CN1678606A - 新颖结晶 - Google Patents

新颖结晶 Download PDF

Info

Publication number
CN1678606A
CN1678606A CNA038201542A CN03820154A CN1678606A CN 1678606 A CN1678606 A CN 1678606A CN A038201542 A CNA038201542 A CN A038201542A CN 03820154 A CN03820154 A CN 03820154A CN 1678606 A CN1678606 A CN 1678606A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystallization
type
nicotinanilide
pyrazol
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA038201542A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1325491C (zh
Inventor
洼田浩一
岩冈清
山口聪
横田正树
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1678606A publication Critical patent/CN1678606A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1325491C publication Critical patent/CN1325491C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

获得了钙释放依赖性钙通道抑制作用及抑制IL－2产生作用活性优良的4，6－二甲基－4’－[3，5－双(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]烟酰苯胺的结晶，该化合物存在2种多晶形，任一结晶都适合作为医药组合物的制造原料。

Description

新颖结晶
技术领域
本发明涉及作为钙释放依赖性钙通道抑制剂有用的4，6-二甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰苯胺(nicotinanilide)的新颖结晶。
背景技术
已知钙释放依赖性钙通道(Ca2+release activated Ca2+channel；以下简称为CRACC，也被称为钙储存依赖性钙通道(store-dependent Ca2+channel))存在于肥大细胞、淋巴细胞、星形胶质细胞(J.Biol.Chem.，270，p29-32(1995))等几乎所有的炎症性细胞，有报道它与细胞素的产生及脂质介质游离等有很大的关系(J.Immunol.，155，p285-96(1995)及Br.J.Pharmacol.，144，p598-601(1995))。
此外，已知CRACC也存在于内皮细胞(Am.J.Physiol.，269，C733-8(1995))及上皮细胞(J.Biol.Chem.，270，p169-75(1995))。有报道内皮细胞在受到自由基损伤时与持续的钙流入有关(Am.J.Physiol.，261，C889-896(1991))，这就意味着CRACC抑制剂对与内皮细胞有关的组织损伤具有保护作用。此外，有报道抑制钙流入具有抑制细胞增殖的作用及抑制白细胞介素2(IL-2)产生的作用(Br.J.Pharmmacol.，133，p861-8(1994))，CRACC抑制剂作为恶性肿瘤等增殖性或进行性疾病、自身免疫疾病的预防·治疗剂有用，此外作为移植时的排斥反应的抑制剂也有用。
因此，可期待CRACC抑制剂成为对于各种炎症性疾病、变应性疾病、自身免疫疾病、组织损伤、增殖性疾病等的预防或治疗有用的药物制剂。
对与平滑肌细胞和神经细胞等兴奋性细胞的细胞内钙调节有关的膜电位依赖性Ca2+通道(以下简称为VOCC)和CRACC的抑制选择性较高、具有抑制IL-2产生活性的吡唑衍生物有所报道(例如，专利文献1)。
式中，D表示可被卤代低级烷基等取代的吡唑基，n表示0或1，B表示亚苯基等，X表示-NR1-CR2R3-等，A表示可带有1个以上的取代基的单环或2～3环式稠合杂芳基等。
此外，对具有抑制IL-2产生活性的作为自身免疫疾病治疗剂有用的其它吡唑衍生物也有所报道(例如，专利文献2及3)。专利文献2揭示了以下的化合物。
Figure A0382015400041
式中，R1及R3表示碳原子数1～15的全氟烷基等，Z表示氮或碳，Q表示芳基等，E表示-L3-B等，详细情况参考该公报。
专利文献3揭示了以下的化合物。
Figure A0382015400042
式中，R1及R3表示CF3等，L表示-NHC(O)-等，详细情况参考该公报。
4，6-二甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰苯胺虽然包含在专利文献1～3的权利要求中，但它是未被具体揭示的新颖的化合物。
专利文献1国际公开第99/19303号小册子
专利文献2国际公开第99/51580号小册子
专利文献3国际公开第99/62885号小册子
化合物作为医药品使用时，从其稳定性考虑，最好为结晶。此外，为了实现处理性和品质的稳定，有时必须将其控制为多晶形。
发明的揭示
本发明者以提供选择性地抑制CRACC、对各种炎症性疾病、变应性疾病的预防·治疗有用的新颖的医药品为目的进行研究后发现，4，6-二甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰苯胺可作为结晶获得，并意外地发现该化合物的结晶中存在2种多晶形，而且进一步发现任一多晶体都适合作为医药组合物的制造原料使用。
即，本发明涉及作为医药组合物的制造原料有用的4，6-二甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰苯胺的多晶体。
以下，对本发明进行详细说明。
本发明涉及4，6-二甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰苯胺的结晶。本发明的结晶只要是达到可作为医药品的制造原料使用的程度的稳定的结晶即可，较好的是具有下述物性值的α型或β型结晶。各结晶在以下的粉末X射线衍射光谱[2θ(°)]具有各自的特征。此外，粉末X射线衍射在数据的性质上、结晶的同一性检定中，晶格的间隔和整体的图形非常重要，由于相对强度因结晶成长方向、粒子的大小、测定条件而多少可有些变化，所以不能严密地解释。
α型：5.94，9.94，15.64，15.88，18.48，20.04及20.76
β型：10.60，12.90及17.24。
此外，在DSC分析中，α型结晶在约196℃(起始(onset)：峰的形成温度)具有热吸收峰。β型结晶在172～174℃附近伴随相位移具有微小的峰，并在约196℃(起始)具有热吸收峰。即，不论是α型还是β型结晶在195～198℃(起始)都具有热吸收峰。
α型及β型中的任一结晶在5～60℃都可稳定存在至少3个月，利用重结晶可实现高纯度化，因此可作为医药的制造原料使用，特别适合用作固形制剂的原料。
例如，40℃、遮光下的稳定性试验结果如表1所示。
表1 40℃中的稳定性试验
    第1个月     第3个月
  α型结晶     100.7％     99.2％
  β型结晶     99.7％     100.7％
(值表示由HPLC获得的峰面积根据内标法求得的定量值)
α型结晶能够通过在甲苯中进行重结晶而获得。此外，在2-丙醇和水的混合溶剂中，使β型结晶悬浮，于室温～加热下，较好为30～60℃，更好为40～50℃加温下，对其搅拌数小时～数日，也可获得α型结晶。即，α型结晶因其悬浮下的稳定性，是适合于大规模制造的晶形。
在2-丙醇溶液中，搅拌下加水(最好与2-丙醇等量)使结晶析出可获得β型结晶。即，从可仅用毒性低于甲苯等的溶剂直接制备这点看，β型结晶较为理想。
不论是α型结晶还是β型结晶，在进行重结晶时，最好采用另外获得的所希望的结晶作为晶种。
此外，通过采用2-丙醇和水的混合溶剂(例如，4∶3的混合比)，加热溶解后放冷使结晶析出，能够获得在DSC分析中具有与α型结晶相同的热吸收峰、在粉末X射线衍射中除2θ＝19.24°的峰以外显示与α型结晶相同的衍射图形的结晶。该结晶在室温下是稳定的，从其DSC分析和粉末X射线衍射的结果看，该结晶也包括在本发明的α型结晶中。
此外，本发明还涉及含有4，6-二甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰苯胺的结晶和制药学中允许的载体的固形医药组合物。
产业上利用的可能性
4，6-二甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰苯胺具有良好的CRACC抑制作用、与VOCC的抑制选择性及抑制IL-2产生的作用。此外，在对TNCB诱发接触性过敏症(TNCB-induced Contact Hypersensitivity)的抑制效果、对小鼠胶原关节炎模型的关节炎抑制作用、嗜酸性细胞浸润抑制作用(Antigen-induced airway eosinophilia(rat))等专利文献1记载的试验中显现出良好的活性。因此，含有该化合物的医药品作为与CRACC和IL-2有关的变应性、炎症性或自身免疫疾病的预防或治疗剂有用。这里，变应性、炎症性或自身免疫疾病包括支气管哮喘、牛皮癣、包含特应性皮肤炎的特应性疾病、包含结肠病的炎症性大肠疾病、消化性溃疡、肾炎、肝炎、胰腺炎、胶原性疾病、风湿性关节炎、变形性关节炎、移植时的排斥反应等。对于上述疾病的有用性可通过专利文献1记载的CRACC抑制作用及IL-2产生抑制作用等的体外试验，使用了作为支气管哮喘的代表疾病模型的抗原诱发气道内嗜酸性细胞浸润模型或小鼠胶原关节炎模型等的各种试验得到确认。4，6-二甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰苯胺可通过专利文献1记载的方法制得。
以本发明的4，6-二甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰苯胺的结晶为有效成分的固形医药组合物可采用在本领域常用的药物制剂用载体、赋形剂等通过常规方法调制。给药可采用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等经口给药的方式，或关节内、静脉内、肌肉内给药等的注射剂、栓剂、经皮用溶液剂、软膏剂、经皮用贴附剂、经粘膜溶液剂、经粘膜贴附剂、吸入剂等非经口给药的方式中的任一种方式给药。以4，6-二甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰苯胺的结晶为制造原料的口服用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等及非口服用吸入剂、经鼻剂等作为稳定的固形制剂是比较理想的。
口服的固形制剂由本发明化合物和至少一种惰性赋形剂，例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅铝酸镁等混合而成。根据常规方法，组合物中还可包含惰性添加剂，例如，硬脂酸镁等润滑剂、羧甲基淀粉钠等崩解剂和助溶剂。片剂或丸剂还可根据需要用糖衣或胃溶性或肠溶性涂敷剂包膜。
口服的液体制剂包含药物制剂所允许的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，一般所用的惰性溶剂例如包括精制水、乙醇。该组合物除了惰性溶剂之外，还可包含溶解剂、湿润剂、悬浮剂等助剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂和防腐剂。
非口服给药的注射剂包含无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂和乳剂。水性溶剂例如包含注射用蒸馏水及生理食盐水。非水性溶剂例如有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、吐温80(商品名)等。该组合物还可包含等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂。它们例如通过滤菌膜过滤、掺入杀菌剂或进行照射而实现无菌化。此外，也可将它们制成无菌的固体组合物，使用前溶于无菌水或无菌的注射用溶剂使其悬浮再使用。
吸入剂和经鼻剂等经粘膜剂可采用固体、液体、半固体的剂型，可采用以往公知的方法制得。例如，可适当添加乳糖和淀粉等赋形剂，还可适当添加pH调整剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂和增粘剂等。给药时可采用适当的吸入或喷送装置。例如，使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，可单独使用该化合物的粉末或将其配成混合物粉末，或者与医药中允许的载体组合形成溶液或悬浮液再给药。干燥粉末吸入器等可以是单次或多次给药用吸入器，可采用干燥粉末或含粉末的胶囊。或者，以适当的喷雾剂，例如采用了氯氟烷、氢氟烷或二氧化碳等适当的气体的加压气溶胶喷雾等方式使用。
给药量可考虑给药对象的年龄和性别等根据不同情况适当决定。通常口服给药时，成人1天为0.001mg/kg～10mg/kg左右，可1次或分2～4次给药。吸入给药时，通常成人1次0.0001mg/kg～1mg/kg，1天内1次或数次给药。
对附图的简单说明
图1为4，6-二甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰苯胺的α型结晶的粉末X射线衍射图。
图2为4，6-二甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰苯胺的α型结晶的热分析图。
图3为4，6-二甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰苯胺的β型结晶的粉末X射线衍射图。
图2为4，6-二甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰苯胺的β型结晶的热分析图。
实施发明的最佳方式
以下，通过实施例对本发明进行具体说明，但本发明的范围并不限定于此。
粉末X射线衍射的测定采用按照通用方法粉碎的试样和MAC Science公司制MXP18TAHF22，在对阴极：铜、管电流：350mA、管电压：45kV、采样间隔：0.020度、扫描速度：3.0°/min、波长：1.54056、扫描范围(2θ)：5～40°的条件下进行。
差示扫描热量(DSC)及热质量(TG)的测定采用TA Instruments公司制DSC2910及Hi-Res TGA 2950，在试样量：约5mg、试样容器：铝盘(开放，DSC用)及铂盘(开放，TG用)、加热速度：10℃/min、测定温度范围：室温～250℃、气氛气体：干燥氮气、气氛气体流量：50ml/min的条件下进行。
实施例1
冰冷下，在4，6-二甲基烟酸(15.1g)及二氯甲烷(150ml)的混合物中加入草酰氯(8.7ml)，于15～20℃搅拌1小时。在反应液中加入4-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯胺(23.59g)及二氯甲烷(300ml)的混合物，室温下搅拌18小时。在反应液中加入20％碳酸钾水溶液(约200ml)，分离有机层后，水层用二氯甲烷(约50ml)萃取。合并有机层和萃取液后，减压下浓缩。所得残渣用乙醇和水(2∶1)的混合溶剂(270ml)重结晶，获得呈蓝白色固体的4，6-二甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰苯胺(26.70g)。
FAB-MS(Pos.)：m/z 429[(M+H)+]；NMR(DMSO-d6)δ：2.41(3H，s)，2.49(3H，s)，7.24(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.79(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8.8Hz)，8.58(1H，s)，10.72(1H，s)。
实施例2(α型结晶的制备)
对4，6-二甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰苯胺(8.0g)和甲苯(160ml)的混合物进行加热直至溶液沸腾后，自然冷却至室温的同时用搅拌子彻夜搅拌。滤取析出的结晶，用甲苯(10ml)洗涤后，于60℃彻夜减压干燥，获得呈白色固体的4，6-二甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰苯胺的α型结晶(6.52g)。
实施例3(β型结晶的制备)
在4，6-二甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰苯胺(8.0g)中加入2-丙醇(120ml)，加热直至溶液沸腾使其溶解后，自然冷却至室温。此时，未观测到结晶的析出。用搅拌翼进行搅拌的同时在溶液中加水(120ml)，直接在室温下搅拌1小时30分钟。滤取析出的结晶，用2-丙醇和水(1∶1)的混合溶剂(约50ml)进行洗涤后，于60℃减压干燥1天，获得呈白色固体的4，6-二甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰苯胺的β型结晶(7.32g)。
本发明的4，6-二甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰苯胺的结晶，特别是α型及β型结晶的稳定性良好，作为医药品的制造原料有用。

Claims (7)

1.4，6-二甲基-4’-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰苯胺的结晶。
2.如权利要求1所述的结晶，其特征还在于，在粉末X射线衍射中具有2θ(°)5.94，9.94，15.64，15.88，18.48，20.04及20.76的峰。
3.如权利要求1所述的结晶，其特征还在于，在粉末X射线衍射中具有2θ(°)10.60，12.90及17.24的峰。
4.如权利要求1所述的结晶，其特征还在于，DSC分析中在195～198℃(起始)具有热吸收峰。
5.如权利要求2所述的结晶，其特征还在于，DSC分析中在195～198℃(起始)具有热吸收峰。
6.如权利要求3所述的结晶，其特征还在于，DSC分析中在195～198℃(起始)具有热吸收峰。
7.固形医药组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的结晶和制药学中允许的载体。
CNB038201542A 2002-08-27 2003-08-26 新颖结晶 Expired - Fee Related CN1325491C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP246341/2002 2002-08-27
JP2002246341 2002-08-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1678606A true CN1678606A (zh) 2005-10-05
CN1325491C CN1325491C (zh) 2007-07-11

Family

ID=31972413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038201542A Expired - Fee Related CN1325491C (zh) 2002-08-27 2003-08-26 新颖结晶

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7309710B2 (zh)
EP (1) EP1548015A1 (zh)
JP (1) JPWO2004020433A1 (zh)
KR (1) KR20050059132A (zh)
CN (1) CN1325491C (zh)
AU (1) AU2003257541A1 (zh)
CA (1) CA2495437A1 (zh)
MX (1) MXPA05002218A (zh)
WO (1) WO2004020433A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004259347B2 (en) * 2003-07-23 2011-02-24 Synta Pharmaceuticals, Corp. Method for modulating calcium ion-release-activated calcium ion channels
SI1740593T1 (sl) * 2004-04-19 2016-08-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata
CA2606239A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Astellas Pharma Inc. Preventive or remedy for bowel disease
US20100130522A1 (en) * 2008-10-01 2010-05-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
CN103360406A (zh) * 2012-03-26 2013-10-23 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 一种制备i型硫酸氢氯吡格雷的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU751139B2 (en) * 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
JP2002510679A (ja) 1998-04-08 2002-04-09 アボット・ラボラトリーズ ピラゾールサイトカイン産生阻害剤
CA2332957A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
JP2000254358A (ja) 1999-03-09 2000-09-19 Mari Segawa 眠りを誘う人形類
JP2000256358A (ja) * 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US20060069130A1 (en) 2006-03-30
CA2495437A1 (en) 2004-03-11
CN1325491C (zh) 2007-07-11
WO2004020433A1 (ja) 2004-03-11
MXPA05002218A (es) 2005-07-05
KR20050059132A (ko) 2005-06-17
EP1548015A1 (en) 2005-06-29
AU2003257541A1 (en) 2004-03-19
US7309710B2 (en) 2007-12-18
JPWO2004020433A1 (ja) 2006-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2467012C2 (ru) Способ очистки стауроспорина и способ получения n-бензоилстауроспорина
WO2010048477A2 (en) Improved process for preparation of coupled products from 4-amino-3-cyanoquinolines using stabilized intermediates
WO2011095059A1 (zh) 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药物组合物
AU2011334928B2 (en) Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size
EP2585466A1 (en) Polymorphs of osi-906
CN1198802C (zh) 具有抗增殖活性的查耳酮类化合物
CN102471273B (zh) 2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺苯磺酸盐、其晶体、其多晶型物以及用于制备其的方法
AU2015342444B2 (en) Crystalline form of JAK kinase inhibitor bisulfate and a preparation method thereof
CN1678606A (zh) 新颖结晶
JP2005523874A (ja) Ｎ−〔３−（３−シアノピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）フェニル〕−Ｎ−エチルアセタミド（ザレプロン）の精製方法、及び当該方法により得られうるザレプロンの結晶型
CN101360712A (zh) 新颖的截短侧耳素衍生物和其用途
US9169257B2 (en) Crystal forms of adefovir dipivoxil and processes for preparing the same
EP1646610B1 (en) Tetrahydrocarbazole derivatives and their pharmaceutical use
US20090202647A1 (en) Solid form of racemic rotigotine
CN117510418A (zh) 结晶
EP2213646A1 (en) Novel crystalline forms of atovaquone
JP2022540275A (ja) テトラメチルピラジンニトロンの結晶形、製造方法及び使用
EP1083177B1 (en) Compounds capable of cleaving double-stranded dna and method of utilization of the same
CN115397426B (zh) 伊布替尼葡萄糖酸内酯共晶体及其制备方法
CN111196839B (zh) 一种硫链丝菌素衍生物及其制备方法
RU2393164C1 (ru) α- ИЛИ β-КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ МОДИФИКАЦИИ 5'-ДЕЗОКСИ-N4-КАРБОПЕНТИЛОКСИ-5-ФТОРЦИТИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ
CN106432244B (zh) 一种hedgehog信号通路抑制剂的结晶形式及其制备方法
CN106432243B (zh) 一种hedgehog信号通路抑制剂的结晶形式及其制备方法
CN115073361A (zh) 一种松香二萜类化合物及其制备方法和应用
CN115103834A (zh) 酰硫脲化合物的类缘物质

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20070711

Termination date: 20090928