CN1604778A - 作为 mdm2 抑制剂的顺式－咪唑啉类 - Google Patents

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CN1604778A CNA028252292A CN02825229A CN1604778A CN 1604778 A CN1604778 A CN 1604778A CN A028252292 A CNA028252292 A CN A028252292A CN 02825229 A CN02825229 A CN 02825229A CN 1604778 A CN1604778 A CN 1604778A
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Abstract

本发明提供了通式I和通式II的化合物及其药物上可接受的盐和酯类，它们具有本文提供的命名并抑制MDM2与p53－样肽的相互作用且具有抗增殖活性(I)、(II)。

Description

作为MDM2抑制剂的顺式-咪唑啉类
p53是在防止癌症发生中起关键作用的肿瘤抑制蛋白。它保护细胞的完整性并通过诱导生长抑制或编程性细胞死亡预防细胞永久性损害的克隆的增殖。在分子水平上，p53是激活一组涉及调节细胞周期和编程性细胞死亡的基因的转录因子。p53是受细胞水平上的MDM2紧密调节的有效细胞周期抑制剂。MDM2与p53形成反馈控制环。MDM2可以结合p53并抑制其反式激活p53-调节基因的能力。此外，MDM2介导依赖遍在蛋白的p53降解。p53可以激活MDM2基因表达，由此增加MDM2蛋白的细胞水平。这种反馈控制环确保了MDM2与p53在正常增殖细胞中均保持在低水平上。MDM2也是E2F的辅因子，它在细胞周期调节中起关键作用。
MDM2与p53(E2F)之比在许多癌症中受到异常调节。例如，已经证实p16INK4/p19ARF基因座上通常发生分子缺损影响了MDM2蛋白降解。抑制MDM2-p53在肿瘤细胞中与野生型p53的相互作用应导致p53累积、细胞周期抑制和/或编程性细胞死亡。因此，MDM2拮抗剂作为单一活性剂可以为癌症疗法提供新手段或与广泛的其它抗肿瘤疗法联用。已经通过使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸、肽类)证实了这种策略的可行性。MDM2还通过作为p53的保守结合区结合E2F并激活细胞周期蛋白A的E2F-依赖性转录，由此提示MDM2拮抗剂可能在p53突变体细胞中具有作用。
Wells等在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1972，37，2158-2161中报导了咪唑啉类的合成。Hunter等在《加拿大化学杂志》(Can.J.Chem.)，1972，Vol.50，669-77中报导了预先用于研究化学发光的苦杏精和异苦杏精化合物(McCapra等《光化学与光生物学》(Photochem.and Photobiol.)1965，4，1111-1121)。Zupanc等在《化学与技术协会简报》(Bull.Soc.Chem.&Tech.)(Yugoslavia)1980-81，27/28，71-80中报导了三芳基咪唑啉类作为原料在制备EDTA衍生物中的应用。Matsumoto的EP 363 061中报导了用作免疫调节剂的咪唑啉衍生物。经证实这些化合物具有低毒性。认为它们可以治疗和/或预防类风湿性关节炎、多发性硬化、***性狼疮、红斑和风湿热。Choueiry等的WO 00/78725中报导了取代的脒化合物的制备方法且指出咪唑啉类化合物可以用于治疗糖尿病或涉及受损的葡萄糖处理能力(impaired glucose disposal)的相关疾病。
本发明提供了至少一种选自通式I化合物及其药物上可接受的盐和酯类的化合物：
Figure A0282522900121
其中：
Z1、Z2和Z3各自独立地选自C1-C6烷氧基、-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3或Z1、Z2或Z3之一为-H，而另外两个各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-Cl、-Br、-F、-CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2R1、-CH2-吗啉代、-OR2、-CH2R2、-OCH2CF3、-OCH(CH3)CH2OH和-COOQ，其中：
Q选自-H和C1-C6烷基；
或Z1、Z2或Z3之一为-H，而另外两个与两个来自它们所任选取代的苯环上的碳原子和它们之间的键共同形成选自含有至少一个选自S、N和O的杂原子的5-和6-元不饱和环以及5-和6-元饱和环的环，其中：
R1选自-F、-OCH3、-N(CH3)2和含有至少一个杂原子的不饱和5-元环，其中所述的杂原子选自S、N和O，其中：
R2为3--6-元饱和环，且
Y1和Y2各自独立地选自-Cl、-Br、-NO2、-C＝N和-C＝CH。
本发明还提供了至少一种选自通式II化合物及其药物上可接受的盐和酯类的化合物：
Figure A0282522900131
其中：
Z4选自C1-C2烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-SCH3、-CF3、-NO2、-COOQ2、-N(CH3)2、-OCH2-苯基、-Cl、-Br、-F、-OCH2C＝OOQ1、含有至少一个杂原子的饱和5-和6-元环，其中所述的杂原子选自S、N和O，其中：
Q1选自-H、-NH2和C1-C6烷基，其中：
Q2选自-H和C1-C6烷基；
Y1和Y2独立地选自-Cl、-Br、-NO2、和-CN；
条件是如果Y1和Y2均为-Cl，则Z4不是-Cl；
条件是如果Y1和Y2均为-NO2，则Z4不是-NO2；且
条件是如果Y1和Y2均为-CN，则Z4不是-CN。
本发明的另一个目的是提供含有这些化合物的药物组合物和这些化合物在医学治疗、尤其是在***中的应用。
本发明的另一个目的是提供这些化合物的制备方法。
本发明提供了是MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂的顺式-咪唑啉类。在不含细胞和基于细胞的试验中，本发明的化合物显示出抑制MDM2蛋白与p53-样肽的相互作用，其功效约高于p53-衍生的肽100倍。在基于细胞的试验中，这些化合物已经显示出机制活性(mechanistic activity)。将癌细胞与野生型p53一起保温导致p53蛋白累积、诱导p53-调节的p21基因和细胞周期停滞在G1和G2期。这导致了在体外对野生型p53细胞的抗增殖活性。相反，在相当的化合物浓度下，在含有突变体p53的癌细胞中没有观察到这些活性。因此，MDM2拮抗剂的活性很可能与其作用机制有关。这些化合物可以是有效和选择性的抗癌药。
除非另有说明，下列定义用于解释和定义用于描述本文的本发明的各种术语的含义和范围。
″有效量″指的是有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗的受治者存活的用量。
″卤素″指的是氟、氯、溴或碘。
″杂原子″指的是选自N、O和S的原子。
″IC50″指的是抑制50％的具体测定的活性所需的特定化合物浓度。特别可以如下文所述测定IC50。
″烷基″表示直链或支链饱和脂族烃。″低级烷基″表示C1-C6烷基且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-丁基、戊基、己基等。一般来说，低级烷基优选C1-C4烷基且更优选C1-C3烷基。
″烷氧基″指的是-O-烷基。
″低级烷氧基″指的是-O-C1-C6烷基。
术语″5-或6-元不饱和环″指的是结构特征在于5-或6-元闭环的有机化合物，其中并不是所有可用的价键都是饱和的。术语″5-元不饱和环″优选指的是环戊烯。术语″6-元不饱和环″优选指的是苯。
术语″5-或6-元饱和环″指的是结构特征在于5-或6-元闭环的有机化合物，其中所有可用的价键均饱和且所述闭环中的至少一个原子是杂原子，诸如S、N和O。术语″5-元饱和环″优选指的是二氧戊环(dioxol)或呋喃。术语″6-元饱和环″优选指的是吡喃。
″药物上可接受的酯″指的是通常酯化的带有羧基的通式I化合物，该酯类保留了通式I化合物的生物有效性和特性且在体内(在生物体内)被裂解成相应的活性羧酸。
有关酯类和酯类在转运药物化合物中的应用的信息可以在BundgaardH等(Elsevier，1985)的《前体药物设计》(Design of Prodrugs)中获得。另外参见H.Ansel等《药物剂型和药物转运***》(Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems)(第6版1995)108-109页；Krogsgaard-Larsen等《药物设计和研发教科书(Textbook of Drug Designand Development)(第2版1996)152-191页。
″药物上可接受的盐″指的是保留本发明化合物的生物有效性和特性且由适宜的无毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常用酸加成的盐或碱加成的盐。酸加成的盐的实例包括那些来源于无机酸、诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐以及那些来源于有机酸、诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成的盐的实例包括那些来源于铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐、诸如氢氢氧化四甲铵。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐是药剂师众所周知的获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。例如，参见H.Ansel等《药物剂型和药物转运***》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(第6版1995)196和1456-1457页。
″药物上可接受的″、诸如药物上可接受的载体、赋形剂等指的是对给予特定化合物的受试者而言是药理上可接受的且基本上无毒性的。
″取代的″，如在取代烷基上，指的是这种取代可以在一个或多个位置上发生，且除非另有说明，它指的是在每一个取代位置上的取代基独立地选自具体的选择项。
″治疗有效量″指的是显著抑制人肿瘤细胞、包括人肿瘤细胞系的增殖和/或预防其分化的至少一种本发明化合物的用量。
作为举例，本发明化合物有利地表现出约0.5uM-约300uM的IC50s。
本发明的化合物用于治疗或控制细胞增殖性疾病，特别是肿瘤疾病。这些化合物和含有所述化合物的制剂可以用于治疗或控制实体瘤，诸如乳腺、结肠、肺和***的肿瘤。
本发明化合物的治疗有效量指的是有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗的受试者存活的化合物用量。确定治疗有效量属于本领域技术人员的范围。
本发明化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限内改变且可以按照本领域中公知的方式测定。这类剂量可以根据每种特定情况中个体的需要进行调节，所述的特定情况包括所给予的特定化合物、给药途径、所治疗的疾病以及所治疗的患者。一般来说，就对体重约为70Kg的成年人进行口服或非肠道给药而言，约10mg-约10,000mg、优选约200mg-约1,000mg的每日剂量应是合适的，不过，如果需要，可以超过上限。可以作为单剂量或分次剂量给予每日剂量；或就非肠道给药而言，可以进行连续输注。
本发明的一个实施方案涉及通式I的化合物及其药物上可接受的盐和酯类：
Figure A0282522900161
其中：
Z1、Z2和Z3各自独立地选自C1-C6烷氧基、-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3或Z1、Z2或Z3之一为-H，而另外两个各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-Cl、-Br、-F、-CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2R1、-CH2-吗啉代、-OR2、-CH2R2、-OCH2CF3、-OCH(CH3)CH2OH和-COOQ，其中：
Q选自-H和C1-C6烷基；
或Z1、Z2或Z3之一为-H，而另外两个与来自它们所取代的苯环上的两个碳原子和它们之间的键共同形成选自含有至少一个选自S、N和O的杂原子的5-和6-元不饱和环以及5-和6-元饱和环的环，其中：
R1选自-F、-OCH3、-N(CH3)2和含有至少一个杂原子的不饱和5-元环，其中所述的杂原子选自S、N和O，其中：
R2为3--6-元饱和环，且
Y1和Y2各自独立地选自-Cl、-Br、-NO2、-C＝N和C＝CH。
具体的实施方案涉及通式I的化合物，其中Y1和Y2各自独立地选自-Cl和-Br。
本发明另一个具体的实施方案涉及通式I的化合物，其中Z1、Z2或Z3之一为-H，而另外两个独立地选自C1-C6烷氧基、-OCH2CF3和-OCH2CH2F。
本发明另一个优选的实施方案涉及通式I的化合物，其中Z1、Z2或Z3各自独立地选自C1-C6烷氧基或Z1、Z2或Z3之一为-H，而另外两个独立地选自C1-C2烷基和C1-C6烷氧基。
本发明在另一个优选的实施方案中提供了至少一种选自通式II化合物及其药物上可接受的盐和酯类的化合物：
其中：
Z4选自C1-C2烷基、C1-C5烷氧基、-OH、-SCH3、-CF3、-NO2、-COOQ2、-N(CH3)2、-OCH2-苯基、-Cl、-Br、-F、-OCH2C＝OOQ1、含有至少一个杂原子的饱和5-和6-元环，其中所述的杂原子选自S、N和O，其中：
Q1选自-H、-NH2和C1-C6烷基，其中：
Q2选自-H和C1-C6烷基；
Y1和Y2独立地选自-Cl、-Br、-NO2、和-CN；
条件是如果Y1和Y2均为-Cl，则Z4不是-Cl；
条件是如果Y1和Y2均为-NO2，则Z4不是-NO2；且
条件是如果Y1和Y2均为-CN，则Z4不是-CN。
本发明尤其涉及通式I的化合物，选自下列化合物的组：
a)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
b)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，3-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
c)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，5-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
d)3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸乙酯；
e)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
f)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-萘-2-基-4，5-二氢-1H-咪唑；
g)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
h)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
i)2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
j)2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；k)4，5-
双-(4-氯-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
1)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
m)4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
n){3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯；
o)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
p)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
q)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
r)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-2-丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
s)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
t)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
u)4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；和
v)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐。
本发明还涉及通式I的化合物，选自下列化合物组成的组：
a)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
b)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丁氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
c)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
d)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
e)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
f)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(5-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
g)2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
h)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
i)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
j)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
k)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
1)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-(1-乙基-丙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑；
m)4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
n)4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
o)4，5-双-(4-氰基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
p)4-[5-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-苄腈；
q)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐；
r)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-苯并二氢吡喃-8-基-4，5-二氢-1H-咪唑；
s)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
t)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
u)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-乙基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；和
v)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
本发明还涉及通式I的化合物，选自下列化合物组成的组：
a){4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-二甲胺；
b)(2-{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙基)-二甲胺；
c)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
d)1-(2-{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙基)-1H-咪唑；
e)3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯；
f)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(5-羟甲基-2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
g)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(5-乙氧基甲基-2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
h)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-5-甲氧基甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
i)4-{3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄腈}-吗啉；
j)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(5-乙氧基甲基-2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
k){3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯基}-甲醇；
1)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
m){3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯基}-甲醇；
n){3-[5-(4-氯-苯基)-4-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯基}-甲醇；
o)2-(3，5-双-甲氧基甲基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
p){3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-羟甲基-苯基}-甲醇；
q)3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯甲酸钠；
r){3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸钠；
s)3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸钠；
t)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；和
u)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐。
本发明的另一个实施方案涉及通式I的化合物，选自下列化合物组成的组：
a)2-(4-氯-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1-咪唑；
b)2-(5-氯-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
c)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑；
d)4，5-双-(4-溴-苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-噻吩-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑；
e)2-{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯氧基}-丙-1-醇；
f)4，5-双-(4-乙炔基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；和
g)4-(4-氯-苯基)-5-(4-乙炔基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
本发明的另一个实施方案涉及通式II的化合物，选自下列化合物组成的组：
a)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
b)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-甲基硫烷基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
c)2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯酚；
d)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
e)2-(2-氯-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
f)3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯酚；
g)3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯甲酸乙酯；
h)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
i)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
j)2-(4-溴-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
k)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-对-甲苯基-4，5-二氢-1H-咪唑；
1)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
m)4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
n)4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯酚；
o)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
p)2-(4-氯-苯基)-4，5-双-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
q)2-(4-氯-苯基)-4，5-双-(4-氰基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
r)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
s)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；和
t)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
最后，本发明涉及通式II的化合物，选自下列化合物组成的组：
a)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-甲基硫烷基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
b)4-[2，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-3H-咪唑-4-基]-苄腈；
c)4-[2-(4-氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-3H-咪唑-4-基]-苄腈；
d)2，4-双-(4-氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
e)4-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
f)2-(2-苄氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
g)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
h)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
i)2-{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酰胺；
j)4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
k){4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸乙酯；
1){2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸乙酯；
m)4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐；
n)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐；
o)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
p){2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸钠；
q){4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸钠；
r)3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯甲酸钠；
s)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-邻-甲苯基-4，5-二氢-1H-咪唑；和
t){2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯基}-二甲胺。
基于其抑制MDM2-p53相互作用的能力，上述通式I的化合物和上述通式II的化合物可以用作治疗细胞增殖、尤其是治疗癌症的药物。因此，如上所述，含有通式I化合物或通式II化合物的药物也是本发明的目的；而这类药物的制备方法也是本发明的目的，该方法包括将一种或多种通式I的化合物或一种或多种通式II的化合物与(如果需要)一种或多种其它治疗上有价值的物质共同制成盖仑给药剂型的步骤，例如该方法通过将通式I的化合物或通式II的化合物与药物上可接受的载体和/或辅剂合并的步骤来进行。
例如，可以将药物组合物以片剂、包衣片、糖锭、硬胶囊或软胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服给药。还可以经直肠、例如使用栓剂、经局部或经皮、例如使用软膏剂、霜剂、凝胶或溶液或经非肠道、例如通过静脉内、肌内、皮下、鞘内或经皮、例如使用注射液进行给药。此外，可以通过舌下或作为气溶胶、例如以喷雾剂的形式给药。为了制备片剂、包衣片、糖锭或硬胶囊，可以将本发明的化合物与惰性药物无机或有机赋形剂混合。片剂、糖锭或硬胶囊用的适宜赋形剂实例包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石或硬脂酸或其盐。用于软胶囊的适宜赋形剂例如包括植物油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇类等；不过，在有些情况中，根据活性组分的性质，对于软胶囊而言，可以不需任何赋形剂。为了制备溶液和糖浆剂，可以使用的赋形剂例如包括水、多元醇类、蔗糖、转化糖和葡萄糖。就注射液而言，可以使用的赋形剂例如包括水、醇类、多元醇类、甘油和植物油。就栓剂和局部或经皮施用而言，可以使用的赋形剂例如包括天然或硬化油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇类。药物组合物还可以含有防腐剂、加溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。如上所述，它们还可以含有其它治疗上有价值的活性剂。用于制备制剂的所有辅剂的先决条件是无毒性。
优选的使用方式是静脉内、肌内或口服给药，最优选口服给药。以有效量给予通式I或通式II化合物的剂量取决于具体活性组分的性质、患者的年龄和需要以及施用方式。一般来说，就对体重约为70Kg的成年人进行口服或非肠道给药而言，约10mg-约10,000mg、优选约200mg-约1,000mg的每日剂量应是合适的，不过，如果需要，可以超过上限。可以作为单剂量或分次剂量给予每日剂量；或就非肠道给药而言，可以进行连续输注。
本发明还涉及包括通式I或通式II化合物作为活性组分和药物上可接受载体的药物组合物。
该药物组合物适合于口服或非肠道给药。
本发明的另一个实施方案涉及通式I化合物或通式II化合物在制备药物化合物中的应用。在优选的实施方案中，本发明的应用是用于治疗增殖性疾病、更优选用于治疗癌症且最优选用于治疗乳腺、结肠、肺或***的肿瘤。
本发明的另一个实施方案涉及治疗细胞增殖性疾病的方法，该方法包括对需要其的患者给予治疗有效量的通式I或通式II化合物的步骤。
在优选的实施方案中，该方法用于治疗癌症。在最优选的实施方案中，本发明的方法用于治疗乳腺、结肠、肺或***的肿瘤。
优选通式I的化合物和通式II的化合物用于治疗。
可以按照下列合成方案、根据提供的方法制备本发明的化合物。原料化合物在本领域中是公知的或商购。提供下列定义用于合成方案：
V1、V2、V3、V4、V5各自独立地选自下列基团的组：氢，-OV6，-SV7，-NV8V9，-CONV8V9，-COOV10，卤素，硝基，三氟甲基，C1-C6烷基，可以任选被V11取代的，和环烷基；
V1、V2一起可以与一个或多个杂原子形成杂环的部分，它可以任选被V10取代。
V2、V3一起可以与一个或多个杂原子形成杂环的部分，它可以任选被V10取代。
Y1、Y2各自独立地选自下列基团的组：-Cl、-Br、硝基、氰基和-C＝CH；
V6选自下列基团的组：氢，C1-C6烷基，可以任选被V11取代，和环烷基；
V7选自下列基团的组：氢和C1-C6烷基；
V8、V9各自独立地选自下列基团的组：氢、C1-C6烷基、环烷基；或
V8、V9一起可以与一个或多个杂原子形成杂环的部分；
V10选自下列基团的组：氢、C1-C6烷基和环烷基；
V11选自下列基团的组：-CONV8V9、-NV8V9、-COOV10、芳基、卤素、C1-C6烷氧基、吗啉基和5-元杂环；
优选通式I的顺式异构体。
合成方案I
Figure A0282522900251
通式2的许多苄腈类是商购的。使用溶于乙醇的HCl气体将它们转化成亚氨酸盐(3)。反应速率取决于苯环上的取代基。就V1≠H的情况而言，必须使该反应在HCl压力下进行较长时间期限。在40-100℃和有或没有诸如三乙胺这样的碱存在的情况下在乙醇中使亚氨酸盐(3)与1，2-二胺类(4)进行缩合。
通式4(Y1＝Y2)的中-1，2-二胺类是已知化合物且按照文献步骤制备(参见Jennerwein，M等《临床癌肿瘤学研究》(Cancer Res.Clin.Oncol.)1988，114，347-5 8；Vogtle，F.；Goldschmitt，E.Chem.Ber.1976，109，1-40)。
如果需要制备式4的1，2-二胺类，其中Y1≠Y2，那么可以对现有的步骤进行改变(参见上文)。可以使用等摩尔的苯甲醛类和中-1，2-双-(2-羟基-苯基)-乙-1，2-二胺的混合物而得到1，2-二胺类的混合物(合成方案II)。然后使其与通式3的化合物反应而得到产物混合物。可以通过制备型色谱技术从该混合物中分离所需的化合物(1)。
合成方案II
Figure A0282522900261
可以使用本领域中已知的方法、即应用四氟硼酸三乙基氧鎓的二氯甲烷溶液由通式5的酰胺类制备亚氨酸盐(6)(合成方案III)(Weintraub，L.；Oles，S.R.；Kalish，N.《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1968，33，1679-1681)。然后按照与对亚氨酸盐(3)所述相同的方式使亚氨酸盐(6)与二胺类(4)缩合。
合成方案III
可以通过苯甲酸类(7)与1，2-二胺类(4)的缩合反应直接制备通式1的化合物(合成方案IV)。产率低且由此可以在亚氨酸盐(3和4)的制备方法失败的情况中使用它(参见Hammouda，H.A.；Abd-Allah，S.O.；Sharaf.M.A.F.《埃及化学杂志》(Egypt.J.Chem.)1987，30，239-247)。
合成方案IV
Figure A0282522900272
可以按照下列方法制备(合成方案I的)通式2的苄腈类。
可以通过使用常规方法用V6X(X＝Cl、Br、I)使酚类8烷基化来制备通式9的苄腈类(V可以是任意合适的基团，诸如对V1、V2、V3、V4或V5所述)(合成方案V)。酚盐阴离子由碱、诸如碳酸铯或碳酸钾产生。该反应一般在溶剂、诸如乙醇的回流温度下进行。还可以使用Mitsunobu反应引入V6(例如，参见Hughes，D.L.《有机反应》(Org.React.)1992，42，335-656)。
合成方案V
Figure A0282522900281
可以使用文献步骤将芳香醛类10(V可以是任意合适的基团，诸如对V1、V2、V3、V4或V5所述)转化成苄腈类(Karmarkar，S.N；Kelkar，S.L.；Wadia，M.S.《合成》(Synthesis)1985，510-512；Bergeron，R.J.等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1999，42，95-108)。然后可以使用V6X(X＝Cl、Br、I)或Mitsunobu反应引入V6基团而得到苄腈类11(合成方案VI)。
合成方案VI
Figure A0282522900282
可以通过使酚类(12)(合成方案VII，V可以是任意合适的基团，诸如对V1、V2、V3、V4或V5所述)溴化或碘化来制备通式13的卤化物。可以使用诸如N-溴琥珀酰亚胺/四氢呋喃或碘/乙酸铊这样的反应条件(例如，参见Carreno，M.C.；Garcia Ruano，J.L.；Sanz，G.；Toledo，M.A.；Urbano，A.《合成通讯》(Synlett)1997，1241-1242；Cambie，R.C.；Rutledge，P.S.；Smith-Palmer，T.；Woodgate，P.D.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.11976，1161-4)。然后可以使用V6X(X＝Cl、Br、I)或Mitsunobu反应引入V6基团。将芳香卤化物转化成相应的腈类的方法在本领域中是公知的(例如，参见Okano，T.；Iwahara，M.；Kiji，J.，《合成通讯》(Synlett)1998，243)。使用氰化锌与催化剂、诸如四(三苯膦)钯使卤化物13(X′＝Br、I)发生氰化。可以使用诸如二甲基甲酰胺这样的溶剂且反应温度为80-110℃。
合成方案VII
Figure A0282522900291
在合成方案VIII中，可以将应用HNV8V9和钯催化剂对芳香卤化物进行氨基化用于得到通式15的苄腈类(例如，参见Harris，M.C.；Geis，O.；Buchwald，S.L.《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1999，64，6019)。
合成方案VIII
Figure A0282522900292
可以通过对苄腈类(16)进行亲核取代来制备通式11的各种苄腈类(V可以是任意合适的基团，诸如V1、V2、V3、V4或V5)(合成方案9)。影响转化的步骤报导在文献中(例如，参见X＝F：Wells，K.M.；Shi，Y.-J.；Lynch，J.E.；Humphrey，G.R.；Volante，R.P.；Reider，P.J.《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)1996，37，6439-6442；X＝NO2：Harrison，C.R.；Lett，R.M.；McCann，S.F.；Shapiro，R.；Stevenson，T.M.WO 92/03421，1992)。
合成方案IX
可以将5-溴苯二甲酸甲酯用于制备不同的3，5-二取代的苄腈类(18)，其中W＝-CH2OV6、-CH2NV8V9、-CH2-(吗啉)、-CONV8V9、-COOV10(合成方案X)。合适的官能基转化(FGT)可以将酯部分转化成各种其它基团(例如羧酸、酰胺、醇、卤化物、醚、胺等。)，正如本领域中所公知的。
合成方案X
Figure A0282522900302
为了制备通式21的苄腈类，其中V1、V2、V3、V4或V5＝OV6，使用合适的V6X(X＝Cl、Br、I)使二醇类(19)依次烷基化。然后使用氰化锌和Pd(O)催化剂将溴化物(20)转化成腈类(21)(合成方案XI)。
合成方案XI
Figure A0282522900311
由3-溴-5-甲基-苯酚制备3-溴-5-甲氧基-苯基-甲醇的方法(参见Claudi，F.等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)2000，43，599-608)适用于制备通式24的各种苄腈类(合成方案XII)。可以使用V6X(X＝Cl、Br、I)使酚类22烷基化。使用高锰酸钾氧化甲基而得到羧酸(23)。操作羧酸部分产生各种其它基团，诸如酰胺、醇、卤化物、醚、胺等。使用氰化锌和Pd(O)催化剂将溴化物转化成腈类(24)。
合成方案XII
Figure A0282522900312
本发明包括下列实施例。随后是结构式。就结构式而言，应理解带有可用的电子的氧和氮原子上带有与之结合的氢，正如化合物名称所示。
实施例
实施例1
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑
使氯化氢气体通过2-甲氧基-苄腈(760mg，5.708mmol)溶于冷却至0℃的无水乙醇(125mL)所得到的溶液。3.5小时后，停止通过氯化氢气体并将该反应混合物搅拌过夜。除去溶剂并将残余物在***中研磨而得到2-甲氧基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐(865mg，70％)。将其不经进一步纯化使用。
将中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(50mg，0.178mmol，按照Jennerwein，M等在《临床癌肿瘤学研究》(Cancer Res.Clin.Oncol.)1988，114，347-58；Vogtle，F.；Goldschmitt，E.在Chem.Ber.1976，109，1-40中所述的步骤制备)和2-甲氧基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐(38.4mg，0.178mmol)溶于乙醇(5mL)所得到的溶液在回流状态下加热18小时。除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(10mL)。用碳酸氢钠溶液(1mL)洗涤该反应混合物并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-Sil 32-63μm，60硅胶)纯化残余物粗品，用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱而得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(59mg，84％)。HR-MS(ES，m/z)对C22H19N2OCl2[(M+H)+]的计算值：397.0870；测定值：397.0870。
实施例2
按照与实施例1类似的方式获得下列化合物：
a)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和2-甲基硫烷基-苄腈得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-甲基硫烷基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(EI，m/z)对C22H16N2SCl2[(M-2H)+]的计算值：410.0411；测定值：410.0423。
b)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和2-羟基-苄腈得到2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯酚。HR-MS(EI，m/z)对C21H14N2SCl2[(M-2H)+]的计算值：380.0483；测定值：380.0481。
c)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和2-氟-苄腈得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(EI，m/z)对C21H15N2Cl2F(M)+的计算值：384.0596；测定值：384.0591.
d)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和2-氯-苄腈得到2-(2-氯-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C21H16N2Cl3[(M+H)+]的计算值：401.0375；测定值：401.0377。
e)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和3-羟基-苄腈得到3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯酚。HR-MS(EI，m/z)对C21H16N2OCl2(M)+的计算值：382.0640；测定值：382.0631。
f)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和3-氰基-苯甲酸得到3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯甲酸乙酯。HR-MS(EI，m/z)对C24H20N2O2Cl2(M)+的计算值：438.0902；测定值：438.0901。
g)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和3-氟-苄腈得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(EI，m/z)对C21H15N2Cl2F(M)+的计算值：384.0596；测定值：384.0588。
h)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和3-甲氧基-苄腈得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C22H18N2OCl2(M)+的计算值：396.0789；测定值：396.0796。
i)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和4-溴-苄腈得到2-(4-溴-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(FAB，m/z)对C21H16N2Cl2Br(M)+的计算值：444.9875；测定值：449.9877。
j)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和4-甲基-苄腈得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-对甲苯基-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(EI，m/z)对C22H16N2Cl2[(M-2H)+]的计算值：378.0690；测定值：378.0689。
k)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和4-甲氧基-苄腈得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(EI，m/z)对C22H16N2OCl2[(M-2H)+]的计算值：394.0639；测定值：394.0644。
1)由中-1，2-双-(4-溴-苯基)-乙-1，2-二胺(按照Jennerwein，M等在《临床癌肿瘤学研究》(Cancer Res.Clin.Oncol.)1988，114，347-58；Vogtle，F.；Goldschmitt，E.在Chem.Ber.1976，109，1-40中所述的步骤制备)和4-氯-苄腈得到4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(FAB，m/z)对C21H16N2ClBr2[(M+H)+]的计算值：488.9368；测定值：488.9368。
m)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和4-羟基-苄腈得到4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯酚。HR-MS(EI，m/z)对C21H14N2OCl2[(M-2H)+]的计算值：380.0483；测定值：380.0481。
n)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和4-三氟甲基-苄腈得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(EI，m/z)对C22H15N2Cl2F3(M)+的计算值：434.0565；测定值：434.0567。
o)由中-1，2-双-(4-硝基-苯基)-乙-1，2-二胺(按照Jennerwein，M等在《临床癌肿瘤学研究》(Cancer Res.Clin.Oncol.)1988，114，347-58；Vogtle，F.；Goldschmitt，E.在Chem.Ber.1976，109，1-40中所述的步骤制备)和4-氯-苄腈得到2-(4-氯-苯基)-4，5-双-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(EI，m/z)对C21H15N4O4Cl(M)+的计算值：422.0782；测定值：422.0778。
p)由中-1，2-双-(4-氰基-苯基)-乙-1，2-二胺(按照Jennerwein，M等在《临床癌肿瘤学研究》(Cancer Res.Clin.Oncol.)  1988，114，347-58；Vogtle，F.；Goldschmitt，E.在Chem.Ber.1976，109，1-40中所述的步骤制备)和4-氯-苄腈得到2-(4-氯-苯基)-4，5-双-(4-氰基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(EI，m/z)对C23H15N4Cl(M)+的计算值：382.0985；测定值：382.0990。
q)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和4-硝基-苄腈得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(EI，m/z)对C21H13N3O2Cl2[(M-2H)+]的计算值：409.0385；测定值：409.0385。
r)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和4-氟-苄腈得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(EI，m/z)对C21H15N2Cl2F(M)+的计算值：384.0596；测定值：384.0605。
s)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和4-乙氧基-苄腈得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C23H21N2OCl2[(M+H)+]的计算值：411.1025；测定值：411.1029。
t)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和4-甲基硫烷基-苄腈得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-甲基硫烷基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C22H16N2Cl2S[(M-2H)+]的计算值：410.0409；测定值：410.0411。
u)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和2，3，4-三甲氧基-苄腈得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C24H23N2O3Cl3[(M+H)+]的计算值：457.1081；测定值：457.1084.
v)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和2，3-二甲氧基-苄腈得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，3-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C23H21N2O2Cl2[(M+H)+]的计算值：427.0975；测定值：427.0979。
w)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和2，5-二甲氧基-苄腈得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，5-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C23H21N2O2Cl2[(M+H)+]的计算值：427.0979；测定值：427.0975。
x)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和3-氰基-4-甲氧基-苯甲酸乙酯得到3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸乙酯。HR-MS(ES，m/z)对C25H23N2O3Cl2[(M+H)+]的计算值：469.1080；测定值：469.1078。
y)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和2-氟-6-甲氧基-苄腈得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C22H18N2OCl2F[(M+H)+]的计算值：415.0775；测定值：415.0778。
z)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和萘-2-腈得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-萘-2-基-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(EI，m/z)对C25H16N2Cl2[(M-2H)+]的计算值：414.0690；测定值：414.0684。
aa)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和3，4-二甲基-苄腈得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(EI，m/z)对C23H18N2Cl2[(M-2H)+]的计算值：392.0847；测定值：392.0847。
bb)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和3，4-二甲氧基-苄腈得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(EI，m/z)对C23H18N2O2Cl2[(M-2H)+]的计算值：424.0745；测定值：424.0743。
cc)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-腈得到2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(EI，m/z)对C22H14N2O2Cl2[(M-2H)+]的计算值：408.0432；测定值：408.0432。
dd)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和3-溴-4-甲氧基-苄腈得到2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C22H18N2O2Cl2Br[(M-2H)+]的计算值：474.9975；测定值：474.9978。
ee)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和3，5-二甲氧基-苄腈得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(EI，m/z)对C23H18N2O2Cl2[(M-2H)+]的计算值：424.0745；测定值：424.0742。
ff)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和2，4-二甲氧基-苄腈得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(EI，m/z)对C23H18N2O2Cl2[(M-2H)+]的计算值：424.0745；测定值：424.0746。
gg)由中-1，2-双-(4-溴-苯基)-乙-1，2-二胺和2，4-二甲氧基-苄腈得到4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C23H19N2O2Br2[(M-2H)+]的计算值：511.9735；测定值：511.9740。
实施例3
4-[2，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-3H-咪唑-4-基]-苄腈
向中-1，2-双-(2-羟基-苯基)-乙-1，2-二胺(500mg，2.047mmol，按照Vogtle，F.；Goldschmitt，E.在Chem.Ber.1976，109，1-40中所述的步骤制备)溶于乙腈所得到的溶液中加入4-氰基苯甲醛(268.4mg，2.047mmol)和4-氯苯甲醛(287.7mg，2.047mmol)。将该反应混合物缓慢回流下搅拌12小时。在冷却至室温时，在真空中除去溶剂。使残余物悬浮于3N硫酸中并将该反应混合物在回流状态下加热2小时。在冷却至室温时，通过用***(1×5mL)提取除去水杨醛副产物。用5％氢氧化钠中和澄清的水层以沉淀出二胺产物(pH＞9)。通过过滤收集4-[1，2-二氨基-2-(4-氯-苯基)-乙基]-苄腈(300mg，56％)、用水洗涤并在真空中干燥过夜。将其不经进一步纯化使用。
使氯化氢气体通过4-氯-苄腈(1.0g，7.3mmol)溶于冷却至℃的无水乙醇(100mL)所得到的溶液。3小时后，停止通过氯化氢气体并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。除去溶剂并将残余物在***中研磨而得到4-氯-苄亚氨酸乙酯盐酸盐(1.12g，83％)。将其不经进一步纯化使用。
在72℃下将4-[1，2-二氨基-2-(4-氯-苯基)-乙基]-苄腈(81mg，0.298mmol)和4-氯-苄亚氨酸乙酯盐酸盐(55mg，0.249mmol)溶于乙醇所得到的溶液加热5小时。除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(10mL)。用1N氢氧化钠溶液(1mL)洗涤该反应混合物并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM32-63pm，60硅胶)纯化残余物粗品，用0.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱而得到4-[2，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-3H-咪唑-4-基]-苄腈(62mg，76％)。HR-MS(EI，m/z)对C22H15N3Cl2(M)+的计算值：391.0643；测定值：391.0648。
实施例4
按照与实施例3类似的方式获得下列化合物：
a)由中-1，2-双-(2-羟基-苯基)-乙-1，2-二胺、4-氯苯甲醛、4-氰基苯甲醛和4-氯-苄腈得到4-[2-(4-氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-3H-咪唑-4-基]-苄腈。HR-MS(EI，m/z)对C22H15N4O2Cl(M)+的计算值：402.0883；测定值：402.0884。
b)由中-1，2-双-(2-羟基-苯基)-乙-1，2-二胺、4-氯苯甲醛、4-硝基苯甲醛和4-氯-苄腈得到2，4-双-(4-氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(EI，m/z)对C21H15N3O2Cl2(M)+的计算值：411.0541；测定值：411.0451。
c)由中-1，2-双-(2-羟基-苯基)-乙-1，2-二胺、4-氯苯甲醛、4-硝基苯甲醛和4-甲氧基-苄腈得到4-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C22H18N3O3Cl(M)+的计算值：407.1037；测定值：407.1037。
实施例5
2-(2-苄氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑
向2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯酚(30mg，0.0783mmol)溶于3mL乙醇所得到的溶液中加入碳酸钾(16mg，0.117mmol)、苄基溴(11μL，0.0940mmol)和四丁基碘化铵(3mg，0.1mmol)。将该反应混合物在缓慢回流下加热54小时。每隔24小时后再加入苄基溴(11μL)和碳酸钾(16mg)。在冷却至室温时，除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷。用水、盐水洗涤该溶液并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用1-6％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱而得到2-(2-苄氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(16.3mg，44％)。HR-MS(ES，m/z)对C28H23N2OCl2[(M+H)+]的计算值：473.1185；测定值：473.1183。
实施例6
按照与实施例5类似的方式获得下列化合物：
a)由2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯酚和碘乙烷得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(26％)。HR-MS(ES，m/z)对C23H21N2OCl2[(M+H)+]的计算值：411.1024；测定值：411.1030。
b)由2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯酚和2-碘丙烷得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(38％)。HR-MS(ES，m/z)对C24H23N2OCl2[(M+H)+]的计算值：425.1181；测定值：425.1185。
c)由2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯酚和2-溴乙酰胺得到2-{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酰胺(59％)。HR-MS(ES，m/z)对C23H20N3O2Cl2[(M+H)+]的计算值：440.0927；测定值：440.0931。
实施例7
4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑
在60℃下加热2-氰基苯酚(5g，41.55mmol)、碳酸铯(27.1g，83.10mmol)和2-碘丙烷(7.634mL，74.79mmol)溶于丙酮(80mL)所得到的反应混合物，同时剧烈搅拌。45分钟后，滗析该灰棕色混合物并在真空中浓缩丙酮层。加入水以溶解碳酸铯并用***(3×200mL)提取产物。用水、1N氢氧化铵、盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到2-异丙氧基-苄腈，为无色液体(6.6g，99％)。
在0℃下使氯化氢气体通过2-异丙氧基-苄腈(6.6g，40.49mmol)溶于无水乙醇所得到的溶液。30分钟后，停止通过氯化氢气体。用特氟隆塞密封反应容器并在室温下搅拌3天。将烧瓶冷却至0℃并除去塞子。除去溶剂而得到淡黄色油状物(10.1g)。将其在***(100mL)中研磨而得到白色固体。通过过滤收集2-异丙氧基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐(9.17g，92％)、用***(3×25mL)洗涤并在真空中干燥。将其不经进一步纯化使用。
向三乙胺(558，uL，4mmol)溶于乙醇(3mL)所得到的溶液中加入中-1，2-双-(4-溴-苯基)-乙-1，2-二胺(370mg，1.0mmol)和2-异丙氧基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐(268mg，1.1mmol)。使该反应混合物在140℃和5 psi压力下的Smith微波仪上反应5分钟并在160℃和10psi压力下反应5分钟。用水稀释该反应混合物并用二氯甲烷(3×50mL)提取产物。用1N氯化氢溶液(2×50mL)、盐水洗涤有机提取物并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液而得到黄褐色残余物(590mg)。将其溶于20mL二氯甲烷和***(1∶1比例)并搅拌1小时。通过过滤收集4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(白色固体，390mg，71％)、用***(3×5mL)洗涤。HR-MS(ES，m/z)对C24H23N2OBr2[(M+H)+]的计算值：513.0172；测定值：513.0172。
实施例8
{4-[4，5双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸乙酯
向4-羟基-苄腈(1g，8.395mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)所得到的溶液中分别加入碳酸钾(2.321g，16.79mmol)和溴乙酸乙酯(1.117mL，10.07mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌23小时。将其溶于乙酸乙酯和***(1∶1比例)并过滤出固体。用水、盐水洗涤滤液并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空浓缩滤液而得到(4-氰基-苯氧基)-乙酸乙酯。将其不经进一步纯化使用。
在0℃下使氯化氢气体通过(4-氰基-苯氧基)-乙酸乙酯(1.48g，7.212mmol)溶于无水乙醇(160mL)所得到的溶液。6小时后，停止通过氯化氢气体并用特氟隆塞密封反应容器。在室温下搅拌3天后，将该反应容器冷却至0℃并除去塞子。在真空中除去溶剂并将残余物在***中研磨而得到白色固体产物。通过过滤收集(4-乙氧基-亚氨酰羰基-苯氧基)-乙酸乙酯盐酸盐(1.74g，84％)并在真空中干燥。将其不经进一步纯化使用。
将中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(500mg，1.778mmol)和(4-乙氧基亚氨酰羰基-苯氧基)-乙酸乙酯盐酸盐(614mg，2.134mmol)溶于乙醇(15mL)所得到的溶液在缓慢回流下加热24小时。在冷却至室温时，除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯。将其用碳酸氢钠、水、盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用2-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱而得到{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸乙酯(781mg，94％)。HR-MS(ES，m/z)对C25H23N2O3Cl2[(M+H)+]的计算值：469.1083；测定值：469.1079。
实施例9
按照与实施例8类似的方式获得下列化合物：
a)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和2-羟基-苄腈得到{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸乙酯。HR-MS(ES，m/z)对C25H23N2O3Cl2[(M+H)+]的计算值：469.1080；测定值：469.1083。
b)由中-1，2-双-(4-溴-苯基)-乙-1，2-二胺和2-羟基-苄腈得到4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐。HR-MS(ES，m/z)对C23H21N2OBr2[(M+H)+]的计算值：499.0015；测定值：499.0023。
c)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和3-羟基-苄腈得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐。HR-MS(EI，m/z)对C24H20N2OCl2[(M-2H)+]的计算值：422.0953；测定值：422.0953。
d)d.由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和3-羟基-5-甲氧基-苄腈得到{3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯。HR-MS(ES，m/z)对C26H24N2O4Cl2[M+]的计算值：498.1113；测定值：498.1117。
实施例10
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑
向2-溴-4-甲基-苯酚(1g，5.346mmol)溶于丙酮(10mL)所得到的溶液中加入碳酸钾(740mg，5.346mmol)和乙基碘(868μL，10.69mmol)。将该反应混合物在缓慢回流下加热12小时。除去溶剂而得到白色糊状物。然后将其溶于***(5mL)和水(2mL)。用***(2×20mL)提取产物。用盐水(1×5mL)洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到2-溴-1-乙氧基-4-甲基-苯(940mg，82％)。
在室温下向2-溴-1-乙氧基-4-甲基-苯(940mg，4.37mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)所得到的溶液中加入氰化锌(513.1mg，4.37mmol)。通过使氩气通过2小时给该反应混合物脱气，此后加入四(三苯膦)钯(505mg，0.437mmol)。在90-100℃下氩气环境中将该反应混合物加热12小时。将该反应混合物的淤浆溶于***(10mL)和碳酸氢钠溶液(2mL)。用***(2×30mL)提取产物。用水(1×5mL)、盐水(1×5mL)洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到2-乙氧基-5-甲基-苄腈(232mg，33％)。
在0℃下使氯化氢气体通过2-乙氧基-5-甲基-苄腈(200mg，1.241mmol)溶于无水乙醇(20mL)所得到的溶液。1小时后，停止通过氯化氢气体并密封反应容器。在室温下搅拌2天后，将该反应容器冷却至0℃并使容器开放。在真空中蒸发溶剂并将残余物在***中研磨而得到2-乙氧基-5-甲基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐(300mg，99％)。将其不经进一步纯化使用。
将中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(346mg，1.231mmol)、2-乙氧基-5-甲基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐(300mg，1.231mmol)和三乙胺(207μL，1.477mmol)溶于乙醇(10mL)所得到的反应混合物在回流状态下加热4小时。除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(2mL)和碳酸氢钠溶液(1mL)。用二氯甲烷(2×20mL)提取产物。用盐水(1×5mL)洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(410mg，78％)。HR-MS(ES，m/z)对C24H23N2OCl2[(M+H)+]的计算值：425.1182；测定值：425.1187。
实施例11
按照与实施例10类似的方式获得下列化合物：
a)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和2-溴-5-氟-苯酚得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C23H20N2OFCl2[(M+H)+]的计算值：429.031；测定值：429.0936。
b)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和2-溴-5-氟-苯酚得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C24H22N2OFCl2[(M+H)+]的计算值：443.1088；测定值：443.1089。
实施例12
4，5-双 -(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-2-丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑
向4-溴间苯二酚(1g，5.291mmol)溶于丙酮(10mL)所得到的溶液中分别加入碳酸钾(732mg，5.291mmol)和1-碘丙烷(1.799g，10.58mmol)。将该反应混合物在缓慢回流状态下加热6小时。除去溶剂并将残余物溶于***(50mL)。过滤出白色固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到4-溴-3-丙氧基-苯酚，为白色固体(693mg，57％)。
向4-溴-3-丙氧基-苯酚(500mg，2.164mmol)溶于丙酮(10mL)所得到的溶液中加入碳酸钾(299mg，2.164mmol)和甲基碘(674μL，10.82mmol)。将该反应混合物在缓慢回流状态下加热12小时。除去溶剂并将残余物溶于***(50mL)。过滤出白色固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，硅胶)纯化残余物粗品，用5-10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到1-溴-4-甲氧基-2-丙氧基-苯，为澄清油状物(515mg，97％)。
在室温下向1-溴-4-甲氧基-2-丙氧基-苯(500mg，2.04mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)所得到的溶液中加入氰化锌(240mg，2.04mmol)。通过使氩气通过2小时给该反应混合物脱气，此后加入四(三苯膦)钯(236mg，0.204mmol)。在90-100℃下氩气环境中将该反应混合物加热12小时。将该反应混合物的淤浆溶于***(10mL)和碳酸氢钠溶液(2mL)。用***(2×30mL)提取产物。用水(1×5mL)、盐水(1×5mL)洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用15-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到4-甲氧基-2-丙氧基-苄腈(290mg，74％)，为白色固体。
在0℃下使氯化氢气体通过4-甲氧基-2-丙氧基-苄腈(280mg，1.464mmol)溶于无水乙醇(20mL)所得到的溶液。1小时后，停止通过氯化氢气体并用塞子密封该反应容器。在室温下搅拌2天后，将该反应容器冷却至0℃并除去塞子。在真空中蒸发溶剂并将残余物在***中研磨而得到4-甲氧基-2-丙氧基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐。将其溶于乙醇(10mL)并加入中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(412mg，1.464mmol)和三乙胺(308uL，2.194mmol)。将该反应混合物在回流状态下加热4小时。除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(2mL)和碳酸氢钠溶液(2mL)。用二氯甲烷(2×20mL)提取产物。用盐水(1×5mL)洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-2-丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(303mg，46％)。HR-MS(ES，m/z)对C25H25N2O2Cl2[(M+H)+]的计算值：455.1288；测定值：455.1293。
实施例13
按照与实施例12类似的方式获得下列化合物：
a)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和4-溴-间苯二酚得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C25H25N2O2Cl2I(M+H)+]的计算值：455.1288；测定值：455.1292。
b)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和4-溴-间苯二酚得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C27H29N2O2Cl2[(M+H)+]的计算值：483.1601；测定值：483.1601。
c)由中-1，2-双-(4-溴-苯基)-乙-1，2-二胺和4-溴-间苯二酚得到4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C25H25N2O2Br2[(M+H)+]的计算值：543.0278；测定值：543.0276。
d)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和4-溴-间苯二酚得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐。HR-MS(ES，m/z)对C25H25N2O3Cl2[(M+H)+]的计算值：471.1237；测定值：471.1239。
e)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和4-溴-间苯二酚得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C26H26N2O2Cl2[(M+H)+]的计算值：469.1444；测定值：469.1446。
f)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和4-溴-间苯二酚得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丁氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C26H26N2O2Cl2(M)+的计算值：469.1444；测定值：469.1449。
g)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和4-溴-间苯二酚得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C24H23N2O2Cl2[(M+H)+]的计算值：441.1131；测定值：441.1137。
h)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和2-溴-苯-1，4-二醇得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C24H23N2O2Cl2[(M+H)+]的计算值：441.1131；测定值：441.1136。
i)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和2-溴-苯-1，4-二醇得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C25H24N2O2Cl2[(M+H)+]的计算值：455.1288；测定值：455.1293。
j)由中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺和2-溴-苯-1，4-二醇得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(5-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C26H27N2O2Cl2[(M+H)+]的计算值：469.1444；测定值：469.1446。
实施例14
2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑
向4-氯-2-氟-苄腈(1g，6.428mmol)溶于乙醇(10mL)所得到的溶液中加入乙醇钠溶液(4.8mL，12.86mmol，21％wt的乙醇溶液)。将该反应混合物在缓慢回流下加热12小时。除去溶剂并将使残余物分配在水(10mL)与***(20mL)之间。分离各层并用***(20mL)提取产物。用盐水(5mL)洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到4-氯-2-乙氧基-苄腈(670mg，57％)。
使氯化氢气体通过4-氯-2-乙氧基-苄腈(670mg，3.689mmol)溶于冷却至0℃的无水乙醇(25mL)所得到的溶液并用特氟隆塞密封反应容器。将该体系在室温下搅拌5天。将该反应容器冷却至0℃并除去塞子。除去溶剂并将残余物在***中研磨而得到4-氯-2-乙氧基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐(913mg，94％)。将其不经进一步纯化使用。
向中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(810mg，2.879mmol)和4-氯-2-乙氧基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐(913mg，3.455mmol)溶于乙醇(10mL)所得到的溶液中加入三乙胺(605uL，4.319mmol)。将该反应混合物在缓慢回流下加热4小时。将溶剂蒸发至干并通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM32-63um，60硅胶)纯化残余物，用70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(1.045g，81％)。HR-MS(ES，m/z)对C23H20N2OCl3[(M+H)+]的计算值：445.0636；测定值：445.0644。
实施例15
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑
在30分钟内向2-硝基-4-三氟甲基-苄腈(4.052g，18mmol)溶于乙醇(25mL)所得到的溶液中逐滴加入乙醇钠溶液(13.4mL，36mmol，21％wt的乙醇溶液)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水(50mL)并将所得混合物搅拌15分钟。过滤出固体、用水洗涤并在真空中干燥3天而得到2-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈，为米色固体(2.85g，74％)。将其不经进一步纯化使用。
使氯化氢气体通过2-乙氧基-4-三氟-甲基-苄腈(1.506g，7mmol)溶于冷却至0℃的无水乙醇(60mL)所得到的溶液。45分钟后，停止通过氯化氢气体并用特氟隆塞密封反应容器。将该体系在室温下搅拌5天。将该反应容器冷却至0℃并除去塞子。除去溶剂并将残余物在***中研磨而得到2-乙氧基-4-三氟甲基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐(1.84，88％)。将其不经进一步纯化使用。
向中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(1.102g，3.92mmol)和2-乙氧基-4-三氟甲基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐(1.167g，3.92mmol)溶于乙醇(30mL)所得到的溶液中加入三乙胺(820uL，5.88mmol)。将该反应混合物在缓慢回流下加热4小时。将溶剂蒸发至干并使残余物分配在乙酸乙酯与碳酸氢钠溶液之间。用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM32-63um，60硅胶)纯化残余物，用35％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(1.3g，69％)。HR-MS(ES，m/z)对C24H19N2OF3Cl2[(M+H)+]的计算值：479.0903；测定值：479.0900。
实施例16
按照与实施例15类似的方式由2-硝基-4-三氟甲基-苄腈和中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C25H22N2OF3Cl2[(M+H)+]的计算值：493.1056；测定值：493.1061。
实施例17
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑
在80℃下的密封管内将3-溴-苄腈(0.91g，5mmol)、三(二亚苄基-甲基紫罗兰酮)-二钯(229mg)、(S)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(311mg，0.5mmol)、叔丁醇钠(740mg，7.7mmol)、吡咯烷(0.58mL，6.9mmol)溶于四氢呋喃(10mL)所得到的反应混合物加热6小时。用水和***处理该反应混合物。用盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用0-5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到3-吡咯烷-1-基-苄腈(45mg，5％)。
在0℃下使氯化氢气体通过3-吡咯烷-1-基-苄腈(45mg，0.26mmol)溶于乙醇(5mL)所得到的溶液2小时。用隔板密封烧瓶并在室温下搅拌过夜。将该烧瓶冷却至0℃并除去隔板。将该反应混合物在真空中浓缩至干，然后加入中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(73mg，0.26mmol)和乙醇(3mL)。将该混合物在回流状态下加热3小时。加入碳酸氢钠溶液并用二氯甲烷提取产物。用盐水洗涤有机层并用无水碳酸钾干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用0-8％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱而得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑，为灰白色固体(42mg，37％)。HR-MS(ES，m/z)对C25H24N3Cl2[(M+H)+]的计算值：436.1342；测定值：436.1346。
实施例18
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑
将2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(20g，128.8mmol)、乙酸钠(35.05g，257.6mmol)和硝基乙烷(19mL，257.6mmol)溶于冰醋酸(100mL)所得到的混合物在缓慢回流下加热12小时。然后将该反应混合物倾入～1000mL冰水(冰与水之比为1∶1)。用乙酸乙酯(3×200mL)提取产物。用碳酸氢钠将有机提取物洗涤至水层具有pH～8。然后用无水硫酸镁干燥有机层并在真空中浓缩而得到2-羟基-4-甲氧基-苄腈，为黄色油状物(16.5g，86％)。将其不经进一步纯化使用。
向2-羟基-4-甲氧基-苄腈(16.4g，134.1mmol)溶于乙醇所得到的溶液中加入碳酸钾(37.07g，268.2mmol)和2-碘丙烷(40.16mL，402.3mmol)。将该反应混合物在缓慢回流下加热3.5小时。除去溶剂而得到棕色糊状物。然后将其溶于***(300mL)和水(200mL)。分离各层并用***(3×100mL)洗涤。用盐水洗涤合并的有机提取物并用无水硫酸镁干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用12％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到2-异丙氧基-4-甲氧基-苄腈，为淡黄色油状物(11.8g，56％)。
使氯化氢气体通过2-异丙氧基-4-甲氧基-苄腈(11.5g，60.14mmol)溶于冷却至-10℃的无水乙醇(250mL)所得到的溶液。45分钟后，停止通过氯化氢气体并将该反应混合物在室温下的密闭反应容器中搅拌2周。将该反应容器冷却至0℃，此后除去塞子。使氩气通过该溶液以除去过量的氯化氢气体。蒸发溶剂并将残余物在***(100mL)中研磨而得到2-异丙氧基-4-甲氧基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐(16.3g，99％)。将其不经进一步纯化使用。
向中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(7g，24.89mmol)和2-异丙氧基-4-甲氧基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐(7.155g，26.13mmol)溶于乙醇(100mL)所得到的溶液中加入三乙胺(3.661mL，26.13mmol)。将该反应混合物在缓慢回流下加热4小时。在真空中除去溶剂且然后将残余物溶于二氯甲烷(100mL)和碳酸氢钠(20mL)。用二氯甲烷(2×50mL)提取产物。用盐水(1×10mL)洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑，为灰白色固体(8.505g，75％)。HR-MS(ES，m/z)对C25H24N2O2Cl2(M)+的计算值：455.1288；测定值：455.1291。
实施例19
按照与实施例18类似的方式得到下列化合物：
a)由2-羟基4-甲氧基-苄腈和中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C24H23N2O2Cl2[(M+H)]+的计算值：441.1131；测定值：441.1136。
b)由2-羟基-4-甲氧基-苄腈和中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-(1-乙基-丙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C27H29N2O2Cl2[(M+H)]+的计算值：483.1601；测定值：483.1606。
c)由2-羟基-4-甲氧基-苄腈和中-1，2-双-(4-溴-苯基)-乙-1，2-二胺得到4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C24H23N2O2Br2[(M+H)]+的计算值：529.0121；测定值：529.0123。
d)由2-异丙氧基-4-甲氧基-苄腈和中-1，2-双-(4-溴-苯基)-乙-1，2-二胺得到4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C25H25N2O2Br2[(M+H)]+的计算值：543.0278；测定值：543.0284。
e)由2-异丙氧基-4-甲氧基-苄腈和中-1，2-双-(4-氰基-苯基)-乙-1，2-二胺得到4，5-双-(4-氰基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C27H25N4O2[(M+H)]+的计算值：437.1972；测定值：437.1975。
f)由2-异丙氧基-4-甲氧基-苄腈和4-[1，2-二氨基-2-(4-氯-苯基)-乙基]-苄腈得到4-[5-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-苄腈。HR-MS(ES，m/z)对C26H25N3O2Cl[(M+H)]+的计算值：446.1630；测定值：446.1631。
g)由2-羟基-4-甲氧基-苄腈和中-1，2-双-(4-氰基-苯基)-乙-1，2-二胺得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐。HR-MS(ES，m/z)对C24H21N2O2FCl2[(M+H)]+的计算值：459.1037；测定值：459.1042。
实施例20
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-苯并二氢吡喃-8-基-4，5-二氢-1H-咪唑
在室温下向8-溴-苯并二氢吡喃(1.434g，6.730mmol，使用Thomas，G.H.等在《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)1998，39，2219-22中报导的步骤由2，6-二溴-苯酚制备)溶于二甲基甲酰胺(10mL)所得到的溶液中加入氰化锌(790mg，6.730mmol)。通过使氩气通过2小时给该混合物脱气，此后加入四(三苯膦)钯(778mg，0.673mmol)。将该反应混合物在90℃下加热12小时。在冷却至室温时，将其用***(100mL)稀释并用碳酸氢钠、盐水洗涤且用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用10-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到苯并二氢吡喃-8-腈(370mg，35％)。
在0℃下使氯化氢气体通过苯并二氢吡喃-8-腈(370mg，1.736mmol)溶于无水乙醇(15mL)所得到的溶液。1小时后，停止通过氯化氢气体并用塞子密封反应容器。在室温下搅拌1天后，将该反应容器冷却至0℃并除去塞子。在真空蒸发溶剂而得到苯并二氢吡喃-8-甲亚氨酸乙酯盐酸盐(491mg，88％)。将其不经进一步纯化使用。
将中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(352mg，1.25mmol)、苯并二氢吡喃-8-甲亚氨酸乙酯盐酸盐(491mg，2.031mmol)和三乙胺(350uL，2.5mmol)溶于乙醇(10mL)所得到的溶液在回流状态下加热12小时。除去溶剂并通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用0-5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱而得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-苯并二氢吡喃-8-基-4，5-二氢-1H-咪唑，为灰白色泡沫(189mg，36％)。HR-MS(ES，m/z)对C24H21N2OCl2[(M+H)]+的计算值：423.126；测定值：423.1026
实施例21
按照与实施例20中所述类似的方式由7-溴-2，3-二氢-苯并呋喃(使用Thomas，G.H.等在《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)1998，39，2219-22中报导的步骤由2，6-二溴-苯酚制备)和中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺制备4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C23H19N2OCl2[(M+H)]+的计算值：409.0869；测定值：409.0871。
实施例22
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑
在3小时内将溶于二氯甲烷(360mL)的碘(6.35g，25mmol)逐滴加入到搅拌的3-乙基-苯酚(3.05g，25mmol)和乙酸铊(I)(7.90g，30mmol)溶于二氯甲烷(300mL)所得到的混悬液中。将所得混合物在室温下搅拌24小时并过滤。在真空中浓缩滤液并通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM32-63um，60硅胶)纯化残余物，用0-5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到5-乙基-2-碘苯酚(3.49g，56％)。
将5-乙基-2-碘苯酚(1.0g，4mmol)、碳酸钾(1.10g，8mmol)和2-碘丙烷(0.80mL，8mmol)的混合物在回流状态下加热6小时。将该反应混合物冷却至室温并加入水。用***提取该混合物。用盐水洗涤合并的有机提取物并用无水硫酸镁干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用己烷、5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到4-乙基-1-碘-2-异丙氧基-苯(0.93g，80％)。
将4-乙基-1-碘-2-异丙氧基-苯(0.93g，3.2mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)。加入氰化锌(226mg，1.92mmol)。使氩气通过该混合物10分钟。加入四(三苯膦)-钯(184mg，0.16mmol)并将该混合物在90℃下加热5小时。将该反应混合物冷却至室温并倾入水。用***提取该混合物。用盐水洗涤有机提取物并用无水硫酸镁干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用10％***的己烷溶液洗脱而得到4-乙基-2-异丙氧基-苄腈(0.34g，56％)。
在0℃下使氯化氢气体通过4-乙基-2-异丙氧基-苄腈(0.34g，1.80mmol)溶于乙醇(5mL)所得到的溶液2小时。用隔板密封烧瓶并在室温下搅拌2天。将该烧瓶冷却至0℃并除去隔板。在真空中将该反应混合物浓缩至干，然后加入中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(0.458g，1.62mmol)溶于乙醇(5mL)所得到的溶液。将该混合物在回流状态下加热5小时。加入碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯提取产物。用盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用1-2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱而得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑，为白色泡沫(0.295g，36％)。HR-MS(ES，m/z)对C26H27N2OCl2[(M+H)]+的计算值：453.1495；测定值：453.1498。
实施例23
按照与实施例22类似的方式获得下列化合物：
a)由5-乙基-2-碘苯酚和中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-乙基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C25H25N2OCl2[(M+H)]+的计算值：439.1339；测定值：439.1343。
b)由间-甲酚和中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C24H23N2OCl2[(M+H)]+的计算值：425.1182；测定值：425.1185。
c)由3-二甲氨基-苯酚和中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺得到{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-二甲胺。HR-MS(ES，m/z)对C25H26N3OCl2[(M+H)]+的计算值：454.1448；测定值：454.1452。
实施例24
(2-{2-[4.5-双-(4-氯-苯基)-4.5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙 基)-二甲胺
向室温下3-甲氧基-苯酚(1g，8.055mmol)溶于四氢呋喃(30mL)所得到的溶液中分几部分加入N-溴琥珀酰亚胺(1.478g，8.055mmol)。将黄色反应混合物在室温下搅拌12小时。加入碳酸氢钠溶液(5mL)并用***(2×100mL)提取产物。用盐水(1×20mL)洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用10-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到2-溴-5-甲氧基-苯酚(0.801g，49％)和4-溴-5-甲氧基-苯酚(0.396g，24％)。
将氰化锌(1.282g，0.770mmol)和2-溴-5-甲氧基-苯酚(3g，14.18mmol)溶于二甲基甲酰胺(15mL)并用氩气给该混合物脱气45分钟。向其中加入四(三苯膦)钯(993mg，0.852mmol)并在脱气30分钟后将该反应混合物密封。在95℃下加热2天后，将该反应混合物冷却至室温并用水和***处理。用盐水洗涤醚提取物并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用0-25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到2-羟基-4-甲氧基-苄腈(334mg，16％)。
向2-羟基-4-甲氧基-苄腈(200mg，1.341mmol)溶于丙酮(5mL)所得到的溶液中加入碳酸铯(1.312g，4.023mmol)和(2-氯乙基)-二甲胺盐酸盐(390mg，2.682mmol)。将所得混合物在60℃下加热过夜。过滤出固体并用二氯甲烷(6×10mL)洗涤。用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤滤液并用无水硫酸钠干燥。过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱而得到2-(2-二甲氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苄腈，为淡黄色油状物(210mg，71％)。
在0℃下使氯化氢气体通过2-(2-二甲氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苄腈(200mg，0.908mmol)溶于无水乙醇(10mL)所得到的溶液。45分钟后，停止通过氯化氢气体并用隔板密封反应容器。在室温下搅拌3天后，将该反应容器冷却至0℃并除去隔板。在真空中除去溶剂而得到2-(2-二甲氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐，为淡黄色泡沫(310mg，96％)。将其不经进一步纯化使用。
在85℃下将中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(180mg，0.640mmol)、2-(2-二甲氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐(290mg，0.768mmol)和三乙胺(178ttL，1.28mmol)溶于乙醇(3mL)所得到的溶液加热过夜。除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷。将其用碳酸氢钠溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。通过急骤色谱法(Biotage***KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用0-20％甲醇的己烷溶液洗脱而得到(2-{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙基)-二甲胺，为白色泡沫(153mg，49％)。HR-MS(ES，m/z)对C26H28N3O2Cl2[(M+H)]+的计算值：484.1553；测定值：484.1560
实施例25
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑
向冷却至-78℃的2-羟基-4-甲氧基-苄腈(90mg，0.573mmol)、环戊醇(55mg，0.630mmol)和三苯膦(167mg，0.630mmol)溶于四氢呋喃(3mL)所得到的溶液中加入二乙基偶氮二草酸酯(0.16mL，0.860mmol)。除去冰浴并在1.5小时内将该反应体系温至室温。在真空中浓缩该反应混合物并通过急骤色谱法(Biotage***KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用0-8％***的己烷溶液洗脱而得到2-环戊氧基-4-甲氧基-苄腈，为澄清液体(125mg，96％)。
在0℃下使氯化氢气体通过2-环戊氧基-4-甲氧基苄腈(120mg，0.552mmol)溶于无水乙醇(15mL)所得到的溶液。45分钟后，停止通过氯化氢气体并用隔板密封反应容器。在室温下搅拌3天后，将该反应容器冷却至0℃并除去隔板。在真空中除去溶剂而得到2-环戊氧基-4-甲氧基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐，为黄色油状物(169mg)。将其溶于乙醇(2mL)并加入中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(160mg，0.569mmol)。将该溶液在85℃从加热2小时。除去溶剂并将残余物溶于***。将其用碳酸氢钠溶液、水洗涤并用无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过急骤色谱法(Biotage***KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用0-25％***的二氯甲烷溶液洗脱而得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑，为白色泡沫(102mg，37％)。HR-MS(ES，m/z)对C27H27N2O2Cl2[(M+H)]+的计算值：481.1448；测定值：481.1444。
实施例26
按照与实施例25中所述类似的方式由2-羟基-4-甲氧基-苄腈和中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺得到1-(2-{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙基)-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C27H25N4O2Cl2[(M+H)]+的计算值：507.1349；测定值：507.1349。
实施例27
3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯
向室温下活性二氧化锰(1.75g，2mmol)和C盐(～50mg)溶于二氯甲烷(6mL)所得到的混合物中加入3-羟甲基-5-甲氧基甲基-苄腈(178mg，1mmol)溶于二氯甲烷(2mL)所得到的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，然后过滤出固体并用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩滤液而得到3-甲酰基-5-甲氧基甲基-苄腈(128mg，73％)。
向3-甲酰基-5-甲氧基甲基-苄腈(128mg，0.73mmol)溶于叔丁醇(3mL)和水(1.5mL)所得到的反应混合物中分别加入2-甲基-2-丁烯(1.5mL)和次氯酸钠(198mg，80％工业级，溶于1.5mL水)。将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后使其分配在水与二氯甲烷之间。用二氯甲烷提取水层。用无水硫酸钠干燥有机层有机层并在真空中浓缩至干而得到3-氰基-5-甲氧基甲基-苯甲酸(90mg，64％)。
向3-氰基-5-甲氧基甲基-苯甲酸(90mg，0.469mmol)溶于乙腈(3mL)所得到的溶液中分别加入碳酸铯(199mg，0.1mmol)和乙基碘(44μL，0.563mmol)。将该反应混合物在回流状态下搅拌4小时。在冷却至室温时，过滤该反应混合物并在真空中浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯并用水、盐水洗涤且用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液而得到3-氰基-5-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯(88mg，70％)。
在0℃下使氯化氢气体通过3-氰基-5-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯(300mg，1.368mmol)溶于无水乙醇(15mL)所得到的溶液。3小时后，停止通过氯化氢气体并用隔板密封反应容器。在室温下搅拌过夜后，将该反应容器冷却至0℃并除去隔板。在真空中蒸发溶剂并将残余物在***中***而得到3-乙氧基亚氨酰羰基-5-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯(200mg，49％)。
将中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(100mg，0.356mmol)、3-乙氧基亚氨酰羰基-5-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯(118mg，0.391mmol)溶于乙醇(5mL)所得到的反应混合物在回流状态下加热5小时。除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷。将其用1N氢氧化钠溶液(1mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱而得到3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯(157mg，91％)。HR-MS(EI，m/z)对C26H24N2O3Cl2[(M-2H)+]的计算值：480.1007；测定值：480.1004。
实施例28
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(5-羟甲基-2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑
向75℃下2-溴-1-甲氧基-4-甲基-苯(10g，49.74mmol)溶于吡啶(27mL)和水(80mL)所得到的溶液中分几部分加入高锰酸钾(25.39g，160.7mmol)。将该反应混合物在回流状态下加热24小时并在室温下搅拌2天。使用C盐过滤出黑色固体并用大量水洗涤。在真空中浓缩滤液(以除去吡啶)而得到约100-200mL水溶液。在用***(2×50mL)提取后，用1N氯化氢酸化该水溶液以沉淀出3-溴-4-甲氧基-苯甲酸，为白色固体(8.202g，71％)。
向冷却至0℃的3-溴-4-甲氧基-苯甲酸(8g，34.62mmol)溶于***(120mL)所得到的溶液中分几部分加入氢化铝锂(1.49g，38.08mmol)。在添加结束时，将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟，此后除去冰浴。使该反应在室温下持续进行12小时。将该体系冷却回0℃并谨慎加入水(2-5mL)以使过量的氢化铝锂骤冷。然后加入氢氧化钠(5％溶液，5-10mL)并在搅拌1小时后分离各层。用***(2×100mL)提取产物。用碳酸氢钠溶液(1×10mL)、盐水(1×10mL)洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到(3-溴-4-甲氧基-苯基)-甲醇，为白色固体(6.262g，83％)。
向室温下(3-溴-4-甲氧基-苯基)-甲醇(1g，4.607mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)所得到的溶液中加入氰化锌(324.5mg，2.764mmol)。通过使氩气通过30分钟给该反应混合物脱气，此后加入四(三苯膦)钯(319mg，0.276mmol)。将该反应混合物在80℃下加热12小时并在室温下搅拌2天。将其用***(50mL)稀释并用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤且用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到5-羟甲基-2-甲氧基-苄腈(385mg，51％)，为白色固体。
在室温下使氯化氢气体通过5-羟甲基-2-甲氧基-苄腈(250mg，1.226mmol)溶于无水乙醇(25mL)所得到的溶液。2小时后，停止通过氯化氢气体并用隔板密封反应容器。在室温下搅拌12小时后，将该反应容器冷却至0℃并开放。在真空中蒸发溶剂至干而得到5-羟甲基-2-甲氧基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐粗品。加入中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(200mg，0.711mmol)、三乙胺(145uL，1.422mmol)和乙醇(10mL)并将所得混合物在回流状态下加热12小时。除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(2mL)和碳酸氢钠溶液(2mL)。用二氯甲烷(2×30mL)提取产物。用盐水(1×5mL)洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用0-20％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱而得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(5-羟甲基-2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(17mg，6％)。LR-MS(APCI)：427[(M+H)+]。
实施例29
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(5-乙氧基甲基-2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑
向冷却至0℃的5-羟甲基-2-甲氧基-苄腈(500mg，3.064mmol)溶于甲苯(10mL)所得到的溶液中加入亚硫酰氯(338uL，4.596mmol)。将该反应混合物在回流状态下加热3小时。在真空中浓缩该反应混合物而得到5-氯甲基-2-甲氧基-苄腈，为白色固体(500mg，90％)。将其不经进一步纯化使用。
向5-氯甲基-2-甲氧基-苄腈(254mg，1.399mmol)溶于乙醇(10mL)所得到的溶液中加入碳酸钾(387mg，2.798mmol)。将该混合物在回流状态下加热12小时。在冷却至室温时，除去溶剂。加入水(2-5mL)并用***(2×20mL)提取产物。用盐水(1×5mL)洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到5-乙氧基甲基-2-甲氧基-苄腈(182mg，68％)。
在室温下使氯化氢气体通过5-乙氧基甲基-2-甲氧基-苄腈(181mg，0.947mmol)溶于无水乙醇(30mL)所得到的溶液。2小时后，停止通过氯化氢气体并用隔板密封反应容器。在室温下搅拌12小时后，将该反应容器冷却至0℃并开放。在真空中蒸发溶剂至干而得到5-乙氧基甲基-2-甲氧基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐粗品。加入中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(253mg，0.9mmol)、三乙胺(186uL，1.5mmol)和乙醇(10mL)并将所得混合物在回流状态下加热12小时。除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(2mL)和碳酸氢钠溶液(2mL)。用二氯甲烷(2×30mL)提取产物。用盐水(1×5mL)洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用70-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(5-乙氧基甲基-2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(136mg，33％)。LR-MS(APCI)：455[(M+H)+]。
实施例30
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-5-甲氧基甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑
向冷却至0℃下的(3-溴-4-甲氧基-苯基)-甲醇(500mg，2.304mmol，实施例28)溶于四氢呋喃(5mL)所得到的溶液中加入氢化钠(70mg，2.765mmol)。5分钟后，加入甲基碘(287μL，4.608mmol)。然后将该反应体系在室温下搅拌30分钟。薄层色谱(KP-SilTM 32-63um，60硅胶，40％乙酸乙酯的己烷溶液)显示存在原料和产物的混合物(较高Rf斑点)。再加入氢化钠(58mg)和甲基碘(0.287uL)并将该反应混合物在室温下搅拌12小时。加入水(5mL)以便冷却过量的氢化钠且用***(2×50mL)提取产物。用盐水(1×5mL)洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到2-溴-1-甲氧基-4-甲氧基甲基-苯(467mg，88％)。
向室温下2-溴-1-甲氧基-4-甲氧基甲基-苯(460mg，1.991mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)所得到的溶液中加入氰化锌(140.3mg，1.195mmol)。通过使氩气通过30分钟给该反应混合物脱气，此后加入四(三苯膦)钯(138mg，0.119mmol)。将该反应混合物在80℃下加热12小时并在室温下搅拌2天。将其用***(50mL)稀释并用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤且用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到2-甲氧基-5-甲氧基甲基-苄腈(268mg，76％)，为澄清油状物。
在室温下使氯化氢气体通过2-甲氧基-5-甲氧基甲基-苄腈(235mg，1.326mmol)溶于无水乙醇(15mL)所得到的溶液。2小时后，停止通过氯化氢气体并用隔板密封反应容器。在室温下搅拌12小时后，将该反应容器冷却至0℃并开放。在真空中蒸发溶剂并将残余物在***中研磨而得到2-甲氧基-5-甲氧基甲基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐(340mg，99％)。
将中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(281mg，1mmol)、2-甲氧基-5-甲氧基甲基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐(340mg，1.309mmol)和三乙胺(210uL，1.5mmol)溶于乙醇(10mL)所得到的反应混合物在回流状态下加热12小时。除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(2mL)和碳酸氢钠溶液(2mL)。用二氯甲烷(2×30mL)提取产物。用盐水(1×5mL)洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-5-甲氧基甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(233 mg，53％)。LR-MS(APCI)：441[(M+H)+]。
实施例31
4-{3-[4，5-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄基}-吗啉
向室温下5-氯甲基-2-甲氧基-苄腈(246mg，1.354mmol，实施例29)溶于四氢呋喃(10mL)所得到的溶液中加入吗啉(1.193mL，13.54mmol)。将该反应混合物在回流状态下加热4小时。在真空中浓缩该反应体系(通过加热)以除去吗啉和四氢呋喃而得到2-甲氧基-5-吗啉-4-基甲基-苄腈，为黄色油状物(311.2mg，99％)。将其不经进一步纯化使用。
在室温下使氯化氢气体通过2-甲氧基-5-吗啉-4-基甲基-苄腈(300mg，1.292mmol)溶于无水乙醇(30mL)所得到的溶液。2小时后，停止通过氯化氢气体并用隔板密封反应容器。在室温下搅拌12小时后，将该反应容器冷却至0℃并开放。在真空中蒸发溶剂至干而得到2-甲氧基-5-吗啉-4-基甲基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐粗品。加入中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(150mg，0.533mmol)、三乙胺(373uL，5mmol)和乙醇(10mL)并将所得混合物在回流状态下加热12小时。除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(2mL)和碳酸氢钠溶液(2mL)。用二氯甲烷(2×30mL)提取产物。用盐水(1×5mL)洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到4-{3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄基}-吗啉(164mg，62％)。LR-MS(APCI)：496[(M+H)+]。
实施例32
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(5-乙氧基甲基-2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑
向5-溴-2，4-二羟基-苯甲酸(5g，21.46mmol)溶于二甲基甲酰胺(30mL)所得到的溶液中加入硫酸二甲酯(5.413g，42.92mmol)和碳酸钾(8.907g，64.38mmol)。将该反应混合物在80-90℃下加热12小时。在冷却至室温时，过滤出白色固体并在真空中浓缩滤液。用***(2×100mL)提取产物。用水(1×10mL)、盐水(1×10mL)洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM32-63um，60硅胶)纯化残余物，用20-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到5-溴-2，4-二甲氧基-苯甲酸甲酯，为白色固体(5.137g，87％)。
向冷却至0℃的5-溴-2，4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(5.137g，22.05mmol)溶于四氢呋喃(60mL)所得到的溶液中分几部分加入氢化铝锂(863mg，22.05mmol)。在添加结束时，将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟，此后除去冰浴。使该反应在室温下持续进行48小时。将该体系冷至0℃并谨慎加入水(～5mL)以使过量的氢化铝锂骤冷。然后加入氢氧化钠(5％溶液，5-10mL)并在搅拌2小时后分离各层。用***(2×100mL)提取产物。用碳酸氢钠溶液(1×10mL)、盐水(1×10mL)洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到(5-溴-2，4-二甲氧基-苯基)-甲醇，为灰白色固体(3.743g，81％)。
向室温下(5-溴-2，4-二甲氧基-苯基)-甲醇(2.75g，11.13mmol)溶于二甲基甲酰胺(15mL)所得到的溶液中加入氰化锌(784mg，6.678mmol)。通过使氩气通过2小时给该反应混合物脱气，此后加入四(三苯膦)钯(772mg，0.668mmol)。将该反应混合物在90℃下加热12小时。在将该反应混合物冷却至室温后，将其用***(100mL)稀释并用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤且用无水硫酸钠干燥。过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用40-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到5-羟甲基-2，4-二甲氧基-苄腈(385mg，51％)，为白色固体(1.089g，51％)。
向冷却至0℃的5-羟甲基-2，4-二甲氧基-苄腈(218mg，1.128mmol)溶于四氢呋喃(10mL)所得到的溶液中依次加入氢化钠(34.2mg，1.354mmol)和碘甲烷(140μL，2.256mmol)。5分钟后除去冰浴并将该反应混合物在室温下和氩气环境中搅拌12小时。加入水并用二氯甲烷(2×15mL)提取产物。用盐水(1×2mL)洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到2，4-二甲氧基-5-甲氧基甲基-苄腈，为白色固体(221mg，95％)。
使氯化氢气体通过冷却至0℃的2，4-二甲氧基-5-甲氧基甲基-苄腈(220mg，1.062mmol)溶于无水乙醇(5mL)所得到的溶液。1小时后，停止通过氯化氢气体并用塞子密封反应容器。将该反应混合物在室温下搅拌12小时。将其冷却至0℃并除去塞子。在真空中蒸发溶剂至干并将残余物溶于乙醇(10mL)。加入中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(278mg，0.989mmol)和三乙胺(208μL，1.484mmol)。将该反应混合物在缓慢回流下加热12小时。在真空中除去溶剂并使残余物分配在二氯甲烷(2mL)与碳酸氢钠溶液(2mL)之间。分离各层并用二氯甲烷(2×30mL)提取水层。用盐水(1×5mL)洗涤有机层并用硫酸钠干燥。过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(5-乙氧基甲基-2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。LR-MS(APCI)：485[(M+H)+]。
实施例33
{3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯基}-甲醇
在室温下向3-溴-5-甲氧基-苯基-甲醇(460mg，2.119mmol，按照Claudi，F等在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)2000，43，599-608中报导的步骤制备)溶于二甲基甲酰胺(3mL)所得到的溶液中加入氰化锌(149mg，1.271mmol)。通过使氩气通过30分钟给该反应混合物脱气，此后加入四(三苯膦)-钯(147mg，0.127mmol)。将该合物在100℃下加热12小时。将其用***稀释并用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤且用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到3-羟甲基-5-甲氧基-苄腈，为白色固体(269mg，78％)。
在0℃下使氯化氢气体通过3-羟甲基-5-甲氧基-苄腈(265mg，1.624mmol)溶于乙醇(10mL)所得到的溶液1小时。用特氟隆塞密封烧瓶并在室温下搅拌1天。将该反应容器冷却至0℃并除去塞子。在真空中将该反应混合物浓缩至干，然后加入中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(457mg，1.624mmol)和三乙胺(340μL，2.436mmol)溶于乙醇(6mL)所得到的溶液。将该混合物在回流状态下加热12小时。在真空中蒸发溶剂并使残余物分配在乙酸乙酯与碳酸氢钠溶液之间。分离各层并用乙酸乙酯提取产物。用盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱而得到{3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯基}-甲醇，为灰白色固体(415mg，60％)。HR-MS(ES，m/z)对C23H21N2O2Cl2[(M+H)]+的计算值：427.0975；测定值：427.0978。
实施例34
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑
向冷却至0℃的3-羟甲基-5-甲氧基-苄腈(261.1mg，1.6mmol，实施例33)溶于四氢呋喃(5mL)所得到的溶液中加入氢化钠(43mg，1.68mmol)。除去冰浴并将该反应混合物在室温下搅拌15分钟，此后加入甲基碘(149uL，2.4mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，此后用几滴饱和氯化铵溶液使该反应体系冷却。除去溶剂并将残余物溶于***。用盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用12％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到3-甲氧基-5-甲氧基甲基-苄腈，为无色油状物(213mg，75％)。
在0℃下使氯化氢气体通过3-甲氧基-5-甲氧基甲基-苄腈(213mg，1.2mmol)溶于乙醇(10mL)所得到的溶液1小时。用特氟隆塞密封烧瓶并在室温下搅拌1天。将该反应容器冷却至0℃并除去塞子。在真空中将该反应混合物浓缩至干，然后加入中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(346mg，1.232mmol)和三乙胺(259μL，1.848mmol)溶于乙醇(6mL)所得到的溶液。将该混合物在回流状态下加热12小时。在真空中蒸发溶剂并使残余物分配在乙酸乙酯与碳酸氢钠溶液之间。分离各层并用乙酸乙酯提取产物。用盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(244mg，45％)。HR-MS(ES，m/z)对C24H23N2O2Cl2[(M+H)]+的计算值：441.1131；测定值：441.1135。
实施例35
{3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯基}-甲醇
在氩气环境中用注射器向冷却至0℃的5-溴-异苯二甲酸二甲酯(4.54g，16.63mmol)溶于二氯甲烷(50mL)所得到的溶液中加入二异丁基氢化铝(80mL，80mmol，1M甲苯溶液)。在0℃下搅拌1小时后，用罗谢尔盐溶液使该反应骤停。然后将该两相混合物在室温下搅拌12小时，此后进行处理。用***(2×50mL)提取产物。用水、盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液而得到(3-溴-5-羟甲基-苯基)-甲醇，为白色固体(3.582g，99％)。
向(3-溴-5-羟甲基-苯基)-甲醇(3.582g，16.50mmol)溶于二氯甲烷(40mL)所得到的溶液中分别加入三乙胺(2.774mL，19.80mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.820g，18.15mmol)、二甲氨基吡啶(100.8mg，0.825mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌12小时。加入水并用***提取产物。用盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液而得到[3-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-甲醇、1-溴-3，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯和(3-溴-5-羟甲基-苯基)-甲醇的混合物。产量：5.828g。
向冷却至0℃的[3-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯基]-甲醇、1-溴-3，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯和(3-溴-5-羟甲基-苯基)-甲醇的混合物(5.828g)溶于四氢呋喃(20mL)所得到的溶液中加入氢化钠(422.2mg，17.59mmol)。在0℃下15分钟后，通过注射器加入碘甲烷(2.190mL，35.18mmol)并除去冰浴。在室温下搅拌45分钟后通过加入饱和氯化铵溶液使该反应骤停。用***(2×30mL)提取产物。用水(1×10mL)、盐水(1×10mL)洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用5-10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到1-溴-3，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯(2.165g)、(3-溴-5-甲氧基甲基-苄氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(2.1g)和1-溴-3，5-双-甲氧基甲基-苯(433mg)。
向室温下(3-溴-5-甲氧基甲基-苄氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(2.1g，6.081mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)所得到的溶液中加入氰化锌(428.4mg，3.649mmol)。通过使氩气通过2小时给该反应混合物脱气，此后加入四(三苯膦)钯(422mg，0.365mmol)。将该反应混合物在80℃下的氩气环境中加热8小时。将该反应混合物溶于***并用氢氧化铵、盐水洗涤且用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用5-10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-5-甲氧基甲基-苄腈(1.402g，79％)。
向室温下3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-5-甲氧基甲基-苄腈(1.402g，4.810mmol)溶于四氢呋喃(10mL)所得到的溶液中加入氟化四丁基铵(5.051mL，5.051mmol，1M的四氢呋喃溶液)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空中浓缩。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到3-羟甲基-5-甲氧基甲基-苄腈(713mg，84％)。
在0℃下使氯化氢气体通过3-羟甲基-5-甲氧基甲基-苄腈(720mg，4.063mmol)溶于无水乙醇(25mL)所得到的溶液。1小时后，停止通过氯化氢气体并用隔板密封反应容器。在室温下搅拌1天后，将该反应容器冷却至0℃并除去隔板。在真空中蒸发溶剂而得到3-羟甲基-5-甲氧基甲基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐，为白色固体(1.05g，100％)
将中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(82mg，0.291mmol)、3-羟甲基-5-甲氧基甲基-苄亚胺酸乙酯盐酸盐(63mg，0.243mmol)溶于乙醇(5mL)所得到的溶液在回流状态下加热6小时。除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷。将其用碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用1-4％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱而得到{3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯基}-甲醇，为灰白色泡沫(45mg，42％)。HR-MS(ES，m/z)对C24H22N2O2Cl2(M+)的计算值：440.1058；测定值：440.1054。
实施例36
按照与实施例35类似的方式由3-羟甲基-5-甲氧基甲基-苄腈和1-(4-氯-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-乙-1，2-二胺制备{3-[5-(4-氯-苯基)-4-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯基}-甲醇。LR-MS(ES)：452[(M+H)+]，493[(M+H-CH3CN)+]。
实施例37
2-(3，5-双-甲氧基甲基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑
向冷却至0℃的(3-溴-5-羟甲基-苯基)-甲醇(500mg，2.304mmol，实施例35)溶于四氢呋喃(12mL)所得到的溶液中加入氢化钠(125mg，4.954mmol)。15分钟后，加入甲基碘(430μL，6.912mmol)。然后将该反应体系在室温下搅拌12小时。在真空中除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(20mL)和水(30mL)。分离各层并用乙酸乙酯(2×20mL)提取产物。用盐水(1×5mL)洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液而得到1-溴-3，5-双-甲氧基甲基-苯(522mg，92％)。将其不经进一步纯化使用。
向室温下1-溴-3，5-双-甲氧基甲基-苯(522mg，2.130mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)所得到的溶液中加入氰化锌(150mg，1.278mmol)。通过使氩气通过1小时给该反应混合物脱气，此后加入四(三苯膦)钯(148mg，0.128mmol)。将该反应混合物在80℃下的氩气环境中加热12小时。将该反应混合物溶于甲苯(30mL)并用10％氢氧化铵(2×40mL)、盐水洗涤且用无水硫酸镁干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到3，5-双-甲氧基甲基-苄腈(320g，79％)。
在室温下使氯化氢气体通过3，5-双-甲氧基甲基-苄腈(1g，5.2mmol)溶于无水乙醇(150mL)所得到的溶液。5.5小时后，停止通过氯化氢气体。在真空中蒸发溶剂并将残余物在***中研磨而得到3，5-双-甲氧基甲基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐(658mg，46％)。将其不经进一步纯化使用。
将中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(50mg，0.178mmol)、3，5-双-甲氧基甲基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐(58mg，0.213mmol)溶于乙醇(5mL)所得到的溶液在回流状态下加热5小时。除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷。将其用1N氢氧化钠洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用0.5-4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱而得到2-(3，5-双-甲氧基甲基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(54mg，67％)。HR-MS(EI，m/z)对C25H24N2O2Cl2(M+)的计算值：454.1207；测定值：454.1215。
实施例38
{3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-羟甲基-苯基}-甲醇
向室温下1-溴-3，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苯(2.05g，4.601mmol，实施例35)溶于二甲基甲酰胺(8mL)所得到的溶液中加入氰化锌(324mg，2.761mmol)。通过使氩气通过1小时给该反应混合物脱气，此后加入四(三苯膦)钯(319mg，0.276mmol)。将该反应混合物在80℃下的氩气环境中加热12小时。将该反应混合物溶于甲苯(40mL)并用2 N氢氧化铵(2×40mL)、盐水洗涤且用无水硫酸镁干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物粗品，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到3，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苄腈(1.47g，82％)。
向室温下3，5-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-苄腈(1.45g，3.702mmol)溶于四氢呋喃(30mL)所得到的溶液中加入氟化四丁基铵(9.255mL，9.255mmol，1M的四氢呋喃溶液)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空中浓缩。使残余物分配在乙酸乙酯(20mL)与水(30mL)之间。分离各层并用乙酸乙酯(3×20mL)提取产物。用盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到3，5-双-羟甲基-苄腈(465mg，77％)。
在室温下使氯化氢气体通过3，5-双-羟甲基-苄腈(50mg，0.23mmol)溶于无水乙醇(100mL)所得到的溶液。5小时后，停止通过氯化氢气体。在真空中蒸发溶剂并将残余物在***中研磨而得到3，5-双-羟甲基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐(52mg，92％)。将其不经进一步纯化使用。
将中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(50mg，0.178mmol)、3，5-双-羟甲基-苄亚氨酸乙酯盐酸盐(52mg，0.213mmol)溶于乙醇(5mL)所得到的溶液在回流状态下加热5小时。除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷。将其用1N氢氧化钠洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱而得到{3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-羟甲基-苯基}-甲醇(7mg，10％)。HR-MS(EI，m/z)对C23H18N2O2Cl2[(M-2H)+]的计算值：424.0745；测定值：424.0749。
实施例39
{2-[4，5-双-4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸钠
将{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸乙酯(35mg，0.075mmol)溶于1.5mL二噁烷并加入0.5M氢氧化钠溶液(1.5mL，0.75mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌23小时。在真空中浓缩该反应混合物并通过急骤色谱法(Biotage***，12S-C18反相)纯化残余物，用0-25％乙腈的水溶液洗脱而得到{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸钠(22mg，63％)。HR-MS(EI，m/z)对C23H19N2O3Cl2[(M-Na+2H)+]的计算值：441.0767；测定值：441.0767。
实施例40
按照与实施例39类似的方式获得下列化合物：
a)由{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸乙酯(实施例8)得到{4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸钠(43％)。HR-MS(ES，m/z)对C23H19N2O2Cl2[(M+H)+]的计算值：441.0768；测定值：441.0772。
b)由3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯甲酸乙酯(实施例2f)得到3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯甲酸钠(36％)。HR-MS(EI，m/z)对C22H14N2O2Cl2[(M-HNa)+]的计算值：408.0432；测定值：408.0438。
c)由3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯(实施例27)得到3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯甲酸钠(75％)。HR-MS(ES，m/z)对C24H21N2O3Cl2[(M-Na+2H)+]的计算值：455.0929；测定值：455.0925。
d)由{3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯(实施例9d)得到{3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸钠(34％)。HR-MS(ES，m/z)对C24H21N2O4Cl2[(M-Na+2H)+]的计算值：471.0874；测定值：471.0875。
e)由3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸乙酯(实施例2x)得到3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸钠(61％)。HR-MS(ES，m/z)对C23H19N2O3Cl2[(M-Na+2H)+]的计算值：441.0767；测定值：441.0771。
实施例41
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-邻-甲苯基-4，5-二氢-1H-咪唑
向脱气的邻-甲苯甲酰胺(1.35g，9.788mmol)溶于二氯甲烷(5mL)所得到的混悬液中加入四氟硼酸三乙基氧鎓(9.788mL，9.788mmol，1M的二氯甲烷溶液)。在室温下将该澄清溶液搅拌过夜后，将其在真空中浓缩。将残余物在二氯甲烷和***中研磨。过滤出白色固体并用***洗涤而得到2-甲基-苄亚氨酸乙酯四氟硼酸盐(1.4g，80％)。将其不经进一步纯化使用。
将中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(200mg，0.711mmol)和2-甲基-苄亚氨酸乙酯四氟硼酸盐(134mg，0.711mmol)溶于乙醇(2mL)所得到的反应混合物在85℃下加热12小时。在真空中浓缩该反应混合物并通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用0％、25％、50％、100％***的二氯甲烷溶液洗脱而得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-邻-甲苯基-4，5-二氢-1H-咪唑，为白色固体(106mg，39％)。HR-MS(ES，m/z)对C22H19N2Cl2[(M+H)+]的计算值：381.0920；测定值：381.0925。
实施例42
{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯基}-二甲胺
将2-二甲氨基-苯甲酸甲酯(1.79g，10mmol)溶于2M氨的甲醇(20mL)溶液所得到的溶液在80℃下的密封反应容器内加热3天。在冷却至室温时，将其用水稀释。用***提取产物。用盐水洗涤醚提取物并用无水硫酸镁干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到2-二甲氨基-苯甲酰胺(85mg，5％)。
向2-二甲氨基-苯甲酰胺(85mg，0.52mmol)溶于***(2mL)所得到的溶液中加入四氟硼酸三乙基氧鎓(0.52mL，0.52mmol，1M的二氯甲烷溶液)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜并浓缩至干。加入中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(114mg，0.405mmol)溶于乙醇(2mL)所得到的溶液。将该反应混合物在回流状态下加热3小时并用碳酸氢钠溶液和二氯甲烷处理。用无水硫酸钠干燥有机提取物并在真空中浓缩。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用1-2％甲醇的***溶液洗脱而得到{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯基}-二甲胺(66mg，31％)。HR-MS(ES，m/z)对C23H21N3Cl2(M)+的计算值：410.1186；测定值：410.1189。
实施例43
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑
向2，6-二羟基苯甲酰胺(2g，12.66mmol)溶于二甲基甲酰胺(100mL)所得到的溶液中加入碳酸铯(3.922g，12.03mmol)和甲基碘(756μL，12.03mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌36小时并溶于200mL乙酸乙酯和***(1∶1比例)。将其用水、盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM32-63um，60硅胶)纯化残余物，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到2-羟基-6-甲氧基-苯甲酰胺(1.4g，66％)。
向2-羟基-6-甲氧基-苯甲酰胺(500mg，2.991mmol)溶于二甲基甲酰胺(50mL)所得到的溶液中加入碳酸铯(1.463g，4.487mmol)和乙基碘(364gL，4.487mmol。将该反应混合物在室温下搅拌24小时并溶于100mL乙酸乙酯和***(1∶1比例)。将其用水、盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM32-63um，60硅胶)纯化残余物，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而得到2-乙氧基-6-甲氧基-苯甲酰胺(222mg，38％)。
向脱气的2-乙氧基-6-甲氧基-苯甲酰胺(222mg，1.137mmol)溶于二氯甲烷(4mL)所得到的溶液中加入四氟硼酸三乙基氧鎓(1.137mL，1.137mmol，1M的二氯甲烷溶液)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜并浓缩至干。加入中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(141mg，0.503mmol)和乙醇(10mL)。将该反应混合物在回流状态下加热17小时。在冷却至室温时，在真空中除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷并用碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤且用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。通过急骤色谱法(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)纯化残余物，用2-12％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱而得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(28mg，16％)。HR-MS(ES，m/z)对C24H23N2O2Cl2(M)+的计算值：441.1131；测定值：441.1134。
实施例44
4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐
在100℃下的压力试管内将2，6-二甲氧基-苯甲酸(1.295g，7.110mmol)和中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(200mg，0.711mmol)溶于乙醇所得到的混合物加热3天。将黄色混合物转入圆底烧瓶并除去乙醇。将残余物溶于二氯甲烷(10mL)和饱和碳酸钠溶液(5mL)。用二氯甲烷(2×10mL)提取产物。用饱和碳酸钠溶液(1×5mL)、盐水(1×5mL)洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。然后过滤出固体并在真空中浓缩滤液。残余物粗品使通过Biotage柱(Biotage***，KP-SilTM 32-63um，60硅胶)，用0-5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱而得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑和中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺(～236mg，黄色固体)的混合物。对该混合物进行HPLC纯化(C18，5-95％乙腈的水溶液)而得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑，为白色固体(13mg，4％)。HR-MS(ES，m/z)对C23H21N2O2Cl2[(M+H)+]的计算值：427.0975；测定值：427.0981。
实施例45
按照与实施例14中所述类似的方式由4-氯-2-氟-苄腈和中-1，2-双-(4-氯-苯基)乙-1，2-二胺制备2-(4-氯-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C24H22N2OCl3[(M+H)+]的计算值：459.0792；测定值：459.0797。
实施例46
按照与实施例10中所述类似的方式由中-1，2-双-(2-羟基-苯基)-乙-1，2-二胺和2-溴-4-氯-苯酚制备2-(5-氯-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C24H22N2OCl3[(M+H)+]的计算值：459.0792；测定值：459.0795。
实施例47
按照与实施例18中所述类似的方式获得下列化合物：
a)由2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛和中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺得到4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C24H20N2O2F3Cl2[(M+H)+]的计算值：495.0849；测定值：495.0854。
b)由2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛和中-1，2-双-(4-溴-苯基)-乙-1，2-二胺得到4，5-双-(4-溴-苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C24H20N2O2F3Br2[(M+H)+]的计算值：582.9838；测定值：582.9847。
c)由2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛和中-1，2-双-(4-氯-苯基)-乙-1，2-二胺得到2-{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯氧基}-丙-1-醇。HR-MS(ES，m/z)对C25H25N2O3Cl2[(M+H)+]的计算值：471.1237；测定值：471.1236。
d)由2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛和中-1，2-双-(4-乙炔基-苯基)-乙-1，2-二胺(按照Jennerwein，M等在《临床癌肿瘤学研究》(Cancer Res.Clin.Oncol.)1988，114，347-58；Vogtle，F.；Goldschmitt，E.在Chem.Ber.1976，109，1-40中所述的步骤制备)得到4，5-双-(4-乙炔基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C29H27N2O2[(M+H)+]的计算值：435.2067；测定值：435.2071。
e)由2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛和1-(4-氯-苯基)-2-(4-乙炔基-苯基)-乙-1，2-二胺(按照与实施例3中所述类似的方式由中-1，2-双-(2-羟基-苯基)-2-(4-乙炔基-苯基)-乙-1，2-二胺制备)得到4-(4-氯-苯基)-5-(4-乙炔基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)对C27H26N2O2Cl[(M+H)+]的计算值：445.1678；测定值：445.1682。
实施例48
体外活性试验
通过ELISA(酶联免疫吸附测定法)测定所述化合物抑制p53与MDM2相互作用的能力，其中重组GST-标记的MDM2与模拟p53的MDM2相互作用区的肽结合(Bttger等《分子生物学杂志》(J.Mol.Bio.)1997，第269卷第744-756页)。使用与链霉抗生物素包被的孔结合的N-末端生物素将该肽固定在96孔平板表面。在有抗-MDM2小鼠单克隆抗体(SMP-14，Santa Cruz Biotech)存在的情况下将MDM2加入到各孔中。在除去未结合的DMD2蛋白后，通过添加过氧物酶底物(MTB MicrowellPeroxydase Substrate System，Kirkegaard&Perry Labs)而以比色法测定过氧物酶连接的第二抗体(抗-小鼠IgG，Roche Molecular Biochemicals)以及肽结合的MDM2的量。
通过用链霉抗生物素(5mg/ml的PBS溶液)包被2小时、随后用PBS(磷酸缓冲盐水)洗涤并在4℃下用150μl在PBS中含有2mg/ml牛血清清蛋白(Sigma)和0.05％Tween 20(Sigma)的封闭缓冲液封闭过夜来制备测试平板。向含有50μl封闭缓冲液的各孔中加入生物素化肽(1μM)并在保温1小时后充分洗涤。在各96孔平板上稀释测试化合物并按一式三份加入到含有MDM2蛋白和抗-MDM2抗体混合物的化合物保温平板中。在保温20分钟后，将平板的内含物转入测试平板并再保温1小时。将第二抗-小鼠IgG抗体加入到上述测试平板中且随后用0.05％Tween 20的PBS溶液洗涤三次。最终向各孔中加入过氧物酶底物并使用平板读出器(MR7000，Dynatech)在450nm处读取吸收度。将测试化合物的抑制活性测定为处理与未处理孔中结合MDM2相比的百分比并计算IC50。
实施例49
可以按照常规方式生产含有下列组分的片剂：
组分                                    Mg/片
通式I或通式II的化合物                   200-1,000
乳糖                                    125.0
玉米淀粉                                75.0
滑石                                    4.0
硬脂酸镁                                1.0
实施例50
可以按照常规方式生产含有下列组分的胶囊：
组分                                    Mg/粒胶囊
通式I或通式II的化合物                   10.0
乳糖                                    150.0
玉米淀粉                                20.0
滑石                                    5.0
Figure A0282522900751
Figure A0282522900771
Figure A0282522900781
Figure A0282522900791
Figure A0282522900801
Figure A0282522900811
Figure A0282522900841
Figure A0282522900891

Claims (23)

1.通式I的化合物及其药物上可接受的盐和酯类：
其中：
Z1、Z2和Z3各自独立地选自C1-C6烷氧基、-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3或Z1、Z2或Z3之一为-H，而另外两个各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-Cl、-Br、-F、-CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2R1、-CH2-吗啉代、-OR2、-CH2R2、-OCH2CF3、-OCH(CH3)CH2OH和-COOQ，其中：
Q选自-H和C1-C6烷基；
或Z1、Z2或Z3之一为-H，而另外两个与来自它们所取代的苯环上的两个碳原子和它们之间的键共同形成选自含有至少一个选自S、N和O的杂原子的5-和6-元不饱和环以及5-和6-元饱和环的环，其中：
R1选自-F、-OCH3、-N(CH3)2和含有至少一个杂原子的不饱和5-元环，其中所述的杂原子选自S、N和O，其中：
R2为3--6-元饱和环，且
Y1和Y2各自独立地选自-Cl、-Br、-NO2、-C＝N和-C＝CH。
2.权利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2各自独立地选自-Cl和-Br。
3.权利要求2所述的化合物，其中Z1、Z2或Z3之一为-H，而另外两个独立地选自C1-C6烷氧基、-OCH2CF3和-OCH2CH2F。
4.权利要求1所述的化合物，其中Z1、Z2和Z3各自独立地选自C1-C6烷氧基或Z1、Z2或Z3之一为-H，而另外两个独立地选自C1-C2烷基和C1-C6烷氧基。
5.通式II的化合物及其药物上可接受的盐和酯类：
其中：
Z4选自C1-C2烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-SCH3、-CF3、-NO2、-COOQ2、N(CH3)2、-OCH2-苯基、-Cl、-Br、-F、-OCH2C＝OOQ1、含有至少一个杂原子的饱和5-和6-元环，其中所述的杂原子选自S、N和O，其中：
Q1选自-H、-NH2和C1-C6烷基，其中：
Q2选自-H和C1-C6烷基；
Y1和Y2独立地选自-Cl、-Br、-NO2、-C＝N和-C＝CH；
条件是如果Y1和Y2均为-Cl，则Z4不是-Cl；且
条件是如果Y1和Y2均为-NO2，则Z4不是-NO2；且
条件是如果Y1和Y2均为-CN，则Z4不是-CN。
6.权利要求1所述的化合物，选自下列化合物的组：
a)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
b)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，3-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
c)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，5-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
d)3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸乙酯；
e)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
f)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-萘-2-基-4，5-二氢-1H-咪唑；
g)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
h)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
i)2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
j)2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
k)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
l)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
m)4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
n){3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯；
o)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
p)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
q)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
r)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-2-丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
s)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
t)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
u)4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；和
v)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐。
7.权利要求1所述的化合物，选自下列化合物组成的组：
a)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
b)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丁氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
c)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
d)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
e)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-5-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
f)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(5-乙氧基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
g)2-(4-氯-2-乙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
h)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
i)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
j)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
k)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
l)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-(1-乙基-丙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑；
m)4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
n)4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
o)4，5-双-(4-氰基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
p)4-[5-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基]-苄腈；
q)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐；
r)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-苯并二氢吡喃-8-基-4，5-二氢-1H-咪唑；
s)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
t)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙基-2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
u)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-乙基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；和
v)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
8.权利要求1所述的化合物，选自下列化合物组成的组：
a){4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基-苯基}-二甲胺；
b)(2-{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙基)-二甲胺；
c)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
d)1-(2-{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙基)-1H-咪唑；
e)3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯；
f)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(5-羟甲基-2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
g)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(5-乙氧基甲基-2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
h)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-5-甲氧基甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
i)4-{3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-苄基}-吗啉；
j)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(5-乙氧基甲基-2，4-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
k){3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯基}-甲醇；
l)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-甲氧基-5-甲氧基甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
m){3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯基}-甲醇；
n){3-[5-(4-氯-苯基)-4-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯基}-甲醇；
o)2-(3，5-双-甲氧基甲基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
p){3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-羟甲基-苯基}-甲醇；
q)3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基甲基-苯甲酸钠；
r){3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸钠；
s)3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸钠；
t)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；和
u)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑三氟乙酸盐。
9.权利要求1所述的化合物，选自下列化合物组成的组：
a)2-(4-氯-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1-咪唑；
b)2-(5-氯-2-异丙氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
c)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑；
d)4，5-双-(4-溴-苯基)-2-[4-甲氧基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-1H-咪唑；
e)2-{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧基-苯氧基}-丙-1-醇；
f)4，5-双-(4-乙炔基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；和
g)4-(4-氯-苯基)-5-(4-乙炔基-苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
10.权利要求5所述的化合物，选自下列化合物组成的组：
a)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
b)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-甲基硫烷基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
c)2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯酚；
d)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
e)2-(2-氯-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
f)3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯酚；
g)3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯甲酸乙酯；
h)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
i)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
j)2-(4-溴-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
k)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-对甲苯基-4，5-二氢-1H-咪唑；
l)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
m)4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
n)4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯酚；
o)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
p)2-(4-氯-苯基)-4，5-双-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
q)2-(4-氯-苯基)-4，5-双-(4-氰基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
r)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
s)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；和
t)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
11.权利要求5所述的化合物，选自下列化合物组成的组：
a)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(4-甲基硫烷基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
b)4-[2，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-3H-咪唑-4-基]-苄腈；
c)4-[2-(4-氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-3H-咪唑-4-基]-苄腈；
d)2，4-双-(4-氯-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
e)4-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-硝基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
f)2-(2-苄氧基-苯基)-4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
g)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
h)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
i)2-{2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酰胺；
j)4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(2-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
k){4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸乙酯；
l){2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸乙酯；
m)4，5-双-(4-溴-苯基)-2-(2-乙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐；
n)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐；
o)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑；
p){2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸钠；
q){4-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙酸钠；
r)3-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯甲酸钠；
s)4，5-双-(4-氯-苯基)-2-邻-甲苯基-4，5-二氢-1H-咪唑；和
t){2-[4，5-双-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苯基}-二甲胺。
12.药物组合物，包括权利要求1-11中任意一项的化合物作为活性组分，和药物上可接受的载体。
13.权利要求12所述的药物组合物，它适合于口服或非肠道给药。
14.如权利要求1-11中任意一项所述的化合物在制备化合物中的应用。
15.权利要求14所述的应用，用于治疗增殖性疾病。
16.权利要求14和/或15所述的应用，用于治疗癌症。
17.权利要求14-16中任意一项所述的应用，用于治疗乳腺、结肠、肺或***的肿瘤。
18.治疗细胞增殖性疾病的方法，该方法包括对需要其的患者给予治疗有效量的权利要求1-11中任意一项的化合物。
19.权利要求18所述的方法，其中细胞增殖性疾病是癌症。
20.权利要求19所述的方法，其中所述的癌症是乳腺、结肠、肺或***的肿瘤。
21.用于治疗的权利要求1-11中任意一项所述的化合物。
22.制备权利要求1-11中任意一项的化合物的方法，如合成方案I-XII中所述。
23.如本文所述的本发明。
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