CN1139377C - 含有水溶性化合物和纤维素的颗粒 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种由水溶性活性成分、少于等于100重量%的纤维素产品及少于等于0.5重量%的湿法制粒用粘合剂组成的颗粒，所述纤维素例如是微晶纤维素。所述颗粒是通过湿法制粒技术制备的。本发明还公开了基于该颗粒的组合物。

Description

含有水溶性化合物和纤维素的颗粒
本发明涉及含有水溶性化合物的颗粒、其制备方法以及基于该颗粒的组合物。
                        发明背景
通常，在含水环境中，若以固体剂型，例如片剂内药物的快速奏效为目的时，应谨慎选择所述片剂的组合物及其制备方法，从而使片剂的崩解和药物的溶解都十分迅速。EP-B-0330284中公开了一种药物颗粒的制备方法，该方法是将水中溶解度低于10重量％的药物、20-100重量％的微晶纤维素及水来制粒，但并不使用大量的湿法制粒粘合剂。所述水的用量处于约60重量％和135重量％的范围内，该百分比以活性成分重量计。采用由此所得的颗粒可以制备出快速崩解的片剂。
然而，在片剂组合物中掺入水中溶解度低于10重量％的活性成分可能会产生某些问题，例如片剂的崩解和活性成分的溶解。Z.T.Chowhan等人(1982)在药物开发工业和药学(Drug Develpm.Industr.Pharm.) 8(2)，145-168页中提出，当片剂所含药物的吸湿性及水溶性的百分率皆较高(66重量％)时，该片剂在溶解实验中无法崩解。所说的药物主要在片剂暴露于溶解介质中的有效表面积上发生溶解。因此，在溶解实验中观测到，此类片剂的片与片之间存有很大差异性。加入崩解剂(羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠以及10％的淀粉)既不能改善上述溶解的差异性，也无法加快药物溶解的速率。这种结果还表明，制剂中的大部分赋形剂未与药物一起润湿成粒，从而导致片和片之间溶解差异性较大。鉴于这种结果，要开发出含有水溶性活性成分并在给人类或动物施用后能够产生可靠且重现的作用的片剂剂型则很困难。
一种适合水溶性化合物的已知剂型是泡腾片剂。此类片剂在水中较易崩解并且应在数分钟内溶解。但是，此类片剂在给药时若不首先溶解在水中则会因二氧化碳的同时放出而较为不便。泡腾片的另一缺陷以及限制其应用的重要原因在于难以生产出化学稳定的产品，这应归因于泡腾偶合(反应)对水敏感。
由于许多活性化合物例如药物是水溶性的，本发明通过解决上述问题进而提供一种制备或生产快速崩解且迅速溶解的组合物的方法，这种方法广泛适用于所有类型的水溶性活性成分。
                       发明概述
本发明提供一种由水溶性活性成分、0-100重量％纤维素产品(例如微晶纤维素)和0-0.5重量％的湿法制粒粘合剂组成的颗粒，所有百分比均以活性成分重量计。
本发明提供一种所述颗粒的制备方法，该方法包括：用基本含水的液体而不是大量湿法制粒用粘合剂来将组分湿润，再连续粉碎湿润物质；将颗粒干燥并筛分。
颗粒本身可以直接使用，或将其与赋形剂，例如微晶纤维素和崩解剂一起掺入在组合物中。
                        发明详述
本发明所述水溶性活性成分是那些在室温下以1∶≤10的比率溶解在水中的物质。在生理用的和化妆品用的活性物质中，有很多这样的化合物例。最重要的活性物质是：维生素、营养剂及药物。所述维生素包括：例如抗坏血酸、盐酸吡哆素、盐酸硫胺。营养剂是指各种氨基酸。在许多不同类型的治疗用化合物中都可以发现水溶性药物：粘液溶解素，例如N-乙酰基-半胱氨酸和S-羧甲基半胱氨酸；抗微生物剂，例如硫酸新霉素盐和β-内酰胺抗生素的水溶性盐；铁盐，例如葡萄糖酸亚铁和柠檬酸铁铵；结核菌抑制药和杀结核菌剂，例如盐酸乙胺丁醇和盐酸异烟肼；β-肾上腺受体阻断剂，例如美托洛尔酒石酸盐和盐酸索他洛尔；某些双磷酸(biphosphonic acid)及其盐；抗疟药，例如多种奎宁盐等。优选的水溶性化合物为β-内酰胺抗生素的盐，pheneticillin钾、苯氧甲基青霉素的钠盐和钾盐以及氟氯噁西林的钠盐。
本发明所述颗粒可以基本由水溶性活性成分组成，或者含有与用作常规赋形剂的纤维素产品相混合的相同活性成分，所述纤维素产品的例子是微晶纤维素、微细纤维素或它们的混合物，以活性成分重量计，纤维素产品的浓度小于等于100重量％。颗粒优选含有至少50重量％的水溶性化合物。尤其是当不得不在溶胀性口服剂型中掺入高剂量的这种化合物时，应尽可能地避免使用大量赋形剂。颗粒内水溶性活性成分的优选浓度至少为75重量％，更优选至少85重量％。
所述颗粒是在室温下、以湿法制粒技术并采用基本含水的液体作为制粒液来制备，但不采用大量湿法制粒粘合剂。制粒液至多包含10重量％的乙醇。在该含水液体中，可以溶有小于等于0.5重量％，优选0-0.1重量％的湿法制粒粘合剂，所述百分比以活性成分重量计。适宜的湿法制粒用粘合剂包括：水溶性纤维素，例如羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠；淀粉(可溶的、预胶凝的)，聚乙烯吡咯烷酮。也可以采用天然粘合剂，例如***树胶，玉米淀粉、糖以及多羟基化合物，例如甘露糖醇。
制粒液用量取决于活性成分、活性成分和纤维素产品之间的配比以及制粒液组成，其用量在1-40重量％，优选2.5-20重量％的范围内，该百分比以活性成分重量计。颗粒的制备是通过：向要制粒的组分中逐渐加入基本含水液以及任选的少于等于0.5重量％的湿法制粒粘合剂，并且在15和25分钟，优选20分钟内将物块混合，随后将所得润湿的物块经至少2.0mm的筛子过筛。此外，可以将与纤维素产品任选性混合的大部分水溶性化合物与水溶液共同制粒，所述水溶液内包含相同化合物的剩余部分。颗粒经入口空气温度为30-60℃，优选45℃的流化床干燥机内干燥后，再次用具有至少0.71mm，优选1.00-1.50mm孔隙的筛子分筛。此外，可将润湿的物块在例如锤磨机中粉碎。若要在快速崩解或迅速分散的组合物中采用所得颗粒时，颗粒的粒子大小分布应满足特定需要。适当的粒子分布例如是：
      ≥-1.400mm         0.3％
      1.000-1.400mm      28.2％
      0.710-1.000mm      23.8％
      0.500-0.710mm      20.2％
      0.355-0.500mm      12.7％
      0.250-0.355mm      7.6％
      0.180-0.250mm      3.6％
      0.125-0.180mm      2.3％
      0.090-0.125mm      0.8％
适于生产颗粒的设备包括：行星混合器、流化床造粒机、高剪切混合机或高速搅拌机。据观察，最佳混合时间取决于所用装置、混合速率以及被制粒粉末的粒子大小。使用高速搅拌机能够显著减少混合时间。
按本发明所获得的颗粒具有令人满意的性质，例如良好的流动性及Hausner比例。溶解实验揭示出活性成分的快速溶解作用。另一优越性在于，可以避免采用对安全性和环境皆构成危害的有机溶剂作为制粒液。此外，若确实需要，也便于通过在本发明所述颗粒中加入甜味剂和矫味剂来改善活性成分的味感。专家小组针对志愿者进行的评估试验表明，对水溶性β-内酰胺抗生素，例如苯氧甲基青霉素颗粒体味感的掩蔽将不再比含微溶形式该抗生素(苯氧甲基青霉素)的颗粒更困难。含有水溶性药物作为主要组成部分的颗粒的有利之处在于，可以通过湿法制粒技术并利用基本含水液作为制粒液来制备颗粒，这主要归因于被选作制粒液的液体通常是制粒粉末仅能微溶于其中的液体。尽管事实上制粒液内化合物的溶解度很高并且与制粒液接触的粉末溶解在其中，但制粒液在整个粉末中的均衡分布仍仅是可能。所以应防止被制粒粉末的过度湿润以及湿筛和干燥后形成极硬的串形细粒，这样的细粒在不经过进一步加工时不适于压缩成片。此外，湿法分筛将因筛孔不被淤塞而具有操作极其顺畅的优点。
为获得快速分散的口服给药剂型，颗粒体内的水溶性活性成分与纤维素产品、一种或若干种崩解剂以及任选的甜味剂、矫味剂、芳香剂、润滑剂、抗粘合剂、流动促进剂等混合，所述纤维素产品是微晶纤维素、微细纤维素或它们的混合物。
活性成分和纤维素产品的百分比总数可以在约80-85重量％的范围内，该百分比基于成品剂型。活性成分与纤维素产品之间的比例为1∶0.5-1∶1，优选1∶0.9(颗粒内与颗粒外含量的总和)。
所用纤维素产品具有50～250μm，优选100μm的平均颗粒大小，例如AvicelPH 102型微晶纤维素。若目的在于减小压缩剂型的高度时，可用磷酸钙代替部分纤维素产品，所述磷酸钙是商品名为Emcompress的市售产品。但是，这会增加这种压缩剂型的崩解时间。
本发明固体口服剂型，例如胶囊和片剂的崩解时间是用崩解时间装置来测定，操作该装置时并不需要使用如欧洲或英国药典所述圆盘(ERWEA)，但需进一步改进装置的运动(用22mm代替55mm)以模拟实用状态。本发明所述剂型的最长崩解时间是2分钟并优选少于1分钟。在烧杯中也可以测出剂型，尤其是囊形制剂的分散时间。此外，分散型片剂同样应符合欧洲或英国药典对此类片剂的要求。
其它优良崩解剂中也存在适用的崩解剂，其中包括：改性淀粉，例如羟乙酸淀粉钠；交联羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、polacrilin钾(AmberliteIRP 88)以及低级取代的羟丙基纤维素。单用或合用的上述崩解剂对那些在含水环境中需快速分散的剂型极其有益。
崩解剂或崩解剂混合物的常用浓度在6-15重量％范围内，该百分比基于所述剂型。但优选7-11重量％，最优选8.5-9.5％。
适合组合物使用的水溶性活性成分的颗粒体可以按照下文所述方法来制备。但对于味道极苦的化合物，将含有水溶性活性成分的颗粒上附加薄膜包衣是十分有效的。薄膜包衣既可以在上述颗粒制备以后也可以在制粒过程中完成。成膜聚合物例如是纤维素衍生物和丙烯酸型聚合物。鉴于上述市售成膜剂的溶解特性，非水液体可被用作溶剂。从通过湿法制粒技术并利用成膜聚丙烯酸酯(例如EudragitE 100)的醇溶液制备的颗粒来看，收效良好。在涂布成膜聚丙烯酸酯的，例如EudragitE30D和RL 30D的含水分散体时，可以将制粒过程与膜包衣过程相结合。剂型中的成膜剂浓度可高达5重量％。可以用含有高达5重量％但优选0.5重量％的成膜纤维素衍生物的水溶液来制备所述颗粒，该百分比基于剂型重量。所述纤维素衍生物的例子有羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。通过上述任一方法制得的颗粒体内的活性成分所具有的颗粒大小及流动性应该与用含水但不含大量湿法制粒用粘合剂所得的颗粒的相同。
本发明所述剂型用途广泛，可以利用它们制备快速分散和/或崩解的胶囊、片剂、囊剂等。此类剂型中给药前在水中分散或溶胀的活性成分具有相似的生物利用度。如上所述，仔细选择甜味剂和矫味剂就可将活性成分的味道轻易地掩蔽起来。而不再需要糖或多元醇化合物。
虽然本发明上文中以清楚和理解为目的、通过说明和举例、在一定程度上详细描述了本发明，但所属领域技术人员很容易通过借鉴本发明的教导来完成某些不脱离本发明宗旨及权利要求书范围的变化和改进。
下列实施例进一步说明本发明。
                       实施例
                       实施例1-7
在室温下和20分钟内，将400-800g如表1所列的水溶性化合物与如表1所示具体量的水在行星混合器(HOBART)中制粒。此后，润湿的物块经至少2.0mm(2.0-4.0mm)的筛子过筛。所得颗粒进一步在入口空气温度为45℃的流化床干燥机(RETSCH)中干燥30-45分钟。随后在装备有1.0或1.25mm筛的摇摆式颗粒机(FREWITT或ERWEKA)中筛分所得的干燥产物。
                      实施例8-10
按照实施例1-7所述的方法，在室温下将800g如表2所列的水溶性化合物与具体用量如表2所示的含10％乙醇的制粒液制粒。
                      实施例11-13
在一定时间内，将800g如表3所列的水溶性化合物和133.3g微晶纤维素用如表3所示具体量的水在行星混合器(HOBART)中制粒。润湿物块经粉碎后，进而将所得颗粒在入口空气温度为45℃的流化床干燥机(RETSCH)中干燥30分钟。最后，干燥产物在装备有1.25mm筛的摇摆式颗粒机(FREWITT或ERWEKA)中筛分。
                     实施例14-19
在室温下和20分钟内，将苯氧甲基青霉素钾与任选的(如表4所示)微晶纤维素及水(参见表4)在行星混合器(HOBART)中制粒。此后，润湿的物块经2.0mm的筛子过筛。所得颗粒进一步在入口空气温度为45℃的流化床干燥机(RETSCH)中干燥35分钟。随后在装备有1.25mm筛的摇摆式颗粒机(FREWITT)中筛分干燥产物。
                     实施例20-25
将800g葡萄糖酸亚铁、盐酸硫胺或抗坏血酸与分别如表5、6和7所示量的微晶纤维素及相同表格所示量的水进行混合，按照实施例11-13的方法进行制粒。
                      实施例26
在搅拌机(TURBULA)中，将实施例1-25制得的颗粒与如下列配方所示的赋形剂进行混合，并且用边缘水平、圆14mm的机床压成片剂。所得片剂的平均重量约为900mg，它们的性质如表1-7所示：水溶性化合物                 400mg微晶纤维素                   365mg(颗粒内和颗粒外的总量)交联聚乙烯吡咯烷酮           73mg二氧化硅                     1mg硬脂酸镁                     5mg矫味剂                       适量
                                     表1
  实施例 水溶性化合物   水的用量(重量％)*   片剂崩解时间(s)     片剂硬度(kP)   片剂脆性(％)
  1 N-乙酰半胱氨酸   15.0   3253     12.114.9   0.060.10
  2 葡萄糖酸亚铁   12.58.1   1716     6.67.7   0.90-
  3 盐酸硫胺   15.010.0   2020     6.86.2   -0.38
  4 盐酸吡哆素   20.012.5   2021     6.87.1 0.20
  5 异烟肼   20.012.5   2219     7.64.9   0.90-
  6 酒石酸美托洛尔   5.73.1   3540     6.45.2   0.30-
  7 抗坏血酸   15.07.506.25   24412016     9.711.98.76.5   0.240.23-0.82
*基于活性成分的重量
                                    表2
  实施例 水溶性化合物 制粒液用量(重量％)*   片剂崩解时间(s)   片剂硬度(kP)   片剂脆性(％)
  8 葡萄糖酸亚铁 12.5   16   7.4   0.13
  9 盐酸硫胺 15.0   19   8.3   0.15
  10 抗坏血酸 7.5   21   8.6   0.67
*基于活性成分的重量
                                         表3
  实施例   水溶性化合物   水的用量   制粒时间(分钟) 片剂崩解时间(s)   片剂硬度(kP)   片剂脆性(％)
  11   硫酸新霉素   125ml   20 13   5.8   0.47
  12   N-乙酰半胱氨酸   150ml   30 2546   9.712.8   0.130.12
  13   抗坏血酸   150ml   30 1832   7.59.1   0.220.23
                                        表4
  实施例   微晶纤维素用量(重量％)*   水的用量(重量％)*   片剂崩解时间(s)   片剂硬度(kP)   片剂脆性(％)
  14   12.5   18.7   35   7.1   0.1
  15   43.75   26.8   63   5.7   0.33
  16   0   12.5   21   5.5   0.66
  17   0   13.7   17   4.8   1.09
  18   0   15   18   5.1   0.74
  19   0   16.2   17   5.3   0.62
*基于活性成分的重量
                                      表5
  实施例   微晶纤维素用量(重量％)* 水的用量(重量％)*   片剂崩解时间(s)   片剂硬度(kP)   片剂脆性(％)
  20   33.3 26.6   43   8.5   0.10
  21   100.0 40.0   53   7.7   0.17
*基于活性成分的重量
                                     表6
  实施例   微晶纤维素用量(重量％)* 水的用量(重量％)*   片剂崩解时间(s)   片剂硬度(kP)   片剂脆性(％)
  22   33.3 26.6   36   8.2   0.02
  23   100.0 40.0   38   7.7   0.33
*基于活性成分的重量
                                     表7
  实施例   微晶纤维素用量(重量％)* 水的用量(重量％)*   片剂崩解时间(s)   片剂硬度(kP)   片剂脆性(％)
  24   33.3 22.5   23   8.5   0.01
  25   100.0 40.0   48   11.8   0.51
*基于活性成分的重量
                      实施例27
按照实施例1-7所述方法制备含有抗坏血酸作为活性成分的颗粒。将该颗粒制成片剂，该片剂具有如实施例26所示的组成但其中的微晶纤维素用微细纤维素(Elcerma G250代替。由此制得的片剂在水中的崩解时间是在31秒内，硬度为6.3KP并且脆性为0.80％。
                     实施例28-32
按照实施例1-7所述方法制备含有抗坏血酸作为活性成分的颗粒。将该颗粒制成片剂，该片剂具有如实施例26所示的组成但其中的交联聚乙烯吡咯烷酮用另一浓度各异的崩解剂代替。微晶纤维素和崩解剂的总量与实施例26中的相同，由此制得的片剂具有如表8所示的性质。
                                        表8
  实施例   崩解剂   崩解剂用量(重量％)*   片剂崩解时间(s)   片剂硬度(kP)   片剂脆性(％)
  28   交联羧甲基纤维素钠   6815   303566   7.67.96.7   0.570.721.25
  29   低级取代的羟丙基纤维素   6815   223148   7.67.97.5   0.570.540.74
  30   离子交换树脂(AmberliteIRP-88)   6815   202031   8.88.47.5   0.560.510.99
  31   羧甲基纤维素钠   6815   363752   8.08.24.9   0.590.541.67
  32   羟乙酸淀粉钠   6815   2637104   7.97.89.6   0.450.800.75
*基于剂型的重量
                       实施例33
将200g苯氧甲基青霉素钾与30ml含5％可溶性淀粉(PaselliSA-2)的溶液在行星混合器(HOBART)中制粒20分钟。此后，润湿的物块经2.0mm的筛子过筛，并将所得干燥产物在入口空气温度为45℃的流化床干燥机中干燥35分钟，重复该制粒过程。在将第二次制粒过程得到的产物干燥后，所得颗粒在装备有1.0mm筛的摇摆式颗粒机中筛分。
                       实施例34
将4000g苯氧甲基青霉素钾与550ml水在高速搅拌机中以200rpm的转速制粒55-120秒。此后，润湿的物块经2.0mm的筛子过筛，所得颗粒在入口空气温度为45℃的流化床干燥机中干燥35分钟。用1.0mm的筛筛分干燥产物。

Claims (4)

1.一种颗粒，该颗粒由在室温下以1∶≤10的比率溶解在水中的水溶性活性成分、0～100重量％的纤维素产品及0～0.5重量％的湿法制粒粘合剂组成，所述纤维素产品是微晶纤维素、微细纤维素或它们的混合物，所有百分比都基于活性成分的重量。
2.权利要求1所述颗粒的制备方法，该方法包括：
a.将组成颗粒的各组分用水溶液润湿，该水溶液任选性地含有湿法制粒粘合剂；
b.经至少2mm筛筛分将湿润物块粉碎；
c.将步骤b所得的颗粒干燥；
d.将干燥颗粒经至少0.71mm的筛子过筛，
其特征在于水溶液的量为1-40重量％，所述百分比基于活性成分的重量。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：采用2.5-20重量％的水溶液，所述百分比基于活性成分的重量。
4.一种组合物，该组合物含有：如权利要求1所述或按照权利要求2或3制得的颗粒、纤维素产品、崩解剂以及任选的其它赋形剂，所述纤维素产品是微晶纤维素、微细纤维素或它们的混合物。
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