CN1349522A - 2,2－二甲基－1,3－二氧杂环己烷中间体的盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及(4R－顺)－6－(2－氨基乙基)－2,2－二甲基－1,3－二氧杂环己烷－4－乙酸(1,1－二甲基－乙基)酯与有机酸形成的盐。本发明的新盐稳定并易于用重结晶方法提纯。本发明的新盐是重要的药物中间体,其可用于制备例如国际非专利名称(INN)为atorvastatin的促血清脂质减少试剂。本发明还涉及式(I)化合物的新盐的制备方法。
Description
发明领域
本发明涉及新的药物中间体及其制备方法。
更具体地说，本发明涉及(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯与有机酸形成的盐。
背景技术
式I的
(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯是重要的药物中间体，其可用于制备例如式II所示的
国际非专利名称(INN)为atorvastatin的促血清脂质减少试剂。
根据制备式I化合物的现有技术，两种方法是已知的。USP5155251公开了反应图解A所描述的制备方法
反应图解A
根据该专利，通过在125-135℃/0.05Hgmm的条件下进行分馏来制备式I的氨基乙基衍生物。产物的纯度不高于96％。该方法的缺点是高真空分馏是一种复杂的提纯方法，其只是偶尔适用于工业规模生产。
USP5,103,024和相应的匈牙利专利213,731中提出的方法如反应图解B所示。
反应图解B
根据该专利，用柱色谱法提纯式I的化合物。该方法的缺点是柱色谱法的投资大，而且特别难适用于工业规模的生产。所得产物的纯度不超过98.2％。
上述两种已知方法的缺点是，无论是用分馏的方法或是用柱色谱法都不能制得纯度高于99％的产物。
发明概述
本发明的目的是克服已知方法的缺点，并研究出一种制备(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的简便方法，该方法还更优选用于工业规模生产并能提供纯度高于99％的产物。
本发明实现了上述目的。
现已发现，式I(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯与有机酸形成的盐(该盐结晶性能优异)稳定并具有高纯度。以盐形式存在的本发明式I化合物纯度非常高，而且能便利地转化成具有符合药典要求的纯度的式II所示的atorvastatin。本发明的优点是避免了使用在现有技术方法中使用的高真空分馏和柱色谱法。
本发明一方面提供了(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯与有机酸形成的盐。
本发明另一方面提供了(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯与有机酸形成的盐的制备方法，该方法包括在有机溶剂中使式I化合物与有机酸反应。
发明详述
本发明基于下述认识，即，式I化合物与有机酸形成稳定的盐。这种认识令人尤为吃惊。众所周知，根据现有技术，在酸存在下缩酮是不稳定的。式I的胺衍生物的两个羟基被缩酮环保护。出乎意料的是，在所使用的反应条件下所述缩酮基团对有机酸具有稳定性。特别令人惊奇的是，本发明的盐不仅在室温下稳定，而且即使在较高温度下在从有机溶剂中重结晶的过程中仍保持稳定。
根据本发明的方法，下述酸可用于盐的形成：脂族单羧酸、二羧酸或多羧酸、环烷羧酸、脂族不饱和羧酸、芳族羧酸、杂环羧酸或磺酸。
根据本发明的优选实施方案，可使用下述酸：乙酸、丁酸、戊酸、异戊酸、新戊酸、草酸、苹果酸、丁二酸、丙二酸、柠檬酸、环丙烷甲酸、环丁烷甲酸、环戊烷甲酸、环己烷甲酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、间-甲基-苯甲酸、4-甲氧基-苯甲酸、4-溴-苯甲酸、4-叔丁基-苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、对-甲基-苯磺酸、对-溴-苯磺酸、烟酸(nicotic acid)、四氢呋喃-2-甲酸或噻吩-3-甲酸。
根据本发明特别优选的实施方案，使用新戊酸。
反应可在非极性、极性非质子或质子性溶剂中进行。脂族烃、芳烃、卤代烃、酯、腈、醇或醚可用作反应介质。优选使用下述溶剂中的一种溶剂：己烷、庚烷、石油醚、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧杂环己烷或***。
溶剂混合物也可用作反应介质。优选使用庚烷和甲苯的混合物，己烷和甲苯的混合物，己烷、甲苯和四氢呋喃的混合物，庚烷、甲苯和四氢呋喃的混合物或己烷和***的混合物。
根据本发明特别优选的实施方案，式I化合物与有机酸以溶液的形式进行反应，所述溶液是用相同溶剂形成的溶液。
式I化合物与有机酸的摩尔比优选为0.5-5，更优选为0.5-2，特别优选为0.5-1.2。
优选在室温下将式I化合物与有机酸混合，并且反应可以在加热或室温条件下进行。可以优选在反应混合物的沸点进行反应。
反应混合物可用简单方法进行后处理。可优选通过冷却反应混合物，经过滤或离心分离沉淀的式I化合物的盐，用有机溶剂洗涤所得盐并干燥来后处理反应混合物。通过重结晶可将盐提纯。
根据本发明方法优选实施方案，将式I化合物的粗产物用作反应原料。在这种情况下，避免了对式I化合物进行昂贵和复杂的提纯操作。
本发明的优点总结如下：
根据本发明，使用简单的重结晶方法提纯式I的化合物，与已知方法使用的高真空分馏和柱色谱法相比较，重结晶方法极易进行。
本发明提供了纯度高于现有技术方法的产物。一次重结晶后，产物的纯度＞99％(根据气相色谱)，两次重结晶后，纯度＞99.95％。用已知方法得到的产物纯度低于98％。
本发明的方法还易于以工业规模进行。放大规模不会导致任何问题。另一方面，高真空分馏和柱色谱法需要相当大的投资，而且很难适用于工业规模的生产。
式I化合物是稳定的，并且其与有机酸形成盐后可以长期保存而不会发生分解。
由本发明式I化合物的高纯度盐，可制得符合药典要求的atorvastatin。
用下述实施例进一步详述本发明，但所述实施例不限制本发明的保护范围。
实施例1
(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的新戊酸盐
将55g(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的油状粗产物溶解在500ml按4∶1混合的庚烷和甲苯混合物中。将20.6g(201mmol)新戊酸溶解在190ml的按4∶1混合的庚烷和甲苯混合物中。将两种溶液混合并加热回流1小时。过滤热溶液，在搅拌条件下用冰水冷却混合物。滤出沉淀的晶体，用庚烷和甲苯的冷混合物洗涤，并干燥。得到64.9g(172mmol)目标产物，收率86％，熔点：131℃。
元素分析： C％ H％ N％
理论值： 60.77 9.93 3.73
实测值： 60.77 9.88 3.81
TLC丙醇/氨＝7∶3，Rf＝0.63。
IR(KBr)：2949，1725，1520，1173.
HNMR(DMSO，i400)：4.17(m，1H)，3.98(m，1H)，2.66(m，
2H)，2.36(dd，J1＝4.9Hz，J2＝15.0Hz，1H)，2.22(dd，J1＝8.1
Hz，J2＝15.0Hz，1H)，1.54(m，3H)，1.39(s，12H)，1.24(s，3H)，
1.05(s，9H)，1.03(～t，J＝12.0Hz，1H).
CNMR：180.87，169.77，98.22，79.85，66.50，66.12，42.34，
38.26，37.05，36.44，35.97，30.11，28.03，27.92，19.88.
MS：274(3)，202(57)，200(47)，173(44)，158(50)，57(100)，
41(48)，30(96).
GC含量＞99％，非对映异构体杂质＜0.7％。
实施例2
(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的新戊酸盐
将23.3g经一次结晶的(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的新戊酸盐溶解在220ml的按4∶1混合的己烷和甲苯混合物中。加热所得溶液至回流，过滤热溶液并在搅拌条件下用冰水冷却混合物。将沉淀的晶体过滤，用冷***洗涤，干燥。得到20.7g所需产物，收率89％，熔点：132-133℃。
GC含量＞99.95％，总杂质＜0.05％。
实施例3
(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的新戊酸盐
将21g(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的油状粗产物溶解在116ml的按2∶2∶1混合的己烷、甲苯和四氢呋喃混合物中。将7.6g(201mmol)的新戊酸溶解在53ml的按1∶1混合的己烷和甲苯的混合物中。将两种溶液混合并加热回流。过滤热溶液，在搅拌条件下用冰水冷却混合物。滤出沉淀的晶体，用冷***洗涤，并干燥。得到21.1g目标产物，收率73％，熔点：131℃。
实施例4
(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的新戊酸盐
将24g(87.8mmol)(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的油状粗产物溶解在200ml的按4∶1∶1混合的庚烷、甲苯和四氢呋喃混合物中。将9.0g(88mmol)的新戊酸溶解在100ml的按4∶1∶1混合的庚烷、甲苯和四氢呋喃混合物中。将两种溶液混合并加热回流。过滤热溶液，在搅拌条件下用冰水冷却混合物。滤出沉淀的晶体，用冷***洗涤，并干燥。得到29.0g目标产物，收率88％，熔点：131℃。
实施例5
(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的苯甲酸盐
将0.6g(219mmol)的(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯粗产物溶解在4ml乙酸乙酯中。将0.26g苯甲酸溶解在8ml的按1∶1混合的己烷和***混合物中。将两种溶液混合并室温搅拌1小时。真空蒸发反应混合物。残余物从5ml的按4∶1混合的己烷和甲苯的混合物中重结晶。冷却后，滤出沉淀的晶体，用冷己烷洗涤并干燥。得到0.71g目标产物，收率82％，熔点：113-114℃。
分子式：C21H33NO6。
分子量：395.500。
元素分析： C％ H％ N％
理论值： 63.78 8.41 3.54
实测值： 63.74 8.38 3.55
TLC丙醇/氨＝7∶3，Rf＝0.63。
IR(KBr)：2979，1722，1519，1370.
HNMR(CDCl3，g200)：8.39(b，3H)，7.98(～d，J＝7.0Hz，2H)，
7.39(m，3H)，4.13(m，1H)，3.79(m，1H)，2.97(m，2H)，2.23
(m，2H)，1.70(m，2H)，1.43(s，9H)，1.32(s，3H)，1.27(s，3H)，
1.00(m，2H).
实施例6
(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的马来酸盐
将0.6g(219mmol)的(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的油粗产物溶解在6ml***中。将0.25g(219mmol)马来酸溶解在4ml***中。将两种溶液混合并室温搅拌。冷却后滤出沉淀的晶体，用冷己烷洗涤并干燥。得到0.80g目标产物，收率93％，溶点：87-89℃。
分子式：C18H31NO8。
分子量：389.450。
元素分析： C％ H％ N％
理论值： 55.51 8.02 3.60
实测值： 54.70 8.12 3.52
TLC丙醇/氨＝7∶3，Rf＝0.63。
IR(KBr)：3430，2980，1722.
HNMR(CDCl3，i400)：7.97(b，3H)，6.25(s，2H)，4.28(m，1H)，
4.10(m，1H)，3.21(m，2H)，2.40(m，1H)，2.31(m，1H)，1.89
(m，2H)，1.57(m，1H)，1.46(s，3H)，1.44(s，9H)，1.35(s，3H)，
1.27(m，1H).
实施例7
(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的富马酸盐
将0.6g(219mmol)(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的油状粗产物溶解在4ml无水乙醇中。将0.25g(219mmol)富马酸溶解在10ml的无水乙醇中。将两种溶液混合并室温搅拌。蒸发反应混合物，将残余物悬浮于己烷中。冷却后，滤出沉淀的晶体，并从2-丙醇中重结晶。得到0.75g目标产物，收率85％，熔点：145-148℃。
分子式：C18H31NO8。
分子量：389.450。
元素分析： C％ H％ N％
理论值： 55.51 8.02 3.60
实测值： 55.31 8.04 3.55
TLC丙醇/氨＝7∶3，Rf＝0.63。
IR(KBr)：3430，2988，1736，1157.
HNMR(DMSO，g200)：8.52(b，3H)，6.44(s，2H)，4.17(m，1H)，
3.98(m，1H)，2.80(m，2H)，2.36(m，1H)，2.19(m，1H)，1.68
(m，2H)，1.58(m，1H)，1.38(m，12H)，1.24(m，3H)，1.09(m，
1H).
实施例8
(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的间甲基-苯甲酸盐
将0.6g(219mmol)的(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的油状粗产物溶解在6ml***中。将0.3g(219mmol)间甲基-苯甲酸溶解在3ml***中。将两种溶液混合并室温搅拌。蒸发反应混合物。残余物从按5∶1混合的己烷和甲苯混合物中重结晶。得到0.84g目标产物，收率92％，熔点95-96℃。
分子式：C22H35NO6。
分子量：409.527。
元素分析： C％ H％ N％
理论值： 64.52 8.61 3.42
实测值： 64.23 8.64 3.45
TLC丙醇/氨＝7∶3，Rf＝0.63。
IR(KBr)：2977，2200，1722，1367.
HNMR(CDCl3，i400)：8.86(b，3H)，7.79(m，1H)，7.77(m，1H)，
7.24(m，2H)，4.13(m，1H)，3.79(m，1H)，3.02(m，1H)，2.93
(m，1H)，2.37(s，3H)，2.31(m，1H)，2.18(m，1H)，1.71(m，
2H)，1.50(m，1H)，1.43(s，9H)，1.33(s，3H)，1.26(s，3H)，1.00
(m，1H).
实施例9
(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的苯磺酸盐
将0.6g(219mmol)(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的油状粗产物溶解在5ml的按4∶1混合的己烷和甲苯混合物中中。将0.34g(219mmol)苯磺酸溶解在5ml的甲苯中。将两种溶液混合并室温搅拌。真空蒸发反应混合物。残余物从按5∶1混合的己烷和甲苯混合物中重结晶。得到0.76g目标产物，收率80％，熔点：96-98℃。
分子式：C20H33NO7S。
分子量：431.553。
元素分析： C％ H％ S％ N％
理论值： 55.66 7.71 7.43 3.25
实测值： 54.79 7.73 7.32 3.28
TLC丙醇/氨＝7∶3，Rf＝0.63。
IR(KBr)：3430，2976，1737，1719，1165.
HNMR(CDCl3，i400)：7.90(m，1H)，7.63(m，2H)，7.40(m，
2H)，4.13(m，1H)，3.82(m，1H)，2.98(m，2H)，2.33(m，1H)，
3.21(m，1H)，1.68(m，2H)，1.50(m，1H)，1.44(s，9H)，1.33(s，
3H)，1.27(s，3H)，1.03(m，1H).
实施例10
(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的乙酸盐
将0.6g(219mmol)(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的油状粗产物溶解在6ml***中。将0.131g(219mmol)乙酸溶解在5ml的***中。将两种溶液混合并室温搅拌。过滤出结晶，用己烷洗涤，并在室温真空干燥。得到0.56g目标产物，收率76％，熔点：76-77℃。
分子式：C16H31NO6。
分子量：333.429。
元素分析： C％ H％ N％
理论值： 57.64 9.37 4.20
实测值： 57.80 9.40 4.09
TLC丙醇/氨＝7∶3，Rf＝0.63。
IR(KBr)：3430，2986，1731，1157.
HNMR(CDCl3，i400)：8.18(b，3H)，4.26(m，1H)，3.97(m，1H)，
2.93(m，2H)，2.43(m，1H)，2.29(m，1H)，1.96(s，3H)，1.80
(m，2H)，1.56(m，1H)，1.44(s，9H)，1.44(s，3H)，1.34(s，3H)，
1.22(m，1H).
实施例11
双-(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的草酸盐
将0.6g(219mmol)(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的油状粗产物溶解在6ml***中。将0.19g(219mmol)草酸溶解在3ml的***中。将两种溶液混合并室温搅拌。过滤出沉淀的结晶，用冷己烷洗涤，并在室温真空干燥。得到0.56g目标产物，收率80％，熔点：76-77℃。
分子式：C30H56N2O12。
分子量：333.429。
元素分析： C％ H％ N％
理论值： 56.59 8.86 4.40
实测值： 56.21 8.38 4.36
TLC丙醇/氨＝7∶3，Rf＝0.63。
IR(KBr)：3430，2982，1739，1575，1161.
HNMR(CDCl3，i400)：8.60(b，3H)，4.24(m，1H)，3.99(m，1H)，
3.00(m，2H)，2.32(m，2H)，1.90(m，2H)，1.54(m，1H)，1.44(s，9H)，1.41(s，3H)，1.32(s，3H)，1.21(m，1H).
Claims (17)
1.式I所示的(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯与有机酸形成的盐。
2.权利要求1的式I化合物与脂族单羧酸、二羧酸或多羧酸、环烷羧酸、脂族不饱和羧酸、芳香羧酸、杂环羧酸或磺酸形成的盐。
3.权利要求2的式I化合物与乙酸、丁酸、戊酸、异戊酸、新戊酸、草酸、苹果酸、丁二酸、丙二酸、柠檬酸、环丙烷甲酸、环丁烷甲酸、环戊烷甲酸、环己烷甲酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、间-甲基-苯甲酸、4-甲氧基-苯甲酸、4-溴-苯甲酸、4-叔丁基-苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、对-甲基-苯磺酸、对-溴-苯磺酸、烟酸、四氢呋喃-2-甲酸或噻吩-3-甲酸形成的盐。
4.权利要求1的式I化合物与新戊酸形成的盐。
5.制备式I所示的(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的盐的方法，其包括在有机溶剂中将式I的(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯与有机反应。
6.权利要求5的方法，其包括使用脂族单羧酸、二羧酸或多羧酸、环烷羧酸、脂族不饱和羧酸、芳香羧酸、杂环羧酸或磺酸作为有机酸。
7.权利要求6的方法，其包括使用乙酸、丁酸、戊酸、异戊酸、新戊酸、草酸、苹果酸、丁二酸、丙二酸、柠檬酸、环丙烷甲酸、环丁烷甲酸、环戊烷甲酸、环己烷甲酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、间-甲基-苯甲酸、4-甲氧基-苯甲酸、4-溴-苯甲酸、4-叔丁基-苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲基-苯磺酸、对溴-苯磺酸、烟酸、四氢呋喃-2-甲酸或噻吩-3-甲酸。
8.权利要求7的方法，其包括使用新戊酸。
9.权利要求6-8任一项所述的方法，其包括使用非极性、极性、非质子或质子溶剂作为反应介质。
10.权利要求9的方法，其包括使用脂族烃、芳烃、卤代烃、酯、腈、醇或醚作为有机溶剂。
11.权利要求10的方法，其包括使用己烷、庚烷、石油醚、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧杂环己烷或***作为有机溶剂。
12.权利要求9-11任一项所述的方法，其包括使用溶剂混合物作为反应介质。
13.权利要求12的方法，其包括使用庚烷和甲苯的混合物、己烷和甲苯的混合物、己烷、甲苯和四氢呋喃的混合物、庚烷、甲苯和四氢呋喃的混合物或己烷和***的混合物作为反应介质。
14.权利要求5-13任一项所述的方法，其包括将式I化合物和有机酸溶解在相同的溶剂中，并将两种溶液混合。
15.权利要求5-14任一项所述的方法，其中式I化合物与有机酸的摩尔比为0.5-5，优选为0.5-2，特别优选为0.5-1.2。
16.权利要求5-15任一项所述的方法，其包括在室温或加热条件下，优选在20-90℃进行反应。
17.权利要求5-16任一项所述的方法，其中使用(4R-顺)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯粗品作为反应原料。
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