CN1125636C - 含有口服活性β－内酰胺的颗粒制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含有至少50wt%水溶性β-内酰胺抗菌素的颗粒。本发明还提供了一种制备含这种β-内酰胺抗菌素颗粒的方法，该方法包括用不含基本量的湿法制粒粘合剂的水溶液润湿形成颗粒的成分。本发明公开了含有所述颗粒形式的抗菌素，纤维素产品和崩解剂的口服剂型，当将这些口服剂型放入一种含水环境时，它们可以快速分散。本发明还公开了制备这类剂型的方法。

Description

含有口服活性β-内酰胺的颗粒制备方法
本发明涉及用于口服给药的可快速分散的剂型和它们的制备，所述的剂型含有一种水溶性β-内酰胺抗菌素。
本发明的背景技术
β-内酰胺抗菌素广泛用于治疗各种细菌感染。不同族(青霉素，头孢菌素等)所述抗菌素的代表在口服给药上已经表现出活性。尽管已经制备了β-内酰胺抗菌素的无水型，水合物，溶剂化物，盐和酯，但是已经观察到各种形式的这些抗菌素之间在稳定性方面仍有很大区别。由于这一原因，市售可得到的氟氯西林仅是它的钠盐，最优选的是无水形式的氨苄西林且目前使用的阿莫西林形式是它的三水合物。另一方面，认为β-内酰胺抗菌素有一种以上的稳定形式：例如，市售可得到的苯氧基甲基青霉素是游离酸，各种盐(钙，钠，钾)和酯。然而，在口服给药上，仅钾盐表现出最佳生物利用度。一个人制备有β-内酰胺抗菌素的药物剂型，他不可能总使用化学形式，他会优选考虑溶解度和器官感觉特性。
一般来说，如果目的在于固体剂型(诸如一种片剂)中药物作用的快速起动，那么需要精心选择这类片剂的组分和制备方法，以便当将这类剂型放入一种含水环境时，片剂能够快速崩解且药物能够溶解。EP-B-0 200 281公开了快速崩解片剂，它含有一种两性β-内酰胺抗菌素，24-70wt％的一种一级崩解剂(可以是微晶纤维素)和一种二级崩解剂。通过以下步骤来制备这种片剂：制备一种湿颗粒(含有不使用基本量湿法制粒粘合剂的抗菌素化合物)，将这种湿颗粒与崩解剂和其它赋形剂混合并压制制片混合物。EO-B-0 330 284公开了一种制备药物颗粒的方法，该方法通过用水而不用一种基本量的湿法制粒粘合剂将一种药物制粒来进行，所述的药物在水中具有的溶解度小于10％并具有20-100wt％的微晶纤维素。由一种在上述方式中获得的颗粒可以制备含有例如苯氧基甲基青霉素(以酸的形式)的快速崩解片剂。DE-A-2551249公开了含有水溶性β-内酰胺抗菌素苯氧基甲基青霉素钾的片剂。尽管发明人指出通过使用两种不同的颗粒(一种含有苯氧基甲基青霉素钾和一种崩解剂且另一种仅含有一种崩解剂)，他们已经解决了制备含有高剂量水溶性药物的快速崩解片剂这一难题，但是一般认为这种片剂在水和人工胃液中却需在几分钟后才能崩解。在DE-A-2551249的实施例2中，公开了含有93wt％的苯氧基甲基青霉素钾和3.5wt％的玉米淀粉的片剂。一般认为这种片剂在不超过5-6分钟后就会在水和人工胃液中崩解。NL-A-6911804公开了含有一种水溶性β-内酰胺抗菌素的泡腾片剂。尽管这类片剂应在几分钟之内溶于水，但是它们不适用于最初不将片剂溶于水的口服给药。FR-A-2320731公开了快速崩解的胶囊，它含有口服给药形式的青霉素或头孢菌素(包括其水合物和盐)和1-8wt％的交联的聚乙烯吡咯烷酮。根据仅有的实施例所表示的，这类胶囊(含有阿莫西林三水合物和氨苄西林三水合物)的崩解时间在2和3.5分钟之间。使用阿莫西林三水合物作为抗菌素和3wt％的颗粒内交联的聚乙烯吡咯烷酮而获得了最佳结果。
另一个与口服剂型(含有β-内酰胺抗菌素)相关的难题涉及同一化合物的味道。看起来掩蔽抗菌素的不好味道(酸或咸和苦)以便为病人(特别是孩子)提供一种可接受的剂型是很困难的。通常不得不使用大量的糖或相关的多羟基化合物，增甜剂和食用香料。
尽管水溶性β-内酰胺抗菌素用于治疗感染已经有几十年了，但是仍然需要用于口服给药的药物上可接受可快速分散的剂型(特别是片剂)，它们可以作为整体形式吞咽或作为悬浮液(将剂型在水中分散后获得)形式服用。同时这种剂型应具有可接受的味道和/或回味，以便更好地达到不使用基本量的糖和含钠增甜剂的目的。
本发明的概括
本发明提供了一种颗粒，它含有50-99.9wt％的水溶性β-内酰胺抗菌素，0-50wt％的纤维素产品(是微晶纤维素，微粒组成的纤维素或一种它们的混合物)和0-0.5wt％的湿法制粒粘合剂。
本发明公开了一种制备包括水溶性β-内酰胺抗菌素的颗粒的方法，该方法包括用一种基本量的含水液体而不用基本量的湿法制粒粘合剂(0-0.5wt％)润湿用于颗粒的成分并且通过一种至少0.71mm的筛依次将温和干颗粒过筛。
这种颗粒有利于与一种纤维素产品(是微晶纤维素，微粒组成的纤维素或一种它们的混合物)和一种或多种在可快速分散的口服剂型(当将它们放入一种含水环境时)中使用的崩解剂混合。通过使用增甜剂和食用香料的组合物可以改善所述口服剂型的味道。
本发明还提供了制备上述剂型的方法。
本发明的具体描述
水溶性β一内酰胺抗菌素(口服给药后从胃肠道吸收)属于青霉素，头孢菌素，carbapenems，单菌霉素和cefamycines。一般来说，所述的抗菌素仅以盐的形式溶于水，但有一些例外。在这方面有用的盐特别是碱金属盐和酸加成的盐。如果在抗菌素分子中有一个以上基团可用于形成盐，那么单和二盐也是有用的。作为碱金属盐，优选的是钾和钠盐。作为酸加成的盐，优选使用的是盐酸盐。水溶性口服活性β-内酰胺抗菌素的具体实例包括：盐酸巴氨西林，羧苄青霉素钠，羧茚青霉素钠，环己西林，氯甲西林钾，邻氯青霉素钠，双氯青霉素钠，氟氯西林钠，缩酮氨苄青霉素钾，萘夫西林钠，苯唑西林钠，非奈西林钾，苯氧基甲基青霉素钾，苯氧基甲基青霉素钠，盐酸匹氨西林，盐酸匹美西林，丙匹西林钾和盐酸酞氨西林。优选的β-内酰胺抗菌素的水溶性盐是非奈西林钾，苯氧基甲基青霉素的钠和钾盐和氟氯西林的钠盐。
根据Martindale(增补药典)1982年第28版，水溶性的意思是物质以1∶10和1∶30间的比例溶于水。很显然水溶性β-内酰胺抗菌素包括那些易溶于水(以1∶1和1∶10间的比例)和恰好可溶(以1∶＜1的比例)的抗菌素。
这种颗粒基本上由β-内酰胺抗菌素组成或可以含有β-内酰胺抗菌素与常用赋形剂的混合物，所述的赋形剂诸如一种纤维素产品(是微晶纤维素，微粒组成的纤维素或一种它们的混合物)或一种颗粒内崩解剂。有利的是这种颗粒含有50-99.9wt％的抗菌素。特别是当在一种可吞咽的口服剂型中必需混有高剂量的抗菌素时，应该尽可能避免使用大量的赋形剂。优选的颗粒中抗菌素的浓度至少是70wt％，而更优选至少是85wt％。
在室温时，通过一种湿法制粒技术来制备这种颗粒，其中使用一种基本的含水液体作为制粒液体，而不用基本量的湿法制粒粘合剂。这种制粒液体可以含有至多10wt％的乙醇，但优选它仅由水组成，其中至多0.5wt％(优选0.1wt％)的湿法制粒粘合剂可以被溶解，基于颗粒来计算上述百分数。尽管还可以使用天然存在的粘合剂(诸如***树胶和玉米淀粉)或糖和多羟基化合物，但合适的湿法制粒粘合剂包括水溶性纤维素(诸如羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠)，淀粉(可溶，预凝胶化)，聚乙烯吡咯烷酮。
所用制粒液体的量可以在20-35wt％的范围内，优选在12.5-20wt％的范围内。最优选使用的量是约15wt％，以上百分数以抗菌素的重量计算。通过以下步骤可以制备这种颗粒：向β-内酰胺抗菌素和任选的赋形剂中逐渐加入含有0-0.5wt％的湿法制粒粘合剂的基本水溶液，并将这些物质团混合15至25分钟，优选20分钟；接着通过一种2.0mm的筛将这样获得的湿团过筛，在入口气温是30和60℃之间、优选45℃的一种流化床干燥器中将颗粒干燥后，再次将颗粒过筛，而这次颗粒通过的是一种具有至少是0.71mm孔径的筛，而优选1.00和1.50mm之间孔径的筛。另一方面，例如，在一种锤磨机中可以将这种颗粒进行碾磨。如果片剂中需要混有这种颗粒，那么颗粒的粒子大小分布以及抗菌素粒子大小分布应满足特殊要求。合适的分布是，例如：
  ≥-1.400mm                 0.3％
  1.000-1.400mm              28.2％
  0.710-1.000mm              23.8％
  0.500-0.710mm              20.2％
  0.355-0.500mm              12.7％
  0.250-0.355mm              7.6％
  0.180-0.250mm              3.6％
  0.125-0.180mm              2.3％
  0.090-0.125mm              0.8％
用于生产这种颗粒的合适设备包括一种行星式拌和机，而且还包括一种流化床制粒机和一种高剪切混合器。已经观察到最适宜的混合时间取决于所用的设备，混合速度和制成颗粒的粉末的粒子大小。如果使用一种高速混合器，那么可以实现混合时间的明显减少。
所获得的颗粒表现出良好的流动性。溶解研究表明药物在人工胃液和水中快速溶解。另一个优点是由于各种安全性和危害环境的原因，可以避免使用作为制粒液体的有机溶剂。此外，已经观察到通过加入增甜剂和食用香料可以很容易地改善颗粒的味道。在志愿者身上进行的评审检验已经表明颗粒型水溶性β-内酰胺抗菌素(诸如苯氧基甲基青霉素钾)的味道掩蔽比起含有微溶形式的相同抗菌素(苯氧基甲基青霉素)的颗粒的味道掩蔽来说不再是更大的难题。有利的是通过一种湿法制粒技术，使用一种基本的含水液体作为制粒液体，尤其是一但通常将一种其中制成颗粒的粉末仅微溶的液体选作制粒液体，可以获得一种含有更大部分水溶性药物的颗粒。尽管制粒液体中化合物的溶解度很高且与制粒液体有关的粉末在其中溶解，但仍能够将液体均匀地分布在粉末中。在湿法过筛和干燥后，可以防止形成颗粒的粉末过湿以及形成很硬的纤维状颗粒，这样的颗粒不适于压片。此外，因为筛孔不会逐渐淤塞，所以温过筛法进行的很平稳是一个优点。
对于获得的可快速分散的口服剂型来说，将颗粒型的水溶性β-内酰胺抗菌素与一种纤维素产品(是微晶纤维素，微粒组成的纤维素或一种它们的混合物)，一种或多种崩解剂和任意的增甜剂，食用香料以及香味剂，润滑剂，防粘剂，流动性促进剂等混合。
抗菌素和纤维素产品的总百分数约是85wt％，百分数以最终剂型为基准计算。尽管抗菌素和纤维素产品的比例可以改变，但优选的比例约是1∶1。
纤维素产品可以具有的平均粒子大小在50至250μm的范围内，而优选使用的产品具有的平均粒子大小是100μm，诸如微晶纤维素类的AvicelPH102。如果目的在于减小所压制剂型的厚度，那么可以用一种磷酸钙来部分替代纤维素产品，所述的磷酸钙是市售可得的，它的商品名是Emcompress。然而，已经观察到这类压制的剂型的崩解时间增加了。
根据欧洲或英国的药典(ERWEKA)，优选通过不用托盘操作(例如)的崩解时间仪来测定本发明固体口服剂型(诸如胶囊剂和片剂)的崩解时间。本发明剂型的最长崩解时间是2分钟，而优选小于1分钟。还可以在烧杯中测定分散时间，尤其是小药囊剂型的分散时间。此外，可分散的片剂也应满足欧洲或英国药典对于这类片剂的要求。
认为有用的崩解剂还包括超崩解剂并包括修饰的淀粉，交联羧甲纤维素，羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠，一种诸如AmberliteIRP88这样的离子交换树脂和低取代的羟丙基纤维素。所述的崩解剂(单独或以组合物的形式)有利于在剂型中使用，从而使得当将这些剂型放入一种含水环境时，它们能够快速分散。
一般使用的崩解剂的混合物的浓度在6和15wt％之间，基于剂型计算百分数。然而，优选使用的浓度是8wt％。
如上所述，根据这种方法可以获得颗粒型的水溶性β-内酰胺抗菌素(在剂型中使用)。然而，在化合物很苦的情况下，向颗粒(含有水溶性β-内酰胺抗菌素)中加入一种涂膜材料是有用的。在如上所述制备颗粒后可以进行这一步骤，但这一步骤也可以在制粒过程中进行。成膜聚合物有：例如，纤维素衍生物和以丙烯酸为主的聚合物。由于最后提到的市售可得的成膜剂的溶解度特性，通常不将含水液体用作溶剂。使用通过湿法制粒技术制备的颗粒已经获得了有利的结果，所述的技术中使用了成膜聚丙烯酸酯类(诸如EudragitE 100)的醇溶液。通过应用成膜的聚丙烯酸酯类(诸如EudragitE 30D和RL 30D)的含水分散体，可以将制粒和涂膜过程结合起来。剂型中成膜剂的浓度可达5wt％。用含有至多5wt％(而优选在至多0.5wt％，基于剂型计算百分数)的成膜纤维素衍生物的水溶液可以制备颗粒，所述的成膜纤维素衍生物诸如：羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。由于通过这种方法，其中使用不合基本量的湿法制粒粘合剂的水溶液来制备这种颗粒，所以根据上述任何一种方法获得的颗粒型β-内酰胺抗菌素在粒子大小和流动性方面都应具有相同的特征。
本发明的剂型具有很多用途在于可将它们用于制备可快速分散和/或崩解的胶囊剂，片剂，小药囊剂等。当给药前将剂型分散于水中或照此服用时，剂型中抗菌素的生物利用度相似。正如已经提到的，通过精心选择增甜剂和食用香料可以很容易地掩蔽β-内酰胺抗菌素的味道。不再需要糖或多羟基化合物。
尽管上述发明已经通过用于明确和理解目的的说明和实例进行了相当详细地描述，但是对于本领域普通技术人员来说，很显然根据本发明讲述的内容，不脱离所附的权利要求的实质和范围，可以对其中做某些变化和修改。
下面的实施例进一步解释本发明。
实施例
实施例1
制备由苯氧基甲基青霉素钾组成的颗粒
室温时，在一种行星式拌和机(HOBART)中，用120ml水将800g苯氧基甲基青霉素钾制粒约25分钟。此后，将湿团过2.0mm的筛。随后在一种入口气温为45℃的流化床干燥器(RETSCH)中将颗粒干燥35分钟。然后，在一种安装有1.25mm筛的振荡式制粒机(FREWITT)中将干燥产物进行过筛。
颗粒的累积筛析结果：
≥1.000mm                      21％
≥0.710mm                      55％
≥0.500mm                      81％
≥0.355mm                      91％
≥0.250mm                      96％
≥0.180mm                      98％
≥0.125mm                      99％
≥0.090mm                      100％
≤0.090mm                      0％
实施例2
制备含有苯氧基甲基青霉素钾的颗粒
在一种行星式拌和机中，用含有5％可溶性淀粉(PaselliSA-2)的30ml溶液将200g苯氧基甲基青霉素钾制粒20分钟。在将湿团过2.0mm的筛和在一种入口气温为45℃的流化床干燥器中将这样35分钟获得的产物干燥后，重复进行制粒程序。在将第二次制粒程序中获得的产物干燥后，在一种安装有1.0mm筛的振荡式制粒机中将颗粒过筛。
实施例3
制备含有苯氧基甲基青霉素钾和微晶纤维素的颗粒
在一种行星式拌和机中，将366g苯氧基甲基青霉素钾和152g微晶纤维素混合。此后，用125ml水将该混合物制粒20分钟。在将湿团过2.0mm的筛和在入口气温为45℃的一种流化床干燥器中将这样35分钟获得的产物干燥后，在一种安装有1.25mm筛的振荡式制粒机中将颗粒进行过筛。
实施例4
制备由苯氧基甲基青霉素钾组成的颗粒
在一种以200rpm运行的高速混合器中，用550ml水将4000g苯氧基甲基青霉素钾制粒，时间在55和120秒之间。此后，将湿团过2.0mm的筛。在一种入口气温为45C的流化床干燥器中将颗粒干燥35分钟。将干燥产物过1.0mm的筛。
实施例5
含有苯氧基甲基青霉素钾的片剂的组合物和制备方法
苯氧基甲基青霉素钾         43.40％
EudragitE 100           1.74％
AvicelPH 102            39.0％
交联聚乙烯吡咯烷酮         7.84％
糖精                    0.70％
阿司帕坦                4.67％
Aerosil200V          0.12％
薄荷香料                1.94％
硬脂酸镁                0.59％
在一种行星式拌和机中，用一种含有溶于300ml乙醇(96％)的32g EudragitE 100的溶液将768g苯氧基甲基青霉素钾制粒并润湿。此后，将湿团过2.0mm的筛并在一种流化床干燥器中将湿团干燥，其中开始的温度是30℃，时间是15分钟，随后的温度是45℃，时间是10分钟。在一种振荡式制粒机中将干燥产物过0.71mm的筛。
在一种行星式拌和机中，将在上述方式中获得的颗粒与AvicelPH 102，交联聚乙烯吡咯烷酮，糖精，阿司帕坦，薄荷香料MC 92505(由Quest获得)，二氧化硅混合10分钟。此后，将硬脂酸镁加入到该混合物中并将混合过程再持续进行3分钟。由制片混合物制口服片剂，该片剂具有的平均重量是1848mg。这种片剂在水中在21秒内崩解。这种片剂的脆性是0.98％且它的平均硬度是12.5kp。
实施例6
含有苯氧基甲基青霉素钾的片剂的组合物苯氧基甲基青霉素钾(作为100％)800.0mg微晶纤维素                   730.4mg交联聚乙烯吡咯烷酮           145.6mg糖精                         13.0mg阿司帕坦                     86.6mg薄荷香料                     36.2mg二氧化硅                     2.2mg硬脂酸镁                     11.0mg
实施例7
比较实施例5和6的片剂与市售可得到的涂膜片剂的生物利用度
根据5×5拉丁方阵交叉设计，分别将含有800mg苯氧基甲基青霉素钾的实施例5和6的完整或分散的片剂与含有780mg苯氧基甲基青霉素钾的涂膜片剂在五个健康男性实验对象中进行试验。通过比较血浆中抗菌活性化合物曲线中的面积，tmax和Cmax值和平均滞留时间(MRT)来鉴定相对生物利用度。实施例5和6的片剂给出了药物的相对快速吸收量(tmax15-45分钟；Cmax6-15mg/ml)，并且吸收度可与市售可得到的涂膜片剂的值相比拟。
这一研究结果表明实施例5和6的片剂和作为参照的涂膜片剂的可比的生物利用度，后者的性能与文献数据非常一致。

Claims (3)

1.一种含有在水中溶解度1∶≤10的口服活性β-内酰胺颗粒的制备方法，该方法包括：
(a)用含有0-0.5wt％的湿法制粒粘合剂水溶液润湿抗生素，百分数以颗粒为基准，
(b)通过2mm筛将团块过筛，
(c)干燥步骤(b)中得到的产物，
(d)以抗生素的重量计用12.5-35％的水溶液通过一种至少0.71mm筛将步骤c的干燥产物过筛。
2.按照权利要求1的方法，其中用含有0-0.1wt％的湿法制粒粘合剂水溶液润湿抗生素，且以抗生素重量计，用12.5-20％水溶液将
(c)的干燥产物过筛。
3.一种制备含在水中溶解度为1∶≤10的口服活性β-内酰胺抗菌素的快速崩解剂型的方法，该方法包括：
(a)将权利要求1中得到的颗粒与(i)微晶纤维素，微粒纤维素或其混合物，(ii)一种或多种崩解剂和选择性的一种或多种增甜剂，食用香料和其它赋形剂混合，
(b)将(a)的混合物压制或将其装入胶囊或小药囊。
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