WO2013044865A1 - 含有并环的噁唑烷酮类抗菌素 - Google Patents

含有并环的噁唑烷酮类抗菌素 Download PDF

Info

Publication number
WO2013044865A1
WO2013044865A1 PCT/CN2012/082422 CN2012082422W WO2013044865A1 WO 2013044865 A1 WO2013044865 A1 WO 2013044865A1 CN 2012082422 W CN2012082422 W CN 2012082422W WO 2013044865 A1 WO2013044865 A1 WO 2013044865A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
ring
methyl
substituted
Prior art date
Application number
PCT/CN2012/082422
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
张蕙
王爱臣
Original Assignee
山东轩竹医药科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 山东轩竹医药科技有限公司 filed Critical 山东轩竹医药科技有限公司
Priority to US14/347,595 priority Critical patent/US9487545B2/en
Priority to JP2014532236A priority patent/JP5833764B2/ja
Priority to EP12837499.8A priority patent/EP2762480A4/en
Publication of WO2013044865A1 publication Critical patent/WO2013044865A1/zh
Priority to HK14112747.5A priority patent/HK1199249A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Definitions

  • the present invention relates to the field of medical technology, and in particular to a cyclohexanone antibiotic, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isomer thereof or a prodrug thereof, a preparation method of the compound, a pharmaceutical composition containing the same, and Pharmaceutical preparations, and the use of these compounds in the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of infectious diseases and for the treatment and/or prevention of infectious diseases.
  • the oxazolidinone antibacterial agents are a new class of chemically synthetic antibacterial drugs developed after sulfonamides and fluoroquinolones, and have the effect of inhibiting multi-drug resistant Gram-positive bacteria.
  • Linezolid is the first commercially available *azole
  • Linezolid is mainly used for the treatment of infectious diseases caused by resistant Gram-positive bacteria, and also for the treatment of surgical infectious diseases.
  • the present invention provides a class of anti-infective compounds having better antibacterial activity, and the specific technical scheme is as follows:
  • R 1 is selected from (1) OR 7 , (2) - NR 7 R 7 ', (3) COR 7 , (4) - COOR 7 , (5) OCO 7 , (6) -CON 7 7 ', (7 )-N 7 CO 7 ', (8) -OCON 7 , (9) -N 7 COO 7 ' , (10) -N 7 CON 7 7 , (11) CSR 7 , (12) CSO 7 , (13) OCSR 7 , (14) — CSNR 7 R 7 ', (15) — NR 7 CSR 7 ', (16) -OCSN 7 , (17)-N 7 CSO 7 ⁇ (18) -N 7 CSN 7 7 , ( 19) -N 7 C(N 7 )N 7 7 , (20) -S(0) P 7 , (21)-S0 2 N 7 7 ', or (22)R 7 ,
  • p 0, 1 or 2
  • R 7 and R 7 ' are selected from the group consisting of: (1) H, (2) d alkyl, (3) C 2 - 6 alkenyl, (4) C 2-6 alkynyl, (5) 3-14-membered ring An alkyl group or a 6-14 membered aryl group, (6) a 3-14 membered heterocyclic group containing one or more selected from N, S, O and Z or S0 2 heteroatoms, (7)-COC 1- 6 alkyl, (8)-COC 2 - 6 alkenyl, or (9)-COC 2 - 6 alkynyl;
  • R 2 , R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C alkyl, d. 6 alkylamino, bis(CL 6 alkyl)amino or d. 6 alkoxy; a parallel fused bicyclic system composed of A ring and B ring,
  • the A ring is selected from a 3-8 membered cyclic group which is unsubstituted or substituted with 1-3 R 5 , wherein said R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, CL 6 alkyl, halogenated d. 6 alkyl, hydroxy, hydroxy d- 6 alkyl, amino, d- 6 alkylamino, bis(d. 6 alkyl)amino or d alkylcarbamoyl;
  • the B ring is selected from a benzene ring or a 5-membered heteroaryl group which is unsubstituted or substituted with 1-3 R 4 , wherein said R 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, CL 6 alkyl, halogenated d alkyl , hydroxy, hydroxy d. 6 alkyl, amino, d alkylamino, bis(C ⁇ alkylamino or alkylcarbamoyl;
  • R 6 is selected from unsubstituted or substituted by 1-3 substituents 18 of the following groups:
  • R S is selected from the group consisting of a carboxylic acid, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a nitro group, a CL 6 alkyl group, a carboxyl group d. 6 alkyl group, a hydroxy CL 6 alkyl group, an aminoalkyl group, a halogenated alkyl group, and a d. 6 alkoxy group.
  • R 1 is selected from the group consisting of acetylamino, hydroxy, 1,2,3-triazolyl or isoxazolyloxy;
  • R 3 is independently selected from hydrogen or halogen
  • the A ring is selected from a 5-6 membered cycloalkyl group or a 5-6 membered heterocyclic group which is unsubstituted or substituted with 1 to 2 R 5 groups, wherein said R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, d 4 alkyl Base, halogenated d 4 alkyl, hydroxy, hydroxy d. 4 alkyl, amino, C 1 alkylamino, bis(C 14 alkyl)amino or C 14 alkylcarbamoyl;
  • the B ring is selected from a benzene ring or a 5-membered heteroaryl group which is unsubstituted or substituted with 1-2 R 4 groups, wherein R 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, CM alkyl, halo CM alkyl, Hydroxy, hydroxy CM alkyl, amino, CM alkylamino, bis(d alkyl)amino or CM alkylcarbamoyl;
  • R 6 is selected from 5-6 membered heteroaryl groups containing 1, 2, 3 or 4 N atoms which are unsubstituted or substituted by 1 to 2 R 8 , wherein said 18 is selected from unsubstituted or A CM alkyl group substituted with a halogen.
  • R 1 is an acetylamino group or a hydroxyl group
  • R 3 is independently selected from hydrogen or fluorine
  • Ring A is selected from the group consisting of unsubstituted or substituted by 1 - 2 R 5 : cyclopentane, cyclohexane, tetrahydropyrrole, 2,3-dihydropyrrole, 2,5-dihydropyrrole , pyrrole, imidazole, 4,5-dihydroimidazole, pyrazole, 4,5-dihydropyrazole, 1,2,3-triazole, tetrahydrothiophene, thiophene, 2,3-dihydrothiophene, thiazole , 4,5-dihydrothiazole, isothiazole, tetrahydrofuran, 2,3-dihydrofuran, furan, 4,5-dihydro 3 ⁇ 4azole, oxazole, 4,5-dihydroisoxazole, isoxazole , phenyl ring, 1,4,5,6-tetrahydropyrim
  • the B ring is selected from a benzene ring or a 5-membered heteroaryl group which is unsubstituted or substituted by 1-2 R 4 , wherein said R 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, methyl, fluoromethyl, trifluoro Methyl, hydroxy, hydroxymethyl, amino, methylamino, ethylamino, methylcarbamoyl or ethylcarbamoyl;
  • R 6 is selected from the group consisting of the following groups which are unsubstituted or substituted by 1-2 R s : pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4- Triazolyl, 1,2,3,4-tetrazolyl, pyridyl or pyrazinyl, wherein the 18 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl or trifluoromethyl. More preferably:
  • R 1 is an acetylamino group or a hydroxyl group
  • R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen or fluorine
  • Ring A is selected from the group consisting of unsubstituted or substituted by 1-2 R 5 : cyclopentane, cyclohexane, tetrahydropyrrole, 2,3-dihydropyrrole, 2,5-dihydropyrrole , pyrrole, imidazole, 4,5-dihydroimidazole, pyrazole, 4,5-dihydropyrazole, 1,2,3-triazole, tetrahydrothiophene, thiophene, 2,3-dihydrothiophene, thiazole , 4,5-dihydrothiazole, isothiazole, tetrahydrofuran, 2,3-dihydrofuran, furan, 4,5-dihydro 3 ⁇ 4azole, oxazole, 4,5-dihydroisoxazole, isoxazole , phenyl ring, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine,
  • Ring B is selected from benzene rings which are unsubstituted or substituted by 1-2 R 4 , thiazole, imidazole, thiophene, furan, pyrazole, pyrrole, 1,2,3-triazole, 1,2,4 -Triazole, 1,2,3,4-tetrazole, xazole wherein R 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, methyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxymethyl, amino , methylamino, ethylamino, methylcarbamoyl or ethylcarbamoyl;
  • R 6 is selected from unsubstituted or substituted with 1 to 2 18 of the following groups: pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazole, 1,2,4- Triazolyl, 1,2,3,4-tetrazolyl, pyridyl or pyrazinyl, wherein the 18 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl or trifluoromethyl. Further preferably - wherein R 1 is an acetylamino group or a hydroxyl group;
  • R 3 is independently selected from hydrogen or fluorine
  • Ring A is selected from the group consisting of unsubstituted or substituted by 1-2 R 5 : cyclopentane, cyclohexane, tetrahydropyrrole, 2,3-dihydropyrrole, 2,5-dihydropyrrole , pyrrole, imidazole, 4,5-dihydroimidazole, pyrazole, 4,5-dihydropyrazole, 1,2,3-triazole, tetrahydrothiophene, thiophene, 2,3-dihydrothiophene, thiazole , 4,5-dihydrothiazole, tetrahydrofuran, 2,3-dihydrofuran, furan, oxazole, benzene ring, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine, 1,6-dihydropyrimidine, 4,5 -dihydropyrimidine, pyrimidine, 3,6-dihydro-2H-pyr
  • Ring B is selected from benzene rings which are unsubstituted or substituted by 1-2 R 4 , thiazole, imidazole, thiophene, furan, pyrazole, pyrrole, 1,2,3-triazole, 1,2,4 a triazole, an azole, wherein said R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, methyl or fluoromethyl;
  • R 6 is selected from 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl or 1,2,3,4-tetrazole which is unsubstituted or substituted by 1-2. a group, wherein the 5 ⁇ is selected from a methyl group or an ethyl group.
  • 1 is selected from (1) -OR 7 , (2) -N 7 , (3) -COR 7 , (4) -COO 7 , (5) -OCO 7 , (6) CONR 7 7 ', (7) NR 7 COR 7 ', (8) OCONRV, (9) NR 7 COO 7 ' , (10) -N 7 CONR 7 7 , (11) -CS 7 , (12) -CSO 7 , (13) -OCS 7 , (14) — CSNR 7 R 7 ', (15) - N 7 CS R , (16) OCSNRV , (17) NR 7 CSOR 7 ', (18) NR 7 CSNR 7 , (19) -N 7 C( N 7 )NR 7 R 7 , (20) -S(0) P 7 , (21)-SO ⁇ 7 R 7 ', or (22)R 7 ,
  • p 0, 1 or 2
  • R 7 and R 7 ' are selected from the group consisting of: (1) H, (2) d alkyl, (3) C 2 - 6 alkenyl, (4) C 2-6 alkynyl, (5) 3-14-membered ring An alkyl group or a 6-14 membered aryl group, (6) a 3-14 membered heterocyclic group containing one or more selected from N, S, O and Z or S0 2 heteroatoms, (7)-COC 1- 6 alkyl, (8)-COC 2 - 6 alkenyl, or (9) - COC 2 - 6 alkynyl;
  • R 2 > R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, .6 alkyl, .6 alkylamino, dialkyl)amino or alkoxy; a parallel fused bicyclic system composed of A ring and B ring,
  • the A ring is selected from a 3-8 membered cyclic group which is unsubstituted or substituted with 1-3 R 5 , wherein said R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, CL 6 alkyl, halogenated d. 6 alkyl, hydroxy, hydroxy d alkyl, amino, d alkylamino, dialkyl) amino or alkylcarbamoyl;
  • the B ring is selected from a benzene ring or a 5-membered heteroaryl group which is unsubstituted or substituted with 1-3 R 4 , wherein said R 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, halo d- 6 alkyl, Hydroxy, hydroxy d. 6 alkyl, amino, d- 6 alkylamino, bis(d alkyl)amino or alkylcarbamoyl;
  • R 6 is selected from unsubstituted or substituted by 1-3 substituents 18 following groups -
  • R s is selected from the group consisting of a carboxy group, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a nitro group, an alkyl group, a carboxyl group d. 6 alkyl group, a hydroxy CL 6 alkyl group, an amino d- 6 alkyl group, a halogenated d 6 alkyl group, d.
  • R 1 is selected from the group consisting of acetylamino, hydroxy, 1,2,3-triazolyl or isoxazolyloxy;
  • R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen or halogen
  • the A ring is selected from a 5-6 membered cycloalkyl group or a 5-6 membered heterocyclic group which is unsubstituted or substituted with 1-2 R 5 groups, wherein said R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, d- 4 alkane Base, halo CM alkyl, hydroxy, hydroxy CM alkyl, amino, CL4 alkylamino, bis( -4 alkyl:)amino or d- 4 alkylcarbamoyl;
  • the B ring is selected from a benzene ring or a 5-membered heteroaryl group which is unsubstituted or substituted with 1-2 R 4 groups, wherein said R 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, CM alkyl, halo CM alkyl, Hydroxy, hydroxy CM alkyl, amino, CM alkylamino, bis(d alkyl)amino or CM alkylcarbamoyl;
  • R 6 is selected from 5-6 membered impurities containing 1, 2, 3 or 4 N atoms which are unsubstituted or substituted by 1-2
  • R 8 An aryl group, wherein the 18 is selected from CM alkyl groups which are unsubstituted or substituted by halogen.
  • - wherein
  • R 1 is an acetylamino group or a hydroxyl group
  • R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen or fluorine
  • Ring A is selected from the group consisting of unsubstituted or substituted by 1-2 R 5 : cyclopentane, cyclohexane, tetrahydropyrrole, 2,3-dihydropyrrole, 2,5-dihydropyrrole , pyrrole, imidazole, 4,5-dihydroimidazole, pyrazole, 4,5-dihydropyrazole, 1,2,3-triazole, tetrahydrothiophene, thiophene, 2,3-dihydrothiophene, thiazole , 4,5-dihydrothiazole, isothiazole, tetrahydrofuran, 2,3-dihydrofuran, furan, 4,5-dihydrooxazole, oxazole, 4,5-dihydroisoxazole, iso-oxazole, Benzene ring, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine,
  • the B ring is selected from a benzene ring or a 5-membered heteroaryl group which is unsubstituted or substituted by 1-2 R 4 , wherein said R 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, methyl, fluoromethyl, trifluoro Methyl, hydroxy, hydroxymethyl, amino, methylamino, ethylamino, methylcarbamoyl or ethylcarbamoyl;
  • R 6 is selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by 1-2 R S : pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4- Triazolyl, 1,2,3,4-tetrazolyl, pyridyl or pyrazinyl, wherein the 18 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl or trifluoromethyl. Further preferably - wherein
  • R 1 is an acetylamino group or a hydroxyl group
  • R 3 is independently selected from hydrogen or fluorine
  • Ring A is selected from the group consisting of unsubstituted or substituted by 1-2 R 5 : cyclopentane, cyclohexane, tetrahydropyrrole, 2,3-dihydropyrrole, 2,5-dihydropyrrole , pyrrole, imidazole, 4,5-dihydroimidazole, pyrazole, 4,5-dihydropyrazole, 1,2,3-triazole, tetrahydrothiophene, thiophene, 2,3-dihydrothiophene, thiazole , 4,5-dihydrothiazole, isothiazole, tetrahydrofuran, 2,3-dihydrofuran, furan, 4,5-dihydro 3 ⁇ 4azole, oxazole, 4,5-dihydroisoxazole, isoxazole , phenyl ring, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine,
  • Ring B is selected from benzene rings which are unsubstituted or substituted by 1-2 R 4 , thiazole, imidazole, thiophene, furan, pyrazole, pyrrole, 1,2,3-triazole, 1,2,4 a triazole, 1,2,3,4-tetrazole, oxazole, wherein said R 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, methyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxymethyl, Amino group, methylamino group, ethylamino group, methylcarbamoyl group or ethylcarbamoyl group;
  • R 6 is selected from unsubstituted or substituted with 1 to 2 18 of the following groups: pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazole, 1,2,4- Triazolyl, 1,2,3,4-tetrazolyl, pyridyl or pyrazinyl, wherein said R s is selected from methyl, ethyl, propyl or trifluoromethyl. More preferably:
  • R 1 is an acetylamino group or a hydroxyl group
  • R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen or fluorine
  • Ring A is selected from the group consisting of unsubstituted or substituted by 1-2 R 5 : cyclopentane, cyclohexane, tetrahydropyrrole, 2,3-dihydropyrrole, 2,5-dihydropyrrole , pyrrole, imidazole, 4,5-dihydroimidazole, pyrazole, 4,5-dihydropyrazole, 1,2,3-triazole, tetrahydrothiophene, thiophene, 2,3-dihydrothiophene, thiazole , 4,5-dihydrothiazole, tetrahydrofuran, 2,3-dihydrofuran, furan, 3 ⁇ 4 azole, benzene ring, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine, 1,6-dihydropyrimidine, 4,5 -dihydropyrimidine, pyrimidine, 3,6-dihydro-2H-
  • Ring B is selected from benzene rings which are unsubstituted or substituted by 1-2 R 4 , thiazole, imidazole, thiophene, furan, pyrazole, pyrrole, 1,2,3-triazole, 1,2,4 -Triazole, «azole, wherein said R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, methyl or fluoromethyl;
  • R 6 is selected from unsubstituted or 1-2! ⁇ Substituted 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl or 1,2,3,4-tetrazolyl, wherein said R s is selected from methyl or ethyl.
  • halogen in the present invention means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or the like.
  • a fluorine atom and a chlorine atom are preferred.
  • halo as used in the present invention means that an atom which may be substituted by any one of the groups is substituted by a halogen, and may be fully halogenated, that is, a position at which all of the halogen atom-substituted groups can be substituted.
  • Cw alkyl group as used in the present invention means an alkane having 1 to 6 carbon atoms and a straight or branched alkyl group derived by removing one hydrogen atom, and specific examples include, but are not limited to, methyl group, ethyl group, and n-propyl group.
  • Base isopropyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, 2-methylbutyl Base, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3 - dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3 - dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-methyl-2-methylpropyl, and the like.
  • the "C l alkyl group" as used in the present invention means a specific example containing from 1 to 4 carbon atoms in the above examples.
  • C 2 -6 alkenyl group as used in the present invention means a linear or branched or cyclic alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and containing a double bond, and specific examples include, but are not limited to, vinyl, 1 -propenyl, 2-propenyl, 3-propenyl, 1-methylvinyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2 -Methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentyl Alkenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butene
  • C 2 -6 alkynyl group as used in the present invention means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms and having a fluorene bond.
  • Examples of the body include, but are not limited to: ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl,
  • alkoxy group as used in the present invention means a group in which "d. 6 alkyl group” is bonded to other structures through an oxygen atom, and specific examples include, but are not limited to, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, and ⁇ group. Ethyloxy, butoxy, ⁇ methylpropoxy,
  • C 14 alkoxy group as used in the present invention means a specific example containing from 1 to 4 carbon atoms in the above examples.
  • C ⁇ alkylcarbonyl group as used in the present invention means a group derived from the attachment of a d- 6 alkyl group to another moiety through a carbonyl group -C(O)-, that is, an alkyl group -C(0)-, said "" d.
  • CM alkylcarbonyl group as used in the present invention means a specific example containing 1-4 carbon atoms in the above examples.
  • Cw of alkylcarbonyloxy refers to d. 6 by a carboxy group -C (0) 0- portion connected to the other group derived, i.e., (d. 6 alkyl :) c ( o -, the "d alkyl" as described above, specific examples include, but are not limited to: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butyl An oxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, a pentyloxycarbonyl group, a neopentyloxycarbonyl group, a hexyloxycarbonyl group or the like.
  • the "3-14 membered cycloalkyl group” as used in the present invention means that the alkane moiety of 3 to 14 carbon atoms is removed by a hydrogen atom-derived cyclic alkyl group, including a 3-8 membered monocyclic cycloalkyl group, 6-14. And a cycloalkyl group, a 7-12 membered bridged ring group and a 7-12 membered spiro ring group. Preferably 3 ⁇ 4. 8 cycloalkyl, C 3. 6 cycloalkyl, and 05 _ 6 cycloalkyl.
  • "C 3 _ s cycloalkyl” according to the present invention, "C 3-6 cycloalkyl", “C 5. 6 cycloalkyl", "5-6 membered cycloalkyl” are the following examples Contains 3-8, 3-6, 5-6 A specific example of a carbon atom.
  • a 3-8 membered monocyclic cycloalkyl group includes a 3-8 membered saturated monocyclic cycloalkyl group and a 3-8 membered partially saturated monocyclic cycloalkyl group.
  • a 3-8-membered saturated monocyclic cycloalkyl group means that the monocyclic ring is an all-saturated carbocyclic ring, and specific examples include, but are not limited to, cyclopropyl group, cyclobutylalkyl group, cyclopentyl group, cyclohexane group, ring.
  • a 3-8 membered partially saturated monocyclic cycloalkyl group means that the monocyclic ring is a partially saturated carbocyclic ring, and specific examples include, but are not limited to, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, 1 , 4-cyclohexadienyl, cycloheptenyl, 1,4-cycloheptadienyl, cyclooctenyl, 1,5-cyclooctadienyl, etc.;
  • 6- 14-membered cyclocycloalkyl which refers to a 6-14 membered cyclic group formed by two or more cyclic structures sharing two adjacent carbon atoms, including 6-14 yuan saturated Cyclocycloalkyl and 6-14 membered partially saturated cyclocycloalkyl.
  • a 6-12 membered cyclocycloalkyl group, 6-10 membered cyclocycloalkyl group is preferred.
  • the 6-14-membered saturated cyclocycloalkyl group means that the ring-and-ring group is a fully saturated carbocyclic ring, and specific examples include, but are not limited to: bicyclo[3.1.0]hexane group, bicyclo[4.1.0] g.
  • the 6-14 membered partially saturated cyclocycloalkyl group means that at least one ring in the parallel ring is a partially saturated carbocyclic ring, and specific examples include, but are not limited to: bicyclo[3.1.0]hex-2-enyl, bicyclo [ 4 ⁇ 0]hept-3-enyl, bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl, bicyclo[4.2.0]oct-3-enyl, 1,2,3,3-tetrahydrocyclopentan Dienyl, 2,3,3,4,7,7 ⁇ -hexahydro-1H-indenyl, l,2,3,4,4a,5,6,8a-hydronaphthyl, 1,2,4 ⁇ , 5,6,8 ⁇ -hexahydronaphthyl, 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahydrophenanthyl;
  • the 7- to 12-membered bridged ring group means that any two rings share a structure of 7-12 carbon atoms formed by two atoms not directly connected, and the "7-12-membered bridge ring" includes a 7-12-membered saturated bridged ring group. , 7-12 yuan partially saturated bridged ring base. 7-12 yuan saturated bridged ring group, preferably 6-10 yuan saturated bridged ring group, specific examples include, but are not limited to: bicyclo [2 ⁇ 1] hexane group, bicyclo [2.2.1] heptyl group, double ring [3.2.
  • the 7-12-membered partially saturated bridged ring group means that at least one ring of the bridged ring is a cyclic group containing a double bond, preferably a 6-10 membered partially saturated bridged ring group, and specific examples include, but are not limited to: [2.2.1] hept-5-alkenyl, bicyclo[3.2.1]oct-6-alkenyl, bicyclo (4.3.0) fluoren-5-enyl, dicyclopentadienyl, etc.;
  • the 7-12 member spiro group refers to a 7-12 membered ring structure formed by a class of at least two rings sharing one atom, including a 7-12 membered saturated spiro group and a 7-12 membered partially saturated spiro group. 7-12 yuan saturated
  • Ring structure A group formed by substituting any substitutable hydrogen atom or the like.
  • the 7-12-membered partially saturated spirocyclic group means that at least one ring of the spirocyclic group is a cyclic group containing a double bond, and specific examples include, but are not limited to:
  • the cyclic group structure replaces a group formed by any substitutable hydrogen atom.
  • a 7-10 membered spiro group is preferred, including "7-10 membered saturated spiro group" and "7-10 membered partially saturated spiro group”.
  • C 3 .s cycloalkoxy group as used in the present invention means a group in which the term “C 3 s s cycloalkyl group” is bonded to other structures through an oxygen atom, and specific examples include, but are not limited to: cyclopropoxy group , cyclobutoxy, 1-methylcyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy and the like.
  • the "6-14 membered aryl group" as used in the present invention means a cyclic aromatic group having a ring atom of 6 to 14 carbon atoms, and includes a 6-8 membered monocyclic aryl group and a 8-14 membered fused ring aryl group.
  • the 6-8 membered monocyclic aryl group means an all-unsaturated aryl group, and specific examples include, but are not limited to, phenyl, cyclooctyltetraenyl and the like.
  • the 8-14 membered fused ring aryl group refers to a cyclic group in which two or more ring structures share two adjacent carbon atoms, and at least one ring is a wholly unsaturated aromatic ring.
  • 8-14 yuan of all unsaturated fused ring aryl groups specific examples include, but are not limited to: naphthyl, anthracenyl and phenanthryl, etc., and also include 8-14 yuan partially saturated fused ring aryl groups, such as benzo 3-8 yuan A saturated monocyclic cycloalkyl group, a benzo 3-8 member partially saturated monocyclic cycloalkyl group, and specific examples include, but are not limited to: 2,3-dihydro-1H-indenyl, 1H-indenyl, 1,2,3 , 4-tetrahydronaphthyl, 1,4-dihydronaphthyl and the like.
  • a 6-10 membered aryl group is preferred, and a benzene or benzo 3-8 member saturated monocyclic cycloalkyl group or a benzo 3-8 member partially saturated monocyclic cycloalkyl group is further preferred.
  • the term "6-10 membered aryl” means a specific example in which the number of ring atoms in the above “aryl group” is 6-10.
  • the "5-14 membered heteroaryl group” refers to an unsaturated aromatic aromatic group having 5 to 14 ring atoms (having at least one hetero atom), including 5-8 members of heteroaryl. a 6-14 membered heteroaryl group, wherein the hetero atom has nitrogen, oxygen and sulfur, and the like, and includes a carbon atom, a nitrogen atom and a sulfur atom which may be substituted by oxo.
  • the 5-8 membered heteroaryl group means an unsaturated aromatic aromatic group having 5 to 8 ring atoms (having at least one hetero atom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur), preferably 5 to 6 members.
  • Heteroaryl specific examples include, but are not limited to, furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, iso-, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyridyl Azyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-'oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2, 5- ⁇ oxadiazolyl, 1,3,4-3 ⁇ 4 oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, 1,4-dioxin-yl, 2H-l, 2-3 ⁇ 4 piperazin
  • 6-14 membered heteroaryl which means an unsaturated group containing 6 to 14 ring atoms (having at least one hetero atom) which are formed by two or more ring structures sharing two adjacent atoms with each other.
  • Aromatic fused ring structure specific examples include, but are not limited to: benzofuranyl, benzisofuranyl, benzothienyl, fluorenyl, benzo, oxazolyl, benzimidazolyl, carbazolyl , benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, acridinyl, phenanthryl, benzoxazinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phenolzinyl, acridine Base, fluorenyl, naphthyridyl and the like.
  • the "5-membered heteroaryl group” as used in the present invention means a heteroaryl group having 5 ring atoms in the above examples, and specific examples include, but are not limited to, imidazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3,4-tetrazolyl, 1,2,3,5-tetrazolyl, um Azole, etc., among them, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3,4-tetrazolyl, 1,2,3 , 5-tetrazolyl, oxazole and thienyl.
  • the "3-14 membered heterocyclic group" as used in the present invention means a 3-14 membered cyclic group containing one to more hetero atoms, and includes a saturated, partially saturated, unsaturated 3-8 membered monoheterocyclic group and A 5-14 membered fused heterocyclic group having nitrogen, oxygen, sulfur, and the like, and including a carbon atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom may be substituted by oxo. Also included are the heteroaryl groups mentioned above and their dihydrogenated and tetrahydrogenated analogs.
  • 5-14 membered fused heterocyclic group means 5-14 fused ring groups formed by two or more ring structures sharing two adjacent atoms, including saturated, partially saturated, unsaturated A heterocyclic ring containing a hetero atom, a spiro ring, or a bridge ring.
  • a 3-8 membered monoheterocyclic group means a monocyclic heterocyclic group having 3 to 8 ring atoms (having at least one hetero atom), and includes a 3-8 membered unsaturated monoheterocyclic group and a 3-8 membered moiety. Saturated monoheterocyclic group, 3-8 membered saturated monoheterocyclic group.
  • the 3-8 membered unsaturated monoheterocyclic group means an aromatic hetero atom-containing cyclic group, and specific examples include, but are not limited to, furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazole Base, oxadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, 1,4-dioxadienyl, 2H-U-methylazinyl, 4H-U-oxazinyl, 6 /7-1,2-,azinyl, 4H-U-oxazinyl, 6H-1,3-oxazinyl, 4H-1,4-oxazinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 1,2 ,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4,5-tetraazinyl
  • the 3-8 membered partially saturated monoheterocyclic group refers to a cyclic group containing a double bond and a hetero atom, and specific examples include, but are not limited to, 2,5-dihydrothienyl, 4,5-dihydropyrazolyl, 3,4-Dihydro-2H-pyranyl, 5,6-dihydro-4H-l, 3-azinyl and the like.
  • 3-8-membered saturated monoheterocyclic group means All of the hetero atom-containing cyclic groups which are saturated bonds, and specific examples include, but are not limited to, aziridine, azetidinyl, thietane, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyrrolyl, imidazole Alkyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxanyl, 1,3-dithianyl, morpholinyl , piperazinyl and the like.
  • a 5- to 6-membered heterocyclic group is preferred, and is a group of 5 to 6 ring atoms in the above examples.
  • the heterocyclic ring containing a hetero atom, a spiro ring, or a bridged ring specifically refers to a 6-14 membered heterocyclic group formed by replacing a non-common carbon atom in a ring, a spiro ring, or a bridge ring with a hetero atom. 5-12-membered spiroheterocyclyl, 5-12-membered bridged heterocyclic group.
  • 6-14-membered heterocyclic group means a cyclo-ring structure in which 6 to 14 ring atoms (having at least one hetero atom) are bonded by two or more ring structures sharing two adjacent atoms with each other. And includes a 6-14 membered unsaturated heterocyclic group, a 6-14 membered partially saturated heterocyclic group, and a 6-10 membered saturated heterocyclic group.
  • 6-14-membered unsaturated heterocyclic group means a structure in which all rings are unsaturated, such as a benzo 3-8-unsaturated monoheterocyclic group, and a 3-8-membered unsaturated mono-hybrid.
  • the structure and the like formed by a cyclic group and a 3-8 membered unsaturated monoheterocyclic group and specific examples thereof include, but are not limited to, - benzofuranyl, benzoisofuranyl, benzothienyl, fluorenyl, benzoxazolyl , benzimidazolyl, oxazolyl, benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, acridinyl, phenanthridine, oxazolinyl, quinoxalinyl, phenolazine, acridine Base, sulfhydryl, naphthyridyl, Mission and so on.
  • the 6-14 membered partially saturated heterocyclic group refers to a fused ring structure containing at least one partially saturated ring, such as a structure formed by a benzo 3-8-membered partially saturated monoheterocyclic group, and a 3-8-membered partially saturated monocyclic ring.
  • a structure in which a 3-8-membered partially saturated monoheterocyclic group is formed, and the like, and specific examples include, but are not limited to, 1,3-dihydrobenzofuranyl, benzo1.3]dioxolyl, isoindole Olinyl group,
  • a 6-10 membered saturated heterocyclic group refers to a structure in which all of the rings are saturated fused ring structures, such as a 3-8-membered saturated monoheterocyclic group and a 3-8-membered saturated monoheterocyclic group, and specific examples thereof Hydropyrrolyl, cyclopentahydrotetrahydropyrrolyl, azetidinazolidinyl,
  • the cyclic group structure replaces a group formed by any substitutable hydrogen atom.
  • a 5-12-membered bridged heterocyclic group means a bridged ring "5-12-membered bridged heterocyclic group" formed by 5 to 12 ring atoms (having at least one hetero atom) including a 5-12-membered saturated bridged heterocyclic group. , 5-12 yuan partially saturated bridge heterocyclic group.
  • a 5-12-membered saturated bridge heterocyclic group refers to a cyclic group in which all of the rings in the heterocyclic ring are saturated, preferably 7-8.
  • the cyclic 12-membered partially saturated bridged heterocyclic group of the ring-shaped structure substituted with any substitutable hydrogen atom means that at least one ring in the bridged heterocyclic ring is unsaturated.
  • the group is preferably a 7-8 membered partially saturated bridged heterocyclic group, and specific examples include, but are not limited to:
  • the 5-12 membered spiroheterocyclyl group means a spiro ring structure formed by 5 to 12 ring atoms (having at least one hetero atom).
  • the 5-12 membered spiroheterocyclyl group includes a 5-12 membered saturated spiroheterocyclyl group and a 5-12 membered partially saturated spiroheterocyclic group.
  • the cyclic group structure replaces a group formed by any substitutable hydrogen atom.
  • the 5-12 membered partially saturated spiroheterocyclyl group means that at least one of the spiroheterocycles is an unsaturated cyclic group.
  • Specific examples include but are not limited to:
  • the cyclic group structure replaces a group formed by any substitutable hydrogen atom.
  • 3-8 membered heterocyclic group, 5-7 membered heterocyclic group or 5-6 membered heterocyclic group means that the number of ring atoms in the above "3-14 membered heterocyclic group" is 3-8 yuan, 5-8 yuan, 5 Specific examples of -7 yuan, 5-6 yuan.
  • the "3-8 membered cyclic group” as used in the present invention means a 3-8 membered saturated or unsaturated carbocyclic group or a saturated or unsaturated heterocyclic group containing a hetero atom, including a 3-8 membered saturated carbon. a cyclic group and a 3-8 membered unsaturated carbocyclic group, and a 3-8 membered heterocyclic saturated heterocyclic group and a 3-8 membered hetero atom containing unsaturated heterocyclic group, as described in the present invention
  • the "5-6 membered cyclic group” means a specific example containing 5 to 6 ring atoms. among them:
  • the "3-8 membered saturated carbocyclic group” means a 3-8 membered cycloalkyl group, and specific examples include, but are not limited to, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctyl a group such as a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexane group or the like, more preferably a cyclopentyl group or a cyclohexane group;
  • the "3-8 member unsaturated carbocyclic group” means a 3-8 membered cyclic group containing an unsaturated double bond, and specific examples include, but are not limited to, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, a cyclopentadiene, a cyclohexadiene, a cycloheptadiene, a cyclooctadiene group or the like; wherein, preferably, a cyclopentene, a cyclohexene, a cyclopentadiene, a cyclohexadienyl group or the like; more preferably a ring; Pentenyl, cyclopentadienyl;
  • the "3-8 membered saturated heterocyclic group containing a hetero atom” means a cyclic group having 3 to 8 ring atoms (having at least one hetero atom), and specific examples include, but are not limited to: aziridine, nitrogen Heterocyclic butane, 1,2-diazetidine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, hydrogenated pyridone, piperidine, piperazine, ethylene oxide, thietane, oxetane Alkane, 1,2-dioxetane, thietane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, 1,3-dioxolane, 1,3-dithiolane, tetrahydropyridinium , 1,4-dioxane, 1,3-dioxane, 1,3-oxathiane, oxazolidine, morpholyl group, etc.; Cyclopropan
  • the "3-8 member unsaturated heterocyclic group containing a hetero atom” means 3-8 (including at least one hetero atom) heterocyclic group in which an unsaturated bond is present in the ring, and specific examples include, but are not limited to, a nitrogen hetero ring Butadiene, 1,2-diazacyclobutene, B-pyrrol, 4,5-dihydropyrrole, 2,5-dihydropyrrole, imidazole, 4,5-dihydroimidazole, pyrazole, 4, 5-dihydropyrazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, pyridine, 2-pyridone, 4-pyridone, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, 1,2,3 - triazine, 1,2,4-triazine, azepanes, 1,2-diazepine, 1,3-diazacyclocycle Heptane, 1,4-diazepine, aza
  • pyrrole dihydropyrrole, imidazole, 4,5-dihydroimidazole, pyrazole, 4,5-dihydropyrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, furan, thiophene, 2,5-dihydrol Thiophene, 2H-pyran, 2H-pyran-2-one, 3,4-dihydro-2H-pyran, 4H-pyran, 4H-pyran-4-one, 1,4-dioxole Hexadiene, 1,4-dithiahexadiene, 1,4-oxethiohexadiene, oxazole, 4,5-dihydro-conazole, azole, iso-oxazole, 4,5- Dihydroisoxazole, 2,3-dihydroisoxazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,5-oxadiazole, thi
  • the "5-6 membered saturated or unsaturated nitrogen heterocyclic group” as used in the present invention means a cyclic group having 5 to 6 ring atoms (including at least one hetero atom nitrogen) in the above examples, and specific examples Including but not limited to: pyrrolyl, tetrahydropyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, 4,5-dihydropyrazole, 1,2,3-triazolyl, 1 , 2,4-triazolyl, 1,2,3,4-tetrazolyl, 1,2,3,5-tetrazolyl, pyridyl, piperidinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, Pyrazinyl, piperazinyl, piperazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4,5-tetraazinyl,
  • the parallel fused bicyclic system includes, but Not limited to, 2,3-dihydro-1H-indenyl, porphyrinyl, naphthyl, 1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-iso Quinolinyl, isoindolyl, fluorenyl, isodecyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, 2,3-dihydro-benzothienyl, benzo Thienyl, benzothiazolyl, 2,3-dihydro-benzofuranyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, 1,2,3,4-tetra
  • a parallel fused bicyclic system composed of an anthracene ring and an anthracene ring, including, but not limited to, the following: (1) When the anthracene ring is a benzene ring, the two shared atoms of the anthracene ring and the anthracene ring are carbon atoms. (2) When the B ring is a 5-membered heteroaryl ring, the two shared atoms of the A ring and the B ring may be carbon atoms or two shared atoms, at least one of which is a hetero atom, preferably a nitrogen atom. Particularly preferred compounds include :
  • the invention also provides a preparation method of the above compound : reaction equation:
  • Reaction step raw material 1, raw material 2, inorganic base (such as cesium carbonate, potassium carbonate, etc.) and palladium catalyst (such as
  • Reaction step raw material 1, raw material 2, alkali (such as potassium t-butoxide) and a palladium catalyst (such as Pd 2 (dba) 3 , Pd (dba) 2 , etc.) are dissolved in toluene, and heated to reflux until the starting material disappears. The solvent was evaporated to dryness, and the solid was separated and purified on silica gel column to give the compound.
  • alkali such as potassium t-butoxide
  • a palladium catalyst such as Pd 2 (dba) 3 , Pd (dba) 2 , etc.
  • the raw materials 1 and 2 in the above reaction equation are all obtained by converting a readily available raw material through a simple functional group.
  • RR 2 , R 3 , RR 5 , R 6 , A or B in the above reaction equation are as defined above.
  • a “pharmaceutically acceptable salt” of a compound of the invention refers to a base or acid addition salt of a compound of the invention with a pharmaceutically acceptable, non-toxic base or acid, including organic acid salts, inorganic acid salts, Organic alkali salt, inorganic alkali salt.
  • Organic acid salts include formates, acetates, propionates, besylate, benzoates, p-toluenesulfonates, 2,3-dihydroxysuccinates, camphorsulfonates, citric acid Salt, methanesulfonate, ethanesulfonate, propanesulfonate, fumarate, gluconate, glutamate, isethionate, lactate, maleate, malate , mandelic acid salt, mucic acid salt, pamoate, pantothenate, succinate, tartrate, etc., particularly preferably benzoate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, Citrate, maleate, fumarate, tartrate.
  • the inorganic acid salt includes a hydrochloride, a hydrobromide, a hydroiodide, a sulfate, a phosphate, a nitrate, etc., and particularly preferably a hydrochloride, a hydrobromide, a sulfate, or a phosphate.
  • the organic base salt includes an amine salt including a salt formed with primary, secondary and tertiary amines, a cyclic amine and an alkali ion exchange resin, and may be selected from salts formed with the following organic bases: for example, arginine, betaine, caffeine, gall Base, hydrazine, ⁇ '-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethyl Alcohol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethyl-morpholine, N-ethylpiperidine, meglumine, glucosamine, histidine, seabamin, isopropylamine, lysine, methyl gluco Glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, procaine, guanidine, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tromethamine.
  • organic bases for example, argin
  • Inorganic alkali salts include salts with ammonia, alkali metals, alkaline earth metals, such as ammonium salts, and lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, barium, aluminum, iron, copper,
  • the ferrous salt, the manganese salt, and the divalent manganese salt are particularly preferably an ammonium salt, and a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt, and a magnesium salt.
  • the compound of the formula (I) of the present invention forms a phosphate with phosphoric acid and further forms a metal phosphate of a compound of the formula (I), such as a phosphate disodium salt, with a metal salt.
  • a "prodrug" of a compound of the invention refers to a compound (referred to as the original drug) which can be converted to any of the compounds of formula (I) or to a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) under physiological conditions or by solvolysis.
  • the prodrug When administered to a patient, the prodrug may be inactive, but it is converted to the active compound in vivo.
  • the compound of the formula (I) of the present invention has a hydroxyl group, it can form an ester type prodrug with an amino acid, a phosphoric acid or the like, and the prodrug is stable in water or an acid solution, and dissociates to form a free form by action of an esterase or a phosphatase in the blood.
  • Compound Compound.
  • the prodrug of the compound of the formula (I) of the present invention has more excellent solubility than the original drug, is more easily absorbed by a passive object or a human body, is better converted into a prodrug compound in the blood, and exerts an antibacterial activity.
  • the "isomer" of the compound of the present invention means a compound having the same chemical formula and a different structure, including conformational isomers (structural isomers) and stereoisomers (configurational isomers) and the like. Structural heterogeneity is further divided into (carbon) chain isomerism, positional isomerization, and functional group isomerization (heterologous isomerism).
  • Stereoisomerism is further divided into conformational and conformational isomerism, while conformational isomerism is also divided into cis-trans isomerization and optical isomerism.
  • “Stereoisomer” means when the compound of the invention contains one or more asymmetric centers and thus acts as a racemate and a racemic mixture, a single enantiomer, a mixture of diastereomers and a single Diastereomers.
  • the compounds of the invention have asymmetric centers, each of which will independently produce two optical isomers, the scope of the invention including all possible optical isomers and mixtures of diastereomers and pure or partially Pure compound.
  • the present invention includes a cis isomer and a trans isomer unless otherwise specified.
  • the compounds of the present invention may exist in tautomeric forms which have different hydrogen attachment points by displacement of one or more double bonds. Each tautomer and mixtures thereof are included in the compounds of the invention.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isomer thereof or a prodrug thereof, and one or more pharmaceutically acceptable substances Carrier and/or diluent.
  • the composition may be formulated into any of the clinically or pharmaceutically acceptable dosage forms, preferably oral preparations and injections.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isomer thereof or a prodrug thereof can be administered to a mammal by oral, parenteral (intravenous, intramuscular, subcutaneous or rectal), topical administration or the like.
  • a mammal for example, people.
  • the compound of the present invention is used in an amount ranging from about 0.1 to 100 mg/kg body weight per day, for example, 3 to 50 mg/kg body weight per day.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isomer thereof or a prodrug thereof may be formulated into an injection, including for intramuscular injection, intravenous injection, intravenous drip, subcutaneous A sterile solution type, emulsion type, dispersion type or suspension type preparation for injection or the like, and a sterile powder or concentrated solution for injection which is prepared or diluted into a solution, a dispersion or a suspension before use.
  • the injection can be produced by a conventional method in the field of the prior art, and an optional aqueous solvent or a non-aqueous solvent can be used.
  • aqueous solvent is water for injection, and 0.9% sodium chloride solution or other suitable aqueous solution may also be used;
  • the commonly used non-aqueous solvent is vegetable oil, for example, soybean oil for injection, and others, such as ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol, etc. Aqueous solution, etc.
  • additives may not be added, and appropriate additives may be added according to the nature of the drug, such as osmotic pressure regulators, pH adjusters, solubilizers, fillers, antioxidants, bacteriostatic agents, emulsifiers, suspending agents. Agents, etc.
  • Commonly used osmotic pressure adjusting agents include sodium chloride, glucose, potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, sorbitol, etc., preferably sodium chloride or glucose; commonly used pH adjusting agents include acetic acid - sodium acetate, lactic acid, hydrazine Acid-sodium citrate, sodium bicarbonate-sodium carbonate, etc.; commonly used solubilizing agents include polysorbate 80, propylene glycol, lecithin, polyoxyethylene castor oil, etc.; commonly used fillers include lactose, mannitol, sorbitol, Dextran anhydride; commonly used antioxidants are sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, etc.; commonly used bacteriostatic agents are phenol, cresol, chlorobutanol and the like.
  • the pharmaceutical composition may also be formulated in a conventional manner for rectal or topical administration, including suppositories.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isomer thereof or a prodrug thereof can be formulated into a conventional solid preparation such as a tablet, a capsule, a pill or a granule by a conventional method.
  • Oral liquid preparations such as oral solutions, oral suspensions, sugars, and the like.
  • the tablets are mainly oral tablets, and include tablets, sublingual tablets, oral patches, chewable tablets, dispersible tablets, soluble tablets, effervescent tablets, sustained release tablets, controlled release tablets and enteric coated tablets.
  • Capsules can be classified into hard capsules, soft capsules, sustained release capsules, controlled release capsules and enteric capsules according to their dissolution and release characteristics.
  • Pills include dropping pills, sugar pills, pellets, and the like.
  • Granules can be classified into soluble granules, suspended granules, effervescent granules, enteric granules, sustained release granules, and controlled release granules.
  • a suitable filler, binder, disintegrator, lubricant or the like may be added.
  • Commonly used fillers include starch, powdered sugar, calcium phosphate, calcium sulfate dihydrate, dextrin, microcrystalline cellulose, lactose, pregelatinized starch, mannitol, etc.
  • commonly used binders include sodium carboxymethyl cellulose, PVP -K30, hydroxypropyl cellulose, starch, methyl cellulose, ethyl cellulose, hypromellose, gelatinized starch, etc.
  • commonly used disintegrants include kilo starch, crospovidone, cross-linked carboxy Methylcellulose sodium, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropylcellulose, etc.
  • commonly used lubricants include magnesium stearate, talc, sodium lauryl sulfate, micronized silica gel, and the like.
  • the present invention provides the use of a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an isomer thereof or a prodrug thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of an infectious disease.
  • the present invention provides a method of treating and/or preventing an infectious disease comprising administering a compound of the formula (I) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isomer thereof or a prodrug thereof, in need thereof A mammal that is treated or prevented, such as a human.
  • the compounds of the present invention have good antibacterial activity and are useful for the treatment and/or prevention of various infectious diseases.
  • the oxazolidinone antibiotic of the invention has good antibacterial activity against Gram-positive bacteria, and also has good antibacterial activity against Gram-positive resistant bacteria, and can be used for treating and/or preventing caused by Gram-positive bacteria.
  • Various diseases include:
  • Test strains The following clinical isolates were purchased at public institutions.
  • Methicillin-resistant Staphylococcus aureus MRSA
  • methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis MRSE
  • methicillin-sensitive Staphylococcus aureus MSSA
  • methicillin-sensitive Staphylococcus epidermidis MSSE
  • Enterococcus faecalis Efa
  • Enterococcus faecium efm
  • Streptococcus pneumoniae Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis (MRSE), methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA), methicillin-sensitive Staphylococcus epidermidis (MSSE), Enterococcus faecalis ( Efa), Enterococcus faecium (efm), Streptococcus pneumoniae.
  • Source Qianfoshan Hospital, Yunnan First People's Hospital, Shanghai
  • the compound of the present invention has good antibacterial activity against the above test strains, and the antibacterial activity of some compounds is superior to that of the listed drugs, and the antibacterial activity is comparable or better than that of the comparative compound 38 group.
  • the compounds of the invention have good clinical application potential.
  • Benzyl 4-bromo-3-fluorophenylcarbamate (20 g, 61.7 mmol) was dissolved in 180 mL THF and cooled to -78 V.
  • LiHMDS (1.0M in THF, 62.4 mL, 62.4 mmol)
  • i?-glycidyl butyrate (2.21 mL, 62.3 mmol) was added dropwise, and the reaction was continued at low temperature for 1 h and then raised to room temperature for 60 h. Quenched with saturated ammonium chloride, water was added andEtOAc was evaporated.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明涉及通式（I）所示的含有并环的噁唑烷酮类化合物、其药学上可接受的盐以及它们的立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B和C的定义同说明书中所述定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物和药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物和治疗和/或预防感染性疾病方面的应用。

Description

含有并环的噁唑烷酮类抗菌素
1、 技术领域
本发明属于医药技术领域， 具体涉及含有并环的 、唑烷酮类抗菌素、 其药学上可 接受的盐、 其异构体或前药， 这些化合物的制备方法， 含有这些化合物的药物组合物 和药物制剂， 以及这些化合物在制备治疗和 /或预防感染性疾病的药物和治疗和 /或预 防感染性疾病方面的应用。
2、 背景技术
唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和氟喹诺酮类后开发的一类新型化学全合成抗菌 药， 具有抑制多重耐药革兰氏阳性菌的作用。
利奈唑胺是第一个上市的 *唑 ，
Figure imgf000002_0001
它对革兰氏阳性菌具有较强的抑制作用， 与其他抗菌药无交叉耐药性。 其作用机 制独特， 能抑制细菌蛋白质合成的早期阶段。 利奈唑胺主要用于治疗由耐药革兰氏阳 性菌引起的感染性疾病， 也可用于外科感染性疾病的治疗。
US2011098471中公开 菌引起的感染性疾病，
Figure imgf000002_0002
然而， 临床上革兰氏阳性菌的耐药情况越来越严重， 而 唑烷酮类抗菌素的临床 用药品种单一， 目前仅利奈唑胺一个药物上市， 远远不能满足临床需求， 且利奈唑胺 的耐药情况越来越严重， 因此， 急需扩大€唑烷酮类抗生素的临床应用品种， 开发出 对耐药性革兰氏阳性菌高度有效的抗菌药物。
3、 发明内容
为满足临床需求， 本发明提供了一类具有较好抗菌活性的抗感染化合物， 具体技 术方案如下：
通式 （ I ) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药： R5 4 3 其中，
R1选自（1) OR7, (2) — NR7R7'， (3) COR7 , (4) — COOR7, (5) OCO 7 , (6) -CON 7 7', (7)-N 7CO 7', (8) -OCON 7 , (9) -N 7COO 7' , (10) -N 7CON 7 7, (11) CSR7, (12) CSO 7, (13) OCSR7, (14) — CSNR7R7'， (15) — NR7CSR7'， (16) -OCSN 7 , (17)-N 7CSO 7\ (18) -N 7CSN 7 7, (19) -N 7C(N 7)N 7 7 , (20) -S(0)P 7, (21)-S02N 7 7', 或 (22)R7，
p 为 0， 1或 2，
R7、 R7'选自： （1)H， （2)d 烷基， （3)C2-6烯基， （4)C2-6炔基， （5) 3-14元的环烷 基或 6-14元的芳基， （6) 包含一个或更多选自 N、 S、 O和 Z或 S02杂原子的 3-14元的 杂环基， （7)-COC1-6烷基， （8)-COC2-6烯基， 或 (9)-COC2-6炔基；
R2、 R3独立地选自氢， 卤素， C 烷基， d.6烷基氨基， 二 (CL6烷基)氨基或 d.6 烷氧基；
Figure imgf000003_0001
为 A环与 B环共同组成的并联稠合双环体系，
其中 A环选自未被取代的或被 1-3个 R5取代的 3-8元环状基团， 其中所述 R5独 立地选自氢， 卤素， CL6烷基， 卤代 d.6烷基， 羟基， 羟基 d_6烷基， 氨基， d_6烷基 氨基， 二 (d.6烷基)氨基或 d 烷基氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被 1-3个 R4取代的苯环或 5元杂芳基， 其中所述 R4独立 地选自氢， 卤素， CL6烷基， 卤代 d 烷基， 羟基， 羟基 d.6烷基， 氨基， d 烷基氨 基， 二 (C^烷基氨基或 烷基氨基甲酰基；
C环选自
Figure imgf000003_0002
R6选自未被取代的或被 1-3个18取代的以下基团:
(1) 3-14元环烷基或 6-14元的芳基，
(2) 3-14元杂环基， 或
(3) 5-14元杂芳基， RS选自 素， 羧基， 羟基， 氨基， 氰基， 硝基， CL6烷基， 羧基 d.6烷基， 羟基 CL6烷基， 氨基 烷基， 卤代 烷基， d.6烷氧基， 卤代 烷氧基， 烷氧基 -6焼基， 院基氣基' 二 (Ci—6焼基)氨基' 二 (Ci-6焼基)氨基 -6焼基' 院基幾 基， 烷基羰基氧基， Ci 烷氧基羰基， 氨基甲酰基， 氨基甲酰基 CL6烷基， d 烷 基氨基甲酰基， 二 (c^烷基)氨基甲酰基， 氨基磺酰基， 氨基磺酰基 d.6烷基， 烷 基氨基磺酰基， 二 (c^烷基)氨基磺酰基， d.6烷基磺酰氨基， d_6烷基磺酰基， d_6 烷基羰基氨基或胍基。 优选为- 其中，
R1选自乙酰氨基， 羟基， 1,2,3 -三氮唑基或异恶唑氧基；
2 > R3独立地选自氢或卤素；
A环选自未被取代的或被 1 -2个 R5取代的 5 -6元环烷基或 5-6元杂环基， 其中所 述 R5独立地选自氢， 卤素， d_4烷基， 卤代 d_4烷基， 羟基， 羟基 d.4烷基， 氨基， C1 烷基氨基， 二 (C14烷基)氨基或 C14烷基氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被 1 -2个 R4取代的苯环或 5元杂芳基， 其中所述 R4独立 地选自氢， 卤素， CM烷基， 卤代 CM烷基， 羟基， 羟基 CM烷基， 氨基， CM烷基氨 基， 二 (d 烷基)氨基或 CM烷基氨基甲酰基；
R6选自未被取代的或被 1 -2个 R8取代的包含 1、 2、 3或 4个 N原子的 5-6元杂 芳基， 其中所述1 8选自未被取代的或被卤素取代的 CM烷基。 优选为- 其中，
R1为乙酰氨基或羟基；
2 > R3独立地选自氢或氟；
A环选自未被取代的或被 1 -2个 R5所取代的下列基团： 环戊烷， 环己烷， 四氢吡 咯， 2,3-二氢吡咯， 2,5 -二氢吡咯， 吡咯， 咪唑， 4,5-二氢咪唑， 吡唑， 4,5-二氢吡唑， 1 ,2,3-三氮唑， 四氢噻吩， 噻吩， 2,3-二氢噻吩， 噻唑， 4,5 -二氢噻唑， 异噻唑， 四氢 呋喃， 2,3-二氢呋喃，呋喃， 4,5-二氢 ¾唑，嗯唑， 4,5 -二氢异嗯唑，异^恶唑，苯环， 1,4,5,6- 四氢嘧啶， 1 ,6-二氢嘧啶， 4,5 -二氢嘧啶， 嘧啶， 3,6-二氢 -2H-吡喃， 2H-吡喃， 哌啶， 1 ,2,3,4-四氢吡啶， 1,2,3,6-四氢吡啶、 2,3 -二氢吡啶、 吡啶、 哌嗪、 1 ,2,3,4-四氢吡嗪、 2,3-二氢吡嗪或吡嗪基团， 其中所述 R5独立地选自氢， 氟， 甲基， 三氟甲基， 羟基， 羟甲基， 氨基， 甲氨基， 乙氨基， 甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被 1-2个 R4所取代的苯环或 5元杂芳基， 其中所述 R4独 立地选自氢， 氟， 甲基， 氟甲基， 三氟甲基， 羟基， 羟甲基， 氨基， 甲氨基， 乙氨基， 甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基；
R6选自未被取代的或被 1-2个 Rs所取代的下列基团： 吡咯基， 咪唑基， 吡唑基， 1,2,3-三氮唑基， 1,2,4-三氮唑基， 1,2,3,4-四唑基， 吡啶基或吡嗪基， 其中所述1 8选自 甲基， 乙基， 丙基或三氟甲基。 进一步优选为：
其中，
R1为乙酰氨基或羟基；
R2、 R3独立地选自氢或氟；
A环选自未被取代的或被 1-2个 R5所取代的下列基团： 环戊烷， 环己烷， 四氢吡 咯， 2,3-二氢吡咯， 2,5-二氢吡咯， 吡咯， 咪唑， 4,5-二氢咪唑， 吡唑， 4,5-二氢吡唑， 1,2,3-三氮唑， 四氢噻吩， 噻吩， 2,3-二氢噻吩， 噻唑， 4,5-二氢噻唑， 异噻唑， 四氢 呋喃， 2,3-二氢呋喃，呋喃， 4,5-二氢 ¾唑，嗯唑， 4,5-二氢异嗯唑，异^恶唑，苯环， 1,4,5,6- 四氢嘧啶， 1,6-二氢嘧啶， 4,5-二氢嘧啶， 嘧啶， 3,6-二氢 -2H-吡喃， 2H-吡喃， 哌啶， 1,2,3,4-四氢吡啶， 1,2,3,6-四氢吡啶， 2,3-二氢吡啶， 吡啶， 哌嗪， 1,2,3,4-四氢吡嗪， 2,3-二氢吡嗪或吡嗪基团， 其中所述 R5独立地选自氢， 氟， 甲基， 三氟甲基， 羟基， 羟甲基， 氨基， 甲氨基， 乙氨基， 甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被 1-2个 R4所取代的苯环， 噻唑， 咪唑， 噻吩， 呋喃， 吡 唑， 吡咯， 1,2,3-三氮唑， 1,2,4-三氮唑， 1,2,3,4-四唑， €唑其中所述 R4独立地选自氢， 氟， 甲基， 氟甲基， 三氟甲基， 羟基， 羟甲基， 氨基， 甲氨基， 乙氨基， 甲氨基甲酰 基或乙氨基甲酰基；
R6选自未被取代的或被 1-2个1 8所取代的下列基团： 吡咯基， 咪唑基， 吡唑基， 1,2,3-三氮唑基， 1,2,4-三氮唑基， 1,2,3,4-四唑基， 吡啶基或吡嗪基， 其中所述1 8选自 甲基， 乙基， 丙基或三氟甲基。 进一步优选为- 其中， R1为乙酰氨基或羟基；
2> R3独立地选自氢或氟；
A环选自未被取代的或被 1-2个 R5所取代的下列基团： 环戊烷， 环己烷， 四氢吡 咯， 2,3-二氢吡咯， 2,5-二氢吡咯， 吡咯， 咪唑， 4,5-二氢咪唑， 吡唑， 4,5-二氢吡唑， 1,2,3-三氮唑， 四氢噻吩， 噻吩， 2,3-二氢噻吩， 噻唑， 4,5-二氢噻唑， 四氢呋喃， 2,3- 二氢呋喃， 呋喃， 噁唑， 苯环， 1,4,5,6-四氢嘧啶， 1,6-二氢嘧啶， 4,5-二氢嘧啶， 嘧啶， 3,6-二氢 -2H-吡喃， 2H-吡喃， 哌啶， 1,2,3,4-四氢吡啶， 1,2,3,6-四氢吡啶， 2,3-二氢吡 啶， 吡啶， 哌嗪， 1,2,3,4-四氢吡嗪， 2,3-二氢吡嗪或吡嗪基团， 其中所述 R5选自氢， 氟， 甲基或甲氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被 1-2个 R4所取代的苯环， 噻唑， 咪唑， 噻吩， 呋喃， 吡 唑， 吡咯， 1,2,3-三氮唑， 1,2,4-三氮唑， *唑， 其中所述 R4选自氢， 氟， 甲基或氟甲 基；
R6选自未被取代的或被 1-2个 1^取代的 1,2,3-三氮唑基， 1,2,4-三氮唑基或 1,2,3,4- 四唑基， 其中所述5^选自甲基或乙基。
本发明的另一技术
Figure imgf000006_0001
其中，
1选自（1) -OR7, (2) -N 7 , (3) -COR7 , (4) -COO 7 , (5) -OCO 7 , (6) CONR7 7', (7) NR7COR7', (8) OCONRV, (9) NR7COO 7' , (10) -N 7CONR7 7, (11) -CS 7, (12) -CSO 7, (13) -OCS 7, (14) — CSNR7R7'， (15) -N 7CS R , (16) OCSNRV , (17) NR7CSOR7', (18) NR7CSNR7 7, (19) -N 7C(N 7)NR7 R7 , (20) -S(0)P 7, (21)- SO眞 7R7'， 或 (22)R7，
p 为 0， 1或 2，
R7、 R7'选自： （1)H， （2)d 烷基， （3)C2-6烯基， （4)C2-6炔基， （5) 3-14元的环烷 基或 6-14元的芳基， （6) 包含一个或更多选自 N、 S、 O和 Z或 S02杂原子的 3-14元的 杂环基， （7)-COC1-6烷基， （8)-COC2-6烯基， 或 (9) - COC2-6炔基；
R2> R3独立地选自氢， 卤素， .6烷基， .6烷基氨基， 二 烷基)氨基或 烷氧基；
Figure imgf000007_0001
为 A环与 B环共同组成的并联稠合双环体系，
其中 A环选自未被取代的或被 1-3个 R5取代的 3-8元环状基团， 其中所述 R5独 立地选自氢， 卤素， CL6烷基， 卤代 d.6烷基， 羟基， 羟基 d 烷基， 氨基， d 烷基 氨基， 二 烷基)氨基或 烷基氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被 1-3个 R4取代的苯环或 5元杂芳基， 其中所述 R4独立 地选自氢， 卤素， 烷基， 卤代 d_6烷基， 羟基， 羟基 d.6烷基， 氨基， d_6烷基氨 基， 二 (d 烷基)氨基或 烷基氨基甲酰基；
R6选自未被取代的或被 1-3个1 8取代的以下基团-
(1) 3-14元环烷基或 6-14元的芳基，
(2) 3-14元杂环基， 或
(3) 5-14元杂芳基，
Rs选自 素， 羧基， 羟基， 氨基， 氰基， 硝基， 烷基， 羧基 d.6烷基， 羟基 CL6烷基， 氨基 d_6烷基， 卤代 d_6烷基， d.6烷氧基， 卤代 d_6烷氧基， d_6烷氧基 焼基' Ci-6焼基氨基， 二 (Ci-6焼基)氨基， 二 焼基)氨基 焼基， Ci-6焼基幾 基， 烷基羰基氧基， 烷氧基羰基， 氨基甲酰基， 氨基甲酰基 d.6烷基， 烷 基氨基甲酰基， 二 ( _6烷基)氨基甲酰基， 氨基磺酰基， 氨基磺酰基 CL6烷基， d 烷 基氨基磺酰基， 二 (C^烷基)氨基磺酰基， d.6烷基磺酰氨基， d_6烷基磺酰基， 烷基羰基氨基或胍基。 优选为- 其中，
R1选自乙酰氨基， 羟基， 1,2,3-三氮唑基或异恶唑氧基；
R2、 R3独立地选自氢或卤素；
A环选自未被取代的或被 1-2个 R5取代的 5-6元环烷基或 5-6元杂环基， 其中所 述 R5独立地选自氢， 卤素， d_4烷基， 卤代 CM烷基， 羟基， 羟基 CM烷基， 氨基， CL4烷基氨基， 二 ( _4烷基:)氨基或 d_4烷基氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被 1-2个 R4取代的苯环或 5元杂芳基， 其中所述 R4独立 地选自氢， 卤素， CM烷基， 卤代 CM烷基， 羟基， 羟基 CM烷基， 氨基， CM烷基氨 基， 二 (d 烷基)氨基或 CM烷基氨基甲酰基；
R6选自未被取代的或被 1-2个 R8取代的包含 1、 2、 3或 4个 N原子的 5-6元杂 芳基， 其中所述1 8选自未被取代的或被卤素取代的 CM烷基。 优选为- 其中，
R1为乙酰氨基或羟基；
R2、 R3独立地选自氢或氟；
A环选自未被取代的或被 1-2个 R5所取代的下列基团： 环戊烷， 环己烷， 四氢吡 咯， 2,3-二氢吡咯， 2,5-二氢吡咯， 吡咯， 咪唑， 4,5-二氢咪唑， 吡唑， 4,5-二氢吡唑， 1,2,3-三氮唑， 四氢噻吩， 噻吩， 2,3-二氢噻吩， 噻唑， 4,5-二氢噻唑， 异噻唑， 四氢 呋喃， 2,3-二氢呋喃，呋喃， 4,5-二氢噁唑，噁唑， 4,5-二氢异噁唑，异 *唑，苯环， 1,4,5,6- 四氢嘧啶， 1,6-二氢嘧啶， 4,5-二氢嘧啶， 嘧啶， 3,6-二氢 -2H-吡喃， 2H-吡喃， 哌啶， 1,2,3,4-四氢吡啶， 1,2,3,6-四氢吡啶、 2,3-二氢吡啶、 吡啶、 哌嗪、 1,2,3,4-四氢吡嗪、 2,3-二氢吡嗪或吡嗪基团， 其中所述 R5独立地选自氢， 氟， 甲基， 三氟甲基， 羟基， 羟甲基， 氨基， 甲氨基， 乙氨基， 甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被 1-2个 R4所取代的苯环或 5元杂芳基， 其中所述 R4独 立地选自氢， 氟， 甲基， 氟甲基， 三氟甲基， 羟基， 羟甲基， 氨基， 甲氨基， 乙氨基， 甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基；
R6选自未被取代的或被 1-2个 RS所取代的下列基团： 吡咯基， 咪唑基， 吡唑基， 1,2,3-三氮唑基， 1,2,4-三氮唑基， 1,2,3,4-四唑基， 吡啶基或吡嗪基， 其中所述18选自 甲基， 乙基， 丙基或三氟甲基。 进一步优选为- 其中，
R1为乙酰氨基或羟基；
2> R3独立地选自氢或氟；
A环选自未被取代的或被 1-2个 R5所取代的下列基团： 环戊烷， 环己烷， 四氢吡 咯， 2,3-二氢吡咯， 2,5-二氢吡咯， 吡咯， 咪唑， 4,5-二氢咪唑， 吡唑， 4,5-二氢吡唑， 1,2,3-三氮唑， 四氢噻吩， 噻吩， 2,3-二氢噻吩， 噻唑， 4,5-二氢噻唑， 异噻唑， 四氢 呋喃， 2,3-二氢呋喃，呋喃， 4,5-二氢 ¾唑，嗯唑， 4,5-二氢异嗯唑，异^恶唑，苯环， 1,4,5,6- 四氢嘧啶， 1,6-二氢嘧啶， 4,5-二氢嘧啶， 嘧啶， 3,6-二氢 -2H-吡喃， 2H-吡喃， 哌啶， 1,2,3,4-四氢吡啶， 1,2,3,6-四氢吡啶， 2,3-二氢吡啶， 吡啶， 哌嗪， 1,2,3,4-四氢吡嗪， 2,3-二氢吡嗪或吡嗪基团， 其中所述 R5独立地选自氢， 氟， 甲基， 三氟甲基， 羟基， 羟甲基， 氨基， 甲氨基， 乙氨基， 甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被 1-2个 R4所取代的苯环， 噻唑， 咪唑， 噻吩， 呋喃， 吡 唑， 吡咯， 1,2,3-三氮唑， 1,2,4-三氮唑， 1,2,3,4-四唑， 噁唑， 其中所述 R4独立地选自 氢， 氟， 甲基， 氟甲基， 三氟甲基， 羟基， 羟甲基， 氨基， 甲氨基， 乙氨基， 甲氨基 甲酰基或乙氨基甲酰基；
R6选自未被取代的或被 1-2个1 8所取代的下列基团： 吡咯基， 咪唑基， 吡唑基， 1,2,3-三氮唑基， 1,2,4-三氮唑基， 1,2,3,4-四唑基， 吡啶基或吡嗪基， 其中所述 Rs选自 甲基， 乙基， 丙基或三氟甲基。 进一步优选为：
其中，
R1为乙酰氨基或羟基；
R2、 R3独立地选自氢或氟；
A环选自未被取代的或被 1-2个 R5所取代的下列基团： 环戊烷， 环己烷， 四氢吡 咯， 2,3-二氢吡咯， 2,5-二氢吡咯， 吡咯， 咪唑， 4,5-二氢咪唑， 吡唑， 4,5-二氢吡唑， 1,2,3-三氮唑， 四氢噻吩， 噻吩， 2,3-二氢噻吩， 噻唑， 4,5-二氢噻唑， 四氢呋喃， 2,3- 二氢呋喃， 呋喃， ¾唑， 苯环， 1,4,5,6-四氢嘧啶， 1,6-二氢嘧啶， 4,5-二氢嘧啶， 嘧啶， 3,6-二氢 -2H-吡喃， 2H-吡喃， 哌啶， 1,2,3,4-四氢吡啶， 1,2,3,6-四氢吡啶， 2,3-二氢吡 啶， 吡啶， 哌嗪， 1,2,3,4-四氢吡嗪， 2,3-二氢吡嗪或吡嗪基团， 其中所述 R5选自氢， 氟， 甲基或甲氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被 1-2个 R4所取代的苯环， 噻唑， 咪唑， 噻吩， 呋喃， 吡 唑， 吡咯， 1,2,3-三氮唑， 1,2,4-三氮唑， «唑， 其中所述 R4选自氢， 氟， 甲基或氟甲 基；
R6选自未被取代的或被 1-2个！^取代的 1,2,3-三氮唑基， 1,2,4-三氮唑基或 1,2,3,4- 四唑基， 其中所述 Rs选自甲基或乙基。 发明详述
本发明所述"卤素"是指氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子等。 优选氟原子和氯原 子。 本发明所述"卤代"是指所述基团中任意一个能被取代的原子被卤素所取代， 可全 卤代， 即卤素原子取代基团中所有能被取代的位置。
本发明所述的 "Cw烷基"指含有 1-6个碳原子的烷烃去除一个氢原子衍生的直链或 支链的烷基， 具体实例包括但不限于： 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 2-甲基 丙基、 1-甲基丙基、 1,1-二甲基乙基、 正戊基、 3-甲基丁基、 2-甲基丁基、 1-甲基丁基、 1-乙基丙基、 正己基、 4-甲基戊基、 3-甲基戊基、 2-甲基戊基、 1-甲基戊基、 3,3-二甲基 丁基、 2,2-二甲基丁基、 1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 1,3-二甲基丁基、 2,3-二甲基 丁基、 2-乙基丁基、 1-甲基 -2-甲基丙基等。 本发明所述的 "Cl 烷基"指上述实例中的含 有 1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的 "C2_6烯基"是指含有双键的碳原子数为 2-6 的直链或支链或环状的 烯基， 具体实例包括但不限于： 乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 3-丙烯基、 1-甲基乙烯 基、 1-丁烯基、 2-丁烯基、 3-丁烯基、 1-甲基 -1-丙烯基、 2-甲基 -1-丙烯基、 1-甲基 -2- 丙烯基、 2-甲基 -2-丙烯基、 1-戊烯基、 2-戊烯基、 3-戊烯基、 4-戊烯基、 1-甲基 -1-丁烯 基、 2-甲基 -1-丁烯基、 3-甲基 -1-丁烯基、 1-甲基 -2-丁烯基、 2-甲基 -2-丁烯基、 3-甲基 -2-丁烯基、 1-甲基 -3-丁烯基、 2-甲基 -3-丁烯基、 3-甲基 -3-丁烯基、 1,1-二甲基 -2-丙烯 基、 1,2-二甲基 -1-丙烯基、 1,2-二甲基 -2-丙烯基、 1-乙基 -1-丙烯基、 1-乙基 -2-丙烯基、 1-己烯基、 2-己烯基、 3-己烯基、 4-己烯基、 5-己烯基、 1-甲基 -1-戊烯基、 2-甲基 -1- 戊烯基、 3-甲基 -1-戊烯基、 4-甲基 -1-戊烯基、 1-甲基 -2-戊烯基、 2-甲基 -2-戊烯基、 3- 甲基 -2-戊烯基、 4-甲基 -2-戊烯基、 1-甲基 -3-戊烯基、 2-甲基 -3-戊烯基、 3-甲基 -3-戊烯 基、 4-甲基 -3-戊烯基、 1-甲基 -4-戊烯基、 2-甲基 -4-戊烯基、 3-甲基 -4-戊烯基、 4-甲基 -4-戊烯基、 1,1-二甲基 -2-丁烯基、 1,1-二甲基 -3-丁烯基、 1,2-二甲基 -1-丁烯基、 1,2-二 甲基 -2-丁烯基、 1,2-二甲基 -3-丁烯基、 1,3-二甲基 -1-丁烯基、 1,3-二甲基 -2-丁烯基、 1,4- 二甲基 -2-丁烯基、 2,2-二甲基 -3-丁烯基、 2,3-二甲基 -1-丁烯基、 2,3-二甲基 -2-丁烯基、 2,3-二甲基 -3-丁烯基、 3,3-二甲基 -1-丁烯基、 3,3-二甲基 -2-丁烯基、 1-乙基 -1-丁烯基、 1-乙基 -2-丁烯基、 1-乙基 -3-丁烯基、 2-乙基 -1-丁烯基、 2-乙基 -2-丁烯基、 2-乙基 -3-丁 烯基、 1,1,2-三甲基 -2-丙烯基、 1-乙基 -1-甲基 -2-丙烯基、 1-乙基 -2-甲基 -1-丙烯基、 1- 乙基 -2-甲基 -2-丙烯基、 1,3-丁二烯基、 1,4-戊二烯基、 1,4-己二烯基、 环戊烯基、 1,3- 环戊二烯基、 环己烯基、 1,4-环己二烯基、 1,3,5-己三烯基等。 双键可任选地为顺式和 反式。
本发明所述的 "C2_6炔基"是指含有叁键的碳原子数为 2-6的直链或支链的炔基，具 体实例包括但不限于： 乙炔基、 1-丙炔基、 2-丙炔基、 1-丁炔基、 2-丁炔基、 3-丁炔基、
1-甲基 -2-丙炔基、 1-戊炔基、 2-戊炔基、 3-戊炔基、 4-戊炔基、 1-甲基 -2-丁炔基、 1- 甲基 -3-丁炔基、 2-甲基 -3-丁炔基、 1,1-二甲基 -2-丙炔基、 1-乙基 -2-丙炔基、 1-己炔基、
2-己炔基、 3-己炔基、 4-己炔基、 5-己炔基、 1-甲基 -2-戊炔基、 1-甲基 -3-戊炔基、 1- 甲基 -4-戊炔基、 2-甲基 -3-戊炔基、 2-甲基 -4-戊炔基、 3-甲基 -4-戊炔基、 4-甲基 -2-戊炔 基、 1,1-二甲基 -2-丁炔基、 1,1-二甲基 -3-丁炔基、 1,2-二甲基 -3-丁炔基、 2,2-二甲基 -3- 丁炔基、 1-乙基 -2-丁炔基、 1-乙基 -3-丁炔基、 2-乙基 -3-丁炔基、 1-乙基 -1-甲基 -2-丙炔 基等。
本发明所述" 烷氧基 "指" d.6烷基"通过氧原子与其他结构相连接的基团， 具体 实例包括但不限于： 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 μ甲基乙氧基、丁氧基、 μ甲基丙氧基、
2-甲基丙氧基、 1,1-二甲基乙氧基、 戊氧基、 1-甲基丁氧基、 2-甲基丁氧基、 3-甲基丁氧 基、 1,1-二甲基丙氧基、 1,2-二甲基丙氧基、 2,2-二甲基丙氧基、 1-乙基丙氧基、 己氧基、 1-甲基戊氧基、 2-甲基戊氧基、 3-甲基戊氧基、 4-甲基戊氧基、 1,1-二甲基丁氧基、 1,2- 二甲基丁氧基、 1,3-二甲基丁氧基、 2,2-二甲基丁氧基、 2,3-二甲基丁氧基、 3,3-二甲基 丁氧基、 1-乙基丁氧基、 2-乙基丁氧基、 1,1,2-三甲基丙氧基、 1,2,2-三甲基丙氧基、 1- 乙基 -1-甲基丙氧基和 1-乙基 -2-甲基丙氧基。本发明所述的 "C14烷氧基 "指上述实例中的 含有 1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的 "C^烷基羰基"是指 d_6烷基通过羰基 -C(O)-与其它部分相连接所 衍生的基团， 即 烷基 -C(0)-，所述" d.6烷基"如前文所述，具体实例包括但不限于： 如甲基羰基、 乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、 仲丁基羰基、 戊基羰基、 新戊基羰基、 己基羰基等。 本发明所述的 "CM烷基羰基"指上 述实例中的含有 1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的 "Cw烷基羰氧基"指 d.6烷基通过羧基 -C(0)0-与其它部分相连接所 衍生的基团， 即 (d.6烷基：) c(o -， 所述" d 烷基"如前文所述， 具体实例包括但不限 于： 甲氧羰基、 乙氧羰基、 丙氧羰基、 异丙氧羰基、 丁氧羰基、 异丁氧羰基、 叔丁氧羰 基、 仲丁氧羰基、 戊氧羰基、 新戊氧羰基、 己氧羰基等。
本发明所述的 "3-14元环烷基"是指 3-14个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生 的环状烷基， 包括 3-8元单环环烷基、 6-14元并环环烷基、 7-12元桥环基和 7-12元螺 环基。 优选 ¾.8环烷基、 C3.6环烷基和 05_6环烷基。 本发明所述的 "C3_s环烷基"、 "C3-6 环烷基"、 "C5.6环烷基"、 "5-6元环烷基"分别为下述实例中含有 3-8个、 3-6个、 5-6个 碳原子的具体实例。
3-8元单环环烷基，包括 3-8元饱和单环环烷基和 3-8元部分饱和单环环烷基。 3-8 元饱和单环环烷基， 是指该单环为全部饱和的碳环， 具体实例包括但不限于： 环丙烷 基、 环丁烷基、 环戊烷基、 环己烷基、环庚烷基、 环辛烷基、 甲基环丙烷基、 二甲基环 丙烷基、 甲基环丁烷基、 二甲基环丁烷基、 甲基环戊烷基、 二甲基环戊烷基、 甲基环己 烷基、二甲基环己烷基等。 3-8元部分饱和单环环烷基，是指该单环为部分饱和的碳环， 具体实例包括但不限于环丙烯基、 环丁烯基、 环戊烯基、 环己烯基、 1,4-环己二烯基、 环庚烯基、 1,4-环庚二烯基、 环辛烯基、 1,5-环辛二烯基等；
6- 14元并环环烷基， 是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子 所形成的 6-14元环状基团， 包括 6-14元饱和并环环烷基和 6-14元部分饱和并环环烷 基。 优选 6-12元并环环烷基， 6-10元并环环烷基。 6-14元饱和并环环烷基， 是指该 并环基为全部饱和的碳环， 具体实例包括但不限于： 二环 [3.1.0]己烷基、 二环 [4.1.0] 庚烷基、 二环 [2.2.0]己烷基、 二环 [3.2.0]庚烷基、 二环 [4.2.0]辛烷基、 八氢并环戊二烯 基、 八氢 -1H-茚基、 十氢化萘基、 十四氢菲基等。 6-14元部分饱和并环环烷基， 是指 该并环中至少一个环为部分饱和的碳环， 具体实例包括但不限于： 双环 [3.1.0]己 -2-烯 基、 双环 [4丄 0]庚 -3-烯基、 双环 [3.2.0]庚 -3-烯基、 双环 [4.2.0]辛 -3-烯基、 1,2,3,3 -四氢 并环戊二烯基、 2,3,3 ,4,7,7α-六氢 -1H-茚基、 l,2,3,4,4a,5,6,8a- 氢化萘基、 1,2,4α,5,6,8α- 六氢化萘基、 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基等；
7- 12元桥环基，是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有 7-12个碳原 子的结构， "7-12元桥环 "包括 7-12元饱和桥环基、 7-12元部分饱和桥环基。 7-12元 饱和桥环基， 优选 6-10元饱和桥环基， 具体实例包括但不限于： 双环 [2丄 1]己烷基、 双环 [2.2.1]庚烷基、 双环 [3.2.0]庚烷基、 双环 [2.2.2]辛烷基、 双环 [3.2.1]辛烷基、 双环 [3.3.0]辛烷基、 双环 [3.3.1]壬烷基、 双环 (4.3.0)壬烷基、 4-氮杂双环 [5.3.0]癸烷基等。 7-12元部分饱和桥环基， 是指该桥环中至少有一个环为含有双键的环状基团， 优选为 6-10 元部分饱和桥环基， 具体实例包括但不限于： 双环 [2.2.1]庚 -5-烯基、 双环 [3.2.1] 辛 -6-烯基、 双环 (4.3.0)壬 -5-烯基、 双环戊二烯基等；
7-12元螺环基，是指一类至少有两个环共享一个原子形成的 7-12元环状结构，包 括 7-12元饱和螺环基和 7-12元部分饱和螺环基。 7-12元饱和
Figure imgf000012_0001
等环状结构 取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。 7-12元部分饱和螺环基， 是指该螺环基中 至少有一个环为含有双键的环状基团，具体实例包括但不限于:
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
等环状结构 取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。 优选 7-10元螺环基， 包括" 7-10元饱和螺 环基"及" 7-10元部分饱和螺环基"。
本发明所述的 "C3.s环烷氧基"是指术语" C3_s环烷基 "通过氧原子与其他结构相连接 的基团， 具体实例包括但不限于： 环丙氧基、 环丁氧基、 1-甲基环丁氧基、 环戊氧基、 环己氧基、 环庚氧基、 环辛氧基等。
本发明所述的 "6-14元芳基"是指环原子为 6-14元碳原子的环状芳香基团， 包括 6-8元单环芳基和 8-14元稠环芳基。 6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基， 具体实 例包括但不限于： 苯基、 环辛四烯基等。 8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状 结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的， 至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环 状基团， 包括 8-14元全部不饱和稠环芳基， 具体实例包括但不限于： 萘基、 蒽基和菲 基等， 还包括 8-14元部分饱和稠环芳基， 例如苯并 3-8元饱和单环环烷基、 苯并 3-8 元部分饱和单环环烷基，具体实例包括但不限于： 2,3-二氢 -1H-茚基、 1H-茚基、 1,2,3,4- 四氢萘基、 1,4-二氢萘基等。 优选 6-10元芳基， 进一步优选苯或苯并 3-8元饱和单环 环烷基、 苯并 3-8元部分饱和单环环烷基。 术语" 6-10元芳基 "之指上述"芳基"中环原 子数为 6-10的具体实例。 所述的 "5-14元杂芳基"， 是指含有 5-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）的 不饱和的具有芳香性的环状基团， 包括 5-8元杂芳基、 6-14元稠杂芳基， 所述的杂原 子有氮、 氧和硫等， 同时包括碳原子、 氮原子和硫原子可以被氧代。
5-8元杂芳基是指含有 5-8个环原子 (其中含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子） 的不饱和的具有芳香性的环状基团， 优选 5-6元杂芳基， 具体实例包括但不仅限于呋 喃基、 噻吩基、 吡咯基、 噻唑基、 异噻唑基、 噻二唑基、 噁唑基、 异€、唑基、 噁二唑 基、 咪唑基、 吡唑基、 1,2,3-***基、 1,2,4-***基、 1,2,3-'恶二唑基、 1,2,4-噁二唑基、 1,2,5-μ恶二唑基、 1,3,4-¾二唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 1,4-二氧杂环己二烯基、 2H-l,2-¾ 嗪基、 4 -1,2-¾嗪基、 6H-l,2-¾嗪基、 4H-1,3-噁嗪基、 6 -1,3-¾嗪基、 4H-1,4-*嗪基、 哒嗪基、 吡嗪基、 1,2,3-三嗪基、 1,2,4-三嗪基、 1,3,5-三嗪基、 1,3,4-三嗪基、 1,2,4,5- 四嗪基、 氧杂环庚三烯基、 硫杂环庚三烯基、 氮杂环庚三烯基、 1,3-二氮杂环庚三烯 基、 氮杂环辛四烯基等。
6-14元稠杂芳基， 是指含有 6-14个环原子（其中至少含有一个杂原子） 由两个或 两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的 稠环结构， 具体实例包括但不限于： 苯并呋喃基、 苯并异呋喃基、 苯并噻吩基、 吲哚 基、 苯并 、唑基、 苯并咪唑基、 吲唑基、 苯并***基、 喹啉基、 异喹啉基、 吖啶基、 菲啶基、 苯并哒嗪基、 酞嗪基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 酚嗪基、 喋啶基、 嘌呤基、 萘 啶基等。本发明所述的 "5元杂芳基"是指上述实例中含有 5个环原子的杂芳基， 具体 实例包括但不限于： 咪唑基、 呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 吡唑基、 噻唑基、 1,2,3- 三氮唑基、 1,2,4-三氮唑基、 1,2,3,4-四唑基、 1,2,3,5-四唑基、 嗯唑， 等， 其中， 优选 吡唑基、 1,2,3-三氮唑基、 1,2,4-三氮唑基、 1,2,3,4-四唑基、 1,2,3,5-四唑基、 噁唑和噻 吩基。
本发明所述的 "3-14元杂环基"是指含有一至多个杂原子的 3-14元环状基团，包括 饱和、 部分饱和、 不饱和的 3-8元单杂环基和 5-14元稠杂环基， 所述的杂原子有氮、 氧和硫等， 同时包括碳原子、 氮原子和硫原子可以被氧代。 还包括上面提及的杂芳基 及其二氢化及四氢化类似物。
5-14元稠杂环基，是指 5-14个由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原 子所形成的稠环基团， 包括饱和、 部分饱和、 不饱和的含有杂原子的并环、 螺环、 桥 环。
3-8元单杂环基， 是指含有 3-8个环原子（其中至少含有一个杂原子） 的单环杂环 基， 包括 3-8元不饱和单杂环基、 3-8元部分饱和单杂环基、 3-8元饱和单杂环基。 3-8 元不饱和单杂环基， 是指芳香性的含有杂原子的环状基团， 具体实例包括但不限于呋 喃基、 噻吩基、 吡咯基、 噻唑基、 噻二唑基、 噁唑基、 噁二唑基、 咪唑基、 吡唑基、 吡啶基、嘧啶基、 1,4-二氧杂环己二烯基、 2H-U-*嗪基、 4H-U-噁嗪基、 6/7-1,2- 、嗪 基、 4H-U-嗯嗪基、 6H-1,3-恶嗪基、 4H-1,4-噁嗪基、 哒嗪基、 吡嗪基、 1,2,3-三嗪基、 1,2,4-三嗪基、 1,3,5-三嗪基、 1,2,4,5-四嗪基、 氧杂环庚三烯基、 硫杂环庚三烯基、 氮 杂环庚三烯基、 1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。 3-8元部分饱和单杂环基， 是指含有双键和杂原子的环状基团，具体实例包括但不限于 2,5-二氢噻吩基、 4,5-二氢 吡唑基、 3,4-二氢 -2H-吡喃基、 5,6-二氢 -4H-l,3- 嗪基等。 3-8元饱和单杂环基， 是指 全部为饱和键的含有杂原子的环状基团， 具体实例包括但不限于： 氮杂环丙烷基、 氮 杂环丁烷基、 硫杂环丁烷基、 四氢呋喃基、 四氢吡咯基、 咪唑烷基、 吡唑烷基、 四氢 呋喃基、 1,4-二氧杂环己烷基、 1,3-二氧杂环己烷基、 1,3-二硫杂环己烷基、 吗啉基、 哌嗪基等。 优选 5-6元杂环基， 是指上述实例中， 5-6个环原子的基团。
所述的含有杂原子的并环、 螺环、 桥环， 具体是指并环、 螺环、 桥环中的一个非 共用碳原子被杂原子替代所形成的 6-14元并杂环基、 5-12元螺杂环基、 5-12元桥杂 环基。
6-14元并杂环基是指含有 6-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两 个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的并环结构，包括 6-14元不饱 和并杂环基、 6-14元部分饱和并杂环基、 6-10元饱和并杂环基。 6-14元不饱和并杂环 基，是指全部的环均为不饱和的稠环结构， 如苯并 3-8元不饱和单杂环基形成的结构， 3-8元不饱和单杂环基并 3-8元不饱和单杂环基形成的结构等， 具体实例包括但不限 于- 苯并呋喃基、 苯并异呋喃基、 苯并噻吩基、 吲哚基、 苯并噁唑基、 苯并咪唑基、 吲唑基、 苯并***基、 喹啉基、 异喹啉基、 吖啶基、 菲啶 酞嗪基、 唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
团等。 6-14元部分饱和并杂 环基， 是指至少含有一个部分饱和环的稠环结构， 如苯并 3-8元部分饱和单杂环基形 成的结构， 3-8元部分饱和单杂环基并 3-8元部分饱和单杂环基形成的结构等，具体实 例包括但不限于： 1,3-二氢苯并呋喃基、 苯并 1.3]二氧杂环戊烯基、 异吲哚啉基、
、 1,2,3,4-四氢吡咯并 [3,4-c]吡咯、
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0004
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成 的基团等。 6-10元饱和并杂环基， 是指全部的环均为饱和的稠环结构， 如 3-8元饱和 单杂环基并 3-8元饱和单杂环基所形成的结构， 具体实例 氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基、
Figure imgf000015_0005
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。 5-12元桥杂环基是指由 5-12个环原子（其中至少含有一个杂原子）形成的桥环结 "5-12元桥杂环基"包括 5-12元饱和桥杂环基、 5-12元部分饱和桥杂环基。
5-12元饱和桥杂环基，是指该桥杂环中的所有环均为饱和的环状基团，优选为 7-8
Figure imgf000016_0001
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团 ■12 元部分饱和桥杂环基， 是指该桥杂环中有至少有一个环为不饱和的环状基
团，优选为 7-8元部分饱和桥杂环基，具体实例包括但不限于：
Figure imgf000016_0002
5-12元螺杂环基是指由 5-12个环原子（其中至少含有一个杂原子）形成的螺环结 构。 5-12元螺杂环基包括 5-12元饱和螺杂环基、 5-12元部分饱和螺杂环基。
5-12元饱和 基团， 具体实例
Figure imgf000016_0003
等环状结构取代任意可取代 的氢原子所形成的基团等。
5-12元部分饱和螺杂环基， 是指该螺杂环中至少有一个环为不饱和的环状基团， 具体 例包括但不限于:
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
术语 3-8元杂环基、 5-7元杂环基、 5-6元杂环基指上述" 3-14元杂环基"中环原子 数为 3-8元、 5-8元、 5-7元、 5-6元的具体实例。
本发明所述的 " 3-8元环状基团" 是指 3-8元饱和或不饱和碳环基团或含有杂 原子的饱和或不饱和杂环基团， 包括 3-8元饱和碳环基团和 3-8元不饱和碳环基 团， 以及 3-8元含有杂原子的饱和杂环基团和 3-8元含有杂原子的不饱和杂环基 团， 本发明所述的 " 5-6元环状基团" 是指含有 5-6个环原子的具体实例。 其中：
"3-8元饱和碳环基团"指 3-8元环烷基， 具体实例包括但不限于： 环丙烷、 环 丁烷、 环戊烷、 环己烷、 环庚烷、 环辛烷基团等； 其中， 优选环丙烷基、 环戊烷 基、 环己烷基等， 更优选环戊烷基、 环己烷基；
"3-8元不饱和碳环基团"指 3-8元含有不饱和双键的环状基团， 具体实例包括 但不限于： 环丙烯、 环丁烯、 环戊烯、 环己烯、 环戊二烯、 环己二烯、 环庚二烯、 环辛二烯基团等； 其中， 优选环戊烯、 环己烯、 环戊二烯、 环己二烯基团等； 更 优选环戊烯基、 环戊二烯基；
"3-8元含有杂原子的饱和杂环基团"指含有 3-8个环原子 （其中至少含有一个 杂原子） 的环状基团， 具体实例包括但不限于： 氮杂环丙烷、 氮杂环丁烷、 1,2- 二氮杂环丁烷、 吡咯烷、 咪唑烷、 吡唑烷、 氢化吡啶酮、 哌啶、 哌嗪、 环氧乙烷、 硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、 1,2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、 四氢呋喃、 四氢噻吩、 1,3-二氧杂环戊烷、 1,3-二硫杂环戊烷、 四氢吡喃、 1,4-二氧杂环己烷、 1,3-二氧杂 环己烷、 1,3-氧硫杂环己烷、 噁唑烷、 吗啉基团等； 其中， 优选氮杂环丙烷、 氮杂 环丁烷、 吡咯烷、 咪唑烷、 吡唑烷、 氢化吡啶酮、 哌啶、 哌嗪、 环氧乙烷、 四氢 呋喃、 四氢噻吩、 1,3-二氧杂环戊烷、 1,3-二硫杂环戊烷、 四氢吡喃、 1,4-二氧杂 环己烷、 1,3-二氧杂环己烷、 1,3-氧硫杂环己烷、 噁唑烷、 吗啉基团等； 以及
"3-8元含有杂原子的不饱和杂环基团"指环中存在不饱和键的 3-8个 （其中至 少含有一个杂原子） 杂环基团， 具体实例包括但不限于： 氮杂环丁二烯、 1,2-二氮 杂环丁烯、 B比咯、 4,5-二氢吡咯、 2,5-二氢吡咯、 咪唑、 4,5-二氢咪唑、 吡唑、 4,5- 二氢吡唑、 1,2,3-***、 1,2,4-***、 吡啶、 2-吡啶酮、 4-吡啶酮、 哒嗪、 嘧啶、 吡 嗪、 1,2,3-三嗪、 1,2,4-三嗪、 氮杂环庚三烯、 1,2-二氮杂环庚三烯、 1,3-二氮杂环 庚三烯、 1,4-二氮杂环庚三烯、 氮杂环辛四烯、 1,4-二氢 -1,4-二氮杂环辛三烯， 1,2- 二硫杂环丁烯、 呋喃、 4,5-二氢呋喃、 2,5-二氢呋喃、 噻吩、 2,5-二氢噻吩、 4,5- 二氢噻吩、 1,2-二硫杂环戊烯、 1,3-二硫杂环戊烯、 2H-吡喃、 2H-吡喃 -2-酮、 3,4- 二氢 -2H-吡喃、 4H-吡喃、 4H-吡喃 -4-酮、 1,4-二氧杂环己二烯、 1,4-二硫杂环己二 烯、 1,4-氧硫杂环己二烯、 氧杂环庚三烯、 硫杂环庚三烯、 1,4-二氧杂环辛三烯， μ恶唑、 4,5-二氢噁唑、 2,3-二氢噁唑、异嗯唑、 4,5-二氢异噁唑、 2,3-二氢异恶唑、 1,2,3- 、 二唑、 1,2,5-噁二唑、 噻唑、 4,5-二氢噻唑、 2,3-二氢噻唑、 异噻唑、 1,2,3-噻二唑、 2/ί-1,2-恶嗪、 4H-1，2-噁嗪、 6H-1,2-噁嗪、 2/ί-1,3-嗯嗪、 4H-1,3-噁嗪、 5,6-二氢 ^H-l -11恶嗪、 6H"-l,3- '嗪、 2H-1,4 悉嗪、 4H-l,4- -嗪、 2H-1,3-噻嗪、 4H-1,3-噻嗪、 5,6-二氢 -4H-1,3-噻嗪、 6H-1,3-噻嗪、 2H-1,4-噻嗪、 4H-1,4-噻嗪基团等。 其中优选 氮杂环丁二烯、 1,2-二氮杂环丁烯、 吡咯、 二氢吡咯、 咪唑、 4,5-二氢咪唑、 吡唑、 4,5-二氢吡唑、 吡啶、 2-吡啶酮、 4-吡啶酮、 哒嗪、 嘧啶、 吡嗪、 氮杂环庚三烯、 1,2-二硫杂环丁烯、 呋喃、 噻吩、 2,5-二氢噻吩、 1,2-二硫杂环戊烯、 2H-吡喃、 2H- 吡喃 -2-酮、 3,4-二氢 -2H-吡喃、 4H-吡喃、 4H-吡喃 -4-酮、 1,4-二氧杂环己二烯、 1,4- 二硫杂环己二烯、 1,4-氧硫杂环己二烯、氧杂环庚三烯、 1,4-二氧杂环辛三烯、 *唑、 4,5-二氢 -恶唑、 异噁唑、 4,5-二氢异 p悉唑、 2,3-二氢异嗯唑、 1,2,3--恶二唑、 1,2,5--恶二 唑、噻唑、 4, 5-二氢噻唑、异噻唑、 1 ,2,3 -噻二唑、 2H- 1 ,2-¾嗪、 4H- 1 ,2-p恶嗪、 6H- 1,2- 嗪、 2H-1,3-噁嗪、 4H-1,3-'恶嗪、 5,6-二氢 -4H-1,3-'恶嗪、 6H-1,3-嗯嗪、 2H-1,4-嗯嗪、 4H-1,4-噁嗪、 2H-1,3-噻嗪、 4H-1,3-噻嗪、 5,6-二氢 -4H-1,3-噻嗪、 6H-1,3-噻嗪、 2H-1,4-噻嗪、 4H-1，4-噻嗪、 吗啉、 1,3,4-噻二唑基团。 更优选吡咯、 二氢吡咯、 咪唑、 4,5-二氢咪唑、 吡唑、 4,5-二氢吡唑、 吡啶、 哒嗪、 嘧啶、 吡嗪、 呋喃、 噻 吩、 2,5-二氢噻吩、 2H-吡喃、 2H-吡喃 -2-酮、 3,4-二氢 -2H-吡喃、 4H-吡喃、 4H- 吡喃 -4-酮、 1,4-二氧杂环己二烯、 1,4-二硫杂环己二烯、 1,4-氧硫杂环己二烯、 、唑、 4,5-二氢€、唑、 异€、唑、 4,5-二氢异嗯唑、 2,3-二氢异噁唑、 1,2,3-噁二唑、 1,2,5-噁二 唑、 噻唑、 4,5-二氢噻唑、 异噻唑、 1,2,3-噻二唑、 1,2,4-噻二唑、 1,3,4-噻二唑基 团等。
本发明所述的 "5-6元饱和或不饱和的氮杂环状基团"指上述实例中含有 5-6个环 原子（其中至少含有一个杂原子氮）的环状基团， 具体实例包括但不限于： 吡咯基、 四氢吡咯基、 咪唑烷基、 吡唑烷基、 咪唑基、 吡唑基、 4,5-二氢吡唑、 1,2,3-三氮唑基、 1,2,4-三氮唑基、 1,2,3,4-四唑基、 1,2,3,5-四唑基、 吡啶基、 哌啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌嗪基、 1,2,3-三嗪基、 1,2,4-三嗪基、 1,3,5-三嗪基、 1,2,4,5-四嗪基等, 在本发明通式 （I) 和 （II) 化合物中，
Figure imgf000019_0001
"代表 A环与 B环共同组成的 并联稠合双环体系， 具体实例包括但不限于： （1 ) A环与 B环共享的两个原子均为碳 原子； 该并联稠合双环体系包括， 但不限于， 2,3-二氢 -1H-茚基、 吲哚啉基、 萘基、 1,2,3,4-四氢-喹啉基、 1,2,3,4-四氢 -异喹啉基、 异吲哚啉基、 吲哚基、 异吲哚基、 苯并 咪唑基、 苯并吡唑基、 苯并***基、 2,3-二氢-苯并噻吩基、 苯并噻吩基、 苯并噻唑基、 2,3-二氢-苯并呋喃基、 苯并呋喃基、 苯并噁唑基、 1,2,3,4-四氢-萘基、 喹啉基、 1,2,3,4- 四氢 -喹喔啉基、 喹喔啉基、 喹唑啉基、 3,4-二氢 -喹唑啉基、 2H-苯并吡喃基、 6,7-二氢 -5H-环戊烷 [ ]吡啶基、 3H-咪唑 [4,5-6]吡啶基、 噻唑 [4,5-6]吡啶基、 5,6,7,8-四氢 -喹啉 基、异喹啉基等，优选 2,3-二氢 -1H-茚基、 哚啉基、萘基、 1,2,3,4-四氢-喹啉基、 1,2,3,4- 四氢 -异喹啉基、 异吲哚啉基等。 （2 ) A环与 B环共享的两个原子至少一个为杂原子，
Figure imgf000019_0002
或者， 代表 Α环与 Β环共同组成的并联稠合双环体系， 包括， 但不仅 限于以下情况： （1 ) 当 Β环为苯环时， Α环与 Β环的两个共享原子均为碳原子； （2 ) 当 B环为 5元杂芳环时， A环与 B环的两个共享原子可以均为碳原子或两个共享的原 子至少一个为杂原子， 优选氮原子。 特别优选的化合物包括:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
本发明还提供了上述化合物的制备方法 : 反应方程式：
Figure imgf000022_0001
原料 1 原料 2 式 （II )化合物
X=Br， I， OTf
反应步骤： 将原料 1、 原料 2、 无机碱 （如碳酸铯、 碳酸钾等） 和钯催化剂 (如
Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2等)溶于二氧六环和水中， 加热回流反应至原料消 失。 将溶剂蒸干， 固体经硅胶柱分离纯化得式 (II)化合物。
另一种方法的反应方程式：
Figure imgf000022_0002
原料 2 式（Π) 化合物
反应步骤：将原料 1、原料 2、碱（如叔丁醇钾等）和钯催化剂 (如 Pd2(dba)3, Pd(dba)2 等)溶于甲苯中， 加热回流反应至原料消失。将溶剂蒸干， 固体经硅胶柱分离纯化得式 (Π)化合物。
以上反应方程式中的原料 1、 原料 2均由易得原料经简单官能团转化制得。 以上 反应方程式中的 R R2、 R3、 R R5、 R6、 A或 B如前文所定义。
本发明化合物的 "药学上可接受的盐"是指本发明化合物与药学上可接受的、非 毒性碱或酸形成的碱加成盐或酸加成盐， 包括有机酸盐、 无机酸盐、 有机碱盐、 无机 碱盐。 有机酸盐包括甲酸盐、 乙酸盐、 丙酸盐、 苯磺酸盐、 苯甲酸盐、 对甲苯磺酸盐、 2,3-二羟基丁二酸盐、 樟脑磺酸盐、 柠檬酸盐、 甲磺酸盐、 乙磺酸盐、 丙磺酸盐、 富 马酸盐、 葡糖酸盐、 谷氨酸盐、 羟乙磺酸盐、 乳酸盐、 马来酸盐、 苹果酸盐、 扁桃酸 盐、 粘酸盐、 双羟萘酸盐、 泛酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐等， 特别优选苯甲酸盐、 苯 磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甲磺酸盐、 柠檬酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 酒石酸盐。 无 机酸盐包括氢氯酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 硝酸盐等， 特别优选 氢氯酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐。 有机碱盐包括胺盐， 包括与伯、 仲和叔胺、 环胺和碱离子交换树脂形成的盐， 可以选自与下列有机碱形成的盐： 例如精氨酸、 甜 菜碱、 咖啡因、 胆碱、 Ν,Ν'-二苄基乙二胺、 二乙胺、 2-二乙氨基乙醇、 2-二甲氨基乙 醇、 乙醇胺、 乙二胺、 N-乙基-吗啉、 N-乙基哌啶、 葡甲胺、 氨基葡萄糖、 组氨酸、 海巴明、 异丙基胺、 赖氨酸、 甲基葡糖胺、 吗啉、 哌嗪、 哌啶、 普鲁卡因、 嘌呤、 可 可碱、 三乙胺、 三甲胺、 三丙胺和氨丁三醇等。 无机碱盐包括与氨、 碱金属、 碱土金 属形成的盐， 例如铵盐以及锂盐、 钠盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐、 锌盐、 钡盐、 铝盐、 铁 盐、 铜盐、 亚铁盐、 锰盐、 二价锰盐， 特别优选铵盐以及钠盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐。 本发明式 （I ) 化合物与磷酸形成磷酸酯， 并进一步与金属盐形成式 （I ) 化合物磷酸 酯金属盐， 例如磷酸酯二钠盐。 本发明化合物的"前药"， 指在生理条件下或通过溶剂分解可以转化为任何式 （I ) 化合物或转化为式 （I ) 化合物的药物可接受的盐的化合物 （称为原药）。 当对患者给 药时， 前体药物可以是无活性的， 但其在体内转化为活性化合物。 当本发明式 （I ) 化合物存在羟基时， 可以与氨基酸、 磷酸等形成酯型前药， 前药在水或者酸溶液 中稳定， 在血液中的酯酶或者磷酸酶的作用下解离形成游离化合物。本发明式（I ) 化合物的前药比原药具有更优异的溶解性， 更容易被动物体或者人体吸收， 在血液中 更好的转化为原药化合物， 发挥抗菌活性。 本发明化合物的"异构体 "是指化学式相同而结构不同的化合物，包括构像异构体 (结构异构体） 和立体异构体 （构型异构体） 等。 构造异构又分为 （碳） 链异构、 位 置异构和官能团异构 （异类异构）。 立体异构又分为构象和构型异构， 而构型异构还 分为顺反异构和旋光异构。 "立体异构体"， 指当本发明化合物含有一个或多个不对称 中心， 因而可作为外消旋体和外消旋混合物、 单一对映异构体、 非对映异构体混合物 和单一非对映异构体。 本发明化合物有不对称中心， 这类不对称中心各自会独立地产 生两个光学异构体， 本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物 和纯的或部分纯的化合物。 本发明所述的化合物若含有烯烃双键， 除非特别说明， 本 发明包括顺式异构体和反式异构体。 本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而 具有不同的氢的连接点。 各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。
例如本发明式（I )所示化合物及其在制备过程中的中间体， A代表的
Figure imgf000023_0001
时， 会发生互变， 在制备了其中之一时， 相当于制备了其互变异构体。 所有涉及上述情况 的本发明化合物及其制备中间 视为等同， 均包含在本发明范围中。
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
4' 本发明还提供药物组合物， 它含有上面所述的本发明通式 （ I ) 化合物或其药学 上可接受的盐、 它们的异构体或其前药和一种或多种药用载体和 /或稀释剂。 所述组 合物可以制成临床上或药学上可接受的任一制剂剂型， 优选为口服制剂和注射剂。
本发明化合物或其药学上可接受的盐、它们的异构体或其前药可以经口服、肠胃 外 （静脉内、 肌肉内、 皮下或直肠）、 局部等给药等方式施用于哺乳动物， 例如人。 本发明化合物的用量范围为大约 0.1 -100 mg/kg体重 /天， 例如为 3-50 mg/kg体重 /天。 用于肠胃外给药时， 可将本发明化合物或其药学上可接受的盐、 它们的异构体或 其前药配制成注射剂， 包括用于肌内注射、 静脉注射、 静脉滴注、 皮下注射等的无菌 溶液型、 乳液型、 分散液型或混悬液型制剂， 以及供临用前配制或稀释成溶液、 分散 液或混悬液的注射用无菌粉末或浓溶液。
所述注射剂可采用现有制药领域中的常规方法生产， 可选用水性溶剂或非水性溶 剂。 最常用的水性溶剂为注射用水， 也可用 0.9 %氯化钠溶液或其他适宜的水溶液； 常用的非水性溶剂为植物油， 例如供注射用大豆油， 其他还有乙醇、 丙二醇、 聚乙二 醇等的水溶液等。 配制注射剂时， 可以不加入添加剂， 也可根据药物的性质加入适宜 的添加剂， 如渗透压调节剂、 pH 值调节剂、 增溶剂、 填充剂、 抗氧剂、 抑菌剂、 乳 化剂、 助悬剂等。 常用的渗透压调节剂包括氯化钠、 葡萄糖、 氯化钾、 氯化镁、 氯化 钙、 山梨醇等， 优选氯化钠或葡萄糖； 常用的 pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、 乳酸、 枸橼酸 -枸槺酸钠、 碳酸氢钠 -碳酸钠等； 常用的增溶剂包括聚山梨酯 80、 丙二醇、 卵 磷脂、 聚氧乙烯蓖麻油等； 常用的填充剂包括乳糖、 甘露醇、 山梨醇、 右旋糖酐等； 常用的抗氧剂有亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 焦亚硫酸钠等； 常用抑菌剂为苯酚、 甲酚、 三氯叔丁醇等。
所述药物组合物也可以采用常规方法配制为经直肠或局部给药的剂型， 包括栓 剂、 软膏剂、 乳膏剂、 贴剂、 散剂、 喷雾剂、 吸入剂等。
用于口服给药时， 可将本发明化合物或其药学上可接受的盐、 它们的异构体或其 前药采用常规方法配制成常规的固体制剂， 如片剂、 胶囊剂、 丸剂、 颗粒剂等； 也可 制成口服液体制剂， 如口服溶液剂、 口服混悬剂、糖¾剂等。片剂以口服普通片为主， 另有含片、 舌下片、 口腔贴片、 咀嚼片、 分散片、 可溶片、 泡腾片、 缓释片、 控释片 与肠溶片等。 胶囊剂依据其溶解与释放特性， 可分为硬胶囊、 软胶囊、 缓释胶囊、 控 释胶囊和肠溶胶囊等。 丸剂包括滴丸、 糖丸、 小丸等。 颗粒剂可分为可溶颗粒、 混悬 颗粒、 泡腾颗粒、 肠溶颗粒、 缓释颗粒和控释颗粒等。
在制备口服制剂时， 可以加入适宜的填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂等。 常用 填充剂包括淀粉、 糖粉、 磷酸钙、 硫酸钙二水物、 糊精、 微晶纤维素、 乳糖、 预胶化 淀粉、 甘露醇等； 常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、 PVP-K30、 羟丙基纤维素、 淀粉 衆、 甲基纤维素、 乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等； 常用崩解剂包括千淀粉、 交联聚维酮、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素等； 常用润 滑剂包括硬脂酸镁、 滑石粉、 十二烷基硫酸钠、 微粉硅胶等。
另一方面， 本发明还提供本发明通式（I)化合物或其药学上可接受的盐、 它们的 异构体或其前药在制备治疗和 /或预防感染性疾病的药物方面的应用。
再一方面，本发明还提供治疗和 /或预防感染性疾病的方法，包括将本发明通式（I) 化合物或其药学上可接受的盐、 它们的异构体或其前药给予需要此治疗或预防的哺乳 动物， 例如人。
实验证明， 本发明化合物具有良好的抗菌活性， 可用于治疗和 /或预防各种感染性 疾病。
本发明的恶唑烷酮抗菌素对革兰氏阳性菌具有良好的抗菌活性， 对革兰氏阳性耐 药菌也具有良好的抗菌活性， 可用于治疗和 /或预防由革兰氏阳性菌引起的各种疾病。
以下通过抗菌活性实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本 发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例 本发明化合物的体外抗菌活性
供试菌种： 以下临床分离菌株均在公众机构购买。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （MRSA)、 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 （MRSE)、 甲 氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA)、 甲氧西林敏感表皮葡萄球菌（MSSE)、 粪肠球 菌 （efa)、 屎肠球菌 （efm)、 肺炎链球菌。 来源： 千佛山医院、 云南省第一人民医院、 上海仁济医院、 吉林省人民医院、 西南医院。 供试品： 本发明部分化合物（其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例）； 利奈唑胺 (市购)和化合物 38(参照专利 US2011098471方法制备)。
实验方法： 琼脂稀释法， 参考 National Committee for Clinical Laboratory Standards .2006. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically, Approved Standard—Seventh Edition M7-A7。
实验结果和结论- 表 1 本发明化合物的抗菌活性
抗菌活性 MIC ( g/mL)
MRSA MRSE MSSA MSSE efa efm 肺炎链球菌 利奈唑胺 2 1 2 2 2 2 2 化合物 38 0.5 0.25 0.5 0.5 0.25 0.5 0.5
1 1 0.5 1 0.5 1 0.5 0.25
2 0.25 0.25 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
3 0.5 0.25 0.5 0.125 0.5 0.5 0.5
4 0.25 0.25 0.25 0.125 0.25 0.25 0.5
19 1 1 1 0.5 2 2 1
20 2 0.5 1 0.5 8 8
符号 " "表示未考察该菌株的抗菌活性。
由以上实验结果可见， 本发明化合物对以上供试菌株都有较好的抗菌活性， 部分 化合物的抗菌活性优于巳上市的药物， 与对比化合物 38组相比， 抗菌活性相当或较 好， 本发明化合物具有较好的临床应用潜力。
4、 具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。 凡基于本发明上述 内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例 1 (R)-3-(3-氟 -4-(2-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)异吲哚啉 -5-基)苯基) -5- (羟甲 基)嗯唑烷 -2-酮 (化合物 1)的制备
Figure imgf000026_0001
( 1 ) 5-溴异吲哚 -2-氰的制备
Figure imgf000026_0002
将 5-溴异吲哚啉 (20 g, 85.28 1^1^01)和三乙胺(21.6 mL, 154.97 mmol)溶于 250 mL 二氯甲烷中， 缓慢加入溴乙腈 (9.03 g, 85.3 mmol), 室温下搅拌反应 4 h。 加水， 用乙 酸乙酯萃取， 千燥， 浓缩后得 5-溴异吲哚啉 -2-氰 (14 g)， 产率 73.6 %。 该固体不经提 纯直接用于下一步反应。
(2 ) 5-溴 -2-(2H-四氮唑 -5-基)异吲哚啉的制备
Figure imgf000027_0001
将 5-溴异吲哚啉 -2-氰 (14 g, 62.8 mmol)溶于 100 mL DMF中， 然后加入叠氮化钠 (4.9 g, 75.4 mmol)和氯化铵 (6.71 g, 124.7 mmol)。 反应液加热到 110 °C反应 10 h后， 冷却至室温。 该反应液不经处理直接用于下一步反应。
(3 ) 5-溴 -2-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基异吲哚啉的制备
Figure imgf000027_0002
将 NaOH(2.51 g, 62.8 mmol)加到上述反应液中， 然后滴加碘甲烷 (8.91 g, 62.8 mmol)。 室温下反应 10 h后， 将溶剂蒸千， 剩余固体经硅胶柱分离 (石油醚:乙酸乙酯 =4: 1)得 5-溴 -2-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)异吲哚啉 1.7 g， 两步反应总产率 9.7 %。
(4) (i -3-(4-溴 -3-氟苯基 )-5- (羟甲基) 唑烷-2-酮的制备
Figure imgf000027_0003
将 4-溴 -3-氟苯氨基甲酸苄酯 (20 g, 61.7 mmol)溶于 180 mL THF中，冷却至 -78 V， 45 min内滴加 LiHMDS (1.0M in THF, 62.4 mL, 62.4 mmol), 继续搅拌 30 min后， 滴加 i?-缩水甘油丁酸酯 (2.21 mL, 62.3 mmol), 低温下继续反应 1 h后升至室温反应 60 h。 用饱和氯化铵淬灭， 加水， 用乙酸乙酯萃取。 有机相干燥， 浓缩后经硅胶柱分离 (石油 醚- 乙酸乙酯 =2: 1)得 (i?)-3-(4-溴 -3-氟苯基 )-5- (羟甲基) 唑烷 -2-酮 8.1 g， 产率 45.3 %。
( 5 ) (i?)-3-(3-氟 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基)苯基) -5- (羟甲基 恶唑 烷 -2-酮的制备
Figure imgf000028_0001
将 (i?)-3-(4-溴 -3-氟苯基 )-5- (羟甲基)嗯唑烷 -2-酮 (7 g, 24.1 mmol)溶于 120 mL二氧 六环中， 加入双联频哪醇硼酸酯 (7.38 g, 29 mmol), 乙酸钾 (2.45 g, 25 mmol)和 Pd(Ph3P)2Cl2(0.7 g, 0.1 mmol)。 加热到 90 °C反应过夜。 加水用乙酸乙酯萃取， 干燥， 浓缩后经硅胶柱分离 (石油醚：乙酸乙酯 =1:1)得 (i?)-3-(3-氟 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧 杂戊硼烷 -2-基:)苯基) -5- (羟甲基 )。恶唑烷 -2-酮 5 g， 产率 61.5 %。
(6) (i?)-3-(3-氟 -4-(2-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)异吲哚啉 -5-基)苯基) -5- (羟甲基)€ 唑烷 -2-酮的制备
Figure imgf000028_0002
将 5-溴 -2-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)异吲哚啉 (500 mg, 1.78 mmol), (i?)-3-(3-氟 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基)苯基) -5- (羟甲基) p恶唑烷 -2-酮 (600 mg, 1.78 mmol),碳酸铯 (580 mg, 1.78 mmol)和 Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 0.14 mmol)溶于 50 mL 二氧 六环和 1 mL水中， 加热至 100°C反应 3 h。 将溶剂蒸千， 固体经硅胶柱分离 (二氯甲 烷： 甲醇 =50:1)得^ -3-(3-氟 -4-(2-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基:)异吲哚啉 -5-基:)苯基: )-5- (羟 甲基) p恶唑烷 -2-酮 225 mg， 产率 31 %。
分子式： C2。H19FN603 分子量： 410.4 质谱 (m/e): 411.2 (M+H)
1H-NM (400 MHz, DMSO-t¾ δ: 7.64-7.42(m, 6H), 5.24 (t, 1H), 4.74 (s, 4H), 4.75 (m: 1H), 4.20 (s, 3H), 4.12(t, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.57 (m, 1H).
实施例 2 ( - ((3-(3_氟 -4-(2-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)异吲哚啉 -5-基)苯基) -2-氧 代 唑烷 -5-基)甲基)乙酰胺 (化合物 2)的制备
Figure imgf000028_0003
(1) (5S)-W-[[3-[3-氟 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼戊环 -2-基：)苯基] -2-氧代 - 唑 烷 -5-基]甲基]乙酰胺的制备
Figure imgf000029_0001
于干燥的反应瓶中加入 30 mL 1,4-二氧环己烷， 3.31 g (10 mmol) (5S)-W-[[3-(3-氟 -4-溴苯基 )-2-氧代-噁唑烷 -5-基]甲基]乙酰胺， 2.M g (10 mmol)双戊酰二硼烷，和 0.98 g (lO mmol)醋酸钾， 并向其中通入氩气， 然后加入 0.3 g Pd(PPh3)2Cl2， 继续向反应液中 通入氩气， 于 90 °C搅拌反应过夜。 将得到的反应混合物冷却至室温， 并用硅藻土过 滤， 乙酸乙酯和盐水萃取， 有机层用无水硫酸钠干燥、 浓缩， 析出灰色固体， 过滤得 3.22 g产物， 收率 85.2 %。
(2 )( -ΛΚ(3-(3-氟 -4-(2-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基)异吲哚啉 -5-基)苯基) -2-氧代噁唑 烷 -5-基)甲基)乙
Figure imgf000029_0002
操作同实施例 1 (6 )， 产率 16.8 %。
分子式： C22H22FN703 分子量： 451.4 质谱 (m/e): 452.2 (M+H).
1H-NM (400 MHz, DMSO- e) 5: 8.25(t, 1H), 7.59-7.61(m, 3H), 7.55(s, 2H), 7.40(d, 1H), 4.77 (s, 4H), 4.76 (m, 1H), 4.18 (m, 4H), 3.42(t, 3H), 1.83 (s, 3H).
实施例 3 (j?)-3-(4-(2-(lH-l,2,3-三氮唑 -5-基)异吲哚啉 -5-基) -3-氟苯基 )-5- (羟甲 基) 唑烷 -2-
Figure imgf000029_0003
操作同实施例 1(6)。 产率 8 %。
分子式： C2。H1SFN503 分子量： 395.4 质谱 (m/e): 396.2 (M+H)
1H-NM (400 MHz, DMSO- e) 5: 13.93(br s, 1H), 7.60-7.64(m, 3H), 7.56(m, 3H),
7.22(s, 1H), 5.25(t, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.60 (m, 4H), 4.14 (t, 1H), 3.88(t, 1H), 3.70 (m, 1H),
3.58 (m, 1H).
实施例 4 6SVN-(i3-(4-i2-aH-l,2,3-三氮唑 -5-基)异吲哚啉 -5-基) -3-氟苯基 2-氧 代噁唑烷 -5-基)甲基)乙酰胺 (化合物 4)的制备
Figure imgf000030_0001
操作同实施例 2， 产率 16 %。
分子式： C22H21FN603 分子量： 436.4 质谱 (m/e): 437.2 (M+H)
1H-NM (400 MHz, OMSO-d6) δ: 13.92(s, IH), 8.26(s, IH), 7.61-7.40(m, 6H), 7.22(s,
IH), 4.74 (s, IH), 4.60 (m, 4H), 4.16 (t, IH), 3.78(t, IH), 3.42 (m, 2H), 1.83 (s, 3H).
醫 5 fR 3- -¾-"5-f2-EP -2H-gg辦 -5-某 5.6-二氢 -4H-口比 3.4- 唑 -2-基苯基 5-f羟甲基 y悪 -2-酮的制备 f化合物 5
Figure imgf000030_0002
操作同实施例 1 (6)， 产率 9.3 %。
分子式： C17H16FN703S 分子量： 417.4 质谱 (m/e): 418.2 (M+H)
1H-NM (400 MHz, DMSO- e) δ: 8.2 l(t, IH), 7.7 l(d, IH), 7.54(d, IH), 5.25 (t, IH),
4.81 (s, 2H), 4.75(m, IH), 4.69(s, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.14(t, IH), 3.89 (m, IH), 3.67 (m, IH),
3.58 (m, IH).
議 6 fflW3 3-ft-4 5-f2-鴨 -2H-gg講 -5- 、-5.6-二 3， 4-clP -2"H 、-5-(卿 -2-睡 化合 ί 12、
Figure imgf000030_0003
( 1 ) 2-(2-氟 -4-硝基苯基) -5-(2H-四氮唑 -5-基) -2,4,5,6-四氢吡咯并 [3,4-c]吡唑
Figure imgf000030_0004
将 2-(2-氟 -4-硝基苯基) -4,6-二氢吡咯并 [3,4-c]吡唑 -5(2H)-乙腈 (4.2 g， 15.4 mmol)溶 于 50 mL DMF中，然后加入叠氮化钠 (2.57 g, 39.5 mmol)和氯化铵 (3.98 g, 132.4 mmol)。 反应液加热到 110°C反应 10h后， 冷却至室温。 该反应液不经处理直接用于下一步反 应。
(2) 2-(2-氟 -4-硝基苯基) -5-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基) -2,4,5,6-四氢吡咯并 [3,4-c]吡唑
Figure imgf000031_0001
将 NaOH(8.0 g, 20 mmol)加到上述反应液中， 然后滴加 20 mL碘甲烷。 室温下反 应 18 h后， 将溶剂蒸干， 剩余固体不经纯化直接用于下一步反应。
(3 ) 3-氟 -4-(5-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基) -5,6-二氢吡咯并 [3,4-c]吡唑 -2(4H 基)苯胺
Figure imgf000031_0002
将 2-(2-氟 -4-硝基苯基:) -5-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基) -2,4,5,6-四氢吡咯并 [3,4-c]吡唑 ( 1.2 g, 3.6 mmol) 溶于 10 mL 乙醇和 1 mL盐酸混合液中， 加入铁粉 （340 mg, 6.1 mmol ) , 加热到 80 °C反应半小时。 过滤后浓缩得固体， 固体不经纯化直接用于下一 步反应。
(4) 3-氟-4-(5-(2-甲基-2/7-四氮唑-5-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-^|吡唑-2(4//)-基)苯氨基甲 酸苄
Figure imgf000031_0003
将上一步固体溶于 30 mL二氯甲烷中， 加入 2 mL三乙胺和 1.5 mL CbzCl， 室温 下搅拌反应 2 h后， 加水， 分液， 有机层干燥， 浓缩固体经硅胶柱分离 （甲醇： 二氯 甲烷 =50: 1 ) 后得 3-氟 -4-(5-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基) -5,6-二氢吡咯并 [3,4-c]吡唑 -2(4H 基)苯氨基甲酸苄酯 1.2 g， 产率 77 %
( 5 ) (i?)-(3-(3-氟 -4-(5-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基) -5,6-二氢吡咯并 [3,4-c]吡唑 -2(4H)-基) 苯基) - - (羟甲基)噁唑烷 -2-酮的制
Figure imgf000031_0004
将 3-氟 -4-(5-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基) -5,6-二氢吡咯并 [3,4-c]吡唑 -2(4H 基)苯氨基 甲酸苄酯（1.2 g, 2.76 mmol)溶于 25 mL THF 中， 冷却至 -78 V ' 45 min 内滴加 LiHMDS(1.0M in THF, 13.8 mL, 13.8 mmol), 继续搅拌 30 min后， 滴加 ?-缩水甘油丁 酸酯 (2.0 g, 13.9 mmol)，低温下继续反应 1 h后升至室温反应 60 h。用饱和氯化铵淬灭， 加水， 用乙酸乙酯萃取。 有机相干燥， 浓缩后经硅胶柱分离 （二氯甲烷： 甲醇 =10: 1 ) 得 ( ?H3-(3-氟 -4-(5-(2-甲基 -2H-四氮唑 -5-基；) -5,6-二氢吡咯并 [3,4-c]吡唑 -2(4H 基)苯 (HI ¾Ι) 98£ £
'(Ηΐ ¾ι)ΟΟ ·ε '(Ηΐ '™)988·ε '(Ηΐ ¾Ϊ Μ Ϊ '(Η£ '«)9ΐζ Xm 's)60L '(HI '^ Wt? '(HI 8SrS '(HI 'Ρ)69 '(HI ' 66 '(Ηΐ ' 9 (pP"OS Va 'z謂 OOt^ VN-H^ (ΐί+η) YZO
Figure imgf000032_0001
£06Nd9TH9TD
Figure imgf000032_0002
¾嗣 (聲 ώ ¾ - (聲 (聲- ¾霄三 [m]l i'e]#¾¾¾:-9's- (聲 - iti H-/^-聲 ϋ ) - -ε)-ε)-(ϊί) (ε)
。％ Γ8ΐ '(.ζ)9 um^m
Figure imgf000032_0003
焉 *
(聲 -tot^-^ 三 [ε' ΐ 'e]#¾¾fl¾:-9's- (聲 -ς-^ -ίε-聲 -ε )寸-簿 -ε (ζ)
Figure imgf000032_0004
聲焉 簿 (聲 -Oit^-$ti 三 [ε^ΐ][ -1^ε]#¾α¾蓄二 -9 - (犟 ^ ( ΐ )
Figure imgf000032_0005
(HI ' 8
'(Ηΐ '™) 19Ύ '(Ηΐ 88Έ '(Ηΐ ¾£ΐ '(Η£ '«) 8ΐ %ΉΖ %ΉΖ '«)^9 '(Ηΐ '
'(Ηΐ ¾ 9Ζ'ζ '(Ηΐ 'Ρ)ΐ '(Ηΐ '«)89 '(Ηζ ^)S L -9 (pP"OSPVa 'ζ謂 OOt^ VN-H^ (Η+ ) ΐ ΐθ^ VOO^ :晷 、 £OsNd"H"0 :¾£±^
°% oi傘^ on
Figure imgf000032_0006
Z 80 Z\D/工：) d S98W0/£I0Z OAV 脑 8 3 3-ft-4 5-a-鴨 -lH-gg講 -5-某 -5.6-二 3.4 『1.2.31 三氮唑 -2f4H 基)苯基 -f羟甲基 y悉唑烷 -2-酮的制备 f化合物 16)
Figure imgf000033_0001
(1) 4-(5-(2H-四氮唑 -5-基) -5,6-二氢吡咯并 [3,4- [1,2,3]三氮唑 -2(4H)-基) -3-氟苯氨基甲 酸苄酯
Figure imgf000033_0002
操作同实施例 6(1)， 产物不经提纯直接用于下一步反应。
(2) 3-氟 -4-(5-(1-甲基 -1H-四氮唑 -5-基) -5,6-二氢吡咯并 [3,4- [1,2,3]三氮唑 -2(4H)-基)苯 氨基甲
Figure imgf000033_0003
操作同实施例 6(2)， 产率 13 %。
(3) (i?)-(3-(3-氟 -4-(5-(1 -甲基 四氮唑 -5-基 )-5,6-二氢吡咯并 [3,4-c ] [1,2,3]三氮唑 -2(4H)-基)苯基) -5- (羟甲基)€唑烷-2-酮的制备
Figure imgf000033_0004
操作同实施例 6(5)， 产率 23 %。
分子式： C16H16FN903 分子量： 401.3 质谱 (m/e): 402.1 (M+H)
Ή-ΝΜ^400 MHz, OMSO-d6) δ: 7.853(m, IH), 7.807(m, IH), 7.577(d, I H), 5.259(t, IH), 4.978(s, 4H), 4.750(m, IH), 4.218(s, 3H), 4.108(m, IH), 3.897(m, IH), 3.688(m, IH), 3.590 (m, IH).
纏 9 3-G-ft-4-Q-a-鴨 -IH -2-某 -5-某、絲 5 羟申 基 y恶唑烷 -2-酮的制备 f
Figure imgf000033_0005
操作同实施例 1(2)， 产率 22 %。
分子式： C22H21FN403 分子量： 408.4 质谱 (m/e): 409.2 (M+H)
1H-NM (400MHz, DMSO-c¾) δ: 7.56 (d, IH), 7.49 (t, IH), 7.45 (s, IH), 7.431 (m,
3H), 6.82 (d, IH), 6.57 (d, IH), 5.24 (t, IH), 4.47 (m, 5H), 4.13 (t, IH), 3.89 (t, IH), 3.72(m,
IH), 3.60(m, IH), 3.59 (s, 3H).
醫 10 3-"-f2- H- -2-某 隱 -5-某 3-氩繊 -5-(卿
烷 -2-酮的制备 (化合物 18)
Figure imgf000034_0001
操作同实施例 1(2), 产率 31 %。
分子式： C21H19FN403 分子量： 3944 质谱 (m/e): 395.1 (M+H)
1H-NM (400 MHz, DMSO- e) δ: 12.5(br s, IH), 7. 65 (m, 3H), 7.60 (s, 2H), 7.45 (d,
IH), 7.16 (s, 2H), 5.26(t, IH), 4.85 (s, 4H), 4.74 (m, IH), 4.13 (t, IH), 3.89 (m, IH), 3.69
(m, IH), 3.55 (m, IH).
讓 11 3 3-植措 -EP -iH-gg辦 -5-某、异卩引 -5-某、苯某、 -5- 甲基 、啤烷 -2-酮的制备 f化合物 19
Figure imgf000034_0002
操作同实施例 1(2)， 产率 60.9 %。
分子式： C2。H19FN603 分子量： 410.4 质谱 (m/e): 411.2 (M+H)
1H-NM (400 MHz, DMSO-t¾ δ: 7.45-7.62 (m, 6H), 5.25(m, IH), 5.02 (s, 4H), 4.74
(m, IH), 4.13 (m, 4H), 3.88 (m, IH), 3.67 (m, IH), 3.55 (m, IH).
醫 12 3-"-f2 - 5-某 隱 -5-某 3-氩繊 -5-^ Υ 烷 -2-酮的制备 (化合物 20)
Figure imgf000035_0001
操作同实施例 1(2)， 产率 22 %。
分子式： C21H19FN403 分子量： 394.4 质谱 (m/e): 395.2 (M+H)
1H-NM (400 MHz, DMSO-t¾ δ: 11.8 (s, IH), 7.45-7.62 (m, 7H), 5.65(s, IH), 5.25(t,
IH), 4.74 (m, IH), 4.55 (s, 4H), 4.13 (t, IH), 3.88 (m, IH), 3.67 (m, IH), 3.55 (m, IH). 醫 13 fi?、-3-f3-植 -f"2-fl- EP -lH- -5-某 麵 -5-某、苯某 5-f 基 y恶唑 -2-酮的制备 f化合物 21
Figure imgf000035_0002
操作同实施例 1(2), 产率 8.3 %。
分子式： C22H21FN403 分子量： 408.4 质谱 (m/e): 409.2 (M+H)
1H-NM (400 MHz, DMSO- e) 5: 7.62 (d, IH), 7.56 (t, IH), 7.49 (s, IH), 7.43 (s, 3H), 7.27 (s, IH), 7.23 (s, IH), 5.81 (s, IH), 5.25 (t, IH), 4.73 (s, IH), 4.58(s, 4H), 4.47-4.49(m, IH), 4.12 (t, IH), 3.87 (t, IH), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, IH), 3.55-3.59 (m, IH).
脑 14 -G-氟 -"- -a- EP -lH -3-某 隱 -5-某苯某 5-f羟 基 y恶唑烷 -2-酮的制备 f化合物 22)
Figure imgf000035_0003
操作同实施例 1(2)， 产率 33 %。
分子式： C22H21FN403 分子量： 408.4 质谱 (m/e): 409.2 (M+H)
1H-NM (400 MHz, DMSO-t¾ δ: 7.64 (d, IH), 7.60 (d, IH), 7.50 (s, IH), 7.43-7.46
(m, 4H), 5.58 (s, IH), 5.24 (t, IH), 4.73 (m, IH), 4.52(s, 4H), 4.12 (t, IH), 3.87 (t, IH), 3.68
(s, 3H), 3.66 (m, IH), 3.58 (m, IH).
醫 15 fffl-3-f3-氣 4- 2-甲 -2孖-1.2.3-≡辦-4-某、 卩引 -5-某、 基 5- (羟甲基¾愁啤烷 -2-酮的制备 f化合物 23
Figure imgf000036_0001
操作同实施例 1(2)， 产率 21 %。
分子式： C21H2。FN503 分子量： 409.4 质谱 (m/e): 410.2 (M+H)
1H-NM (400 MHz, OMSO-d6) δ: 7.64 (d, IH), 7.60 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.46 (m,
3H), 7.16 (s, IH), 5.23 (t, IH), 4.73 (m, IH), 4.59(s, 4H), 4.12 (t, IH), 3.99 (s, 3H), 3.85 (m:
IH), 3.66 (m, IH), 3.58 (m, IH).
16 3-鍾 -" 2 1-鴨 -1 -1.2.3-≡ -4-某、 #卩引 -5-某、 基 - (羟甲基 Y恶啤烷 -2-酮的制备 f化合物 24
Figure imgf000036_0002
操作同实施例 1(2)， 产率 14 %。
分子式： C21H2。FN503 分子量： 409.4 质谱 (m/e): 410.2 (M+H)
1H-NM (400 MHz, DMSO-t¾ δ: 7.64 (d, IH), 7.60 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.39 (s,
IH), 5.23 (t, IH), 4.73 (m, IH), 4.56(s, 4H), 4.13 (t, IH), 3.96 (s, 3H), 3.88 (m, IH), 3.70(m:
IH), 3.58 (m, IH).
讓 17 fi?Vf3-"-f2- H-1.2.3-三辦 -5-某 隱 -5-某 3 繊 -2-氧代. 棉 '烷 -5- 繊醜二 I滅 26、
Figure imgf000036_0003
(1) (i?)-(3-(4-(2-(lH-l,2,3-三氮唑 -5-基)异吲哚啉 -5-基) -3-氟苯基 )-2-氧代€ '唑烷- 基)甲基
Figure imgf000036_0004
将 (i?)-3-(3-氟 -4-(6-((1 -甲基 -1H-四氮唑 -5-基)氨基)吡啶 -3-基)苯基) -5- (羟甲基)噁唑 烷 -2-酮 (i?)-3-(4-(2-(lH-l,2,3-三氮唑 -5-基)异吲哚啉 -5-基) -3-氟苯基 )-5- (羟甲基)恶唑烷 -2-酮 （200 mg, 0.51 mmol) 溶于 30 mL THF中， 冰水浴下加入三乙胺 （262 mg, 2.6 mmol) , 半小时后加入三氯氧磷 （397 mg, 2.6 mmol ) , 室温下反应 12 h， 滴加水 （180 mg, 10 mmol) , 过滤得产物 100 mg， 产率 41 %
(2) (i?)-(3-(4-(2-(lH-l,2,3-三氮唑 -5-基)异吲哚啉 -5-基) -3-氟苯基 )-2-氧代 *唑烷 -5- 基)甲
Figure imgf000037_0001
将 (i?M3-(4-(2-(lH-l,2,3-三氮唑 -5-基)异吲哚啉 -5-基) -3-氟苯基 )-2-氧代噁唑烷 -5- 基）甲基二氢磷酸酯（100 mg, 0.21 mmol )溶于 15 mL甲醇中， 加入甲醇钠 (48 mg, 0.9 mmol) , 室温下反应 12 h， 过滤得产物 85 mg， 产率 78 %
分子式： C2。H17FN5Na206P 质谱 (m/e): 520.1 (M+1)
施例 18 fflVG-i3-ft-4-f5-i2-甲某 -2H-gB氮啤 -5- V5.6-二氢 PH^『3.4-rfiri.2.31 三 -2f4H 基)苯基-2-氧代¾唑烷 -5-基甲基磷酸酯二钠盐的制备 f化合物 27)
Figure imgf000037_0002
操作同实施例 17， 产率 72 %
分子式： C16H15FN9Na206P 分子量： 525.3 质谱 (m/e): 526.1 (M+H) 施例 19 fflW3-f4-Q-Og-咪哞 -2-某异吲哚啉 -5-某 3-氩苯某 -2-氧代 哞烷
-5-
Figure imgf000037_0003
操作同实施例 17， 产率 75 %c
分子式： C21HlsFN4Na206P 分子: 518.3 质谱 (m/e): 519.1 (M+H) 議 20 3-G-氟 -"2- -鴨 -1H-隨 -5-某 -5-某絲 2-氧 代 '烷 -5- 雜麵二 國 29、
Figure imgf000038_0001
操作同实施例 17， 产率 77%。
分子式： C2。HlsFN6Na206P 分子量： 534.4 质谱 (m/e): 535.1 (M+H)
Figure imgf000038_0002

Claims

1、 通式 （I) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药:
Figure imgf000039_0001
其中，
1选自（1) -OR7, (2) -N 7 , (3) -COR7 , (4) -COO 7 , (5) -OCO 7 , (6) -CON 7 7', (7)-N 7CO 7', (8) -OCON 7 7', (9) -N 7COO 7' , (10) -N 7CON 7 7, (11) -CS 7 , (12) -CSO 7 , (13) OCSR7 , (14) - CSNR7R7'， (15) -N 7CSR7' , (16) -OCSN 7 , (17)-N 7CSO 7\ (18) -N 7CSN 7 7, (19) -N 7C(N 7)N 7 7 , (20) — S(0)PR7， (21) SO眞 7R7'， 或 (22)R7，
p 为 0， 1或 2，
R7、 R7'选自： （1)H， （2)C1-6烷基， （3)C2.6烯基， （4)C2-6炔基， （5) 3-14元的环烷 基或 6-14元的芳基， （6) 包含一个或更多选自 N、 S、 O和 /或 S02杂原子的 3-14元的 杂环基， （7)-COC1-6烷基， （8)-COC2-6烯基， 或 (9) - COC2-6炔基；
R2> R3独立地选自氢， 卤素， .6烷基， .6烷基氨基， 二 烷基)氨基或 烷氧基；
Figure imgf000039_0002
为 A环与 B环共同组成的并联稠合双环体系，
其中 A环选自未被取代的或被 1-3个 R5取代的 3-8元环状基团， 其中所述 R5独 立地选自氢， 卤素， CL6烷基， 卤代 d.6烷基， 羟基， 羟基 d 烷基， 氨基， d 烷基 氨基， 二 烷基)氨基或 烷基氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被 1-3个 R4取代的苯环或 5元杂芳基， 其中所述 R4独立 地选自氢， 卤素， 烷基， 卤代 d_6烷基， 羟基， 羟基 d.6烷基， 氨基， d_6烷基氨 基， 二 烷基)氨基或 烷基氨基甲酰基；
Figure imgf000039_0003
R6选自未被取代的或被 1-3个18取代的以下基团: (1) 3-14元环烷基或 6-14元的芳基，
(2) 3-14元杂环基， 或
(3) 5-14元杂芳基，
Rs选自 素， 羧基， 羟基， 氨基， 氰基， 硝基， 烷基， 羧基 d.6烷基， 羟基 CL6烷基， 氨基 d_6烷基， 卤代 d_6烷基， d.6烷氧基， 卤代 d_6烷氧基， d_6烷氧基 焼基' Ci-6焼基氨基， 二 (Ci-6焼基)氨基， 二 焼基)氨基 焼基， Ci-6焼基幾 基， 烷基羰基氧基， 烷氧基羰基， 氨基甲酰基， 氨基甲酰基 d.6烷基， 烷 基氨基甲酰基， 二 ( _6烷基)氨基甲酰基， 氨基磺酰基， 氨基磺酰基 CL6烷基， d 烷 基氨基磺酰基， 二 (C^烷基)氨基磺酰基， d.6烷基磺酰氨基， d_6烷基磺酰基， 烷基羰基氨基或胍基。
2、 如权利要求 1所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药， 具 有下述通式 （II) 的结构-
Figure imgf000040_0001
1中的相同。
3、 如权利要求 1或 2任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或 其前药- 其中，
R1选自乙酰氨基， 羟基， 1,2,3-三氮唑基或异 唑氧基；
2> R3独立地选自氢或卤素；
A环选自未被取代的或被 1-2个 R5取代的 5-6元环烷基或 5-6元杂环基， 其中所 述 R5独立地选自氢， 卤素， d_4烷基， 卤代 d_4烷基， 羟基， 羟基 d.4烷基， 氨基， C1 烷基氨基， 二 (C14烷基)氨基或 C14烷基氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被 1-2个 R4取代的苯环或 5元杂芳基， 其中所述 R4独立 地选自氢， 卤素， CM烷基， 卤代 d_4烷基， 羟基， 羟基 d.4烷基， 氨基， d_4烷基氨 基， 二 (C14烷基)氨基或 C14烷基氨基甲酰基；
R6选自未被取代的或被 1-2个 Rs取代的包含 1、 2、 3或 4个 N原子的 5-6元杂 芳基， 其中所述1 8选自未被取代的或被卤素取代的 CM烷基。 4、 如权利要求 3所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药： 其中，
R1为乙酰氨基或羟基；
2> R3独立地选自氢或氟；
A环选自未被取代的或被 1-2个 R5所取代的下列基团： 环戊烷， 环己烷， 四氢吡 咯， 2,3-二氢吡咯， 2,5-二氢吡咯， 吡咯， 咪唑， 4,5-二氢咪唑， 吡唑， 4,5-二氢吡唑， 1,2,3-三氮唑， 四氢噻吩， 噻吩， 2,3-二氢噻吩， 噻唑， 4,5-二氢噻唑， 异噻唑， 四氢 呋喃， 2,3-二氢呋喃，呋喃， 4,5-二氢嗯唑，€、唑， 4,5-二氢异恶唑，异噁唑，苯环， 1,4,5,6- 四氢嘧啶， 1,6-二氢嘧啶， 4,5-二氢嘧啶， 嘧啶， 3,6-二氢 -2H-吡喃， 2H-吡喃， 哌啶， 1,2,3,4-四氢吡啶， 1,2,3,6-四氢吡啶、 2,3-二氢吡啶、 吡啶、 哌嗪、 1,2,3,4-四氢吡嗪、 2,3-二氢吡嗪或吡嗪基团， 其中所述 R5独立地选自氢， 氟， 甲基， 三氟甲基， 羟基， 羟甲基， 氨基， 甲氨基， 乙氨基， 甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被 1-2个 R4所取代的苯环或 5元杂芳基， 其中所述 R4独 立地选自氢， 氟， 甲基， 氟甲基， 三氟甲基， 羟基， 羟甲基， 氨基， 甲氨基， 乙氨基， 甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基；
R6选自未被取代的或被 1-2个1 8所取代的下列基团： 吡咯基， 咪唑基， 吡唑基， 1,2,3-三氮唑基， 1,2,4-三氮唑基， 1,2,3,
4-四唑基， 吡啶基或吡嗪基， 其中所述 Rs选自 甲基， 乙基， 丙基或三氟甲基。
5、 如权利要求 4所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药： 其中，
R1为乙酰氨基或羟基；
2> R3独立地选自氢或氟；
A环选自未被取代的或被 1-2个 R5所取代的下列基团： 环戊烷， 环己烷， 四氢吡 咯， 2,3-二氢吡咯， 2,5-二氢吡咯， 吡咯， 咪唑， 4,5-二氢咪唑， 吡唑， 4,5-二氢吡唑， 1,2,3-三氮唑， 四氢噻吩， 噻吩， 2,3-二氢噻吩， 噻唑， 4,5-二氢噻唑， 异噻唑， 四氢 呋喃， 2,3-二氢呋喃，呋喃， 4,5-二氢嗯唑，噁唑， 4,5-二氢异嗯唑，异€、唑，苯环， 1,4,5,6- 四氢嘧啶， 1,6-二氢嘧啶， 4,5-二氢嘧啶， 嘧啶， 3,6-二氢 -2H-吡喃， 2H-吡喃， 哌啶， 1,2,3,4-四氢吡啶， 1,2,3,6-四氢吡啶， 2,3-二氢吡啶， 吡啶， 哌嗪， 1,2,3,4-四氢吡嗪， 2,3-二氢吡嗪或吡嗪基团， 其中所述 R5独立地选自氢， 氟， 甲基， 三氟甲基， 羟基， 羟甲基， 氨基， 甲氨基， 乙氨基， 甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基； B环选自未被取代的或被 1-2个 R4所取代的苯环， 噻唑， 咪唑， 噻吩， 呋喃， 吡 唑， 吡咯， 1,2,3-三氮唑， 1,2,4-三氮唑， 1,2,3,4-四唑， 、唑， 其中所述 R4独立地选自 氢， 氟， 甲基， 氟甲基， 三氟甲基， 羟基， 羟甲基， 氨基， 甲氨基， 乙氨基， 甲氨基 甲酰基或乙氨基甲酰基；
R6选自未被取代的或被 1-2个1 8所取代的下列基团： 吡咯基， 咪唑基， 吡唑基， 1,2,3-三氮唑基， 1,2,4-三氮唑基， 1,2,3,4-四唑基， 吡啶基或吡嗪基， 其中所述 Rs选自 甲基， 乙基， 丙基或三氟甲基。
6、 如权利要求 5所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药： 其中，
R1为乙酰氨基或羟基；
2> R3独立地选自氢或氟；
A环选自未被取代的或被 1-2个 R5所取代的下列基团： 环戊烷， 环己烷， 四氢吡 咯， 2,3-二氢吡咯， 2,5-二氢吡咯， 吡咯， 咪唑， 4,5-二氢咪唑， 吡唑， 4,5-二氢吡唑， 1,2,3-三氮唑， 四氢噻吩， 噻吩， 2,3-二氢噻吩， 噻唑， 4,5-二氢噻唑， 四氢呋喃， 2,3- 二氢呋喃， 呋喃， 唑， 苯环， 1,4,5,6-四氢嘧啶， 1,6-二氢嘧啶， 4,5-二氢嘧啶， 嘧啶， 3,6-二氢 -2H-吡喃， 2H-吡喃， 哌啶， 1,2,3,4-四氢吡啶， 1,2,3,6-四氢吡啶， 2,3-二氢吡 啶， 吡啶， 哌嗪， 1,2,3,4-四氢吡嗪， 2,3-二氢吡嗪或吡嗪基团， 其中所述 R5选自氢， 氟， 甲基或甲氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被 1-2个 R4所取代的苯环， 噻唑， 咪唑， 噻吩， 呋喃， 吡 唑， 吡咯， 1,2,3-三氮唑， 1,2,4-三氮唑， 噁唑， 其中所述 R4选自氢， 氟， 甲基或氟甲 基；
R6选自未被取代的或被 1-2个 Rs取代的吡唑基， 咪唑基， 1,2,3-三氮唑基， 1,2,4- 三氮唑基或 1,2,3,4-四唑基， 其中所述1 8选自甲基或乙基。
7、 如权利要求 5 所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构体或其前药， 所 述
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Z 80 Z\D/工：) d S98W0/£I0Z OAV
Figure imgf000044_0001
8、一种药物组合物， 包含权利要求 1-7任一权利要求所述的化合物、 其药学上可 接受的盐、 其异构体或其前药和一种或多种药用载体和 /或稀释剂。
9、 一种药物制剂， 包含权利要求 1-7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接 受的盐、其异构体或其前药和一种或多种药用载体和 /或稀释剂， 可以制成临床上或药 学上可接受的任一剂型。
10、 如权利要求 1-7任一权利要求所述的化合物、 其药学上可接受的盐、 其异构 体或其前药在制备治疗和 /或预防感染性疾病的药物方面的应用。
PCT/CN2012/082422 2011-09-30 2012-09-29 含有并环的噁唑烷酮类抗菌素 WO2013044865A1 (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/347,595 US9487545B2 (en) 2011-09-30 2012-09-29 Fused ring-containing oxazolidinones antibiotics
JP2014532236A JP5833764B2 (ja) 2011-09-30 2012-09-29 縮合環を有するオキサゾリドン（ｏｘａｚｏｌｉｄｏｎｅ）類の抗菌物質
EP12837499.8A EP2762480A4 (en) 2011-09-30 2012-09-29 OXAZOLIDINONIBIOTICS WITH CONDENSED RINGS
HK14112747.5A HK1199249A1 (zh) 2011-09-30 2014-12-19 含有並環的噁唑烷酮類抗菌素

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110291417.4 2011-09-30
CN201110291417 2011-09-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013044865A1 true WO2013044865A1 (zh) 2013-04-04

Family

ID=47994281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2012/082422 WO2013044865A1 (zh) 2011-09-30 2012-09-29 含有并环的噁唑烷酮类抗菌素

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9487545B2 (zh)
EP (1) EP2762480A4 (zh)
JP (1) JP5833764B2 (zh)
CN (1) CN103030634B (zh)
HK (1) HK1199249A1 (zh)
WO (1) WO2013044865A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016041508A1 (zh) * 2014-09-17 2016-03-24 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法
WO2017158381A1 (en) * 2016-03-18 2017-09-21 Mission Therapeutics Limited 4,6 dihydropyrrolo [3,4-c] pyrazole-5 (1h)-carbonitrile derivates for trating cancer
WO2020021468A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Cadila Healthcare Limited Substituted oxazolidinones for the treatment of mammalian infections
WO2020234636A1 (en) 2019-05-17 2020-11-26 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for the treatment of mammalian infections

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013044865A1 (zh) 2011-09-30 2013-04-04 山东轩竹医药科技有限公司 含有并环的噁唑烷酮类抗菌素
CN104177373A (zh) * 2013-05-22 2014-12-03 中国医学科学院医药生物技术研究所 抗结核化合物imb-cc223
CN105418678B (zh) * 2014-09-17 2018-11-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种磷酸特地唑胺的制备方法
CN105837633B (zh) * 2015-01-12 2018-11-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种抗菌化合物的制备方法
CN105503955B (zh) * 2014-10-15 2018-11-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种抗革兰氏阳性菌的化合物的制备方法
CN105566392B (zh) * 2014-10-15 2018-12-21 正大天晴药业集团股份有限公司 一种细菌蛋白质合成抑制剂的制备方法
CN106045934A (zh) * 2015-10-27 2016-10-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种合成泰地唑胺的中间体的晶型
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
KR102618946B1 (ko) * 2017-03-27 2023-12-29 하이드로-퀘벡 전해질 조성물에서 또는 전극 첨가제로서 사용하기 위한 염
CN111349059B (zh) * 2018-12-20 2023-03-31 中国科学院上海药物研究所 一类手性环氧化合物的制备方法
CN112047937B (zh) * 2019-06-06 2023-04-07 劲方医药科技(上海)有限公司 四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮类化合物，其制法与医药上的用途
EP4005638A4 (en) 2019-07-29 2023-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited HETEROCYCLIC COMPOUND

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001042242A1 (en) * 1999-08-12 2001-06-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Antibacterial heterobicyclic substituted phenyl oxazolidinones
WO2009157423A1 (ja) * 2008-06-24 2009-12-30 財団法人乙卯研究所 縮合環を有するオキサゾリジノン誘導体
WO2011097946A1 (zh) * 2010-02-11 2011-08-18 山东轩竹医药科技有限公司 含有并环稠合双环的噁唑烷酮化合物及其制备和应用
CN102190656A (zh) * 2010-03-16 2011-09-21 山东轩竹医药科技有限公司 含有五元杂环的噁唑烷酮抗菌素

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2218088A1 (en) * 1995-05-11 1996-11-14 Pharmacia & Upjohn Company Spirocyclic and bicyclic diazinyl and carbazinyl oxazolidinones
US6608081B2 (en) 1999-08-12 2003-08-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
WO2002064574A2 (en) 2001-02-07 2002-08-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
JP5161070B2 (ja) 2006-03-31 2013-03-13 財団法人乙卯研究所 ヘテロ環を有する新規化合物
WO2013044865A1 (zh) 2011-09-30 2013-04-04 山东轩竹医药科技有限公司 含有并环的噁唑烷酮类抗菌素

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001042242A1 (en) * 1999-08-12 2001-06-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Antibacterial heterobicyclic substituted phenyl oxazolidinones
WO2009157423A1 (ja) * 2008-06-24 2009-12-30 財団法人乙卯研究所 縮合環を有するオキサゾリジノン誘導体
US20110098471A1 (en) 2008-06-24 2011-04-28 Issei Katoh Oxazolidinone derivative having fused ring
WO2011097946A1 (zh) * 2010-02-11 2011-08-18 山东轩竹医药科技有限公司 含有并环稠合双环的噁唑烷酮化合物及其制备和应用
CN102190656A (zh) * 2010-03-16 2011-09-21 山东轩竹医药科技有限公司 含有五元杂环的噁唑烷酮抗菌素

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2762480A4

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016041508A1 (zh) * 2014-09-17 2016-03-24 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法
WO2017158381A1 (en) * 2016-03-18 2017-09-21 Mission Therapeutics Limited 4,6 dihydropyrrolo [3,4-c] pyrazole-5 (1h)-carbonitrile derivates for trating cancer
WO2020021468A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Cadila Healthcare Limited Substituted oxazolidinones for the treatment of mammalian infections
WO2020234636A1 (en) 2019-05-17 2020-11-26 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for the treatment of mammalian infections

Also Published As

Publication number Publication date
JP5833764B2 (ja) 2015-12-16
CN103030634A (zh) 2013-04-10
HK1199249A1 (zh) 2015-06-26
CN103030634B (zh) 2015-07-15
EP2762480A1 (en) 2014-08-06
JP2014530207A (ja) 2014-11-17
US20140243288A1 (en) 2014-08-28
US9487545B2 (en) 2016-11-08
EP2762480A4 (en) 2015-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2013044865A1 (zh) 含有并环的噁唑烷酮类抗菌素
AU2018257203B2 (en) Novel tetrahydronaphthyl urea derivatives
WO2019205983A1 (zh) 氧杂螺环类化合物及其制备方法和用途
TW200906825A (en) Inhibitors of protein kinases
JP6860237B2 (ja) インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤及び適用
CN115151541A (zh) 新型化合物及其用途
JP5796134B2 (ja) ビアリールヘテロ環で置換されたオキサゾリドン抗菌薬
JP2024509997A (ja) 抗菌化合物
JP2024509998A (ja) 抗菌化合物
WO2022083703A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity
BR112014018763B1 (pt) Sais de adição de ácido cristalino de um derivado tricíclico ou hidratos dos mesmos e método de produção dos mesmos
WO2022037631A1 (zh) 杂环类衍生物及其制备方法和用途
CN103709102A (zh) 含有螺环的截短侧耳素类抗生素
ES2409536B1 (es) Quinonas heterocíclicas sintéticas con actividad antimicrobiana.
OA20727A (en) Novel compounds and their use.
CN115124524A (zh) 三环类衍生物及其制备方法和用途
TWI313602B (en) Gyrase inhibitors and uses thereof
CN110878052A (zh) 一种含有fxr激动剂的化合物及其制备方法和应用
JP2000302760A (ja) ２−メルカプトキノリン誘導体
JP2019182805A (ja) リンカー部位を持つ縮環ピラゾール誘導体およびその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12837499

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14347595

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012837499

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014532236

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE