CN1642949A - 二环杂环取代苯基噁唑烷酮抗菌剂及相关组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下式二环杂环取代苯基噁唑烷酮，其中Y为式II或III基团，其中的取代基具有说明书所描述的含义。这些化合物可用作抗菌剂。
Description
相关申请的交叉参考
本发明是2000年7月21日申请的序号为09/621,814的美国专利申请的部分连续申请。
发明领域
本发明涉及对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有抗菌活性的苯基噁唑烷酮化合物、含有该化合物的药物组合物，以及利用该化合物治疗细菌感染的方法。
发明背景
在近20年内，噁唑烷酮被确认为一类新的抗菌剂，其对许多种多重抗药性革兰氏阳性有机体具有活性。特别有问题的病原体包括：抗2，6-二甲氧基苯青霉素的金黄色葡萄球菌(MRSA)、抗糖肽中间体的金黄色葡萄球(GISA)、抗万古霉素的肺炎链球菌(VRE)和抗青霉素和头孢菌素的肺炎链球菌。作为一类，噁唑烷酮表现出了独特的作用机理。研究表明，这些化合物对50S核糖体亚基具有选择相结合特点，且在蛋白质合成开始阶段可抑制细菌转化。实例性噁唑烷酮包括linezolid(参见WO 95/07271)和eperezolid。
Riedl等人的美国专利US 5,792,765公开了一系列用作抗菌药物的取代噁唑烷酮(氰基胍、氰基脒和脒)。
Hutchinson的美国专利US 5,910,504公开了一系列用作抗菌剂的杂芳环取代苯基噁唑烷酮，包括吲哚基取代化合物。
WO 98/54161(Hester等人)公开可用作抗菌剂的酰胺、硫代酰胺、脲和硫脲。
WO 95/07271(Barbachyn等人)公开了用作抗菌剂的噁嗪和噻嗪噁唑烷酮衍生物，如linezolid及其类似物，它们对许多人和兽的病原体具有有效活性，所述病原体包括革兰氏阳性需氧细菌，例如多重抗药性葡萄球菌、链球菌和肠球菌，以及厌氧有机体，如拟杆菌属和梭菌属，及耐酸有机体，如结核分枝杆菌属和贪食分枝杆菌属。
WO 93/09103(Barbachyn等人)公开了用作抗菌剂的取代芳基-和杂芳基苯基噁唑烷酮。
发明概要
本发明提供了式I苯基噁唑烷酮化合物及其可药用盐和酯：
式I
其中：
R选自OH、O-芳基、O-杂芳基、N3、OR′、OSO2R″、-NRR″″或
其中：
(i)R′为含6个之多碳原子的直链或支链酰基或苄基；
(ii)R″为含5个之多碳原子的直链或支链烷基、苯基或甲苯基；以及
(iii)R和R″″各自独立选自H、含3至6个碳原子的环烷基、苯基或叔丁氧基羰基、芴氧基羰基、苄氧基羰基、任意地被氰基或含4个之多碳原子的烷氧羰基取代的直链或支链烷基、-CO2-R1、-CO-R1、-CS-R1和-SO2-R4，其中
R1选自H、含3至6个碳原子的环烷基、三氟甲基或苯基、苄基或含5个之多碳原子的酰基、含6个之多碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任意地被下述基团取代：含5个之多碳原子的直链或支链烷氧羰基、OH、氰基、3个之多的卤原子和-NR5R6，其中R5和R6相同或不同，选自H、苯基或含4个之多碳原子的直链或支链烷基；
R4选自含4个之多碳原子的直链或支链烷基或苯基；以及
R4a为CN、COR4c、COOR4c、CONHR4c、CO-NR4cR4d、SO2R4c或NO2；
R4b为H、烷基、OR4c、SR4c、氨基、NHR4c、NR4cR4d；
R4c和R4d独立选自H、烷基、芳基，或在任何NR4cR4d基团情况下，R4c和R4d及与其相连的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；
X为0至4个独立选自下列基团的单元：卤素、OH、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氨基、二(C1-8-烷基-)氨基、羧基、烷氧羰基、C1-8烷基-CO-O-、C1-8烷基-CO-NH-、羧酰氨基、CN、氨基、C3-6环烷基、任意地被选自F、Cl、OH中一或多个基团取代的C1-8烷基；以及
Y为式II或III基团：
式II 式III
其中
R5、R6、R7和R8各自独立选自H、烷基、CN、硝基、C1-8烷基、卤代-C1-8-烷基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基，或R5和R6和/或R7和R8一起形成氧基；
R9和R10各自独立地为H、卤素、烷基、OH、CN、硝基、C1-8烷基、卤代-C1-8-烷基、C1-8烷氧基、氨基、C1-8-烷基-氨基、二(C1-8-烷基-)氨基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、C1-8-烷基-CO-O-、C1-8-烷基-CO-NH-、羧酰氨基或氨基；
为稠合苯环或含一至四个选自S、O和N的杂原子的五或六元杂环；Z为卤素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、CN、CHO、CO烷基、氨基、烷氧基、HNCO-(C1-C8烷基)、烯丙基、炔丙基、丙二烯基或N-烷硫基氨基甲酰基；以及
m为0或1。
上述化合物可用作治疗人或动物细菌感染的抗菌剂。
本发明也涉及治疗患有由细菌感染造成或引起疾病的对象的方法，该方法包括对所述动物服用治疗有效量的式I化合物。
本发明进一步涉及预防患有由细菌感染造成或引起疾病的对象的方法，该方法包括对所述动物服用预防有效量的式I化合物的药物组合物。
对于本领域技术人员而言，本发明的其它目的和优点将从后续的说明中明显看到。
详细说明
对于本发明苯基噁唑烷酮化合物的上文描述，我们采用了下述定义。
除非另外说明，术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”可以是含1-8个碳原子的直链或支链基团。
“取代烷基”“可以是带有一个或多个选自下列取代基的含1-8个碳原子的直链或支链部分：氨基、二烷氨基、环烷基、羟基、氧基、烷氧羰基、苄氧基、芳硫基、烷硫基、羟基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基、膦酰氧基、二烷基膦酰氧基、二苄基膦酰氧基、氰基、卤素、三烷基甲硅烷基、二烷基苯基甲硅烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基甲基苯甲酰氧基、二烷氨基甲基苯甲酰氧基、二烷氨基烷羰氧基、苄氧基羰基氨基烷羰氧基和氨基烷羰氧基。
“酰基”是指含有指定碳原子数，由有机酸通过去除带有式RCO的羟基而衍生的有机基团，例如在乙酰基情况下，R为CH3。
“芳基”为未取代碳环芳族基团，包括但不局限于苯基、1-或2-萘基等。“杂芳基”是指环中含有五至十个原子的环芳族基团，其中一至三个环原子独立地为如S、O和N类的杂原子，其余原子为碳，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或异喹啉基等。
“取代芳基”或“取代杂芳基”是指1-3个氢原子独立地被下列基团置换的芳基或杂芳基：卤素、OH、CN、巯基、硝基、C1-8-烷基、卤代-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、硫代-C1-8-烷基、氨基、C1-8-烷基-胺、二(C1-C8-烷基-)氨基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、C1-8-烷基-CO-O-、C1-8-烷基-CO-NH-或羧酰胺。进一步地，取代杂芳基可以被单个氧基取代，得到如4-氧基-1-H-喹啉。取代杂芳基也可被取代芳基或第二个取代杂芳基取代，得到如4-苯基-咪唑-1-基或3-吡啶基-咪唑-1-基等。
术语“杂环”是指任意取代的完全饱和、部分饱和或非芳族环基团，如3-至7-元单环、7-至11-元二环或10-至15-元三环，其在至少一个含环碳原子中带有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的每个环含有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮原子和硫原子也可任意地被氧化。氮原子可任意地被季铵化。杂环基团可在任何杂原子或碳原子上相连。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。(一-、二-、三-和全-)卤代烷基为其中的氢原子被卤素独立置换的烷基基团。P是指磷。
本发明化合物在噁唑烷酮环的5-位上为非对称，因此可存在旋光对映体。正因如此，由另外的非对称中心得到的以旋光对映体、外消旋物及其外消旋混合物形式存在的所有可能的旋光对映体、对映体或非对映体均属于本发明的部分。对映体可通过本领域技术人员公知的方法分离，如对映体纯酸的非对映体盐的分馏结晶。另外，对映体也可通过Pirkle柱色谱分离。
术语“可药用盐”是指具有所需药物活性的游离碱的盐，该盐没有生物学或其它的无需特性。这些盐可以由无机或有机酸衍生。无机酸的实例包括盐酸、硝酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。有机酸实例为乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。适宜的盐为无机或有机碱所成的盐，所述无机或有机碱如KOH、NaOH、Ca(Oh)2、Al(OH)3、哌啶、吗啉、乙胺、三乙胺等。
本发明的范围还包括本发明化合物的水合物形式，其含有不同量的水，如一水合物、半水合物和一个半水合物。
术语“患者”没有限制，包括任何动物或人工改进的动物。在优选的实施方案中，患者是指人。
术语“耐药”或“抗药”是指在存在目前能够得到的日常有效浓度的抗菌剂条件下，细菌仍然能够存活的特征。
本发明化合物对革兰氏阳性和某些革兰氏阴性细菌具有抗菌活性。它们可用作治疗人和动物细菌感染的抗菌剂。特别地，这些化合物对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、粘膜炎莫拉氏菌和流感嗜血菌具有抗菌活性。更特别地，这些化合物可用于MRSA和GISA的抗菌剂，且对获得的抵抗机理具有低易感性。
为了此目的，本发明优选的式I化合物是其中R为下列任何基团的那些化合物：
另外，为了此目的，本发明优选的式I化合物是其中Y为下列任何基团的那些化合物：
异吲哚酮；
(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-；
(1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-；
(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-6-基)-；
(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-；
(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-；
(4，6-二氢-3-甲基-5H-吡咯并[3，4-d]异噁唑-5-基)-；
(3，5-二氢-5-甲基吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-；
(4，6-二氢-1-甲基吡咯并[3，4-d]-1，2，3-***-5(1H)-基)-；
另外，为了此目的，本发明优选的式I化合物是其中Z为下列任何基团的那些化合物：炔丙基、烯丙基、丙二烯基、N-烷硫基氨基甲酰基、烷基、杂芳基、取代杂芳基或取代烷基，所述取代基团带有一个或多个选自下列的取代基：氨基、二烷氨基、环烷基、羟基、氧基、烷氧羰基、苄氧基、芳硫基、烷硫基、羟基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基、膦酰氧基、二烷基膦酰氧基、二苄基膦酰氧基、氰基、卤素、三烷基甲硅烷基、二烷基苯基甲硅烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基甲基苯甲酰氧基，二烷氨基甲基苯甲酰氧基、二烷氨基烷羰氧基，苄氧基羰基氨基烷羰氧基和氨基烷羰氧基。
特别优选的式I化合物是其中Z为选自下列基团的那些化合物：炔丙基、烯丙基、丙二烯基、N-烷硫基氨基甲酰基、乙基、异丙基、叔丁基、2-羟乙基、3-羟丙基、2，2，2-三氟乙基、氰基甲基、2-氰基乙基、环丙基甲基、2-氧基丙基、甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、甲磺酰基甲基、2-甲磺酰基乙基、甲基亚磺酰基甲基、叔丁氧羰基甲基、2-羧乙基、2-(二叔丁基膦酰氧基)乙基、2-(二苄基膦酰氧基)乙基、2-膦酰氧基乙基、2-氨基乙基、2-(二乙氨基)乙基、2-(二甲氨基)乙基、2-(4-吗啉基)乙基、2-(4-硫代吗啉基)乙基、三甲基甲硅烷基甲基、二甲基苯基甲硅烷基甲基、苄氧甲基、苄基、5-四唑基甲基、3-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、2-环氧乙烷甲基、2-氧基噁唑烷-5-基甲基、2，3-二羟丙基、2-羟基-3-(1-哌啶基)丙基、2-羟基-3-(4-吗啉基)丙基、2-羟基-3-苯硫基丙基、2-羟基-3-乙硫基丙基、2-羟基-3-(2-羟乙硫基)丙基、3-[4-(1，1-二氧硫代吗啉基)]-2-羟丙基、3-乙基亚磺酰基-2-羟丙基、2-[4-(4-吗啉基甲基)苯甲酰氧基]乙基、2-[4-(二甲氨基甲基)苯甲酰氧基]乙基、2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酰氧基]乙基、2-(二甲氨基乙酰氧基)乙基、2-[2-(苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰氧基]乙基、2-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)乙基、2-吡啶基、哒嗪基和2-嘧啶基。
本发明特别的实例包括下列化合物：
N-[[(5S)-3-[4-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-氟苯基]-2-氧基-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
N-[[(5S)-3-[4-(1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-3-氟苯基]-2-氧基-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(5-环氧-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)苯基]-2-氧基-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
N-[[(5S)-3-[4-(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氟苯基]-2-氧基-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
N-[[(5S)-3-[4-(1，3-二氢-1-氧基-2H-异吲哚-2-基)-3-氟苯基]-2-氧基-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；以及
(5R)-3-[4-(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氟苯基]-5-(羟甲基)-2-噁唑烷酮；
N-[[(5S)-3-[4-[2，6-二氢-2-(2-羟乙基)吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4H)-基]-3-氟苯基]-2-氧基-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
N-[[(5S)-3-[4-[2，6-二氢-2-[(2R)-2，3-二羟丙基]吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4H)-基]-3-氟苯基]-2-氧基-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
N-[[(5S)-3-[4-[2，6-二氢-2-[(2R)-2，3-二羟丙基]吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4H)-基]-3-氟苯基]-2-氧基-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
N-[[(5S)-3-[4-(2，6-二氢-2-炔丙基吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4H)-基)-3-氟苯基]-2-氧基-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；
N-[[(5S)-3-[4-(2，6-二氢-2-氰基甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4H)-基)-3-氟苯基]-2-氧基-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
本发明主题式I化合物可根据本领域公知的合成方法，通过容易得到的起始原料，如吲哚(Gawley等人，J.Org.Chem.，1988，53：5381)、6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-c]吡啶和6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶(Petersen等人的美国专利US 5,371,090)制得。有代表性的步骤示于流程I-V：
流程I
根据流程I，在合适的碱和溶剂，如二异丙胺和乙酸乙酯中，利用取代硝基苯衍生物(L为适当的离去基团，如三氟甲磺酰氧基的卤素)处理通式IV二环杂环，得到取代硝基苯基化合物V。
然后通过适当的反应，例如利用SnCl2处理或在存在适当催化剂(如Pd/C)下催化氢化，将硝基苯衍生物V还原成苯胺。利用氯甲酸苯甲酯或甲酯和碳酸氢钠处理苯胺，形成对应的氨基甲酸苯甲酯或甲酯衍生物VI。
然后利用锂碱如正丁基锂，将Cbz苯胺进行脱质子，并与丁酸(R)-缩水甘油酯反应，得到噁唑烷酮VII。根据流程I所示，通过制备甲磺酸盐，将羟甲基基团转化成酰胺，转化成叠氮化物VIII，通过适当的步骤，如氢化反应，还原成胺。另外，利用苯邻二甲酰亚胺钾置换甲磺酸盐(流程II)或适当的离去基团，如甲苯磺酸盐或氯，通过水解除去邻苯二甲酰保护基团，得到胺IX。通过利用本领域公知的技术，如在存在碱如吡啶的条件下利用乙酐处理，通过酰化反应，可将胺IX转变成酰胺X。另外，利用氯甲酸甲酯和吡啶，可将胺IX转化成氨基甲酸酯XI，或者在惰性溶剂中，于存在有机碱如吡啶的条件下，利用磺酰氯反应，得到磺酰胺XII。
流程II
流程III
为了生成其中R＝O-杂芳基(XIII)的噁唑烷酮，可将噁唑烷酮原醇VII转化成对应的甲磺酸盐或其它适当的离去基团，然后在存在碱的条件下与HO-Het(含有杂环的适宜羟基)反应，或者在适当溶剂如DMF或乙腈(Schemelit)中，与如预制的烷醇一样的HO-Het反应。另外，在适当溶剂如THF中，于适当温度(优选室温)下，通过利用三苯基膦和偶氮羧酸二异丙基酯(DIAD)处理，将Mitsunobu条件用于偶联VII和HO-杂环。反应条件及主要的参考文献可参见Gravestock等人的WO99/64416。
进一步地，通过利用适宜的非亲核碱如NaH处理VII，可以由适当的活性氮杂杂环置换离去基团(LG，如氯或溴(LG-Het)(流程III)。
流程IV
结构式XIV化合物可通过流程IV所示的方法制备。在0～110℃下，于适宜溶剂，如甲苯或甲醇中，在存在或不存在催化剂(如AgNO3)条件下，通过与活化亚胺反应，可将胺IX转化成各种官能化脒，其中Q为离去基团，如甲硫基或甲氧基。
流程V
根据流程V，吡咯烷酮XV(如WO96/13502制得)首先与甲氧基-二(二甲胺)或其它活化二甲基甲酰胺试剂反应；再在含有取代脒的适宜溶剂(如DMF和苯)中加热，得到吡咯并嘧啶噁唑烷酮(如XVI)，或在含有取代肼的适宜溶剂(如DMF和苯)中加热，得到吡咯并吡唑噁唑烷酮(如XVII)。根据Brighty等人的美国专利US 5037834A，生成吡咯烷酮XV的烯胺、烷氧基亚甲基或烷氧羰基衍生物的反应也可允许进入到该反应***中。
流程VI
如流程VI所示，在适宜的溶剂如二氯甲烷中，利用适当的氧化剂(如二氧化锰、过氧乙酸DDQ或空气)，氧化各种化合物XVIII，可制得具有结构XIX的化合物。
流程VII
流程VII中的结构XXII的氧基-衍生物(X＝O，Y＝H2或X＝H2，Y＝O)可根据下述方法制备：在适宜溶剂如二氯甲烷中，在存在酸如乙酸的条件下，将1，2-芳基二羧醛(在式XXI中，U＝H)与苯胺XX(由WO96/23788制得)反应。二-氧基-衍生物(在结构式XXII中，X＝Y＝O)可通过将苯胺XX与选择的1，2-芳基二羰基试剂与适宜的离去基团(在XXI中，I＝Cl、Br等)反应制得。
流程VIII
结构式XXIV和XVII的化合物可通过流程VIII所示的方法制备。通过与碱如叔丁醇钾、氢化钠或碳酸铯和烷基化试剂如烷基卤反应，吡唑XXIII可转化成区域异构的烷基化吡唑。
流程IX
通过将羟基转化成适当的离去基团如甲磺酰基或卤化物，并利用亲核试剂如胺、硫醇等置换，可将吡唑XXV进一步官能化(流程IX)，得到取代吡唑，如其中X表示氮、硫等的式XXVI化合物。
流程X
具有较大水溶解性的各种衍生物[氨基酸(XXVII)、磷酸盐(XXVIII)和取代苯甲酸(XXIX)]可根据流程X所示的方法制备。利用偶合剂如EDCI和DMAP，可完成吡唑XXV和氨基酸衍生物的偶合。偶合反应之后，通过本领域技术人员公知的标准文献方法，脱去氨基酸保护基团(如果有此需要的话)。通过下述三步法制备磷酸盐衍生物：将吡唑XXV与(二烷氨基)亚磷酸二烷基酯和四唑反应，将磷与间-氯过氧苯甲酸反应，在二氯甲烷中利用酸如TFA除去叔丁基保护基团。通过下述方法制备水溶性苯甲酸衍生物XXIX：利用三乙胺作为碱，初始偶合吡唑XXV与2-(氯甲基)苯甲酰氯，然后以碘化钠作为催化剂，利用胺如吗啉、二甲胺等置换卤化物。
流程XI
取代2-羟基丙基吡唑可通过下述方法制备：利用各种亲核试剂如胺、硫醇等攻击化合物XXX的环氧化物官能团，得到吡唑，如其中X表示氮、硫等的式XXXI化合物(流程XI)。由其中X表示惰性连接基团的化合物XXXII表示的含硫类似物(流程XII)可通过与氧化剂如间-氯过氧苯甲酸或四丁基铵过硫酸氢钾制剂反应进一步官能化，得到亚砜或砜类似物，如XXXIII。
流程XII
四唑XXXV可通过腈XXXIV与叠氮三甲基甲硅烷和催化二丁基氧化锡反应制得(流程XIII)。
流程XIII
定义：
所有温度均为摄氏温度
盐水是指氯化钠饱和水溶液
DMF是指N，N-二甲基甲酰胺
THF是指四氢呋喃
Cbz是指苄氧羰基
n-BuLi是指正丁基锂
MS是指由m/e或质量/载荷单元表示的质谱
[M+H]是指母体加上氢原子的正离子
***是指二乙基醚
RT是指室温
Mp是指熔点
CH2Cl2是指二氯甲烷
NaOH是指氢氧化钠
MeOH是指甲醇
EtOAc是指乙酸乙酯
ppt是指沉淀物
这些化合物对易得病的人和抗药细菌病原体如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性葡萄球菌、肠球菌属、粘膜炎莫拉氏菌和流感嗜血菌具有抗菌活性。这些化合物可特别地用于抗药革兰氏阳性球菌，如抗2，6-二甲氧基苯青霉素的金黄色葡萄球菌和抗万古霉素的肺炎链球菌。这些化合物可用于治疗后天群落性肺炎、上呼吸道和下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、医院感染的肺炎、骨和关节感染及其它细菌感染。
最小抑制浓度(MIC)是本领域广泛使用的体外抗菌活性指标。化合物的体外抗菌活性可通过国家实验室标准委员会(NCCLS)制定的微量稀释肉汤测试方法确定。该方法描述在NCCLS文件M7-A4，vol.17，No.2“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Testfor Bacteria that Grow Aerobicaily--Fourth Edition”中，该文献在此引作参考。
在该方法中，将在阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤中两倍连续稀释的药物加入到微量稀释托盘孔中。通过下述方法制备测试有机体：调节活性生长肉汤培养液的混浊度，使得加入到托盘后的测试有机体最终浓度大约为5×104CFU/孔。
在微量稀释托盘中接种之后，在35℃下孵育托盘16-20小时，然后记录读数。MIC为完全抑制测试有机体的化合物最低浓度。将含测试化合物的孔中的生长量与用于各个托盘的生长对照孔(不含测试化合物)中的生长量进行比较。正如表1所示，测试了本发明化合物对许多病原细菌的对抗性，获得了许多活性，根据不同的被试有机体，其活性为1至≥128μg/mL。金黄色葡萄球菌0C2878为MRSA，粪肠球菌0C3312为抗万古霉素的肺炎链球菌。
表1.一些式I化合物的MIC值
| 化合物序号 | 测试菌珠中的MIC(mg/mL) | ||
| 金黄色葡萄球菌0C4172 | 金黄色葡萄球菌0C2878 | 粪肠球菌0C3312 | |
| 1 | 2 | 2 | 2 |
| 2 | 2 | 1 | 4 |
| 3 | 0.5 | 0.25 | 0.5 |
| 4 | 1 | 0.5 | 1 |
| 5 | ＞32 | ＞32 | ＞32 |
| 6 | 64 | 32 | 32 |
| 7 | ＞32 | 8 | 16 |
| 8 | 8 | 4 | 8 |
| 9 | ＞32 | ＞32 | ＞32 |
| 10 | ＞32 | 8 | 64 |
| 11 | 2 | 1 | 2 |
| 12 | 8 | 2 | 4 |
| 13 | 2 | 1 | 2 |
| 14 | 32 | 16 | 16 |
| 15 | 2 | 2 | 2 |
| 16 | 8 | 8 | 8 |
| 17 | 4 | 2 | 2 |
| 18 | 16 | 16 | 16 |
| 19 | 8 | 4 | 8 |
| 20 | 4 | 2 | 4 |
| 21 | ＞64 | ＞64 | ＞64 |
| 22 | 2 | 2 | 2 |
| 23 | 8 | 8 | 8 |
| 24 | 8 | 8 | 8 |
| 25 | 64 | ＞128 | 32 |
| 26 | 1 | 0.5 | 1 |
| 27 | 8 | 4 | 8 |
| 28 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 29 | ＞32 | 8 | 16 |
| 30 | ＞128 | ＞128 | ＞128 |
| 31 | ＞16 | ＞16 | ＞16 |
| 32 | 4 | 2 | 2 |
| 33 | 32 | 32 | 32 |
| 34 | 8 | 2 | 4 |
| 35 | 0.5 | 0.25 | 2 |
| 36 | 1 | 0.5 | 1 |
| 37 | 1 | 1 | 0.5 |
| 38 | 2 | 2 | 1 |
| 39 | 1 | 2 | 1 |
| 40 | 1 | 1 | 1 |
| 41 | 2 | 2 | 2 |
| 42 | 2 | 2 | 2 |
| 43 | 1 | 1 | 1 |
| 44 | 1 | 1 | 1 |
| 45 | 4 | 4 | 4 |
| 46 | 4 | 4 | 8 |
| 47 | 32 | 16 | 32 |
| 48 | 8 | 8 | 8 |
| 49 | 16 | 4 | 8 |
| 50 | 8 | 4 | 8 |
| 51 | 32 | 32 | 32 |
| 52 | 8 | 4 | 8 |
| 53 | 8 | 4 | 4 |
| 54 | 32 | 32 | 16 |
| 55 | 8 | 8 | 8 |
| 56 | 1 | 0.5 | 1 |
| 57 | 0.5 | 0.5 | 1 |
| 58 | 32 | 4 | 16 |
| 59 | 1 | 0.5 | 1 |
| 60 | 8 | 8 | 8 |
| 61 | 4 | 4 | 4 |
| 62 | 1 | 1 | 2 |
| 63 | 4 | 4 | 4 |
| 64 | 8 | 16 | 16 |
| 65 | 1 | 0.5 | 2 |
| 66 | 2 | 2 | 2 |
| 67 | 2 | 0.5 | 1 |
| 68 | 2 | 2 | 2 |
| 69 | 2 | 2 | 4 |
| 70 | 8 | 4 | 8 |
| 71 | 2 | 1 | 2 |
| 72 | 2 | 1 | 2 |
| 73 | 8 | 4 | 4 |
| 74 | 4 | 4 | 4 |
| 75 | 4 | 2 | 4 |
| 76 | 16 | 8 | 8 |
| 77 | 8 | 4 | 16 |
| 78 | 4 | 1 | 2 |
| 79 | 4 | 2 | 4 |
| 80 | 8 | 2 | 4 |
| 81 | 16 | 8 | 16 |
| 82 | 2 | 1 | 2 |
| 83 | ＞16 | 16 | 16 |
| 84 | 128 | 8 | 32 |
| 85 | 4 | 4 | 4 |
| 86 | 4 | 4 | 4 |
| 87 | ＞32 | ＞32 | ＞32 |
| 88 | 32 | 128 | 64 |
| 89 | 1 | 1 | 2 |
| 90 | 2 | 2 | 4 |
| 91 | 4 | 4 | 8 |
| 92 | 4 | 2 | 4 |
| 93 | 4 | 2 | 4 |
| 94 | 2 | 2 | 2 |
| 95 | 4 | 2 | 2 |
| 96 | 16 | 16 | 16 |
| 97 | 8 | 8 | 8 |
| 98 | 4 | 2 | 4 |
| 99 | 4 | 2 | 4 |
| 100 | 8 | 4 | 8 |
| 101 | 4 | 4 | 4 |
| 102 | 8 | 8 | 4 |
| 103 | 32 | 16 | 32 |
| 104 | 16 | 16 | 16 |
| 105 | 4 | 4 | 8 |
| 106 | 16 | 8 | 16 |
| 107 | 4 | 2 | 4 |
| 108 | 2 | 1 | 2 |
| 109 | 2 | 2 | 2 |
| 110 | 4 | 2 | 4 |
| 111 | 16 | 8 | 16 |
| 112 | 4 | 4 | 8 |
| 113 | 32 | 32 | ＞32 |
| 114 | 64 | 64 | 64 |
| 115 | 32 | 16 | 32 |
| 116 | 8 | 8 | 4 |
| 117 | 16 | 8 | 8 |
| 118 | 4 | 4 | 4 |
| 119 | 16 | 16 | 32 |
| 120 | 16 | 16 | 16 |
本发明进一步提供了治疗细菌感染，或在患有由细菌感染引起或造成的疾病的主体中提高或增强其它抗菌剂活性的方法，该方法包括对动物单独或与其它以本发明药物形式存在的抗菌剂混合施用本发明化合物。术语“治疗”包括对需要抑制细菌生长的主体同时、分别或持续施用含有一种或多种本发明公开化合物的药物有效量组合物。用于本发明治疗的药物有效量将根据给药方式，接受治疗主体的年龄、体重和一般健康状况而变化，最终可由医生或兽医决定。
本发明化合物可通过适合于治疗疾病的任何路线对主体如人进行给药，适宜的路线包括经口、经直肠、经鼻、局部(包括面颊和舌下)、经***或非肠道(包括皮下、肌内、静内、经皮、膜内和硬膜外)。优选的路线可随着如受体的疾病状况及制备和给药的难易程度而改变。
当化合物用于上述用途时，它们可与一种或多种可药用载体如溶剂、稀释剂等结合，可以片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒、含有如大约0.5％至5％悬浮剂的悬浮液、含有大约10％至50％食糖的糖浆及含有如大约20％至50％乙醇的酏剂等的口服形式给药，或者以无菌注射液或含有大约0.5％至5％于等渗介质中的悬浮剂的悬浮液的非肠道形式给药。这些药物制剂可含有如大约0.5％至大约90％(重量)与载体结合的活性成分，更一般地含有5％至60％(重量)。
适于局部应用的组合物可以采用液体、乳脂或凝胶体形式，它们含有与皮肤病学可接受的载体混合的治疗有效浓度的本发明化合物。
在制备口服剂型的组合物中，可使用任何常规药物载体。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和蓖麻油)，它们与活性成分的性质相适应，且需要特定的给药形式。常用于制备药物组合物的助剂有利地包括，如调味剂、着色剂、保存剂和抗氧化剂(例如维生素E、抗坏血酸、BHF和BHA)。
从制备和服药的难易程度的观点来看，优选的药物组合物为固体组合物，特别是片剂和固体或液体填充的胶囊。优选口服给药形式的化合物。这些活性化合物也可经非肠道或经腹膜内给药。作为游离碱或可药用盐形式的活性化合物溶液或悬浮液可通过在水中适当与表面活性剂如羟丙基纤维素混合制得。分散液也可在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。在通常的储存和使用条件下，这些制剂可包含防止微生物生长的保存剂。
适于注射使用的药物剂型包括无菌水合溶液或分散液和无菌粉末(可临时制备成无菌注射液或分散液)。在所有情况下，剂型必须是无菌的，且必须能够达到容易注射的液体程度。所述剂型在制备和存放过程中必须稳定，且必须保存在不被微生物(如细菌和真菌)污染的环境下。载体可以是溶剂或悬浮介质，其包含如水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇和液态乙二醇)及其适宜的混合物和植物油。
所使用的活性成分有效剂量可根据所使用的特定化合物、给药形式及待治疗疾病的严重性而改变。然而一般地，当本发明化合物以下述方式给药时，可得到满意的结果，即日剂量为约0.1mg/kg至约400mg/kg动物体重，优选将剂量分成每日二至四次，或以缓释方式存在。对多数体积较大的动物而言，总的日剂量为约0.07g至7.0g，优选约100mg至1000mg。适于内用的剂型包含100mg至500mg与固体或液体可药用载体密切混合的活性化合物。为了提供最佳的治疗效果，剂量规则可以调整。例如，日剂量可以分成几次给药，或者如治疗紧急情况所示，剂量可以成比例地降低。
上述药物组合物和药物的制备可通过本领域公知的方法完成，例如将活性成分与稀释剂混合形成药物组合物(如颗粒剂)，然后再将该组合物制成药物(如片剂)。
下述实施例详细描述了本发明有代表性化合物的化学合成。该过程是一些例证性，本发明不应局限于所述的化学反应和条件。本发明没有试图在这些反应中得到最佳收率，且对于本领域技术人员，为了提高收率，可显而易见地改变反应时间、温度、溶剂和/或试剂。
实施例1
(5R)-3-[4-(1，3-二氢-1-氧基-2H-异吲哚-2-基)-3-氟苯基]-5-(羟甲基)-2-噁唑烷酮
利用R.E.Gawley，S.R.Chemburkar，A.L.Smith，T.V.Anklekar J.Org.Chem.1988，53，5381中描述的方法合成异二氢吲哚。
步骤1：
在室温下，向于乙酸乙酯中的3，4-二氟硝基苯(3.02mL，27.3mmol)中加入二异丙乙胺(5.03mL，28.9mmol)，然后加入异二氢吲哚(3.50g，29.4mmol)并搅拌过夜。在过滤器中收集生成的黄色沉淀(ppt)，利用水和***洗涤，在真空炉上干燥(30℃)，得到产物，为亮黄色固体(6.69g，收率95％)。Mp＝200-202℃。MS(M+1)＝327m/z。
步骤2：
向于乙醇(100mL)中的上述硝基化合物(2.62g，10.2mmol)中加入SnCl2(9.84g，50.9mmol)，回流16小时。在冷却至室温后，将反应混合物加入到10％NaOH(300mL)水溶液，利用CH2Cl2(6×50mL)萃取。利用盐水(100mL)洗涤合并的有机洗液，在Na2SO4上干燥并浓缩得到2.63g橄榄绿固体(苯胺)，该产物可在不进行进一步纯化下使用。向于丙酮(150mL)和水(20mL)中的该苯胺中加入NaHCO3(1.84g，21.9mmol)，然后加入氯甲酸苄酯(1.68mL，11.8mmol)。在搅拌过夜后，将该混合物注入到冰水(100mL)中，在过滤器中收集所得的棕褐色沉淀，利用水洗涤，并真空干燥得到Cbz苯胺，为棕褐色固体(3.50g，收率95％)。Mp＝146-148℃。MS(M+1)＝363m/z。
步骤3：
在-78℃下，向于THF(10mL)中的上述Cbz苯胺(0.74g，2.04mmol)中滴加n-BuLi(2.5M，0.82mL，2.05mmol)。搅拌40分钟后，滴加于THF(0.5mL)中的(R)-丁酸缩水甘油酯(0.31mL，2.10mmol)，所得混合物冷却至室温过夜。形成白色沉淀，在过滤器中收集，利用水和***洗涤。硅胶色谱纯化，利用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体产物(0.58g，收率87％)。MS(M+1)＝329m/z。
实施例2
(5R)-3-[4-(1，3-二氢-1-氧基-2H-异吲哚-2-基)-3-氟苯基]-5-[[(甲磺酰基)氧基]甲基]-2-噁唑烷酮
在0下，向于DMF(10mL)和乙腈(10mL)中的由实施例1得到的噁唑烷酮原醇(0.58g，1.78mmol)中加入三乙胺(0.74mL，5.31mmol)，10分钟后加入甲磺酰氯(0.28mL，3.62mmol)。在1小时内，将反应混合物冷却至室温后，起始原料仍然存在，冷却并重复加入三乙胺(0.37mL，2.65mmol)和甲磺酰氯(0.14mL，1.81mmol)。将混合物注入到水(50mL)中，利用CH2Cl2(6×20mL)萃取，利用盐水(4×10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，内所得到棕色油状粗产物(0.95g)。MS(M+1)＝407m/z。
实施例3
(5R)-5-(叠氮甲基)-3-[4-(1，3-二氢-1-氧基-2H-异吲哚-2-基)-3-氟苯基]-2-噁唑烷酮
向于DMF(25mL)中的由实施例2得到的甲磺酸盐(0.95g，1.78mmol)中加入叠氮化钠(0.47g，7.23mmol)，加入至70℃16小时。冷却至室温后，加入水，利用乙酸乙酯(6×25mL)萃取混合物，利用盐水(4×10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩得到0.48g棕褐色固体。MS(M+1)＝354m/z。
实施例4
N-[[(5S)-3-[4-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-氟苯基]-2-氧基-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
化合物1
将于乙酸乙酯(25mL)中的由实施例3得到的叠氮化物置于Paar烧瓶中，吹入氮气15分钟，同时加入10％Pd/C(0.15g，0.14mmol)。利用50psi H2(气体)压缩混合物并振荡16小时，同时加入另外的10％Pd/C(0.15g，1.4mmol)，再振荡混合物16小时(此时MS(M+1)＝328m/z)。将混合物置于氮气中之后，加入吡啶(0.22mL，2.72mmol)，再加入Ac2O(0.51mL，5.30mmol)，搅拌混合物2小时。通过硅藻土过滤混合物，利用乙酸乙酯(100mL)洗涤，浓缩并硅胶色谱纯化(梯度洗脱1％-5％MeOH/CH2Cl2)，然后利用乙酸乙酯(3×3mL)研磨，得到0.19g白色固体(化合物1，步骤4收率29％)。Mp＝240-242℃。MS(M+1)＝370m/z。
实施例5
化合物2
步骤1
6，7-二氢-6-(2-氟-4-硝基苯基)-5H-吡咯烷并[34-b]吡啶
向于DMF(1.2L)中的6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶二盐酸盐(如Petersen等人(Bayer)EP 0520277A2描述)(42.8g，222mmol)中加入2，4-二氟硝基苯(25mL，224mmol)。将混合物加热至60℃，在2小时内，从另一加料漏斗滴加DIPEA(195mL，1.12mol)。在加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，注入到水(3L)中，过滤并在真空炉(50℃)中干燥，得到黄绿色固体(53.8g，收率94％)。MS(M+1)＝260m/z。
步骤2：
6，7-二氢-6-(2-氟-4-氨基苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
向于THF(175mL)和甲醇(600mL)中的上述硝基化合物(53.8g，208mmol)中加入甲酸铵0(59.0g，907mmol)。向反应中吹入氮气大约30
分钟，同时加入10％Pd/C(2.20g，21mmol)。在室温下于氮气气氛中搅拌过夜后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，利用甲醇(400mL)彻底洗涤，浓缩至体积大约为200mL。加入水(300mL)，利用乙酸乙酯(5×200mL)萃取混合物。利用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，将其直接用于下一步骤中，无需进一步纯化。MS(M+1)＝230m/z。
步骤3：
6，7-二氢-6-(2-氟-4-(氨基羧基苄基)苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
在0℃下，冷却于丙酮(1L)和水(160mL)中的上述苯胺(～208mmol)，同时加入碳酸氢钠(37.4g，445mmol)，接着滴加氯甲酸苄酯(34.2mL，228mmol)。冷却反应混合物至室温，搅拌过夜，生成沉淀。将反应注入到冰水(2L)中，过滤收集所得沉淀。利用水洗涤固体，在真空炉(50)上干燥，得到Cbz衍生物(73.0g，收率97％)，为鲜肉色粉末。MS(M+1)＝364m/z。
步骤4：
(化合物2)
在氮气气氛下，将于THF(1L)中的上述Cbz衍生物(40.8g，112mmol)冷却至-78℃。在15分钟内，通过注射器向该混合物中滴加n-BuLi(2.5M，45.8mL，114.5mmol)。将反应温热至室温，允许搅拌45分钟，再次冷却至-78℃。此时加入(R)-丁酸缩水甘油酯(17.2mL，117mmol)，将反应混合物温热至室温过夜，生成沉淀。收集ppt，利用几部分***(5×100mL)洗涤，在真空炉(50℃)上干燥，得到40.6g烷基锂的***溶剂化物，为棕褐色蓬松粉末。然后利用几部分水(4×200mL)洗涤该物质，在真空炉(50℃)上干燥，得到噁唑烷酮醇(34.1g，收率92％)，为棕褐色颗粒固体。Mp＝208-212℃，分解。MS(M+1)＝330m/z。
实施例6
噁唑烷酮甲磺酸盐
在室温下，于氮气气氛下，将上述噁唑烷酮原醇(由实施例4得到)(33.8g，103mmol)悬浮在DMF(1.25L，预先利用氮气脱气)。加入三乙胺(50mL，360mmol)，接着滴加甲磺酰氯(13.5mL，174mmol)。搅拌3小时后，将反应混合物注入到水(200mL)中，加入二氯甲烷(1L)。滤掉ppt，利用水(3×200mL)洗涤，在真空炉(50℃)上干燥，得到棕褐色固体甲磺酸盐(28.1g，67％)。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并蒸发，也能得到甲磺酸盐(11.7g，收率28％)，为棕褐色固体。二者特征：MS(M+1)＝408m/z。
实施例7
噁唑烷酮叠氮化物
在氮气气氛下，在95℃下，将于无水DMF(1L)且预先利用氮气脱气的上述甲磺酸盐(由实施例5得到)(27.8g，68.2mmol)和叠氮化钠(17.7g，271mmol)加热6小时。冷却后，将混合物注入到搅拌冰水(2L)中，生成凝聚剂白色沉淀。在过滤器中收集沉淀，利用水(4×200mL)洗涤，在真空炉(50℃)上干燥，得到叠氮化物，为亮米色固体(22.7g，收率94％)。Mp＝175-180℃，分解。MS(M+1)＝355m/z。
实施例8
化合物3
噁唑烷酮乙酰胺
利用氮气，将溶解在DMF(400mL)和THF(500mL)中的上述叠氮化物(由实施例6得到)(21.67g，61.16mmol)进行脱气30分钟，同时加入10％Pd/C(4.74g，4.4mmol)，在Parr设备(60psi氢气)上氢化14小时。从Parr设备上除去反应混合物，将其置于氮气气氛下，同时加入吡啶(5.44mL，67.3mmol)和乙酸酸酐(6.35mL，67.3mmol)。搅拌1小时后，通硅藻土垫过滤反应混合物，利用甲醇彻底洗涤，然后加入足量50％MeOH/CH2Cl2(约2L)。蒸发滤液，得到于DMF中的粗乙酰胺。将混合物慢慢加入到水(2L)中，在过滤器中收集ppt。利用水(5×400mL)洗涤，在真空炉(50℃)上干燥，得到乙酰胺，为分析纯白色固体(14.2g，收率63％)。利用二氯甲烷(5×200mL)萃取合并的滤液，在Na2SO4上干燥并浓缩。将水加入到残留物中，过滤所得ppt，在真空炉(50℃)上干燥，得到二次乙酰胺，为亮棕褐色蓬松固体(5.61g，25％)。对于分析纯物质，Mp＝229-230℃，分解。MS(M+1)＝371m/z。
实施例9
化合物4
将由实施例8得到的上述乙酰胺(2.51g，6.78mmol)收集在CH2Cl2中，加入MnO2(23.9g，234mmol)。搅拌过夜后，通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩并硅胶色谱纯化，利用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到亮黄色固体产物(0.48g，收率19％)。Mp＝220-225℃，分解。MS(M+
1)＝369m/z。
实施例10
化合物5
根据实施例8的方法制备化合物5，只是在生成噁唑烷酮中使用丁酸(S)-缩水甘油酯。分离产物，为亮棕褐色固体。Mp＝227-230℃，分解。MS(M+1)＝371m/z。
实施例11
化合物6，氧化对映体
根据实施例9的方法制备化合物6，分离得到亮黄色固体。Mp＝181-185℃，分解。MS(M+1)＝369m/z。
实施例12
化合物7
向于DMF中的5-羟基异噁唑(根据Chem Pharm Bull 1966，14(11)，1277制备)(0.174g，2.04mmol)中加入NaH(60％，于油中)(0.105g，2.62mmol)。搅拌30分钟后，一次加入甲磺酸盐(由实施例6制得)(0.744g，1.82mmol)，在60℃下搅拌混合物过夜。在冷却至室温后加入水，在过滤器中收集沉淀，空气干燥并进行硅胶色谱纯化，利用2.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到白色固体产物(0.140g，收率19％)。Mp＝182-185℃，MS(M+1)＝397m/z。
实施例13
化合物8
在两天内，分两次向上述噁唑烷酮(由实施例12制得)(0.264g，6.66mmol)中加入CH2Cl2和MnO2(1.66g，16.2mmol)。搅拌两天后，过硅藻土过滤，浓缩并进行硅胶色谱纯化，利用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到亮黄色固体产物(0.086g，收率32％)。Mp＝133-135℃，MS(M+1)＝395m/z。
实施例14
化合物9
分四次向于DMF(5mL)中的NaH(60％重量，于油中)(0.03g，0.76mmol)中加入噁唑烷酮原醇(由实施例5制得)(0.23g，0.71mmol)。搅拌30分钟后，通过注射器加入2-氯吡嗪(0.065mL，0.71mmol)，在室温下搅拌过夜。加入水，在过滤器中收集沉淀，空气干燥并进行硅胶色谱纯化，利用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到白色固体产物(0.067g，收率23％)。Mp＝225-230℃，MS(M+1)＝408m/z。
实施例15
化合物10
向于CH2Cl2(5mL)中的上述噁唑烷酮(由实施例14制得)(0.024g，0.058mmol)中加入MnO2(0.07g，0.7mmol)。搅拌过夜之后，通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩得到产物，为非常亮的黄色固体(0.015g，收率64％)。Mp＝192-194℃，MS(M+1)＝406m/z。
实施例16
化合物11
向噁唑烷酮原醇(由实施例5制得)(330mg，1.0mmol)、三苯基膦(260mg，1.1mmol)和4-羟基-1，2，5-噻二唑(100mg，1.0mmol)(根据US 3,391,150[7/2/68]制备)的THF(8mL)悬浮液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.20mL，1.1mmol)。在室温下搅拌过夜后，过了反应混合物，利用甲醇洗涤，空气干燥得到黄色结晶固体(60mg，收率15％)。Mp＝185-187℃，MS(M+1)＝414m/z。
实施例17
化合物12
向噁唑烷酮(由实施例16制得)(160mg，0.39mmol)的CH2Cl2(1.0mL)悬浮液中加入MnO2(150mg，在四天内分四次加入)。通过硅藻土垫过滤反应混合物，利用CH2Cl2(15mL)洗涤，减压浓缩，得到白色结晶固体(63mg，收率40％)。Mp＝185-188℃，MS(M+1)＝412m/z。
实施例18
化合物13
向悬浮在甲醇(1.0mL)中的胺(由实施例8制得)(100mg，0.30mmol)和碳酸钾(100mg，0.72mmol)中加入丙酰氯(50mg，0.54mmol)。在80℃下搅拌过夜后，冷却反应混合物，加入水。过滤沉淀，利用甲醇洗涤，空气干燥得到棕色结晶固体(15mg，收率13％)。Mp＝110-112℃，MS(M+1)＝385m/z。
实施例19
化合物14
在室温下，向悬浮在CH2Cl2(1.0mL)中的酰胺(由实施例18制得)(15mg，0.04mmol)中加入MnO2(200mg)。搅拌过夜后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，利用CH2Cl2(10mL)洗涤，减压浓缩得到亮棕色结晶固体产物(1.6mg，收率8％)。MS(M+1)＝383m/z。
实施例20
化合物15
向悬浮在甲醇(1.0mL)中的胺(由实施例8制得)(60mg，0.18mmol)和乙酸钾(60mg，0.61mmol)中加入环丙基羰基氯(120mg，1.15mmol)。在室温下搅拌过夜后，过滤反应混合物，浸渍在甲醇中，减压浓缩至干。利用水研磨所的固体残留物并过滤，得到棕色结晶固体产物(36mg，收率50％)。Mp＝235-240℃，MS(M+1)＝397m/z。
实施例21
化合物16
在室温下，向悬浮在CH2Cl2(1.0mL)中的酰胺(由实施例20制得)(36mg，0.09mmol)中加入MnO2(在三天内分三次加入)。通过硅藻土垫过滤反应混合物，利用CH2Cl2(10mL)洗涤，减压浓缩得到灰白色结晶固体产物(3mg，收率8％)。MS(M+1)＝395m/z。
实施例22
化合物7
向悬浮在甲醇(1.0mL)中的胺(由实施例8制得)(60mg，0.18mmol)和乙酸钾(60mg，0.61mmol)中滴加氯甲酸甲酯(120mg，1.27mmol)。在室温下搅拌4小时后，过滤反应混合物，用水稀释，减压浓缩除去甲醇。利用乙酸乙酯(5×5mL)萃取水合溶液。利用水洗涤合并的有机物，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩得到油状物，利用***研磨，得到棕色结晶固体(35mg，收率50％)。MS(M+1)＝387m/z。
实施例23
化合物18
向悬浮在CH2Cl2(1.0mL)中的氨基甲酸盐(由实施例22制得)(33mg，0.08mmol)中加入MnO2(150mg)。在室温下搅拌过夜后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，利用CH2Cl2(10mL)洗涤，减压浓缩得到黄色结晶固体产物(6.0mg，收率18％)。MS(M+1)＝385m/z。
实施例24
化合物19
向悬浮在甲醇(1.0mL)中的胺(由实施例8制得)(60mg，0.18mmol)和乙酸钾(60mg，0.61mmol)中滴加氯甲酸乙酯(0.1mL，1.04mmol)。在室温下搅拌过夜后，过滤反应混合物，用水稀释，减压浓缩除去甲醇。利用乙酸乙酯(5×5mL)萃取水合溶液。利用水洗涤合并的有机物，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。利用水处理所得半固体，过滤并空气干燥，得到棕色结晶固体(18mg，收率30％)。MS(M+1)＝401m/z。
实施例25
化合物20
向悬浮在吡啶(0.5mL)中的胺(由实施例8制得)(95mg，0.29mmol)中加入甲磺酰氯(0.08mL，1.0mmol)。在室温下搅拌过夜后，在氮气气流中除去吡啶。利用水处理残留物，过滤并空气干燥，得到棕色固体(45mg，收率38％)。Mp＝172-176℃，MS(M+1)＝407m/z。
实施例26
化合物21
向悬浮在CH2Cl2(1.0mL)中的磺酰胺(由实施例25制得)(10mg，0.02mmol)中加入MnO2(100mg，10mmol)。搅拌过夜后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，利用CH2Cl2(10mL)洗涤，减压浓缩得到棕色结晶固体产物(0.5mg，收率5％)。MS(M+1)＝405m/z。
实施例27
化合物22
向悬浮在甲苯(8mL)中的胺(由实施例8制得)(200mg，0.61mmol)中加入二甲基-N-氰基二硫代亚氨基碳酸酯(89mg，0.61mmol)。在回流搅拌过夜后，滗析甲苯，利用甲醇处理油状残留物，过滤并空气干燥，得到棕色结晶固体(62mg，收率20％)。Mp＝204-207℃，MS(M+1)＝427m/z。
实施例28
化合物23
在室温下搅拌硫代亚酰胺(由实施例27制得)(45mg，0.10mmol)和MnO2(200mg，2.0mmol)的CH2Cl2悬浮液一天，同时加入第二MnO2(150mg，1.5mmol)。再搅拌一天后，通过硅藻土垫过滤混合物，利用CH2Cl2(10mL)洗涤，浓缩得到黄色结晶固体(20mg，收率45％)。MS(M+1)＝426m/z。
实施例29
化合物24
将胺(由实施例8制得)(165mg，0.5mmol)和2-甲基-1-硝基-2-硫代假脲(94mg，0.70mmol)(根据EP 0539204/1993制备)的甲醇(2mL)悬浮液回流4小时。冷却至室温后，过滤反应混合物，空气干燥得到黄色结晶固体(50mg，收率24％)。Mp＝202-206℃。MS(M+1)＝416m/z。
实施例30
化合物25
向悬浮在CH2Cl2(1.0mL)中的硝基胍(由实施例29制得)(35mg，0.08mmol)中加入MnO2(在三天内分三次加入100mg)。通过硅藻土垫过滤反应混合物，利用CH2Cl2(10mL)洗涤，减压浓缩，得到黄色结晶固体产物(1.6mg，收率4％)。MS(M+1)＝414m/z。
实施例31
化合物26
根据Petersen等人的美国专利US 5,371,090制备起始原料6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-c]吡啶。根据实施例8的方法制备化合物26，只是乙酰胺从乙腈中结晶，得到亮棕褐色固体。Mp＝182-190℃，分解。MS(M+1)＝371m/z。
实施例32
化合物27
通过色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液)从结晶中收集到的母液，从实施例31的最后步骤中分离出化合物27，为亮黄色固体，Mp＝219-225℃，分解。MS(M+1)＝385m/z。
实施例33
化合物28
根据实施例9的方法制备化合物28，只是利用10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液，为亮黄色固体，Mp＝219-225℃，分解。MS(M+1)＝369m/z。
实施例34
化合物29
化合物30
在室温下，于氮气气氛下，将异噻唑(0.088g，0.87mmol)(根据J Heterocyclic Chem 1971，8，591制备)滴加到氢化钠(0.036g，0.91mmol，60％，于油中)的DMF(4mL)悬浮液中。搅拌混合物30分钟，同时一次加入于DMF(10mL)中的由实施例31制得的甲磺酸盐(0.31g，0.76mmol)。在60℃下搅拌6小时后，冷却反应混合物至室温，利用水(50mL)稀释，利用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。利用水洗涤合并的有机物数次，利用盐水洗第一次，在硫酸钠上干燥，浓缩并进行硅胶色谱纯化，利用5％MeOH/EtOAc洗脱。从色谱纯化中分离两种产物：0.050g化合物29，0.022g化合物30。总收率30％。
化合物29：MS(M+1)＝413.0
化合物30：MS(M+1)＝411.1
实施例35
化合物31
化合物32
在室温下，于氮气气氛下，向氢化钠(0.036g，0.91mmol，60％，于油中)的DMF(4mL)悬浮液中滴加4-羟基-1，2，5-噻二唑(0.088g，0.87mmol)(根据US 3,391,150[7/2/68]制备)。搅拌30分钟后，一次加入于DMF(10mL)中的由实施例31制得的甲磺酸盐(0.310g，0.76mmol)。在60℃下搅拌6小时后，冷却反应混合物至室温，利用水(50mL)稀释，利用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。利用水洗涤合并的有机物数次，利用盐水洗第一次，在硫酸钠上干燥，浓缩并进行硅胶色谱纯化，利用2％MeOH/EtOAc洗脱。从色谱纯化中分离两种产物：0.035g化合物31，0.0093g化合物32。总收率14％。
化合物31：MS(M+1)＝414.0
化合物32：MS(M+1)＝412.1
实施例36
化合物33
步骤1：
在氮气气氛下，向溶解在脱气DMF(100mL)中的由实施例31制得的甲磺酸盐(2.45g，6.01mmol)中加入苯邻二甲酰亚胺钾(2.23g，12.0mmol)。在65℃下加热3小时后，冷却反应混合物，注入到水(300mL)中，利用二氯甲烷(3×200mL)萃取。利用水(3×150mL)洗涤合并的有机物。在硫酸钠上干燥，浓缩得到棕褐色固体。利用水洗涤该固体，在50℃下于高真空炉上干燥，得到2.20g(80％)苯邻二甲酰亚胺噁唑烷酮。MS＝459.1(M+1)。
步骤2
在氮气气氛下，向于脱气甲醇(30mL)中的上述苯邻二甲酰亚胺(0.97g，2.1mmol)中滴加肼一水合物(0.2mL，4.3mmol)。回流12小时后，将反应混合物冷却至室温，浓缩，悬浮在CH2Cl2中并过滤。浓缩粗噁唑烷酮胺，可在不进行进一步纯化下使用。
步骤3：
化合物33，
向于CH2Cl2(5mL)中的粗胺(0.14g，0.44mmol)中加入吡啶(0.14mL，18mmol)，接着加入丙酰氯(0.76mL，0.88mmol)。在室温下搅拌5小时后，注入到水(20mL)中，利用二氯甲烷(3×10mL)萃取。利用水(10mL)和1M NaOH(水溶液)(10mL)洗涤合并的萃取液，在硫酸钠上干燥，浓缩并色谱纯化，利用纯EtOAc洗脱，得到丙酰胺，为金色油状物(0.020g，收率12％)。MS＝385.2(M+1)。
实施例37
化合物34
向于二氯甲烷(5mL)中的粗胺(由实施例36制得)(0.144g，0.437mmol)中加入吡啶(0.14mL，1.7mmol)，接着加入环丙烷羰基氯(0.08mL，0.88mmol)。在室温下搅拌5小时后，将溶液注入到水(20mL)中，利用二氯甲烷(3×10mL)萃取。利用水(10mL)和1M NaOH(水溶液)(10mL)洗涤合并的萃取液，在硫酸钠上干燥，浓缩并色谱纯化，利用1％至5％至10％MeOH/EtOAc梯度洗脱。利用5％MeOH/EtOAc洗脱所需产物，浓缩得到白色粉末产物(0.012g，收率7％)。MS＝397.2(M+1)。
实施例38
化合物35
步骤1：
向N-[(3-吡咯烷酮-3-氟苯基)-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(根据WO96/13502制备)(0.150g，0.447mmol)中加入甲氧基-二(二甲氨基)甲烷(1mL)。在50℃下加热15分钟后，浓缩反应混合物，得到粗β-酮基烯胺，可在不进行进一步纯化下使用。
步骤2：
化合物35
向乙醇NaOEt(由0.027g Na置于3mL EtOH中制得)中加入乙酰脒盐酸盐(0.113g，1.19mmol)和上述β-酮基烯胺噁唑烷酮乙酰胺。回流3小时后，将反应混合物冷却至室温，浓缩收集在氯仿中，利用水(3×8mL)洗涤。在硫酸钠上干燥后，浓缩粗产物，溶解在5％MeOH/EtOAc中，过滤得到灰白色固体产物(0.052g，收率45％)。Mp＝234℃，分解。MS＝385.9(M+1)。
实施例39
化合物36
向N-[(3-吡咯烷酮-3-氟苯基)-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(根据WO96/13502制备)(0.099g，0.29mmol)中加入甲氧基-二(二甲氨基)甲烷(1.0mL)。在50℃下加热2小时后，浓缩反应混合物，得到粗β-酮基烯胺。向该混合物中苯(5mL)、DMF(1mL)和乙酸甲酰脒(0.55g，5.3mmol)。在95℃下加热过夜，冷却反应混合物至室温，加入水(8mL)。生成沉淀，过滤收集，在真空炉(50℃)上干燥，进行硅胶色谱纯化，利用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到白色粉末产物(0.037g，收率34％)。Mp＝230-232℃。MS(M+1)＝372m/z。
实施例40
化合物37
将上述由实施例39得到的乙酰胺(0.020mg，0.054mmol)收集在CH2Cl2(5mL)中，加入MnO2(0.10g，0.98mmol)。在室温下搅拌过夜后，通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩得到亮黄色固体产物(0.016g，收率80％)。Mp＝164-166℃。MS(M+1)＝370m/z。
实施例41
化合物38
向β-酮基烯胺(由实施例39制得)中加入苯(5mL)、DMF(1mL)和吡嗪-2-羧基脒盐酸盐(0.62g，3.9mmol)。在95℃下加热过夜后，冷却反应混合物至室温，加入水(8mL)。生成ppt，过滤收集，在真空炉(50℃)上干燥，进行硅胶色谱纯化，利用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到亮黄色固体产物(0.0026g，收率2％)。Mp＝212-214℃。MS(M+1)＝450m/z。
实施例42
化合物39
化合物40
将上述由实施例39得到的乙酰胺(0.040g，0.088mmol)收集在CH2Cl2(10mL)中，在三天内分三次加入MnO2(0.36g，3.5mmol)。搅拌3天后，通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩并进行硅胶色谱纯化，利用7％MeOH/CH2Cl2洗脱。从色谱纯化中分离出两种产物：0.001g化合物39，为亮黄色固体(收率4％)，0.002g化合物40，为黄色固体(收率4％)。
化合物39：MS(M+1)＝448m/z
化合物40：MS(M+1)＝464m/z
实施例43
化合物41
向β-酮基烯胺(由实施例39制得)中加入苯(5mL)、DMF(1mL)和4-脒基吡啶盐酸盐(0.81g，5.2mmol)。在95℃下加热过夜后，冷却反应混合物至室温，加入水(8mL)。生成ppt，过滤收集，在真空炉(50℃)上干燥，进行硅胶色谱纯化，利用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到亮黄色固体产物(0.072g，收率55％)。Mp＝245-250℃，分解。MS(M+1)＝449m/z。
实施例44
化合物42
向β-酮基烯胺(由实施例39制得)中加入苯(5mL)、DMF(1mL)和2-脒基吡啶盐酸盐(0.61g，3.9mmol)。在95℃下加热过夜后，冷却反应混合物至室温，加入水(8mL)。生成ppt，过滤收集，在真空炉(50℃)上干燥，进行硅胶色谱纯化，利用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到黄色粉末产物(0.054g，收率40％)。Mp＝216-220℃。MS(M+1)＝449m/z。
实施例45
化合物43
向β-酮基烯胺(由实施例39制得)中加入苯(5mL)、DMF(2mL)和3-脒基吡啶盐酸盐(0.49g，3.1mmol)。在95℃下加热过夜后，冷却反应混合物至室温，加入水(8mL)。生成ppt，过滤收集，在真空炉(50℃)上干燥，进行硅胶色谱纯化，利用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到亮紫色结晶固体产物(0.044g，收率33％)。Mp＝265-270℃，分解。MS(M+1)＝449m/z。
实施例46
化合物44
向β-酮基烯胺(由实施例39制得)中加入苯(5mL)、DMF(2mL)和肼盐酸盐(0.22g，3.2mmol)。在95℃下加热过夜后，冷却反应混合物至室温，加入水(8mL)。生成ppt，过滤收集，在真空炉(50℃)上干燥，进行硅胶色谱纯化，利用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到灰白色粉末产物(0.022g，收率21％)。Mp＝244-247℃，分解。MS(M+1)＝360m/z。
实施例47
化合物45
向β-酮基烯胺(由实施例39制得)中加入苯(5mL)、DMF(2mL)和正丙基肼盐酸盐(0.87g，5.3mmol)。在95℃下加热过夜后，冷却反应混合物至室温，加入水(8mL)。生成ppt，过滤收集，在真空炉(50℃)上干燥，进行硅胶色谱纯化，利用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到亮黄色固体产物(0.081g，收率55％)。Mp＝204-208℃。MS(M+1)＝402m/z。
实施例48
化合物46
根据WO 96/23788制备起始原料苯胺(N-[[(5S)-3-(4-氨基-3-氟苯基)-2-氧基-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺)。向于乙腈(1mL)中的邻苯二甲酸二羧醛(0.0522g，0.378mmol)中加入冰醋酸(0.05mL，0.87mmol)，然后滴加于乙腈(5mL)中的上述苯胺(0.0955g，0.357mmol)。4小时后，加入水(10mL)，过滤收集沉淀，利用水和***洗涤，得到化合物46，为亮绿色固体(0.0655g，48％)。Mp＝211-214℃。MS(M+1)＝384m/z。
实施例49
化合物47
向于CH2Cl2(5mL)中的起始原料苯胺(N-[[(5S)-3-(4-氨基-3-氟苯基)-2-氧基-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺)(0.095g，0.36mmol)(根据WO 96/23788制备)中加入三乙胺(0.15mL，1.1mmol)和邻苯二甲酰二氯(0.056mL，0.39mmol)。搅拌过夜后，在过滤器中收集固体，利用水(10mL)洗涤，在真空炉(50℃)上干燥，得到灰白色固体产物(0.060，042％)。Mp＝240-242℃。MS(M+1)＝398m/z。
实施例50
化合物48
化合物49
向于乙腈(5mL)中的起始原料苯胺(N-[[(5S)-3-(4-氨基-3-氟苯基)-2-氧基-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺)(0.20g，0.75mmol)(根据WO 96/23788制备)中加入2，3-吡啶二羧醛(0.10g，6.6mmol)和冰醋酸(0.050mL，0.87mmol)。搅拌5小时后，浓缩反应混合物，进行硅胶色谱纯化，利用2.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到两种产物：0.035g化合物52(12％)，微黄色固体，0.011g化合物53(4％)，为黄色固体。
化合物48：Mp＝230-232℃。MS(M+1)＝385m/z
化合物49：Mp＝207-209℃。MS(M+1)＝385m/z
实施例51
化合物50
向由实施例38制得的粗β-酮基烯胺(～0.276mmol)中加入苯(5mL)、DMF(2mL)、甲基肼(0.15mL，2.8mmol)和于***中的HCl(2.75mL，1.0M)。在90℃下加热过夜后，冷却反应混合物至室温，加入水(8mL)。生成ppt，过滤收集，在真空炉(50℃)上干燥，进行硅胶色谱纯化，利用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到亮黄色固体产物(0.0285g，收率28％)。Mp＝211-213℃。MS(M+1)＝374m/z。
实施例52
化合物51
向由实施例38制得的粗β-酮基烯胺(0.282mmol)中加入苯(3mL)、DMF(2mL)、2-肼基吡啶(0.3214mL，2.8mmol)和于***中的HCl(2.85mL，1.0M)。在90℃下加热过夜后，冷却反应混合物至室温，加入水(8mL)。生成ppt，过滤收集，在真空炉(50℃)上干燥，进行硅胶色谱纯化，利用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到棕褐色固体产物(0.046g，收率4％)。Mp＝259-261℃，分解。MS(M+1)＝437m/z。
实施例53
化合物52
向由实施例38制得的粗β-酮基烯胺(0.2481mmol)中加入苯(3mL)、DMF(2mL)和叔丁基肼盐酸盐(0.3090g，2.48mmol)。在90℃下加热过夜后，冷却反应混合物至室温，加入水(8mL)。生成ppt，过滤收集，在真空炉(50℃)上干燥，进行硅胶色谱纯化，利用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到亮黄色玻璃状固体产物(0.0570g，收率55％)。Mp＝155-157℃。MS(M+1)＝416m/z。
实施例54
化合物53
向由实施例38制得的粗β-酮基烯胺(～0.298mmol)中加入苯(3mL)、DMF(2mL)、2-羟乙基肼(0.23mL，3.4mmol)和于***中的HCl(3.00mL，1.0M)。在90℃下加热过夜后，冷却反应混合物至室温，加入水(8mL)。生成ppt，过滤收集，在真空炉(50℃)上干燥，进行硅胶色谱纯化，利用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到棕褐色固体产物(0.0517g，收率43％)。Mp＝163-165℃。MS(M+1)＝404m/z。
实施例55
化合物54
化合物55
在室温下，向于DMF中的化合物44(0.0481g，0.134mmol)中加入氢化钠(60％，于油中)(0.008g，0.2mmol)，搅拌混合物20分钟。向该混合物中加入2-(二乙氨基)乙基氯(0.16mL，1.0M，于苯中)，混合物在40℃下搅拌过夜。利用饱和NH4Cl(10mL)水溶液和水(5mL)洗涤混合物。利用EtOAc(10×20mL)萃取混合物，在Na2SO4上干燥，浓缩并进行硅胶色谱纯化，利用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到两种产物。首先洗脱出来的异构体被确认为化合物54，分离出亮黄色油状物(0.0054g，9％)。后期洗脱出的异构体为化合物55，分离出亮黄色固体(0.0107g，收率17％)。
二者：MS(M+1)＝459m/z。
实施例56
化合物56
在室温下，向于DMF(4mL)中的化合物44(0.1098g，0.306mmol)中加入氢化钠(60％，于油中)(0.018g，0.45mmol)，搅拌混合物30分钟，同时加入Mel(23.0μL，0.369mmol)。搅拌区域异构体(如1HNMR所示)混合物2小时，然后注入到冰水中。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥，进行硅胶色谱纯化，利用2.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到白色固体产物(0.0215g，19％)。Mp＝234-238℃。MS(M+1)＝374m/z。
实施例57
化合物57
在室温下，向于DMF(3mL)中的化合物44(0.0701g，0.195mmol)中加入氢化钠(60％，于油中)(0.014g，0.34mmol)，搅拌混合物30分钟，同时加入氯乙腈(17.5μL，0.276mmol)。搅拌混合物2小时，然后注入到冰水中。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥，从甲醇中重结晶，得到棕褐色固体产物(0.0102g，13％)。MS(M+1)＝399m/z。
实施例58
化合物58
在室温下，向于DMF(3mL)中的化合物44(0.0744g，0.207mmol)中加入氢化钠(60％，于油中)(0.015g，0.37mmol)，搅拌混合物30分钟，同时加入氯吡嗪(26.5μL，0.299mmol)。搅拌混合物过夜，然后注入到冰水中。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥，利用甲醇研磨，得到棕褐色固体产物(0.0418g，46％)。MS(M+1)＝438m/z。
实施例59
化合物59
在室温下，向于DMF(3mL)中的化合物44(0.0676g，0.188mmol)中加入氢化钠(60％，于油中)(0.018g，0.45mmol)，搅拌混合物30分钟，同时加入氯嘧啶(0.0391g，0.324mmol)。搅拌混合物过夜，然后注入到冰水中。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥，利用甲醇研磨，得到棕褐色固体产物(0.0214g，26％)。MS(M+1)＝438m/z。
实施例60
化合物60
化合物61
在室温下，向于DMF(3mL)中的化合物44(0.0712g，0.198mmol)中加入KOtBu(于THF中)(0.26mL，1.0M)，搅拌混合物30分钟，同时加入2-(甲氨基)乙基氯化物(于甲苯中)(0.24mL，1.0M)。搅拌混合物过夜，然后注入到冰水中。利用EtOAc(10×20mL)萃取混合物，在Na2SO4上干燥，浓缩并进行硅胶色谱纯化，利用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到两种产物。首先洗脱出的异构体被确认为化合物60，分离出亮黄色玻璃体(0.0074g，9％)。分离出的后期洗脱异构体(化合物61)为亮黄色玻璃体(0.0269g，收率32％)。二者：MS(M+1)＝431m/z。
实施例61
化合物62
在室温下，向于DMF(4mL)中的化合物44(0.0989g，0.275mmol)中加入KOtBu(于THF中)(0.36mL，1.0M)，搅拌混合物30分钟，同时加入Etl(26.4μL，0.330mmol)。搅拌混合物2小时，然后注入到冰水中。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥。将区域异构体(如1H NMR所示)混合物进行硅胶色谱纯化，利用2.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到白色固体产物(0.0016g，2％)。MS(M+1)＝388m/z。
实施例62
化合物63
化合物64
在室温下，向于DMF(3mL)中的化合物44(0.1120g，0.312mmol)中加入KOtBu(于THF中)(0.40mL，1.0M)，搅拌混合物30分钟，同时加入4-(2-氯乙基)吗啉(于甲苯中)(0.37mL，1.0M)。搅拌混合物过夜，然后注入到冰水中。利用EtOAc(10×20mL)萃取混合物，在Na2SO4上干燥，浓缩并进行硅胶色谱纯化，利用5＞10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到两种产物。首先洗脱出的异构体被确认为化合物63，分离出亮黄色玻璃体(0.0102g，7％)。分离出的后期洗脱异构体(化合物64)为亮黄色玻璃体(0.0518g，收率35％)。Mp＝180-190℃。二者：MS(M+1)＝473m/z。
实施例63
化合物65
在室温下，向于DMF(2.5mL)中的化合物44(0.0793g，0.221mmol)中加入Cs2CO3(0.71g，2.2mmol)，搅拌混合物15分钟，同时加入2-氯乙醇(20μL，0.30mmol)。搅拌混合物过夜，然后注入到冰水中。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥，得到亮黄色固体产物(0.0632g，70％)。Mp＝232-242℃，MS(M+1)＝404m/z。
实施例64
化合物66
在室温下，向于DMF(3mL)中的化合物44(0.1546g，0.430mmol)中加入Cs2CO3(1.62g，5.0mmol)，搅拌混合物15分钟，同时加入(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇(45μL，0.54mmol)。搅拌混合物过夜，然后注入到冰水中。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥，得到亮黄色固体产物(0.1316g，70％)。Mp＝188-191℃。MS(M+1)＝434m/z。
实施例65
化合物67
向于DMF(3mL)中的化合物44(0.1524g，0.424mmol)中加入KOtBu(于THF中)(0.55mL，1.0M)，搅拌混合物30分钟，同时加入炔丙基溴(80％，于甲苯中)(0.06μL，0.54mmol)。搅拌混合物过夜，然后注入到冰水中。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥，得到0.1483g区域异构体(如1H NMR所示)混合物。将部分粗产物进行反相HPLC色谱纯化(40mg，于0.5μL DMSO中)，利用含0.1％TFA的5-30％乙腈/水洗脱。利用10％K2CO3处理含化合物67的收集馏分，在旋转蒸发器上除去乙腈。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥，得到白色固体产物(0.0096g，收率估计为21％)。MS(M+1)＝398m/z。
实施例66
化合物68
在室温下，向于DMF(3mL)中的化合物44(0.1460g，0.406mmol)中加入Cs2CO3(1.26g，3.87mmol)，搅拌混合物15分钟，同时加入3-氯丙醇(45μL，0.54mmol)。搅拌混合物过夜，然后注入到冰水中。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)土干燥，得到亮黄色固体产物(0.1526g，90％)。Mp＝171-173℃。MS(M+1)＝418m/z。
实施例67
化合物69
在室温下，向于DMF(3mL)中的化合物44(0.3523g，0.352mmol)中加入Cs2CO3(1.26g，3.87mmol)，搅拌混合物15分钟，同时加入(S)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇(37μL，0.44mmol)。搅拌混合物过夜，然后注入到冰水中。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥，得到亮棕色固体产物(0.0862g，90％).Mp＝184-188℃。MS(M+1)＝434m/z。
实施例68
化合物70
在室温下，向于DMF(2mL)中的化合物44(0.1070g，0.298mmol)中加入Cs2CO3(0.97g，3.0mmol)，搅拌混合物15分钟，同时加入2-碘-1，1，1-三氟乙烷(37μL，0.38mmol)。搅拌混合物三天，同时加入另外的2-碘-1，1，1-三氟乙烷(37μL，0.38mmol)。两天后，将混合物注入到冰水中。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥，进行硅胶色谱纯化，利用2.5-＞5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到亮黄色固体产物(0.0161g，12％)。Mp＝170-172℃。MS(M+1)＝442m/z。
实施例69
化合物71
在室温下，向于DMF(1mL)中的化合物44(0.0530g，0.148mmol)中加入KOtBu(于THF中)(0.20mL，1.0M)，搅拌混合物30分钟，同时加入苄基溴(21μL，0.18mmol)。搅拌混合物过夜，然后注入到冰水中。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥，得到0.0521g区域异构体(如1H NMR所示)混合物。将粗产物进行反相HPLC色谱纯化，利用含0.1％TFA的5-30％乙腈/水洗脱。利用10％K2CO3处理含化合物71的收集馏分，在旋转蒸发器上除去乙腈。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥，得到亮黄色固体产物(0.0111g，收率17％)。MS(M+1)＝450m/z。
实施例70
化合物72
化合物73
在室温下，向于DMF(2mL)中的化合物44(0.1065g，0.296mmol)中加入KOtBu(于THF中)(0.40mL，1.0M)，搅拌混合物30分钟，同时加入(氯甲基)环丙烷(33μL，0.35mmol)。搅拌混合物过夜，然后注入到冰水中。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥，得到0.0868g区域异构体混合物。将该粗产物用5％MeOH/CH2Cl2在二氧化硅上洗脱然后进行反相HPLC色谱纯化(于0.5mL DMSO中)，利用含0.1％TFA的15-25％乙腈/水洗脱。利用10％K2CO3处理收集的馏分，在旋转蒸发器上除去乙腈。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥。先期洗脱化合物被确认为化合物72(0.0026g，收率2％)。后期洗脱化合物被确认为化合物73(0.0082g，7％)，为白色固体。Mp＝234-236℃。二者：MS(M+1)＝414m/z。
实施例71
化合物74
在室温下，向于DMF(2mL)中的化合物44(0.045g，0.125mmol)中加入KOtBu(于THF中)(0.16mL，1.0M)，搅拌混合物30分钟，同时加入氯丙酮(13μL，0.16mmol)。搅拌混合物七天，将其再如前与碱和烷基化试剂[KOtBu(于THF中)(0.16mL，1.0M)和氯丙酮(13μL，0.16mmol)]作用。再过两天后，将混合物注入到冰水中。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥，进行硅胶色谱纯化，利用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到白色固体产物(0.0087g，17％)。MS(M+1)＝416m/z。
实施例72
化合物75
在室温下，向于DMF(2mL)中的化合物44(0.1018g，0.283mmol)中加入Cs2CO3(0.92g，2.8mmol)，搅拌混合物30分钟，同时加入氯甲基-2-噁唑烷酮(0.0511g，0.378mmol)。在60℃下搅拌混合物六天，注入到冰水中。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(5℃)上干燥，得到0.0429g粗混合物。将粗产物进行反相HPLC色谱纯化，利用含0.1％TFA的5-30％乙腈/水洗脱。利用10％K2CO3收集的馏分，在旋转蒸发器上除去乙腈。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥，得到白色固体，为非对映异构体混合物(如显示)(0.0054g，4％)。MS(M+1)＝459m/z。
实施例73
化合物76
化合物77
在室温下，向于DMF(10mL)中的化合物44(0.4566g，1.27mmol)中加入KOtBu(于THF中)(2.54mL，1.0M)，搅拌混合物30分钟，同时加入溴乙酸叔丁酯(0.38mL，2.6mmol)。在35℃下搅拌混合物过夜，注入到冰水中。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥，得到0.4404g区域异构体混合物。将粗产物(200mg)进行反相HPLC色谱纯化，利用含0.1％TFA的5-20％乙腈/水洗脱。利用10％K2CO3收集的馏分，在旋转蒸发器上除去乙腈。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥。先期洗脱化合物被确认为化合物72(0.0026g，收率2％)。后期洗脱化合物被确认为化合物76(0.0032g，1％)，为白色固体。Mp＝85-90℃。后期洗脱化合物被确认为化合物77(0.0505g，收率18％)，为白色固体。Mp＝136-138℃。二者：MS(M+1)＝474m/z。
实施例74
化合物78
化合物67
化合物79
化合物80
在35℃下，向于DMF(6mL)中的化合物44(0.2689g，0.748mmol)中加入KOtBu(于THF中)(1.50mL，1.0M)，搅拌混合物15分钟，同时加入丙炔基溴(80％，于甲苯中)(0.17mL，1.5mmol)。在35℃下搅拌混合物过夜，注入到冰水中。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥。将粗产物进行反相HPLC色谱纯化，利用含0.1％TFA的5-25％乙腈/水洗脱。利用10％K2CO3收集的馏分，在旋转蒸发器上除去乙腈。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥。根据下列先期至后期洗脱的顺序分离四种化合物：第一化合物被确认为化合物78(0.0082g，3％)，为白色固体，Mp＝140-142℃；第二化合物被确认为如前合成的化合物67(0.0734g，25％)，为白色固体；第三化合物被确认为化合物79(0.0101g，3％)，为白色固体，Mp＝180-182℃；第四化合物被确认为化合物80(0.0062g，3％)，为白色固体，Mp＝183-186℃。所有化合物：MS(M+1)＝398m/z。
实施例75
化合物81
化合物82
在室温下，向于DMF(1.5mL)中的化合物44(0.0766g，0.213mmol)中加入KOtBu(于THF中)(0.43mL，1.0M)，搅拌混合物30分钟，同时加入氯甲基三甲基甲硅烷(61μL，0.44mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，注入到冰水中。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥，进行反相HPLC色谱纯化，利用含0.1％ TFA的5-50％乙腈/水洗脱。利用10％K2CO3收集的馏分，在旋转蒸发器上除去乙腈。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥。先期洗脱化合物被确认为化合物81(0.0148g，16％)，为白色固体，Mp＝148-150℃。后期洗脱化合物被确认为化合物82(0.0217g，23％)，为白色固体，Mp＝151-153℃。二者：MS(M+1)＝446m/z。
实施例76
化合物83
化合物84
在室温下，向于DMF(2mL)中的化合物44(0.1050g，0.292mmol)中加入KOtBu(于THF中)(0.58mL，1.0M)，搅拌混合物30分钟，同时加入(氯甲基)二甲基苯基甲硅烷(0.12mL，0.66mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，注入到冰水中。利用EtOAc(6×16mL)萃取混合物，在Na2SO4上干燥并浓缩。将粗产物进行反相HPLC色谱纯化，利用含0.1％TFA的5-50％乙腈/水洗脱。利用10％K2CO3收集的馏分，在旋转蒸发器上除去乙腈。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥。先期洗脱化合物被确认为化合物83(0.0026g，2％)，为白色固体。后期洗脱化合物被确认为化合物84(0.0064g，4％)，为白色固体。二者：MS(M+1)＝508m/z。
实施例77
化合物85
化合物86
在室温下，向于DMF(1.5mL)中的化合物44(0.0998g，0.278mmol)中加入KOtBu(于THF中)(0.42mL，1.0M)，搅拌混合物30分钟，同时加入苄基氯甲基醚(62.1μL，0.417mmol)。在35℃下搅拌混合物过夜，注入到冰水中。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥，得到0.1157g区域异构体混合物。将粗产物进行反相HPLC色谱纯化，利用含0.1％TFA的5-30％乙腈/水洗脱。利用10％K2CO3收集的馏分，在旋转蒸发器上除去乙腈。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥。先期洗脱化合物被确认为化合物85(0.0120g，9％)，为白色固体，Mp＝127-130℃。后期洗脱化合物被确认为化合物86(0.0262g，20％)，为白色固体，Mp＝156-159℃。二者：MS(M+1)＝480m/z。
实施例78
化合物87
在室温下，向于DMF(9mL)中的化合物44(0.2983g，0.830mmol)中加入KOtBu(于THF中)(1.0mL，1.0M)，搅拌混合物30分钟，同时加入异硫代氰酸甲酯(0.11mL，1.6mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，注入到冰水中。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥，得到0.2903g粗产物。将部分粗产物进行反相HPLC色谱纯化，利用含0.1％TFA的5-25％乙腈/水洗脱。利用10％K2CO3收集的馏分，在旋转蒸发器上除去乙腈。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥。分离出化合物87，为棕褐色固体(0.0162g，收率13％)。Mp＝246-249℃。MS(M+1)＝433m/z。
实施例79
化合物88
在室温下，向于DMF(1mL)中的由实施例57制得的化合物57(0.0955g，0.240mmol)中加入***(0.0065g，0.03mmol)，再加入叠氮三甲基甲硅烷(64μL，0.48mmol)。在100℃下搅拌混合物过夜，然后注入到冰水中。生成ppt，收集在过滤器中，在真空炉(50℃)上干燥，进行硅胶色谱纯化，利用含1％乙酸的10％MeOH/CH2Cl2洗脱，分离出棕褐色固体产物(0.0379g，收率36％)。MS(M+1)＝442m/z。
实施例80
化合物89
向于DMF(15mL)中的化合物44(0.110g，0.306mmol)和Cs2CO3(1.03g，3.03mmol)中加入3-吡啶甲基氯化物盐酸盐。在室温下搅拌20小时后，将反应注入到水中，利用EtOAc(3×30mL)萃取。利用水和盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，真空浓缩，得到桔黄色膜状物，硅胶柱色谱纯化混合物，利用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到区域异构体(如1H NMR所示)混合物。通过制备性反相HPLC纯化化合物89，分离出白色粉末(7％)。MS＝451(M+H)。
实施例81
化合物90
化合物91
使用2-吡啶甲基氯化物盐酸盐，由上述步骤合成两种区域异构体。制备性反相HPLC纯化后，分离出化合物90，为黄色固体(6％)，分离出化合物91，为黄色膜状物(2％)。二者：MS＝451(M+H)。
实施例82
化合物92
向于DMF(5mL)中的化合物44(0.051g，0.143mmol)中加入KOtBu(0.17mL，1M，于THF中)。在室温下搅拌反应10分钟，然后加入烯丙基溴(0.014mL，0.16mmol)。20分钟后，将反应注入到水中，利用EtOAc(3×50mL)萃取。利用水、盐水洗涤合并的有机物，然后在MgSO4上干燥。真空浓缩区域异构体(如1H NMR所示)，得到黄色残留物，制备性反相HPLC纯化得到无色膜状物，为化合物92(3％)。MS＝438(K+)。
实施例83
化合物93
在室温下，向于DMF(10mL)中的化合物44(1.15g，3.20mmol)中加入(S)-表氯醇(0.28mL，3.5mmol)，接着滴加KOtBu(3.84mL，1.0M，于TFH中)。3小时后，将反应注入到水(40mL)中，从溶液中得到细的白色粉末沉淀。过滤收集粉末，利用水洗涤，在50℃下真空干燥，得到产物，为单个立体异构体，收率63％。MS＝454(K+)。
实施例84
化合物94
在室温下，向于DMF(5mL)中的化合物44(0.050g，0.139mmol)中加入(R)-表氯醇(0.01mL，0.2mmol)，接着滴加KOtBu(0.17mL，1.0M，于TFH中)。3小时后，将反应注入到水(40mL)中，利用EtOAc(3×30mL)萃取。利用水、盐水洗涤合并的有机物，然后在MgSO4上干燥。真空浓缩滤液，得到粗产物，为黄色固体。将该固体进行硅胶色谱纯化，利用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到产物，为单个立体异构体。分离出化合物94，为黄色粉末(37％)。MS＝416(M+H)，438(Na+)。
实施例85
化合物95
向于DMF(1mL)中的化合物44(0.048g，0.13mmol)中加入K2CO3(0.074g，0.54mmol)和溴丙腈(0.013mL，0.16mmol)，将反应加热至50℃40分钟。在冷却时，将反应加入到水(6mL)中，利用EtOAc(3×10mL)萃取。利用水、盐水洗涤萃取液，在MgSO4上干燥。真空浓缩滤液。将粗产物进行硅胶色谱纯化，利用4％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到化合物95(18％)。MS＝413(M+H)，435(Na+)。
实施例86
化合物96
将化合物93(0.050g，0.120mmol)溶解在过量吡啶(1mL)中，回流20小时。真空浓缩反应混合物，利用EtOAc(3×10mL)萃取所得残留物。利用水和盐水洗涤有机物，在Na2SO4上干燥。真空浓缩滤液，得到桔黄色油状物，进行硅胶柱色谱纯化，利用10％甲醇/二氯甲烷洗脱产物，得到白色固体，收率为20％。MS＝501(M+H)，523(Na+)。
实施例87
化合物97
将化合物93(0.052g，0.124mmol)溶解在过量吗啉(1mL)中，回流20小时。真空浓缩反应混合物，利用EtOAc(3×10mL)萃取所得残留物。利用水和盐水洗涤有机物，在Na2SO4上干燥。真空浓缩滤液，得到桔黄色油状物，进行硅胶柱色谱纯化，利用5％甲醇/二氯甲烷洗脱产物，得到白色固体化合物97，收率为20％。MS＝503.3(M+H)，525.3(Na+)。
实施例88
化合物98
在室温下，将苯硫醇钠盐(0.0456g，0.345mmol)加入到化合物93(0.120g，0.288mmol)的DMF(10mL)溶液中。在由薄层色谱纯化判断反应完成时，将反应混合物注入到水中，利用EtOAc(3×10mL)萃取。利用水洗涤萃取液，再用盐水洗涤，在MgSO4上干燥。真空浓缩滤液，得到灰白色固体，收率为7％。MS＝526(M+H)，548(Na+)。
实施例89
化合物99
向化合物93(0.102g，0.246mmol)的DMF(4mL)溶液中加入Cs2CO3(0.802g，2.46mmol)，接着滴加乙烷硫醇(0.02mL，0.295mmol)。在室温搅拌3小时后，加入水(15mL)，利用EtOAc(3×10mL)萃取反应混合物。利用水洗涤合并的有机萃取液，再用盐水洗涤，在MgSO4上干燥。真空浓缩滤液，得到黄色膜状物。利用二氯甲烷/己烷研磨，得到金色固体(3％)。MS＝478(M+H)，500(Na+)。
实施例90
化合物100
向化合物94(0.0921g，0.222mmol)的DMF(4mL)溶液中加入Cs2CO3(0.722g，2.22mmol)，接着滴加巯基乙醇(0.02mL，0.266mmol)。在室温搅拌20小时后，加入水(15mL)，利用EtOAc(3×10mL)萃取所得混合物。利用水洗涤合并的萃取液，再用盐水洗涤，在MgSO4上干燥。真空浓缩滤液，进行硅胶柱色谱纯化，利用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到产物(3％)。MS＝516(Na+)。
实施例91
化合物101
向化合物44(0.123g，0.343mmol)的DMSO(3mL)溶液中加入2-丙基溴(0.04mL，0.411mmol)，接着滴加KOtBu(0.41mL，0.411mmol，1M，于THF中)。在室温搅拌反应混合物20小时，注入水(15mL)，利用EtOAc(3×10mL)萃取。利用水洗涤合并的萃取液，再用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。真空浓缩滤液，得到起始原料和所需产物的混合物，为黄色油状物。通过制备性反相HPLC分离这两种化合物，得到化合物101(2％)。MS＝440(K+)。
实施例92
化合物102
生成甲磺酸盐：
向化合物65(0.0521g，0.129mmol)的DMF(5mL)悬浮液中加入三乙胺(0.04mL，0.3mmol)，接着加入甲磺酰氯(0.01mL，0.2mmol)。在室温下搅拌反应2小时。此时将反应注入到水(20mL)中，利用EtOAc(3×20mL)萃取。利用水洗涤合并的有机物，再用盐水洗涤，在MgSO4上干燥。真空浓缩滤液，得到金色残留物。甲磺酸盐可在不进行进一步纯化的条件下用于下步反应中。
生成苯邻二甲酰亚胺：
向上述化合物(0.060g，0.12mmol)的DMF(10mL)溶液中加入苯邻二甲酰亚胺钾(0.046g，0.25mmol)，将反应加热至60℃。加热20小时后，将溶液冷却至室温，注入到水(40mL)中，利用EtOAc(3×20mL)萃取，利用水和盐水洗涤有机物。在MgSO4上干燥后，浓缩有机物，得到聚黄色固体，然后通过硅胶柱色谱纯化。利用5％甲醇/二氯甲烷从柱中洗脱出所需苯邻二甲酰亚胺，收率为14％。
生成胺：
向含有上述苯邻二甲酰亚胺化合物(0.0095g，0.018mmol)的甲醇溶液中加入肼一水合物(0.010mL，0.036mmol)，回流加热反应混合物10小时。真空除去甲醇，将反应溶解在EtOAc(10mL)中，利用水洗涤，再利用盐水洗涤。有机物在MgSO4上干燥，浓缩滤液，得到金色膜状物。利用5％甲醇/乙酸乙酯研磨，除去杂质，得到浅黄色膜状产物(20％)。MS＝403(M+H)，425(Na+)。
实施例93
化合物103
生成硫代吗啉化合物：
在60℃下，向化合物93(0.147g，0.353mmol)的DMF(5mL)溶液中加入硫代吗啉(0.18mL，1.76mmol)，反应加热至85℃5小时。冷却至室温后，加入水(15mL)，真空过滤收集所生成的灰白色沉淀，并弃去。利用EtOAc(3×40mL)萃取滤液，利用水重复洗涤提取液，除去残留的DMF。在Na2SO4上干燥有机部分，真空浓缩滤液，得到黄色膜状物。分离出硫化物，收率为30％，该产物可在不进行进一步纯化下使用。生成砜：
将上述化合物(0.053g，0.03mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，在室温下向该溶液中加入m-CPBA(77％过氧化物)(0.069g，0.31mmol)。3小时后，利用水合NaHCO3使反应骤冷，生成白色沉淀。真空过滤收集固体并干燥，回收砜(7％)。MS＝573(Na+)。
实施例94
化合物104
生成硫化物：
在室温下，向于DMF(7mL)中的化合物93(0.130g，0.313mmol)中加入Cs2CO3(0.510g，1.56mmol)，接着加入乙烷硫醇(0.03mL，0.4mmol)，搅拌反应混合物3小时。利用水稀释反应混合物，利用EtOAc(3×20mL)萃取水合部分。在MgSO4上干燥合并的有机物，浓缩滤液，得到白色膜状物。利用硅胶柱色谱纯化粗产物，由5％甲醇/乙酸乙酯洗脱除纯产物(23％)。
生成亚砜：
将上述硫化物(0.0162g，0.0340mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入(聚苯乙烯甲基)三甲基偏高碘酸铵(0.0283g，2.40mmol/g)(Novabiochem)。在室温下，轻轻地搅拌反应20小时。过滤除去树脂，利用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液，得到产物粗混合物。硅胶柱色谱纯化亚砜，利用10％甲醇/EtOAc洗脱。所得产物为亚砜非对映异构体混合物。MS＝494(M+H)，516(Na+)。
实施例95
化合物105
将化合物65(0.4468g，1.11mmol)的THF(2mL)悬浮液冷却至-78℃，滴加LDA(0.72mL，2.0M，于THF中)。15分钟后，加入焦硫酸四苄基酯(0.7753g，1.44mmol)，在-78℃下搅拌混合物30分钟。将反应混合物温热至室温，然后搅拌24小时。硅胶色谱纯化粗产物，利用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到产物(40％)。MS＝664(M+H)，686(Na+)。
实施例96
化合物106
向DMF(10mL)中于实施例92的粗甲磺酸盐(0.087g，0.181mmol)中加入硫代吗啉(0.055mL，0.543mmol)，反应在80℃下加热20小时。在冷却时，将反应混合物注入到水中，利用EtOAc(3×40mL)萃取。利用水、盐水洗涤合并的有机物，然后在MgSO4上干燥。过滤混合物，真空浓缩，得到金色油状物。利用硅胶柱色谱纯化该油状物，利用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到化合物106，收率为9％。MS＝489(M+H)，511(Na+)。
实施例97
化合物107
化合物108
在37℃下，向化合物44(0.4126g，1.148mmol)的DMF(20mL)溶液中加入KOt-Bu(2.3mL，1.0M，于THF中)，搅拌反应混合物20分钟。向该混合物中加入氯甲基甲基硫(0.15mL，1.7mmol)，搅拌反应混合20小时。将反应混合物注入到水中，生成沉淀。真空过滤收集固体，在50℃下真空干燥数小时。通过制备性反相HPLC分离出两种区域异构体，得到化合物107，收率6％，以及化合物108，收率12％。MS＝420(M+H)，442(Na+)。
实施例98
化合物109
向于二氯甲烷(5mL)的化合物108(0.0540g，0.1289mmol)中加入四丁基铵过硫酸氢钾制剂(0.3517g，0.3866mmol)。在室温下搅拌溶液20小时。利用二氯甲烷稀释反应混合物，利用水洗涤。在Na2SO4上干燥有机溶液，过滤并浓缩，得到黄色固体。利用硅胶柱色谱纯化产物，以3％甲醇/二氯甲烷为洗脱液。利用EtOAc研磨后，分离出化合物109，为白色固体，收率为12％。MS＝452(M+H)，474(Na+)。
实施例99
化合物110
向化合物65(0.1185g，0.294mmol)的DMF(5mL)悬浮液中加入三乙胺(0.090mL，0.65mmol)，接着加入甲磺酰氯(0.03mL，0.4mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将硫代甲醇钠(0.0247g，0.352mmol)直接加入到反应混合物中，加热至50℃3小时。将混合物注入到水(20mL)中，利用EtOAc(3×10mL)萃取。利用水洗涤合并的有机物，再用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。真空浓缩滤液，得到桔黄色油状物，收率大约为38％，可在不进行进一步纯化下用于下一反应步骤。MS＝434(M+H)，456(Na+)。
实施例100
化合物111
将实施例99得到的粗油状物(0.0982g，0.226mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入四丁基铵过硫酸氢钾制剂(0.2321g，0.680mmol)。在室温下搅拌反应混合物5小时，然后利用二氯甲烷稀释。利用水洗涤有机部分数次，在Na2SO4上干燥。浓缩有机溶液，进行硅胶柱色谱纯化。利用3％甲醇/二氯甲烷洗脱出产物，收率2％。MS＝466(M+H)，488(Na+)。
实施例101
化合物112
化合物113
将化合物108(0.0758g，0.181mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液冷却至-78℃，在20分钟内滴加m-CPBA(0.0405g，0.181mmol)的二氯甲烷溶液。在-78℃下，再搅拌反应混合物30分钟，然后温热至室温。利用碳酸氢钠水溶液洗涤混合物，再用盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。真空浓缩滤液，得到黄色固体，通过HPLC纯化，得到分离的未确定立体化学构型的非对映异构体亚砜产物，总收率12％。MS＝436(M+H)，458(Na+)。
实施例102
化合物114
在室温下，于氮气气氛下，将N，N-二乙基亚氨基磷酸二-叔丁酯(0.13mL，0.45mmol)滴加到搅拌着的化合物65(0.1134g，0.281mmol)的THF和1H-四唑(0.1969g，2.81mmol)的悬浮液中。反应在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至-78℃后，分数批加入m-CPBA(0.0631g，0.281mmol)。混合物在-78℃下搅拌1小时，然后温热至室温1小时。利用EtOAc稀释反应混合物，利用10％水合重亚硫酸钠、饱和水合NaHCO3和水顺序地洗涤。在MgSO4上干燥合并的有机物，过滤并浓缩，得到棕褐色油状物。硅胶色谱纯化该粗油状物，利用5％甲醇/EtOAc洗脱出化合物114，浓缩得到浅黄色膜状物(7％)。MS＝596(M+H)，618(Na+)。
实施例103
化合物115
生成苄基氯：
向悬浮在2∶1二氯甲烷/乙腈溶液中的化合物65(0.0594g，0.147mmol)中加入三乙胺(0.10mL，0.74mmol)，接着加入(4-氯甲基)苄基氯(0.035g，0.18mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。除去溶剂，加入水，得到黄色固体沉淀。过滤收集固体，干燥得到浅黄色粉末。该产物可在不进行进一步纯化下使用。
最终产物：
在50℃下，于20小时内，向于DMF(5mL)中的上述苄基氯(0.040g，0.074mmol)中加入NaI(0.005g)和吗啉(0.050mL，0.56mmol)。将反应混合物注入到水中，利用二氯甲烷(3×15mL)萃取，利用水洗涤合并的有机物，再用盐水洗涤，在MgSO4上干燥。过滤并真空浓缩有机层，得到黄色固体。硅胶柱色谱纯化化合物115，利用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到白色膜状物(27％)。MS＝607(M+H)。
实施例104
化合物116
在50℃下，于1小时内，向于DMF(10mL)中的苄基氯(由实施例103制得)(0.1280g，0.230mmol)的混合物中加入NaI(0.005g)和二甲胺(0.92mL，2.0M，于MeOH中)。真空除去甲醇，利用水和盐水洗涤，利用二氯甲烷稀释反应混合物。在MgSO4上干燥合并的有机物，真空浓缩，得到黄色蜡状固体。粗产物进行硅胶柱色谱纯化，利用2％甲醇/二氯甲烷洗脱。通过制备性反相HPLC进一步纯化，得到白色粉末化合物116(3％)。MS＝565(M+H)。
实施例105
化合物117
在50℃下，于2小时内，向于DMF(10mL)中的苄基氯(由实施例103制得)(0.1330g，0.239mmol)的混合物中加入NaI(0.010g)和N-甲基哌啶(0.13mL，1.2mmol)。将反应混合物注入到水中，利用EtOAc(3×15mL)萃取。利用水、盐水洗涤合并的有机物，在MgSO4上干燥。过滤有机物并真空浓缩，得到黄色膜状物。硅胶柱色谱纯化化合物117，利用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到黄色膜状物(2％)。MS＝620(M+H)。
实施例106
化合物118
在室温下，搅拌于二氯甲烷中DCC(0.5033g，0.496mmol)、N，N-二甲基氨基乙酸(0.1020g，0.992mmol)和DMAP(0.0606g，0.496mmol)的浆状物5分钟，加入化合物65。在室温下搅拌反应混合物24小时，利用二氯甲烷稀释，利用水洗涤。在MgSO4上干燥有机物，得到黄色油状物。利用EtOAc研磨油状物，得到白色固体，过滤收集。浓缩滤液，得到黄色油状物，硅胶柱色谱纯化，利用2％甲醇/二氯甲烷洗脱(2％)。MS＝489(M+H)，511(Na+)。
实施例107
化合物119
在室温下，于20mL二氯甲烷中搅拌EDCI(0.950g，4.96mmol)、DMAP(0.121g，0.992mmol)和羰苄氧基-L-缬氨酸的混合物15分钟。加入化合物65(0.400g，0.992mmol)，在室温下搅拌反应混合物数小时。利用水稀释混合物，利用二氯甲烷(3×30mL)萃取。利用水、盐水洗涤合并的萃取液，然后在Na2SO4上干燥。浓缩粗产物，得到黄色油状物，硅胶柱色谱纯化，利用3％甲醇/二氯甲烷洗脱。回收到黄色泡沫状产物(43％)。MS＝637(M+H)，659(Na+)。
实施例108
化合物120
将化合物119(0.134g，0.210mmol)的MeOH(5mL)、THF(2.5mL)和水(1mL)溶液加入到0.67mL 0.5NHCl溶液和0.014g 10％Pd/C中。在室温下，于50psi H2初始压力下振荡混合物18小时。此时，通过硅藻土过滤反应混合物，利用甲醇洗脱产物。真空浓缩滤液，得到灰白色泡沫状物。通过制备性反相HPLC纯化该产物，利用0.1％AcOH作为加成物。分离出二乙酸盐，为白色粉末(0.060g，43％)。MS＝503(M+H)，525(Na+)。
实施例109
化合物121
向化合物114的CH2Cl2溶液中加入TFA。搅拌反应混合物30分钟，在旋转蒸发器中除去溶剂。通过利用***研磨，分离出产物。(M+H)＝484
通过特定的实施方案，详细描述了本发明。本发明给出的上述实施方案和实施例揭示了本发明的范围和精神。对于本领域技术人员来讲，这些实施方案和实施例可以显而易见地引申出另外的实施方案和实施例。这些另外的实施方案和实施例在本发明的范围之内。人们应当理解，在本发明范围和精神内可进行一些改变和改进，因此本发明只受到所附权利要求的限制。
Claims (50)
1.式I化合物及其可药用盐和酯，
式I
其中：
R选自OH、O-芳基、O-杂芳基、N3、OR′、OSO2R″、-NRR″″或
其中：
(i)R′为含6个之多碳原子的直链或支链酰基或苄基；
(ii)R″为含5个之多碳原子的直链或支链烷基、苯基或甲苯基；以及
(iii)R和R″″各自独立选自H、含3至6个碳原子的环烷基、苯基或叔丁氧基羰基、芴氧基羰基、苄氧基羰基、任意地被氰基或含4个之多碳原子的烷氧羰基取代的直链或支链烷基、-CO2-R1、-CO-R1、-CS-R1和-SO2-R4，其中
R1选自H、含3至6个碳原子的环烷基、三氟甲基或苯基、苄基或含5个之多碳原子的酰基、含6个之多碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任意地被下述基团取代：含5个之多碳原子的直链或支链烷氧羰基、OH、氰基、3个之多的卤原子和-NR5R6，其中R5和R6相同或不同，选自H、苯基或含4个之多碳原子的直链或支链烷基；
R4选自含4个之多碳原子的直链或支链烷基或苯基；以及
R4a为CN、COR4c、COOR4c、CONHR4c、CO-NR4cR4d、SO2R4c或NO2；
R4b为H、烷基、OR4c、SR4c、氨基、NHR4c、NR4cR4d；
R4c和R4d独立选自H、烷基、芳基，或在任何NR4cR4d基团情况下，R4c和R4d及与其相连的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；
X为0至4个独立选自下列基团的单元：卤素、OH、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氨基、二(C1-8-烷基-)氨基、羧基、烷氧羰基、C1-8烷基-CO-O-、C1-8烷基-CO-NH-、羧酰氨基、CN、氨基、C3-6环烷基、任意地被选自F、Cl、OH中一或多个基团取代的C1-8烷基；以及
Y为式II或III基团：
式II 式III
其中
R5、R6、R7和R8各自独立选自H、烷基、CN、硝基、C1-8烷基、卤代-C1-8-烷基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基，或R5和R6和/或R7和R8一起形成氧基；
R9和R10各自独立地为H、卤素、烷基、OH、CN、硝基、C1-8烷基、卤代-C1-8-烷基、C1-8烷氧基、氨基、C1-8-烷基-氨基、二(C1-8-烷基-)氨基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、C1-8-烷基-CO-O-、C1-8-烷基-CO-NH-、羧酰氨基或氨基；
为稠合苯环或含一至四个选自S、O和N的杂原子的五或六元杂环；Z为卤素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、CN、CHO、CO烷基、氨基、烷氧基、HNCO-(C1-C8烷基)、烯丙基、炔丙基、丙二烯基或N-烷硫基氨基甲酰基；以及m为0或1。
2.根据权利要求1的化合物，其中Y选自下列基团：
异吲哚酮；
(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-；
(1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-；
(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-6-基)-；
(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-；
(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-；
(4，6-二氢-3-甲基-5H-吡咯并[3，4-d]异噁唑-5-基)-；
(3，5-二氢-5-甲基吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-；
(4，6-二氢-1-甲基吡咯并[3，4-d]-1，2，3-***-5(1H)-基)-；
3.根据权利要求的化合物，其中R选自下列基团：
4.根据权利要求1的化合物，其中Z为：炔丙基、烯丙基、丙二烯基、N-烷硫基氨基甲酰基、杂芳基、取代杂芳基、烷基或带有一个或多个选自下列的取代烷基：氨基、二烷氨基、环烷基、羟基、氧基、烷氧羰基、苄氧基、芳硫基、烷硫基、羟基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基、膦酰氧基、二烷基膦酰氧基、二苄基膦酰氧基、氰基、卤素、三烷基甲硅烷基、二烷基苯基甲硅烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基甲基苯甲酰氧基，二烷氨基甲基苯甲酰氧基、二烷氨基烷羰氧基，苄氧基羰基氨基烷羰氧基和氨基烷羰氧基。
5.根据权利要求4的化合物，其中Z选自下列基团：炔丙基、烯丙基、丙二烯基、N-烷硫基氨基甲酰基、乙基、异丙基、叔丁基、2-羟乙基、3-羟丙基、2，2，2-三氟乙基、氰基甲基、2-氰基乙基、环丙基甲基、2-氧基丙基、甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、甲磺酰基甲基、2-甲磺酰基乙基、甲基亚磺酰基甲基、叔丁氧羰基甲基、2-羧乙基、2-(二-叔丁基膦酰氧基)乙基、2-(二苄基膦酰氧基)乙基、2-膦酰氧基乙基、2-氨基乙基、2-(二乙氨基)乙基、2-(二甲氨基)乙基、2-(4-吗啉基)乙基、2-(4-硫代吗啉基)乙基、三甲基甲硅烷基甲基、二甲基苯基甲硅烷基甲基、苄氧甲基、苄基、5-四唑基甲基、3-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、2-环氧乙烷甲基、2-氧基噁唑烷-5-基甲基、2，3-二羟丙基、2-羟基-3-(1-哌啶基)丙基、2-羟基-3-(4-吗啉基)丙基、2-羟基-3-苯硫基丙基、2-羟基-3-乙硫基丙基、2-羟基-3-(2-羟乙硫基)丙基、3-[4-(1，1-二氧硫代吗啉基)]-2-羟丙基、3-乙基亚磺酰基-2-羟丙基、2-[4-(4-吗啉基甲基)苯甲酰氧基]乙基、2-[4-(二甲氨基甲基)苯甲酰氧基]乙基、2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酰氧基]乙基、2-(二甲氨基乙酰氧基)乙基、2-[2-(苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰氧基]乙基、2-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)乙基、2-吡啶基、哒嗪基和2-嘧啶基。
6.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
7.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
8.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
9.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
10.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
11.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
12.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
13.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
14.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
15.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
16.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
17.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
18.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
19.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
20.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
21.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
22.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
23.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
24.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
25.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
26.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
27.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
28.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
29.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
30.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
31.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
32.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
33.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
34.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
35.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
36.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
37.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
38.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
39.根据权利要求1的化合物，其具有下列结构式：
40.一种药物组合物，其包括权利要求1化合物和可药用载体。
41.一种治疗患有由细菌感染造成或引起的疾病的主体的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1化合物。
42.一种预防患有由细菌感染造成或引起的疾病的主体的方法，该方法包括对所述主体施用预防有效量的权利要求1化合物的药物组合物。
43.根据权利要求41的方法，其中所述疾病选自：群落性肺炎、上呼吸道和下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染和医院感染的肺炎。
44.根据权利要求42的方法，其中所述疾病选自：群落性肺炎、上呼吸道和下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染和医院感染的肺炎。
45.根据权利要求41的方法，其中所述细菌选自：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性葡萄球菌、肠球菌属、粘膜炎莫拉氏菌和流感嗜血菌。
46.根据权利要求42的方法，其中所述细菌选自：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性葡萄球菌、肠球菌属、粘膜炎莫拉氏菌和流感嗜血菌。
47.根据权利要求41的方法，其中所述细菌为革兰氏阳性球菌。
48.根据权利要求42的方法，其中所述细菌为革兰氏阳性球菌。
49.根据权利要求47的方法，其中所述革兰氏阳性球菌具有抗药性。
50.根据权利要求48的方法，其中所述革兰氏阳性球菌具有抗药性。
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