CN1701066A - 生育酚乙酸酯的制造 - Google Patents

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Abstract

一种制造3－植基－2，5，6－三甲基氢醌－1－乙酸酯以及可选地由其制造生育酚乙酸酯的方法，包括在非质子有机溶剂中，在式R1SO2OH含硫(VI)催化剂的存在下，用异植醇或者植醇碳－烷基化2，3，6－三甲基氢醌－1－乙酸酯，其中R1表示羟基、卤素、低级烷基、卤代低级烷基或者芳基；或者在碱的存在下，在极性非质子有机溶剂中，用植基卤化物氧－烷基化2，3，6－三甲基氢醌－1－乙酸酯，且使所得4－氧－植基－2，3，6－三甲基氢醌－1－乙酸酯发生重排反应，并且在每种情形中，可选地使所得的3－植基－2，5，6－三甲基氢醌－1－乙酸酯发生闭环反应，以制备生育酚乙酸酯。本发明还包括新化合物3－植基－2，5，6－三甲基氢醌－1－乙酸酯以及其某些立体异构体，并且还包括其本身是3－植基－2，5，6－三甲基氢醌－1－乙酸酯的数种异构体的其中一种的新化合物4－羟基－2，3，6－三甲基－5－[3－(4，8，1 2－三甲基十三烷基)－丁－3－烯基]－苯基乙酸酯，该异构体通过在加热的影响下，例如在上述制造3－植基－2，5，6－三甲基氢醌－1－乙酸酯之后作为分离和纯化过程的一部分对其进行蒸馏过程中，发生异构化而形成。可以从其乙酸酯衍生得到的(全消旋)α－生育酚已知是维生素E族中最有活性的工业上重要成员。

Description

生育酚乙酸酯的制造
本发明涉及制造生育酚乙酸酯的新方法以及其中所用的新中间体。(全消旋)-α-生育酚本身已知是维生素E族中最有活性的工业上重要的成员。
维生素E(α-生育酚)的工业合成基于2，3，5-三甲基氢醌与异植醇、植醇或者植基卤化物的反应：见Ullmann’Encyclopedia of Industrial ChemistryVol.A27，VCH(1996)，pp.478-488。因为α-生育酚在氧化环境下不稳定，所以它通常被转换成其更稳定、更方便处理的乙酸酯。因此，维生素E的通常商品形式，即生育酚乙酸酯的制造包括酯化(由2，3，5-三甲基氢醌与异植醇、植醇或者例如卤化物的植基化合物的酸催化反应所获得)α-生育酚的附加步骤。而2，3，5-三甲基氢醌常常由异佛尔酮经由2，3，5-三甲基氢醌二乙酸酯以及后者的皂化来获得。
本发明提供一种制造生育酚乙酸酯的新方法。根据此新方法，2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯或者与异植醇或植醇反应来生成3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯，或者与植基卤化物反应来生成4-氧-植基-2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯，其随后发生重排反应生成3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯，最后，3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯发生闭环反应，得到生育酚乙酸酯。新方法在下面的反应路线中示出，其中R表示异植醇2或者植基卤化物分子3各自的剩余部分，即3，7，11-三甲基十二烷基(R15H31)，而Br代表植基卤化物中的卤素(Hal)；此外，异植醇(2)代表此反应路线中的异植醇和植醇。
                         反应路线
Figure A0382534300071
虽然反应路线示出了(全消旋)-α-生育酚乙酸酯的制造，但本发明不限于此特定的立体化学构型；通过使用具有合适立体化学构型的起始原料植醇、异植醇或者植基卤化物，可以得到其他的立体化学构型。因此，当使用(R，R)-植醇，(R，R，R)-异植醇或者(S，R，R)-异植醇或(RS，R，R)-异植醇或者(R，R，)-植基卤化物时，将得到(RS，R，R)-α-生育酚乙酸酯。
本发明涉及用于制造3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(6)以及可选地由其制造生育酚乙酸酯(1)的方法，其包括
(a)在非质子有机溶剂中，在式R1SO2OH的含硫(VI)催化剂的存在下，用异植醇(2)或者植醇碳-烷基化2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(4)，其中R1表示羟基、卤素、脂肪烃基(低级烷基)、脂肪族卤代烃基(卤代低级烷基)或者芳香烃基(芳基)，或者
(b)在碱的存在下，在极性非质子有机溶剂中，用植基卤化物(3)氧-烷基化2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(4)，并使所得4-氧-植基-2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(5)发生重排反应，
在每一种情形中，可选地使所得3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(6)发生闭环反应，以制备生育酚乙酸酯。
另一方面，本发明涉及用于制造生育酚乙酸酯(1)的方法，包括使3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(6)独立于其制造途径，发生闭环反应，以生产生育酚乙酸酯(以苯并二氢吡喃环体系为特征)。
另一方面，本发明涉及新化合物3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(6)，包括其立体异构体，(E，全消旋)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯，(Z，全消旋)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯，(E，R，R)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯和(Z，R，R，)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯。
在根据本发明的碳-烷基化化合物(4)[变化(a)]中，异植醇或者植醇起始原料可以具有由天然植醇(R，R)衍生的立体化学构型，或者可以具有任何其他的立体化学构型，例如全消旋构型。
利用式R1SO2OH的含硫(VI)催化剂完成碳-烷基化，其中R1为氢、卤素、低级烷基、卤化的低级烷基或者芳基。术语“低级烷基”本身或者在“卤代低级烷基”中具体指包含1～4个碳原子的(卤代)烷基，在“低级烷基”的情形中优选包含1或者2个碳原子，或者在“卤代低级烷基”的情形中优选包含单个碳原子。如果包含3个或者更多碳原子，(卤代)低级烷基可以是直链的或者支链的，支链烷基的实例为异丙基和特丁基。在“卤代低级烷基”中，一种或者多种相同或者混合的卤素原子可以作为卤素取代基存在。任何卤素取代基尤其是指氟或者氯，优选的卤素取代基是氟，并且本文中最优选的卤代低级烷基是三氟甲基。在R为芳基的情况下，优选的是苯基或者取代苯基，苯基的任何取代基具体是一种或者多种低级烷基，优选甲基。然而，最优选地，芳基是苯基或者对甲苯基。因此，式R1SO2OH的含硫(VI)催化剂具体分别是硫酸、氟磺酸、甲烷磺酸或者乙烷磺酸、三氟甲烷磺酸或者苯磺酸或者对甲苯磺酸。在这些中，式R1SO2OH的含硫(VI)催化剂最优选的是在两相溶剂体系中特别有效的，例如三氟甲烷磺酸或者对甲苯磺酸。
碳-烷基化反应在其中进行的非质子有机溶剂是极性非质子有机溶剂或者非极性非质子有机溶剂。合适种类的极性非质子有机溶剂包括脂族酮和环酮，例如分别为二乙基甲酮和异丁基甲基甲酮，以及环戊酮和异佛尔酮；脂族酯和环酯，例如分别为乙酸乙酯和乙酸异丙酯，以及γ-丁内酯；以及碳酸二烷基酯和碳酸亚烷基酯(环状)，例如分别为碳酸二甲酯和碳酸二乙酯，以及碳酸乙二酯和碳酸丙二酯。碳-烷基化也可以在其中进行的合适种类的非极性非质子有机溶剂为脂肪烃，例如己烷、庚烷和辛烷，以及芳香烃，例如苯、甲苯和二甲苯。反应可以在单溶剂相中，尤其在单独作为溶剂的极性非质子有机溶剂中，例如甲苯中实现，或者在两相溶剂体系中，尤其在含有两种非质子有机溶剂的一个体系中实现，例如在碳酸乙二酯和/或碳酸丙二酯作为极性非质子有机溶剂以及己烷、庚烷或者辛烷作为非极性非质子有机溶剂的溶剂体系中。
基于所用植醇或者异植醇的摩尔量，催化剂可以以从约0.01mol.％到约1mol.％的量，优选以从约0.05mol.％到约0.1mol.％的量存在。
此外，在碳-烷基化的反应混合物中存在的2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(这通常是相对过量使用的反应物)与异植醇/植醇的摩尔比合适地从约2.2∶1至约1∶1，优选从约2∶1至约1∶1，最优选的是约1.5∶1至约1∶1。
适当地，碳-烷基化在从约20℃到约160℃、优选从约80℃到约150℃、最优选从约100℃到约127℃的温度下实现。
适宜地，每1mmol所用的异植醇或植醇，使用约0.25～6ml，优选约0.5～3ml的有机溶剂，这些量指总的溶剂，即与碳-烷基化反应是在单相还是在两相溶剂体系中实现无关。
如果该方法在两相溶剂体系中进行，特别是在由极性非质子有机溶剂，例如碳酸乙二酯或者碳酸丙二酯之类的环状碳酸酯，以及非极性非质子有机溶剂，例如庚烷之类的脂族烃组成的溶剂体系中进行，则非极性溶剂与极性溶剂的体积比适宜在从约1∶5到约30∶1的范围中，优选从约1∶3到约20∶1，最优选从约10∶1到约15∶1。优选的溶剂是碳酸乙二酯和庚烷的两相溶剂体系。
而且，为了尽可能减少反应混合物与环境水分的接触，该方法可以在惰性气体氛下，优选在氮气或者氩气中进行，其中所述环境水分一般对反应过程产生负面影响。
碳-烷基化反应可以间歇进行或者连续进行，优选连续进行，并且一般以非常简单的方式操作性地进行，例如通过将异植醇或者植醇(其本身或者溶液)逐部分地添加到2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯和催化剂的悬浮液或者溶液中。异植醇或者植醇适宜以约0.2到约1ml/min，优选约0.4到约0.8ml/min的速率被连续地加入。在异植醇/植醇的加入完成之后，反应混合物适合在反应温度下被进一步加热约10到约60分钟，优选约20到约30分钟。通过在有机化学中通常所用的程序，可以实现收集(working-up)。
本发明的用于以两个反应步骤(即氧-烷基化，所得的4-氧-植基-2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(5)的随后重排)制造3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(6)的方法变化(b)，包括用于氧-烷基化起始2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(4)的植基卤化物(3)，其适合是溴化物或者氯化物，但优选植基溴化物。如上述碳-烷基化中的异植醇或者植醇的情形，在本氧-烷基化中的植基卤化物反应物可以具有天然植醇(R，R)的立体化学构型，或者可以是任何其他的立体化学构型，例如全消旋形式。
氧-烷基化理论上可以使用常规用于酚类体系烷基化的条件来进行，例如如Chem.Lett.1982，1131-1134中所述的。在本情形中，其适合在诸如氢化钠的碱的存在下，并且在与用于上述碳-烷基化的相同种类的极性非质子有机溶剂中，或者在二烷基甲酰胺中实现。优选的溶剂是二甲基甲酰胺和二丁基甲酰胺。
所述碱的用量相对于2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯的量通常过量，具体地，按摩尔计过量约5％到约30％，优选约10％到约20％。
适当地，氧-烷基化在从约-20℃到约+30℃、优选从约-10℃到约+15℃、最优选从约100℃到约127℃的温度下实现。
氧-烷基化反应可以间歇进行或者连续进行，优选连续进行，并且一般以非常简单的方式操作性地进行，例如在从约20到约80分钟，优选从约30到约60分钟的适当时间段内，通过将植基卤化物(其本身或者溶液)逐部分地添加到2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯和碱的悬浮液或者溶液中，并且此后提供进一步的反应时间。
而且，为了尽可能减少反应混合物与大气的氧的接触，该方法适合在惰性气体氛下，优选在氮气或者氩气中进行，其中所述大气的氧一般对反应过程产生负面影响。
如果在此变化(b)的第二步骤中，在所得4-氧-植基-2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(5)重排为3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(6)之前将其分离是所期望的话，通过在有机化学中通常所用的程序，可以在反应完成之后实现混合物的收集。
作为方法变化(b)的第二步骤，随后4-氧-植基-2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(5)的重排反应适合在酸性催化剂的存在下，具体为诸如三氟化硼***络合物之类的Friedel-Crafts催化剂，在非质子有机溶剂中并且在低于室温(低于约20℃)的温度下进行。
非质子有机溶剂的实例为烷烃，例如己烷；卤代烷烃，例如四氯化碳，以及这两种非质子有机溶剂的混合物。优选的溶剂是己烷和四氯化碳的混合物。
重排反应优选在从约-28℃到约-23℃的温度下进行。
重排反应进行时的压力不是重要的，反应适宜在大气压下进行。此外，该方法适宜在惰性气体氛、优选在氮气或者氩气中进行。
重排反应可以间歇进行或者连续进行，并且一般以非常简单的方式操作性地进行，例如通过将催化剂(其本身或者悬浮在非质子有机溶剂中)逐部分地或者连续地加入到4-氧-植基-2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(5)和(更多的)非质子有机溶剂的混合物中。在加入完成并且经过适当的后续反应时间之后，通过在有机化学中通常所用的程序，可以实现产品的分离和其纯化，而这一般是不需要的。
根据本发明3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(6)的闭环可以在根据方法变化(a)的碳-烷基化之后，或在根据方法变化(b)的氧-烷基化和随后的重排反应之后，或者独立于3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯的制造方法，通过在存在或不存在溶剂下用酸性催化剂处理所述乙酸酯来实现。
如果使用的话，优选的溶剂是以上结合方法变化(a)的碳-烷基化所指明的那些极性非质子有机溶剂，即脂族酮和环酮，例如分别为二乙基甲酮和异丁基甲基甲酮，以及环戊酮和异佛尔酮；脂族酯和环酯，例如分别为乙酸乙酯和乙酸异丙酯，以及γ-丁内酯；以及碳酸二烷基酯或碳酸亚烷基酯(环状)，例如分别为碳酸二甲酯和碳酸二乙酯，以及碳酸乙二酯和碳酸丙二酯。
优选的酸性催化剂也是上面针对碳-烷基化所指明的(式R1SO2OH)那些催化剂。在碳-烷基化[方法变化(a)]用于制造2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(4)的闭环优选实施方案中，在2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(4)的碳-烷基化中和在所得3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(6)随后的闭环中使用相同的催化剂和相同的溶剂。
对于闭环反应，基于3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(6)的摩尔量，催化剂以从约0.01mol.％到约10mol.％的量、优选以约0.1～5mol.％的量合适地存在。
此外，闭环反应适宜在从约20℃到约160℃、优选从约80℃到约140℃的温度下实现。
已经发现3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(6)在加热的影响下可以发生异构化，形成异构体，例如在碳-烷基化反应[方法变化(a)]或者在氧-烷基化反应以及随后的重排反应[方法变化(b)]中将其制造之后，在作为分离和纯化程序部分的将其蒸馏的过程中，所述异构体如下：
(Z)-乙酸4-羟基-2，3，6-三甲基-5-(3，7，11，15-四甲基十六-3-烯基)-苯基酯[7；或者命名为(Z)-4-羟基-2，3，6-三甲基-5-(3，7，11，15-四甲基十六-3-烯基)-苯基乙酸酯]，
(E)-乙酸4-羟基-2，3，6-三甲基-5-(3，7，11，15-四甲基十六-3-烯基)-苯基酯[8；或者命名为(E)-4-羟基-2，3，6-三甲基-5-(3，7，11，15-四甲基十六-3-烯基)-苯基乙酸酯]，和
乙酸4-羟基-2，3，6-三甲基-5-[3-(4，8，12-三甲基十三烷基)-丁-3-烯基]-苯基酯[9；或者命名为4-羟基-2，3，6-三甲基-5-[3-(4，8，12-三甲基十三烷基)-丁-3-烯基]-苯基乙酸酯]。
它们的结构式如下，其中R具有上面所给出的意义：
Figure A0382534300131
如上面对3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(6)的闭环所述的，可以以相同的方式，即在相同的条件下，将这些异构体环化或者闭环形成α-生育酚乙酸酯。因此，本发明还包括异构体(7)、(8)或者(9)、或者包含所述异构体中的两种或者三种的混合物，或者其本身或者与(6)一起形成α-生育酚乙酸酯的环化。此外，在这三种化合物中，化合物9是新的化合物，由此其本身也是本发明的一个目的。
例如通过如EP1 239 045中所述的2，3，5-三甲基氢醌二乙酸酯的选择性水解，可以得到本发明方法中的起始化合物，2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(4)。
下面的实例说明了本发明。
                         实例1
在装备有搅拌器、水分离器和回流冷凝器的四颈瓶中，19.7g(100mmol)的三甲基氢醌-1-乙酸酯和25ml的溶剂(甲苯，乙酸正丁酯或者二乙基甲酮)在氩气氛下被搅拌加热到回流温度(油浴温度140～145℃)。在以基于乙酸酯的量(与随后加入的异植醇的量相同)为0.1mol.％加入催化剂(对甲苯磺酸或者三氟甲烷磺酸)之后，以0.8ml/min的速率加入36.4ml(100mmol)的异植醇。在完成异植醇的加入之后，反应混合物被回流加热30分钟，然后冷却，最后在减压下被蒸发。得到粘性油，分析其(全消旋)-α-生育酚乙酸酯的含量，因此确定其产率。对于在各种反应条件下(所用的催化剂和溶剂)(全消旋)-α-生育酚乙酸酯的产率，见表1。
                          实例2
在装备有搅拌器、水分离器和回流冷凝器的四颈瓶中，19.7g(100mmol)的三甲基氢醌-1-乙酸酯和25ml的γ-丁内酯在氩气氛下被搅拌加热到约110℃(油浴温度115℃)。在加入催化剂(对甲苯磺酸、硫酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸或者氟磺酸)之后，以0.8ml/min的速率加入36.4ml(100mmol)的异植醇。在完成异植醇的加入之后，反应混合物被回流加热30分钟。反应混合物被冷却到80℃，并用50ml庚烷萃取三次。合并的庚烷相在减压下被蒸发，以得到粘性油。分析各种情形中其(全消旋)-α-生育酚乙酸酯的含量，因此确定其产率。对于在各种反应条件下(所用的催化剂和溶剂)(全消旋)-α-生育酚乙酸酯的产率，见表1。
                           实例3
在装备有搅拌器、水分离器和回流冷凝器的四颈瓶中，29.5g(150mmol)的三甲基氢醌-1-乙酸酯、120g的碳酸乙二酯和150ml的庚烷在氩气氛下被搅拌加热进行回流(油浴温度140℃)。在加入催化剂(对甲苯磺酸、硫酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸或者氟磺酸)之后，以0.8ml/min的速率加入36.4ml(100mmol)的异植醇。在完成异植醇的加入之后，收集到大约1.8ml的水。在约20分钟内蒸馏掉庚烷。之后，反应混合物在125～130℃下加热30分钟。反应混合物被冷却到80℃，将150ml庚烷加入到碳酸酯相，并且反应混合物在80～90℃下被再搅拌10分钟。停止搅拌，并且将反应混合物冷却到5℃。庚烷层被分离并且在减压下蒸发得到粘性油。分析各种情形中其(全消旋)-α-生育酚乙酸酯的含量，因此确定其产率。对于在各种反应条件下(所用的催化剂和溶剂)(全消旋)-α-生育酚乙酸酯的产率，见表1。
表1：根据实例1-3，异植醇(IP)和三甲基氢醌-1-乙酸酯(TMHQ- 1-A)生成(全消旋)-α-生育酚乙酸酯(1)的反应
  实例   催化剂   Mol.％   溶剂 1的％产率   vit.E的％产率
  1   p-TsOH   0.1   甲苯   20.4   0.0
  1   CF3SO3H   0.1   甲苯   62.6   7.8
  1   CF3SO3H   0.1   DEK   60.7   3.6
  1   CF3SO3H   0.1   BuAc   54.8   6.7
  2   p-TsOH   0.1   Bulac   14.2   0.3
  2   H2SO4   0.1   Bulac   29.5   1.8
  2   CH3SO3H   0.1   Bulac   10.2   0.1
  2   CF3SO3H   0.1   Bulac   50.0   15.7
  2   FSO3H   0.1   Bulac   15.9   0.7
  3   p-TsOH   0.1   EC/hept   78.1   0.6
  3   p-TsOH   2.5   EC/hept   80.6   2.2
  3   H2SO4   0.1   EC/hept   67.5   2.2
  3   CH3SO3H   0.1   EC/hept   20.0   0.0
  3   CH3SO3H   2.5   EC/hept   79.4   4.0
  3   CF3SO3H   0.1   EC/hept   81.9   3.5
  3   FSO3H   0.1   EC/hept   67.0   3.0
催化剂的量基于异植醇的量；TMHQ-1-A/IP的摩尔比为1∶1，除了在PC和EC情况下使用1.5∶1的比；使用对甲苯磺酸(p-TsOH)一水合物；所用缩写包括vit.E＝维生素E(未酯化的)、EC＝碳酸乙二酯、hept＝庚烷、DEK＝二乙基甲酮、BuAc＝乙酸正丁酯、Bulac＝γ-丁内酯；各种情形中的产率都基于异植醇。
                          实例4
在装备有搅拌器、水分离器和回流冷凝器的四颈瓶中，29.5g(150mmol)的2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯、120g的碳酸乙二酯和150ml的庚烷在氩气氛下被搅拌加热进行回流(油浴温度140℃)。在加入催化剂(对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、甲烷磺酸、氟磺酸或者硫酸)之后，以0.8ml/min的速率加入36.4ml(100mmol)的异植醇。在完成异植醇的加入之后，分离出大约1.8ml的水。之后，反应混合物加热回流15分钟。然后停止搅拌，并且将反应混合物冷却到5℃。庚烷层被分离，并且在减压下蒸发得到粘性油。分析各种情形中其(E，Z)-(全消旋)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(6)的含量以及E∶Z的比，因此确定6的产率以及E∶Z的比。使用各种量的各种催化剂，各个情形中基于异植醇的(E，Z)-(全消旋)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(E∶Z＝2.2～2.4∶1)的产率，见表2。
表2：TMHQ-1-A的碳-烷基化反应
  催化剂   Mol.％  6的％产率  1的％产率
  p-TsOH   0.1  72.5  11.7
  CF3SO3H   0.01  46.4  34.4
  CH3SO3H   0.1  73.4  4.1
  FSO3H   0.05  62.3  17.4
  H2SO4   0.1  51.8  29.3
  H2SO4   0.05  74.5  1.4
  CH3SO3H   2.5  79.4  34.4
催化剂的量基于异植醇的量；使用p-TsOH一水合物；表2中所用缩写包括表1中所使用的，在表1下方给出了其含义；(1)＝(全消旋)-α-生育酚乙酸酯。
                          实例5
在装备有搅拌器、水分离器和回流冷凝器的四颈瓶中，29.43g(150mmol)的2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(4)、120g的碳酸乙二酯、21.14mg(0.1mol.％)的对甲苯磺酸一水合物和150ml的庚烷被加热到100℃(油浴温度130℃)。在回流条件下，以0.8ml/min的速率加入异植醇(36.18ml，100mmol)。在再加热5分钟之后，反应混合物被冷却到室温。庚烷层被分离，并且在减压下(40℃，10mbar)蒸发溶剂。得到49.43g微黄色的油，根据气相色谱(GC)，该微黄色油包含68％的(E，Z)-(全消旋)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(6)，E∶Z比为2.2∶1，6基于4的产率为71％，(全消旋)-α-生育酚乙酸酯的产率为2％。
如上所述所获得的油在硅石凝胶色谱柱上被进一步纯化[Merck109385.1000，Kieselgel 60(0.040-0.063mm)；洗脱液1l的100％正己烷→1l的正己烷/二***(10∶1)→1.7l的正己烷/Et2O(10∶2)]，得到纯度为89.4％的浅黄色油(6)。该油仍然包含0.70％(全消旋)-α-生育酚乙酸酯。
E-和Z-异构体可以由使用Spherisorb Si 5μm柱、使用乙酸异丙酯/正己烷(4∶100)作为流动相的高效液相色谱(HPLC)进行分离。
E-异构体：
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.78-0.93(m，12H，4CH3)，0.97-1.57(m，19aliph.H)，1.80(s，3H，＝CCH3CH2)，1.98(t，J＝7.4Hz，2H，＝CCH3CH2)，2.04，2.07，2.14(都为s，3H，Ar-CH3)，2.33(s，3H，CH3CO)，3.36(d，J＝6.8Hz，2H，ArCH2)，5.08(s，1H，OH)，5.13(t，J＝6.6Hz，1H，oCH＝)；
IR(膜)：3500s，2927s，2868s，1762s，1745s，1577s，1462s，1369s，1225s，1075m，1010w，514s；
Z-异构体：
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.79-0.96(m，12H，4CH3)，1.00-1.57(m，19aliph.H)，1.72(s，3H，＝CCH3CH2)，2.03，2.06，2.14(都为s，3H，Ar-CH3)，2.20(t，J＝7.8Hz，2H，＝CCH3CH2)，2.33(s，3H，CH3CO)，3.36(d，J＝6.4Hz，2H，ArCH2)，5.06(s，1H，OH)，5.13(t，J＝6.6Hz，1H，CH＝)；
IR(膜)：3496s，2926s，2868s，1761s，1745s，1577w，1462s，1369s，1227s，1076m，1056m，1010w，516s；
                           实例6
从实例5中所得的(E，Z)-(全消旋)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯中，鉴别其中异构体(全消旋)-乙酸4-羟基-2，3，6-三甲基-5-[3-(4，8，12-三甲基十三烷基)-丁-3-烯基]苯基酯(9)，并且按如下进行色谱分离：
在第一步中，痕量的碳酸乙二酯、植二烯和2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯在90℃和2.5×10-2mbar下被蒸馏掉。所蒸出的物质被送到使用SpherisorbSi 5μm柱和乙酸异丙酯/正己烷(4∶100)作为流动相的HPLC。除了异构体(Z，RS，RS)-乙酸4-羟基-2，5，6-三甲基-3-(3，7，11，15-四甲基-十六-3-烯基)苯基酯(7)和(E，RS，RS)-乙酸4-羟基-2，5，6-三甲基-3-(3，7，11，15-四甲基-十六-3-烯基)苯基酯(8)，异构体(全消旋)-乙酸4-羟基-2，5，6-三甲基-3-[3-(4，8，12-三甲基十三烷基)-丁-3-烯基]苯基酯(9)也被鉴别出[带有分流注射器和HP自动进样器(7673)的HP气相色谱(6890)；HP质量选择检测器(5973)；柱：5％苯基-甲基硅氧烷熔融硅石(Restek)，30m×0.28mm，膜0.5μm；载气：He；流量1.5ml/min(恒定流量)；分流率大约1∶25]
经分离的(全消旋)-乙酸4-羟基-2，3，6-三甲基-5-[3-(4，8，12-三甲基十三烷基)-丁-3-烯基]苯基酯(9)的分析数据如下：
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.77-0.92(m，12H，4CH3)，0.98-1.55(m，17aliph.H)，2.14，2.18，2.72(都为s，3H，Ar-CH3)，2.02-2.09(m，2H，＝CCH2)，2.14-2.18(m，2H，＝CCH2)，2.33(s，3H，CH3CO)，2.72-2.77(m，2H，ArCH2)，4.58(s，1H，OH)，4.80，4.83(都为s，1H，CH2＝)；
GC-MS(EI)：m/z＝430[M+-C2H20，75％]，207[M+-C15H32，29％]，165[430-C15H32100％]。
                           实例7
在所用溶剂(庚烷、甲苯、二乙基甲酮、乙酸正丁酯或者γ-丁内酯)中制备0.34～0.52M的(E/Z)-(全消旋)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(6)的备用溶液。
将2.5ml的该溶液(或者在庚烷的情形中，1.5ml该溶液和附加的1.2g碳酸乙二酯)在氩气下转移到Schlenk管，加入催化剂(甲烷磺酸或者三氟甲烷磺酸)，并且将反应混合物在100℃下(油浴温度)加热1小时。然后，溶液被冷却到室温，并且在甲苯、二乙基甲酮和乙酸正丁酯的情形下，在减压下蒸馏掉溶剂。在γ-丁内酯的情形中，用约1.5ml的庚烷萃取反应混合物三次。在碳酸乙二酯和庚烷的两相溶剂体系的情形中，各层被分离，并且将庚烷相在真空下浓缩。在各个情形中，分析油或者溶液的(全消旋)-α-生育酚乙酸酯(1)的含量，因此确定其产率。对于各种反应条件(所用的催化剂、基于起始原料6的催化剂的量以及溶剂)下的(全消旋)-α-生育酚乙酸酯的产率，见表3。
表3：(E，Z)-(全消旋)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(6)的闭 环反应
  催化剂   Mol.％   溶剂  未反应6的％  1的％产率   vit.E的％产率
  CH3SO3H   0.1   EC/hept  87.9  0.9   0
  CH3SO3H   1.16   甲苯  44.5  53.8   0
  CH3SO3H   0.116   DEK  97.5  0.5   0
  CH3SO3H   0.1   BuAc  99.6  0.6   0
  CH3SO3H   0.1   Bulac  94.0  2.2   0
  CF3SO3H   0.1   EC/hept  18.6  84.9   0
  CF3SO3H   1.16   甲苯  0  96.1   3.3
  CF3SO3H   0.116   DEK  2.7  97.3   0.2
  CF3SO3H   0.1   BuAc  17.0  84.7   0.1
  CF3SO3H   0.1   Bulac  0  100.9   1.7
表3中所用的缩写包括表1中所用的，表1下方给出了其含义。
                         实例8
类似实例7的过程，但是增加反应时间和催化剂(甲烷磺酸、对甲苯磺酸一水合物或者硫酸)的量，得到表4中的结果。
表4：(E，Z)-(全消旋)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(6)的闭 环反应
  催化剂   反应时间(分钟)   温度(浴)℃   Mol.％   溶剂  1的％产率   vit.E的％产率
  CH3SO3H   180   120   5.0   甲苯  100   0.8
  CH3SO3H   180   120   5.0   DEK  72.9   0.1
  CH3SO3H   180   120   5.0   BuAc  69.4   0.2
  CH3SO3H   180   120   5.0   Bulac  97.9   0.8
  p-TsOH   120   100   2.56   EC/hept  96.3   0.1
  H2S04   180   100   6.25   EC/hept  97.8   1.5
  H2SO4   120   120   2.5   EC/hept  100.3   0.6
催化剂的量基于起始原料6的量；表2中所用的缩写包括表1中所用的，在表1下方给出了其含义；(1)＝(全消旋)-α-生育酚乙酸酯。
                          实例9
1.4mg(3.15×10-3mmol)(全消旋)-乙酸4-羟基-2，3，6-三甲基-5-[3-(4，8，12-三甲基十三烷基)-丁-3-烯基]苯基酯(9)被溶解在0.1ml的碳酸丙二酯和0.2ml的庚烷中。在加入0.5mg(2.63×10-3mmol)对甲苯磺酸一水合物之后，将反应混合物加热90分钟到120℃(油浴温度)。庚烷相的气相色谱鉴别出环化产品(全消旋)-α-生育酚乙酸酯，纯度为98.5％(GC-面积％)。
                         实例10
在氩气氛下，向已通过己烷冲洗而不含矿物油的2.1g(43.7mmol)的氢化钠分散液(在矿物油中为50％)加入90ml的二甲基甲酰胺，并且在冷却到约5℃之后，加入7.38g(38mmol)的2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯。在约30分钟之后，30ml含16.4g(46.5mmol)植基溴化物(由天然植醇新鲜制备)的二甲基甲酰胺在0℃下在15分钟内被逐滴加入。反应混合物被搅拌1小时，同时加温到环境温度，然后用300ml去离子水和200m ml二***淬火。有机层被分离，并且用二***萃取含水层。合并的有机层用冷的2N氢氧化钠水溶液、水和盐水顺序地冲洗，并在无水硫酸钠上干燥，过滤，蒸发，得到20.0g琥珀色液体。使用己烷/乙酸乙酯1％→3％，在硅石凝胶上对该物质进行快速色谱分析，产出15.6g淡黄色油的(E，R，R)-4-氧-植基-2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯；[α]D 25＝-0.44°(在己烷中为1.13％)。
                          实例11
类似实例10，使用一批不同的含少量(Z，R，R)-植醇的天然植醇。在将植醇转化为植基溴化物，随后与2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯进行氧-烷基化反应之后，在色谱纯化之后得到作为黄色油的(E/Z，R，R)-4-氧-植基-2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(5)，其具有98.7∶1.3的E∶Z比(HPLC分析)。
                          实例12
还是类似实例10，一批(E，Z，全消旋)-植醇用于转化成植基溴化物，以及随后与2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯进行氧-烷基化反应，得到(E/Z，全E)-4-氧-植基-2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(5)。在所得黄色油的色谱纯化之后，HPLC分析表明产品具有78.3∶21.7的E∶Z比。
                          实例13
100ml含6.76g(14.3mmol)(E，R，R)-4-氧-植基-2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(5)的四氯化碳被冷却到约-30℃，并且0.44ml(3.58mmol)三氟化硼***络合物被逐滴加入。在-28～-22℃下搅拌溶液，同时通过薄层色谱(TLC)监测反应过程。在18分钟的反应时间之后，当TLC显示出起始原料完全转化为3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(6)时，通过加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液来淬灭(quench)反应。混合物被注入到200ml去离子水和200ml二***中。将这些层分离，用二***萃取水相，并且用去离子水和盐水顺序地冲洗合并的有机相，并且在无水硫酸钠上将其干燥。过滤溶液，并蒸发，以产出7.1g黄色油，用己烷、含2％乙酸乙酯的己烷以及含5％乙酸乙酯的己烷在硅石凝胶60(70-230目)上对所述黄色油进行色谱分析。得到1.36g的(RS，R，R)-α-生育酚乙酸酯和4.00g的(E，R，R)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯，[α]D 25＝0.10°(在已烷中为1.98％)。

Claims (24)

1.一种制造3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯以及可选地由其制造生育酚乙酸酯的方法，该方法包括
(a)在非质子有机溶剂中，在式R1SO2OH的含硫(VI)催化剂的存在下，用异植醇或者植醇碳-烷基化2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯，其中R1表示羟基、卤素、低级烷基、卤代低级烷基或者芳基，或者
(b)在碱的存在下，在极性非质子有机溶剂中，用植基卤化物氧-烷基化2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯，并且使所得的4-氧-植基-2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯发生重排反应，
在每种情形中，可选地使所得的3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯发生闭环反应，以制备生育酚乙酸酯。
2.如权利要求1所述的制造3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯的方法，包括在非质子有机溶剂中，在式R1SO2OH的含硫(VI)催化剂的存在下，用异植醇或者植醇碳-烷基化2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯，其中R1表示羟基、卤素、低级烷基、卤代低级烷基或者芳基。
3.如权利要求1所述的制造3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯的方法，包括在碱的存在下，在极性非质子有机溶剂中，用植基卤化物氧-烷基化2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯，并且使所得的4-氧-植基-2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯发生重排反应。
4.一种制造生育酚乙酸酯的方法，包括通过在存在或者不存在溶剂的情况下，用酸性催化剂处理3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯或者其异构体，即(Z)-4-羟基-2，3，6-三甲基-5-(3，7，11，15-四甲基十六-3-烯基)-苯基乙酸酯、(E)-4-羟基-2，3，6-三甲基-5-(3，7，11，15-四甲基十六-3-烯基)-苯基乙酸酯或者4-羟基-2，3，6-三甲基-5-[3-(4，8，12-三甲基十三烷基)-丁-3-烯基]-苯基乙酸酯，使所述乙酸酯发生闭环反应。
5.如权利要求1所述的制造生育酚乙酸酯的方法，包括在非质子有机溶剂中，在式R1SO2OH的含硫(VI)催化剂的存在下，用异植醇或者植醇碳-烷基化2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯，其中R1表示羟基、卤素、低级烷基、卤代低级烷基或者芳基，并且通过在存在或者不存在溶剂的情况下，用酸性催化剂处理所得的3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯，使其发生闭环反应，以制备生育酚乙酸酯。
6.如权利要求1所述的制造生育酚乙酸酯的方法，包括在碱的存在下，在极性非质子有机溶剂中，用植基卤化物氧-烷基化2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯，并且使所得的4-氧-植基-2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯发生重排反应，并且通过在存在或者不存在溶剂的情况下，用酸性催化剂处理所得的3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯，使其发生闭环反应，以制备生育酚乙酸酯。
7.如权利要求1、2和5中任一项所述的方法，其中在所述碳-烷基化中使用的式R1SO2OH的含硫(VI)催化剂为硫酸、氟磺酸、甲烷磺酸或者乙烷磺酸、三氟甲烷磺酸或者苯磺酸或者对甲苯磺酸，优选三氟甲烷磺酸或者对甲苯磺酸。
8.如权利要求1、2、5和7中任一项所述的方法，其中在所述碳-烷基化中使用的非质子有机溶剂为极性非质子有机溶剂，特别是脂族酮或者环状酮，例如二乙基甲酮、异丁基甲基甲酮、环戊酮或异佛尔酮；脂族酯或者环状酯，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或γ-丁内酯；或者碳酸二烷基酯和碳酸亚烷基酯，例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸乙二酯或碳酸丙二酯；或者所述非质子有机溶剂为非极性非质子有机溶剂，特别是脂肪烃，例如己烷、庚烷或辛烷；或芳香烃，例如苯、甲苯或二甲苯；或者所述非质子有机溶剂为含所述两种非质子有机溶剂的两相溶剂体系，优选碳酸乙二酯和/或碳酸丙二酯作为所述极性非质子有机溶剂并且己烷、庚烷或者辛烷作为所述非极性非质子有机溶剂。
9.如权利要求1、2、5、7和8中任一项所述的方法，其中在所述碳-烷基化中使用的式R1SO2OH的含硫(VI)催化剂，基于所使用的植醇或者异植醇的摩尔量，以约0.01mol.％到约1mol.％的量、优选以约0.05mol.％到约0.1mol.％的量存在。
10.如权利要求1、2和5至8中任一项所述的方法，其中所述碳-烷基化在从约20℃到约160℃、优选在从约80℃到约150℃并且最优选在从约100℃到约127℃的温度下进行。
11.如权利要求1、3和6中任一项所述的方法，其中在所述氧-烷基化中使用的植基卤化物为植基溴化物或者植基氯化物，优选植基溴化物。
12.如权利要求1、3、6和11中任一项所述的方法，其中在所述氧-烷基化中使用的碱为氢化钠。
13.如权利要求1、3、6、11和12中任一项所述的方法，其中在所述氧-烷基化中使用的非质子有机溶剂为极性非质子有机溶剂，特别是脂族酮或者环状酮，例如二乙基甲酮、异丁基甲基甲酮、环戊酮或异佛尔酮；脂族酯或者环状酯，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或γ-丁内酯；碳酸二烷基酯或碳酸亚烷基酯，例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸乙二酯或碳酸丙二酯；或者二烷基甲酰胺，例如二甲基甲酰胺或者二丁基甲酰胺。
14.如权利要求1、3、6和11至13中任一项所述的方法，其中所述用于氧-烷基化的碱相对于2，3，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯的量而过量使用，具体地，按摩尔计，过量约5％～约30％，优选过量约10％～约20％。
15.如权利要求1、3、6和11至14中任一项所述的方法，其中所述氧-烷基化在从约-20℃到约+30℃、优选在从约-10℃到约+15℃并且最优选在从约100℃到约127℃的温度下进行。
16.如权利要求1、3、6和11至15中任一项所述的方法，其中所述氧-烷基化之后的重排反应适合在酸性催化剂的存在下，具体是诸如三氟化硼***络合物之类的Friedel-Crafts催化剂的存在下，在非质子有机溶剂中并且在低于约20℃的温度下进行。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述非质子有机溶剂为烷烃，例如己烷；卤代烷烃，例如四氯化碳；或者这两种类型的非质子有机溶剂的混合物，例如己烷和四氯化碳的混合物。
18.如权利要求16或者17所述的方法，其中所述重排反应在从约-28℃到约-23℃的温度下进行。
19.如权利要求1、4至6中任一项所述的方法，其中通过用式R1SO2OH的含硫(VI)酸性催化剂，特别是硫酸、氟磺酸、甲烷磺酸或者乙烷磺酸、三氟甲烷磺酸或者苯磺酸或者对甲苯磺酸，优选三氟甲烷磺酸或者对甲苯磺酸处理所述乙酸酯，来进行闭环，其中R1表示羟基、卤素、低级烷基、卤代低级烷基或者芳基。
20.如权利要求1、4至6和19中任一项所述的方法，其中在极性非质子有机溶剂中进行所述闭环，所述极性非质子有机溶剂特别是脂族酮或者环状酮，例如二乙基甲酮、异丁基甲基甲酮、环戊酮或异佛尔酮；脂族酯或者环状酯，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或γ-丁内酯；或者碳酸二烷基酯或碳酸亚烷基酯，例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸乙二酯或碳酸丙二酯。
21.如权利要求1、4至6、19和20中任一项所述的方法，其中在所述闭环中使用的催化剂，基于3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯的摩尔量，以从约0.01mol.％到约10mol.％的量、优选以约0.1mol.％到约5mol.％的量存在。
22.如权利要求1、3、6和11至14中任一项所述的方法，其中在所述闭环反应在从约20℃到约160℃、优选从约80℃到约140℃的温度下进行。
23.化合物3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯，包括其立体异构体(E，全消旋)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯、(Z，全消旋)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯、(E，R，R)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯和(Z，R，R，)-3-植基-2，5，6-三甲基氢醌-1-乙酸酯中的每一个。
24.化合物4-羟基-2，3，6-三甲基-5-[3-(4，8，12-三甲基十三烷基)-丁-3-烯基]-苯基乙酸酯。
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