CN101360712A - 新颖的截短侧耳素衍生物和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及反式－3－氨基环丁基(1S，2R，3S，4S，6R，7R，8R，14R)－4－乙烯基－3－羟基－2，4，7，14－四甲基－9－氧代三环[5.4.3.01，8]十四烷－6－基亚氨基二羧酸酯的L－酒石酸盐(化合物IA)。化合物IA用于治疗多种疾病和病症，如呼吸道以及皮肤和皮肤组织感染。因此，本发明还涉及包含化合物IA的药物组合物。本发明还涉及使用化合物IA或包含化合物IA的药物组合物治疗呼吸道以及皮肤和皮肤组织感染的方法。

Description

新颖的截短侧耳素衍生物和其用途
发明领域
本发明涉及反式-4-氨基环丁基(1S，2R，3S，4S，6R，7R，8R，14R)-4-乙烯基-3-羟基-2，4，7，14-四甲基-9-氧代三环[5.4.3.01，8]十四烷-6-基亚氨基二羧酸酯的L-酒石酸盐(在本文中用化合物IA表示)和其在治疗呼吸道以及皮肤和皮肤组织(skin structure)感染中的用途。
发明背景
国际申请PCT/EP01/11603(作为国际申请WO 02/30929公开)公开了一些用作抗菌剂的截短侧耳素(pleuromutilin)衍生物。具体地，WO 02/30929公开了本文式IA或式IB的C-14氧基羰基氨基甲酸酯截短侧耳素衍生物。
包括在WO 02/30929的式IA中的一个这样的C-14氧基羰基氨基甲酸酯截短侧耳素衍生物为反式-3-氨基环丁基(1S，2R，3S，4S，6R，7R，8R，14R)-4-乙烯基-3-羟基-2，4，7，14-四甲基-9-氧代三环[5.4.3.01，8]十四烷-6-基亚氨基二羧酸酯(“化合物I”)。而化合物I包括在WO 02/30929的式IA中，其说明书和权利要求书中没有具体公开化合物I。化合物I用下式表示：
而且，WO 02/30929公开了在该文中表述为含有碱性基团的化合物，“可以为游离碱或酸加成盐的形式”。优选的盐是药学可接受盐，如Berge等人所述(J.Pharm Sci.，1977，66，1-19)。具体提及盐酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐。
近来，认为化合物I是有特别有用的化合物，因为该化合物表现出良好的抵抗典型的伴随呼吸道以及皮肤和皮肤组织感染的革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体(包括对现有类型抗菌剂抵抗的隔离群(isolates))的体外和体内活性。
考虑到化合物I表现出的抵抗典型的伴随呼吸道以及皮肤和皮肤组织感染的革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的良好体外和体内活性，因此需要以适合药物开发形式的化合物I。
发明简述
本发明涉及反式-3-氨基环丁基(1S，2R，3S，4S，6R，7R，8R，14R)-4-乙烯基-3-羟基-2，4，7，14-四甲基-9-氧代三环[5.4.3.01，8]十四烷-6-基亚氨基二羧酸酯的L-酒石酸盐，本文中用化合物IA表示。化合物IA用于治疗多种疾病和病症，例如呼吸道以及皮肤和皮肤组织感染。因此，本发明还涉及含有化合物IA的药物组合物。本发明还涉及使用化合物IA或含有化合物IA的药物组合物治疗呼吸道以及皮肤和皮肤组织感染的方法。
附图说明
图1为化合物IA的X-射线粉末衍射图。
发明详述
在本发明描述中，化学元素与元素周期表一致。本文所用的缩写和符号与化学和生物学领域技术人员常用的缩写和符号一致。例如，本文使用下述缩写：
“g”为克的缩写
“mL”为毫升的缩写
“℃”为摄氏度的缩写
“DMF”为溶剂N，N-二甲基甲酰胺的缩写
“DSC”为差示扫描量热法的缩写
“vol”或“vols”为体积的缩写，且指相对于起始原料的重量所用溶剂的量。1体积的溶剂定义为相对于每1g起始原料溶剂为1mL。
“eq”为摩尔当量的缩写
“THF”为溶剂四氢呋喃的缩写
“L”为升的缩写
“N”为当量浓度(Normal)的缩写，且指每升溶液中试剂的当量数。
“mmol”为毫摩尔的缩写
“mol”为摩尔的缩写
“LOD”为干燥失重的缩写
“HPLC”为高压液相色谱法的缩写
“NMR”为核磁共振的缩写
“TLC”为薄层层析的缩写
“LCMS”为液相色谱/质谱的缩写
“KF”为卡尔费歇尔水份测定的缩写
“JLR”为夹套式实验室反应器的缩写
“TG”和“TGA”为热重量分析的缩写
“IPA”为异丙醇(也称为2-丙醇)的缩写
“NMP”为N-甲基吡咯烷酮的缩写
“ppm”为百万分之几的缩写
化合物IA
本发明涉及如下式化合物IA反式-3-氨基环丁基(1S，2R，3S，4S，6R，7R，8R，14R)-4-乙烯基-3-羟基-2，4，7，14-四甲基-9-氧代三环[5.4.3.01，8]十四烷-6-基亚氨基二羧酸酯的L-酒石酸盐。
Figure A20068005139300061
令人惊奇的是，发现化合物IA具有有利的物理性质，这使该化合物尤其适合用于药物开发。
固态下，化合物IA可以以晶形、半晶形和无定形结构，以及它们的混合物存在。本领域技术人员将理解可以形成化合物IA的药学可接受溶剂合物，其中溶剂分子在制备过程中并入到固态结构中。溶剂合物可以包括非水溶剂，如乙醇、异丙醇(也称为2-丙醇)、正丙醇(也称为1-丙醇)、DMSO、乙酸、乙醇胺、乙腈和乙酸乙酯，或它们可包括水作为溶剂并入到固态结构中。而且，化合物IA的溶剂成分可以根据环境和储藏而改变，例如根据相对湿度和温度经一段时间水可以替代其它溶剂。
其中并入固态结构的溶剂为水的溶剂合物一般称为“水合物”。其中并入固态结构的为多于一种溶剂的溶剂合物一般称为“混合溶剂合物”。溶剂合物包括“化学计量的溶剂合物”以及含有不同含量溶剂的组合物(指“非化学计量的溶剂合物”)。其中并入固体结构的溶剂为水的化学计量的溶剂合物一般指“化学计量的水合物”，且其中并入固体结构的溶剂为水的非化学计量的溶剂合物一般称为“非化学计量的水合物”。本发明包括化学计量和非化学计量的溶剂合物。
而且，化合物IA的固态结构(包括其溶剂合物)可以含有未并入固态结构的溶剂分子。例如，分离后溶剂分子可以陷入较大颗粒中。而且，溶剂分子可以保持在晶体的表面。本发明包括这些固态结构的化合物IA。
本领域技术人员将理解化合物IA(包括其溶剂合物)可以出现多晶型现象(即，出现不同晶体堆积排列的能力)。不同的晶型一般称为“多晶型”。本发明包括所有这些多晶型。多晶型物具有相同的化学组成但堆积方式、几何排列和其它描述晶形固体的性质不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶出性质。多晶型物一般表现出不同的IR光谱、固态NMR光谱和X-射线粉末衍射图谱，这些图谱用于鉴别。多晶型物也可表现出不同的熔点，其可以用于鉴别。本领域技术人员将理解可以制备不同多晶型物，例如通过改变或调整用于制备化合物的反应条件或反应试剂制备。例如，改变温度、压力或溶剂可以产生不同的多晶型物。而且，一种多晶型可能在一定条件下自发转变为其它多晶型。
代表性的实施方案
在一个实施方案中，本发明涉及固态的化合物IA。在一个实施方案中，本发明涉及晶形的化合物IA。在另一个实施方案中，本发明涉及半晶态的化合物IA。在另一个实施方案中，本发明涉及无定形的化合物IA。
在另一个实施方案中，本发明涉及基本上纯的化合物IA。当用于化合物IA时，本文所用的术语“基本上纯”指纯度大于约90％的产物。优选地，“基本上纯”指产物的纯度大于约95％，且更优选纯度大于约97％。这说明产物分别不含有多于约10％、5％或3％的任何其它化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及化合物IA的非化学计量的水合物，其含有约2％至约7％的水。在另一个实施方案中，本发明涉及化合物IA的非化学计量的水合物，其含有约2％至约6％的水。在另一个实施方案中，本发明涉及化合物IA的非化学计量的水合物，其含有约4％至约6％的水。
在一个实施方案中，化合物IA的固态结构通过x-射线粉末衍射(XRPD)图谱表征，具有下述位置的特征峰：6.7±0.2(°2θ)、10.0±0.2(°2θ)、11.7±0.2(°2θ)、13.2±0.2(°2θ)、13.7±0.2(°2θ)、14.2±0.2(°2θ)、20.4±0.2(°2θ)和23.5±0.2(°2θ)。除了这些XRPD峰外，图谱中存在的一些其它的峰可根据溶剂和水的含量不同而改变。因此，在另一个实施方案中，本发明涉及固态的化合物IA，其中化合物IA的固态结构用过XRPD图谱表征，其具有至少一个选自下述位置的特征峰：6.7±0.2(°2θ)、10.0±0.2(°2θ)、11.7±0.2(°2θ)、13.2±0.2(°2θ)、13.7±0.2(°2θ)、14.2±0.2(°2θ)、20.4±0.2(°2θ)和23.5±0.2(°2θ)。在另一个实施方案中，本发明涉及固态的化合物IA，其中化合物IA的固态结构通过XRPD图谱表征，其具有至少2个选自下述位置的特征峰：6.7±0.2(°2θ)、10.0±0.2(°2θ)、11.7±0.2(°2θ)、13.2±0.2(°2θ)、13.7±0.2(°2θ)、14.2±0.2(°2θ)、20.4±0.2(°2θ)和23.5±0.2(°2θ)。在另一个实施方案中，本发明涉及固态的化合物IA，其中化合物IA的固态结构通过XRPD图谱表征，其具有至少3个选自下述位置的特征峰：6.7±0.2(°2θ)、10.0±0.2(°2θ)、11.7±0.2(°2θ)、13.2±0.2(°2θ)、13.7±0.2(°2θ)、14.2±0.2(°2θ)、20.4±0.2(°2θ)和23.5±0.2(°2θ)。在另一个实施方案中，本发明涉及固态的化合物IA，其中化合物IA的固态结构通过XRPD图谱表征，其具有至少4个下述位置的特征峰：6.7±0.2(°2θ)、10.0±0.2(°2θ)、11.7±0.2(°2θ)、13.2±0.2(°2θ)、13.7±0.2(°2θ)、14.2±0.2(°2θ)、20.4±0.2(°2θ)和23.5±0.2(°2θ)。在另一个实施方案中，本发明涉及固态化合物IA，其中化合物IA的固态结构通过XRPD图谱表征，其具有至少5个选自下述位置的特征峰：6.7±0.2(°2θ)、10.0±0.2(°2θ)、11.7±0.2(°2θ)、13.2±0.2(°2θ)、13.7±0.2(°2θ)、14.2±0.2(°2θ)、20.4±0.2(°2θ)和23.5±0.2(°2θ)。在另一个实施方案中，本发明涉及固态的化合物IA，其中化合物IA的固态结构通过XRPD图谱表征，其具有至少6个下述位置的特征峰：6.7±0.2(°2θ)、10.0±0.2(°2θ)、11.7±0.2(°2θ)、13.2±0.2(°2θ)、13.7±0.2(°2θ)、14.2±0.2(°2θ)、20.4±0.2(°2θ)和23.5±0.2(°2θ)。在另一个实施方案中，本发明涉及固态的化合物IA，其中化合物IA的固态结构通过XRPD图谱表征，其具有至少7个选自下述位置的特征峰：6.7±0.2(°2θ)、10.0±0.2(°2θ)、11.7±0.2(°2θ)、13.2±0.2(°2θ)、13.7±0.2(°2θ)、14.2±0.2(°2θ)、20.4±0.2(°2θ)和23.5±0.2(°2θ)。在另一个实施方案中，本发明涉及固态的化合物IA，其中化合物IA的固态结构通过XRPD图谱表征，其具有下述位置的特征峰：6.7±0.2(°2θ)、10.0±0.2(°2θ)、11.7±0.2(°2θ)、13.2±0.2(°2θ)、13.7±0.2(°2θ)、14.2±0.2(°2θ)、20.4±0.2(°2θ)和23.5±0.2(°2θ)。
在另一个实施方案中，本发明涉及固态的化合物IA，其中化合物IA的固态结构通过XRPD表征基本上与图1中所示的XRPD图谱相同。
本文所述的XRPD数据使用Philips X’Pert Pro粉末X-射线衍射仪获得。将样品慢慢平铺在无反射硅样品架上。连续2θ扫描，范围为2°至40°，使用CuKα辐射源，发生器功率为40kV和40mA。2θ步长为0.0167度/步，每步时间为10.16秒。以25rpm旋转样品，且所有实验在室温进行。以角度位置(2θ)为单位记录特征XRPD峰位置，精密度为+/-0.1°，这是由于仪器不同和校正引起的。
从XRPD图谱得到这些峰的位置(°2θ值)通过2θ角度表示，且使用Cu-Kα辐射的衍射仪得到。本文提供的XRPD图谱通过2θ角度表示，且使用Cu-Kα辐射的衍射仪得到。本领域技术人员将理解如果XRPD图谱的峰位置差异不超过±0.2(°2θ)可以认为XRPD图谱与给出的XRPD图谱基本上相同。
当以晶形形式存在时，为了保持化合物IA的结晶度，化合物不应暴露在高于约95℃的温度。
化合物制备
一般从截短侧耳素或从姆替林(mutilin)制备化合物IA。可以通过发酵微生物，使用本领域技术人员已知的方法制备截短侧耳素，所述微生物如斜顶菌(Clitopilus)类、Octojuga类和小脆柄菌(Psathyrella)类。然后，用有机溶剂从发酵肉汤中分离截短侧耳素。可以通过碱水解将截短侧耳素转化为姆替林。这些方法是本领域中公知的。
例如，可以从“中间体1”(如下文所述)制备化合物IA。中间体1的制备见下述实施例1、2和3。其它起始原料和反应试剂是市售的或使用已知方法从市售起始原料制备。
实施例
下述制备实施例不是为了限制本发明的范围，而是为了向本领域技术人员提供制备本发明化合物的指导。
实施例1
制备中间体1
Figure A20068005139300101
在氮气氛下，向反应容器中加入截短侧耳素(59.2克)、甲醇(240mL)和原甲酸三甲酯(95mL)。将混合物冷却至0℃。缓慢加入浓硫酸(18mL)以保持反应温度低于10℃。加入后，将反应混合物加热至30℃。在30℃下保持3小时，并在18℃下保持14小时后，通过HPLC分析认为反应完成。反应混合物中的粗产物直接用于下一步反应。
将反应混合物中的1a冷却至-10℃。缓慢加入水(70mL)以保持内部温度低于15℃。缓慢加入氢氧化钠水溶液(135mL，50％w/w)以保持内部温度低于15℃。然后将反应加热至65℃。在65℃下保持30分钟后，根据HPLC分析反应完成。将反应冷却至～40℃。减压下蒸馏出甲醇。将水(300mL)和甲苯(350mL)加至混合物中。将混合物加热至～65℃并搅拌10分钟。静置30分钟后，分离水层。水层用甲苯(200ml)萃取。合并有机层并在减压下蒸馏至终体积为～300mL。在甲苯中的粗产物直接用于下一步反应。
在环境温度下，向上述甲苯中的产物中加入更多的甲苯(350mL)。边搅拌边加入氰酸钠(27.4克)。经0.5小时缓慢加入三氟乙酸(29mL)。将混合物在环境温度下搅拌14小时。通过HPLC分析在反应混合物中没有检测到起始原料。将水(360mL)加入到反应中并搅拌。分离各层，并弃去水层。减压下蒸馏甲苯直到终体积为～100mL。加入庚烷(300mL)。在65℃下搅拌混合物30分钟，然后冷却至0℃，并搅拌1小时。过滤所得浆液，并用冷的庚烷(80mL)洗涤两次。粗产物在65-70℃和真空下干燥，得到42.1克的中间体1。产率：71％。
实施例2
制备中间体1
Figure A20068005139300111
在氮气氛下，向反应容器中加入截短侧耳素(20.0克)、甲醇(80mL)和原甲酸三甲酯(32mL)。将混合物冷却至0℃。缓慢加入浓硫酸(6mL)以保持反应温度低于10℃。加入后，将反应混合物加热至30℃。在30℃下保持5小时，并在18℃下保持14小时后，通过HPLC分析认为反应完全。将反应混合物冷却至～10℃。缓慢加入三乙胺(32mL)以保持内部温度低于30℃。将水(110mL)加入到反应中同时剧烈搅拌。在～20℃下搅拌混合物4小时。过滤粗产物，并用水(60mL)洗涤两次。在50℃和真空下干燥湿的固体，得到16.0克产物。产率：77％。
向烧瓶中加入甲醇(80mL)和水(10mL)。加入氢氧化钾(5.7g)。搅拌混合物～5分钟以形成溶液。将2a(20.0g)加至该混合物中。将反应混合物加热至65℃并搅拌1小时。通过HPLC分析认为反应完成，并将混合物冷却至～25℃，然后缓慢转移至较大的含有水(100mL)和2b中(50mg)烧瓶中，同时剧烈搅拌。将所得浆液冷却至～5℃，并搅拌1小时。过滤粗制的2b并用水(50mL)洗涤两次。在～65℃下干燥湿的产物24小时，得到15.3克固体。产率：90％。
向烧瓶中加入甲苯(180mL)，2b(20.0g)和氰酸钠，同时搅拌。经1小时缓慢加入三氟乙酸(10mL)。在环境温度下，将混合物搅拌16小时，之后通过HPLC分析检测没有2b。将水(100mL)加入到反应中同时搅拌，并分离各层。弃去水层，并在减压下浓缩甲苯层使终体积为～30mL。加入庚烷(100mL)，并在65℃下搅拌混合物30分钟。将混合物冷却至0℃并搅拌1小时。过滤所得浆液并用冷的庚烷(20mL，～0℃)洗涤两次。在65℃和减压下干燥粗产物，得到19.1克的中间体1。产率：85％。
实施例3
制备中间体1
Figure A20068005139300121
向烧瓶中加入N-甲基吡咯烷酮(24mL)，2a固体(来自实施例2)(12.0克)和水(10mL)。加入氢氧化钠水溶液(20mL，50％w/w)。将反应混合物加热至70℃并搅拌1小时。将甲苯(120mL)加入到混合物中，搅拌30分钟，然后分离各层。用水(30mL)洗涤甲苯层，然后在减压下浓缩至～100mL的终体积。
在甲苯中的粗产物直接用于下一步反应。
向在甲苯中的3a中加入氰酸钠。经1小时缓慢加入三氟乙酸(5mL)。在环境温度下，将混合物搅拌～15小时，直到通过HPLC分析检测不到3a。将水(30mL)加入到反应中，同时搅拌，分离各层，且弃去水层。减压下蒸馏甲苯直到剩余～10mL。加入庚烷(50mL)，并在65℃下搅拌混合物30分钟。将混合物冷却至0℃并搅拌1小时。过滤所得浆液并用冷的庚烷(每次15mL，～0℃)洗涤两次。在65℃和真空下干燥粗产物，得到9.5克的中间体1。产率：82％。
实施例4
制备化合物IA
步骤1
Figure A20068005139300131
在100℃或回流下，经40分钟向氯化汞(5.3g)于溴苄(2.31kg)中的溶液中加入3-氯-1，2-环氧丙烷(epichlorohydrin)(1.25kg)。然后将反应混合物加热至内部温度约为～135℃，维持～3小时，冷却至室温过夜，并在～135-150℃下再加热～12小时。将混合物冷却至环境温度，静置过夜。然后通过减压蒸馏纯化混合物。得到1-溴-2-O-苄基-3-氯丙烷(4a，2.51kg)，产率70％。
步骤2
Figure A20068005139300132
通过加样漏斗，向4a(80g)和丙二酸二乙酯(121.7g，2.5当量)的EtOH(160mL)溶液中缓慢加入NaOEt(21重量％的EtOH溶液)(284mL，2.5当量)。将混合物加热至回流(～80℃内部温度)，然后再搅拌～3小时，之后取样并根据HPLC结果说明4a已消耗完。将混合物冷却至～35℃，并通过滤纸过滤。通过蒸馏浓缩滤液，直到收集到的蒸发溶剂为～420mL。将混合物加热至～125℃，并搅拌～2小时，之后取样并根据HPLC结果说明4b已消耗完。将混合物冷却至室温。加入水(160mL)和乙酸乙酯(320mL)。搅拌混合物并使两相分离。用水(80mL)洗涤有机层。减压下浓缩有机层至干。真空下干燥产物，得到粗产物4c，125.1g。
步骤3
Figure A20068005139300141
通过将KOH(2.02kg，5当量)加至水(2.55L)中来制备KOH溶液。向20L的夹套式实验室反应器中加入粗制4c(1.7kg)和EtOH(6.8L)。分2份加入KOH溶液，使内部温度升至56℃。经～40分钟加热混合物直到达到回流(～79℃内部温度)，然后再搅拌30分钟，之后取样并根据HPLC结果说明4c已消耗完。稍冷却混合物，然后在减压下浓缩直到反应器中残留～5.2L的溶液。继续冷却反应器的同时用水(5.1L)稀释。当溶液温度达到～16℃时，分批缓慢加入浓HCl(水溶液)，直到将水层pH调节至2.5-3(共使用2.2L的浓HCl)。加入甲基叔丁基醚(8.5L)。搅拌混合物并分离各层。用水(1.7L)洗涤有机层。有机层在～20℃下静置过夜，然后减压下浓缩直到反应器中残留～2.8L。加入甲苯(8.5L)，并在减压下浓缩混合物直到收集到的蒸馏溶剂为～6.8L。加入甲苯(6.8L)，且经50分钟将混合物加热至～90℃，然后经50分钟冷却至16℃。过滤固体并用环己烷(1.7L)洗涤。在50℃和真空下干燥固体～2天，得到1.04kg的干燥产物4d。
步骤4
Figure A20068005139300151
将4d(783.35g)加至3L圆底烧瓶中。加入吡啶(783mL)。将溶液加热至～117℃，保持8-12小时。当HPLC监测表明残留的4d＜2％时，认为反应完全。在旋转蒸发器上真空下浓缩溶液，直到观察不到馏出物。静置残留物过夜后，加入甲苯(4.7L)，然后缓慢加入HCl溶液(1.0N，3.13L)，其加入的速度为在加入过程中保持温度＜30℃的速度。将混合物搅拌10分钟。分离两层，且水层用2.35L甲苯萃取。用783mL盐水洗涤合并的有机层，并再次分离各层。浓缩有机层至残留溶液为～2.35L。真空下进一步浓缩得到油状物(619g)。使用HPLC基于重量/重量测定估算产率为～77重量％。
步骤5
Figure A20068005139300152
制备4e(假定3.6kg，17.5mol)，三乙胺(3.5kg，34.9mol)和苄醇(1.9kg，17.5mol)在甲苯中的溶液，甲苯总量(36L)，然后加热至内部温度为70至80℃。经35分钟缓慢加入二苯基磷酰基叠氮化物(4.9kg，18.0mol)，同时保持温度在70至80℃。用1L甲苯洗涤含有二苯基磷酰基叠氮化物的容器，并加入到反应器中。加入完成后，在～80℃下静置～15分钟，然后将反应混合物加热至内部温度为～100℃，并搅拌约11.5小时。反应混合物冷却至～20℃，然后静置过夜。通过真空蒸馏部分浓缩反应混合物至～15L。加入乙酸乙酯(EtOAc，40L)和0.25N的氢氧化钠水溶液(18kg)。分离各层。用0.25N的NaOH(22.4kg)洗涤有机层。通过真空蒸馏移除EtOAc至最小可搅拌的体积(～18L)。加入乙醇(200标准酒精度，18L)，通过真空蒸馏移除残留EtOAc至～18L。将混合物加热至75℃以溶解全部固体(～15分钟)，然后冷却到30至40℃。将混合物用0.1重量％的4f(3.6g)接种结晶(seed)，然后以每小时10℃的速度缓慢冷却至0℃。将乙醇(200标准酒精度，5L)加入到保持搅拌的混合物中。在0℃下匀浆混合物～13.5小时。过滤固体，并用乙醇(200标准酒精度，7.2L)洗涤滤饼，然后在50℃下真空干燥，得到4f(1.1kg，产率20.2％，化学纯度98.1％，异构体纯度97.9％)。
步骤6
在～50psi和20℃下，将4f(27g)和Pd/C(3.9g，10％w/w)在乙酸(163mL)中的混悬液摇动1小时，并在50℃下加热～3-5小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，用乙醇洗涤，且浓缩滤液至剩余～1体积。将残余油状物溶解于乙醇(55mL)和三乙胺(55mL)中。加入二叔丁氧基焦碳酸酯(Di-t-butoxydicarbonate)(14.5g)，然后在室温下搅拌反应混合物过周末。将溶液浓缩至最小体积。加入水(110mL)和二氯甲烷(68mL)，然后加入饱和碳酸氢钠(34mL)。分离两层。再次用二氯甲烷(2×68mL)萃取水层。用盐水(33mL)洗涤合并的有机层。然后浓缩溶液。加入环己烷(108mL)，然后浓缩至3.0体积。过滤固体，用环己烷(27ml)洗涤，然后在50℃下真空干燥湿滤饼，得到15.5g的产物，4g，产率：95％。
步骤7
Figure A20068005139300162
向4g(17.9g)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(72mL)的澄清溶液中加入1，1’-羰二咪唑(CDI)(20.2g，1.3当量)，其使内部温度升至～30℃。在室温搅拌混合物～30分钟，然后取样基于HPLC结果证明4g已消耗完。用冰浴冷却混合物，同时加入水(～160mL)，且在～0℃下搅拌混合物45分钟。过滤固体并用水(～80mL)洗涤。与～55℃下真空干燥固体过夜，得到24g的4h产物。
步骤8
Figure A20068005139300171
将中间体1(1.89g，5mmol)于THF(19mL)中的溶液冷却至～17℃。一次性加入叔戊醇钠(1.38g，12.5mmol，2.5eq.)。搅拌溶液30分钟，然后在～18℃下一次性加入4h(1.54g，5.5mmol，1.1eq.)。搅拌溶液1-2小时。缓慢加入水(9.5mL)以猝灭反应，然后加入饱和氯化铵溶液(9.5mL)。加入乙酸乙酯(17mL)，然后将混合物搅拌5分钟。分离所得的两层，且水层用乙酸乙酯(3.8mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(1.9mL)洗涤，然后浓缩至～15mL。
在室温下，缓慢加入盐酸(浓盐酸8.0mL)，并在50℃下搅拌所得溶液～4小时。然后将溶液冷却至～15℃，并加入水(4mL)。缓慢加入氢氧化钠溶液(25％，14mL)以使pH为～13。加入乙酸乙酯(19mL)，并分离两层。水层用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机层用水(4mL)洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩至最小体积。加入丙酮(24mL)并搅拌直到得到澄清溶液。搅拌下，加入L-(+)-酒石酸(0.75g，5.0mmol，1.0eq)的水(2.0mL)溶液。然后在室温搅拌混悬液1小时，之后分离。用丙酮(2mL)洗涤固体，然后在50℃下真空干燥。得到白色固体的化合物IA(2.4g)。
实施例5
从实施例4制备中间体4f
制备4e(22.3g)在甲苯(220mL)和N，N-二异丙基乙基胺(41mL)中的溶液，然后加热使内部温度为95至105℃。经40分钟以保持放热和放出气体的可控水平的速度缓慢加入叠氮化磷酸二苯酯(Diphenyl-phosphorylazide)(26mL)。将混合物搅拌10分钟，然后加入苄醇(12.5mL)，并在约95℃下搅拌反应约10小时。将反应混合物冷却至环境温度。用乙酸乙酯(EtOAc，250mL)稀释，然后用0.25N氢氧化钠(NaOH)水溶液(125mL)洗涤。分离各层。有机层用0.25N的NaOH(150mL)洗涤。通过旋转蒸发移除EtOAc。加入异丙醇(100mL)，并将混合物加热至80℃以溶解全部固体，然后冷却至30至40℃。在内部温度为35℃，在混合物用0.1重量％的4f接种结晶，并缓慢冷却至0℃至5℃。在～0℃下搅拌混合物1小时，然后过滤并视需要用异丙醇(0-10℃)(～15ml)洗涤。在50℃下真空干燥产物，得到4f(13.3g，产率39％，异构体纯度90.6％，化学纯度90.2％)。
实施例6
制备化合物IA
Figure A20068005139300181
将中间体1(807g)于THF(4.0L)中的溶液在20L夹套式实验室反应器中冷却至～0℃。经～7分钟分批加入叔戊醇钠(587g)以保持反应温度低于10℃。经～15分钟将溶液温热至～15℃，然后在此温度搅拌～70分钟，然后冷却溶液至约-5至0℃。经～25分钟，以足以保持反应温度低于5℃的速度缓慢加入中间体4h(600g)在THF(4.0L)中的溶液。搅拌溶液～2小时。缓慢加入水(3.2L)以猝灭反应，同时保持反应温度为～18℃。真空下浓缩溶液直到残余溶液为～6.5L。加入二氯甲烷(6.0L)，并分离两层，且水层用二氯甲烷(每次3.0L)萃取两次。合并的有机层用水(1.7L)洗涤，然后浓缩有机层直到残余溶液为～2L。加入THF(2.8L)，并在环境条件下静置溶液～2.5天。
将溶液冷却至～5℃，并缓慢加入浓盐酸(3.4L)，同时保持溶液温度为＜25℃。经20分钟将所得混合物温热至34℃，在～35℃下搅拌～2.5小时，这时通过HPLC检测认为反应完全。然后经～20分钟将溶液冷却至～5℃，并加入水(1.6L)。缓慢加入氢氧化钠溶液(25％)使pH为～9.0。在～15℃下真空浓缩混合物。加入二氯甲烷(6.0L)，并分离两层。水层用二氯甲烷(3.0L，然后2.0L)萃取。合并的有机层用盐水(2.0L)洗涤，然后用水(2.0L)洗涤，然后浓缩至终体积为～2.2L，然后静置过夜。加入乙腈(9.6L)，并在真空下浓缩溶液直到剩余～12L。加入水(580mL)，并将混合物加热至～50-55℃，然后搅拌下分份加入L-(+)-酒石酸(319g)的水(0.58L)溶液。然后在55℃下搅拌溶液1小时，形成稠浆液，然后经55分钟冷却至～15℃，然后过滤分离。固体用乙腈(1.6L)洗涤，然后于50℃下真空干燥。得到白色固体的化合物IA(966g)，产率70％。
实施例7
重结晶化合物IA
在1000mL夹套反应器中加入50g的粗制化合物IA。加入乙腈(150mL)和水(62.5mL)。搅拌浆液并加热至～70℃得到澄清溶液。经约15分钟将溶解的溶液冷却至65℃，并保持约1小时。加入磨碎的晶种(0.1w/w％)(50mg，在5mL乙腈中)。在65℃下搅拌所得混悬液30分钟，然后经约20分钟冷却至50℃。保持温度为48-50℃，每15分钟加入55mL的乙腈，持续2小时。经1.5小时将浆液冷却至0℃。搅拌冷浆液15小时，然后通过减压过滤分离固体。用乙腈(200mL)洗涤反应器和滤饼。在氮气氛下简单的干燥滤饼，然后真空下加热至50-55℃保持3小时。得到46.2g白色固体的产物，化合物IA，92重量％。
实施例8
制备保护的化合物IA
Figure A20068005139300191
将中间体1(10.0g)混入甲苯(35mL)中，并在冰浴中冷却。向混合物中加入25重量％的叔戊醇钠(29.2g溶液)的甲苯溶液，温度达到12℃，搅拌混合物1至2小时。制备4h(10.0g)在20mL的NMP和40mL甲苯中的溶液，然后经5分钟加入到反应中。温度达到9℃。搅拌反应过夜，然后用2M柠檬酸溶液(50mL)猝灭，搅拌1/2小时，得到pH为4-5。分离各相，且有机层用水(50mL)洗涤。分离各相，且储存含有产物的有机相待用。
实施例9
制备化合物I
Figure A20068005139300201
将8a(8.2g粗产物)于甲苯(55ml)中的溶液冷却至15℃，并加入浓HCl(12.3mL)。将混合物搅拌3小时，然后在0℃下储存过周末。分离各层得到两相，经～5小时将下层水层缓慢加入到第二个容器中，该容器中含有冷却至～15℃的30％氢氧化铵(16.4mL)、水(8.2mL)、IPA(8.2mL)和乙酸乙酯(32.8mL)的混合物。在～25℃下搅拌混合物～0.5小时，分离下层水层并弃去，用水(24.6mL)洗涤上层有机层。浓缩上层，得到7.5g的油状粗产物。
实施例10
重结晶化合物IA
将206mg的化合物IA溶解于11体积的乙腈/水(10/1，vol/vol)中。冷却澄清溶液，并用化合物IA接种结晶。在室温分离白色固体，产率80％。通过HPLC(92.4％PAR)、DSC和显微术分析固体。
实施例11
重结晶化合物IA
在回流下，将173mg的化合物IA溶解于15体积的含有3体积％水的正丙醇中。将溶液冷却至0℃以促进结晶。分离白色固体，产率55％。通过HPLC(94％PAR)、DSC和显微术分析固体。
实施例12
重结晶化合物IA
在回流下，将258mg的化合物IA溶解于15体积的含5体积％水的正丙醇中。将溶液冷却至0℃以促进结晶。分离白色固体，产率76％。通过HPLC(96.9％PAR)和显微术分析固体。
实施例13
重结晶化合物IA
在回流下，将151mg的化合物IA溶解于15体积的含有7体积％水的2-丁酮中。将溶液接种结晶，然后冷却至0℃以促进结晶。分离白色固体，产率67％。通过HPLC(88.6％PAR)、DSC和显微术分析固体。
实施例14
重结晶化合物IA
在1.87g的化合物IA中加入5体积的丙酮和0.25体积的水，并加热至溶解。将澄清溶液缓慢冷却至室温。搅拌过夜后，出现固体。将混悬液冷却至0℃并分离。进行显微术分析。
实施例15
重结晶化合物IA
在75℃下，将3g的化合物IA溶解于5体积的乙腈/水(3/1，vol/vol)中。将澄清溶液冷却至65℃并用化合物IA接种结晶。经10分钟用8体积的乙腈稀释混悬液。将混悬液冷却至0℃并保持过夜。分离白色固体，并在55℃和真空下干燥过夜，得到产率92％。通过XRPD、1H NMR、HPLC(93.9％PAR)、DSC、TG、LOD(4.25％)和显微术分析固体。
实施例16
制备化合物IA
将410mg的化合物I溶解于15体积的2-丙醇中。加入酒石酸的澄清水溶液(142mg，1.1eq，在0.31mL水中)。在回流下加热混浊的混悬液至溶解。将澄清溶液冷却至50℃，并用化合物IA接种结晶。再加入5体积的2-丙醇同时搅拌。在0℃下分离白色固体得到产率78.3％。通过HPLC(95.6％PAR)、DSC、TG和显微术分析固体。
实施例17
制备化合物IA
将525mg的化合物I溶解于8体积的乙腈中。加入酒石酸的澄清水溶液(165mg，1.1eq，在0.42mL水中)。在加热混浊的混悬液至溶解。在回流下再加入2体积乙腈和1体积水使溶解。将澄清溶液冷却至50℃并用化合物IA接种结晶。再加入5体积的乙腈同时搅拌。在0℃下分离白色固体得到产率79.5％。通过HPLC(96.2％PAR)、DSC、TG和显微术分析固体。
实施例18
制备化合物IA
在浴温为78℃下，将1g的化合物I溶解于10体积的乙腈。加入酒石酸的澄清水溶液(346mg，1.1eq，在1mL水中)。内含物变为澄清，然后开始自发结晶。在回流下，再加入1.5体积的水以溶解全部固体。将澄清溶液冷却至70℃，并用1重量％的化合物IA接种结晶。再加入5体积乙腈同时搅拌。在0℃下分离白色固体(针状)得到产率68.4％。通过DSC、TG和显微术分析固体。
使用方法
化合物I表现出良好的体外抗菌活性，抵抗主要的呼吸道病原体，包括肺炎链球菌(S.pneumoniae)、流感嗜血杆菌(H.influenzae)、粘膜炎莫拉菌(M.catarrhalis)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)和化脓链球菌(S.pyogenes)，化合物I还表现出良好的抵抗对于其它抗生素具有抗药性的隔离群(青霉素-，大环内酯-，甲氧西林-或左氧氟沙星-抵抗的表型)的活性。化合物I也表现出良好的抵抗非典型性病原体(包括肺炎衣原体(C.pneumoniae)、侵肺军团菌(L.pneumophila)和肺炎支原体(M.pneumoniae))的体外活性。而且，化合物I表现出良好的抵抗生物威胁性(biothreat)有机体土拉热弗朗西丝氏菌(F.tularensis)，厌氧有机体和奈瑟氏菌的所有种类(Neisserria sp.)(包括脑膜炎奈瑟氏球菌(N.meningitidis))以及环丙沙星易感和抵抗的淋病奈瑟氏球菌(N.gonorrhoeae)的体外活性。因此，在另一方面，本发明涉及治疗呼吸道感染的方法，所述方法包括向所需病人给药安全且有效量的化合物IA。
化合物I表现出良好的体外抗菌活性，抵抗金黄色葡萄球菌(S.aureus)和化脓链球菌(S.pyogenes)，伴随皮肤和皮肤组织感染的主要病原体。化合物I的活性也保持抵抗对其它抗生素具有抗药性的金黄色葡萄球菌(S.aureus)和化脓链球菌(S.pyogenes)隔离群(青霉素-，大环内酯-，甲氧西林-或左氧氟沙星-抵抗的表型)。因此，在另一方面，本发明涉及治疗皮肤和皮肤组织感染的方法，所述方法包括向所需病人给药安全且有效量的化合物IA。
检测化合物IA抗菌活性的测试是本领域技术人员已知的。
本文所用的“病人”是指人或其它动物。
本文所用的涉及对疾病的“治疗”是指：(1)改善或预防疾病或疾病的一种或多种生物学表象，(2)干扰(a)导致或引发疾病的生物学级联的一个或多个点，或(b)一种或多种疾病的生物学表象，(3)减轻一种或多种伴随疾病的症状或影响，或(4)减缓疾病或疾病的一种或多种生物学表象的发展。
如上所述，疾病的“治疗”包括疾病的预防。本领域技术人员将理解“预防”不是绝对的术语。在医学中，“预防”理解为是指预防性给药以基本上减少疾病或其生物学表象的可能性或减轻严重程度，或延迟这些疾病或其生物学表象的发作。
本文所用的涉及化合物IA或其它药学活性试剂的“安全且有效量”指足以治疗病人疾病但低到能够避免合理医学判断范围内严重副作用(合理的有益/危险比)的化合物的量。化合物的安全且有效量将根据下述因素改变，如所选择的具体化合物(如考虑化合物的效能、有效性和半衰期)；所选择的给药途径；所治疗的疾病；所治疗疾病的严重程度；所治疗病人的年龄、体形、体重和身体状况；所治疗病人的疾病史；治疗持续时间；并发治疗的性质；所期望的治疗效果等，但是尽管如此，本领域技术人员可以常规地确定该安全且有效量。
本发明的化合物可以通过任何合适的给药途径给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、胃肠外给药、经皮给药、直肠给药、和吸入给药。胃肠外给药是指肠内、经皮或吸入以外的给药途径，且一般通过注射或输注。胃肠外给药包括静脉内、肌内和皮下注射或输注。吸入是指通过嘴或通过鼻道吸入到病人的肺的给药。局部给药包括施用到皮肤，以及眼内、耳、***内和鼻内给药。
本发明的化合物可以一次或根据下述给药方案给药，所述方案为其中在给定的时间内以不同时间间隔多次给药。例如，每天可以给药1、2、3或4次。可以一直给药，直到实现所期望的治疗效果，或不定期地给药以保持所期望的治疗效果。对于化合物IA合适的给药方案依赖于化合物的药物代谢动力学性质，如吸收、分布和半衰期，这些可以由本领域技术人员确定。而且，对于化合物IA的适合的给药方案(包括该方案的持续给药时间)依赖于所治疗的疾病、所治疗疾病的严重程度、所治疗病人的年龄和身体状况、所治疗病人的疾病史、并发治疗的性质、所期望的治疗效果等本领域技术人员知识和经验范围内的因素。本领域技术人员还将理解适合的给药方案可以根据个体病人对给药方案的响应调整，或随时间当个体病人需要改变时调整。
一般日剂量可以根据所选择的具体给药途径改变。一般口服给药的日剂量范围为每天约100mg至约3000mg。在本发明的一个实施方案中，每天给予病人约250mg至约2000mg。在另一个实施方案中，每天给予病人约1000mg至约2000mg。在另一个实施方案中，每天给予病人约1000mg。在另一个实施方案中，每天给予病人约2000mg。
本发明也提供了化合物IA，其用于医药治疗，且尤其用于呼吸道以及皮肤和皮肤组织感染。因此，在另一方面，本发明涉及化合物IA在制备用于治疗呼吸道以及皮肤和皮肤组织感染的药物中的用途。
组合物
本发明的化合物通常，但不必须配制成药物组合物，然后向病人给药。因此，在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含化合物IA和一种或多种可药用赋形剂。
可以批量形式制备和包装本发明的药物组合物，其中可以提取出安全且有效量的化合物IA然后向病人给药，例如粉末或糖浆剂。或者，可以以单位剂量形式制备和包装本发明的药物组合物，其中每个完全分离的单位含有安全和有效量的化合物IA。当制备为单位剂量形式时，一般本发明的药物组合物含有约100mg至约1000mg。
本文所用的“可药用赋形剂”指包括在给定形式的药物组合物中或与药物组合物相容的可药用材料、组分或载体。当混合时，每种赋形剂必须与药物组合物中的其它成分相容，使得当向病人给药时可以避免大大降低化合物IA效果的相互作用和避免产生不是可药用药物组合物的相互作用。而且，每种赋形剂必须有足够高的纯度使其为可药用的。
一般将化合物IA和可药用赋形剂配置成适合通过所需给药途径向病人给药的剂型。例如，包括适合下述方式给药的剂型：(1)口服给药，如片剂、胶囊、囊片、丸剂、锭剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、小胶囊和扁囊剂；(2)非胃肠给药，例如无菌溶液、混悬剂和重构(reconstitution)粉剂；和(3)局部给药，例如乳剂、软膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
合适的可药用赋形剂将根据所选择的具体剂型改变。而且，可以选择在组合物中提供特定功能的合适的可药用赋形剂。例如，可以选择一些由于其稳定性而促进产生均匀剂型的可药用赋形剂。可以选择一些由于其稳定性而产生稳定剂型的可药用赋形剂。可以选择一些由于其稳定性而当给药后能够将化合物IA从身体的一个器官或部分带到或转移到身体的其它器官或部分的可药用赋形剂。可以选择能够增加病人顺应性的可药用赋形剂。
合适的可药用赋形剂包括下述类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、制粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、香味剂、味道掩蔽剂、着色剂、消结块剂、保湿剂(hemectants)、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解一些可药用赋形剂可以提供多于一种的功能且根据在制剂中存在的赋形剂的多少和在该制剂中存在的其它成分可以提供不同的功能。
对于本发明的使用，本领域技术人员具有的知识和技能使他们能够以合适的量选择合适的可药用赋形剂。而且，对于本领域技术人员来说有许多描述可药用赋形剂的来源，其可用于选择适合可药用赋形剂。实例包括Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)，The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)，和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American PharmaceuticalAssociation and the Pharmaceutical Press)。
使用本领域技术人员已知的技术和方法制备本发明的药物组合物。一些本领域常用的方法描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Company)。
一方面，本发明涉及固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂，所述剂型包含安全且有效量的化合物IA以及稀释剂或填充剂。适合的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉(例如玉米淀粉、土豆淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型还可以包含粘合剂。适合的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、土豆淀粉和预胶化淀粉)、明胶、***胶、藻酸钠、藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮、和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体剂型还可以包括崩解剂。适合的崩解剂包括交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素、藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型还可以包含润滑剂。适合的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉。

Claims (13)

1.反式-3-氨基环丁基(1S，2R，3S，4S，6R，7R，8R，14R)-4-乙烯基-3-羟基-2，4，7，14-四甲基-9-氧代三环[5.4.3.01，8]十四烷-6-基亚氨基二羧酸酯的L-酒石酸盐。
2.根据权利要求1的盐，其中所述盐用下列结构表示：
Figure A2006800513930002C1
3.根据权利要求2的盐，所述盐为固态。
4.根据上述权利要求中任一项的盐，其中所述盐为溶剂合物。
5.根据权利要求4的盐，其中所述盐为非化学计量的水合物。
6.根据权利要求5的非化学计量的水合物，其中所述盐含有约2％至约7％的水。
7.根据权利要求5的非化学计量的水合物，其中所述盐含有约2％至约6％的水。
8.根据权利要求5的非化学计量的水合物，其中所述盐含有约4％至约6％的水。
9.根据上述权利要求中任一项的盐，其中所述盐为晶形。
根据权利要求1的盐，其中所述盐以XRPD图谱表征，所述图谱具有在下述位置的特征峰：6.7±0.1(°2θ)、10.0±0.1(°2θ)、11.7±0.1(°2θ)、13.2±0.1(°2θ)、13.7±0.1(°2θ)、14.2±0.1(°2θ)、20.4±0.1(°2θ)和23.5±0.1(°2θ)。
10.根据上述权利要求中任一项的盐，其中所述盐用XRPD图谱表征，所述图谱基本上与图1中所示的XRPD图谱相同。
11.药物组合物，其含有上述权利要求中任一项的盐和一种或多种可药用赋形剂。
12.治疗呼吸道感染的方法，所述方法包括向所需患者给药安全且有效量的上述权利要求中任一项的盐。
13.治疗皮肤和皮肤组织感染的方法，所述方法包括向所需患者给药安全且有效量的上述权利要求中任一项的盐。
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