MXPA05002218A - Nuevos cristales. - Google Patents

Abstract

Se obtienen cristales de 4, 6-dimetil -4¦-[3, 5-bis(trifluorometil) -1H-pirazol- 1-il]nicotinanilida que tienen un excelente efecto inhibidor de canal de calcio dependiente de la liberacion de calcio y una excelente actividad inhibidora de produccion de 1L-2. Se descubre que este compuesto se origina en dos polimorfismos de cristal, de los cuales ambos son adecuados como materias primas para producir composiciones medicinales.

Description

N UEVOS CRISTALES CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un nuevo cristal de 4,6-dimetil-4'-[3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]nicotinanilida útil como un inhibidor de canal Ca2+ activado por liberación de Ca2+.

ANTECEDENTES DE LA INVEN CIÓN Se sabe que el canal Ca2+ activado por liberación de Ca2+ (abreviado como CRACC de aquí en adelante; también llamado canal Ca2+ dependiente de almacenamiento) existe en casi todas las células inflamatorias tales como los mastocitos, linfocitos y astrositos (J. Biol.. Chem. , 270, p29-32 (1995)). También se reporta que se incluye profundamente en la producción de citoquina, la liberación de mediador lípido, y lo similar (J. Immunol., 155, p286-96 (1995) y Br. J. Pharmacol. , 144, p598-601 (1995)). Adicionalmente, se sabe que CRACC existe también en las células endoteliales (Am. J . Physiol. , 269, C733-8 (1995)) y las células epiteliales (J . Biol. Chem. , 270, p169-75 (1 995)). Se ha reportado que el influjo de calcio sostenido se incluye en el daño radical de las células endoteliales (Am. J. Physiol., 261 , C889-896 (1991 )), sugiriendo que los inhibidores CRACC tienen eficacia protectora en los daños de tejido respecto a la célula endotelial. Además, se ha reportado que los bloqueos de influjo de calcio inhiben la proliferación celular y la producción de interleuquina 2 (IL-2) (Br. J.

Pharmacol. , 133, p861 -8 (1994)). Los inhibidores de CRACC son útiles como agentes para prevenir y tratar las enfermedades progresivas o proliferativas tales como tumores malignos y enfermedades autoinmunes y también son útiles como supresores para el rechazo de tejido en el transplante. Por lo tanto, se espera que los inhibidores de CRACC puedan ser agentes farmacéuticos útiles para prevenir o tratar varis enfermedades inflamatoria, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, daños de tejido, enfermedades proliferativas, y lo similar. Un derivado de pirazola que tiene una selectividad de alta inhibición para CRACC sobre canal Ca2+ operado por voltaje (abreviado como VOCC de aquí en adelante) incluido en la regulación de calcio intracelular de células excitadoras tales como las células de músculo liso y células de nervio y que tienen una actividad inhibidora contra la producción de IL-2, se ha reportado (por ejemplo, patente de referencia 1 ).

(En la fórmula, D representa pirazolilo, el cual puede sustituirse con alquilo inferior de halógeno, o lo similar; n representa 0 o 1 ; B representa por ejemplo, fenileno; X representa por ejemplo -NR1-CR2R3-; A representa por ejemplo heteroarilo fusionado monocíclico o bicíclico o tricíclico, el cual puede tener uno o más sustituyentes; véase gaceta oficial anterior para detalle). Adicionalmente, otros derivados de pirazola que tienen una actividad inhibidora contra la producción de IL-2 y que es útil como un agente para tratar las enfermedades autoinmunes, también se han reportado (por ejemplo, patentes de referencia 2 y 3). La patente de referencia 2 describe el siguiente compuesto.

(En la fórmula, R-i y R3 representan, por ejemplo perfluoroalquilo con 1 a 15 átomos de carbono; Z representa nitrógeno o carbono; Q representa por ejemplo, arilo; y E representa por ejemplo -L3-B; véase la gaceta oficial para detalle). La patente de referencia 3 describe el siguiente compuesto.

(En la fórmula, R-i y R3 representan por ejemplo CF3; y L representa por ejemplo -NHC(O)-; véase la gaceta oficial para detalle). 4,6-Dimetil-4'-[3,5-bis(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljnicotinanilida puede incluirse en las reivindicaciones de las patentes de referencia 1 a 3, pero es un nuevo compuesto que no se describe específicamente en las mismas.

Patente de referencia 1 Folleto de Solicitud Internacional No. 99/19303 Patente de referencia 2 Folleto de Solicitud Internacional No. 99/51 580 Patente de referencia 3 Folleto de Solicitud Internacional No. 99/62885 Cuando un compuesto es para utilizarse como un producto farmacéutico, generalmente, el compuesto se utiliza preferentemente en la forma de cristal desde el punto de vista de estabilidad. Para manejo y calidad constante, adicionalmente, algunas veces es necesario controlar el polimorfismo de cristal del compuesto.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores hicieron estudios con el propósito de proporcionar un nuevo producto farmacéutico que inhibe selectivamente CRACC y que es útil para prevenir y tratar diversas enfermedades inflamatorias y enfermedades alérgicas. Como resultado, los inventores obtuvieron 4,6-dimetil-4'-[3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]n¡cotinanilida como un cristal y se encontró inesperadamente que el cristal del compuesto incluye dos tipos polimórficos. Además, los inventores encontraron que cualquiera de los cristales polimórficos era preferible como una materia prima para producir las composiciones farmacéuticas. Específicamente, la invención se refiere a los cristales poümórficos de 4,6-dimetil-4'-[3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]nicotinan¡lida útil como una materia prima para producir composiciones farmacéuticas. La invención se explicará abajo a detalle. La invención se refiere al cristal de 4,6-dimetil-4'-[3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]nicotinanilida. El cristal de la invención puede ser lo suficientemente estable para utilizarse como una materia prima para producir productos farmacéuticos y particularmente es preferentemente un cristal tipo a o tipo ß que tiene los siguientes valores fisicoquímicos. Cada uno de los cristales se caracteriza por los sig uientes diagramas de d ifracción en polvo de rayos X [2T(°)] . En la presente, los espacios interplanos y el diagrama global son importantes para la identificación de cristal en la difracción en polvo de rayos X, debido a lo característico de la información. Debido a q ue la intensidad relativa cambia más o menos, dependiendo de la dirección de crecimiento de cristal , el tamaño de partícula y las condiciones de medición , la intensidad relativa no deberá entenderse de manera estricta . Tipo a: 5.94, 9.94, 1 5.64, 15.88, 1 8.48, 20.04 y 20.76. Tipo ß: 1 0.60, 12.90 y 17.24. Para el análisis DSC, el cristal tipo a tiene una valor máximo a aproximadamente 1 96°C (inicio: la temperatura a la cual se eleva el valor máximo). El cristal tipo ß tiene un valor máximo muy peq ueño aproximadamente 1 72 a 174°C en base a la transición y además tiene un valor máximo endotérmico a aproximadamente 1 96°C (inicio). En otras palabras, tanto los cristales tipo a como tipo ß tienen valores máximos endotérmicos a 195°C a 198°C (inicio). Debido a que tanto los cristales tipo a como tipo ß son estables a 5 a 60°C por al menos tres meses y pueden purificarse altamente por recristalización, estos cristales pueden utilizarse como materias primas para producir productos farmacéuticos. Particularmente, estos cristales se prefieren como materias primas para producir preparaciones farmacéuticas sólidas. Los resultados de una prueba de estabilidad, por ejemplo, a 40°C bajo resistencia a la luz, se muestran en la Tabla 1 . Tabla 1 Prueba de estabilidad a 40°C bajo resistencia a la luz (Los valores expresan los valores de ensayo determinados por el método estándar interno sobre la base del área de valor máxima obtenida por HPLC) El cristal tipo a puede obtenerse por recristalización en tolueno. Adicionalmente, el cristal tipo a también puede obtenerse al agitar una suspensión o el cristal tipo ß en un solvente mezclado de 2-propanol y agua a temperatura ambiente bajo calentamiento, preferentemente a 30 a 60°C, más preferentemente a 40 a 50°C por varias horas en varios días. En otras palabras, el cristal tipo a es una forma de cristal que es adecuada para la producción a gran escala en vista de la estabilidad en una suspensión. El cristal tipo ß puede obtenerse al agregar agua (preferentemente, agua de un volumen igual a aquel de 2-propanol) a la solución de 2-propanol con agitación. En otras palabras, el cristal tipo ß es excelente porque el cristal puede producirse directamente utilizando un solvente con toxicidad inferior a aquella de tolueno y lo similar. Para la recristalización de cualquiera de los cristales tipo a y tipo ß, se prefiere utilizar el cristal pretendido obtenido por separado como un cristal iniciador. Al disolver tal cristal bajo calentamiento, utilizando un solvente mezclado de 2-propanol y agua (por ejemplo, a una proporción de mezclado de 4:3, respectivamente), y enfriando la solución resultante con la constante de permitir al cristal precipitarse, un cristal que tiene el mismo valor máximo de absorción térmica como el cristal tipo a en el análisis DSC y el mismo diafragma de difracción como aquel del cristal tipo oc excepto para el valor máximo a 2T = 19.24° en la difracción en polvo de rayos X, algunas veces puede obtenerse. El cristal es estable a temperatura ambiente. En base a los resultados del análisis DSC y la difracción en polvo de rayos X del mismo, el cristal también se incluye en el cristal tipo a de la presente invención. Adicionalmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida que comprende el cristal de 4,6- dimetil-4'-[3,5-bis(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1 -i I] nicotina ni lid a y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL 4, 6-Dimetil-4'-[3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]nicotinanilida es excelente en términos de la actividad inhibidora de CRACC, la selectividad de inhibición sobre VOCC, y la actividad de la producción de IL-2 supresora. Además, se ejercen muy buenas actividades en las pruebas descritas en la patente de referencia 1 , incluyen un efecto sobre la supresión de Hipersensibilidad de Contacto inducida por TNCB. , una actividad de supresión de artritis en modelo de artritis inducida por colágeno murino, una actividad de supresión de eosinofilia (rata) de vía respiratoria inducida por antígeno y lo similar. Por lo tanto, un producto farmacéutico que contiene el compuesto es útil como un agente para prevenir o tratar las enfermedades alérgicas, inflamatorias o autoinmunes en las cuales CRACC y IL-1 participan. En la presente, las enfermedades alérgicas, inflamatorias o autoinmunes, por ejemplo, incluyen asma bronquial, psoriasis, enfermedades atópicas incluyendo dermatitis atópica, enfermedades de intestino inflamatorio incluyendo la enfermedad de Chron, úlcera digestiva, nefritis, hepatitis, pancreatitis, colagenosis, artritis reumatoide, osteoartritis, y rechazo de transplante. La utilidad en estas enfermedades puede confirmarse en las pruebas in vitro de la actividad inhibidora de CRACC y la actividad de supresión de la producción de I L-2 según se describe en la patente de referencia 1 y en varias pruebas utilizando, por ejemplo, el modelo de eosinofilia de vía respiratoria inducida por antígeno como un modelo de enfermedad típica de asma bronquial, y el modelo de artritis inducida por colágeno murino. 4,6-Dimetil-4'-[3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]nicotinanilida puede producirse por el método descrito en la patente de referencia 1 . La composición farmacéutica sólida que comprende el cristal de 4,6-dimetil-4'-[3,5-bis(trifluorometiI)-1 H-pirazol-1 -il]nicotinanilida como el ingrediente activo de la presente invención, puede prepararse mediante métodos para uso general, utilizando vehículos farmacéuticos, excipientes y lo similar para uso general en la materia. La dosificación puede llevarse a cabo por cualquiera de las formas de dosificación para la administración oral en las formas de tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, líquidos, y lo similar, o la administración parenteral en las formas de inyecciones en articulaciones, venas, músculos, y lo similar, supositorios, líquidos transdérmicos, ungüentos, uniones transdérmicas, líquidos transmucosales, yesos transmucosales, agentes de inhalación, y lo similar. Particularmente, las tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, y lo similar para la administración oral y los agentes de inhalación, agentes transnasales, y lo similar para la administración parenteral utilizando el cristal de 4,6-dimetil-4'-[3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]nicotinanilida como una materia prima para la producción de la misma son ventajosas como formulaciones sólidas estables.

Para una formulación sólida para la administración oral, el compuesto de la presente invención se mezcla con al menos un excipiente inerte, tal como lactosa, mannitol, glucosa, celulosa hidroxipropilo, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona y metasilicato de aluminato de magnesio. La composición puede contener aditivos inertes, por ejemplo, lubricantes tales como estearato de magnesio, desintegradores tales como almidón de carboximetilo de sodio, y agentes de disolución auxiliares de acuerdo a los métodos generales. Si es necesario, las tabletas y las pildoras pueden revestirse con revestimiento de azúcar o revestirse con agentes de revestimiento solubles en el estómago o intestino. La composición líquida para la administración oral incluye, por ejemplo, emulsiones farmacéuticamente aceptables, líquidos, suspensiones, jarabes y elíxires y contiene solventes inertes para uso general, por ejemplo, agua destilada y etanol. La composición puede contener agentes auxiliares tales como solubilizadores, agentes humectantes y agentes de suspensión, edulcorantes, sabonzantes, agentes aromáticos y conservadores. Las inyecciones para la administración parenteral incluyen líquidos estériles, acuosos o no acuosos, suspensiones, y emulsiones. El solvente acuoso incluye, por ejemplo, agua destilada para inyecciones y salina fisiológica. El solvente no acuoso incluye, por ejemplo, glicol de propileno, glicol de polietileno y aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol, y polisorbato 80 (nombre del producto). Tal composición puede contener adicionalmente agentes isotónicos, conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificadores, dispersantes, estabilizadores y agentes de disolución auxiliares. Estos se esterilizan por filtración a través de filtros de captura de bacterias, por mezclado de agentes esterilizantes o irradiación. Adicionalmente, estos pueden utilizarse para hacer primeramente composiciones sólidas asépticas y después disolver o suspenderlas en agua estéril o solventes estériles para uso de inyección antes de su uso. Los, agentes transmucosales tales como agentes de inhalación y agentes transnasales en formas sólidas, líquidas o semi-sólidas se utilizan y pueden producirse por los métodos conocidos. Por ejemplo, los excipientes tales como lactosa y almidón y ajustadores de pH, conservadores, agentes tensoactivos, lubricantes, estabilizadores y espesantes, pueden agregarse adecuadamente. Para la administración, los dispositivos adecuados para la inhalación o insuflación, pueden utilizarse. Por ejemplo, utilizando dispositivos conocidos, tales como el dispositivo de inhalación para la administración medida, y rociadores, el compuesto puede administrarse de manera única y puede administrarse en una forma de polvo de una mezcla formulada o en solución o suspensión en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables. Los dispositivos de inhalación para polvo seco y lo similar, pueden ser dispositivos para la administración única o administraciones plurales. El polvo seco o la cápsula que contiene polvo, pueden utilizarse. De otra forma, el compuesto puede administrarse en la forma de rociadores adecuados, tales como rociador de aerosol bajo presión, utilizando gases adecuados tales como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano o dióxido de carbono. La dosis se determina adecuadamente, dependiendo de cada caso en términos del síntoma, edad, sexo, etc. , de un sujeto a administrar. Para la administración oral, generalmente, la dosis es de aproximadamente 0.001 mg/kg a 10 mg/kg por adulto por día, la cual se administra en una parte o dos a cuatro partes. Para inhalación, la dosis se encuentra dentro de un rango de 0.0001 mg/kg a 1 mg/kg por adulto por administración, la cual se administra una o varias veces al día.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Fig . 1 Diagrama de difracción en polvo de rayos X del cristal tipo a de 4,6-d¡metiI-4'-[3,5-bis(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1 -¡l]nicotinanilida. Fig . 2 Diagrama de análisis térmico del cristal tipo a de 4,6-dimetil-4'-[3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]nicotinanilida. Fig. 3 Diagrama de difracción en polvo de rayos X del cristal tipo ß de 4,6-dimetil-4'-[3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazoI-1 -il]nicotinanilida. Fig. 4 Diagrama de análisis térmico del cristal tipo ß de 4,6-dimetil-4'-[3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]nicotinanilida.

MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA I NVENCIÓN La invención ahora se describe específicamente en los siguientes Ejemplos, los cuales nunca limitan el alcance de la invención. La medición de la difracción en polvo de rayos X se llevó a cabo, utilizando una muestra que se ha triturado de acuerdo al método convencional y MXP18TAHF22 elaborado por MAC Science bajo las siguientes condiciones: ánodo: cobre; corriente de tubo: 350 mA; voltaje de tubo: 45 kV; intervalo de muestreo: 0.020°; velocidad de exploración: 3.0°/min; longitud de onda: 1 .54056 angstroms; rango de exploración (2T): 5 a 40°. La calorimetría de exploración diferencial (DSC) y la termogravimetría (TG) se realizaron, utilizando DSC291 0 y Hi-Res TGA 2950 elaborado por TA Instruments bajo las siguientes condiciones: cantidad de muestra: aproximadamente 5 mg; contenedor de muestra: bandeja de aluminio (abierta; para DSC) y bandeja de platino "(abierta; para TG); velocidad de calentamiento: 10°C/min; rango de temperatura para medición: temperatura ambiente a 250°C; gas atmosférico: nitrógeno seco; y velocidad de flujo de gas atmosférico: 50 ml/min.

Ejemplo 1 Se agregó cloruro de oxalilo (8.7 mi) a una mezcla de ácido 4,6-dimetilnicotínico (1 5.1 g) y diclorometano (150 mi) bajo enfriamiento, seguido por agitación a 15 a 20°C por una hora. Una mezcla de 4-[3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljanilina (23.59 g) y diclorometano (300 mi) se agregó a la solución de reacción resultante, seguida por agitación a temperatura ambiente por 18 horas. Una solución de carbonato de potasio de 20% acuoso (aproximadamente 200 mi) se agregó a la solución de reacción, de la cual se separó la capa orgánica. Por consecuencia, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (aproximadamente 50 mi). La capa orgánica y la solución de extracto se combinaron juntas y por consecuencia se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se recristalizó de un solvente mezclado (270 mi) de etanol y agua (2: 1 , respectivamente), para obtener 4,6-dimetil-4'-[3,5-bis(tr¡fluoromet¡l)~ 1 H-pirazol-1 -il]nicotinanilida (26.70 g) como sólido blanco azulado. FAB-MS (Pos.): m/z 429 [ (M+H)+ ]; NMR (DMSO-d6) d : 2.41 (3H, s), 2.49 (3H, s), 7.24 (1 H, s), 7.60 (2h, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.58 (1 H, s), 10.72 (1 H, s).

Ejemplo 2 (Producción del cristal tipo a) Una mezcla de 4,6-dimetil-4'-[3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]nicotinanilida (8.0 g) y tolueno (160 mi) se calentó hasta que la solución hirvió. Por consecuencia, la solución resultante se agitó durante la noche con una barra de giro, mientras que se deja enfriar la solución a temperatura ambiente. El cristal precipitado se colectó por filtración, se lavó con tolueno (10 mi) y se secó durante la noche a 60°C bajo presión reducida, para obtener el cristal tipo a de 4,6-d¡metil-4'-[3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]nicotinanil¡da (6.52 g) como sólido blanco.

Ejemplo 3 (Producción del cristal tipo ß) Se agregó 2-propanol (120 mi) a 4,6-dimetil-4'-[3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]nicotinanilida (8.0 g) seguido por la disolución y calentamiento hasta que la solución hirvió. Por consecuencia, la solución resultante se dejó mantener por enfriamiento a temperatura ambiente. No se observó ninguna precipitación de cristal. Bajo agitación con un aspa de agitación, se agregó agua (120 mi) a la solución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por una hora y 30 minutos. Los cristales precipitados se colectaron por filtración, se lavaron con un solvente mezclado (aproximadamente 50 mi) de 2-propanol y agua (1 : 1 , respectivamente), y se secaron a 60°C bajo presión reducida por un día, para obtener el cristal tipo ß de 4,6-dimetil-4'-[3,5-bis(trifluorometii)-1 H-pirazol-1 -il]nicotinanilida (7.32 g) como sólido blanco. Los cristales de 4,6-dimetil-4'-[3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]nicotinanilida de la presente invención, particularmente los cristales tipo a y tipo ß, son altamente estables y útiles como materia prima para producir productos farmacéuticos.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . U n cristal de 4,6-dimetil-4'-[3,5-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]nicotinanilida. 2. El cristal según la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene valores máximos de 2T (°) a 5.94, 9.94 , 15.64, 15.88 , 18.48, 20.04 y 20.76 en difracción en polvo de rayos X. 3. El cristal según la reivindicación 1 , caracterizado porq ue tiene valores máximos de 2T (°) a 1 0.60, 1 2.90 y 17.24 en difracción en polvo de rayos X. 4. El cristal según la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene un valor máximo de absorción térmica a 195 a 1 98°C (inicio) en el análisis DSC. 5. El cristal según la reivindicación 2, caracterizado porque tiene un valor máximo de absorción térmica a 195 a 1 98°C (inicio) en el análisis DSC. 6. El cristal según la reivind icación 3 , caracterizado porque tiene un valor máximo de absorción térmica a 1 95 a 1 98°C (inicio) en el análisis DSC. 7. U na composición farmacéutica comprendiendo el cristal según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.