CN1630652A - 新的哌啶基－烷基氨基－哒嗪酮衍生物、其制备方法以及包含所述化合物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的通式(I)哌啶基－烷基氨基－哒嗪酮衍生物(其中，R是氢或C1－4烷基；X和Y之一代表氢，另一个代表通式II的基团；Hal代表卤素；n是1或2)及其可药用的酸加成盐，其制备方法，以及包含所述化合物的药物组合物。通式I的化合物显示了抗焦虑作用，能用于焦虑的治疗。
Description
发明领域
本发明涉及新的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物、其制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。
本发明的新化合物显示了抗焦虑作用，能用于人类焦虑症的治疗。
背景技术
专注于发展适合于焦虑治疗的活性药物是药学研究最重要的领域之一。其原因是焦虑的发生在普通人群中非常高。据统计，焦虑的比例通常是每年4-10％，但据估计，甚至会达到人群的20％[Ad Sitsen，J.M.，Current Trends in Anxiolytic Research，Scrip，(1992)March]。
焦虑并不是独立的疾病，而是通称，它包括了一大类精神病学临床模式(一般性焦虑症、惊恐症、强迫症、创伤后紧张等)。暂时最被认同的用于焦虑临床描述分类的诊断***是美国精神病学会出版的DSM-IV***。
最广泛用于治疗焦虑症的化合物具有苯二氮结构、或者不具有苯二氮结构但能与GABA-苯二氮-Cl-离子复合物(如***、阿普***、甲丙氨酯、氯硝西泮)结合。然而，苯二氮类抗焦虑药伴随有数种不希望出现的副作用(如镇静作用、肌肉松弛作用、依赖性等)。所述的副作用不利地影响了患者的生活质量。除了苯二氮类药物以外，只有少数几种能供选择治疗的其它活性药物可商购(如丁螺环酮)。如果使用丁螺环酮，只有治疗持续了至少12-14天以后才能达到治疗效果。
在J.Med.Chem.，28(6)，761-769(1985)中描述了精神安定药3-(1-取代的-4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑衍生物。抗心律失常药3(2H)-哒嗪酮衍生物公开于US 5,395,934。
发明概述
本发明的目的是发展抗焦虑活性成分，它不具有上述不希望出现的副作用，而且只经过短暂的治疗周期就已经起效。
通过本发明下列通式的新的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物达到了上述目的：
本发明涉及通式I的新的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物(其中，R是氢或C1-4烷基；
X和Y之一代表氢，另一个代表下列通式的基团
Hal代表卤素；
n是1或2；
及其可药用的酸加成盐。
发明详述
在本专利说明书中使用的术语定义如下：
术语“C1-4烷基”指的是具有1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃基，如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子，优选氟。
“通式I的化合物的可药用的酸加成盐”是能和无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等)形成的，或和有机酸(如甲酸、乙酸、马来酸、延胡索酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等)形成的。可药用的酸加成盐必须是无毒的。
根据本发明优选优选的具体实施方式，提供了通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物，其中，Y是通式II的基团，X代表氢，R、Hal和n如上规定。
根据本发明尤其优选的具体实施方式，提供了通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物，其中，Y是通式II的基团，X是氢，R是氢或甲基，Hal是氟，n是1或2。
本发明化合物最有优势的代表是下列衍生物，及其可药用的酸加成盐：
5-{2-[4-[1-(4-氟-2-羟基-苯基)-甲酰氧基]-哌啶-1-基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
5-{2-[4-[1-(4-氟-2-羟基-苯基)-甲酰氧基]-哌啶-1-基]-乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮，
5-{2-[4-[1-(4-氟-2-羟基-苯基)-甲酰氧基]-哌啶-1-基]-丙基氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮。
根据本发明的另一方面，提供了制备通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物及其可药用的酸加成盐的方法。
通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物及其可药用的酸加成盐可以通过下列方法来制备：
a)将通式I的苯并异噁唑基-哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物(其中Y代表通式III的基团
X代表氢或氯，R、Hal和n如上规定)进行催化氢化，制备通式I的化合物，其中Y代表通式II的基团，X、R、n和Hal如上规定；或者
b)将通式I的苯并异噁唑基-哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物(其中X是通式III的基团，Y代表氢或氯，R、Hal和n如上规定)进行催化氢化，制备通式I的化合物，其中X代表通式II的基团，Y、R、Hal和n如上规定；
如果需要，可以将如此获得的通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物转化成其可药用的酸加成盐，或从它的酸加成盐上将碱释放。
根据方法a)和b)，使用本发明通式I的化合物的原料，其中，符号X和Y之一代表通式III的基团，另一个是氢或氯，R、Hal和n如上规定。将原料进行催化氢化。用本身已知的方法进行反应[参见例如March，J.：Advanced Organic Chemistry，Reactions，mechanism andstructure，第4版，John Wiley & Sons，New York，(1992)]。通常用在这种反应中的催化剂有例如钯、阮内镍等。优选使用钯，更优选使用碳载体上的钯。可以优选使用气体氢、肼、水合肼、甲酸、甲酸三烷基铵盐或甲酸烷基酯作为氢源。
在惰性溶剂中进行催化氢化。可以使用质子溶剂、非质子溶剂或其混合物作为反应介质。可以使用例如烷醇，优选甲醇、乙醇或其混合物作为质子溶剂，可以使用例如二噁烷、二氯甲烷等作为非质子溶剂。
反应可以在存在酸结合剂或不存在酸结合剂的情况下进行。可以使用有机碱和无机碱(如肼、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钠、碳酸氢钠等)来实现这一目的。
催化氢化可以在0℃到150℃之间、优选20-100℃之间进行。
通式I的苯并异噁唑基-哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮原料(其中，X代表氢或氯，Y代表通式III的基团)可以通过将相应的通式VI的烷基氨基-哒嗪酮
(其中，X是氢或氯，R和n如通式I的所规定，Z是离去基团)和通式IV的6-卤代-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑(其中，Hal是卤素)
反应来制备。类似的通式I的苯并异噁唑基-哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮原料(其中，Y代表氢或氯，X代表通式III的基团)可以通过将相应的通式V的烷基氨基-哒嗪酮
(其中，Y代表氢或氯，R和n如通式I的所规定，Z是离去基团)和通式IV的6-卤代-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑(其中，Hal是卤素)反应来制备。用作原料的通式V的和VI的烷基氨基-哒嗪酮衍生物可以用PCT/HU98/00054中公开的方法制备。
6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑描述在J.Med.Chem.，28(6)，761-769(1985)中。
通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物的药理学作用在下列试验中得到了证明。
抗焦虑作用
提升加迷路
如Pellow及其合作者所述进行提升加迷路试验[J.Neurosci.Methods，14，149(1985)]。一个具有15cm宽和100cm长的臂的木制十字架被用于该实验。十字架的两个相对的臂的侧面和末端装有40cm高的墙，然而，臂对15×15cm的中央区域是开放的(闭合臂)。另外两个相对的臂没有被墙环绕(开放臂)。
体重200-220g的雄性Sprague-Dawley大鼠被用于该实验。给药以后，动物被放在装置的中央区域60分钟，并在5分钟的试验时间里观察下列4个参数：
-在开放臂里花费的时间，
-在闭合臂里花费的时间，
-进入开放臂的次数，
-进入闭合臂的次数。
效果被表示成在开放臂里花费的时间(以秒计)或进入开放臂的次数的百分数增加。以在开放臂里花费的时间来测量每一化合物的MEDs(最低有效剂量)。结果总结在表I里。参照化合物是丁螺环酮[8-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-丁基]-8-氮杂螺环[4，5]十-7，9-二酮]。
表I
大鼠的提升加迷路
| 化合物(实施例编号) | MED(mg/kg口服) |
| 1 | ≤0.03 |
| 2 | ≤0.3 |
| 3 | ≤0.3 |
| 丁螺环酮 | 3.0 |
表I中的数据显示，本发明的实验化合物显示出的抗焦虑作用比广泛用于治疗的丁螺环酮高1到2个数量级。
镇静作用
自发运动行为的抑制
根据Borsy及其合作者所述，在十通道Dews装置中(每一通道有1-1只动物)研究对自发运动行为的作用[Borsy，J.等，Arch.Int.Pharmacodyn.，124，180-190(1960)]。用赋形剂或试验化合物口服给药以后将动物放在装置中60分钟，记录30分钟内的红外线光束中断次数。通过回归分析，从这些数据测量半数抑制剂量(ID50)。获得的数据总结在表II中。参照化合物是***[7-氯-1，3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮]。
表II
小鼠的自发运动行为的抑制
| 化合物(实施例编号) | ID50(mg/kg口服) |
| 1 | ＞100 |
| 2 | ＞100 |
| 3 | ＞100 |
| *** | 7.0 |
表II中的数据显示，和***相反，本发明的实验化合物即使在很高剂量(100mg/kg)也没有显示镇静作用。
因此，通过在治疗剂量范围内显示的镇静副作用，通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物显示了显著的抗焦虑活性，而没有降低警戒，因此该化合物可以用于人类焦虑症的治疗。
因此，通式I的化合物及其可药用的酸加成盐可以被用作药物活性成分。
根据本发明的另一方面，提供了包含作为活性成分的通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物(其中，X、Y、R、Hal和n如上述规定)或其可药用的盐和常用载体混和的药物组合物。
本发明的药物组合物通常包含按重量计算占组合物总重量0.1-95％，优选1-50％，尤其优选5-30％的活性成分。
本发明的药物组合物可以口服、胃肠外、直肠或透皮给药，或者可以局部使用。组合物可以是固体或液体。
适于口服给药的固体药物组合物可以是粉剂、胶囊、片剂、膜包衣片剂、微囊等。这些组合物可以包含粘合剂(如明胶、山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮等)、填充剂(如乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸钙等)、压片辅剂(如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅等)、润湿剂(如月桂基硫酸钠等)。
适于口服给药的液体药物组合物可以是溶液、混悬液或乳剂。这些组合物可以包含混悬剂(如明胶、羧甲基纤维素)、乳化剂(如脱水山梨糖醇单油酸酯等)、溶剂(如水、油、甘油、丙二醇、乙醇)、防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)。
适于胃肠外给药的药物组合物通常是活性成分的无菌溶液。
作为例证的上述剂量形式和其它剂量形式本身是已知的[参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack PublishingCo.，Easton，USA(1990)]。
本发明的药物组合物通常包含一个剂量单位。通式I的化合物或其可药用的酸加成盐的成人每日剂量通常是0.1-1000mg/kg体重。所述每日剂量可以分一次或多次给药。确切的每日剂量取决于多个因素，医师可以确定。
根据本发明的其它方面，提供了制备药物组合物的方法，其包括将通式I的化合物或其可药用的酸加成盐与适当的药物载体和/或辅剂混和。用药物工业已知的方法制备药物组合物。所述方法公开在例如上述Remington′s Pharmaceutical Sciences参考书中。
可以使用优选的通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物作为活性成分，其中：
Y代表通式II的基团；
X表示氢；并且
R、Hal和n如上规定。
可以使用尤其优选的通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物作为活性成分，其中：
Y代表通式II的基团；
X表示氢；并且
R代表甲基；
Hal代表氟；并且
n是1或2。
本发明的药物组合物可以尤其优选包含作为活性成分的5-{2-[4-[1-(4-氟-2-羟基-苯基)-甲酰氧基]-哌啶-1-基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮、5-{2-[4-[1-(4-氟-2-羟基-苯基)-甲酰氧基]-哌啶-1-基]-乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮、5-{2-[4-[1-(4-氟-2-羟基-苯基)-甲酰氧基]-哌啶-1-基]-丙基氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮及其可药用的酸加成盐。
根据本发明的另一方面，提供了通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物(其中，X、Y、R、Hal和n如上述规定)或其可药用的酸加成盐在制备抗焦虑药物组合物中的应用。
根据本发明的另一方面，提供了治疗人类焦虑症的方法，包括给有治疗需求的患者服用治疗有效量的通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物(其中，X、Y、R、n和Hal如上述规定)或其可药用的酸加成盐。
本发明更详细的内容公开在下列实施例中，但保护范围不受所述实施例的限制。
具体实施方式
实施例I
原料
A)5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基}-4-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
将1.9g(8.6毫摩尔)4-氯-5-(2-氯乙基氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮、40ml乙腈、2.07g(9.4毫摩尔)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑、2.36g碳酸钾和0.17g碘化钾混和。加热反应化合物至沸腾，持续24小时，通过包含硫酸镁的碳床过滤，蒸发有机相。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗产物用乙酸乙酯重结晶。这样得到2.8g需要的化合物，产率80.5％。Mp.：145-147℃。
元素分析：对分子式C19H21ClFN5O2(405.86)：
计算值：C 56.23％，H 5.22％，N 17.26％，Cl 8.74％
实测值：C 55.73％，H 5.26％，N 16.98％，Cl 8.98％
IR(KBr)：3278，1635，1616。
1H-NMR(CDCl3，i400)：7,66(dd，J1＝5.1Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.25(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.5Hz，1H)，7.07(～td，Jd＝2.1Hz，Jt＝8.8Hz，1H)，5.62(bt，1H)，3.76(s，3H)，3.40(～q，J＝5.6Hz，2H)，3.13(m，1H)，3.04(m，2H)，2.75(t，J＝6.0Hz，2H)，2.32(m，2H)，2.10(m，4H)。
13C-NMR(CDCl3，i400)：164.03(d，J＝250.6Hz)，163.81(d，J＝13.4Hz)，160.71，157.75，144.04，125.62，122.35(d，J＝11.1Hz)，117.13，112.39(d，J＝25.6Hz)，107.40，97.40(d，J＝27.1Hz)，56.02，52.92，40.11，39.23，34.20，30.48。
B)5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基}-4-氯-2H-哒嗪-3-酮
将5.6g(22.2毫摩尔)5-(2-溴乙基氨基)-4-氯-2H-哒嗪-3-酮、16ml无水二甲基甲酰胺、5.62g(25.5毫摩尔)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑、8.85ml三乙胺和0.44g碘化钾混和。反应化合物在60℃加热2小时，冷却到室温，逐滴加入5.46g碳酸钠的50ml水溶液。搅拌混合物半小时，过滤混悬液，过滤产物每次用20ml水洗涤三次。在加热至沸腾的条件下将这样得到的粗产物溶解在9∶1的乙腈和水的混合物中。趁热过滤，蒸发母液碱液至其体积的三分之一。在冰水冷却中搅拌剩余的母液碱液2小时。过滤沉淀出的结晶。这样得到6.75g需要的化合物。产率77.6％。Mp.：229-231℃。
元素分析：对分子式C18H19ClFN5O2(391.84)
计算值：C 55.18％，H 4.89％，Cl 9.05％，N 17.87％
实测值：C 54.79％，H 4.94％，Cl 8.75％，N 17.56％
IR(KBr)：3305，3141，1641，1607。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：12,58(bs，1H)，7.96(dd，J1＝5.3Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.68(dd，J1＝2.1Hz，J2＝9.1Hz，1H)，7.30(～td，Jd＝2.1Hz，Jt＝9.1Hz，1H)，6.42(bt，J＝5.9Hz，1H)，3.47(～q，J＝6.1Hz，2H)，3.15(m，1H)，3.01(m，2H)，2.57(t，J＝6,2Hz，2H)，2.23(m，2H)，2.02(m，2H)，1.80(m，2H)。
13C-NMR(DMSO-d6，i400)：163.79(d，J＝248.0Hz)，163.18(d，J＝14.1Hz)，161.46，157.98，145.28，128.09，127.96，123.90(d，J＝11.0Hz)，123.80(d，J＝8.7Hz)，117.37(d，J＝0.8Hz)，112.72(d，J＝24.0Hz)，112.66(d，J＝24.8Hz)，104.40，97.61(d，J＝27.1Hz)，97.45(d，J＝27.5Hz)，57.23，57.40，53.12，39.70，33.54，33.44，30.40。
C)4-氯-5-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙基氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
将2.4g(10毫摩尔)4-氯-5-(2-氯丙基氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮、40ml乙腈、2.46g(11毫摩尔)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑、2.8g碳酸钾和0.18g碘化钾混和。加热反应化合物至沸腾，持续24小时，冷却到室温并过滤。在搅拌下将过滤产物混悬在100ml水中并再次过滤。粗产物用乙腈重结晶。这样得到2.4g需要的化合物。产率57.3％。Mp.：200-202℃。
元素分析：对分子式C20H23ClFN5O2(419.89)
计算值：C 57.21％，H 5.52％，N 16.68％，Cl 8.44％
实测值：C 56.78％，H 5.48％，N 16.38％，Cl 8.44％
IR(KBr)：3348，1606。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：8.00(dd，J1＝5.3Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.68(dd，J1＝2.1Hz，J2＝9.1Hz，1H)，7.28(-dt，Jd＝2.1Hz，Jt＝9.0Hz，1H)，6.94(bt，J＝5.7Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.42(～q，J＝6.1Hz，2H)，3.16(m，1H)，3.00(m，2H)，2.43(t，J＝6.3Hz，2H)，2.07(m，4H)，1.89(m，2H)，1.74(～qn，J＝6.4Hz，2H)。
13C-NMR(DMSO-d6，i400)：163.81(d，J＝248.0Hz)，163.15(d，J＝14.1Hz)，161.56，156.92，144.84，126.58，123.89(d，J＝11.1Hz)，117.44，112.65(d，J＝25.2Hz)，104.34，97.27(d，J＝27.5Hz)，56.07，53.18，41.66，39.59，33.52，30.20，26.08。
D)5-2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
将3.67g(16.4毫摩尔)5-(2-氯乙基氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐、90ml乙腈、4.05g(18.4毫摩尔)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑、6.84g碳酸钾和0.37g碘化钾混和。边搅拌边加热反应化合物至沸腾，持续24小时，冷却到室温并过滤。将100ml水加到产物中，每次用50.0ml二氯甲烷提取水相5次。用水洗涤合并的有机相，过无水硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发有机相。将剩余物混悬在二***中并过滤。粗产物用乙腈重结晶。这样得到3.4g需要的化合物。产率55.9％。M.p.：200-202℃。
元素分析：对分子式C19H22FN5O2(371.42)
计算值：C 61.44％，H 5.97％，N 18.86％
实测值：C 62.00％，H 5.98％，N 18.84％
IR(KBr)：3261，1620，1571，1114。
1H-NMR(CDCl3，i400)：8.01(dd，J1＝5.4Hz，J2＝8.6Hz，1H)，7.68(dd，J1＝2.1Hz，J2＝9.1hz，1H)，7.53(s，1H)，7.28(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.5Hz，1H)，6.80(bt，J＝5.9Hz，1H)，5.51(s，1H)，3.47(s，3H)，3.16(m，1H)，3.15(m，2H)，3.01(m，2H)，2.52(m，2H)，2.19(m，2H)，2.05(m，2H)，1.84(m，2H)
13C-NMR(DMSO-d6，i400)：163.80(d，J＝247.6Hz)，163.16(d，J＝14.1Hz)，161.52，161.03，149.17，131.01，123.95(d，J＝11.4Hz)，117.44，112.65(d，J＝25.2Hz)，97.50(d，J＝27.5Hz)，94.40，56.11，53.16，39.49，38.29，33.54，30.22
E)5-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙基氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
将4.12g(17.3毫摩尔)5-(3-氯丙基氨基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐、100ml乙腈、4.29g(19.5毫摩尔)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑、7.24g碳酸钾和0.39g碘化钾混和。边搅拌边加热反应化合物至沸腾，持续24小时，冷却到室温并过滤。将100ml水加到产物中，每次用90ml二氯甲烷提取水相5次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，经活性碳过滤。真空蒸发有机滤液。剩余物混悬在二***中并过滤。粗产物用乙腈重结晶。这样得到4.14g需要的化合物。产率62.2％。M.p.：163-165℃。
元素分析：对分子式C20H24FN5O2(385.44)
计算值：C 62.32％，H 6.28％，N 18.17％
实测值：C 62.18％，H 6.27％，N 18.09％
IR(KBr)：3264，1624，1591，1119
1H-NMR(CDCl3，i400)：7.71(dd，J1＝5.0Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.26(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.10(dt，Jd＝2.1Hz，Jt＝8.8Hz，1H)，6.48(b，1H)，5.65d，J＝2.7Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.22(m，SH)，2.72(m，2H)，2.42(m，2H)，2.42(m，4H)，1.93(m，2H)
13C-NMR(DMSO-d6，i400)：164.26(d，J＝251.8Hz)，164.00(d，J＝13.7Hz)，162.23，160.42，148.81，130.69，122.29(d，J＝11.1Hz)，117.22，112.61(d，J＝25.2Hz)，97.52(d，J＝26.7Hz)，96.38，57.21，53.22，42.31，38.94，33.70，30.16，23.92
F)5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮
将2.72g(12.9毫摩尔)5-(2-氯乙基氨基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐、11ml无水二甲基甲酰胺、5.0g(22.7毫摩尔)6-氟-3-哌啶-4-基-1，2-苯并异噁唑、6.3ml三乙胺和0.21g碘化钾混和。边搅拌边加热反应化合物至沸腾，持续8小时，冷却到室温并过滤。将2.6g碳酸氢钠的40ml水溶液逐滴加到母液碱液中。过滤沉淀，将其混悬在100ml二氯甲烷中，搅拌30分钟并过滤。粗产物用4∶1的水和乙腈混合物重结晶。滤出结晶。这样得到2.98g需要的化合物。产率64.6％。M.p.：97-99℃。
元素分析：对分子式C18H20FN5O2(357.39)
计算值：C 60.49％，H 5.64％，N 19.60％
实测值：C 59.97％，H 5.74％，N 19.28％
IR(KBr)：3261，1616，1272，1176
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：11.92(bs，1H)，8.00(dd，J1＝5.0Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.68(dd，J1＝2.2Hz，J2＝9.2hz，1H)，7.52(d，J＝2.6Hz，1H)，7.28(td，Jd＝2.2Hz，Jt＝9.0Hz，1H)，6.84(bt，J＝5.2Hz，1H)，5.42(d，J＝2.4Hz，1H)，3.15(m，1H)，3.01(m，2H)，3.02(m，2H)，2.56(t，J＝6.5Hz，2H)，2.20(m，2H)，2.03(m，2H)，1.87(m，2H)
13C-NMR(DMSO-d6，i400)：163.80(d，J＝248.0Hz)，163.16(d，J＝14.1Hz)，162.34，161.5，149.43，131.67，123.93(d，J＝11.4Hz)，117.42，112.64(d，J＝25.2Hz)，97.49(d，J＝27.1Hz)，94.36，56.10，57.40，53.16，39.37，33.56，30.22
II
终产物
实施例1
5-{2-[4-[1-(4-氟-2-羟基-苯基)-甲酰氧基]-哌啶-1-基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
将5.0g(0.0123摩尔)5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基}-4-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮、450ml溶剂混合物(9∶1甲醇和蒸馏水的混合物)、0.56g(0.014摩尔)氢氧化钠和10g钯/碳催化剂(组成：8％钯、28％碳、64％水)称重加到压力密封氢化装置中。在10atm氢气压下室温搅拌反应混合物16小时。从装置中去除未反应的氢，将反应混合物加热至回流温度并在这一温度下搅拌5分钟。趁热过滤混合物，每次用33ml 1∶1的甲醇和二氯甲烷混合物洗涤钯碳催化剂三次。将合并的母液碱液蒸发至15ml，在冰水冷却下搅拌半小时。过滤沉淀出来的结晶。粗产物用2-丙醇重结晶。这样得到3.12g需要的化合物。产率67.8％。M.p.：200-202℃。
元素分析：对分子式C19H23FN4O3(374.42)
计算值：C 60.55％，H 6.19％，N 14.96％
实测值：C 60.89％，H 5.89％，N 14.82％
IR(KBr)：3272，1621，1264，986
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：8.02(dd，J＝6.8Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝2.7Hz，1H)，6.8(m，3H)，5.49(d，J＝2.6Hz，1H)，3.47(s，3H)，3.44(m)，3.11(～q，J＝6.0Hz，2H)，2.95(m，2H)，2.51(t，J＝6.4Hz，2H)，2.12(m，2H)，1.78(m，2H)，1.64(m，2H)
13C-NMR(CDCl3，i400)：207.53，166.36(d，J＝253.4Hz)，163.48(d，J＝14.1Hz)，161.04，149.15，133.65(d，J＝11.4Hz)，131.01，117.13(d，J＝2.3Hz)，107.15(d，J＝22.5Hz)，104.47(d，J＝23.7Hz)，94.36，56.05，52.76，43.82，39.45，38.29，28.51
实施例2
5-{2-[4-[1-(4-氟-2-羟基-苯基)-甲酰氧基]-哌啶-1-基]-乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐
将3.5g(0.009摩尔)5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基氨基}-4-氯-2H-哒嗪-3-酮、350ml溶剂混合物(1∶1甲醇和二氯甲烷的混合物)、0.4g(0.01摩尔)氢氧化钠和7g钯/碳催化剂(组成：8％钯、28％碳、64％水)称重加到压力密封氢化装置中。在10atm氢气压下搅拌反应混合物16小时。从装置中去除未反应的氢，将反应混合物加热至回流温度，在这一温度下搅拌5分钟。趁热过滤混合物，每次用350ml 1∶1的甲醇和二氯甲烷混合物洗涤催化剂五次。真空蒸发合并的母液碱液。在搅拌和回流条件下将粗产物溶解在9∶1的2-丙醇和水的混合物中，过滤，蒸发滤液至100ml。混合物在冰水冷却下搅拌半小时。过滤沉淀出来的结晶，并将其混悬在9∶1的2-丙醇和水的混合物中，加入浓盐酸酸化混悬液。在回流条件下将9∶1的2-丙醇和水的混合物加到混悬液中，直至得到澄明溶液。趁热过滤溶液，蒸发滤液至15ml，在冰水冷却下搅拌浓缩液，滤出结晶。这样得到1.95g需要的化合物。产率50.4％。M.p.：267-269℃。
元素分析：对分子式C18H23Cl2FN4O3(433.31)
计算值：C 49.89％，H 5.35％，Cl 16.36％，N 12.93％
实测值：C 49.29％，H 5.37％，Cl 16.61％，N 12.60％
IR(KBr)：3417，3249，3070，1633
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：13.04(b，1H)，12.10(b，1H)，11.04(b，1H)，8.32(b，1H)，7.96(dd，J1＝7.0Hz，J2＝8.9Hz，1H)，7.84(～s，1H)，6.94(dd，J1＝2.6Hz，J2＝10.9Hz，1H)，6.82(～td，Jd＝2.6Hz，Jt＝8.6Hz，1H)，6.05(b)，5.96(～s，1H)，3.73(m，1H)，3.64(m，4H)，3.16(m，2H)，2.03(m，4H)
实施例3
5-{2-[4-[1-(4-氟-2-羟基-苯基)-甲酰氧基]-哌啶-1-基]-丙基氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
将1.64g(0.0039摩尔)5-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙基氨基}-4-氯2-甲基-2H-哒嗪-3-酮、150ml溶剂混合物(9∶1甲醇和蒸馏水的混合物)、0.18g(0.0456摩尔)氢氧化钠和3.2g钯/碳催化剂(组成：8％钯、28％碳、64％水)称重加到压力密封氢化装置中。在10atm氢气压下搅拌反应混合物24小时。将反应混合物加热至回流温度，在这一温度下搅拌5分钟。趁热过滤混合物，每次用33ml 1∶1的甲醇和二氯甲烷混合物洗涤催化剂五次。蒸发合并的母液碱液。沉淀的粗产物用乙腈和水重结晶。这样得到1.12g需要的化合物。产率73.8％。M.p.：199-201℃。
元素分析：对分子式C20H25FN4O3(388.45)
计算值：C 61.84％，H 6.49％，N 14.42％
实测值：C 61.29％，H 6.14％，N 14.28％
IR(KBr)：3290，1620，1599，1120
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：8.01(m，1H)，7.42(d，J＝2.7Hz，1H)，6.92(bt，J＝5.3Hz，1H)，6.79(m，2H)，5.46(d，J＝2.7Hz，1H)，3.46(s，3H)，3.40(m，1H)，3.02(～q，J＝6.3Hz，2H)，2.89(m，2H)，2.35(t，J＝6.8Hz，2H)，2.03(m，2H)，1.77(m，2H)，1.67(～qn，J＝6.8Hz，2H)，1.60(m，2H)
Claims (11)
1.通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物及其可药用的酸加成盐
其中
R是氢或C1-4烷基；
X和Y之一代表氢，另一个代表下列通式的基团
Hal代表卤素；并且
n是1或2。
2.根据权利要求1的通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物及其可药用的酸加成盐，其中
Y代表通式II的基团；
X表示氢；
R、Hal和n如权利要求1中所规定。
3.通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物及其可药用的酸加成盐，其中
Y代表通式II的基团；
X表示氢；
R代表甲基；
Hal代表氟；并且
n是1或2。
4.根据权利要求1的下列通式I的化合物及其可药用的酸加成盐：
5-{2-[4-[1-(4-氟-2-羟基-苯基)-甲酰氧基]-哌啶-1-基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
5-{2-[4-[1-(4-氟-2-羟基-苯基)-甲酰氧基]-哌啶-1-基]-乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮，
5-{2-[4-[1-(4-氟-2-羟基-苯基)-甲酰氧基]-哌啶-1-基]-丙基氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮。
5.制备通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物及其可药用的酸加成盐的方法，其中，Y、X、R、n和Hal如权利要求1中所规定，其包括
a)将通式I的苯并异噁唑基-哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物，其中Y代表通式III的基团
X代表氢或氯，R、Hal和n如权利要求1中所规定，进行催化氢化，制备通式I的化合物，其中Y代表通式II的基团，X、R、n和Hal如权利要求1中所规定；或者
b)将通式I的苯并异噁唑基-哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物，其中X是通式III的基团，Y代表氢或氯，R、Hal和n如权利要求1中所规定，进行催化氢化，制备通式I的化合物，其中X代表通式II的基团，Y、R、Hal和n如权利要求1中所规定；
如果需要，可以将如此获得的通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物转化成其可药用的酸加成盐，或从它的酸加成盐上将碱释放。
6.药物组合物，包含作为活性成分的通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物，其中，Y、X、R、n和Hal如权利要求1中所规定，或其可药用的酸加成盐和常用载体。
7.根据权利要求6的药物组合物，包含作为活性成分的通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物，其中，Y、X、R、Hal和n如权利要求2中所规定，或其可药用的酸加成盐。
8.如权利要求7的药物组合物，包含作为活性成分的通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物，其中，Y、X、R、Hal和n如权利要求3中所规定，或其可药用的酸加成盐。
9.根据权利要求6的药物组合物，包含作为活性成分的下列化合物：5-{2-[4-[1-(4-氟-2-羟基-苯基)-甲酰氧基]-哌啶-1-基]-乙基氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮、5-{2-[4-[1-(4-氟-2-羟基-苯基)-甲酰氧基]-哌啶-1-基]-乙基氨基}-2H-哒嗪-3-酮、5-{2-[4-[1-(4-氟-2-羟基-苯基)-甲酰氧基]-哌啶-1-基]-丙基氨基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，及其可药用的酸加成盐。
10.治疗人类焦虑症的方法，包括给有这种治疗需求的患者施用治疗有效量的通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物或其可药用的酸加成盐，其中，Y、X、R、n和Hal如权利要求1中所规定。
11.通式I的哌啶基-烷基氨基-哒嗪酮衍生物，其中，Y、X、R、n和Hal如权利要求1中所规定，或其可药用的酸加成盐在制备抗焦虑药物组合物中的应用。
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