HDAC1 AS1HDAC1 AS2HDAC1 MM 人类HDAC1人类HDAC1人类HDAC1  U50079U50079U50079  1585-16041565-15841585-1604 5’-GAAACGTGAGGGACTCAGCA-3’5’-GGAAGCCAGAGCTGGAGAGG-3’5’-GTTAGGTGAGGCACTGAGGA-3’ 3’-UTR3’-UTR3’-UTR
 HDAC2 ASHDAC2 MM 人类HDAC2人类HDAC2  U31814U31814  1643-16221643-1622 5’-GCTGAGCTGTTCTGATTTGG-3’5’-CGTGAGCACTTCTCATTTCC-3’ 3’-UTR3’-UTR
 HDAC3 ASHDAC3 MM 人类HDAC3人类HDAC3  AF039703AF039703  1276-12951276-1295 5’-CGCTTTCCTTGTCATTGACA-3’5’-GCCTTTCCTACTCATTGTGT-3’ 3’-UTR3’-UTR
 HDAC4 AS1HDAC4 MM1HDAC4 AS2HDAC4 MM4 人类HDAC4人类HDAC4人类HDAC4人类HDAC4  AB006626AB006626AB006626AB006626  514-33514-337710-297710-29 5-GCTGCCTGCCGTGCCCACCC-3’5’-CGTGCCTGCGCTGCCCACGG-3’5’-TACAGTCCATGCAACCTCCA-3’5’-ATCAGTCCAACCAACCTCGT-3’ 5’-UTR5’-UTR3’-UTR3’-UTR
 HDAC5 AS 人类HDAC5  AF039691  2663-2682 5’-CTTCGGTCTCACCTGCTTGG-3’ 3’-UTR
 HDAC6 ASHDAC6 MM 人类HDAC6人类HDAC6  AJ011972AJ011972  3791-38103791-3810 5’-CAGGCTGGAATGAGCTACAG-3’5’-GACGCTGCAATCAGGTAGAC-3’ 3’-UTR3’-UTR
 HDAC7 AS 人类HDAC7  AF239243  2896-2915 5’-CTTCAGCCAGGATGCCCACA-3’ 3’-UTR
 HDAC8 AS1HDAC8 AS2 人类HDAC8人类HDAC8  AF230097AF230097  51-701328-1347 5’-CTCCGGCTCCTCCATCTTCC-3’5’-AGCCAGCTGCCACTTGATGC-3’ 5’-UTR3’-UTR
以下实施例是为了进一步举例说明本发明的一些优选实施方式，而并非用于限制本发明范围。
实施例
实施例1
N-(2-氨基苯基)-4-[3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰基]苯甲酰胺(Ia)
步骤1：4-[3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰基]苯甲酸(IIa)
在室温下向搅拌中的4-乙酰基苯甲酸(1.71g，10.44mmol)、3，4-二氯苯甲醛(2.05g，11.49mmol)或乙醛(1.1当量)的MeOH(50ml)悬浮液中加入NaOH溶液(26.1ml，1N水溶液)。19h后，过滤反应混合物，用MeOH进行冲洗，并且进行干燥，得到作为黄色固体的题述化合物IIa(3.22g，10.03mmol，收率为96％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.35(s，1H)，AB system(δA＝8.13，δB＝8.01，J＝8.4Hz，4H)，8.12(d，J＝15.8Hz，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(d，15.8Hz，1H).
步骤2：N-(2-氨基苯基)-4-[3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰基]苯甲酰胺(Ia)
在室温下，在氮气氛下向搅拌中的IIa(300mg，0.93mmol)的无水DMF(15ml)溶液中分别加入Et3N(156μl，1.12mmol)和BOP试剂(454mg，1.03mmol)。30min后，滴加1，2-亚苯基二胺(111mg，1.03mmol)、Et3N(391μl，2.80mmol)的无水DMF(2ml)溶液。21h后，将反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液中，并且用AcOEt稀释。经分离后，连续用饱和NH4Cl溶液、水和盐水洗涤有机层，并进行浓缩。然后用硅胶快速色谱(AcOEt/CH2Cl2：10/90→20/90)对粗产品进行纯化，从而得到作为黄色粉末的题述化合物Ia(237mg，0.58mmol，产率为62％)。1H NMR(300MHz，DMSO-dx)δ(ppm)：9.90(s，1H)，8.40-8.30(m，3H)，8.25-8.10(m，3H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85-7.75(m，2H)，7.23(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03(t，J＝7.3Hz，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，6.65(t，J＝7.5Hz，1H)，4.99(s，2H).
实施例2和10
使用与制备实施例1的化合物Ia所述相同程序(方案1)制备实施例2和10(化合物Ib、Ij)。
实施例3
N-(2-氨基苯基)-4-[3-(2，6-二氯苯基)丙烯酰基]苯甲酰胺(Ic)
步骤1：[2-(4-乙酰苯甲酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(III)
在室温下，在氮气氛下向搅拌中的4-乙酰基苯甲酸(395mg，2.41mmol)的无水DMF(15ml)溶液中分别加入Et3N(369μl，2.65mmol)和BOP试剂(1.171g，2.65mmol)。30min后，滴加(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(551mg，2.65mmol)、Et3N(1.01ml，7.22mmol)的无水DMF(5ml)溶液。19h后，将反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液，并且用AcOEt进行稀释。经分离后，连续用饱和NH4Cl溶液、水和盐水洗涤有机层，用无水MgSO4干燥，过滤然后进行浓缩。然后用硅胶快速色谱(AcOEt/己烷：40/60→50/50)对粗产品进行纯化，从而得到作为黄色固体的题述化合物III(500mg，1.41mmol，产率为59％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.47(bs，1H)，8.10-8.00(m，4H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33-7.15(m，3H)，6.67(s，1H)，2.67(s，3H)，1.53(s，9H).
步骤2：(2-{4-[3-(2，6-二氯苯基)丙烯酰基]苯甲酰氨基}苯基)氨基甲酸叔 丁酯(IVc)
在室温下，向搅拌中的III(150mg，0.42mmol)、2，6-二氯苯甲醛(148mg，0.85mmol)或乙醛(1.5-2.0当量)的MeOH(10ml)溶液中加入NaOH溶液(1.7ml，1N水溶液)。出现淡黄色沉淀。3天后，过滤反应混合物，用H2O冲洗。然后将固体残渣溶解于AcOEt中，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。最后用硅胶快速色谱(AcOEt/己烷：20/80→40/60)对粗产品进行纯化，从而得到作为淡黄色泡沫的题述化合物IVc(185mg，0.36mmol，产率为85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.48(bs，1H)，8.11(s，4H)，7.96(d，J＝17.1Hz，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(d，J＝16.3Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，2H)，7.35-7.15(m，4H)，6.68(s，1H)，1.54(s，9H).
步骤3：N-(2-氨基苯基)-4-[3-(2，6-二氯苯基)丙烯酰基]苯甲酰胺(Ic)
在室温下，向搅拌中的IVc(135mg，0.26mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml，95％水溶液)。16h后，对反应混合物进行浓缩，并且直接用硅胶快速色谱(AcOEt/CH2Cl2：15/85)对其进行纯化，从而得到作为橙色固体的题述化合物Ic(90mg，0.22mmol，产率为83％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.89(s，1H)，AB system(δA＝8.23，δB＝8.19，J＝8.5Hz，4H)，7.90(d，J＝16.3Hz，1H)，7.78(d，J＝16.3Hz，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，2H)，7.55-7.45(m，1H)，7.23(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03(t，J＝7.5Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.64(t，J＝7.3Hz，1H)，5.00(s，2H).
实施例4-9
使用与制备实施例3的化合物Ic所述相同程序(方案2)制备实施例4至9(化合物Id-Ii)
                            表2
Figure A20038010167100401
实施例11
N-(2-氨基苯基)-4-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基甲酰基)乙烯基]苯甲酰胺(Va)
步骤1：4-(2-叔丁氧基羰基乙烯基)苯甲酸甲酯(VI)
在0℃下，在氮气氛向搅拌中的无水i-Pr2NH(1.76ml，12.49mmol)的无水THF(30ml)溶液中缓慢加入n-BuLi溶液(5.36ml，13.40mmol，2.5M己烷溶液)。30min后，将LDA冷却至-78℃并滴加乙酸叔丁酯(1.64ml，12.18mmol)。30min后，缓慢加入4-甲酰基苯甲酸(1.00g，6.09mmol)的无水THF(10ml)溶液。2h后，加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(1.604g，9.14mmol)的无水THF(10ml)溶液。然后，使温度回暖至室温过夜。出现悬浮物。将反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液，并且用AcOEt稀释。经分离后，连续用水和盐水洗涤有机层，用无水MgSO4干燥、过滤并且浓缩。用硅胶快速色谱(AcOEt/己烷：10/90→15/85)对粗产品进行纯化，从而得到作为白色固体的题述产物VI(785mg，3.00mmol，产率为49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：AB system(δA＝8.04，δB＝7.57，J＝8.4Hz，4H)，7.60(d，J＝15.4Hz，1H)，6.46(d，J＝15.8Hz，1H)，3.93(s，3H)，1.54(s，9H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)：166.72，166.01，142.31，139.18，131.33，130.26，127.99，122.87，81.11，52.46，28.40.
步骤2：4-(2-羧基乙烯基)苯甲酸甲酯(VII)
在室温下向搅拌中的VI(745mg，2.84mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入三氟乙酸(6ml，95％水溶液)。27h后，将反应混合物浓缩，并且将其在水中磨碎。1h后，过滤悬浮物，用H2O冲洗，然后干燥，从而得到作为白色固体的题述化合物VII(556mg，2.70mmol，产率为95％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：AB system(δA＝8.01，δB＝7.88，J＝8.1Hz，4H)，7.68(d，J＝15.8Hz，1H)，6.70(d，J＝16.3Hz，1H)，3.90(s，3H).
方法A，步骤3：4-[2-(苯并***-1-基氧羰基)乙烯基]苯甲酸甲酯(VIII)
在室温下，在氮气氛下向搅拌中的VII(264mg，1.28mmol)的无水DMF(10ml)溶液中分别加入Et3N(196μl，1.41mmol)和BOP试剂(680mg，1.1.54mmol)。几分钟后，出现沉淀。3h后，将反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液，并且用AcOEt稀释。经分离后，连续用饱和NH4Cl溶液、水和盐水洗涤有机层，稍微浓缩，然后加入己烷。将固体在水中磨碎、过滤、用水冲洗、然后干燥，从而得到作为淡黄色固体(硅胶上不稳定)的题述化合物VIII(346mg，1.07mmol，产率为84％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.56(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21-8.02(m，3H)，7.90-7.72(m，4H)，7.62(t，J＝7.4Hz，1H)，3.97(s，3H).
步骤4：4-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基甲酰基)乙烯基]苯甲酸甲酯(IXa)
在室温下，在氮气氛下向搅拌中的VIII(150mg，0.46mmol)的无水CH2Cl2(10ml)悬浮液中分别加入Et3N(194μl，1.39mmol)和3，4，5-三甲氧基苯胺(94mg，0.51mmol)或ArNH2(1.1-1.2当量)。将反应混合物加热至60℃。20h后，将反应混合物浓缩，用AcOEt稀释，并且连续用饱和NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。用硅胶快速色谱(AcOEt/CH2Cl2：15/85→20/80)对粗产品进行纯化，从而得到作为黄色固体的题述化合物IXa(130mg，0.35mmol，产率为75％)。1H NMR(300MHz，acetone-d6)δ(ppm)：9.42(bs，1H)，AB system(δA＝8.09，δB＝7.78，J＝8.1Hz，4H)，7.75(d，J＝15.6Hz，1H)，7.21(s，2H)，7.00(d，J＝15.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.85(s，6H)，3.73(s，3H).
步骤5：4-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基甲酰基)乙烯基]苯甲酸酯(Xa)
在室温下向搅拌中的IXa(125mg，0.34mmol)的THF(5ml)溶液中加入LiOH.H2O(35mg，0.84mmol)的水溶液(5ml)。1.5天后，将反应混合物浓缩，用水稀释并且用1N HCl酸化至pH4-5从而得到沉淀。搅拌10min后，将悬浮物滤出、用水冲洗、并且进行干燥，从而获得作为淡黄色固体的题述化合物Xa(110mg，0.31mmol，产率为91％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.29(s，1H)，AB system(δA＝8.04，δB＝7.76，J＝8.4Hz，4H)，7.65(d，J＝15.8Hz，1H)，7.13(s，2H)，6.94(d，J＝15.8Hz，1H)，3.81(s，6H)，3.67(s，3H).
步骤6：N-(2-氨基苯基)-4-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基甲酰基)乙烯基] 苯甲酰胺(Va)
在室温下，在氮气氛下向搅拌中的的Xa(110mg，0.31mmol)的无水DMF(3ml)溶液中分别加入Et3N(47μl，0.34mmol)和BOP试剂(163mg，0.37mmol)。30min后，滴加1，2-亚苯基二胺(37mg，0.34mmol)、Et3N(129μl，0.92mmol)的无水DMF(1ml)溶液。3h后，将反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液，并且用AcOEt稀释。经分离后，连续用饱和NH4Cl溶液、水和盐水对有机层进行洗涤，用MgSO4干燥、过滤、并且浓缩。然后用硅胶快速色谱(AcOEt/CH2Cl2：50/50→80/20)对粗产品进行纯化，从而得到作为黄色固体的题述化合物Va(98mg，0.2mmol，产率为71％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.27(s，1H)，9.76(s，1H)，AB system(δA＝8.09，δB＝7.78，J＝7.9Hz，4H)，7.71(d，J＝15.8Hz，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.14(s，2H)，7.02(t，J＝7.0Hz，1H)，6.95(d，J＝15.8Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.65(t，J＝7.5Hz，1H)，4.97(bs，2H)，3.81(s，6H)，3.68(s，3H).
实施例12
N-(2-氨基苯基)-4-{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]乙烯基}苯甲酰胺(Vb)
方法B，步骤3：4-[2-(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]乙烯基]苯甲酸甲酯 (Vb)
在室温下，在氮气氛下向搅拌中的VIII(140mg，0.68mmol)的无水DMF(5ml)溶液中分别加入Et3N(104μl，0.75mmol)和BOP试剂(331mg，0.75mmol)。30min后，滴加3-(氨基甲基)吡啶(90μl，0.88mmol)或R1R2NH(1.2-1.3当量)、Et3N(284μl，2.04mmol)的无水DMF(2ml)溶液。4h后，将反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液中，并且用AcOEt稀释。经分离后，连续用饱和NH4Cl溶液、水和盐水对有机层进行洗涤，用MgSO4干燥、过滤、并且浓缩。然后用硅胶快速色谱(MeOH/CH2Cl2：5/95→7/93)对粗产品进行纯化，从而得到作为白色固体的题述化合物IXb(185mg，0.62mmol，产率为92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.67-8.44(m，2H)，AB system(δA＝8.03，δB＝7.55，J＝8.4Hz，4H)，7.78-7.64(m，2H)，7.33-7.26(m，1H)，6.54(d，J＝15.8Hz，1H)，6.38(bs，1H)，4.61(d，J＝6.2Hz，2H)，3.92(s，3H).
步骤4：N-(2-氨基苯基)-4-{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]乙烯基}苯甲 酰胺(Vb)
从IXb经过与实施例10的步骤5和6(方案3)相同程序的两步得到题述化合物Vb。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.74(s，1H)，8.79(t，J＝5.7Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.52(d，J＝4.0Hz，1H)，8.06(d，J＝7.9Hz，2H)，7.83-7.68(m，3H)，7.59(d，J＝15.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，7.21(d，J＝7.9Hz，1H)，7.02(t，J＝7.0Hz，1H)，6.83(d，J＝15.8Hz，1H)，6.82(d，J＝7.5Hz，1H)，6.64(t，J＝7.3Hz，1H)，4.96(bs，2H)，4.48(d，J＝5.7Hz，2H).
实施例13-15
使用与制备实施例12的化合物Vb所述相同程序(方案3)制备实施例13至15(化合物Vc-Ve)。
实施例16
N-(2-氨基苯基)-4-[2-(2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基)乙烯基]苯甲酰胺(Vf)
步骤1：[2-(4-甲酰基苯甲酰氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(XI)
在室温下，在氮气氛下向搅拌中的4-羧基苯甲醛(3.00g，19.98mmol)的无水CH2Cl2(10ml)悬浮液中分别加入亚硫酰氯(2.19ml，29.97mmol)和无水DMF(387μl，5.00mmol)。将反应混合物回流5h。随后，使反应混合物冷却至室温，浓缩，并且在氮气氛下用无水CH2Cl2(20ml)进行稀释。在氮气氛下，将此溶液导入-20℃下的冷却(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.575g，21.98mmol)、Et3N(8.36ml，59.95mmol)在无水CH2Cl2(50ml)中的混合物。1h后，使反应混合物升至室温。1h后，将其倾入饱和NH4Cl水溶液，并且用CH2Cl2萃取。合并有机层，并且连续地用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。然后用硅胶快速色谱(AcOEt/己烷：30/70→40/60)对粗产品进行纯化，从而得到作为淡黄色固体的题述产物XI(4.80g，14.11mmol，产率为71％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.11(s，1H)，9.58(bs，1H)，AB system(δA＝8.14，δB＝7.99，J＝8.1Hz，4H)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.10(m，3H)，6.75(s，1H)，1.53(s，9H).
步骤2：3-[4-(2-叔丁氧羰基氨基苯基氨基甲酰基)苯基]丙烯酸甲酯(XII)
在氮气氛下，将搅拌中的化合物XI(500mg，1.47mmol)、(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(590mg，1.76mmol)的无水甲苯(20ml)悬浮液加热至90℃。2天后，将反应混合物浓缩并且直接用硅胶快速色谱(AcOEt/己烷：30/70→40/60)对其进行纯化，从而得到作为淡黄色固体的题述产物XII(568mg，1.43mmol，产率为97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.32(bs，1H)，AB system(δA＝7.99，δB＝7.62，J＝8.4Hz，4H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝15.8Hz，1H)，7.32-7.13(m，3H)，6.69(bs，1H)，6.53(d，J＝16.3Hz，1H)，3.83(s，3H)，1.53(s，9H).
步骤3：3-[4-(2-叔丁氧羰基氨基苯基氨基甲酰基)苯基]丙烯酸(XIII)
在室温下，向搅拌中的化合物XII(560mg，1.41mmol)的THF(20ml)溶液中加入LiOH.H2O(148mg，3.53mmol)的水溶液(20ml)。23h后，将反应混合物浓缩，用水稀释并且用1N HCl酸化至pH 4-5从而得到白色沉淀。搅拌15min后，将悬浮物过滤，用水冲洗，并且干燥，从而获得作为白色固体的题述化合物XIII(495mg，1.29mmol，产率为92％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：.9.92(s，1H)，8.72(bs，1H)，AB system(δA＝8.02，δB＝7.90，J＝7.9Hz，4H)，7.69(d，J＝16.3Hz，1H)，7.62-7.53(m，2H)，7.30-7.13(m，2H)，6.72(d，J＝16.3Hz，1H)，1.48(s，9H)。
步骤4：(2-{4-[2-(2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基)乙烯基]苯甲酰氨基}苯 基)氨基甲酸叔丁酯(XIVf)
在室温下，在氮气氛下向搅拌中的化合物XIII(80mg，0.21mmol)的无水DMF(3ml)溶液中加入Et3N(35μl，0.25mmol)和BOP试剂(102mg，0.23mmol)。30min后，滴加3-(2-氨基乙基)吡啶(51mg，0.42mmol)或RXH(1.5-2.0当量)、Et3N(87μl，0.63mmol)的无水DMF(1ml)溶液。3-5h后，将反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液，并且用AcOEt稀释。经分离后，连续用饱和NH4Cl溶液、水和盐水对有机层进行洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，从而得到题述化合物XIVf。该化合物不经进一步纯化而用于下一步。
步骤5：N-(2-氨基苯基)-4-[2-(2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基)乙烯基]苯甲 酰胺(Vf)
在室温下，向搅拌中的XIVf的CH2Cl2(15ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml，95％水溶液)。18h后，将反应混合物浓缩，溶解于水，并且用饱和NaHCO3水溶液中和至pH＝7。出现淡黄色沉淀。几分钟后，将悬浮物过滤，用H2O冲洗，并且干燥，从而得到作为淡黄色固体的题述化合物Vf(69mg，0.18mmol，两步产率为85％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.72(s，1H)，8.53-8.41(m，2H)，8.29(t，J＝5.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80-7.63(m，3H)，7.51(d，J＝15.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，7.21(d，J＝7.5Hz，1H)，7.02(t，J＝7.5Hz，1H)，6.82(d，J＝7.5Hz，1H)，6.76(d，J＝15.8Hz，1H)，6.64(t，J＝7.3Hz，1H)，4.95(bs，2H)，3.51(dd，J＝6.8Hz，2H)，2.86(t，J＝6.8Hz，2H).
实施例17-26
使用与实施例16的化合物Vf所述相同程序(方案4)制备实施例17至26(化合物Vg-Vp)。
                            表3
Figure A20038010167100471
Figure A20038010167100472
Figure A20038010167100501
实施例27
N-(2-氨基苯基)-4-[3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯氨基)丙烯基]苯甲酰胺(XVa)
步骤1：{2-[4-(3-羰基丙烯基)苯甲酰氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(XVI)
在氮气氛下，将搅拌中的化合物XI(4.00g，11.75mmol)、(三苯基亚正膦基)乙醛(3.60g，11.83mmol)的无水甲苯(100ml)悬浮液加热至80℃。2天后，将反应混合物浓缩并且直接用硅胶快速色谱(AcOEt/己烷：30/70)对其进行纯化，从而得到作为黄色粘性固体(含微量二烯)的题述产物XVI(3.70g，10.10mmol，产率为86％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.75(d，J＝7.8Hz，1H)，9.49(bs，1H)，AB system(δA＝8.03，δB＝7.65，J＝8.4Hz，4H)，7.85-7.72(m，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.33-7.05(m，3H)，7.05-6.90(m，1H)，6.78(dd，J＝15.6，7.8Hz，1H)，1.53(s，9H).
步骤2：(2-{4-[3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯氨基)丙烯基]苯甲酰氨基}苯 基)氨基甲酸叔丁酯(XVIIa)
在室温下，在氮气氛下向搅拌中的化合物XVI(210mg，0.57mmol)、3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺(125mg，0.60mmol)或ArNH2(1.05-1.2当量)的无水THF(7ml)溶液中加入二氯化二丁基锡(3.5mg，0.01mmol)。10min后，滴加苯基硅烷(78μl，0.63mmol)。3天后，将反应混合物浓缩并且直接用硅胶快速色谱(AcOEt/己烷：30/70→50/50)对其进行纯化，从而得到作为黄色粘性油状物的题述产物XVIIa。
步骤3：N-(2-氨基苯基)-4-[3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯氨基)丙烯基]苯甲 酰胺(XVa)
在室温下，向搅拌中的XVIIa的CH2Cl2(30ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml，95％水溶液)。6h后，将反应混合物浓缩，溶解于水，并且用NaOH水溶液(1N)碱化至pH＝8。出现米色沉淀。15min后，将悬浮物过滤，用H2O冲洗，并且晾干。用硅胶快速色谱(AcOEt/CH2Cl2：15/85→20/80+εNH4OH)对粗产品进行纯化，从而得到作为黄色固体的题述产物XVa(145mg，0.32mmol，两步产率为55％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：mixture of rotamers，9.67 and 9.63(2s，1H)，7.98(d，J＝7.9Hz，2H)，7.57 and 7.51(2d，J＝7.9Hz，2H)，7.20(d，J＝7.9Hz，1H)，7.01(t，J＝7.7Hz，1H)，6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，6.77-6.67(m，2H)，6.63(t，J＝7.5Hz，1H)，6.54(dt，J＝16.3，5.2Hz，1H)，6.35 and 6.30(2d，J＝2.0Hz，1H)，6.15 and 6.06(2dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，5.98 and5.57(2t，J＝5.5Hz，1H)，4.92(bs，2H)，4.78-4.63(m，1H)，4.32 and 3.87(2d，J＝5.7Hz，2H)，3.65 and 3.62(2s，3H)，1.95-1.45(m，8H).
实施例28-32
使用与制备实施例27(方案5)的化合物XVa所述相同程序制备实施例28至32(化合物XVb-XVf)。
实施例33
N-(2-氨基苯基)-4-[3-(4-甲苯磺酰氨基)丙烯基]苯甲酰胺(XVg)
步骤1：{2-[4-(3-羟丙烯基)苯甲酰氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(XVIII)
在氮气氛下，向搅拌中的化合物XVI(1.00g，2.79mmol)的乙醇(15ml)溶液中加入硼氢化钠(110mg，2.73mmol)。5min后，用水使反应混合物停止反应并且用AcOEt稀释。经分离后，连续用盐水对有机层进行洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。用硅胶快速色谱(AcOEt/己烷：40/60)对粗产品进行纯化，从而得到作为淡黄色固体(含微量二烯)的题述产物XVIII(910mg，2.29mmol，产率为82％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.20(s，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，2H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32-7.08(m，3H)，6.94(s，1H)，6.65(d，J＝15.9Hz，1H)，6.45(td，J＝15.9，5.4Hz，1H)，4.35(d，J＝5.4Hz，2H)，1.92(s，1H)，1.51(s，9H).
步骤2：(2-{4-[3-(4-甲苯磺酰氨基)丙烯基]苯甲酰氨基}苯基)氨基甲酸 叔丁酯(XVIIg)
在氮气氛下，向搅拌中的Boc-4-甲苯磺酰胺(221mg，0.81mmol)和PPh3(427mg，1.63mmol)的无水THF(4ml)溶液中连续加入化合物XVIII(200mg，0.54mmol)的无水THF(1ml)溶液和叠氮二羧酸二乙酯(DEAD)(214μl，1.36mmol)。16h后，用水使反应混合物停止反应并且用AcOEt稀释。经分离后，连续用水和盐水对有机层进行洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。然后用硅胶快速色谱(AcOEt/己烷：40/60)对粗产品进行纯化，从而得到题述产物XVIIg(337mg)。
步骤3：N-(2-氨基苯基)-4-[3-(4-甲苯磺酰氨基)丙烯基]苯甲酰胺(XVg)
在室温下，向搅拌中的XVIIg的CH2Cl2(20ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml，95％水溶液)。16h后，将反应混合物浓缩，溶解于水，并且用NaHCO3饱和水溶液进行碱化。用AcOEt萃取水层。连续用盐水对合并有机层进行洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将粗产物溶解在最少量的AcOEt/MeOH(95/5)混合溶液中，并且使其与己烷一起沉淀。出现白色沉淀。几分钟后，过滤悬浮物，用己烷冲洗并且进行干燥，从而得到作为白色固体的题述化合物过滤(173mg，0.41mmol，两步产率为76％)。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.64(s，1H)，AB system(δA＝7.93，δB＝7.72，J＝8.4Hz，4H)，7.84(s，1H)，7.41(t，J＝8.4Hz，4H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97(t，J＝7.5Hz，1H)，6.77(d，J＝7.5Hz，1H)，6.59(t，J＝7.8Hz，1H)，6.52(d，J＝15.6Hz，1H)，6.21(dt，J＝15.6，5.7Hz，1H)，4.89(s，2H)，3.60(bs，2H)，2.08(s，3H).
实施例34
N-(2-氨基苯基)-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙烯基}苯甲酰胺(XVh)
步骤1：4-(3-羰基丙烯基)苯甲酸甲酯(XIX)
方法A：在氮气氛下，将搅拌中的化合物4-甲酰基苯甲酸甲酯(4.00g，24.37mmol)、(三苯基亚正膦基)乙醛(7.56g，24.85mmol)的无水甲苯(100ml)悬浮液加热至80-90℃。1天后，将反应混合物浓缩并且直接用硅胶快速色谱(AcOEt/己烷：20/80→30/70)进行纯化，从而得到作为淡黄色固体(含微量二烯)的题述产物XIX(2.52g，13.25mmol，产率为54％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.76(d，J＝7.3Hz，1H)，ABsystem(δA＝8.11，δB＝7.64，J＝8.1Hz，4H)，7.51(d，J＝15.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝15.8，7.6Hz，1H)，3.95(s，3H).
方法B：在室温下向剧烈搅拌的TDA-1(6.278g，19.41mmol)和10％碳酸钾水溶液(100ml)在CH2Cl2(100ml)形成的乳状液中分别加入(1，3-二氧戊环-2-基)甲基三苯基溴化鏻(10g，23.29mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(3.187g，19.41mmol)。搅拌18h后，用CH2Cl2萃取反应混合物并且将合并的有机层浓缩。然后，加入10％HCl水溶液(100ml)并且使混合物在室温下搅拌过夜。用水将反应混合物稀释并且用CH2Cl2萃取。合并的有机层连续用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。随后粗产物经过硅胶快速色谱(AcOEt/己烷：20/80→30/70)纯化并且在AcOEt/己烷中磨碎，从而得到作为结晶固体(纯反式结构并且不含二烯)的题述产物XIX(2.50g，13.14mmol，产率为68％)。
步骤2：4-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙烯基}苯甲酸甲酯(XXh)
在室温下，将化合物XIX(300mg，1.58mmol)和3-(氨基甲基)吡啶(193μl，0.60mmol)或RNH2(1.1-1.2当量)的无水二氯甲烷(15ml)溶液搅拌1h，并且加入三乙酰氧基硼氢化钠(401mg，1.89mmol)。64h后，用K2CO3水溶液(10％)使反应混合物停止反应并且用二氯甲烷萃取。合并的有机层连续用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。随后粗产物经过硅胶快速色谱(MeOH/CH2Cl2：5/95+εNH4OH)纯化，从而得到作为暗黄色油状物的题述产物XXh(188mg，0.66mmol，产率为42％)。
步骤3：4-[3-(叔丁氧羰基吡啶-3-基甲基氨基)丙烯基]苯甲酸(XXIh)
在室温下向搅拌中的XXh(187mg，0.66mmol)的1，4-二氧杂环己烷(7ml)溶液中分别加入(Boc)2O(173mg，0.80mmol)和NaOH水溶液(3.3ml，1N)。24h后，将反应混合物浓缩，用水稀释，并且用HCl水溶液(1N)中和(pH＝6-7)。所得淡黄色悬浮物用二氯甲烷萃取。合并的有机层连续用MgSO4干燥，过滤并且浓缩而得到为黄色固体的题述化合物XXIh(160mg，0.43mmol，产率为66％)。
步骤4：{3-[4-(2-氨基苯氨基甲酰基)苯基]烯丙基}吡啶-3-基甲基氨基甲 酸叔丁酯(XXIIh)
用与实施例11的步骤6相同的方法一步得到作为淡黄色泡沫的题述化合物XXIIh(实施例34)
步骤5：N-(2-氨基苯基)-4-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙烯基}苯甲酰胺 (XVh)
在室温下向搅拌中的XVIIh(77mg，0.17mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入TFA(2ml，95％水溶液)。4.5h后，将反应混合物浓缩，用水稀释，用NaOH水溶液(1N)碱化(pH＝9)，并且用二氯甲烷萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。随后粗产物经过硅胶快速色谱(MeOH/CH2Cl2：10/90+ε NH4OH)纯化，从而得到作为黄色粉末的题述产物XVh(35mg，0.10mmol，产率为58％)。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.64(s，1H)，8.55(s，1H)，8.44(d，J＝3.9Hz，1H)，AB system(δA＝7.94，δB＝7.55，J＝8.0Hz，4H)，7.78(d，J＝7.4Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.0，5.1Hz，1H)，7.16(d，J＝7.4Hz，1H)，6.98(t，J＝7.4Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，6.65-6.55(m，2H)，6.51(dt，J＝16.0，5.9Hz，1H)，4.93(bs，2H)，3.77(s，2H).
实施例35-36
使用与制备实施例34的化合物XVh所述相同程序(方案7，路径B)制备实施例35至36(化合物XVi-XVj)。
                                表4
化合物     Rx-     名称     特征 方案
-2-基氨基)丙烯基}苯甲酰胺 Hz，1H)，6.99(td，J＝7.6，1.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，6.69(bd，J＝16.0Hz，1H)，6.64-6.53(m，2H)，4.92(s，2H)，4.32-4.20(m，2H).
实施例37
N-(2-氨基苯基)-4-(3-氧代-3-苯丙烯基)苯甲酰胺(XXIVa)
步骤1：4-(3-氧代-3-苯丙烯基)苯甲酸(XIIIa)
在室温下向搅拌中的4-甲酰基苯甲酸(2.58g，17mmol)和苯乙酮(2.0ml，17mmol)或苯乙酮衍生物(1.0-1.1当量)的MeOH(100ml)悬浮液中加入NaOH(34ml，1N水溶液)溶液。16h后，用浓HCl将反应混合物酸化(pH＝1-2)，过滤，用水冲洗并且进行干燥，从而得到作为黄色固体的题述化合物XIIIa(3.37g，14.6mmol，产率为86％)。
步骤2：N-(2-氨基苯基)-4-(3-氧代-3-丙烯基)苯甲酰胺(XXIVa)
用与实施例1的步骤2(方案1)相同的方法，从XXIIIa一步得到题述化合物XXIVa。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.77(s，1H)；8.21(d，J＝7.0Hz，2H)；8.06(m，5H)，7.82(d，J＝15.4Hz，1H)，7.71(t，J＝7.3Hz，1H)，7.60(t，J＝7.3Hz，2H)，7.18(d，J＝7.9Hz，1H)，6.99(t，J＝7.0Hz，1H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，6.61(t，J＝7.3Hz，1H)，4.95(bs，2H).
实施例38-41
使用与制备实施例37的化合物XXIVa所述相同程序制备(方案8)实施例38至41(化合物XXIVb-XXIVe)。
实施例42
N-(2-氨基苯基)-4-[3-(4-吗啉-4-基苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酰胺(XXIVf)
步骤1：(2-{4-[3-(4-吗啉-4-基苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酰氨基}苯基)氨 基甲酸叔丁酯(XXVf)
在室温下向搅拌中的XI(210mg，0.62mmol)、4’-吗啉基苯乙酮(227mg，1.11mmol)或苯乙酮衍生物(1.5-2.0当量)的MeOH(10ml)溶液中加入NaOH(1.9ml，1N水溶液)溶液。出现沉淀。3天后，将反应混合物过滤，用MeOH冲洗，晒干并且进行真空干燥，从而得到作为黄色固体的题述化合物XXVf(295mg，0.56mmol，产率为90％)。
步骤2：N-(2-氨基苯基)-4-[3-(4-吗啉-4-基苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酰胺(XXIVf)
在室温下向搅拌中的XXVf(285mg，0.54mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml，95％水溶液)。17h后，将反应混合物浓缩，用AcOEt稀释，连续用饱和NaHCO3溶液、H2O、饱和NH4Cl溶液、H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且进行浓缩。粗产物在AcOEt/己烷混合溶液中进行共沉淀并且磨碎。几小时后，将悬浮物过滤，用己烷冲洗并且进行干燥，从而得到作为黄-橙色固体的题述化合物XXIVf(210mg，0.49mmol，产率为91％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.78(s，1H)，8.25-7.94(m，7H)，7.76(d，J＝15.4Hz，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(t，J＝7.7Hz，1H)，6.83(d，J＝7.5Hz，1H)，6.65(t，J＝7.5Hz，1H)，4.97(bs，2H)，3.88-3.70(m，4H)，3.48-3.30(m，4H)。
                                表5
Figure A20038010167100611
Figure A20038010167100612
实施例43
N-(2-氨基苯基)-4-(3-氧代-3-苯丙基)苯甲酰胺(XXVIIa)
步骤1：4-(3-氧代-3-苯丙基)苯甲酸(XXVIa)
在室温下向搅拌中的查耳酮XXIIIa(1.29g，5.13mmol)的DMF(20ml)溶液中加入苯磺酰基肼(1.76g，10.26mmol)。反应混合物在110℃搅拌15h，冷却并进行浓缩。将所剩油状残渣用饱和NH4Cl水溶液和AcOEt进行分离。经分离后，将有机层干燥，部分蒸发并且过滤。滤液经过硅胶快速色谱(AcOEt/己烷：50/50→75/25)纯化而形成的物质，经过二次柱纯化(MeOH/CH2Cl2：5/95)，从而得到题述化合物XXVIa(400mg，1.59mmol，产率为31％)。
步骤2：N-(2-氨基苯基)-4-(3-羰基-3-苯丙基)苯甲酰胺(XXVIIa)
以与实施例1的步骤2(方案1)相同的方法，从XXVIa一步得到题述化合物XXVIIa。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.59(s，1H)；8.00(d，J＝7.5Hz，2H)；7.90(d，J＝7.9Hz，2H)，7.64(t，J＝7.5Hz，2H)，7.43(d，J＝7.9Hz，2H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97(t，J＝7.0Hz，1H)，6.78(d，J＝7.0Hz，1H)，6.59(t，J＝7.5Hz，1H)，4.88(bs，2H)，3.44(t，J＝7.3Hz，2H)，3.03(t，J＝7.3Hz，2H).
实施例44
N-(2-氨基苯基)-4-(3-苯丙基)苯甲酰胺(XXIXa)
步骤1：4-(3-苯丙基)苯甲酸(XXVIIIa)
在室温下用10％Pd/C(600mg，Degussa型)在1个大气压下对搅拌中的XXIIIa(1.34g，5.31mmol)的25ml DMA溶液进行3小时氢化。在使用硅藻土垫过滤除去催化剂后，将溶液浓缩并且将残渣用水处理。出现沉淀后，将悬浮物过滤，用H2O冲洗，并且进行干燥，从而得到题述化合物XXVIIIa(1.13g，4.72mmol，产率为89％)。
步骤2：N-(2-氨基苯基)-4-(3-苯丙基)苯甲酰胺(XXIXa)
以与实施例1的步骤2(方案1)相同的方法，从XXVIIIa一步得到题述化合物XXIXa。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.60(s，1H)；7.91(d，J＝7.9Hz，2H)；7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝7.5Hz，2H)，7.23-7.15(m，4H)，6.97(t，J＝7.0Hz，1H)，6.78(d，J＝7.5Hz，1H)，6.59(t，J＝7.3Hz，1H)，4.88(bs，2H)，2.71-2.59(m，4H)，1.92(m，2H).
实施例45
N-(2-氨基苯基)-4-[3-(1，3-二氢异吲哚-2-基)丙烯基]苯甲酰胺(XXXa)
步骤1：4-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲酸甲酯(XXXI)
在室温下用氢气对搅拌中的4-溴苯甲酸甲酯(8.84g，41.11mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(840mg，1.20mmol)和CuI(455mg，2.39mmol)的无水THF(200ml)溶液进行15min的饱和。随后，在氮气氛下将溶液冷却至0℃，并且连续加入三甲基硅烷基乙炔(7.2ml，50.91mmol)和三乙胺(22ml，157.8mmol)。使反应混合物升至室温。2h后，再次加入Pd(PPh3)2Cl2(100mg)和CuI(80mg)及三甲硅烷基乙炔(0.5ml)，并且将反应混合物搅拌过夜。然后，用AcOEt将反应混合物稀释并且连续用饱和NH4Cl水溶液和盐水冲洗，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。随后粗产物经过硅胶快速色谱(AcOEt/己烷：5/95→10/90)纯化，从而得到作为黄色粘性固体的题述产物XXXI(9.05g，38.95mmol，产率为94％)。1HNMR：(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：AB system(δA＝7.67，δB＝7.22，JAB＝8.5Hz，4H)，3.63(s，3H)，0.00(s，9H).
步骤2：4-乙炔基苯甲酸甲酯(XXXII)
在氮气氛下，向搅拌中的0℃的XXXI(9.05g，38.95mmol)的MeOH(280ml)溶液中加入碳酸钾(1.62g，11.72mmol)。3 h后，将反应混合物浓缩并且直接经过硅胶快速色谱(CH2Cl2：100)纯化，从而得到作为淡黄色固体的题述化合物XXXII(6.16g，38.46mmol，产率为98％)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：AB system(δA＝7.98，δB＝7.54，JAB＝8.6Hz，4H)，3.93(s，3H)，3.24(s，1H).
步骤3：β-(4-甲氧基羰基)苯乙烯硼酸(XXXIII)
在室温下，在氮气氛下向搅拌中的XXXII(6.16g，38.46mmol)的无水THF(15ml)溶液中加入邻苯二氧硼烷(4.52g，42.80mmol)。将反应混合物在70℃下加热4h，并且再次加入邻苯二氧硼烷(2ml)。1.5h后，使反应混合物冷却至室温，并且加入2N HCl水溶液(50ml)搅拌过夜。然后，在旋转蒸发仪上将其浓缩，过滤并且在甲苯中将结块磨碎。过滤后，将中间体固体溶解于THF(50ml)并且加入2N HCl水溶液(150ml)。所得悬浮液在40℃保温过夜，过滤，用水冲洗，晒干并且进行真空干燥，从而得到作为白色绒毛状固体的题述化合物XXXIII(3.10g，15.05mmol，产率为39％)。1H NMR：(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：ABsystem(δA＝7.96，δB＝7.63，JAB＝8.4Hz，4H)，7.94(s，2H)，7.32(d，J＝18.2Hz，1H)，6.30(d，J＝18.2Hz，1H)，3.88(s，3H).
步骤4：4-[3-(1，3-二氢异吲哚-2-基)丙烯基]苯甲酸甲酯(XXXIVa)
在氮气氛下，向搅拌中的在90℃下预加热15min的异二氢吲哚(116mg，0.97mmol)和多聚甲醛(32mg，1.07mmol)的无水1，4-二氧杂环己烷(10ml)溶液中加入XXXIII(245mg，1.17mmol)。在90℃下搅拌过夜后，使反应混合物冷却至室温，加入2N HCl水溶液(30ml)并且振荡30min。随后，用Et2O萃取混合物水溶液，用2N NaOH(50ml)碱化，并且用CH2Cl2萃取。合并的二氯甲烷层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。随后粗产物经过硅胶快速色谱(AcOEt/己烷：5/95→10/90)纯化，从而得到作为黄色粘性固体的题述产物XXXI(9.05g，38.95mmol，产率为94％)。随后粗产物经过硅胶快速色谱(MeOH/CH2Cl2：5/95)纯化，从而得到为白色固体的题述产物XXXIVa(135mg，0.46mmol，产率为48％)。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：AB system(δA＝7.93，δB＝7.64，JAB＝8.4Hz，4H)，7.29-7.17(m，4H)，6.75(d，J＝15.8Hz，1H)，6.62(dt，J＝16.0，6.3Hz，1H)，3.94(s，4H)，3.88(s，3H)，3.55(dd，J＝6.1，1.0Hz，2H).
步骤5：N-(2-氨基苯基)-4-[3-(1，3-二氢异吲哚-2-基)丙烯基]苯甲酰胺 (XXXa)
以与实施例11的步骤5和6(方案3)相同的方法从XXXIVa两步得到题述化合物XXXa。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.67(s，1H)，AB system(δA＝7.98，δB＝7.63，JAB＝8.3Hz，4H)，7.30-7.15(m，5H)，7.00(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，6.75(d，J＝15.8Hz，1H)，6.66-6.56(m，2H)，4.93(s，2H)，3.95(s，4H)，3.56(dd，J＝6.2，0.9Hz，2H).
实施例46-49
使用制备与实施例45的化合物XXXa所述相同的步骤(方案11)制备实施例46至49(化合物XXXb-XXXe)。
                                表6
Figure A20038010167100662
实施例50
组蛋白脱乙酰酶酶活性的抑制
1. 人类HDAC-1：分析1
HDAC抑制剂在由杆状病毒昆虫细胞表达***表达和纯化的克隆重组人类HDAC-1酶中筛选。至于脱乙酰酶分析，20,000cpm[3H]-新陈代谢标记的乙酰化组蛋白底物(M.Yoshida等人于J.Biol.Chem.265(28)：17174-17179(1990))，在37℃与30μg克隆重组hHDAC-1一起培育10分钟。加入乙酸(最终浓度0.04M)和HCl(最终浓度250mM)使反应停止。用乙酸乙酯提取混合物，并且通过闪烁计数对释放的[3H]-乙酸进行量化。对于抑制研究，在酶分析开始前，酶与化合物在4℃下预培育30分钟。通过对个体化合物进行剂量反应曲线及测定产生的抑制为最大抑制的百分之五十时的抑制剂浓度，来确定HDAC酶抑制剂的IC50值。使用此步骤分析的代表化合物的IC50值列于表7-10的第三列(除了括号中的数据)。
2. 人类HDAC-1：分析2
另外，以下方案用于分析本发明的化合物。在此分析中，使用的缓冲液是25mM HEPES，pH8.0，137mM NaCl，2.7mM KCl，1mMMgCl2，而底物是DMSO贮存液中的50mM Boc-Lys(Ac)-AMC。酶贮存液在缓冲液中是4.08μg/mL。
化合物(将其2μl DMSO溶液用缓冲液稀释至13μl而转移至分析盘)与酶(20μl，4.08μg/ml)在室温中预培育10分钟(预培育体积35μl)。混合物在室温预培育5分钟。使温度达到37℃并且加入16μl底物使反应开始。总反应体积是50μl。20分钟后，加入50μl由Biomol直接制备的显影剂(Fluor-de-Lys显影剂，Cat.#KI-105)使反应停止。读取前将分析盘于室温在黑暗中培育10分钟(λEx＝360nm，λEm＝470nm，于435nm的消除滤镜)。
使用此步骤分析的代表化合物的IC50值列于表9的第三列(括号[]中的数据)。
3. MTT分析
在化合物处理前一天，将HCT116细胞(2000/well)植入96孔组织培养板。在细胞上添加各种浓度的化合物。该细胞于37℃在5％CO2培养箱中培育72小时。加入MTT(3-[4，5-二甲噻唑-2-基]-2，5-二苯基溴化四唑，Sigma)使其最终浓度是0.5mg/ml，并且在将一体积的增溶缓冲液(50％N，N-二甲基甲酰胺，20％SDS，pH4.7)加入培育细胞之前，与细胞一起培育4小时。经过培育过夜后，使用MR700平板阅读器(Dynatech Laboratories Inc.)，使用630nm参比在570nm下进行比色读取，从而确定增溶染料数量。根据相关细胞系的标准生长曲线，将OD值转化为细胞数。在细胞数减少至溶剂处理细胞的50％时的浓度确定为MTT IC50。代表化合物的IC50值列于表7-10的第4列。
4. 通过免疫转渍法分析的全部细胞中组蛋白H4乙酰化
培育生长的T24人类囊癌细胞与HDAC抑制剂一起培育16h。如M.Yoshida等人所述(J.Biol.Chem.265(28)：17174-17179(1990))，在培育期后从细胞中提取出组蛋白。将20g全组蛋白装载于SDS/PAGE上并且转移至硝化纤维膜上。用针对乙酰化组蛋白H-4的多株抗体(Upstate Biotech Inc.)，随后用辣根过氧化物酶共轭二级抗体(Sigma)对硝化纤维膜进行检测。使用柯达胶卷(Eastman Kodak)进行增强化学发光(ECL)(Amersham)检测。通过密度计量学使乙酰化H-4信号量化。代表数据列于表7-10的第5列。数据显示有效地使乙酰化H-4信号减少50％的浓度(EC50)。
                                表7
Figure A20038010167100701
(na＝未利用，9999＝＞25mM)
                                    表8
Figure A20038010167100711
(na＝未利用，9999＝＞25mM)
                                表9
Figure A20038010167100731
(na＝未利用，9999＝＞25mM)
                                表10
Figure A20038010167100743
Figure A20038010167100751
(na＝未利用，9999＝＞25mM)
实施例51
组蛋白脱乙酰酶抑制剂对于人类肿瘤体内异种移植的抗肿瘤效果
八至十周大雌性CD1裸鼠(Taconic实验室，Great Barrington，纽约州)在肋部区域皮下注射2×106预处理的HCT116人类直肠癌细胞。这种细胞预处理通过在同类裸鼠中进行最少三次连续肿瘤移植而进行。随后，切下大约30mgs的肿瘤片段并且在Forene麻醉下将其移植于鼠皮下左肋部区域(Abbott实验室，瑞士日内瓦)。当肿瘤的平均体积达到100mm3时，通过进行静脉、皮下或腹膜内注射溶解于例如PBS、DMSO/水或Tween 80/水的合适载体中的组蛋白脱乙酰酶抑制剂溶液对该鼠进行治疗，每日注射起始剂量是10mg/kg。根据标准方案的剂量反应实验确定HDAC抑制剂的最优剂量。根据标准方法(例如Meyer等人于Int.J.Cancer 43：851-856(1989))在注射后每两天计算肿瘤体积。相对于仅用载体的对照治疗(即无HDAC抑制剂)，使用本发明的HDAC抑制剂的治疗引起肿瘤重量和体积极大减少；这些化合物的一部分表现出毒性。作为例子的化合物XVj的结果示于图1。

Claims (25)

1.一种由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Ar是芳基或杂芳基，其中每一个芳基或杂芳基均任选地被1至3个取代基所取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Ar是芳基或吡啶基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Ar是苯基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中Ar被1-3个选自卤素、任选地被卤素取代的C1-C6烃基、任选地被卤素取代的C1-C6烃氧基的取代基所取代。
5.如权利要求1所述的化合物，其中Ar选自以下各项：
Figure A2003801016710002C2
6.一种由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
X是-N(R1)-、-O-、或-S-；或者X是其中氮与V结构中相邻的羰基共价连接所形成的含氮杂环基，并且任选被1至3个取代基所取代；而
R和R1独立地为-H、或任选取代的a)C1-C6烃基或b)R2-L-，其中R2是芳基或杂芳基，L是C0-C6烃基-L1-C0-C6烃基，而L1是共价键、-O-、-S-或-NH-。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中X是-NH-、-O-、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吡咯烷-1-基。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中X是-N(R1)-，其中R1是任选取代的甲基或乙基。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中X是-N(R1)-，其中R1是氰乙基或吡啶甲基。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中X是-N(R1)-，其中R是R2-L-，其中R2是苯基、吡啶基、氮杂茚基、或吲哚基，而L是共价键、甲基、乙基或乙氧基。
11.根据权利要求6所述的化合物，其中所述R-X-的组合选自以下各项：
12.本发明的第三方面包括由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2003801016710004C2
其中
Y是-N(R4)-、-O-、-S-、-N(R4)SO2-、-SO2-N(R4)-、-SO2-、-N(R4)-C(O)-、-C(O)-N(R4)-、-NHC(O)NH-、-N(R4)C(O)O-、-OC(O)N(R4)-或共价键，而
R1、R2、和R3独立地是-H或Ra-C0-C6烃基，其中Ra是-H或Ra是芳基或杂芳基，R1、R2、和R3的每一个均任选地被1至3个取代基所取代。
R4是-H、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、-C(O)NH-Rb、或Rc-C0-C6烃基，其中
Rb是-H或-C1-C6烃基，而
Rc是-H、或芳基或杂芳基，其中每一个芳基或芳基均任选被1至3个取代基所取代。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R2和R3均为-H。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中Y是-NH-、-SO2-NH-或-N(R4)-，其中R4是-C(O)O-C1-C6烃基。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中R1是芳基、苯并噻唑基、嘧啶基、***基、benzodioxolenyl或吡啶基，以上基团中的每一个均任选地被1至3个取代基取代。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R1被1-3个独立地选自C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、卤素、甲硫基和乙酰基的取代基所取代。
17.根据权利要求12所述的化合物选自以下各项：
Figure A2003801016710005C1
18.一种由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2003801016710005C2
其中Ar1是任选地被1至3个独立地选自-NO2、CH3O-和吗啉基(例如吗啉-4-基)的取代基所取代的芳基或杂芳基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中Ar1是任选地被1至3个独立地选自-NO2、CH3O-和吗啉基(例如吗啉-4-基)的取代基所取代的芳基。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中Ar1是任选地被1至3个独立地选自-NO2、CH3O-和吗啉基(例如吗啉-4-基)的取代基所取代的苯基。
21.根据权利要求18所述的化合物选自以下各项：
22.一种含有根据权利要求1-21之一所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。
23.一种抑制细胞中组蛋白脱乙酰酶的方法，包括使其中的组蛋白脱乙酰酶需要抑制的细胞与根据段落1-21之一所述的组蛋白脱乙酰酶抑制剂相接触。
24.一种用治疗学有效量的权利要求22所述的组合物对患有细胞增殖性疾病或病症的哺乳动物进行治疗的方法。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述的哺乳动物是人类。
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