DE60317553T2

DE60317553T2 - Herstellung von tocoferylazetaten

Info

Publication number: DE60317553T2
Application number: DE60317553T
Authority: DE
Inventors: Werner Bonrath; Claus Dittel; Thomas Netscher; Thomas Pabst; Rudolf Schmid
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2002-11-21
Filing date: 2003-09-29
Publication date: 2008-10-23
Anticipated expiration: 2023-09-30
Also published as: WO2004046126A1; EP1562929B1; KR20050083917A; AU2003271655A1; US7169943B2; US20060094886A1; CN100503593C; EP1562929A1; US20070112206A1; JP2006515280A; CN1701066A; KR101078957B1; DE60317553D1; JP4932158B2; ATE378325T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Tocopherylacetat und dabei verwendete neue Zwischenprodukte. (all-rac)-α-Tocopherol selbst ist bekanntlich das wirksamste technisch wichtige Mitglied der Vitamin-E-Gruppe.
Technische Synthesen von Vitamin E (α-Tocopherol) basieren auf der Umsetzung von 2,3,5-Trimethylhydrochinon mit Isophytol, Phytol oder einem Phythylhalogenid: siehe Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Band A27, VCH (1996), S. 478-488. Da α-Tocopherol unter oxidativen Bedingungen labil ist, wird es in der Regel in sein Acetat umgewandelt, das stabiler und bequemer zu handhaben ist. Daher umfaßt die Herstellung der üblichen kommerziellen Form von Vitamin E, nämlich Tocopherylacetat, den zusätzlichen Schritt der Veresterung vom α-Tocopherol (in der durch die säurekatalysierte Umsetzung von 2,3,5-Trimethylhydrochinon mit Isophytol, Phytol oder einer Phythylverbindung, z. B. einem Halogenid, erhaltenen Form). 2,3,5-Trimethylhydrochinon wird wiederum in der Regel aus Ketoisophoron über 2,3,5-Trimethylhydrochinondiacetat und Verseifung des letzteren erhalten.
In der WO 03/37883 wird ein Verfahren zur Herstellung von (all-rac)-alpha-Tocopherol durch säurekatalysierte Kondensation von Trimethylhydrochinon mit Isophytol oder Phytol beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Kondensation in Gegenwart eines Tris(perfluoralkansulfonyl)methans oder Tris(pentafluorbenzolsulfonyl)methans oder eines Metallsalzes davon als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird. Neben dem Metallsalz kann eine Bronsted-Säure, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, als Cokatalysator verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Konzept zur Herstellung von Tocopherylacetat bereit. Gemäß diesem Konzept wird 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat mit Isophytol oder Phytol zu 3-Phytyl-2,5,6-trimethyl hydrochinon-1-acetat oder mit einem Phytylhalogenid zu 4-O-Phytyl-2,3,6-trimethylhydrochinon-1-acetat, welches dann einer Umlagerungsreaktion zu 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat unterworfen wird, umgesetzt und das 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat schließlich einer Ringschlußreaktion zu Tocopherylacetat unterworfen wird. Das neue Konzept ist im folgenden Reaktionsschema dargestellt, wobei R für den restlichen Teil des Isophytol- bzw. Phytylhalogenidmoleküls 2 bzw. 3, d. h. 3,7,11-Trimethyldodecyl (R₁₅H₃₁), steht und Br ein Beispiel für das Halogen (Hal) im Phytylhalogenid (3) ist. Ferner ist Isophytol (2) ein Beispiel für Isophytol und Phytol in diesem Reaktionsschema.
Reaktionsschema
Wenngleich das Reaktionsschema der Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherylacetat illustriert, ist die Erfindung nicht auf diese spezielle stereochemische Konfiguration beschränkt; durch Verwendung des Phytol-, Isophytol- oder Phytylhologenid Ausgangsstoffs mit der entsprechenden stereochemischen Konfiguration sind andere stereochemische Konfigurationen erhältlich. So erhält man bei Verwendung von (R,R)-Phytol, (R,R,R)-Isophytol oder (S,R,R)-Isophytol oder (RS,R,R)-Isophytol oder eines (R,R)-Phytylhalogenids (RS,R,R)-α-Tocopherylacetat.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1- acetat (6) und gegebenenfalls daraus Tocopherylacetat (1), bei dem man entweder

(a) 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat (4) in Gegenwart eines Schwefel (VI) enthaltenden Katalysators der Formel R¹SO₂OH, worin R¹ für Hydroxy, Halogen, aliphatisches Hydrocarbyl (Niederalkyl), aliphatisches Halogencarbyl (halogeniertes Niederalkyl) oder aromatisches Hydrocarbyl (Aryl) steht, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel mit Isophytol (2) oder Phytol C-alkyliert oder
(b) 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat (4) in einem polar en aprotischen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Phytylhologenid (3) O-alkyliert und das so erhaltene 4-O-Phytyl-2,3,6-trimethylhydrochinon-1-acetat (5) einer Umlagerungsreaktion unterwirft,

In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Tocopherylacetat (1), bei dem man 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat (6) unabhängig von dessen Herstellungsweg einer Ringschlußreaktion zu Tocopherylacetat (mit dem Chromanringsystem) unterwirft.
In noch einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die neue Verbindung 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat (6) einschließlich ihrer Stereoisomere (E,all-rac)-3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat, (Z,all-rac)-3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat, (E,R,R)-3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat und (Z,R,R)-3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat.
Bei der C-Alkylierung der Verbindung (4) gemäß der vorliegenden Erfindung [Variante (a)) kann der Isophytol- oder Phytolausgangsstoff die von natürlichem Phytol abgeleitete stereochemische Konfiguration (R,R) oder eine andere stereochemische Konfiguration, z. B. die all-rac-Konfiguration, aufweisen.
Die C-Alkylierung wird mit einem Schwefel (VI) enthaltenden Katalysator der Formel R¹SO₂OH, worin R¹ für Hydroxy, Halogen, Niederalkyl, halogeniertes Niederalkyl oder Aryl steht, durchgeführt. Der Begriff "Niederalkyl" als solcher oder in "halogeniertem Niederalkyl" bedeutet insbesondere eine (halogenierte) Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Fall von "Niederalkyl" bzw. vorzugsweise einem einzigen Kohlenstoffatom im Fall von "halogeniertem Niederalkyl". Wenn die (halogenierte) Niederalkylgruppe 3 oder mehr Kohlenstoffatome enthält, kann sie geradkettig oder verzweigt sein; Beispiele für verzweigte Alkylgruppen sind Isopropyl und tert.-Butyl. In "halogeniertem Niederalkyl" können als Halogensubstituent bzw. Halogensubstituenten ein oder mehrere gleiche oder gemischte Halogenatome vorliegen. Jeder Halogensubstituent ist insbesondere Fluor oder Chlor, wobei Fluor als Halogensubstituent bevorzugt ist, und in diesem Zusammenhang ist als halogenierte Niederalkylgruppe Trifluormethyl ganz besonders bevorzugt. Wenn R Aryl ist, handelt es sich dabei vorzugsweise um Phenyl oder substituiertes Phenyl, wobei jegliche Substituenten von Phenyl insbesondere ein oder mehrere Alkylgruppen, vorzugsweise Methylgruppen, sind. Ganz besonders bevorzugt handelt es sich bei Aryl jedoch um Phenyl oder p-Tolyl. Demgemäß handelt es sich bei dem Schwefel (VI) enthaltenden Katalysator der Formel R¹SO₂OH insbesondere um Schwefelsäure, Fluorsulfonsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Ganz besonders bevorzugt ist hiervon ein Schwefel (VI) enthaltener Katalysator der Formel R¹SO₂OH, der in zweiphasigen Lösungsmittelsystemen besonders effektiv ist, z. B. Trifluormethansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Bei den aprotischen organischen Lösungsmitteln, in denen die C-Alkylierungsreaktion durchgeführt wird, handelt es sich entweder um polare aprotische organische Lösungsmittel oder unpolare aprotische organische Lösungsmittel. Geeignete Klassen von polaren aprotischen organischen Lösungsmitteln sind u. a. aliphatische und cyclische Ketone, z. B. Diethylketon und Isobutylmethylketon bzw. Cyclopentanon und Isophoron; aliphatische und cyclische Ester, z. B. Essigsäureethylester und Essigsäureisopropylester bzw. γ-Butylrolacton; und Dialkylcarbonate und Alkylencarbonate (cyclische Carbonate), z. B. Dimethylcarbonat und Diethylcarbonat bzw. Ethylencarbonat und Propylencarbonat. Geeignete Klassen unpolarer aprotischer organischer Lösungsmittel, in denen die C-Alkylierung alternativ durchgeführt wird, sind aliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan, Heptan und Octan, und aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol und die Xylole. Die Reaktion kann in einer einzigen Lösungsmittelphase, insbesondere in einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel, z. B. in Toluol, als alleinigem Lösungsmittel oder in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem, insbesondere einem, das beide Arten von aprotischen organischen Lösungsmitteln enthält, z. B. in Ethylen- und/oder Propylencarbonat als polarem aprotischem Lösungsmittel und Hexan, Heptan oder Octan als unpolarem aprotischem organischem Lösungsmittel, durchgeführt werden.
Der Katalysator kann in einer Menge von etwa 0,01 Mol-% bis 1 Mol-%, vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,05 Mol-% bis etwa 0,1 Mol-%, bezogen auf die molare Menge an Phytol bzw. Isophytol, vorliegen.
Des weiteren erstreckt sich das Molverhältnis von 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat (wobei dieses im allgemeinen der im Überschuß verwendete Reaktant ist) zu Isophytol/Phytol in der Reaktionsmischung der C-Alkylierung zweckmäßigerweise von etwa 2,2:1 bis 1:1, vorzugsweise von etwa 2:1 bis etwa 1:1 und ganz besonders bevorzugt von etwa 1,5:1 bis 1:1.
Geeigneterweise wird die C-Alkylierung bei Temperaturen von etwa 20°C bis etwa 160°C, vorzugsweise von etwa 80°C bis etwa 150°C und ganz besonders bevorzugt von etwa 100°C bis etwa 127°C durchgeführt.
Zweckmäßigerweise verwendet man etwa 0,25 bis 6 ml, vorzugsweise etwa 0,5 bis 3 ml organisches Lösungsmittel pro 1 mmol Isophytol bzw. Phytol, wobei diese Mengen sich auf das gesamte Lösungsmittel beziehen, d. h. unabhängig davon, ob die C-Alkylierungsreaktion in einer einzigen Phase oder in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem durchgeführt wird.
Wenn das Verfahren in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem durchgeführt wird, insbesondere einem, das aus einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel, z. B. einen cyclischen Carbonat wie Ethylen- oder Propylencarbonat, und einem unpolaren aprotischen organischen Lösungsmittel, z. B. einem aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Heptan, besteht, liegt das Volumenverhältnis von unpolarem Lösungsmittel zu polarem Lösungsmittel zweckmäßigerweise im Bereich von etwa 1:5 bis etwa 30:1, vorzugsweise von etwa 1:3 bis etwa 20:1 und ganz besonders bevorzugt von etwa 10:1 bis 15:1. Das bevorzugte Lösungsmittel ist das zweiphasige Lösungsmittelsystem aus Ethylencarbonat und Heptan.
Außerdem kann das Verfahren zur weitest möglichen Verringerung des Kontakts der Reaktionsmischung mit der Umgebungsfeuchtigkeit, die sich im allgemeinen negativ auf den Verlauf der Reaktion auswirkt, unter Inertgasatmosphäre, vorzugsweise gasförmigem Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden.
Die C-Alkylierungsreaktion kann diskontinuierlich oder kontinuierlich, vorzugsweise kontinuierlich, und im allgemeinen verfahrenstechnisch auf sehr einfache Art und Weise durchgeführt werden, beispielsweise indem man Isophytol oder Phytol, als solches oder Lösung, portionsweise zu einer Suspension oder Lösung des 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetats und des Katalysators gibt. Das Isophytol bzw. Phytol wird zweckmäßigerweise kontinuierlich mit einer Rate von etwa 0,2 bis etwa 1 ml/Minute, vorzugsweise etwa 0,4 bis etwa 0,8 ml/Minute, zugegeben. Nach Beendigung der Isophytol/Phytol-Zugabe wird die Reaktionsmischung geeigneterweise noch etwa 10 bis etwa 60 Minuten, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 30 Minuten, auf die Reaktionstemperatur erhitzt. Die Aufarbeitung kann nach Verfahrensweise erfolgen, die in der organischen Chemie üblich sind.
Bei der Verfahrensvariante (b) der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat (6) in zwei Reaktionsschritten, nämlich der O-Alkylierung gefolgt von der Umlagerung des so erhaltenen 4-O-Phytyl-2,3,6-trimethylhydrochinon-1-acetats (5), wird für die O-Alkylierung des Ausgangsstoffs 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat (4) ein Phytylhalogenid (3), bei dem es sich geeigneterweise um das Bromid oder das Chlorid, aber vorzugsweise Phytylbromid, handelt, verwendet. Wie im Fall von Isophytol bzw. Phytol bei der oben beschriebenen C-Alkylierung kann der Phytylhalogenid-Reaktand bei der vorliegenden O-Alkylierung die stereochemische Konfiguration von natürlichem Phytol (R,R) oder eine andere stereochemische Konfiguration, z. B. die all-rac-Form, aufweisen.
Die O-Alkylierung kann im Prinzip unter Verwendung herkömmlicher Bedingungen für die Alkylierung von phenolischen Systemen durchgeführt werden, z. B. wie in Chem. Lett. 1982, 1131-1134, beschrieben. Im vorliegenden Fall wird sie zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid und in der gleichen Art von polarem aprotischem organischem Lösungsmittel, wie es für die oben beschriebene C-Alkylierung verwendet wird, oder in einem Dialkylformamid durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylformamid und Dibutylformamid.
Die Base wird im allgemeinen im Überschuß in bezug zur Menge an 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat, insbesondere in einem molaren Überschuß von etwa 5 bis etwa 30%, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 20%, verwendet.
Geeigneterweise wird die O-Alkylierung bei Temperaturen von etwa –20°C bis etwa +30°C, vorzugsweise von etwa –10°C bis etwa +15°C und ganz besonders bevorzugt von etwa 100°C bis etwa 127°C durchgeführt.
Die O-Alkylierung kann diskontinuierlich oder kontinuierlich, vorzugsweise kontinuierlich, und im allgemeinen verfahrenstechnisch auf sehr einfache Art und Weise durchgeführt werden, beispielsweise indem man das Phytylhalogenid, als solches oder in Lösung, portionsweise zu einer Suspension oder Lösung des 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetats und der Base gibt, geeigneterweise über einen Zeitraum von etwa 20 bis etwa 80 Minuten, vorzugsweise von etwa 30 bis etwa 60 Minuten, und danach eine Nachreaktionszeit vorsieht.
Des weiteren und zur weitestmöglichen Verringerung des Kontakts der Reaktionsmischung mit dem atmosphärischen Sauerstoff, der sich im allgemeinen negativ auf den Verlauf der Reaktion auswirkt, wird das Verfahren geeigneterweise unter Inertgasatmosphäre, vorzugsweise gasförmigem Stickstoff oder Argon, durchgeführt.
Die Aufarbeitung in der Mischung nach Beendigung der Reaktion kann dann, wenn die Isolierung des so erhaltenen 4-O-Phytyl-2,3,6-trimethylhydrochinon-1-acetats (5) vor dessen Umlagerung zu 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat (6) im zweiten Schritt dieser Variante (b) gewünscht ist, nach Verfahrensweisen durchgeführt werden, die in der organischen Chemie üblich sind.
Die nachfolgende Umlagerungsreaktion des 4-O-Phytyl-2,3,6-trimethylhydrochinon-1-acetats (5) als zweiter Schritt der Verfahrensvariante (b) wird geeigneterweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, insbesondere eines Friedel-Crafts-Katalysators wie Bortrifluoridetherat, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel und bei Temperaturen unter Raumtemperatur (unter etwa 20°C) durchgeführt.
Beispiele für das aprotische organische Lösungsmittel sind Alkane, z. B. Hexan, halogenierte Alkane, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, und Mischungen dieser beiden Arten von aprotischen organischen Lösungsmitteln. Das bevorzugte Lösungsmittel ist eine Mischung aus Hexan und Tetrachlorkohlenstoff.
Die Umlagerungsreaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen von etwa –28°C bis etwa –23°C durchgeführt.
Der Druck, unter dem die Umlagerungsreaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch, wobei die Reaktion zweckmäßigerweise bei Normaldruck durchgeführt wird. Des weiteren wird das Verfahren zweckmäßigerweise unter Inertgasatmosphäre, vorzugsweise gasförmigem Stickstoff oder Argon, durchgeführt.
Die Umlagerungsreaktion kann diskontinuierlich oder kontinuierlich und im allgemeinen verfahrenstechnisch auf sehr einfache Art und Weise durchgeführt werden, z. B. durch portionsweise oder kontinuierliche Zugabe des Katalysators, als solcher oder in dem aprotischen organischen Lösungsmittel suspendiert, zu einer Mischung aus dem 4-O-Phytyl-2,3,6-trimethylhydrochinon-1-acetat (5) und dem (weiteren) aprotischen organischen Lösungsmittel. Nach Beendigung der Zugabe und entsprechender Nachreaktionszeit kann die Isolierung des Produkts und dessen Reinigung, die im allgemeinen nicht erforderlich ist, nach Verfahrensweisen durchgeführt werden, die in der organischen Chemie üblich sind.
Der Ringschluß von 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat (6) gemäß der Erfindung, entweder nach der C-Alkylierung gemäß Verfahrensvariante (a) oder der O-Alkylierung und der anschließenden Umlagerungsreaktion gemäß Verfahrensvariante (a) oder unabhängig vom Herstellungsweg des 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetats kann durch Behandlung des Acetats mit einem sauren Katalysator in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Bevorzugte Lösungsmittel, sofern verwendet, sind die polaren aprotischen organischen Lösungsmittel, die oben in Verbindung mit der C-Alkylierung von Verfahrensvariante (a) angegeben sind, nämlich aliphatische und cyclische Ketone, z. B. Diethylketon und Isobutylmethylketon bzw. Cyclopentanon und Isophoron; aliphatische und cyclische Ester, z. B. Essigsäureethylester und Essigsäureisopropylester bzw. γ-Butyrolacton; und Dialkylcarbonate oder Alkylencarbonate (cyclische Carbonate), z. B. Dimethylcarbonat und Diethylcarbonat bzw. Ethylencarbonat und Propylencarbonat.
Die bevorzugten sauren Katalysatoren sind ebenfalls die oben für die C-Alkylierung angegebenen Katalysatoren (der Formel R¹SO₂OH). In einer bevorzugten Ausführungsform des Ringschlusses, bei der zur Herstellung des 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetats (4) die C-Alkylierung [Verfahrensvariante (a)] angewandt wird, verwendet man sowohl bei der C-Alkylierung von 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat (4) als auch bei dem anschließenden Ringschluß des so erhaltenen 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetats (6) den gleichen Katalysator und das gleiche Lösungsmittel.
Für die Ringschlußreaktion liegt der Katalysator geeigneterweise in einer Menge von etwa 0,01 Mol-% bis etwa 10 Mol-%, vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 5 Mol-%, bezogen auf die molare Menge des 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetats (6), vor.
Des weiteren wird die Ringschlußreaktion zweckmäßigerweise bei Temperaturen von etwa 20°C bis etwa 160°C, vorzugsweise von etwa 80°C bis etwa 140°C, durchgeführt.
Es hat sich herausgestellt, daß das 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat (6) unter Wärmeeinwirkung, z. B. bei seiner Destillation als Teil der Isolierungs- und Reinigungsmethode nach seiner Herstellung in der C-Alkylierungsreaktion [Verfahrensvariante (a)] oder der O-Alkylierungsreaktion und anschließenden Umlagerungsreaktion [Verfahrensvariante (b)], isomerisieren kann, wobei sich die folgenden Isomere bilden:
(Z)-Essigsäure-4-hydroxy-2,3,6-trimethyl-5-(3,7,11,15-tetramethylhexadec-3-enyl)phenylester [7; alternative Bezeichnung (Z)4-Hydroxy-2,3,6-trimethyl-5-(3,7,11,15-tetramethylhexadec-3-enyl)phenylacetat],
(E)-Essigsäure-4-hydroxy-2,3,6-trimethyl-5-(3,7,11,15-tetramethylhexadec-3-enyl)phenylester [8; alternative Bezeichnung (E)4-Hydroxy-2,3,6-trimethyl-5-(3,7,11,15-tetramethylhexadec-3-enyl)phenylacetat] und Essigsäure-4-hydroxy-2,3,6-trimethyl-5-[3-(4,8,12-trimethyltridecyl)but-3-enyl]phenylester [9; alternative Bezeichnung 4-Hydroxy-2,3,6-trimethyl-5-[3-(4,8,12-trimethyltridecyl)but-3-enyl]phenylacetat].
Deren Formeln, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, sind:
Diese Isomere können auf die gleiche Art und Weise, d. h. unter den gleichen Bedingungen, wie oben für den Ringschluß von 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat (6) beschrieben cyclisiert oder ringgeschlsosen werden. Demgemäß umfaßt die Erfindung auch die Cyclisierung eines Isomers (7), (8) oder (9) oder eines zwei oder drei dieser Isomere enthaltenden Gemischs, entweder als solches oder zusammen mit (6), zu α-Tocopherylacetat. Des weiteren ist von diesen drei Verbindungen die Verbindung 9 neu und bildet als solche ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Ausgangsverbindung 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat (4) bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist z. B. durch selektive Hydrolyse von 2,3,5-Trimethylhydrochinondiacetat gemäß EP 1 239 045 erhältlich.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1
In einem Vierhalskolben mit Rührer, Wasserabscheider und Rückflußkühler wurden 19,7 g (100 mmol) Trimethylhydrochinon-1-acetat und 25 ml Lösungsmittel (Toluol, Essigsäure-n-butylester bzw. Diethylketon) unter Rühren unter Argonatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt (ölbadtemperatur 140–145°C). Nach Zugabe des Katalysators (p-Toluolsulfonsäure bzw. Trifluormethansulfonsäure) in einer Menge von 0,1 Mol-%, bezogen auf die Menge an Acetat (ebenso viele mmol wie die Menge an anschließend zugegebenem Isophytol) wurden 36,4 ml (100 mmol) Isophytol mit einer Rate von 0,8 ml/Minute zugegeben. Nach Beendigung der Isophytolzugabe wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und schließlich unter vermindertem Druck eingedampft. Es wurde ein viskoses Öl erhalten, das auf seinen Gehalt an (all-rac)-α-Tocopherylacetat hin analysiert wurde, wodurch dessen Ausbeute bestimmt wurde. Bezüglich der Ausbeuten an (all-rac)-α-Tocopherylacetat unter den verschiedenen Reaktionsbedingungen (eingesetzter Katalysator und eingesetztes Lösungsmittel) siehe Tabelle 1.
Beispiel 2
In einem Vierhalskolben mit Rührer, Wasserabscheider und Rückflußkühler wurden 19,7 g (100 mmol) Trimethylhydrochinon-1-acetat und 25 ml γ-Butyrolacton unter Rühren unter Argonatmosphäre auf etwa 110°C erhitzt (ölbadtemperatur 115°C). Nach Zugabe von Katalysator (p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure bzw. Fluorsulfonsäure) wurden 36,4 ml (100 mmol) Isophytol mit einer Rate von 0,8 ml/Minute zugegeben. Nach Beendigung der Isophytolzugabe wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 80°C abgekühlt und dreimal mit 50 ml Heptan extrahiert. Die vereinigten Heptanphasen wurden unter vermindertem Druck zu einem viskosen Öl eingedampft. Dieses wurde jeweils auf seinen Gehalt an (all-rac)-α-Tocopherylacetat analysiert, wodurch dessen Ausbeute bestimmt wurde. Bezüglich der Ausbeuten an (all-rac)-α-Tocopherylacetat unter den verschiedenen Reaktionsbedingungen (eingesetzter Katalysator und eingesetztes Lösungsmittel) siehe Tabelle 1.
Beispiel 3
In einem Vierhalskolben mit Rührer, Wasserabscheider und Rückflußkühler wurden 29,5 g (150 mmol) Trimethylhydrochinon-1-acetat, 120 g Ethylencarbonat und 150 ml Heptan unter Rühren unter Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt (Ölbadtemperatur 140°C). Nach Zugabe von Katalysator (p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure bzw. Fluorsulfonsäure) wurden 36,4 ml (100 mmol) Isophytol mit einer Rate von 0,8 ml/Minute zugegeben. Nach vollständiger Isophytolzugabe wurden ungefähr 1,8 ml Wasser gesammelt. Das Heptan wurde in einem Zeitraum von etwa 20 Minuten abdestilliert. Danach wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten auf 125–130°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 80°C abgekühlt, wonach die Carbonatphase mit 150 ml Heptan versetzt und die Reaktionsmischung noch 10 Minuten bei 80–90°C gerührt wurde. Nach Abstellen des Rührers wurde die Reaktionsmischung auf 5°C abgekühlt. Die Heptanschicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck zu einem viskosen Öl eingedampft.

Dieses wurde jeweils auf seinen Gehalt an (all-rac)-α-Tocopherylacetat hin analysiert, wodurch dessen Ausbeute bestimmt wurde. Bezüglich der Ausbeuten an (all-rac)-α-Tocopherylacetat unter den verschiedenen Reaktionsbedingungen (eingesetzter Katalysator und eingesetztes Lösungsmittel) siehe Tabelle 1. Tabelle 1: Umsetzung von Isophytol (IP) und Trimethylhydrochinon-1-acetat (TMHQ-1-A) zu (all-rac)-α-Tocopherylacetat (1) gemäß den Beispielen 1–3

Beispiel	Katalysator	Mol-%	Lösungsmittel	%Ausbeute an 1	%Ausbeute an Vit. E
1	p-TsOH	0,1	Toluol	20,4	0,0
1	CF₃SO₃H	0,1	Toluol	62,6	7,8
1	CF₃SO₃H	0,1	DEK	60,7	3,6
1	CF₃SO₃H	0,1	BuAc	54,8	6,7
2	p-TsOH	0,1	Bulac	14,2	0,3
2	H₂SO₄	0,1	Bulac	29,5	1,8
2	CH₃SO₃H	0,1	Bulac	10,2	0,1
2	CF₃SO₃H	0,1	Bulac	50,0	15,7
2	FSO₃H	0,1	Bulac	15,9	0,7
3	p-TsOH	0,1	EC/Hept	78,1	0,6
3	p-TsOH	2,5	EC/Hept	80,6	2,2
3	H₂SO₄	0,1	EC/Hept	67,5	2,2
3	CH₃SO₃H	0,1	EC/Hept	20,0	0,0
3	CH₃SO₃H	2,5	EC/Hept	79,4	4,0
3	CF₃SO₃H	0,1	EC/Hept	81,9	3,5
3	FSO₃H	0,1	EC/Hept	67,0	3,0

Die Katalysatormenge bezieht sich auf die Isophytolmenge; das TMHQ-1-A/IP-Molverhältnis betrug 1:1, jedoch mit Ausnahme von PC und EC, wo ein Verhältnis von 1,5:1 verwendet wurde; p-Toluolsulfonsäure (p-TsOH) wurde in Form seines Monohydrats verwendet; zu den verwendeten Abkürzungen gehören Vit. E = Vitamin E (nicht verestert), EC = Ethylencarbonat, Hept = Heptan, DEK = Diethylketon, BuAc = Essigsäure-n-butylester, Bulac = γ-Butyrolacton; die Ausbeuten beziehen sich jeweils auf Isophytol.
Beispiel 4

In einem Vierhalskolben mit Rührer, Wasserabscheider und Rückflußkühler wurden 29,5 g (150 mmol) 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat, 120 g Ethylencarbonat und 150 ml Heptan unter Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt (Ölbadtemperatur 140°C). Nach Zugabe von Katalysator (p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure, Fluorsulfonsäure bzw. Schwefelsäure) wurden 36,4 ml (100 mmol) Isophytol mit einer Rate von 0,8 ml/Minute zugegeben. Nach vollständiger Isophytolzugabe wurden ungefähr 1,8 ml Wasser abgetrennt. Danach wurde die Reaktionsmischung 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde der Rührer abgestellt und die Reaktionsmischung auf 5°C abgekühlt. Die Heptanschicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck zu einem viskosen Öl eingedampft. Dieses wurde jeweils auf seinen Gehalt an (E,Z)-(all-rac)-3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat (6) und das E:Z-Verhältnis hin analysiert, wodurch die Ausbeute an 6 und das E:Z-Verhältnis bestimmt wurden. Bezüglich der Ausbeuten an (E,Z)-(all-rac)-3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat (E:Z = 2,2 – 2,4:1), die sich in jedem Fall auf Isophytol beziehen, unter Verwendung der verschiedenen Katalysatoren in verschiedenen Mengen siehe Tabelle 2. Tabelle 2: C-Alkylierungsreaktion von TMHQ-1-A

Katalysator	Mol-%	%Ausbeute an 6	%Ausbeute an 1
p-TsOH	0,1	72,5	11,7
CF₃SO₃H	0,01	46,4	34,4
CH₃SO₃H	0,1	73,4	4,1
FSO₃H	0,05	62,3	17,4
H₂SO₄	0,1	51,8	29,3
H₂SO₄	0,05	74,5	1,4
CH₃SO₃H	2,5	79,4	34,4

Die Katalysatormenge bezieht sich auf die Isophytolmenge, p-TsOH wurde in Form eines Monohydrats verwendet; zu den in Tabelle 2 verwendeten Abkürzungen gehören die in Tabelle 1 verwendeten, wo ihre Bedeutung angegeben ist; (1) = (all-rac)-α-Tocopherylacetat.
Beispiel 5
In einem Vierhalskolben mit Rührer, Wasserabscheider und Rückflußkühler wurden 29,43 g (150 mmol) 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat (4), 120 g Ethylencarbonat, 21,14 mg (0,1 Mol-%) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 150 ml Heptan auf 100°C erhitzt (Ölbadtemperatur 130°C). Dann wurde unter Rückfluß Isophytal 36,18 ml (100 mmol) mit einer Rate von 0,8 ml/Minute zugegeben. Nach weiteren 5 Minuten Erhitzen wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Heptanschicht wurde abgetrennt und durch Abdampfen unter vermindertem Druck (40°C, 10 mbar) vom Lösungsmittel befreit. Es wurden 49,43 g eines gelblichen Öls erhalten, das gemäß Gaschromatographie (GC) 68% (E,Z)-(all-rac)-3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat (6), E:Z-Verhältnis 2,2:1, Ausbeute an 6, bezogen auf 4,71%, und 2% (all-rac)-α-Tocopherylacetat enthielt.
Das wie oben beschrieben erhaltene Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel [Merck 109385.1000, Kieselgel 60(0,040–0,063 mm); Elutionsmittel 1 l 100% n-Hexan → 1 l n-Hexan/Diethylether 10:1 → 1,7 l n-Hexan/Et₂O (10:2)] weiter gereinigt, was (6) in Form eines hellgelben Öls mit einer Reinheit von 89,4% und einem E:Z-Verhältnis von etwa 3:1 ergab. Das Öl enthielt noch 0,70% (all-rac)-α-Tocopherylacetat.
Das E-Isomer und das Z-Isomer konnten mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Verwendung einer Spherisorb^®-Si-5-μm-Säule und Essigsäureisopropylester/n-Hexan (4:100) als mobiler Phase getrennt werden.
E-Isomer:

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 0,78-0,93 (m, 12H, 4 CH₃), 0,97-1,57 (m, 19 aliph. H.), 1,80 (s, 3H, =CCH ₃CH₂), 1,98 (t, J = 7,4 Hz, 2H, = CCH₃CH ₂), 2,04, 2,07, 2,14 (jeweils s, 3H, Ar-CH₃), 2,33 (s, 3H, =CCH₃CO), 3,36 (d, J = 6,8 Hz, 2H, = ArCH ₂), 5,08 (s, 1H, OH), 5,13 (t, J = 6,6 Hz, 1H, CH=);
IR (Film): 3500s, 2927s, 2868s, 1762s, 1745s, 1577w, 1462s, 1369s, 1225s, 1075m, 1010w, 514s;

Z-Isomer:

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 0,79-0,96 (m, 12H, 4 CH₃), 1,00-1,57 (m, 19 aliph. H.), 1,72 (s, 3H, =CCH ₃CH₂), 2,03, 2,06, 2,14 (jeweils s, 3H, Ar-CH₃), 2,20, (t, J = 7,8 Hz, 2H, =CCH₃CH ₂), 2,33 (s, 3H, CH₃CO), 3,36 (d, J = 6,4 Hz, 2H, ArCH ₂), 5,06 (s, 1H, OH), 5,13 (t, J = 6,6 Hz, 1H, CH=);
IR (Film): 3496s, 2926s, 2868s, 1761s, 1745s, 1577w, 1462s, 1369s, 1227s, 1076m, 1056m, 1010w, 516s;

Beispiel 6
Aus dem wie in Beispiel 5 erhaltenen (E,Z)-(all-rac)-3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat wurde u. a. das Isomer (all-rac)-Essigsäure-4-hydroxy-2,3,6-trimethyl-5-[3-(4,8,12-trimethyltridecyl)-but-3-enyl]phenylester (9) folgendermaßen identifiziert und chromatographisch isoliert:
In einem ersten Schritt wurden Spuren von Ethylencarbonat, Phytadienen und 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat bei 90°C und 2,5 × 10^–2 mbar abdestilliert. Das destillierte Material wurde einer HPLC unter Verwendung einer Spherisorb^®-Si-5-μm-Säule und Essigsäureisopropylester/n-Hexan (4:100) als mobiler Phase unterworfen. Neben den Isomeren (Z,RS, RS)-Essigsäure-4-hydroxy-2,5,6-trimethyl-3-(3,7,11,15-tetramethylhexadec-3-enyl)phenylester (7) und (E,RS,RS)-Essigsäure-4-hydroxy-2,5,6-trimethyl-3-(3,7,11,15-tetramethylhexadec-3-enyl)phenylester (8) wurde das Isomer (all-rac)-Essigsäure-4-hydroxy-2,5,6-trimethyl-3-[3-(4,8,12-trimethyltridecyl)but-3-enyl]phenylester (9) identifiziert [HP-Gaschromatograph (6890) mit Splitinjektor und HP-Autosampler (7673), massenselektivem HP-Detektor (5973); Säule: Fused Silica, 5% Phenylmethylsiloxan (Restek), 30 m × 0,28 mm, Film 0,5 μm; Trägergas: He; Fluß 1,5 ml/Minute (konstanter Fluß); Splitverhältnis ungefähr 1:25]:
Die analytischen Daten für den abgetrennten (all-rac)-Essigsäure-4-hydroxy-2,3,6-trimethyl-5-[3-(4,8,12-trimethyltridecyl)but-3-enyl]phenylester (9) sind wie folgt:
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ = 0,77-0,92 (m, 12H, 4 CH₃) 0,98-1,55 (m, 17 aliph. H.), 2,14, 2,18, 2,72 (jeweils s, 3H, Ar-CH₃), 2,02-2,09 (m, 2H, =CCH₂), 2,14-2,18 (m, 2H, =CCH₂), 2,33 (s, 3H, CH₃CO), 2,72-2,77 (m, 2H, Ar-CH ₂), 4,58 (s, 1H, OH), 4,80, 4,83 (jeweils s, 1H, CH ₂=);
GC-MS (EI): m/z = 430 [M⁺-C₂H₂O, 75%], 207 [M⁺-C₁₅H₃₂, 29%], 165 [430-C₁₅H₃₂, 100%].
Beispiel 7
Es wurde eine 0,34 bis 0,52 M Stammlösung von (E,Z)-(all-rac)-3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat (6) in dem verwendeten Lösungsmittel (Heptan, Toluol, Diethylketon, Essigsäure-n-butylester bzw. γ-Butyrolacton) hergestellt.
2,5 ml Lösung (oder im Fall von Heptan 1,5 ml davon und zusätzlich 1,2 g Ethylencarbonat) wurden unter Argon in ein Schlenkrohr überführt, wonach der Katalysator (Methansulfonsäure bzw. Trifluormethansulfonsäure) zugegeben und die Reaktionsmischung 1 Stunde auf 100°C (Ölbadtemperatur) erhitzt wurde. Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach im Fall von Toluol, Diethylketon und Essigsäure-n-Butylester das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Im Fall von γ-Butyrolacton wurde die Reaktionsmischung dreimal mit etwa 1,5 ml Heptan destilliert. Im Fall des zweiphasigen Lösungsmittelsystems Ethylencarbonat und Heptan wurden die Schichten getrennt und die Heptanphase im Vakuum aufkonzentriert.

In jedem Fall wurde das verbleibende Öl bzw. die verbleibende Lösung auf ihren Gehalt an (all-rac)-α-Tocopherylacetat (1) analysiert, wodurch dessen Ausbeute bestimmt wurde. Bezüglich der Ausbeuten an (all-rac)-α-Tocopherylacetat unter den verschiedenen Reaktionsbedingungen (eingesetzter Katalysator, eingesetzte Katalysatormenge, bezogen auf den Ausgangsstoff 6, und eingesetztes Lösungsmittel) siehe Tabelle 3. Tabelle 3: Ringschlußreaktion von (E,Z)-(all-rac)-3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat (6)

Katalysator	Mol-%	Lösungsmittel	%nichtumgesetztes 6	%Ausbeute an 1	%Ausbeute an Vit. E
CH₃SO₃H	0,1	EC/Hept	87,9	0,9	0
CH₃SO₃H	1,16	Toluol	44,5	53,8	0
CH₃SO₃H	0,116	DEK	97,5	0,5	0
CH₃SO₃H	0,1	BuAc	99,6	0,6	0
CH₃SO₃H	0,1	Bulac	94,0	2,2	0
CF₃SO₃H	0,1	EC/Hept	18,6	84,9	0
CF₃SO₃H	1,16	Toluol	0	96,1	3,3
CF₃SO₃H	0,116	DEK	2,7	97,3	0,2
CF₃SO₃H	0,1	BuAc	17,0	84,7	0,1
CF₃SO₃H	0,1	Bulac	0	100,9	1,7

Zu den in Tabelle 3 verwendeten Abkürzungen gehören die in Tabelle 1 verwendeten, unter der ihre Bedeutungen angegeben sind.
Beispiel 8

In Analogie zur Verfahrensweise von Beispiel 7, aber unter Verlängerung der Reaktionszeit und Erhöhung der Katalysatormenge (Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonäuremonohydrat bzw. Schwefelsäure) wurden in Tabelle 4 aufgeführten Ergebnisse erhalten: Tabelle 4 Ringschlußreaktion von (E,Z)-(all-rac)-3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat (6)

Katalysator	Reaktionszeit [Minuten]	Temp. (Bad) °C	Mol-%	Lösungsmittel	%Ausbeute an 1	%Ausbeute an Vit. E
CH₃SO₃H	180	120	5,0	Toluol	100	0,8
CH₃SO₃H	180	120	5,0	DEK	72,9	0,1
CH₃SO₃H	180	120	5,0	BuAc	69,4	0,2
CH₃SO₃H	180	120	5,0	Bulac	97,9	0,8
p-TsOH	120	100	2,56	EC/Hept	96,3	0,1
H₂SO₄	180	100	6,25	EC/Hept	97,8	1,5
H₂SO₄	120	120	2,5	EC/Hept	100,3	0,6

Die Katalysatormenge bezieht sich auf die Menge an Ausgangsstoff 6, zu dem in Tabelle 2 verwendeten Abkürzungen gehören die in Tabelle 1 verwendeten, unter der ihre Bedeutungen angegeben sind; (1) = (all-rac)-α-Tocopherylacetat.
Beispiel 9
1,4 mg (3,15 × 10^–3 mmol) (all-rac)-Essigsäure-4-hydroxy-2,3,6-trimethyl-5-[3-(4,8,12-Trimethyltridecyl)but-3-enyl]phenylester (9) wurden in 0,1 ml Propylencarbonat und 0,2 ml Heptan gelöst. Nach Zugabe von 0,5 mg (2,63 × 10^–3 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde die Reaktionsmischung 90 Minuten auf 120°C (Ölbadtemperatur) erhitzt. Im Gaschromatogramm der Heptanphase wurde das Cyclisierungsprodukt (all-rac)-α-Tocopherylacetat in einer Reinheit von 98,5% (GC-Flächenprozent) identifiziert.
Beispiel 10
2,1 g (43,7 mmol) Natriumhydriddispersion (50%ig in Mineralöl), die durch Waschen mit Hexan von Mineralöl befreit worden war, wurden unter Argonatmosphäre mit 90 ml Dimethylformamid und nach Abkühlen auf etwa 5°C mit 7,38 g (38 mmol) 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat versetzt. Nach etwa 30 Minuten wurden über einen Zeitraum von 15 Minuten bei 0°C 16,4 g (45,6 mmol) Phytylbromid (aus natürlichem Phytol frisch hergestellt) in 30 ml Dimethylformamid zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren über einen Zeitraum von 1 Stunde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und dann mit 300 ml entionisiertem Wasser und 200 ml Diethylether gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, wonach die wäßrige Schicht mit Diethylether gewaschen wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit kalter 2 N Natronlauge, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, was 20,0 g einer bernsteinfarbenen Flüssigkeit ergab. Durch Flashchromatographie dieser Substanz an Kieselgel unter Verwendung von Hexangemisch/Essigsäureethylester 1% → 3% wurden 15,6 g (E,R,R)-4-O-Phytyl-2,3,6-trimethylhydrochinon-1-acetat in Form eines blaßgelben Öls; [α]_D ²⁵ = –0,44° (1,13% in Hexan), erhalten.
Beispiel 11
In Analogie zu Beispiel 10 wurde eine andere Charge von natürlichem Phytol mit kleinen Mengen an (Z,R,R)-Phytol verwendet. Nach Umwandlung des Phytols in Phytylbromid und anschließender O-Alkylierungsreaktion mit 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat wurde nach chromatographischer Reinigung (E/Z,R,R)-4-O-Phytyl-2,3,6-trimethylhydrochinon-1-acetat (5) in Form eines gelben Öls mit einem E:Z-Verhältnis von 98,7:1,3 (HPLC-Analyse) erhalten.
Beispiel 12
In weiterer Analogie zu Beispiel 10 wurde eine Charge (E,Z,all-rac)-Phytol für die Umwandlung in Phytylbromid verwendet, und die anschließende O-Alkylierungsreaktion mit 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat wurde nach chromatographischer Reinigung (E/Z,R,R)-4-O-Phytyl-2,3,6-trimethylhydrochinon-1-acetat lieferte (E/Z,all-E)-4-O-Phytyl-2,3,6-trimethylhydrochinon-1-acetat (5). Nach chromatographischer Reinigung des erhaltenen gelben Öls wies das Produkt gemäß HPLC-Analyse ein E:Z-Verhältnis von 78,3:21,7 auf.
Beispiel 13
6,76 g (14,3 mmol) (E,R,R)-4-O-Phytyl-2,3,6-trimethylhydrochinon-1-acetat (5) und 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden auf etwa –30°C abgekühlt und tropfenweise mit 0,44 ml (3,58 mmol) Bortrifluoridetherat versetzt. Die Lösung wurde bei –28 bis –22°C gerührt, wobei der Reaktionsverlauf mittels Dünnschichtchromatographie (DC) überwacht wurde. Nach 18 Minuten Reaktionszeit, als das DC die vollständige Umwandlung des Ausgangsstoffs in 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat (6) zeigte, wurde der Ansatz durch Zugabe von 10 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht. Dann wurde die Mischung in 200 ml entionisiertes Wasser und 200 ml Diethylether gegossen. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Phase mit Diethylether extrahiert, wonach die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit entionisiertem Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurden. Die Lösung wurde filtriert und eingedampft, was 7,1 g eines gelben Öls ergab, welches an Kieselgel 60 (70–230 mesh) mit Hexan, Hexan mit 2% Essigsäureethylester und Hexan mit 5% Essigsäureethylester chromatographiert wurde. Es wurden 1,36 g (RS,R,R)-α-Tocopherolacetat und 4,00 g (E,R,R)-3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat [α]_D ²⁵ = 0,10° (1,98% in Hexan), erhalten.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat und gegebenenfalls daraus Tocopherylacetat, bei dem man entweder (a) 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat in Gegenwart eines Schwefel (VI) enthaltenden Katalysators der Formel R¹SO₂OH, worin R¹ für Hydroxy, Halogen, Niederalkyl, halogeniertes Niederalkyl oder Aryl steht, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel mit Isophytol oder Phytol C-alkyliert oder (b) 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat in einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Phytylhalogenid O-alkyliert und das so erhaltene 4-O-Phytyl-2,3,6-trimethylhydrochinon-1-acetat einer Umlagerungsreaktion unterwirft, und in jedem Fall gegebenenfalls das so erhaltene 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat einer Ringschlußreaktion zu Tocopherylacetat unterwirft.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat, bei dem man 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat in Gegenwart eines Schwefel (VI) enthaltenden Katalysators der Formel R¹SO₂OH, worin R¹ für Hydroxy, Halogen, Niederalkyl, halogeniertes Niederalkyl oder Aryl steht, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel mit Isophytol oder Phytol C-alkyliert.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat, bei dem man 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat in einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Phytylhalogenid O-alkyliert und das so erhaltene 4-O-Phytyl-2,3,6-trimethylhydrochinon-1-acetat einer Umlagerungsreaktion unterwirft.
Verfahren zur Herstellung von Tocopherylacetat, bei dem man 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat oder ein Isomer davon, nämlich (Z)-4-Hydroxy-2,3,6-trimethyl-5-(3,7,11,15-tetramethyl hexadec-3-enyl)phenylacetat, (E)-4-Hydroxy-2,3,6-trimethyl-5-(3,7,11,15-tetramethylhexadec-3-enyl)phenylacetat oder 4-Hydroxy-2,3,6-trimethyl-5-[3-(4,8,12-trimethyltridecyl)but-3-enyl]phenylacetat durch Behandlung des Acetats mit einem sauren Katalysator in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels einer Ringschlußreaktion unterwirft.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Tocopherylacetat, bei dem man 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat in Gegenwart eines Schwefel (VI) enthaltenden Katalysators der Formel R¹SO₂OH, worin R¹ für Hydroxy, Halogen, Niederalkyl, halogeniertes Niederalkyl oder Aryl steht, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel mit Isophytol oder Phytol C-alkyliert und das so erhaltene 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat durch Behandlung des Acetats mit einem sauren Katalysator in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels einer Ringschlußreaktion zu Tocopherylacetat unterwirft.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Tocopherylacetat, bei dem man 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat in einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Phytylhalogenid O-alkyliert, das so erhaltene 4-O-Phytyl-2,3,6-trimethylhydrochinon-1-acetat einer Umlagerungsreaktion unterwirft und das so erhaltene 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat durch Behandlung des Acetats mit einem sauren Katalysator in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels einer Ringschlußreaktion zu Tocopherylacetat unterwirft.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 5, bei dem man bei der C-Alkylierung als Schwefel (VI) enthaltenden Katalysator der Formel R¹SO₂OH Schwefelsäure, Fluorsulfonsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise Trifluormethansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, verwendet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 5 und 7, bei dem man bei der C-Alkylierung als aprotisches organisches Lösungsmittel ein polares aprotisches organisches Lösungsmittel, insbesondere ein aliphatisches oder cyclisches Keton, z. B. Diethylketon, Isobutylmethylketon, Cyclopentanon oder Isophoron; einen aliphatischen oder cyclischen Ester, z. B. Essigsäureethylester, Essigsäureisopropylester oder γ-Butyrolacton; oder ein Dialkyl- oder Alkylencarbonat, z. B. Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Ethylencarbonat oder Propylencarbonat; oder ein unpolares aprotisches organisches Lösungsmittel, insbesondere einen aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Hexan, Heptan oder Octan; oder einen aromatischen Kohlenwasserstoff, Z. B. Benzol, Toluol oder ein Xylol, oder ein zweiphasiges Lösungsmittelsystem, das beide Arten von aprotischen organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Ethylen- und/oder Propylencarbonat als polares aprotisches organisches Lösungsmittel und Hexan, Heptan oder Octan als unpolares aprotisches organisches Lösungsmittel, enthält, verwendet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 5, 7 und 8, bei dem der bei der C-Alkylierung verwendete Schwefel (VI) enthaltende Katalysator der Formel R¹SO₂OH in einer Menge von etwa 0,01 Mol-% bis etwa 1 Mol-%, vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,05 Mol-% bis etwa 0,1 Mol-% bezogen auf die molare Menge an Phytol bzw. Isophytol, vorliegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, und 5 bis 8, bei dem man die C-Alkylierung bei Temperaturen von etwa 20°C bis etwa 160°C, vorzugsweise von etwa 80°C bis etwa 150°C und ganz besonders bevorzugt von etwa 100°C bis etwa 127°C durchführt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 6, bei dem man bei der O-Alkylierung als Phytylhalogenid Phytylbromid oder Phytylchlorid, vorzugsweise Phytylbromid, verwendet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 6 und 11, bei dem man bei der O-Alkylierung als Base Natriumhydrid verwendet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 6, 11 und 12, bei dem man bei der O-Alkylierung als aprotisches organisches Lösungsmittel ein polares aprotisches organisches Lösungsmittel, insbesondere ein aliphatisches oder cyclisches Keton, z. B. Diethylketon, Iosbutylmethylketon, Cyclopentanon oder Isophoron; einen aliphatischen oder cyclischen Ester, z. B. Essigsäureethylester, Essigsäureisopropylester oder γ-Butyrolacton; ein Dialkyl- oder Alkylencarbonat, z. B. Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Ethylencarbonat oder Propylencarbonat; oder ein Dialkylformamid, z. B. Dimethylformamid oder Dibutylformamid, verwendet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 6 und 11 bis 13, bei dem man die Base für die O-Alkylierung im Überschuß in Bezug zur Menge an 2,3,6-Tri methylhydrochinon-1-acetat, insbesondere in einem molaren Überschuß von etwa 5 bis etwa 30%, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 20%, verwendet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 6 und 11 bis 14, bei dem man die O-Alkylierung bei Temperaturen von etwa –20°C bis etwa +30°C, vorzugsweise von etwa –10°C bis etwa +15°C und ganz besonders bevorzugt von etwa 100°C bis etwa 127°C durchführt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 6 und 11 bis 15, bei dem man die der O-Alkylierung nachgeschaltete Umlagerungsreaktion geeigneterweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, insbesondere eines Friedel-Crafts-Katalysators wie Bortrifluoridetherat, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel und bei Temperaturen unter etwa 20°C durchführt.
Verfahren nach Anspruch 16, bei dem es sich bei dem aprotischen organischen Lösungsmittel um ein Alkan, z. B. Hexan; ein halogeniertes Alkan, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, oder eine Mischung dieser beiden Arten von aprotischen organischen Lösungsmitteln, z. B. eine Mischung aus Hexan und Tetrachlorkohlenstoff, handelt.
Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, bei dem man die Umlagerungsreaktion bei Temperaturen von –28°C bis etwa –23°C durchführt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 4 bis 6, bei dem man den Ringschluß durch Behandlung des Acetats mit einem sauren Katalysator, bei dem es sich um einen Schwefel (VI) enthaltenden Katalysator der Formel R¹SO₂OH, worin R¹ für Hydroxy, Halogen, Niederalkyl, halogeniertes Niederalkyl oder Aryl steht, insbesondere Schwefelsäure, Fluorsulfonsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise Trifluormethansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, handelt, durchführt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4 bis 6 und 19, bei dem man den Ringschluß in einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel, insbesondere einem aliphatischen oder cyclischen Keton, z. B. Diethylketon, Isobutylmethylketon, Cyclopentanon oder Isophoron; einem aliphatischen oder cyclischen Ester, z. B. Essigsäureethylester, Essigsäureisopropylester oder γ-Butyrolacton; oder einem Dialkyl- oder Alkylencarbonat, z. B. Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Ethylencarbonat oder Propylencarbonat; durchführt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4 bis 6, 19 und 20, bei dem der bei dem Ringschluß verwendete Katalysator in einer Menge von etwa 0,01 Mol-% bis etwa 10 Mol-%, vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,1 Mol-% bis etwa 5 Mol-%, bezogen auf die molare Menge des 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetats, vorliegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 6 und 11 bis 14, bei dem man die Ringschlußreaktion bei Temperaturen von etwa 20°C bis etwa 160°C, vorzugsweise von etwa 80°C bis etwa 140°C, durchführt.
Die Verbindung 3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat einschließlich jedes ihrer Stereoisomere (E,all-rac)-3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat, (Z,all-rac)-3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat, (E,R,R)-3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat und (Z,R,R)-3-Phytyl-2,5,6-trimethylhydrochinon-1-acetat.
Die Verbindung 4-Hydroxy-2,3,6-trimethyl-5-[3-(4,8,12-trimethyltridecyl)but-3-enyl]phenylacetat.