KR101924237B1 - Tmhq의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (a) 2,6-다이메틸-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 수소화 촉매의 존재하에 수소에 의해 수소화시켜 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계; (b) 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 2차 아민 및 포름알데하이드와 반응시켜 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계; 및 (c) 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 가수소 분해 촉매의 존재하에 수소와 반응시켜 2,3,5-트라이메틸하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계를 포함하되, 모든 단계 (a), (b) 및 (c)의 유기 용매가 독립적으로 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 메톡시사이클로펜탄 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 2,3,5-트라이메틸하이드로-p-벤조퀴논의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 모든 단계 (a), (b) 및 (c)에서 사용된 유기 용매는 동일하다.

Description

TMHQ의 제조 방법{PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF TMHQ}
본 발명은 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논(TMHQ)의 제조 방법에 관한 것이다.
알려진 바와 같이, (모두-rac)-α-토코페롤(또는 종래 기술에 대부분 표시된 바와 같이, "d,l-α-토코페롤")은 생물학적으로 가장 활성이고 산업적으로 가장 중요한 비타민 E 군의 일원인 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4',8',12'-트라이메틸-트라이데실)-6-크로마놀(α-토코페롤)의 4쌍의 부분입체이성질체의 혼합물이다.
촉매 또는 촉매 시스템의 존재하에 용매 또는 용매 시스템 중에서 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논(TMHQ)과 이소피톨 또는 피톨을 반응시켜 "d,l-α-토코페롤"(예컨대 하기 검토된 문헌에 언급됨)을 제조하기 위한 많은 방법이 문헌에 기재되어 있다.
2,3,6-트라이메틸페놀("2,3,6-TMP", TMHQ를 위한 출발 물질)의 제조를 위한 하나의 원재료는 m-크레졸이다. m-크레졸에 대한 제한된 가용성 및 증가하는 수요 때문에, m-크레졸 및 2,3,6-TMP에 대한 값이 오르고 있다. 그러므로, TMHQ에 대한 m-크레졸-비의존 접근이 강하게 요구된다.
TMHQ에 대한 m-크레졸 부재 접근을 위한 하나의 선택은 2,6-다이메틸-p-벤조퀴논("2,6-DMQ")으로부터 출발하는 반응 순서일 수 있다.
2,6-DMQ의 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논("2,6-DMHQ")으로의 수소화는 문헌에 공지된 반응이다. 상이한 용매에서 화학량론적 환원제, 예컨대 나트륨 다이티오나이트(Na2(S2O4))를 사용하는 과정이 존재한다(문헌[Carpino, Louis A., Triolo, Salvatore A., Berglund, Richard A., J. Org. Chem. 1989, 54(14), 3303-3310]; 문헌[He, Li, Zhu, Chenjiang, He, Xiaopeng, Tang, Yanhui, Chen, Guorong, Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi 2006, 37(5), 301-302]; 및 중국특허출원공개 제 1 699 356 A 호 참조).
현대 합성은 호주특허출원공개 제 2004 201 149 A1 호에서 청구된 바와 같이 비균질 촉매(예를 들어, Pd-촉매, 메탄올, 실온)의 존재하에 수소를 사용하는 촉매적 수소화를 기재한다.
DMQ로부터 TMHQ로의 반응 순서에 대한 최신의 기술(도 1 참조)은 일본특허 제 2006-249 036 호에 개시되어 있다.
이 반응 순서에서 3개의 반응 단계는 각각 상이한 용매에서 수행된다: 2,6-DMQ로부터 2,6-DMHQ 알코올(이소-프로판올)로의 수소화를 위해 알킬 에스테르(부틸 아세테이트) 또는 에테르(다이에틸 에테르)가 용매로서 요구된다. 2,6-DMHQ의 아미노메틸화는 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 에틸벤젠 또는 자일렌 중에서 수행된다. 최종 탈아미노화는 저급 지방족 알코올(메탄올, 이소-프로판올), 알킬 에스테르(부틸 아세테이트) 또는 에테르(테트라하이드로푸란, 다이옥산) 중에서 수행된다. 상기 과정은 다양한 용매의 사용뿐만 아니라 2 내지 3개의 용매 변화를 위한 기술 운영을 필요로 한다(증류).
용매 변화의 단점을 우회하고 높은 선택성 및 수율을 달성하기 위해, 동일한 용매에서 2,6-DMQ로부터 TMHQ로의 가능한 많은 단계의 반응 순서를 수행하여 조사하였다. 상기 반응 단계에 특히 적합한 용매를 찾기 위해 추가로 조사하였다. MTBE(메틸 t-부틸 에테르), 메톡시사이클로펜탄, 에틸 t-부틸 에테르(ETBE) 및 t-아밀 메틸 에테르는 본 발명의 목적에 특히 적합한 것으로서 발견되었다. MTBE, ETBE 및 메톡시사이클로펜탄은 저렴한 경제적 관점으로부터 추가의 장점을 갖는다. 예를 들어, ETBE는 바이오디젤에 대한 노킹방지제(antiknock agent)로서 사용된다. MTBE는 과산화물을 형성하지 않기 때문에 후처리를 단순화할 수 있는 추가의 장점을 갖는다.
또한, 종래 기술에 공지된 방법의 단점은 많은 양의 비스-만니히(Mannich) 부가물, 예컨대 3,5-다이메틸-2,6-비스모폴리노메틸-하이드로-p-벤조퀴논이 부산물로서 형성된다는 것이다. 이들 부산물은 추가 반응 생성물이 비스-만니히 부가물 자체보다 제거하기가 훨씬 더 어렵기 때문에 TMHQ를 이소피톨 및/또는 피톨 및/또는 이소피톨 또는 피톨의 유도체와 추가로 반응시켜 비타민 E를 수득할 수 있기 전에 제거되어야 한다. 유리하게는 이들 비스-만니히 부가물은 본 발명에 따른 용매를 사용할 경우 훨씬 더 적은 양으로 형성된다.
따라서, 본 발명은
(a) 2,6-다이메틸-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 수소화 촉매의 존재하에 수소에 의해 수소화시켜 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계;
(b) 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 2차 아민 및 포름알데하이드와 반응시켜 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계; 및
(c) 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 가수소 분해 촉매의 존재하에 수소와 반응시켜 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계
를 포함하되, 모든 단계 (a), (b) 및 (c)의 유기 용매가 독립적으로 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 메톡시사이클로펜탄 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직하게는 모든 단계 (a), (b) 및 (c)의 유기 용매는 동일하다. 보다 바람직하게는 이 유기 용매는 메틸 t-부틸 에테르이다.
도 1은 DMQ로부터 TMHQ로의 반응식을 도시한다.
도 2는 본원에 사용된 화합물을 도시한다.
도 3은 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논의 구체적인 예를 도시한다.
제조된 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 이소피톨 및/또는 피톨, 및/또는 이소피톨 또는 피톨의 유도체와 추가로 반응시켜 비타민 E를 제조할 수 있기 때문에, 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 따른 단계 (a) 내지 (c) 중 하나 이상에 의해 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 제조하고 당해 분야의 숙련자에게 공지된 과정에 따라 이소피톨 및/또는 피톨, 및/또는 이소피톨 또는 피톨의 유도체와 추가로 반응시켜 비타민 E를 제조하는 단계를 포함하는 비타민 E의 제조 방법에 관한 것이다.
2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 먼저 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논 아세테이트로 전환시킨 후 이 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논 아세테이트를 이소피톨 및/또는 피톨, 및/또는 이소피톨 또는 피톨의 유도체와 반응시켜 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 따라 비타민 E 아세테이트를 제조할 수 있기 때문에, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 단계 (a) 내지 (c) 중 하나 이상에 의해 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 제조한 후 이를 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논 아세테이트로 전환시키고, 이소피톨 및/또는 피톨, 및/또는 이소피톨 또는 피톨의 유도체와 추가로 반응시켜 비타민 E 아세테이트를 제조하는 단계를 포함하는 비타민 E 아세테이트의 제조 방법에 관한 것이다.
이들 용매를 사용하는 단일 단계가 전에 기재되지 않았기 때문에, 본 발명은 또한 하기 방법에 관한 것이다:
◇ 2,6-다이메틸-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 수소화 촉매의 존재하에 수소에 의해 수소화시키는 단계를 포함하는 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논의 제조 방법(이때 상기 단계에서 사용된 유기 용매는 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 메톡시사이클로펜탄 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨);
◇ 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 2차 아민(바람직하게는 모폴린) 및 포름알데하이드와 반응시켜 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논(바람직하게는 2,6-다이메틸-3-모폴리노메틸-하이드로-p-벤조퀴논)을 제조하는 단계를 포함하는 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논(바람직하게는 2,6-다이메틸-3-모폴리노메틸-하이드로-p-벤조퀴논)의 제조 방법(이때 상기 단계에서 사용된 유기 용매는 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 메톡시사이클로펜탄 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨);
◇ 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논(바람직하게는 2,6-다이메틸-3-모폴리노메틸-하이드로-p-벤조퀴논)을 유기 용매 중 가수소 분해 촉매의 존재하에 수소와 반응시켜 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계를 포함하는 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논의 제조 방법(이때 상기 단계에서 사용된 유기 용매는 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 메톡시사이클로펜탄 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
상기 3개의 단계 중 2개의 단계가 이들 용매에서 수행되는 방법, 즉,
◇ 하기 단계를 포함하는 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논(바람직하게는 2,6-다이메틸-3-모폴리노메틸-하이드로-p-벤조퀴논)의 제조 방법(이때 하기 단계에서 사용된 유기 용매는 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 메톡시사이클로펜탄 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨):
- 2,6-다이메틸-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 수소화 촉매의 존재하에 수소에 의해 수소화시켜 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계;
- 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 2차 아민(바람직하게는 모폴린) 및 포름알데하이드와 반응시켜 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논(바람직하게는 2,6-다이메틸-3-모폴리노메틸-하이드로-p-벤조퀴논)을 제조하는 단계;
◇ 하기 단계를 포함하는 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논의 제조 방법(이때 하기 단계 (i) 및 (ii)에서 사용된 유기 용매는 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 메톡시사이클로펜탄 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨):
(i) 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 2차 아민(바람직하게는 모폴린) 및 포름알데하이드와 반응시켜 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논(바람직하게는 2,6-다이메틸-3-모폴리노메틸-하이드로-p-벤조퀴논)을 제조하는 단계;
(ii) 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논(바람직하게는 2,6-다이메틸-3-모폴리노메틸-하이드로-p-벤조퀴논)을 유기 용매 중 가수소 분해 촉매의 존재하에 수소와 반응시켜 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계;
◇ 하기 단계를 포함하는 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논의 제조 방법(이때 하기 단계 (a) 내지 (c)에서 사용된 유기 용매는 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 메톡시사이클로펜탄 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택됨):
(a) 2,6-다이메틸-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 수소화 촉매의 존재하에 수소에 의해 수소화시켜 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계;
(b) 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 2차 아민(바람직하게는 모폴린) 및 포름알데하이드와 반응시켜 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논(바람직하게는 2,6-다이메틸-3-모폴리노메틸-하이드로-p-벤조퀴논)을 수득하는 단계;
(c) 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논(바람직하게는 2,6-다이메틸-3-모폴리노메틸-하이드로-p-벤조퀴논)을 유기 용매 중 가수소 분해 촉매의 존재하에 수소와 반응시켜 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계.
또한 본원에서 바람직하게는 유기 용매는 상기 두 단계에서와 동일하다. 보다 바람직하게는 이 유기 용매는 메틸 t-부틸 에테르이다.
단일 단계는 하기에 보다 상세하게 기재되어 있다.
본 발명의 주요 장점은 모든 단계 (a) 내지 (c)가 동일한 용매에서 수행될 수 있고, 따라서 용매 변화가 필요하지 않다는 점이다. 사용된 용매로부터 단계 (a) 및 단계 (b)의 생성물을 분리할 필요는 없지만, 선택적으로 수행될 수 있다.
단계 (b)에서 초과량의 만니히 시약은 분리 제거되고 재사용될 수 있다. 이는 더 큰 규모에서 재순환을 위해 중요하고 후처리 동안 수행된다. 미국특허 제 6,066,731 호에 기재된 바와 같이 후처리를 위해, 하나의 가능성은 수성 후처리이고, 다른 가능성은 증류이다(이는 본원에 참고로서 포함되고, 특히 미국특허 제 6,066,731 호의 컬럼 5 및 8 행 및 실시예 6 참조). 이어서, 만니히 시약(즉, 2차 아민 + 포름알데하이드)으로부터의 성분의 증류는 바람직하게는 용매의 증류와 결합된다.
단계 (a) 2,6-다이메틸-p-벤조퀴논(DMQ)의 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논(DMHQ)으로의 수소화
놀랍게도, 2,6-DMQ의 Pd-촉매화된 수소화는 MTBE(메틸 t-부틸 에테르), 메톡시사이클로펜탄, 에틸 t-부틸 에테르(ETBE), t-아밀 메틸 에테르 및 이들의 임의의 혼합물에서, 보다 바람직하게는 MTBE 및 ETBE 및 이들의 임의의 혼합물에서 훌륭한 수율로 성공적으로 수행될 수 있다.
사용된 용매의 양뿐만 아니라 출발 물질(DMQ)의 순도는 중요하지 않다. 심지어 출발 물질(2,6-DMQ), 용매 및 촉매를 함유하는 슬러리에서 작업이 가능할 수도 있다. 바람직하게는 1 내지 5 mol의 2,6-DMQ당 1 L의 용매가 사용된다.
백금 금속의 군으로부터의 지지된 귀금속 촉매는 2,6-DMQ의 2,6-DMHQ로의 수소화를 위한 효율적인 촉매이다. 바람직하게는 귀금속은 Pd 또는 Pt이다. 촉매는 탄소 또는 산화물, 예컨대 실리카 및 알루미나 또는 이들의 임의의 혼합물 상에, 바람직하게는 알루미나 상에 지지될 수 있다.
금속 로딩(loading)은 담체 상에 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 3 내지 6 중량%일 수 있다. 기질/촉매 비(s/c)는 20 내지 5,000, 바람직하게는 40 내지 1,000의 범위일 수 있다.
탄소 상에 지지된 귀금속 촉매는 바람직하게는 800 내지 1500 m2/g, 보다 바람직하게는 900 내지 1200 m2/g의 범위로 BET 표면적을 갖는다. 가장 바람직하게는 탄소 상에 지지된 이들 귀금속 촉매의 50%의 입자가 또한 20 내지 50 μm 이하의 크기(즉, 소위 20 내지 50 μm 이하의 입자 크기 D50)를 갖는다.
산화물, 예컨대 실리카 및 알루미나 또는 이들의 임의의 혼합물 상에 지지된 촉매는 바람직하게는 50 내지 500 m2/g, 보다 바람직하게는 80 내지 300 m2/g의 범위로 BET 표면적을 갖고, 가장 바람직하게는 이들 BET 표면적을 갖는 난각(egg-shell) 촉매이다.
본 발명의 문맥에서 "난각" 촉매는 지지체 상에 불균일한 분포를 갖고 이러한 촉매의 껍질 상에 주로 위치되는 촉매적인 활성 금속(Pd, Pt 등)인 촉매이다.
2,6-DMQ의 수소화는 1 내지 120 bara, 바람직하게는 2 내지 15 bara에서 수행될 수 있다. 그러나, 반응은 3 또는 6 bara의 수소 압력하에 더 빠르게(1시간 미만) 진행되지만, 또한 더 긴 반응 시간으로 대기압에서 수행될 수 있다(예를 들어, 23 또는 40℃에서 5% Pd/C(s/c 100)를 갖는 16 내지 20 시간의 반응 시간으로).
반응 시스템의 우수한 혼합은 질량 이동 제한을 우회하는데 있어서 아주 중요하다.
반응은 0 내지 150℃, 바람직하게는 10 내지 90℃, 특히 바람직하게는 20 내지 70℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
단계 (b) 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논의 만니히 부가물의 제조
바람직하게는 단계 (b)는 단계 (a)에서와 동일한 용매 중에서 수행된다.
하기 용매가 사용된다: MTBE(메틸 t-부틸 에테르), 메톡시사이클로펜탄, 에틸 t-부틸 에테르(ETBE), t-아밀 메틸 에테르 및 이들의 임의의 혼합물, 바람직하게는 MTBE 및 t-아밀 메틸 에테르 및 이들의 임의의 혼합물.
바람직하게 사용된 용매의 양은 1 내지 5 mol의 2,6-DMHQ당 1 L, 보다 바람직하게는 1 내지 10 mol의 2,6-DMHQ다 1 L이다.
적합한 2차 아민은 N,N-이치환된 아민 L-N(H)-L1이고, 이때 L 및 L1은 서로 독립적으로 선택적으로 헤테로원자, 예컨대 O 및 N을 함유할 수 있는 지방족 선형 알킬 기, 선택적으로 헤테로원자, 예컨대 O 및 N을 함유할 수 있는 지방족 분지형 알킬 기, 선택적으로 헤테로원자, 예컨대 O 및 N을 함유할 수 있는 아릴 기이거나, L 및 L1은 선택적으로 헤테로원자, 예컨대 O 및 N을 추가로 함유할 수 있는 지방족 N-함유 사이클로알칸을 형성할 수 있다.
Figure 112013025396687-pct00001
2차 아민(이때 L 및 L1은 서로 독립적으로 선택적으로 헤테로원자, 예컨대 O 및 N을 함유할 수 있는 지방족 선형 알킬 기임)의 예는 하기 도식 1, 2 및 3에 부분적으로 예시된 바와 같이 다음과 같다:
- L 및 L1이 서로 독립적으로 지방족 선형 C1 -10 알킬 기(바람직하게는 C1 -6 알킬 기)인 2차 아민;
- L 및 L1이 서로 독립적으로 하나 이상의 하이드록시 기(바람직하게는 이들은 하나의 하이드록시 기를 함유함)를 함유하는 지방족 선형 C1 -10 알킬 기(바람직하게는 C1 -6 알킬 기)인 2차 아민(이들 하이드록시 기는 3차, 2차 또는 1차 하이드록시 기일 수 있음);
- L이 지방족 선형 C1 -10 알킬 기(바람직하게는 C1 -6 알킬 기)이고, L1이 하나 이상의 하이드록시 기(바람직하게는 이는 하나의 하이드록시 기를 함유함)를 함유하는 지방족 선형 C1 -10 알킬 기(바람직하게는 C1 -6 알킬 기)인 2차 아민, 또는 반대의 경우(이들 하이드록시 기는 3차, 2차 또는 1차 하이드록시 기일 수 있음);
- L 및 L1이 서로 독립적으로 하나 이상의 아미노 기(바람직하게는 이들은 하나의 아미노 기를 함유함)를 함유하는 지방족 선형 C1 -10 알킬 기(바람직하게는 C1 -6 알킬 기)인 2차 아민(이들 아미노 기는 3차, 2차 또는 1차 아미노 기일 수 있음);
- L이 지방족 선형 C1 -10 알킬 기(바람직하게는 C1 -6 알킬 기)이고, L1이 하나 이상의 아미노 기(바람직하게는 이는 하나의 아미노 기를 함유함)를 함유하는 지방족 선형 C1 -10 알킬 기(바람직하게는 C1 -6 알킬 기)인 2차 아민, 또는 반대의 경우(이들 아미노 기는 3차, 2차 또는 1차 아미노 기일 수 있음);
- L이 하나 이상의 하이드록시 기(바람직하게는 이는 하나의 하이드록시 기를 함유함)를 함유하는 지방족 선형 C1 -10 알킬 기(바람직하게는 C1 -6 알킬 기)이고, L1이 하나 이상의 아미노 기(바람직하게는 이는 하나의 아미노 기를 함유함)를 함유하는 지방족 선형 C1 -10 알킬 기(바람직하게는 C1 -6 알킬 기)인 2차 아민, 또는 반대의 경우(이들 아미노 기는 3차, 2차 또는 1차 아미노 기일 수 있음);
- L 및 L1이 서로 독립적으로 하나 이상(바람직하게는 하나)의 아미노 및 하나 이상(바람직하게는 하나)의 하이드록시 기를 함유하는 지방족 선형 C1 -10 알킬 기(바람직하게는 C1 -6 알킬 기)인 2차 아민(이들 아미노 기 및 하이드록시 기는 서로 독립적으로 3차, 2차 또는 1차일 수 있음);
[도식 1]
Figure 112013025396687-pct00002
[도식 2]
Figure 112013025396687-pct00003
[도식 3]
Figure 112013025396687-pct00004
이러한 2차 아민의 바람직한 예는 다이메틸 아민, 다이에틸 아민, 다이에탄올 아민 및 다이-n-프로필 아민이다.
L 및 L1이 서로 독립적3으로 선택적으로 헤테로원자, 예컨대 O 및 N을 함유할 수 있는 지방족 분지형 알킬 기인 2차 아민의 예는 다음과 같다:
- L 및 L1이 서로 독립적으로 지방족 분지형 C3 -10 알킬 기(바람직하게는 C3 -6 알킬 기)인 2차 아민;
- L 및 L1이 서로 독립적으로 하나 이상의 하이드록시 기(바람직하게는 이들은 하나의 하이드록시 기를 함유함)를 함유하는 지방족 분지형 C3 -10 알킬 기(바람직하게는 C3 -6 알킬 기)인 2차 아민(이들 하이드록시 기는 3차, 2차 또는 1차 하이드록시 기일 수 있음);
- L이 지방족 분지형 C3 -10 알킬 기(바람직하게는 C3 -6 알킬 기)이고, L1이 하나 이상의 하이드록시 기(바람직하게는 이는 하나의 하이드록시 기를 함유함)를 함유하는 지방족 분지형 C3 -10 알킬 기(바람직하게는 C3 -6 알킬 기)인 2차 아민, 또는 반대의 경우(이들 하이드록시 기는 3차, 2차 또는 1차 하이드록시 기일 수 있음);
- L 및 L1이 서로 독립적으로 하나 이상의 아미노 기(바람직하게는 이들은 하나의 아미노 기를 함유함)를 함유하는 지방족 분지형 C3 -10 알킬 기(바람직하게는 C3-6 알킬 기)인 2차 아민(이들 아미노 기는 3차, 2차 또는 1차 아미노 기일 수 있음);
- L이 지방족 분지형 C3 -10 알킬 기(바람직하게는 C3 -6 알킬 기)이고, L1이 하나 이상의 아미노 기(바람직하게는 이는 하나의 아미노 기를 함유함)를 함유하는 지방족 분지형 C3 -10 알킬 기(바람직하게는 C3 -6 알킬 기)인 2차 아민, 또는 반대의 경우(이들 아미노 기는 3차, 2차 또는 1차 아미노 기일 수 있음);
- L이 하나 이상의 하이드록시 기(바람직하게는 이는 하나의 하이드록시 기를 함유함)를 함유하는 지방족 분지형 C3 -10 알킬 기(바람직하게는 C3 -6 알킬 기)이고, L1이 하나 이상의 아미노 기(바람직하게는 이는 하나의 아미노 기를 함유함)를 함유하는 지방족 분지형 C3 -10 알킬 기(바람직하게는 C3 -6 알킬 기)인 2차 아민, 또는 반대의 경우(이들 하이드록시 기 및 아미노 기는 서로 독립적으로 3차, 2차 또는 1차일 수 있음);
- L 및 L1이 서로 독립적으로 하나 이상(바람직하게는 하나)의 아미노 및 하나 이상(바람직하게는 하나)의 하이드록시 기를 함유하는 지방족 분지형 C3 -10 알킬 기(바람직하게는 C3 -6 알킬 기)인 2차 아민(이들 아미노 기 및 하이드록시 기는 서로 독립적으로 3차, 2차 또는 1차일 수 있음).
이들 2차 아민의 화학식은 상기 예시된 도식 1 내지 3과 유사하다.
이러한 2차 아민의 바람직한 예는 다이-이소-프로필 아민이다.
L 및 L1이 선택적으로 헤테로원자, 예컨대 O 및 N을 추가로 함유할 수 있는 지방족 N-함유 사이클로알칸을 형성할 수 있는 2차 아민의 예는 피페리딘, 1-메틸-피페라진, 피롤리딘 및 모폴린이다.
또한, 용어 "2차 아민"은 N,N-이치환된 아민 L-N(H)-L1을 포함하고, 이때 L 및 L1은 서로 독립적으로 선택적으로 헤테로원자, 예컨대 O 및 N을 함유할 수 있는 단일 또는 다중 불포화된 선형 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기, 선택적으로 헤테로원자, 예컨대 O 및 N을 함유할 수 있는 단일 또는 다중 불포화된 분지형 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기이거나, L 및 L1은 선택적으로 헤테로원자, 예컨대 O 및 N을 추가로 함유할 수 있는 방향족 N-함유 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
L 및 L1이 서로 독립적으로 선택적으로 헤테로원자, 예컨대 O 및 N을 함유할 수 있는 단일 또는 다중 불포화된 선형 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기인 2차 아민의 예는 다음과 같다:
- L 및 L1이 서로 독립적으로 단일 또는 다중 불포화된 선형 C2 -10 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기(바람직하게는 C3 -6 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기)인 2차 아민;
- L 및 L1이 서로 독립적으로 하이드록시 기를 함유하는 단일 또는 다중 불포화된 선형 C2 -10 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기(바람직하게는 C3 -6 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기)인 2차 아민(이들 하이드록시 기는 1차, 2차 또는 3차 하이드록시 기일 수 있음);
- L 및 L1이 서로 독립적으로 아미노 기를 함유하는 단일 또는 다중 불포화된 선형 C2 -10 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기(바람직하게는 C3 -6 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기)인 2차 아민(이들 아미노 기는 1차, 2차 또는 3차 아미노 기일 수 있음);
- L 및 L1이 서로 독립적으로 아미노 기 및 하이드록시 기를 함유하는 단일 또는 다중 불포화된 선형 C2 -10 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기(바람직하게는 C3 -6 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기)인 2차 아민(이들 아미노 기 및 하이드록시 기는 서로 독립적으로 1차, 2차 또는 3차일 수 있음).
이들 2차 아민의 화학식은 상기 예시된 도식 1 내지 3과 유사하다.
L 및 L1이 서로 독립적으로 선택적으로 헤테로원자, 예컨대 O 및 N을 함유할 수 있는 단일 또는 다중 불포화된 분지형 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기인 2차 아민의 예는 다음과 같다:
- L 및 L1이 서로 독립적으로 단일 또는 다중 분지형 선형 C3 -10 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기(바람직하게는 C3 -6 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기)인 2차 아민;
- L 및 L1이 서로 독립적으로 하이드록시 기를 함유하는 단일 또는 다중 분지형 선형 C3 -10 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기(바람직하게는 C3 -6 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기)인 2차 아민(이들 하이드록시 기는 1차, 2차 또는 3차 하이드록시 기일 수 있음);
- L 및 L1이 서로 독립적으로 아미노 기를 함유하는 단일 또는 다중 불포화된 분지형 C3 -10 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기(바람직하게는 C3 -6 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기)인 2차 아민(이들 아미노 기는 1차, 2차 또는 3차 아미노 기일 수 있음);
- L 및 L1이 서로 독립적으로 아미노 기 및 하이드록시 기를 함유하는 단일 또는 다중 불포화된 분지형 C3 -10 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기(바람직하게는 C3 -6 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기)인 2차 아민(이들 아미노 기 및 하이드록시 기는 서로 독립적으로 1차, 2차 또는 3차일 수 있음).
이들 2차 아민의 화학식은 상기 예시된 도식 1 내지 3과 유사하다.
L 및 L1이 선택적으로 헤테로원자, 예컨대 O 및 N을 추가로 함유할 수 있는 방향족 N-함유 헤테로사이클을 형성할 수 있는 2차 아민의 예는 피리딘, 피롤 및 이미다졸이다.
L이 지방족 선형 C1 -10 알킬 기 또는 분지형 C3 -10 알킬 기이고 L1이 선택적으로 헤테로원자, 예컨대 O 및 N을 함유할 수 있는 아릴 기인 2차 아민의 예는 예를 들어 N-메틸 N-페닐 아민, N-에틸 N-페닐 아민 및 N-메틸 N-피리딜 아민 등이다.
바람직하게는 하기 2차 아민이 사용된다: 다이메틸 아민, 다이에틸 아민, 다이-n-프로필 아민, 다이에탄올 아민, 피페리딘, 1-메틸-피페라진, 피롤리딘 및 모폴린. 보다 바람직하게는 모폴린 및 피페리딘이 사용된다. 가장 바람직하게는 모폴린이 사용된다.
만니히 시약의 당량: 1.0 내지 1.5 몰당량(더 넓은 범위는 2,6-DMHQ 1 몰당 0.8 내지 2.0 당량).
단계 (b)에서 사용된 포름알데하이드는 기체 포름알데하이드, 포르말린(37 중량% 포름알데하이드 수용액), 트라이옥산 및 파라-포름알데하이드의 형태로 사용될 수 있고, 바람직하게는 포르말린, 즉 37 중량% 수용액의 형태로 사용된다. 또한, 포름알데하이드 수용액은 37 중량% 보다 더욱 농축되거나 더욱 희석될 수 있고, 이의 농도는 예를 들어, 10 내지 50 중량%, 25 내지 50 중량%, 35 내지 55 중량% 또는 35 내지 40 중량%의 범위일 수 있다.
포름알데하이드/포르말린/파라-포름알데하이드는 바람직하게는 1 몰의 2차 아민에 대해 0.7 내지 1.2 몰의 양, 보다 바람직하게는 1 몰의 2차 아민에 대해 0.9 내지 1.1 몰의 양, 가장 바람직하게는 2차 아민의 양에 대해 등몰량으로 사용된다.
바람직하게는 이 단계는 20 내지 80℃, 보다 바람직하게는 23 내지 60℃의 온도에서 수행된다.
반응은 압력(N2 대기)하에 수행될 수 있지만, 반응이 또한 대기압에서 순조롭게 진행될 수 있기 때문에 통상적으로 필수적이지는 않다.
통상적으로 반응은 2 내지 48 시간, 바람직하게는 6 내지 24 시간 동안 진행된다.
이 반응 단계에 대한 보다 상세한 설명은 미국특허 제 6,066,731 호, 특히 컬럼 2 및 3, 및 실시예 1 내지 3 및 8을 참조한다(상기 내용은 참조로서 본원에 포함됨). 또한, 만니히 시약은 미리 형성될 수 있다.
단계 (c) 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논의 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논으로의 가수소 분해
바람직하게는 단계 (c)는 단계 (b)에서와 동일한 용매 중에서 수행된다. 보다 바람직하게는 단계 (c)는 단계 (a) 및 단계 (b)에서와 동일한 용매 중에서 수행된다.
하기 용매가 사용된다: MTBE(메틸 t-부틸 에테르), 메톡시사이클로펜탄, 에틸 t-부틸 에테르(ETBE), t-아밀 메틸 에테르 및 이들의 임의의 혼합물, 바람직하게는 MTBE 및 t-아밀 메틸 에테르 및 이들의 임의의 혼합물.
통상적으로 0.2 내지 10 몰의 출발 물질(이치환된 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸-하이드로-p-벤조퀴논, 바람직하게는 2,6-다이메틸-3-모폴리노메틸-하이드로-p-벤조퀴논)당 1 L의 용매가 사용되고; 바람직하게는 0.3 내지 5 몰의 출발 물질(이치환된 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸-하이드로-p-벤조퀴논, 바람직하게는 2,6-다이메틸-3-모폴리노메틸-하이드로-p-벤조퀴논)당 1 L의 용매가 사용된다.
반응 온도
120℃ 내지 200℃의 범위가 제조용으로 유용하고, 보다 구체적으로 유용한 온도 범위는 140 내지 180℃이고; 가장 바람직한 온도 범위는 150 내지 170℃이다.
수소 압력은 전형적으로 5 내지 100 bara, 바람직하게는 5 내지 55 bara의 범위이다.
반응은 통상적으로 2 내지 10 시간 동안 진행되고; 바람직하게는 반응은 4 내지 6 시간의 시간내에 완료된다.
백금 금속의 군으로부터 지지된 귀금속 촉매뿐만 아니라 니켈은 상기 가수소 분해에 대하여 효율적인 촉매이다. 촉매는 탄소 또는 산화물, 예컨대 실리카 및 알루미나 또는 이들의 임의의 혼합물 상에, 및 다공질 유리, 예컨대 트라이소펄(TRISOPERL: 등록상표) 상에 지지될 수 있다.
단계 (c)에서 사용된 촉매는 바람직하게는 Pd/C, Pd/SiO2, Pd/Al2O3, Pd/TP (TP, 트라이소펄(등록상표)) 및 Ra-Ni(Ni-합금)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직한 촉매는 Pd/C, Pd/TP 및 Pd/SiO2이다. 가장 바람직한 촉매는 Pd/C 및 Pd/TP이다.
탄소 상에 지지된 귀금속 촉매(특히 Pd)는 바람직하게는 800 내지 1500 m2/g, 보다 바람직하게는 900 내지 1200 m2/g의 BET 표면적을 갖는다. 가장 바람직하게는 탄소 상에 지지된 이들 귀금속 촉매의 50%의 입자는 또한 20 내지 50 μm 이하의 크기를 갖는다(즉, 소위 20 내지 50 μm 이하의 입자 크기 D50).
산화물, 예컨대 실리카 및 알루미나 또는 이들의 임의의 혼합물 상에 지지된 촉매는 바람직하게는 50 내지 500 m2/g, 보다 바람직하게는 80 내지 300 m2/g의 범위로 BET 표면적을 갖는다. 가장 바람직하게는 난각 촉매이다.
바람직하게는 이들 촉매를 이 단계의 출발 물질(상기 주어진 바와 같은 선호도를 갖는 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논)에 함유되는 귀금속(Pd, Ni)의 중량비는 1:(20 내지 10000), 바람직하게는 1:(50 내지 1000), 보다 바람직하게는 약 1:200이다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 도시될 수 있다.
실시예
하기 약어가 사용된다(또한 도 2 참조):
MTBE = t-부틸 메틸 에테르
rpm = 분당 회전수
wt-% = 중량%
DM-2-MHQ = 다이메틸-2-모폴리노메틸-퀴논
(2,6-)DMQ = 2,6-다이메틸벤조퀴논(단계 (a)에 대한 출발 물질, 이의 순도는 중요하지 않음)
(2,6-)DMHQ = 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논
3,5-DM-2-MQ = 3,5-다이메틸-2-모폴리노메틸-퀴논
3,5-DM-2-MHQ = 3,5-다이메틸-2-모폴리노메틸-하이드로-p-벤조퀴논(= 2,6-다이메틸-3-모폴리노메틸-하이드로-p-벤조퀴논)
3,5-DM-2,6-BMHQ = 3,5-다이메틸-2,6-비스모폴리노메틸-하이드로-p-벤조퀴논
3,5-DM-2,6-BMQ = 3,5-다이메틸-2,6-비스모폴리노메틸-p-벤조퀴논
TMHQ = 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논
TMQ = 2,3,6-트라이메틸벤조퀴논
테트라MHQ = 2,3,5,6-테트라메틸하이드로-p-벤조퀴논
s/c = 기질/촉매 비
bara = 절대 바
촉매
하기 촉매가 사용되었다:
- 1000 m2/g의 BET 표면적 및 하기 입자 크기 분포(10%의 6 μm 이하 입자, 50%의 28 μm 이하 입자 및 90%의 79 μm 이하 입자)를 갖는 5% Pd/C 촉매, 예를 들어 에보니크(Evonik)에서 시판중인 상표명 "Pd/C (5%) E 101 N/D (에보니크)"("촉매 A");
- 1000 m2/g의 BET 표면적 및 1.1 mL/g의 공극 부피를 갖는 10% Pd/C 촉매, 예를 들어 에보니크에서 시판중인 상표명 "Pd/C (10%) E 101 N/D (에보니크)"("촉매 B");
- 10% Pd/C 난각 촉매, 예를 들어 에보니크에서 시판중인 상표명 "Pd/C (10%): E 101 NN/D (에보니크)"("촉매 C");
- 275 m2/g의 BET 표면적, 1.7 mL/g의 공극 부피, 0.66 mL/g의 메소공극의 부피 및 1.04 mL/g의 매크로공극의 부피를 갖는 5% Pd/SiO2 촉매, 예를 들어 에보니크에서 시판중인 상표명 "Pd/SiO2 (5%) E EXP/D (에보니크)"("촉매 D");
- 8 m2/g의 BET 표면적, 0.37 kg/L의 벌크 밀도, 및 50%의 5 μm 이하 크기를 갖는 입자를 갖는 5% Pd/CaCO3 난각 촉매, 예를 들어 에보니크에서 시판중인 상표명 "5% Pd/CaCO3 E 407 R/D"("촉매 E");
- 93 m2/g의 BET 표면적 및 0.3 mL/g의 공극 부피를 갖는 5% Pd/Al2O3 난각 촉매, 예를 들어 에보니크에서 시판중인 상표명 "5% Pd/Al2O3 E 213 R/D"("촉매 F");
- 100 m2/g의 BET 표면적, 0.35 mL/g의 마이크로공극의 부피, 0.35 mL/g의 메소공극의 부피, 0.30 mL/g의 매크로공극의 부피 및 1.0 mL/g의 공극 부피를 갖는 5% Pt/C 촉매, 예를 들어 에보니크에서 시판중인 상표명 "5% Pt/C F 101 R/D"("촉매 G");
- 촉매의 총 중량을 기준으로 90 내지 95 중량%의 양의 Ni, 촉매의 총 중량을 기준으로 5.5 내지 8 중량%의 양의 알루미늄, 촉매의 총 중량을 기준으로 0.4 중량% 이하의 양의 철, 및 하기 입자 크기 분포(10%의 5 내지 13 μm 이하 입자, 50%의 35 내지 70 μm 이하 입자, 및 90%의 300 μm 이하 입자)를 함유하는 레이니-니켈(Raney-Nickel) 촉매, 예를 들어 시판중인 상표명 "RaNi MC700 B.2063"("촉매 H");
- 하기 기재된 제조 방법을 갖는 1% Pd/TP 촉매("촉매 I").
1% Pd / TP 는 하기와 같이 제조된다:
Pd(OAc)2(21 mg, 0,09 mmol)를 다이클로로메탄(50 mL) 중에 현탁하였다. 트라이소펄(등록상표)(1 g)을 첨가하고 용매를 제거하였다(욕 온도: 40℃/압력: 950 mbara). Pd(OAc)2로 도핑된 담체를 오븐(1000 W, 오븐을 20 분 동안 300℃까지 예열)에서 2 시간 동안 300℃에서 하소하였다. 이어서, 담체 상의 촉매의 로딩은 1 중량% Pd, 즉, 담체 1 g 상에 10 mg의 Pd였다. 슐러 게엠베하(Schuller GmbH, 독일 베르트하임 소재)로부터의 트라이소펄(등록상표)을 100 내지 200 μm의 평균 입자 크기, 54.47 nm의 평균 공극 크기, 93.72 m2/g의 특정 표면 및 1255.5 mm3/g의 평균 공극 부피를 갖는 다공성 실리카 유리이다.
용매
아세토니트릴, t-아밀 메틸 에테르, t-부틸 에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메탄올, 메톡시사이클로펜탄, t-부틸 메틸 에테르, 이소-프로판올 및 톨루엔은 모두 시판중이고 그 자체로 사용되었다.
2,6-다이메틸하이드로퀴논, 다이에탄올아민, 다이-n-프로필아민, 피롤리딘, 1-메틸피페라진, 피페리딘, 모폴린, 다이메틸아민 용액(수성 40%) 및 포름알데하이드 용액(수성 37%)은 시판중이고 추가 정제 없이 사용되었다.
(I) 2,6- 다이메틸 -p- 벤조퀴논(DMQ)의 2,6- 다이메틸 - 하이드로 -p-벤조퀴논( DMHQ )으로의 수소화
2,6-DMQ의 2,6-DMHQ로의 수소화를 위해, 촉매(지지체), 수소 압력 및 온도의 변화를 사용하여 상이한 용매를 시험하였다. 반응 후, 생성물을 단리하고 DMQ를 기준으로 하는 DMHQ의 순도 및 수율을 GC 및 정량 1H-NMR에 의해 측정하였다.
결과 및 반응 조건 및 매개변수를 하기 표에 요약한다. 일부 실험은 하기에 보다 상세하게 기재된다.
다양한 용매를 사용하는 DMQ의 수소화(온도: 40℃, 수소 압력: 6 bara, 촉매: 10% Pd/C, s/c: 100).
실시예 시간(시) 용매 (GC-면적%) 선택성 수율(%)
I.1 1.5 MTBE 94.8 88
I.2 1.5 메톡시사이클로펜탄 93.1 85
I.3 3.5 t-부틸 에틸 에테르 96.3 88
I.4 2 t-아밀 메틸 에테르 95.2 87
실시예 I.3의 상세한 설명
아르곤(3 x 6 bara)으로 플러싱(flushing)된 13 mL 유리 플라스크 중에서, DMQ(275 mg, 2.0 mmol)를 t-부틸 에틸 에테르(1.63 g, 2.2 mL)에 용해하였다. Pd/C(촉매의 총 중량을 기준으로 10 중량% Pd, 20.0 mg(s/c 100)) 촉매를 상기 용액에 첨가하였다. 고압 멸균기를 수소로 플러싱하고 자기 교반하면서(500 rpm) 40℃로 가열하였다. 반응 온도에 도달했을 때, 고압 멸균기를 6 bara 수소로 가압하고 교반을 1,000 rpm까지 증가시켰다. 3.5 시간 반응시킨 후, 현탁액을 23℃로 냉각하고 수소 압력을 방출하였다. 현탁액을 여과하고 촉매를 MTBE(1 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 40℃에서 감압하에 농축하였다. 생성물을 88% 수율 및 91% 순도로 수득하였다.
다양한 수소 압력에서의 DMQ의 수소화(온도: 40℃, 용매: MTBE, 촉매: 10% Pd/C: s/c: 100).
실시예 H2(bara) 시간(시) (GC-면적%) 선택성 수율(%)
I.5 6 1 96.9 94
I.6 3 1 95.7 94
I.7 1 20 96.2 92
수소 압력의 조사는 6 bara에서 2,6-DMQ의 Pd-촉매화된 수소화가 1 시간의 반응 시간 동안 40℃에서 약 97% 선택성으로 완료되었음을 나타낸다. 유사한 결과를 3 bara 수소 압력에서 수득하였다. 대기압에서 수행하였을 때, 반응은 더욱 느리게 진행되지만 99.6% 전환이 20 시간 후에 96.2% 선택성으로 달성된다(표 2).
실시예 I.5의 상세한 설명
아르곤(3 x 6 bara)으로 플러싱된 30 mL 강철 고압 멸균기에서, DMQ(154.2 mg, 1.1 mmol)를 MTBE(0.82 g, 1.1 mL) 중에 용해하였다. Pd/C(촉매의 총 중량을 기준으로 10 중량% Pd, 12.4 mg(s/c 100)) 촉매를 상기 용액에 첨가하였다. 고압 멸균기를 수소로 플러싱하고 자기 교반하면서(500 rpm) 40℃로 가열하였다. 반응 온도에 도달했을 때, 고압 멸균기를 6 bara 수소로 가압하고 교반을 1,000 rpm까지 증가시켰다. 1 시간 반응 후, 교반을 100 rpm으로 감소시키고, 현탁액을 23℃로 냉각하고 수소 압력을 방출하였다. 현탁액을 주사기 필터(0.45 μm)를 통해 여과하고, 촉매를 MTBE(5 mL)로 세척하고 합한 유기층을 40℃에서 감압하에 농축하였다. 생성물을 94% 수율 및 87% 순도로 수득하였다.
실시예 I.7의 상세한 설명
50 mL 환저플라스크에서, DMQ(4.6 g, 29.8 mmol)를 아르곤 대기하에 MTBE(33 mL) 중에 용해하였다. Pd/C(촉매의 총 중량을 기준으로 10 중량% Pd, 318 mg(s/c 100)) 촉매를 상기 용액에 첨가하고 아르곤 대기를 수소와 교환하였다(3 주기). 이어서, 반응 혼합물을 16 시간 동안 40℃에서 수소 대기하에(풍선) 교반하였다(800 rpm). 흑색 현탁액을 여과하고 촉매를 MTBE(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 40℃에서 감압하에 농축하고 고체 생성물을 1 시간 동안 40℃에서 15 mbara에서 건조하였다. 생성물을 92% 수율 및 90% 순도로 수득하였다.
다양한 온도에서의 DMQ의 수소화(용매: MTBE)
실시예 촉매(s/c) H2(bara) 온도(℃) 시간(시) (GC-면적%) 선택성 수율(%)
I.8 Pd/C (5%) [40] 6 40 0.5 96.9 87
I.9 Pd/C (5%) [40] 6 23 0.5 98.2 81
I.10 Pd/C (10%) [100] 1 40 20 96.2 92
I.11 Pd/C (10%) [100] 1 23 16 99.5 76
I.12 Pd/C (10%) [100] 11 60 16 95.7 69
수소 압력과 비교하여, 반응 온도는 작은 역할을 한다(표 3).
다양한 지지체 상의 Pd-촉매를 사용하는 DMQ의 수소화(온도: 40℃, 수소 압력: 6 bara, 용매: MTBE).
실시예 촉매(s/c) 시간(시) (GC-면적%) 선택성 수율(%)
I.13 Pd/C (5%) [40] 0.5 96.9 87
I.14 Pd/C (10%) [100] 0.5 96.5 95
I.15 Pd/SiO2 (5%) [100] 1.0 97.0 95
I.16 Pd/Al2O3 (5%) [100] 1.0 98.2 97
Pd/Al2O3의 사용에서 Pd/SiO2 또는 Pd/C의 사용보다 약간 더 높은 수율 및 선택성이 관찰되었다(표 4).
실시예 I.17
2 L 강철 고압 멸균기에서, DMQ(125.7 g, 815 mmol)를 질소 대기하에 23℃에서 t-부틸 메틸 에테르(MTBE)(910 mL)에 용해하였다. 상기 용액에 Pd/C(촉매의 총 중량을 기준으로 10 중량% Pd, 8.64 g(s/c 100)) 촉매를 첨가하였다. 교반하면서(기체 분산 교반기, 1000 rpm) 수소를 사용하여 고압 멸균기를 6 bara까지 가압하였다. 이 공정 동안 온도는 30℃로 상승하였다. 발열성 반응이 중지된 후, 반응 혼합물 40℃로 가열하였다. 75 분 후, 촉매를 여과 제거하고 MTBE(140 mL)로 세척하였다. 합한 에테르 층을 감압하에 40℃에서 농축하고 고체 조질 생성물을 2 시간 동안 40℃에서 건조하였다. 회백색 결정질인 DMHQ를 92% 수율 및 85% 순도로 수득하였다.
대부분의 반응을 150 내지 300 mg 규모로 수행하였다. 실시예 I.17은 스크리닝 실험으로부터의 반응 조건을 더 큰 실험실 규모(125 g)에 또한 적용함을 입증한다. 이 경우에, 수소화는 2 L 강철 고압 멸균기에서 수행되었다. 용액 내로의 우수한 수소 이동을 달성하기 위해 기체 혼입 교반기를 사용하였다. 이 설정으로 각각 92%의 우수한 수율 및 95.6% 선택성으로 생성물을 수득하였다.
( II ) 2,6- 다이메틸 - 하이드로 -p- 벤조퀴논의 만니히 부가물의 제조
실시예 II .1: t-부틸 메틸 에테르 중의 아미노메틸화
아르곤 대기하에 t-부틸 메틸 에테르(MTBE, 75 mL) 중 DMHQ(20.8 g, 99.5 중량%, 150.0 mmol)의 교반된 현탁액에 미국특허 제 6,066,731 호의 실시예 1에 따라 파라포름알데하이드 및 모폴린으로부터 제조된 만니히 시약(26.35 g, 225.0 mmol, 1.5 몰당량)을 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 60℃(오일 욕 온도 70℃)로 6 시간 동안 가열하였다. 이 시간 동안 갈색 용액은 현탁액으로 변하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각하고, 무색 결정을 흡입 여과(P3 프리트)에 의해 여과 제거하고, 냉 MTBE(10 mL, 0℃)로 각각 2회 세척하고, 실온에서 고진공하에 밤새(16 시간) 건조하였다. 수득된 무색 결정(31.704 g)을 정량 HPLC에 의해 분석하였다. 모액을 진공에서 증발시키고(40℃, 20 mbara), 실온에서 고진공하에 추가로 밤새(16 시간) 건조하였다. 11.369 g의 짙은 적색 오일을 정량 HPLC에 의해 분석하였다.
정량 HPLC에 따른 수율(결정 + 모액):
Figure 112013025396687-pct00005
실시예 II .2: t-부틸 에틸 에테르 중의 아미노메틸화
용매로서 t-부틸 에틸 에테르를 사용하여 상기 실시예 II.1에 기재된 실험을 수행하여, 하기 결과를 수득하였다:
정량 HPLC에 따른 수율(결정 + 모액):
Figure 112013025396687-pct00006
실시예 II .3: t-아밀 메틸 에테르 중의 아미노메틸화
용매로서 t-아밀 메틸 에테르를 사용하여 상기 실시예 II.1에 기재된 실험을 수행하여, 하기 결과를 수득하였다:
정량 HPLC에 따른 수율(결정 + 모액):
Figure 112013025396687-pct00007
실시예 II .4: 메톡시사이클로펜탄 중의 아미노메틸화
용매로서 메톡시사이클로펜탄을 사용하여 상기 실시예 II.1에 기재된 실험을 수행하여, 하기 결과를 수득하였다:
정량 HPLC에 따른 수율(결정 + 모액):
Figure 112013025396687-pct00008
비교 실시예 II - C1 : 톨루엔 중의 아미노메틸화
아르곤 대기하에 톨루엔(2.5 mL) 중 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논(0.697 g, 99.1 중량%, 5.0 mmol)의 교반된 현탁액에 모폴린(0.528 g, 6.0 mmol, 1.2 몰당량)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후 파라포름알데하이드 용액(H2O 중 37%, 0.487 g, 6.0 mmol, 1.2 몰당량 포름알데하이드)을 하나의 분획으로 첨가하고, 온도를 23℃에서 30℃까지 올렸다. 이어서, 생성된 갈색 2상(two-phase) 혼합물을 55℃(오일 욕 온도 70℃)에서 16 시간 동안 가열하였다. 30℃로 냉각한 후, H2O(10 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)를 첨가하였다. 상을 분리한 후 수층을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 여과하고 진공에서 증발시킨(40℃/20 mbara) 후, 추가로 건조하여(2 시간, 고진공, 실온), 생성된 1.136 g의 적갈색 고체를 정량 HPLC에 의해 분석하였다.
수율:
Figure 112013025396687-pct00009
모폴린 만니히 부가물에 대한 분석 데이터
Figure 112013025396687-pct00010
Figure 112013025396687-pct00011
Figure 112013025396687-pct00012
유사한 방식으로 피페리딘, 1-메틸-피페라진, 피롤리딘, 다이에탄올아민, 다이-n-프로필아민, 다이에틸아민 또는 다이메틸아민과의 만니히 부가물을 합성하여 하기 분석 데이터를 수득하였다.
피페리딘 만니히 부가물에 대한 분석 데이터
Figure 112013025396687-pct00013
1-메틸-피페라진 만니히 부가물에 대한 분석 데이터
Figure 112013025396687-pct00014
피롤리딘 만니히 부가물에 대한 분석 데이터
Figure 112013025396687-pct00015
다이에탄올아민 만니히 부가물에 대한 분석 데이터
Figure 112013025396687-pct00016
다이-n-프로필아민 만니히 부가물에 대한 분석 데이터
Figure 112013025396687-pct00017
다이메틸아민 만니히 부가물에 대한 분석 데이터
Figure 112013025396687-pct00018
( III ) 2,6- 다이메틸 -3- 모폴리노메틸 - 하이드로 -p- 벤조퀴논의 2,3,5- 트라이메틸 - 하이드로 -p- 벤조퀴논으로의 가수소 분해
실시예 III .1: t-부틸 메틸 에테르 중의 2,6- 다이메틸 -3- 모폴리노메틸 - 하이드로 -p- 벤조퀴논의 가수소 분해
(A) 100 mL 강철 고압 멸균기에서 질소 대기하에 3,5-다이메틸-2-모폴리노메틸-하이드로-p-벤조퀴논(3,5-DM-2-MHQ, 3.256 g, 91.1 중량%, 12.5 mmol) 및 Pd/C(10%) 촉매(0.266 g, s/c 50)를 메틸-t-부틸 에테르(MTBE)(30 mL) 중에 현탁하였다. 질소로 3 시간 플러싱한 후, 수소를 사용하여 고압 멸균기를 6 bara까지 가압한 후, 압력을 방출하고, 혼합물을 교반하면서(기체 분산 교반기, 1000 rpm) 30 분 동안 160℃까지 가열하였다. 반응 온도에 도달하였을 때, 고압 멸균기를 22 bara H2로 가압하였다. 5 시간 후, 0.45 μm 막 필터를 사용하여 공기의 차단하에 촉매를 여과 제거하고 MTBE(6.5 mL)로 세척하였다. 합한 짙은 황색 에테르 층을 HCl 수용액(40 mL, 1 N)으로 2회 및 H2O(40 mL, 생성된 pH = 2)로 1회 세척하였다. 수성 세척물을 MTBE(40 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에(20 mbara) 40 ℃에서 농축하고 실온에서 1시간 동안 추가로 건조하여 1.703 g의 회백색 결정을 수득하고 이를 HPLC에 의해 분석하였다.
정량 HPLC에 따른 수율:
Figure 112013025396687-pct00019
(B) 30 mL 강철 고압 멸균기에 2,6-다이메틸-3-모폴리노메틸-하이드로-p-벤조퀴논(300 mg, 99%), 메틸 t-부틸 에테르(3 mL) 및 Pd/C(30 mg, 5% 팔라듐)를 첨가하였다. 폐쇄된 고압 멸균기를 140℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 수소 압력을 초기에 6 bara로 설정하였다. 분석 목적을 위해 소량의 샘플을 실릴화하였다. GC-면적%에 따라서, 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논의 수율은 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 기준으로 93.5%(97.3% 전환)이다.
실시예 III .2: t-부틸 에틸 에테르 중의 2,6- 다이메틸 -3- 모폴리노메틸 - 하이 드로-p- 벤조퀴논의 가수소 분해
125 mL 고압 멸균기에서 용매로서 t-부틸 에틸 에테르를 사용하여 상기 실시예 III.1에 기재된 실험을 수행하여(29 bara H2에서, 반응 시간 4 시간), 하기 결과를 수득하였다:
수율:
Figure 112013025396687-pct00020
실시예 III .3: t-아밀 메틸 에테르 중의 2,6- 다이메틸 -3- 모폴리노메틸 - 하이드로 -p- 벤조퀴논의 가수소 분해
125 mL 고압 멸균기에서 용매로서 t-아밀 메틸 에테르를 사용하여 상기 실시예 III.1에 기재된 실험을 수행하여(27 bara H2에서, 반응 시간 4 시간; 여과 후 촉매를 세척하기 위해 사용된 추가 용매 없음), 하기 결과를 수득하였다:
수율:
Figure 112013025396687-pct00021
실시예 III .4: 메톡시사이클로펜탄 중의 2,6- 다이메틸 -3- 모폴리노메틸 - 하이드 로-p- 벤조퀴논의 가수소 분해
125 mL 고압 멸균기에서 용매로서 메톡시사이클로펜탄을 사용하여 상기 실시예 III.1에 기재된 실험을 수행하여(24 bara H2에서, 반응 시간 4 시간; 여과 후 촉매를 세척하기 위해 사용된 추가 용매 없음), 하기 결과를 수득하였다:
수율:
Figure 112013025396687-pct00022
실시예 III .5 내지 III .14: 다양한 촉매를 사용하는 t-부틸 메틸 에테르 중의 2,6- 다이메틸 -3- 모폴리노메틸 - 하이드로 -p- 벤조퀴논의 가수소 분해
강철 고압 멸균기에서 메틸 t-부틸 에테르, 2,6-다이메틸-3-모폴리노메틸-하이드로-p-벤조퀴논(메틸 t-부틸 에테르 중 10중량%) 및 촉매(2,6-다이메틸-3-모폴리노메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 기준으로 10 내지 50 중량%)를 첨가하였다. 폐쇄된 고압 멸균기를 120 내지 160℃에서 7 시간 동안 교반하였다(250 rpm). 수소 압력을 초기에 6 내지 11 bara로 설정하였다. 분석을 위해 소량의 탐침을 실릴화하였다. 하기 표에 실험 결과를 요약하였다(GC-면적을 기준으로 한 % = "A%").
Figure 112013025396687-pct00023

Claims (14)

  1. (a) 2,6-다이메틸-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 수소화 촉매의 존재하에 수소에 의해 수소화시켜 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계;
    (b) 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 2차 아민 및 포름알데하이드와 반응시켜 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계; 및
    (c) 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 가수소 분해 촉매의 존재하에 수소와 반응시켜 2,3,5-트라이메틸하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계
    를 포함하되, 상기 단계 (a), (b) 및 (c)에서 사용된 유기 용매가 모두 동일한 것이고, 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 메톡시사이클로펜탄 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논의 제조 방법.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    모든 단계 (a), (b) 및 (c)에서 사용된 유기 용매가 메틸 t-부틸 에테르인 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    단계 (c)에서 사용된 촉매가 Pd/C, Pd/SiO2, Pd/Al2O3, Pd/트라이소펄 및 Ni 합금으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    단계 (b)에서 사용된 포름알데하이드가 포르말린의 형태로 사용된 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    단계 (b)에서 사용된 2차 아민이 N,N-이치환된 아민 L-N(H)-L1이되, L 및 L1이 서로 독립적으로 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있는 지방족 선형 알킬 기, 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있는 지방족 분지형 알킬 기, 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있는 단일 또는 다중 불포화된 선형 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기, 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있는 단일 또는 다중 불포화된 분지형 알크(모노/올리고/폴리)에닐 기이거나, L 및 L1이 헤테로원자를 추가로 선택적으로 함유할 수 있는 지방족 N-함유 사이클로알칸 또는 방향족 N-함유 헤테로사이클을 형성할 수 있는, 제조 방법.
  7. 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 가수소 분해 촉매의 존재하에 수소와 반응시켜 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계를 포함하되, 상기 유기 용매가 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 메톡시사이클로펜탄 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논의 제조 방법.
  8. (i) 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 2차 아민 및 포름알데하이드와 반응시켜 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계; 및
    (ii) 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 가수소 분해 촉매의 존재하에 수소와 반응시켜 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계
    를 포함하되, 상기 단계 (i) 및 (ii)에서 사용된 유기 용매가 독립적으로 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 메톡시사이클로펜탄 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 2,3,5-트라이메틸하이드로-p-벤조퀴논의 제조 방법.
  9. 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 2차 아민 및 포름알데하이드와 반응시켜 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계를 포함하되, 상기 유기 용매가 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 메톡시사이클로펜탄 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논의 제조 방법.
  10. (1) 2,6-다이메틸-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 수소화 촉매의 존재하에 수소에 의해 수소화시켜 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계; 및
    (2) 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 2차 아민 및 포름알데하이드와 반응시켜 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계
    를 포함하되, 상기 두 단계의 유기 용매가 독립적으로 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 메톡시사이클로펜탄 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논의 제조 방법.
  11. 2,6-다이메틸-p-벤조퀴논을 유기 용매 중 수소화 촉매의 존재하에 수소에 의해 수소화시키는 단계
    를 포함하되, 상기 유기 용매가 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 메톡시사이클로펜탄 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 2,6-다이메틸-하이드로-p-벤조퀴논의 제조 방법.
  12. 제 1 항에 따른 단계 (a) 내지 (c)에 의해 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계; 및
    이소피톨 및/또는 피톨, 및/또는 이소피톨 또는 피톨의 유도체와 추가로 반응시켜 비타민 E를 제조하는 단계
    를 포함하는 비타민 E의 제조 방법.
  13. 제 1 항에 따른 단계 (a) 내지 (c)에 의해 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 제조하는 단계;
    2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논을 2,3,5-트라이메틸-하이드로-p-벤조퀴논 아세테이트로 전환시키는 단계; 및
    이소피톨 및/또는 피톨, 및/또는 이소피톨 또는 피톨의 유도체와 추가로 반응시켜 비타민 E 아세테이트를 제조하는 단계
    를 포함하는 비타민 E 아세테이트의 제조 방법.
  14. 하기 화합물들의 군으로부터 선택되는 2,6-다이메틸-3-(N,N-이치환된 아미노메틸)-하이드로-p-벤조퀴논 화합물:
    Figure 112018012137771-pct00027
KR1020137007444A 2010-08-26 2011-08-25 Tmhq의 제조 방법 KR101924237B1 (ko)

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