CN1082040A - 吲哚类 - Google Patents

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A·D·布朗
R·P·迪金森
M·J·怀思
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Abstract

式(I)化合物或其药物可接受的盐，它们是选择 性类5-HT1受体激动剂。可用于治疗偏头痛、集束 性头痛、慢性阵发性偏头痛或与血管疾病有关的头 痛。

Description

本发明涉及作用于5-羟基色胺（5-HT）受体上的吲哚类衍生物。
本发明特别涉及3，5-二取代吲哚类，它们是在“类5HT1”副型5-羟基色胺受体上的选择性激动剂。这种“类5HT1”受体存在于颈动脉血管床中，其活化作用随着颈动脉血流的减小而引起血管收缩。因此，具有类5-HT1激动剂活性的化合物可用于治疗由于颈动脉床的极度扩张所引起的医学上的疾病，如偏头痛集束性头痛、慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛。本发明的某些化合物也是中心5-HT1受体的激动剂，因此可用于治疗抑郁、焦虑、进食障碍、肥胖及药物滥用。
本发明提供下式化合物及其药物可接受的盐：
Figure 931057043_IMG14
其中，R为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基或噻吩基、它们可以被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或下式基团任意取代：
-X-R2;
R1为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、C3-C6链烯基或C3-C6炔基，所述烷基可被下列基团任意取代：C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、OH、C1-C6烷氧基、CONR3R4、SO2NR3R4、COR5、SOR5、SO2R5、CO2R6、芳基、芳氧基、芳基（C1-C6）烷氧基或杂芳基，所述链烯基可被芳基任意取代，所述环烷基可被OH任意取代;上述环烷基和环烯基可通过C1-C2亚烷基任意连到N原子上;
R2为COR7、CO2R7、SOR7、SO2R7、CONR3R4、SO2NR3R4、NHCOR7、NHCONR3R4、NHSO2R7、NHSO2NR3R4、OH或CN;
R3和R4各自独立地选自H、C3-C7环烷基和C1-C6烷基，所述烷基可被C3-C7环烷基或芳基任意取代，或R3和R4一起代表可被O、S（O）n、NH或N（C1-C6烷基）任意隔开的C3-C6亚烷基;
R5为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基（C1-C6）亚烷基、芳基（C1-C6）亚烷基或芳基;
R6为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或芳基（C1-C6）亚烷基;
R7为C1-C6烷基;
X为直键或C1-C7亚烷基;
m为1或2;
n为0、1或2。
除R以外的“芳基”取代基是指被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素任意取代的苯基;
除R以外的“杂芳基”是指吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基或噁唑基。
具有三个或更多个碳原子的烷基、烷氧基和链烯基，及具有四个或更多个碳原子的炔基可以是直链或支链。
卤素是指氟、氯、溴或碘。
当R为苯基时，优选取代的苯基，取代基优选在环的3或4-位
优选的式（Ⅰ）化合物是其中R1为（R5CO）C1-C2亚烷基;（R6O2C）C1-C2亚烷基;（R3R4NOC）C1-C2亚烷基;R3R4NO2SCH2CH2;R3NSO2C1-C2亚烷基;R3SOC1-C2亚烷基;R3SO2C1-C2亚烷基;（R5O）C2-C3亚烷基;（C3-C7环烷基）CH2;（苯基）C1-C2亚烷基;（吡啶基）C1-C2亚烷基;被HO任意取代的C5-C6环烷基;被苯基任意取代的C3-C5链烯基;或环己烯基;
优选R1为C1-C6烷基。最优选为H或CH3。
优选R3和R4各自独立地选自H和C1-C4烷基，或R3和R4一起代表被O隔开的C3-C6亚烷基。
最优选R3和R4各自独立地选自H或C1-C4烷基，或R3和R4同与其相连的氮原子一起代表吗啉代。
优选R7为甲基、乙基或正丙基。
优选X为直键或亚甲基。
优选m为1。
因此另一方面，本发明提供了式（Ⅰ）化合物，其中：
R为取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，它们各自可被下式基团任意取代：
X-R2;
R1为H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基（C1-C6）亚烷基，R4R3NCO（C1-C6）亚烷基或C3-C6环烷基（C1-C4）亚烷基;
R2为COR7、CO2R7、SOR7、SO2R7、CONR3R4、SO2NR3R4、NHSO2R7、CN或OH;
R3和R4各自独立地选自H和C1-C4烷基，或R3和R4一起代表被O隔开的C3-C6亚烷基;
R7为甲基、乙基或正丙基;
X为直键或亚甲基;
m为1。
在更优选的方面，本发明提供了式Ⅰ化合物，其中：
R为在3或4位任意取代的苯基，或在5或6位任意取代的2-、3-或4-吡啶基，两者可以用下列取代基任意取代：氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉代羰基、甲基或乙基或正丙基磺酰基或亚磺酰基、甲基或乙基磺酰甲基、乙酰基、羟甲基、甲氧羰基、乙亚磺酰氨基甲基、氰基、氨基甲酰甲基、1-羟基丙-2-基，N，N-二甲基氨基甲酰甲基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基或甲氧羰基;R1为氢、甲基、乙基、2-甲氧基乙基、环丙基甲基、苄氧羰基、2-氨基甲酰乙基、2-二甲 氨基甲酰乙基;m为1。
优选的式（Ⅰ）化合物在吡咯烷环或哌啶环的2位具有R-构型，即：
Figure 931057043_IMG15
优选的本发明化合物包括下列化合物：
Figure 931057043_IMG16
实施例13化合物
Figure 931057043_IMG17
式（Ⅰ）化合物的药物可接受的盐包括与可形成非毒性盐的酸形成的酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐乳酸盐、洒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐及对甲苯磺酸盐。关于适宜的药物盐的综述见B-erge等人的J.Pharm.Sci.，66，1-19（1977）。
式（Ⅰ）化合物包含至少一个手性中心，因此存在至少一对对映体。本发明包括式（Ⅰ）化合物的单独的立体异构体及其混合物。非对映异构体的分离可以通过常规方法来进行，例如，通过式（Ⅰ）化合物或其适当的盐或衍生物的非对映异构体混合物的分级结晶、色谱法或H.P.L.C.。式（Ⅰ）化合物的单独的对映体也可以由相应的旋光纯中间体来制备，或通过拆分来制备，拆分方法或是用适宜的手性载体对外消旋体的H.P.L.C.，或是通过外消旋体与适宜的旋光性酸反应形成非对映体盐的分级结晶。
某些式（Ⅰ）化合物可存在不同的互变异构形式。若需要，本发明包括不同的互变异构形式。
本发明提供的式（Ⅰ）化合物可以通过下列方法制备：
1）所有式（Ⅰ）化合物可以通过式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物的钯催化交叉偶联反应来制备：
RM    （Ⅱ）
其中R如上述对式（Ⅰ）化合物的定义，M为适于交叉偶联反应的任意取代的金属取代基，
Figure 931057043_IMG18
其中R1和m如上述对式（Ⅰ）化合物的定义，Y为碘或溴且优选为溴，或是-OSO2CF3。
该反应应当在适当的催化剂如钯或镍催化剂的存在下进行所用催化剂的类型随M、底物及式（Ⅱ）和（Ⅲ）化合物结构的特性而变化。
对于上述M适宜的任意取代的金属取代基被描述在Synthes    is    1991，413-432页（及其中所述的参考文献）。因此，M可以是例如任意的下列基团：
（烷基）3Sn-，（烷基）2B-;（HO）2B-;（烷氧基）2B-;Li;Cu;氯Zn-;卤素Mg-;芳基Hg或氯Hg-。
在一般方法中，是在适宜的钯催化剂如醋酸钯（Ⅱ）、适宜的三芳基膦如三邻甲苯基膦、适宜的碱如三乙胺的存在下，在适宜的溶剂如乙腈中，使M为三烷基锡烷的式（Ⅱ）化合物如三正丁基锡烷与式（Ⅲ）化合物反应。该反应可以在从室温至优选在溶剂回流温度下进行，并且优选在惰性气氛下如氮气或氩气氛 下进行。
式（Ⅱ）中间体可以通过使下式化合物反应来制备：
其中R如上述对式（Ⅰ）化合物的定义，Y1为卤素，优选溴或碘或是-OSO2CF3（若需要）。
式（Ⅱ）化合物可以通过式（Ⅳ）化合物的适当的金属化作用来制备。
对于一般方法，在适宜的钯催化剂如醋酸钯（Ⅱ）、适宜的碱如三乙胺、适宜的三芳基膦如三邻甲苯基膦的存在下，在适宜的溶剂如乙腈中，使式（Ⅳ）化合物（当M为三烷基锡烷）与六烷基二锡烷如六正丁基二锡烷反应。该反应优选在高温下惰性气氛中进行，例如在溶剂的回流温度下在氮气氛中进行。
式（Ⅳ）中间体可以通过常规方法制备。
式（Ⅲ）中间体可以按反应图解1所示进行制备：
反应图解
Figure 931057043_IMG19
其中m和Y如上述对式（Ⅲ）化合物的定义，R8为苄基或叔丁基。
在一般方法中，在适宜的溶剂如***或四氢呋喃中，通过式（Ⅴ）的5-卤代吲哚与适宜的格利雅·（Grignard）试剂如溴化乙基镁或碘化甲基镁反应，将其转化为镁衍生物，然后使该衍生物就地与式（Ⅵ）的酰氯反应，得到式（Ⅵ）3-酰基吲哚。
式（（Ⅵ）的酰氯可以通过常规方法制备，例如用在二氯甲烷中的草酰氯和少量N，N-二甲基甲酰胺由相应的羧酸来制备。
R1为甲基的式（Ⅲ）化合物（即式（ⅢA）化合物）可以通过用适当的还原剂如氢化铝锂在适宜的溶剂如四氢呋喃中还原式（Ⅵ）化合物而直接制备。
用适宜的还原剂如硼氢化锂，在适宜的溶剂如四氢呋喃中，可以将式（Ⅵ）化合物还原为式（Ⅶ）化合物。
式（Ⅶ）化合物的去保护可以用标准方法来完成，例如，R8为叔丁基时在酸性条件下，R8为苄基时通过催化氢化，得到式（ⅢB）化合物。
R8为苄基时其他有用的非氢化N-去保护方法是，或者用冰醋酸中的溴化氢在0℃下进行，或者用如醚合三氟化硼和过量乙硫醇在适宜的溶剂如二氯甲烷中在约室温下进行路易斯酸催化亲核去保护反应。
式（Ⅲ）化合物及用于制备它们的中间体的其他制备方法如下：
1.式（Ⅲ）化合物可以通过式（ⅢB）化合物的饱和杂环的选择性N-烷基作用而被制得：
Figure 931057043_IMG20
其中Y和m如前面对式（Ⅲ）的定义，用下面的一种或多种方法来进行。
（a）通过式（ⅢB）化合物与式R1X化合物的反应，其中R1如对式（Ⅰ）的定义，X为适宜的离去基团，例如卤素（优选氯、溴或碘）、C1-C4烷基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基或芳基磺酰氧基（优选苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基），该反应是在适宜的碱如钠或钾的碳酸盐或碳酸氢盐或三乙胺的存在下，在适宜的溶剂如C1-C4链烷醇、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中，并任选地在碘化钠或钾的存在下进行。该反应可以在约0℃至约150℃，优选在约室温至约100℃下进行。
（b）用适宜的含R1的醛-、酮-或羧酸前体进行式（ⅢB）化合物的还原烷基化反应。在醛或酮凝胶体的情况下，底物（ⅢB）和羰基试剂可以在常规催化氢化条件下一起反应，或者在氰基硼氢钠的存在下，在适当的溶剂如甲醇或乙醇中，在约室温下反应。此外，还原烷基化反应可以通过两步法完成，其中在常规条件下首先生成中间体烯胺，接着用在四氢呋喃-甲醇中的氰基硼氢钠在约室温下将烯胺还原为所需的胺。
在羧酸前体的情况下，底物（ⅢB）和所述的酸试剂可以在过量硼氢化钠的存在下在适宜的溶剂中一起反应;可能的话优选羧酸本身用作溶剂。由于该还原烷基化反应是通过就地形成相应的三酰氧基硼氢钠来进行的，故明显的改变是使用可买到的预先形成的中间体，或者是用在适当溶剂中的化学计量的羧酸在单独的步骤中就地预制备此中间体。后一方法的实例包括用两当量硼氢化钠在无水四氢呋喃中在约室温下处理六当量的羧酸。当生成了所需的三酰氧基硼氢钠时，将反应混合物用在相同溶剂中的一当量底物（ⅢB）的溶液处理，随后的反应步骤是在约室温至约70℃，优选50-55℃下进行的。
（c）当R1为C2-C4烷基或C3-C7环烷基，各自被羟基在2-位取代时，通过式（ⅢB）化合物与适宜的含R1的环氧化物前体反应，该反应任意地在叔胺碱如三乙胺的存在下，优选在适宜的溶剂如C1-C4链烷醇中进行。该反应可以在约0℃至约150℃，优选在约室温至约60℃下进行。
当R1为2-羟乙基时，优选使用“环氧乙烷等价物”。因此，式（ⅢB）化合物可以与碳酸亚乙酯在适宜的溶剂如二甲基甲酰胺中在约120℃下反应。
（d）当R1为C2-C4烷基，该烷基在2-位被下列吸电子基团如：R5CO、R6O2C、R3R4NOC，R3R4NO2S、R5SO、R5SO2和某些芳基及杂芳基体系（如2-或4-吡啶基）取代时，通过式（ⅢB）化合物与含R1的相应的α，β-不饱和酮、酯、酰胺、磺酰胺、亚砜、砜、芳烃或杂芳烃前体任意地在叔胺碱如三乙胺存在下分别进行共轭加成（麦克尔加成反应），其中R3、R4、R5和R6如对式（Ⅰ）的定义。该反应可以任意地在适宜的溶剂如N，N-二甲基乙酰胺，在约0℃至约100℃，优选在约100℃下进行。
某些式（Ⅲ）化合物可以由其他式（Ⅲ）化合物来制备，例如下列常用的R1取代基的官能基团的转变：
（a）R1包括R3R4NOC取代基的式（Ⅰ）化合物是由式（Ⅰ）的相应的酯即R1包括R6O2C取代基的式（Ⅰ）化合物，通过用式R3R4NH的胺直接胺化作用而得到的。该反应优选用过量的胺在适宜的溶剂如C1-C4链烷醇中，在高温如在反应介质的回流温度下进行。对于低沸点的胺，反应优选在封密的容器内进行。通过相应的羧酸的中间体即R1包括HO2C取代基的式（Ⅲ）化合物可以间接地进行同样的一般转变。根据酯的性质的不同，其去保护作用可以通过酸性或碱性水解、质子分解（如当R6为叔丁基）或氢解（如当R6为苄基）来完成。将酸转化为所需酰胺也可以通过各种方法来完成。例如，可以通过形成相应的酰卤如酰溴或酰氯将酸活化，然后任意地在作为酸清除剂的反应惰性碱的存在下使酰卤与式R3R4NH的胺反应。此外，可以使用许多标准的酰胺键形成（肽偶合）试剂。例如，任意地在1-羟基苯并***和反应惰性胺如N-甲基吗啉的存在下，用碳化二亚胺如1-乙基-3-二甲氨基丙基碳化二亚胺使酸活化，然后使活化的酸与式R3R4NH的胺就地反应;
（b）R1包括R5SO或R5SO2取代基的式（Ⅲ）化合物是由相应的式（Ⅰ）硫化物即R1包括R5S取代基的式（Ⅰ）化合物而得到的，其方法或是用化学计量的氧化剂进行控制氧化反应，或是用所需的过量氧化剂进行。适宜的氧化剂是例如过酸，如间氯过苯甲酸、过氧化氢或四氟硼酸硝鎓。
2.式（Ⅰ）化合物可以通过式（Ⅸ）化合物的饱和杂环的选择性N-烷基化反应来制得：
其中R和m如前面对式（Ⅰ）的定义，用下面的一种或多种方法来进行。
（a）通过式（Ⅸ）化合物与式R1X化合物的反应，其中R1如对式（Ⅰ）的定义，X为适宜的离去基团，例如卤素（优选氯、溴或碘）、C1-C4烷基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基或芳基磺酰氧基（优选苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基），该反应是在适宜的碱如钠或钾的碳酸盐或碳酸氢盐或三乙胺的存在下，在适宜的溶剂如C1-C4链烷醇、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中，并任选地在碘化钠或钾的存在下进行。该反应 可以在约0℃至约150℃，优选在约室温至约100℃下进行。
（b）用适宜的含R1的醛-、酮-或羧酸前体进行式（Ⅸ）化合物的还原烷基化反应。在醛或酮前体的情况下，底物（Ⅸ）和羰基试剂可以在常规催化氢化条件下一起反应，或者在氰基硼氢钠的存在下，在适当的溶剂如甲醇或乙醇中，在约室温下反应。此外，还原烷基化反应可以通过两步法完成，其中在常规条件下首先生成中间体烯胺，接着用在四氢呋喃-甲醇中的氰基硼氢钠在约室温下将烯胺还原为所需的胺。
在羧酸前体的情况下，底物（Ⅸ）和所述的酸试剂可以在过量硼氢化钠的存在下在适宜的溶剂中一起反应;可能的话优选羧酸本身用作溶剂。由于该还原烷基化反应是通过就地形成相应的三酰氧基硼氢钠来进行的，故明显的改变是使用可买到的预先形成的中间体，或者是用在适当的溶剂中的化学计量的羧酸在单独的步骤中就地预制备此中间体。后一方法的实例包括用两当量硼氢化钠在无水四氢呋喃中在约室温下处理六当量的羧酸。当生成了所需的三酰氧基硼氢钠时，将反应混合物用在相同溶剂中的一当量底物（Ⅸ）的溶液处理，随后的反应步骤是在约室温至约70℃，优选50-55℃下进行的。
（c）当R1为C2-C4烷基或C3-C7环烷基，各自被羟基在2-位取代时，通过式（Ⅸ）化合物与适宜的含R1的环氧化物前体反应，该反应任意地在叔胺碱如三乙胺的存在下，优选在适宜的溶剂如C1-C4链烷醇中进行。该反应可以在约0℃至约150℃，优选在约室温至约60℃下进行。
当R1为2-羟乙基时，优选使用“环氧乙烷等价物”。因此，式（Ⅸ）化合物可以与碳酸亚乙酯在适宜的溶剂如二甲基甲酰胺中在约120℃下反应。
（d）当R1为C2-C4烷基，该烷基在2-位被下列吸电子基团如：R5CO、R6O2C，R3R4NOC，R3R4NO2S、R5SO、R5SO2和某些芳基及杂芳基体系（如2-或4-吡啶基）取代时，通过式（Ⅸ）化合物与含R1的相应的α，β-不饱和酮、酯、酰胺、磺酰胺、亚砜、砜、芳烃或杂芳烃前体任意地在叔胺碱如三乙胺存在下分别进行共轭加成（麦克尔加成反应），其中R3、R4、R5和R6如对式（Ⅰ）的定义。该反应可以任意地在适宜的溶剂如N，N-二甲基乙酰胺，在约0℃至约100℃，优选在约100℃下进行。
3.某些式（Ⅰ）化合物可以由其他式（Ⅰ）化合物来制备，例如下列常用的R1取代基的官能基团的转变：
（a）R1包括R3R4NOC取代基的式（Ⅰ）化合物是由式（Ⅰ）的相应的酯即R1包括R5O2C取代基的式（Ⅰ）化合物，通过用式R3R4NH的胺直接胺化作用而得到的。该反应优选用过量的胺在适宜的溶剂如C1-C4链烷醇中，在高温如在反应介质的回流温度下进行。对于低沸点的胺，反应优选在封密的容器内进行。通过相应的羧酸中间体即R1包括HO2C取代基的式（Ⅲ）化合物可以间接地进行同样的一般转变。根据酯的性质的不同，其去保护作用可以通过酸性或碱性水解、质子分解（如当R5为叔丁基）或氢解（如当R5为苄基）来完成。将酸转化为所需酰胺也可以通过各种方法来完成。例如，可以通过形成相应的酰卤如酰溴或酰氯将酸活化，然后任意地在作为酸清除剂的反应惰性碱的存在下使酰卤与式R3R4NH的胺反应。此外，可以使用许多标准的酰胺键形成（肽偶合）试剂。例如，任意地在1-羟基苯并***和反应惰性胺如N-甲基吗啉的存在下，用碳化二亚胺如1-乙基-3-二甲氨基丙基碳化二亚胺使酸活化，然后使活化的酸与式R3R4NH的胺就地反应;
（b）R1包括R5SO或R5SO2取代基的式（Ⅲ）化合物是由相应的式（Ⅰ）硫化物即R1包括R5S取代基的式（Ⅰ）化合物而得到的，其方法或是用化学计量的氧化剂进行控制氧化反应，或是用所需的过量氧化剂进行。适宜的氧化剂是例如过酸，如间氯过苯甲酸、过氧化氢或四氟硼酸硝鎓。
式（Ⅸ）化合物可以通过式（Ⅹ）化合物的去保护作用来制备：
Figure 931057043_IMG22
其中R如上面对式（Ⅰ）的定义，Z1为保护基如-COOR8，R8如上面对化合物的（Ⅷ）的定义。
该反应可以用标准方法来完成，例如，R8为叔丁基时在酸性条件下进行，R8为苄基时通过催化氢化，得到式（Ⅸ）化合物。
R8为苄基时其他有用的非氢化N-去保护方法是，或者用冰醋酸中的溴化氢在0℃下进行，或者用如醚合三氟化硼和过量乙硫醇在适宜的溶剂如二氯甲烷中在约室温下进行路易斯酸催化亲核去保护反应。
式（Ⅹ）化合物可以通过式（Ⅱ）化合物与式（Ⅷ）化合物的钯催化交叉偶联反应来制备：
其中R如上述对式（Ⅰ）化合物的定义，M为适于交叉偶联反应的任意取代的金属取代基，
Figure 931057043_IMG23
其中R8、Y和m如上所定义。
该反应应当在适当的催化剂如钯或镍催化剂的存在下进行。所用催化剂的类型随M、底物及式（Ⅱ）和（Ⅷ）化合物结构的特性而变化。
对于上述M适宜的任意取代的金属取代基被描述在Synthesis    1991，413-432页（及其中所述的参考文献）。因此，M可以是例如任意的下列基团：
（烷基）3Sn-，（烷基）2B-;（HO）2B-;（烷氧基）2B-;Li;Cu;氯Zn-;卤素Mg-;芳基Hg或氯Hg-。
在一般方法中，是在适宜的钯催化剂如醋酸钯（Ⅱ）、适宜的三芳基膦如三邻甲苯基膦、适宜的碱如三乙胺的存在下，在适宜的溶剂如乙腈中，使M为三烷基锡烷的式（Ⅱ）化合物如三正丁基锡烷与式（Ⅷ）化合物反应。该反应可以在从室温至优选在溶剂回流温度下进行，并且优选在惰性气氛下如氮气或氩气氛下进行。
式（Ⅱ）中间体可以通过前面所述进行制备。
4.式（Ⅰ）中R的苯环或杂环上的取代基-X-R2中的取代基R2为可变的某些式（Ⅰ）化合物（因而形成R部分）可以由其他式（Ⅰ）化合物通过下列R2取代基的官能基团转变来制备：
a）R2为CONR3R4的式（Ⅰ）化合物可以由R2为CO2R7的式（Ⅰ）化合物通过与式HNR3R4的胺反应来制备。该反应优选用过量的胺在适宜的溶剂如C1-C4链烷醇中，在高温如在溶剂的回流温度下进行。对于低沸点的胺反应通常在密闭容器中进行。
b）R2为CONR3R4的式（Ⅰ）化合物的制备也可以由R2为CO2R7的式（Ⅰ）化合物通过用标准条件先将酯水解为相应的羧酸，然后通过下列方法进行：
（ⅰ）在标准的肽偶合条件下，例如用二环己基碳二亚胺或N，N′-羰基二咪唑使酸与式HNR3R4的胺缩合，或者
（ⅱ）将酸转化为相应的酰卤如酰氯或酰溴，然后任意地在其他碱的存在下使其与式HNR3R4的胺反应。
c）R2为CONH2的式（Ⅰ）化合物可以由R2为CN的式（Ⅰ）化合物通过控制水解（例如用浓硫酸）来制备。
d）R2为SO2R7的式（Ⅰ）化合物可以由R2为SOR7的式（Ⅰ）化合物通过用适宜的氧化剂，例如间氯过苯甲酸或过氧化氢进行氧化反应来制备。
e）R2为NHCONR3R4（其中R3和/或R4为C1-C6烷基或氢）的式（Ⅰ）化合物可以由R2为NHCOR7的式（Ⅰ）化合物，通过用标准条件先将酰胺水解为相应的伯胺，接着使胺与式（C1-C6烷基）NCO的异氰酸酯反应来制备
f）R2为NHSO2R7的式（Ⅰ）化合物可以由R2为NHCOR7的式（Ⅰ）化合物来制备，首先按照上述方法5（e）制备相应的伯胺，接着任意地在其他碱的存在下，使此伯胺与适宜的烷基磺酰卤（优选磺酰氯）或烷基磺酸酐反应。
g）R2为COR7的式（Ⅰ）化合物可以由R2为CN的式（Ⅰ）化合物通过先与式（C1-C6烷基）MgY3的格利雅试剂（其中Y3为氯、溴或碘）反应，接着将得到的亚胺中间体水解来制备。
h）R2为OH的式（Ⅰ）化合物的制备可以通过将R2为COR7或R2为CO2R7的式（Ⅰ）化合物用适宜的还原剂如氢化铝锂处理，或用适宜的金属烷基试剂如式（C1-C4烷基）MgY3（其中Y3为氯、溴或碘）的格利雅试剂处理来制备。
5.式（Ⅰ）化合物可以通过下式化合物的适当的吲哚N-去保护作用来制备：
Figure 931057043_IMG24
其中R、R1和m如上述对式（Ⅰ）化合物的定义，但R1不是氢，或R1为保护基Z1，其中Z1为COOR8，R8如对式（Ⅷ）的定义，Z2为适宜的吲哚N-保护基，如烷氧羰基例如叔丁氧羰基，或三烷基甲硅烷基例如三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基。式（Ⅺ）化合物的适当的吲哚N-去保护作用可以用标准方法完成;例如，当Z2为叔丁氧羰基时，用三氟乙酸或氯化氢进行质子分解，或者当Z2为三烷基甲硅烷基时，用氯化氢或用适当的氟化物源如氟化四正丁铵进行质子分解。
式（Ⅺ）化合物可以通过式（Ⅻ）化合物与式（ⅩⅢ）化合物的适宜催化的交叉偶联的反应来制备：
其中R如对式（Ⅰ）化合物的定义，X为卤素或三氟甲磺酰基，
其中R1和m如对式（Ⅺ）化合物的定义，Z2如上述对式（Ⅺ）的定义M如式（Ⅱ）中所定义，例如三烷基锡烷，如三正丁基锡烷;二烷基甲硼烷，如二乙基甲硼烷;锂;卤化镁;氯化锌;铜;芳基或氯化汞;二羟基甲硼烷;二烷氧基甲硼烷。这类反应应当在适当的钯或镍催化剂存在下进行。催化剂的类型随着M、底物及式（ⅩⅢ）和（Ⅻ）化合物的结构特性而变化。
在一般方法中，使M为三正丁基锡烷的式（ⅩⅢ）化合物与式（Ⅻ）化合物在适宜的钯催化剂如四（三苯基膦）合钯（O）的存在下，在适宜的溶剂如甲苯中反应。该反应可以在室温至优选在溶剂的回流温度下进行，并且优选在惰性气氛下如在氮气或氩气氛下进行。
式（ⅩⅢ）化合物可以通过式（ⅩⅣ）化合物的适当的金属化作用来制备：
其中R1、Z2和m如上述对式（ⅩⅢ）化合物的定义，Y为卤素，优选溴或-OSO2CF3。
在制备M为三烷基锡烷如三正丁基锡烷的式（ⅩⅢ）化合物的一般方法中，使式（ⅩⅣ）化合物与正丁基锂（己烷溶液）在适宜的溶剂如四氢呋喃中反应，所得溶液用相应的三烷基甲锡烷基卤化物如三正丁基甲锡烷基氯化物或相应的六烷基二锡烷如六正丁基二锡烷处理。
在制备M为三烷基锡烷如三正丁基锡烷的式（ⅩⅢ）化合物的另一一般方法中，使式（ⅩⅣ）化合物与六烷基二锡烷如六正丁基二锡烷反应，该反应在适宜的催化剂如醋酸钯（Ⅱ）、适宜的碱如三乙胺、适宜的三芳基膦如三邻甲苯基膦的存在下，并在适宜的溶剂如乙腈中进行。
该反应优选在高温及惰性气氛下进行，例如在溶剂的回流温度下及氮气氛中进行。
式（ⅩⅣ）化合物可以用标准方法由式（Ⅲ）化合物制得;例如，当Z2为三烷基甲硅烷基（例如三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基）时，用适宜的碱如氢化钾在适宜的溶剂如四氢呋喃中处理式（Ⅲ）化合物，然后使得到的阴离子与适宜的甲硅烷基化试剂如相应的三烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯或相应的氯化三烷基甲硅烷反应;当Z2为烷氧羰基如叔丁氧羰基时，用适宜的烷氧羰基化试剂如二叔丁基碳酸酯，在适宜的溶剂如乙腈中，若需要在适宜的催化剂如4-二甲氨基吡啶的存在下进行处理。
所有上述反应均为常用的，其操作所用的适宜的试剂和反应条件以及分离所需产物的方法是为本领域技术人员已知的，这可根据先前的文献并可参考本文的实施例及制备例。
药物可接受的酸加成盐可以通过将含有游离碱的溶液与所需酸混合而很容易地制备。盐通常自溶液沉淀出来，通过过滤收集或通过蒸发溶剂而分离得到。
式（Ⅰ）化合物及其盐是在“类5HT1”副型5-羟基色胺受体上的选择性激动剂，因此可用于治疗或预防偏头痛及有关的疾病，如集束性头痛、慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛。某些式（Ⅰ）化合物也是中心5-HT1受体的激动剂，因此可用于治疗抑郁、焦虑、进食障碍、肥胖及药物滥用。
对于式（Ⅰ）化合物的类5-HT1受体激动剂活性的体外评价是通过测试它们在使狗的离体隐静脉的静脉条收缩中模拟sumatriptan的程度来进行的（P.P.A.Humphrey等人，Br.J.Pharmacol.94，1123（1988））。这种作用可以被methiothepin一种已知的5-HT拮抗剂所阻断。已知Sumatriptan可用于治疗偏头痛，并导致麻醉的狗的颈动脉血管抵抗性的选择性增加以及随后的颈动脉血流的减小。已被提示（W.FeniuK等人，Br.J.Pharmacol.，96，83（1989））这便是其作用的基础。
在治疗中，式（Ⅰ）化合物及其盐可被单独给药，但通常是将其与药物载体混合在一起给药，所用的药物载体根据给药途径和一般的制药操作来选择。例如，式（Ⅰ）化合物及其盐被口服给药时，以片剂形式其中含有赋形剂如淀粉或乳糖，以胶囊或卵状小体形式其中或者只含化合物或者与赋形剂混合，以酏剂、溶液或悬浮液形式其中含有调味剂或着色剂。
式（Ⅰ）化合物及其盐可以不经肠道注射给药，例如通过静脉内、肌内或皮下注射。对于肠胃外给药，最好使用其无菌水溶液形式，其中可以含有其他物质，例如足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。
对于颊或舌下给药，式（Ⅰ）化合物可以片剂或锭剂形式给药这些剂形可按常规方法配制。
给病人口服、肠胃外、颊及舌下给药，式（Ⅰ）化合物及其盐的日剂量为0.01至20mg/kg（单程/或均分剂量）。因此，对于单程或两次或多次给药（根据需要），化合物的片剂或胶囊将含有5mg至0.5g活性化合物。在任何情况下将由医生决定实际的药剂量，该剂量应最适于特定的病人，并随着特定病人的年龄、体重和反应而变化。上述剂量是典型的一般情况;当然，可能存在特殊情况，其中值得考虑使用较高或较低的剂量，这也在本发明范围之内。
此外，式（Ⅰ）化合物可以栓剂或***栓剂形式给药，或者以洗液、溶液、乳油、软膏或粉状粉末形式局部给药。例如，它们可被加到由含水乳浊液或聚乙二醇或液体石蜡组成的乳油中，或者它们被以1至10%的浓度加到软膏中，此软膏由白蜡或白软石蜡基与可能需要的稳定剂及防腐剂所组成。
式（Ⅰ）化合物也可以经鼻内或通过吸入法给药，并以溶液或悬浮液形式由泵式喷雾器方便地释放出来，此泵式喷雾器可由病人挤压或泵压，或以气溶胶喷雾形式使用适当的推进剂由加压器或喷雾器释放出来，所述推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适宜的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位由释放计量量的供给阀来决定。加压器或喷雾器可以包含活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入器或吹入器的胶囊或药筒（例如由明胶制成）可被配制成包含式（Ⅰ化合物和适宜的粉剂基如乳糖或淀粉的粉状混合物。
优选的气溶胶制剂配方是使每一计量剂量或气溶胶“吹气”含有20μg至1000μg式（Ⅰ）化合物以提供给病人。使用气溶胶的平均日剂量在100μg至10mg范围内，该剂量可以单程剂量给药，或者更一般地是以全天内均分剂量给药。
因此本发明进一步提供：
a）一种药物组合物，它包括式（Ⅰ）化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的稀释剂或载体;
b）式（Ⅰ）化合物或其药物可接受的盐或组合物用作药物;
c）式（Ⅰ）化合物或其药物可接受的盐或组合物用于制备药物的用途，该药物可用于治疗或预防偏头痛或有关的疾病，如集束性头痛、慢性阵发性偏头痛或与血管疾病有关的头痛，或用于治疗抑郁、焦虑、进食障碍、肥胖或药物滥用;
d）治疗或预防人的偏头痛或有关疾病，如集束性头痛、慢性阵发性偏头痛或与血管疾病有关的头痛，或抑郁、焦虑、进食障碍、肥胖或药物滥用的方法，该方法包括给人服用有效量的式（Ⅰ）化合物或其药物可接受的盐或组合物;
e）式（Ⅰ）化合物或其药物可接受的盐或组合物用于制备药物的用途，该药物可用于治疗或预防显示为类5-HT1受体的选择性激动剂的医学上的疾病;以及
f）治疗或预防人的显示为类5-HT1受体的选择性激动剂的医学上的疾病的方法，该方法包括给所述的人服用有效量的式（Ⅰ）化合物或其药物可接受的盐或组合物;
下列实施例说明了式（Ⅰ）化合物的制备，其中：
实施例1至34、47、48和50至55说明用于制备本发明化合物的交叉偶联反应。
实施例35至39说明由吡咯烷环的N原子除去保护基如苄氧羰基制备N-吡咯烷类。
实施例40至46说明N-吡咯烷类如实施例35、38和39中所制备的N-吡咯烷类的烷基化作用。
实施例49、63和66说明用氢化铝锂对本发明5-取代吲哚衍生物的还原作用。
实施例56和57说明硼化合物（硼烷）用作偶联剂以替代前面实施例中的锡化合物（锡烷）。
实施例58和59说明由吲哚环的N原子除去保护基（如叔丁氧羰基）制备本发明的5-取代吲哚类。
实施例60和61说明实施例1至34制备在吡咯烷环的N原子上带有环丙甲基的本发明吲哚衍生物的方法。
实施例62、64和65说明本发明的5-取代吲哚衍生物的制备，包括从吲哚环的N原子上除去甲硅烷基保护基。
实施例1
该实施例说明下面化合物的制备：
3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（4-甲磺酰基苯基）-1H-吲哚
在氮气氛下，将4-甲磺酰基苯基三正丁基锡烷（见制备例15）（680mg，1.53mmol），三邻甲苯基膦（120mg，0.394mmol），醋酸钯（Ⅱ）（15mg，0.067mmol）、三乙胺（0.40ml，2.87mmol）和5-溴-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）基甲基）-1H-吲哚（400mg，1.36mmol）（见制备例36）在无水乙腈（5ml）中的混合物加热回流18小时。然后将反应混合物减压下蒸发，加入二氯甲烷（25ml）。所得溶液用碳酸钠水溶液洗涤，干燥（Na2SO4）并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/二乙胺（98∶2）洗脱，将合适的组份合并蒸发后，得到标题化合物（189mg），为白色泡沫状物。
实测值：C，68.17;H，6.81;N，7.53;C21H24N2O2S.1/20CH2Cl2
计算值：C，67.83;H，6.51;N，7.52%.
[α]25D+63°（c＝0.1，甲醇）
1H-NMR（CDCl3）：δ＝1.50-1.70（m，2H），1.70-1.90（m，2H），2.15-2.30（m，1H），2.40-2.57（m，1H），2.50（s，3H），2.60-2.77（m，1H），3.10-3.30（m，2H），3.12（s，3H），5.35（s，1/10H），7.10（s，1H），7.45-7.50（m，2H），7.82（d，2H），7.85（s，1H），8.00（d，2H），8.22（s，1H）ppm.
实施例2至34
下面列入表中的实施例化合物是通过类似于实施例1的方法，用适当的苯基三正丁基锡烷衍生物（见制备例2至12、1、13、14和16至34）及5-溴-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）基甲基）-1H
Figure 931057043_IMG28
Figure 931057043_IMG29
Figure 931057043_IMG30
Figure 931057043_IMG31
Figure 931057043_IMG33
Figure 931057043_IMG34
Figure 931057043_IMG36
Figure 931057043_IMG37
Figure 931057043_IMG38
Figure 931057043_IMG39
Figure 931057043_IMG41
Figure 931057043_IMG42
Figure 931057043_IMG43
Figure 931057043_IMG44
Figure 931057043_IMG45
实施例35
该实施例说明下面化合物的制备：
5-（3-N，N-二甲基氨基甲酰基苯基）-3-吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚
Figure 931057043_IMG46
将3-（1-苄氧羰基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（3-N，N-二甲基氨基甲酰基苯基）-1H-吲哚（904mg，1.80mmol）（见制备例37）溶于乙醇（100ml），向所得溶液滴加入乙酰氯（130μL，1.83mmol）。然后加入10%钯/炭（300mg），反应混合物在室温及1巴氢气压下搅拌18小时。然后使反应停止。通过arbacel过滤除去催化剂。减压蒸除溶剂，得到白色泡沫状物，将其溶于二氯甲烷（250ml）中;用碳酸钠水溶液洗涤并干燥（Na2SO4）。蒸去溶剂得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵（90∶10∶1）洗脱，合并蒸发合适的组份后，得到标题化合物，为白色泡沫状物（583mg）。
实测值：C，71.77;H，7.21;N，10.89;C22H25N30.3/10CH2Cl2
计算值：C，71.82;H，6.92;N，11.27%.
[α]25D-17°（c＝0.1，甲醇）.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.40-1.55（m，1H），1.65-2.00（m，3H），2.70-3.30（m，10H），3.35-3.50（m，1H），5.30（s，3/5H），7.05（s，1H），7.30（d，1H），7.30-7.50（m，3H），7.60-7.75（m，2H），7.80（s，1H），8.60（s，1H）.
实施例36
该实施例说明了下述化合物的制备：
5-（3-羟甲基苯基）-3-（吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚
Figure 931057043_IMG47
在反应中除了不使用乙酰氯之外，如实施例35中所述，用催化加氢还原乙醇中的3-（1-苄氧基羰基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（3-羟甲基苯基）-1H-吲哚（1.030g，2.316mmol）（参见制备例38）。于是得到该标题化合物，其为灰白色泡沫体（453mg）。
测定值：C，72.36;H，6.76;N，8.20;C20H22N2O.3/8CH2Cl2计算值 C，72.35;H，6.78;N，8.28%.
[α]25D-21°（c＝0.1在甲醇中）.
1H-N.M.R.（CDCl3/D6-DMSO）：δ＝1.40-1.55（m，1H），1.70-2.00（m，3H），2.80-2.90（m，1H），2.90-3.10（m，3H），3.40-3.50（m，1H），4.72（s，2H），5.25（s，3/4H），7.15（s，1H），7.35（d，1H），7.35-7.45（m，2H），7.55（d，1H），7.70（s，1H），7.80（s，1H），8.70（s，1H）.
实施例37
该实施例说明了下述化合物的制备：
5-（4-羟甲基苯基）-3-（吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚
Figure 931057043_IMG48
在反应中，除了不使用乙酰氯之外，如实施例35中所述，用催化加氢还原乙醇中的3-（1-苄氧基羰基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（4-羟甲基苯基）-1H-吲哚（450mg，0.973mmol）（参见制备例39）。于是得到该标题化合物，其为灰白色粉末，m.pt.65-69℃（210mg）。
测定值：C，76.15;H，7.43;N，8.66;C20H22N2O.1/2H2O计算值：C，76.16;H，7.35;N，8.88%.
[α]25D-11°（c＝0.1在甲醇中）.
1H-N.M.R.（CD3OD）：δ＝1.40-1.60（m，1H），1.60-2.00（m，3H），2.70-3.05（m，3H），3.25-3.50（m，2H），4.60（s，2H），7.10（s，1H），7.30-7.45（m，6H），7.60（d，2H），7.80（s，1H）.
实施例38
该实施例说明了下述化合物的制备：
5-（3-氨基甲酰基苯基）-3-（吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚
如实施例35中所述，用催化加氢还原乙醇中的3-（1-苄氧基羰基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（3-氨基甲酰基苯基）-1H-吲哚（700mg，1.391mmol）（参见制备例40）。于是得到该标题化合物，其为白色泡沫体（345mg）。
测定值：C，71.16;H，6.98;N，12.34;C20H21N3O.H2O计算值：C，71.19;H，6.87;N，12.45.
[α]25D-16°（c＝0.1在甲醇中）.
1H-N.M.R.（CDCl3/CD3OD）：δ＝1.50-1.60（m，1H），1.70-2.00（m，3H），2.75-2.90（m，1H），3.00-3.15（m，3H），3.40-3.50（m，1H），7.10（s，1H），7.40（s，1H），7.50（dd，1H），7.75-7.85（m，2H），7.90（s，1H），8.15（s，1H）.
实施例39
该实施例说明了下述化合物的制备：
5-（4-氨基甲酰基苯基）-3-（吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚
Figure 931057043_IMG50
如实施例35中所述，用催化加氢还原乙醇中的3-（1-苄氧基羰基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（4-氨基甲酰基苯基）-1H-吲哚（355mg，0.784mmol）（参见制备例41）。于是得到该标题化合物，其为白色泡沫体（210mg）。
测定值：C，72.33;H，6.80;N，12.35;C20H21N30.3/4H2O计算值：C，72.16;H，6.81;N，12.62%.
[α]25D-18°（c＝0.1在甲醇中）.
1H-N.M.R.（CDCl3/CD3OD）：δ＝1.40-1.60（m，1H），1.70-2.00（m，3H），2.70-2.85（m，1H），2.95-3.10（m，3H），3.35-3.50（m，1H），7.10（s，1H），7.40-7.50（m，2H），7.75（d，2H）m，7.85（s，1H），7.95（d，1H）.
实施例40
该实施例说明了下述化合物的制备：
5-（3-N，N-二甲氨基甲酰基苯基）-3-[1-（2-甲氧基乙基）吡咯烷-2（R）-基甲基]-1H-吲哚
Figure 931057043_IMG51
向5-（3-N，N-二甲氨基甲酰基苯基）-3-（吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚（100mg，0.2565mmol）（参见实施例35）的1，2-二甲氧基乙烷（2.0ml）的搅拌溶液中连续加入碳酸钠（27mg，0.25mmol）、碘化钠（43mg，0.29mmol）和最后的2-溴甲氧基乙烷（24μL，36mg，0.259mmol）。该混合物于氮气中在回流下搅拌14小时。然后，将该反应物冷至室温并在乙酸乙酯（200ml）和碳酸钠水溶液（200ml）之间分配。有机层干燥（硫酸钠）并在减压下除去溶剂，得到粗产物。通过硅胶柱色谱提纯，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵（90∶10∶0.1）洗脱，合并和蒸发适合的馏分后，得到该标题化合物，其为白色泡沫体（63mg）。
测定值：C，66.46;H，7.28;N，9.30;C25H31N3O2.2/3CH2Cl2计算值：C，66.70;H，7.05;N，9.09%.
[α]25D+16°（c＝0.1在甲醇中）.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.65-2.05（m，4H），2.60-2.80（m，2H），2.85-3.45（m，4H），2.90（s，3H），3.10（s，3H），3.30（s，3H），3.40-3.70（m，3H），5.25（s，l 1/3H），7.25（s，1H），7.20-7.40（m，4H），7.60（d，1H），7.65（s，1H），7.20（s，1H），8.70（s，1H）.
实施例41
该实施例说明了下述化合物的制备：
5-（3-氨基甲酰基苯基）-3-[1-（2-甲氧基乙基）-吡咯烷-2（R）-基甲基]-1H-吲哚
使用与实施例40中所述的相似方法，在碳酸钠和碘化钠存在下，于1，2-二甲氧基乙烷中，5-（3-氨基甲酰基苯基）-3-（吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚（60mg，0.1881mmol）（参见实施例38）和2-溴甲氧基乙烷一起进行反应。于是得到该标题化合物，其为白色泡沫体（48mg）。
测定值：C，69.82;H，7.33;N，10.23;C23H27N3O2.1/8CH2Cl2.1/2H2O计算值：C，69.94;H，7.17;N，10.58%.
[α]25D+38°（c＝0.1在甲醇中）.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.25（s，1H），1.55-1.95（m，4H），2.15-2.35（m，1H），2.40-2.55（m，1H），2.65-2.90（m，2H），3.15-3.35（m，3H），3.35（s，3H），3.50-3.65（m，2H），5.25（s，1/4H），5.65（bs，1H），6.30（bs，1H），7.05（s，1H），7.35-7.55（m，3H），7.70（d，1H），7.80（d，1H），7.85（s，1H），8.10（bs，2H）.
实施例42
该实施例说明了下述化合物的制备：
5-（4-氨基甲酰基苯基）-3-[1-（2-甲氧基乙基）-吡咯烷-2（R）-基甲基]-1H-吲哚
使用与实施例40中所述的相似方法，在碳酸钠和碘化钠存在下，于1，2-二甲氧基乙烷中，5-（4-氨基甲酰基苯基）-3-（吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚（60mg，0.1881mmol）（参见实施例39）和2-溴甲氧基乙烷一起进行反应。于是得到该标题化合物，其为白色泡沫体（38mg）。
测定值：C，65.45;H，7.21;N，9.58;C23H27N3O2.1/2CH2Cl2.5/8H2O计算值：C，65.46;H，6.84;N，9.74%.
[α]25D+54°（c＝0.1在甲醇中）.
1H-N.M.R.（CDCl3/CD3OD）：δ＝1.45-1.85（m，4H），2.20-2.35（m，1H），2.40-2.55（m，1H），2.55-2.70（m，1H），2.70-2.90（m，1H），3.10-3.30（m，3H），3.25（s，3H），3.50（t，2H），5.25（s，1H），7.00（s，1H），7.30-7.35（m，2H），7.60（d，2H），7.70（s，1H），7.80（d，2H）.
实施例43
该实施例说明了下述化合物的制备：
3-[1-（2-氨基甲酰基乙基）吡咯烷-2（R）-基甲基]-5-（3-N，N-二甲基氨基甲酰基苯基）-1H-吲哚
Figure 931057043_IMG52
向5-（3-N，N-二甲基氨基甲酰基苯基）-3-（吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚（131mg，0.336mmol）（参见实施例35）的1，2-二甲氧基乙烷（2.6ml）的搅拌溶液中加入三乙胺（0.13ml，mmol）和丙烯酰胺（26mg，0.369mmol）。该混合物于在回流下于氮气中搅拌18小时。然后将该反应物冷至室温并在乙酸乙酯（100ml）和水（100ml）之间分配。分离有机相，用水（100ml）洗涤并干燥（硫酸钠）。在减压下除去溶剂得到粗产物。通过硅胶柱色谱提纯，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵（90∶10∶0.5）洗脱，在合并和蒸发适合的馏分后，得到该标题化合物，其为白色泡沫体（80mg）。
测定值：C，63.85;H，6.78;N，11.84;C25H30N4O2.3/4CH2Cl2计算值：C，64.14;H，6.58;N，11.62%.
[α]25D+54°（c＝0.1在甲醇中）.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.50-1.95（m，4H），2.15-2.60（m，5H），2.65-2.80（m，1H），2.80-2.95（m，1H），3.00（s，3H），3.15（s，3H），3.15-3.35（m，2H），5.30（s，11/2H），5.50（bs，1H），7.00（s，1H），7.25-7.50（m，4H），7.65（d，1H），7.70（s，1H），7.75（s，1H），8.10（bs，1H），8.50（s，1H）.
实施例44
该实施例说明了下述化合物的制备：
3-[1-（2-氨基甲酰基乙基）吡咯烷-2（R）-基甲基]-5-（3-氨基甲酰基苯基）-1H-吲哚
使用与实施例43中所述的相似方法，在三乙胺存在下，于1，2-二甲氧基乙烷中，5-（3-氨基甲酰基）-3-（吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚（52mg，0.155mmol）（参见实施例38）和丙烯酰胺一起进行反应。于是得到该标题化合物，其为白色固体（38mg）。
测定值：C，66.01;H，6.77;N，12.91;C23H26N4O2.1/3H2Cl2.1/3H2O 计算值：C，65.97;H，6.49;N，13.19%.
[α]25D+45°（c＝0.1在甲醇中）.
1H-N.M.R.（CDCl3/CD3OD）：δ＝1.60-1.95（4H），2.25-3.00（m，6H），3.15-3.40（m，由于溶剂形成不清晰的积分），5.30（s，2/3H），7.05（s，1H），7.35-7.45（m，2H），7.50（dd，1H），7.75-7.90（m，2H），7.90（s，1H），8.15（s，1H）.
实施例45
该实施例说明了下述化合物的制备：
3-[1-（2-氨基甲酰基乙基）吡咯烷-2（R）-基甲基]-5-（4-氨基甲酰基苯基）-1H-吲哚
使用与实施例43中所述的相似方法，在三乙胺存在下，于1，2-二甲氧基乙烷中，5-（4-氨基甲酰基苯基）-3-（吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚（60mg，0.180mmol）（参见实施例39）和丙烯酰胺一起进行反应。于是得到该标题化合物，其为白色固体（42mg）。
测定值：C，64.48;H，6.98;N，12.47;C23H26N4O2·2H2O.1/3CH3OH
计算值：C，64.10;H，7.22;N，12.82%.
1H-N.M.R.（CDCl3/CD3OD）：δ＝1.50-1.90（m，4H），2.15-2.55（m，4H），2.57-2.70（m，1H），2.70-2.85（m，1H），3.10-3.30（m，3H），3.30（s，1H），7.00（s，1H），7.30-7.40（m，2H），7.65（d，2H），7.70（s，1H），7.80（d，2H）.
实施例46
该实施例说明了下述化合物的制备：
3-[1-（2-N，N-二甲基氨基甲酰基乙基）吡咯烷-2（R）-基甲基]-5-（3-N，N-二甲基氨基甲酰基苯基）-1H-吲哚
使用与实施例43中所述的相似方法，在三乙胺存在下，于1，2-二甲氧基乙烷中，5-（3-N，N-二甲基氨基甲酰基苯基）-3-（吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚（100mg，0.256mmol）（参见实施例35）和N，N-二甲基丙烯酰胺一起进行反应。于是得到该标题化合物，其为白色泡沫体（78mg）。
测定值：C，66.19;H，7.31;N，11.23;C27H34N4O2.2/3CH2Cl2
计算值：C，66.04;H，7.14;N，11.13%.
[α]25D+5°（c＝0.1在甲醇中）.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.50-1.90（m，4H），2.30-2.50（m，1H），2.55-3.10（m，18H），3.15-3.40（m，2H），5.25（s，l    1/3H），7.05（s，1H），7.25（d，1H），7.30-7.45（m，3H），7.60-7.65（m，2H），7.70（s，1H），8.50（s，1H）.
实施例47
该实施例说明了下述化合物的制备：
3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（2-吡啶基）-1H-吲哚
Figure 931057043_IMG53
使用与实施例1中所述的相似方法，在三邻甲苯基膦、三乙胺和乙酸钯（11）存在下，2-吡啶基三正丁基锡烷和5-溴-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚（参见制备例36）一起进行反应。于是得到该标题化合物。
测定值：C，75.37;H，6.93;N，13.66;C19H21N3.1/6CH3Cl2计算值：C，75.34;H，7.04;N，13.75%.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.50-1.95（m，4H），2.20-2.30（m，1H），2.45（s，3H），2.45-2.65（m，1H），2.65-2.75（m，1H），3.10-3.25（m，1H），3.25-3.30（m，1H），5.25（s，1/3H），7.10（s，1H），7.20（m，1H），7.45（d，1H），7.70（d，1H），7.75（d，1H），7.85（dd，1H），8.10（bs，1H），8.20（s，1H），8.70（d，1H）.
实施例48
该实施例说明了下述化合物的制备：
3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（5-甲氧基羰基-3-吡啶基）-1H-吲哚
Figure 931057043_IMG54
使用与实施例1中所述的相似方法，在三邻甲苯基膦、三乙胺和乙酸钯（Ⅱ）存在下，5-甲氧基羰基-3-吡啶基三正丁基锡烷（参见制备例42）和5-溴-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚（参见制备例36）一起进行反应。于是得到该标题化合物，其为油状物。此不纯的产物未加鉴别被用于实施例49的制备中。
实施例49
该实施例说明了下述化合物的制备：
5-（5-羟甲基-3-吡啶基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）基甲基）-1H-吲哚
Figure 931057043_IMG55
在氮气中将3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（5-甲氧基羰基-3-吡啶基）-1H-吲哚（50mg，0.143mmol）（参见实施例48）的四氢呋喃（0.7ml）溶液加入到由在四氢呋喃中的氢化铝锂（0.12ml，1M溶液）和四氢呋喃（0.3ml）组成的溶液中。在室温下，该反应物搅拌1小时，然后反应混合物在碳酸钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取并干燥（Na2SO4）合并的有机相蒸发溶剂得到粗产物。该产物通过硅胶柱色谱提纯，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵（89∶10∶1）洗脱，在合并适合的馏分后，得到该标题化合物（21mg，0.065mmol）。
LRMS，m/z＝322[MH+）.
1H-N.M.R.（D6-DMSO）：δ＝1.50-1.90，2.20-2.60（m，由于溶剂形成不清晰的积分），4.60（s，s，2H），5.35（bs，1H），7.25（s，1H），7.35（d，1H），7.45（d，1H），7.80（s，1H），7.95（s，1H），8.40（s，1H），8.75（s，1H）.
实施例50至55
下述的实施例使用与实施例1所述的相似方法由适合的锡烷和5-溴-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚（参见制备例36）来制备。
Figure 931057043_IMG57
实施例56
该实施例说明了下述化合物的制备：
3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（3-吡啶基）-1H-吲哚
Figure 931057043_IMG58
在N2中，于室温下，向5-溴-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚（847mg，2.89mmol）（参见制备例36）和四（三苯基膦）合钯（O）（116mg，0.10mmol）的甲苯（10ml）的搅拌溶液中连续加入溴化四正丁基铵（64mg，mmol）、乙醇的乙醇钠（在2.8ml乙醇中的0.514g，7.55mmol乙醇钠）和二乙基（3-吡啶基）甲硼烷（0.294g，2.00mmol）（参见制备例49）。该反应回流2小时，将其冷至室温，用乙酸乙酯稀释，并用碳酸钠水溶液和盐水的1∶1的混合物洗涤。将有机层干燥（Na2SO4）并在减压下除去溶剂得到粗产物。该产物通过硅胶柱色谱提纯，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵（89∶10∶1）洗脱，在合并适合的馏分后，得到该标题化合物（300mg）。
测定值：C，75.92;H，7.36;N，13.52;C19H21N3，3/5H2O计算值：C，75.52;H，7.40;N，13.91%.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.50-2.15（m，5.2H），2.25-2.40（m，1H），2.47（s，3H），2.50-2.70（m，1H），2.70-2.80（m，1H），3.15-3.35（m，2H），7.15（s，1H），7.30-7.50（m，3H），7.80（s，1H），7.95（d，1H），8.25（bs，1H），8.55（d，1H），8.90（s，1H）.
实施例57
该实施例说明了下述化合物的制备：
3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（4-吡啶基）-1H-吲哚
使用与实施例56中所述的相似方法，在乙醇钠、溴化四正丁基铵和四（三苯基膦）合钯（O）存在下，5-溴-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚（参见制备例36）和二乙基（4-吡啶基）甲硼烷（参见制备例50）一起进行反应。于是得到该标题化合物。
测定值：C，75.77;H，7.16;N，13.78;C19H21N3.1/8CH2Cl3计算值：C，76.06;H，7.09;N，13.91%.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.50-1.90（m，4H），2.20-2.30（m，1H），2.50（s，3H），2.40-2.55（m，1H），3.10-3.30（m，2H），5.30（s，1/4H），7.10（s，1H），7.45（d，1H），7.50（d，1H），7.60（d，2H），7.90（s，1H），8.25（bs，1H），8.65（d，2H）.
实施例58
该实施例说明了下述化合物的制备：
5-（5-（N-甲基氨基甲酰基）-3-吡啶基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚
1-（叔丁氧基羰基）-5-（5-N-甲基氨基甲酰基-3-吡啶基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-吲哚（88mg，0.20mmol）（参见制备例53）溶于三氟乙酸（2.0ml）中，并在室温下将该反应物搅拌1/2小时，接着在回流下搅拌1/2小时。然后该反应物冷至室温并在减压下蒸发除去三氟乙酸，接着与二氯甲烷共沸。该残余物在乙酸乙酯和碳酸钠水溶液之间分配。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机层并干燥（Na2SO4）。在减压下除去溶剂，得到粗产物。该产物通过硅胶柱色谱提纯，合并适合的馏分后，得到该标题化合物（30mg）。
测定值：C，70.81;H，6.78;N，15.32;C21H24N4O，1/8CH2Cl2计算值：C，70.66;H，6.81;N，15.61%.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.50-1.95（m，4H），2.20-2.35（m，1H），2.47（s，3H），2.45-2.65（m，1H），2.65-2.75（m，1H），3.07（s，s，3H），3.10-3.30（m，2H），5.30（s，1/4H），7.10（s，1H），7.40-7.50（m，2H），7.85（s，1H），8.20（s，1H），8.37（s，1H），8.90（s，1H），9.00（s，1H）.
实施例59
该实施例说明了下述化合物的制备：
5-（6-N，N-二甲基氨基甲酰基-2-吡啶基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚
Figure 931057043_IMG60
使用与实施例58中所述的相似方法，1-（叔丁氧基羰基）-5-（6-N，N-二甲基氨基甲酰基-2-吡啶基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-吲哚（参见制备例54）与三氟乙酸反应。于是得到该标题化合物。
测定值：C，70.91%;H，7.36;N，14.47;C22H36N40.1/8CH3CH2O2CCH3.1/2H2O计算值：C，70.65;H，7.38;N，14.65%.
1H-N.M.R.（D6-DMSO）：δ＝1.15（t，3/8H），1.35-1.75（m，5H），1.95（s，3/8H），2.35（s，3H），2.20-2.65（m，由于溶剂形成不清晰的积分），2.80-3.10（m，2H），3.00（s，3H），3.05（s，3H），3.97（q，1/4H），7.17（s，1H），7.30-7.50（m，2H），7.77（d，1H），7.90（dd，1H），7.95（d，1H），8.20（s，1H）.
实施例60
该实施例说明了下述化合物的制备：
3-（1-环丙基甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（5-嘧啶基）-1H-吲哚
使用与实施例1中所述的相似方法，在乙酸钯（Ⅱ）[Pd（OAC）2]、三邻甲苯基膦[（O-T1）3P]和三乙胺[（C2H5）3N]存在下，（5-嘧啶基）三正丁基锡烷（参见实施例45）和5-溴-3-（1-环丙基甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚（参见制备例56）一起进行反应。于是得到该标题化合物。
测定值：C，73.72;H，7.53;N，15.84;C21H24N4.1/8CH2Cl2.1/8H2O计算值：C，73.47;H，7.15;N，16.23%.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝0.10-0.20（m，2H），0.40-0.60（m，2H），0.90-1.05（m，1H），1.40-1.90（m，41/4H），2.00-2.15（m，1H），2.20-2.40（m，1H），2.65-3.10（m，2H），2.90-3.00（m，1H），3.15-3.30（m，1H），3.40-3.55（m，1H），5.25（s，1/4H），7.15（bs，1H），7.37（d，1H），7.45（d，1H），7.68（s，1H），8.20（bs，1H），9.00（s，2H），9.10（s，1H）.
实施例61
该实施例说明了下述化合物的制备：
5-（5-氨基甲酰基-3-吡啶基）-3-（1-环丙基甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚
Figure 931057043_IMG62
Figure 931057043_IMG63
使用与实施例1中所述的相似方法，在乙酸钯（Ⅱ）、三邻甲苯基膦和三乙胺存在下，5-氨基甲酰基-3-吡啶基三正丁基锡烷（参见制备例43）和5-溴-3-（1-环丙基甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚（参见制备例56）一起进行反应。于是得到该标题化合物。
测定值：C，71.56;H，7.13;N，13.72. C23H26N40.3/16CH2Cl2计算值：C，71.33;H，6.81;N，14.35%.
1H-N.M.R.（D6-DMSO）：δ＝0.10-0.20（m，2H），0.35-0.55（m，2H），0.80-0.95（m，1H），1.40-1.75（m，4H），1.90-2.05（m，1H），2.05-2.25（m，1H），2.40-2.60（m，由于溶剂形成不清晰的积分），2.80-2.90（m，1H），3.05-3.15（m，1H），3.15-3.50（m，由于溶剂形成不清晰的积分），5.70（s，3/8H），7.20（s，1H），7.40-7.42（m，2H），7.60（bs，1H），7.87（s，1H），8.25（bs，1H），8.40（m，1H），8.90（d，1H），9.00（d，1H）.
实施例62
该实施例说明了下述化合物的制备：
5-（6-甲氧基羰基-2-吡啶基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚
Figure 931057043_IMG64
在氮气中，将氟化四正丁基铵（n-Bu4NF）的四氢呋喃溶液（1.15ml，1M溶液，1.15mmol）按一份加入到5-（3-甲氧基羰基-2-吡啶基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1-三异丙基甲硅烷基吲哚（370mg，0.730mmol）（参见制备例60）的四氢呋喃（3.0ml）溶液中。15分钟后使该反应停止并在减压下除去溶剂。残余物溶于乙酸乙酯中，所得溶液用碳酸钠水溶液洗涤。将有机层干燥（Na2SO4）并在减压下除去溶剂。所说的残余物通过硅胶柱色谱提纯，在合并适合的馏分后，得到该标题化合物（200mg），其为清澈油状物。
测定值：C，70.64;H，6.99;N，11.72. C21H23N3O2.1/2H2O 计算值：C，70.36;H，6.75;N，11.72%.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.50-1.95（m，5H），2.12-2.25（m，1H），2.45-2.60（m，1H），2.50（s，3H），2.60-2.80（m，1H），3.10-3.20（m，1H），3.20-3.35（m，1H），4.05（s，3H），7.05（s，1H），7.45（d，1H），7.85-8.02（m，4H），8.10（ms，1H），8.30（s，1H）.
实施例63
该实施例说明了下述化合物的制备：
5-（6-羟甲基-2-吡啶基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚
Figure 931057043_IMG65
在氮气氛下，在搅拌的同时，将5-（3-甲氧基羰基-2-吡啶基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚（393mg，1.073mmol）（参见实施例62）的四氢呋喃（2.5ml）的溶液滴加到装有氢化铝锂的四氢呋喃溶液（10mlTHF，35.9mgLiAlH4）的烧瓶中。该反应物搅拌24小时，随后反应混合物用碳酸钠水溶液骤冷，并且水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥（Na2SO4）并在减压下除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱提纯，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵（90∶10∶0.7）洗脱，在合并和蒸发适合的馏分后，得到该标题化合物，其为白色泡沫体（298mg）。
测定值：C，71.55;H，6.93;N，12.20. C20H22N30.1/5CH2Cl2计算值：C，71.70;H，6.97;N，12.42%.
[α]25D+51°（c＝0.1，甲醇中）。
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.55-2.00（m，4H），2.40-2.80（m，1H），2.50（s，3H），2.50-2.70（m，1H），2.70-2.85（m，1H），3.18-3.35（m，2H），4.82（s，2H），5.25（s，2/5H），7.05-7.12（m，2H），7.45（d，1H），7.62-7.80（m，2H），7.88（d，1H），8.20-8.30（m，2H）.
实施例64
该实施例说明了下述化合物的制备：
5-（5-氨基甲酰基-2-噻吩基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚
Figure 931057043_IMG66
使用与实施例62中所述的相似方法，5-（5-氨基甲酰基-2-噻吩基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1-三异丙基甲硅烷基吲哚（参见制备例61）与在四氢呋喃中的氟化四正丁基铵反应。于是得到该标题化合物，其为灰白色泡沫体。
测定值：C，64.93;H，6.33;N，11.60.C19H21N3OS.3/16CH2Cl3计算值：C，64.84;H，6.06;N，11.82%.
1H-N.M.R.（D6-DMSO）：δ＝1.40-1.80（m，4H），2.05-2.20（m，1H），2.35（s，3H），2.40-2.70（m，由于溶剂形成不清晰的积分），2.90-3.15（m，2H），5.75（s，3/8H），7.15（s，1H），7.25-7.40（m，4H），7.70（d，1H），7.80（s，1H），7.90（bs，1H），10.95（bs，1H）.
实施例65
该实施例说明了下述化合物的制备：
5-（5-甲氧基羰基-2-呋喃基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚
使用与实施例62中所述的相似方法，5-（5-甲氧基羰基-2-呋喃基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1-三异丙基甲硅烷基吲哚（参见制备例62）与在四氢呋喃中的氟化四正丁基铵反应。于是得到该标题化合物，其为泡沫体。
测定值：C，70.74;H，6.52;N，8.47.C20H22N2O3，计算值：C，70.98H，6.52;N，8.28%.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.45-1.90（m，4H），2.15-2.25（m，1H），2.50（s，3H），2.45-2.70（m，2H），3.10-3.25（m，2H），3.92（s，3H），6.70（d，1H），7.10（s，1H），7.18-7.25（m，由于溶剂形成不清晰的积分），7.40（d，1H），7.62（d，1H），8.00（s，1H），8.10（bs，1H）.
实施例66
该实施例说明了下述化合物的制备：
5-（5-羟甲基-2-呋喃基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚
Figure 931057043_IMG68
使用与实施例63中所述的相似方法，5-（5-甲氧基羰基-2-呋喃基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚（参见实施例65）与在四氢呋喃中的氢化铝锂反应。于是得到该标题化合物。
测定值：C，70.59;H，6.81;N，8.41.C19H22N2O2.3/16CH2Cl2计算值：C，70.62;H，6.91;N，8.59%.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.50-2.10（m，4H），2.18-2.32（m，1H），2.50（s，3H），2.50-2.55（m，1H），2.60-2.80（m，1H），3.10-3.30（m，2H），4.80（s，2H），5.30（s，3/8H），6.40（d，1H），6.50（d，1H），7.02（s，1H），7.32（d，1H），7.50（d，1H），7.90（s，1H），8.02（bs，1H）.
实施例67
对于本发明化合物的“类5-HT1”受体激动剂活性的体外评价是通过测试它们在使狗的离体隐静脉的静脉条收缩中模拟Sumatriptan的程度来进行的（P.P.A.Humphrey等人，Brit.J.Pharmacol.，1988 94，1123）。这种作用可以被methiothepin（已知的5-HT拮抗剂）所阻断。已知Sumatriptan可用于治疗偏头痛并导致麻醉的狗的颈动脉血管抵抗性的选择性增加以及随后的颈动脉血流的减小。已被提出（W.Feniuk等人，Brit.J.Pharmacol.;1989，96，83），这便是它的作用的基础。
生物活性
下述的表说明了一系列本发明的化合物对于狗的离体隐静脉的静脉条的体外活性。EC50表示由此而产生的引起50%的最大收缩的化合物的浓度。
表
Figure 931057043_IMG69
下述制备例说明了用于上述实施例中的起始原料的制备：
制备例1
3-N，N-二甲基氨基甲酰基苯基三正丁基锡烷
Figure 931057043_IMG70
在氮气氛中，3-溴-N，N-二甲基苯甲酰胺（2.74g，12.01mmol）、三邻甲苯基膦（960mg，3.15mmol）、乙酸钯（Ⅱ）（120mg，0.54mmol）、三乙胺（3.20ml，22.96mmol）和六正丁基二锡烷（6.96g，4.6ml，12.00mmol）的无水乙腈（40ml）的混合物在回流下加热18小时。然后，该反应混合物在减压下蒸发并加入二氯甲烷（25ml）。所得溶液用碳酸钠水溶液洗涤、干燥（Na2SO4）并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱提纯，开始用己烷洗脱，直到三邻甲苯基膦和未反应的六正丁基二锡烷被洗脱为止，然后用己烷/乙酸乙酯（1∶1）洗脱，在合并和蒸发适合的馏分后，得到该标题化合物，其为浅棕色油状物（1.90g）。
测定值：C，57.39;H，8.41;N，3.04;C21H37NOSn计算值：C，57.56;H，8.51;N，3.20%.
1H-NMR（CDCl3）：δ＝0.90（t，9H），1.05（t，6H），1.30（m，6H），1.52（m，6H），2.95（s，3H），3.12（s，3H），7.30-7.38（m，2H），7.40-7.55（m，2H）ppm.
制备例2至34
使用适合的取代的溴或碘苯作为起始原料，通过与制备例1相似的方法，制备下述列入表中的制备例的锡烷衍生物。
该衍生物具有下面通式：
RSn[（CH2）3CH3]3
Figure 931057043_IMG71
Figure 931057043_IMG72
Figure 931057043_IMG73
Figure 931057043_IMG77
Figure 931057043_IMG78
Figure 931057043_IMG79
Figure 931057043_IMG81
制备例35
3-（1-苄氧基羰基吡咯烷-2（R）-基羰基）-5-溴-1H-吲哚
向N-苄氧基羰基-D-脯氨酸（1.0g）[在无水二氯甲烷（2ml）中]和N，N-二甲基甲酰胺（1滴）的搅拌溶液中加入草酰氯（0.5ml），所得溶液在室温下搅拌1.5小时。该溶液在减压下蒸发剩余溶剂在高真空下除去，得到N-苄氧基羰基-D-脯氨酸的酰基氯。
在分离烧瓶中，将溴化乙基镁（在***中的1.4ml的3M溶液）的溶液经5分钟滴加到5-溴吲哚（0.75g）的无水***（18ml）的搅拌溶液中。该混合物于室温下搅拌10分钟，在回流下加热2小时，然后冷至-30℃。接着，在搅拌的同时，滴加上述的N-苄氧基羰基-D-脯氨酸的酰基氯的无水***（4ml）的溶液，并进一步继续搅拌1小时。加入***（12.5ml）和饱和的碳酸氢钠水溶液（6.5ml），并使该反应升温至室温。再继续搅拌10分钟，并过滤混合物。该固体用乙酸乙酯洗涤，合并的滤液和洗涤液用水然后用盐水洗涤并干燥（MgSO4）。蒸发溶剂得到油状物，其在硅胶上进行色谱分离。用乙酸乙酯洗脱，在合并和蒸发适合的馏分后，得到标题化合物，其为泡沫体（0.82g）。
测定值：C，58.85;H，4.51;N，6.38;C21H19BrN2O3计算值：C，59.02;H，4.48;N，6.56%.
LRMS，m/z（相对强度）＝428[M+带81Br]（5），426[M+带79Br]]（5），224（19），222（21），204（62），160（68），91（100）。
制备例35B
3-（1-苄氧基羰基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-溴-1H-吲哚
Figure 931057043_IMG82
在氮气中，于室温下，3-（1-苄氧基羰基吡咯烷-2（R）-基羰基）-5-溴-1H-吲哚（0.67g，1.57mmol）（参见制备例35）溶于无水四氢呋喃（20ml）中，向其中加入氢硼化锂（在四氢呋喃中的2M溶液;1.2ml，2.4mmol）。该反应混合物于室温下搅拌3小时，在回流下加热16小时，然后，使其冷至室温。滴加2N盐酸（10ml），然后，该反应混合物在乙酸乙酯和水中间分配。分离出的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤（两次）并用盐水洗涤（一次）干燥（Na2SO4），并在减压下蒸发，得到无色油状物。通过硅胶柱色谱提纯，用二氯甲烷洗脱，得到该标题化合物，其为油状物（0.32g）。
测定值：C，59.94;H，5.07;N，6.58. C21H21BrN2O2.1/10CH2Cl2
计算值：C，60.08;H，5.07;N，6.64%.
1H-N.M.R.（CDCl3）（与以两种旋转异构体的混合物的形式存在的化合物相符合）：δ＝1.63-1.90（m，4H），2.60-2.82（m，1H），3.10-3.28（m，1H），3.30-3.54（m，2H），4.18（m，1H），5.15-5.25（m，2H），5.30（s，1/5H），6.90和6.95（s，s，1H），7.05-7.50（m，7H），7.70和7.85（s，s，1H），8.25（bs，1H）.
制备例36
5-溴-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚
在干燥氮气中，于室温下，3-（1-苄氧基羰基吡咯烷-2（R）-基羰基）-5-溴-1H-吲哚（1.04g）（参见制备例35）的无水四氢呋喃（20ml）的溶液滴加入到氢化铝锂（0.27g）的无水四氢呋喃（15ml）的搅拌悬浮液中。该混合物在搅拌的同时于回流下加热18小时，然后冷却。另外加入氢化铝锂（50mg），混合物在回流下另外加热3小时。再将混合物冷却，并向其中加入氢化铝锂（40mg），混合物在回流下进一步加热18小时。冷却混合物，在搅拌的同时小心地加入水（0.44ml），接着加入20%氢氧化钠水溶液（0.44ml），然后，再加入水（1.33ml）。混合物用乙酸乙酯稀释并通过纤维素基助滤剂过滤。滤液用水然后用盐水洗涤并干燥（Na2SO4）。蒸发溶剂得到油状物，其在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/乙醇/浓氨水（90∶10∶0.5）洗脱，在合并和蒸发适合的馏分后，得到固体标题化合物（0.51g）。少量试样由二氯甲烷/己烷结晶，m.p.137-140℃。
测定值：C，56.65;H，5.69;N，9.23;C14H17N2Br.0.25H2O计算值：C，56.48;H，5.93;N，9.41%.
1H-NMR（DMSO-d6）：δ＝1.38-1.73（m，4H），2.09（dd，J＝8.7和17.3Hz，1H），2.33（s，3H），2.26-2.36（m，1H），2.47（dd，J＝9.2和14.0Hz，1H），2.94-3.03（m，2H），7.16（dd，J＝1.8和8.6Hz，1H），7.21（br    d，1H），7.31（d，J＝8.6Hz，1H），7.65（br    d，1H），11.05（br    s，1H）ppm.
[α]25D＝+62°（c＝0.10在甲醇中）.
制备例37
3-（1-苄氧基羰基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（3-N，N-二甲基氨基甲酰基苯基）-1H-吲哚
使用与实施例1中所述的相似方法，3-N，N-二甲基氨基甲酰基苯基三正丁基锡烷（参见制备例13）（1.315g，3.00mmol）、三邻甲苯基膦（240mg，0.788mmol）、乙酸钯（Ⅱ）（30mg，0.134mmol）、三乙胺（0.80ml，5.74mmol）和3-（1-苄氧基羰基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-溴-1H-吲哚（1.124g，2.72mmol）（参见制备例35B）的混合物一起进行反应。于是得到该标题化合物，其为浅黄色泡沫体（482mg）。
测定值：C，72.47;H，6.21;N，8.10;C30H31N3O3.1/4CH2Cl2计算值：C，72.26;H，6.31;N，8.36%.
[α]25D＝-28°（c＝0.10在甲醇中）.
1H-N.M.R.（CDCl3）（与以两种旋转异构体的形式存在的化合物相符合）：δ＝1.60-2.00（m，4H），2.70-2.90（m，1H），2.90-3.55（m，8H），4.20-4.30（m，1H），5.10-5.30（m，2H），5.30（s，1/2H）6.95，7.10（s，s，1H），7.15-7.30（m，由于溶剂形成不清晰积分）7.30-7.50（m，8H），7.50-7.75（m，2H），7.80，7.95（s，s，1H），8.25（s，1H）.
制备例38
3-（1-苄氧基羰基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（3-羟甲基苯基）-1H-吲哚
使用与实施例1中所述的相似方法，在三邻甲苯基膦、三乙胺和乙酸钯（Ⅱ）存在下，3-羟甲基苯基三正丁基锡烷（2.016g，5.076mmol）（参见制备例25）和3-（1-苄氧基羰基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-溴-1H-吲哚（1.902g，4.602mmol）（参见制备例35B）一起进行反应。于是得到该标题化合物，其为白色泡沫体（1.050g）。
测定值：C，75.58;H，6.51;N，5.88;C28H28N2O3.1/12CH2Cl2计算值：C，75.36;H，6.34;N，6.26%.
[α]25D＝-22°（c＝0.10在甲醇中）.
1H-N.M.R.（CDCl3）（与以两种旋转异构体的形式存在的化合物相符合）：δ＝1.65-2.00（m，4H），2.50（s，1H），2.80-2.90（m，1H），3.15-3.30（m，1H），3.30-3.55（m，2H），4.20-4.30（m，1H），4.70-4.80（m，1H），5.10-5.30（m，2 1/6H），6.95，7.00（s，s，1H），7.00-7.70（m，由于溶剂形成不清晰积分），7.80，8.00（s，s，1H），8.10（s，1H）.
制备例39
3-（1-苄氧基羰基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（4-羟甲基苯基）-1H-吲哚
使用与实施例1中所述的相似方法，在三邻甲苯基膦、三乙胺和乙酸钯（Ⅱ）存在下，4-羟甲基苯基三正丁基锡烷（1.008g，2.538mmol）（参见制备例24）和3-（1-苄氧基羰基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-溴-1H-吲哚（0.951g，2.301mmol）（参见制备例35B）一起进行反应。于是得到该标题化合物，其为白色泡沫体（450mg）。
测定值：C，74.61;H，6.49;N，5.63;C28H28N2O3.3/20
CH3CH2OCOCH3.1/10CH2Cl2计算值：C，74.57;H，6.43;N，6.02%.1H-N.M.R.（CDCl3）（与以两种旋转异构体的形式存在的化合物相符合）：δ＝1.30（t，3/10H），1.45-2.00（m，4 9/20H），2.65-2.95（m，1H），3.15-3.55（m，3 9/20H），4.15-4.35（m，1H），4.70（bs，2H），5.10-5.30（m，2 1/5H），6.90，7.00（s，s，1H），7.05-7.75（m，由于溶剂形成不清晰的积分），7.80，7.95（s，s，1H），8.25.
制备例40
3-（1-苄氧基羰基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（3-氨基甲酰基苯基）-1H-吲哚
使用与实施例1中所述的相似方法，在三邻甲苯基膦、三乙胺和乙酸钯（Ⅱ）存在下，3-氨基甲酰基苯基三正丁基锡烷（3.076g，7.50mmol）（参见制备例9）和3-（1-苄氧基羰基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-溴-1H-吲哚（2.81g，6.80mmol）（参见制备例35B）一起进行反应。于是得到该标题化合物，其为浅黄色泡沫体（954mg）。
测定值：C，68.45;H，5.92;N，8.10;C28H27N3O3.7/12CH2Cl2计算值：C，68.24;H，5.64;N，8.35%.
1H-N.M.R.（CDCl3）（与以两种旋转异构体的形式存在的化合物相符合）：δ＝1.50-2.05（m，4H），2.65-3.00（m，1H），3.00-3.20（m，1H），3.20-3.50（m，2H），4.30-4.40（m，1H），5.00-5.30（m，4 1/6H），5.40-5.80（bs，1H），7.00-8.10（m，由于溶剂形成不清晰的积分），8.15，8.25（s，s，1H），8.20，8.30（s，s，1H）.
制备例41
3-（1-苄氧基羰基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（4-氨基甲酰基苯基）-1H-吲哚
使用与实施例1中所述的相似方法，在三邻甲苯基膦、三乙胺和乙酸钯（Ⅱ）存在下，4-氨基甲酰基苯基三正丁基锡烷（1.833g，4.469mmol）（参见制备例8）和3-（1-苄氧基羰基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-溴-1H-吲哚（1.67g，4.05mmol）（参见制备例35B）一起进行反应。于是得到该标题化合物，其为灰白色泡沫体（541mg）。
测定值：C，71.64;H，6.02;N，8.57;C28H27N3O3.1/4CH2Cl2计算值：C，71.84;H，5.84;N，8.85%.
1H-N.M.R.（CDCl3）（与以两种旋转异构体的形式存在的化合物相符合）：δ＝1.65-1.90（m，4H），2.60-2.90（m，1H），3.20-3.50（m，3H），4.20-4.30（m，1H），5.00-5.30（m，21/2H），5.55（bs，1H），6.10（bs，1H），7.00，7.05（s，s，1H），7.15-7.50（m，由于溶剂形成不清晰的积分），7.60，7.70（d，d，2H），8.00-7.90（m，3H），8.10（s，1H）.
制备例42
5-甲氧基羰基-3-吡啶基三正丁基锡烷
使用与制备例1中所述的相似方法，在三邻甲苯基膦、三乙胺和乙酸钯（Ⅱ）存在下，3-溴-5-甲氧基羰基吡啶与六（正丁基）二锡烷反应。将此产物不经鉴定用于实施例48的制备中。
制备例43
5-氨基甲酰基-3-吡啶基三正丁基锡烷
使用与制备例1中所述的相似方法，在三邻甲苯基膦、三乙胺和乙酸钯（Ⅱ）存在下，3-溴-5-氨基甲酰基吡啶与六（正丁基）二锡烷反应。于是得到该标题化合物。
测定值：C，52.30;H，7.59;N，6.52;C18H32N2OSn计算值：C，52.58;H，7.85;N，6.81.
1H-N.M.R.（d6-DMSO）：δ＝0.85（t，9H），1.10（t，6H），1.15-1.35（m，6H），1.45-1.60（m，6H），7.55（bs，1H），8.15（bs，1H），8.20（s，1H），8.65（s，1H），8.60（s，1H），8.90（s，1H）.
制备例44至48
使用适合的溴代芳香杂环起始原料，通过与制备例1相似的方法，制备下述列入表中的制备例的锡烷衍生物，它们具有下面通式：
RSn[（CH2）3CH3]3
Figure 931057043_IMG83
Figure 931057043_IMG84
制备例49
二乙基（3-吡啶基）甲硼烷
在氮气中，于-40℃下，将正丁基锂（在己烷中的25.6ml的2.5M溶液，64mmol）以滴状的快速液流形式加入到3-溴吡啶（10.04g，64mmol）的***（200ml）溶液中。加料进行5分钟并且该反应温度一直保持在低于-40℃。该反应物在-40℃下搅拌20分钟，然后冷至-70℃，接着以滴状的快速液流的形式经5分钟加入二乙基甲氧基甲硼烷的四氢呋喃溶液（64.0ml的1M溶液，64mmol）。在整个加料过程中，反应温度保持低于-63℃。然后，使反应缓慢升温至室温，之后，将其用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。有机层干燥（Na2SO4）并在减压下除去溶剂得到粗产物。该产物通过硅胶柱色谱提纯，用二氯甲烷洗脱，在合并和蒸发适合的馏分后，得到该标题化合物，其为黄色结晶固体（7.3g）。
测定值：C，73.40;H，9.53;N，8.92;C9H14NB计算值：C，73.52;H，9.60;N，9.53%.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝0.40（t，6H），0.50-0.75（m，4H），7.15-7.30（m，由于溶剂形成不清晰的积分），7.55（s，1H），7.70（d，1H），8.00（d，1H）.
制备例50
二乙基（4-吡啶基）甲硼烷
Figure 931057043_IMG86
使用与制备例49中所述的相似方法，4-溴吡啶与正丁基锂反应然后与二乙基甲氧基甲硼烷反应。于是得到该标题化合物该化合物不经鉴定而被使用。
制备例51
5-溴-1-（叔丁氧基羰基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-吲哚
Figure 931057043_IMG87
在氮气中，向5-溴-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚（199mg，0.68mmol）（参见制备例36）的乙腈（4.0ml）的搅拌溶液中加入二碳酸二叔丁基酯（296mg，1.36mmol）的乙腈（1.0ml）溶液。然后，以一份加入4-N，N-二甲基氨基吡啶（83mg，0.68mmol）。在室温下，该反应物搅拌16小时，接着，在减压下除去溶剂得到粗产物。该产物通过硅胶柱色谱提纯，在合并适合的馏分后，得到该标题化合物（240mg）。
测定值：C，56.37;H，6.38;N，6.74;C19H25N2O2Br.3/16CH2Cl2
计算值：C，56.31;H，6.25;N，6.85%.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.65（s，9H），1.40-1.90（m，4H），2.15-2.30（m，1H），2.45（s，3H），2.35-2.55（m，2H），2.95-3.17（m，2H），5.30（s，3/8H），7.15-7.20（m，2H），7.65（s，1H），7.95（bs，1H）.
制备例52
1-（叔丁氧基羰基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（三正丁基甲锡烷基）-吲哚
Figure 931057043_IMG88
使用与制备例1中所述的相似方法，在三邻甲苯基膦、三乙胺和乙酸钯（Ⅱ）存在下，5-溴-1-（叔丁氧基羰基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-吲哚（参见制备例51）与六（正丁基）二锡烷反应。于是得到该标题化合物。
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝0.85（t，9H），1.10（t，6H），1.15-1.40（m，6H），1.40-1.95（m，10H），1.65（s，9H），2.15-2.30（m，1H），2.50（s，3H），2.40-2.65（m，2H），3.05-3.40（m，2H），7.30-7.45（m，2H），7.60（s，1H），8.05（bs，1H）.
制备例53
1-（叔丁氧基羰基）-5-（5-N-甲基氨基甲酰基-3-吡啶基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-吲哚
Figure 931057043_IMG89
使用与实施例1中所述的相似方法，在三邻四苯基膦、三乙胺和乙酸钯（Ⅱ）存在下，1-（叔丁氧基羰基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（三正丁基甲锡烷基）-吲哚（参见制备例52）与3-溴-5-（N-甲基氨基甲酰基）吡啶反应。于是得到该标题化合物。
测定值：C，66.88;H，6.42;N，11.69;C26H32N4O3.7/24CH2Cl2计算值：C，66.71;H，6.94;N，11.84%.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.55-1.95（m，4H），2.20-2.35（m，1H），2.45（s，3H），2.40-2.60（m，1H），2.65-2.75（m，1H），3.10（s，s，3H），3.10-3.30（m，2H），5.30（s，7/12H），6.37（bs，1H），7.10（s，1H），7.40-7.50（m，2H），7.85（s，1H），8.20（s，1H），8.37（s，1H），8.87（s，1H），9.00（s，1H）.
制备例54
1-（叔丁氧基羰基）-5-（6-N，N-二甲基氨基甲酰基-2-吡啶基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-吲哚
Figure 931057043_IMG90
Figure 931057043_IMG91
使用与实施例1中所述的相似方法，在三邻甲苯基膦、三乙胺和乙酸钯（Ⅱ）存在下，1-（叔丁氧基羰基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（三正丁基甲锡烷基）-吲哚（参见制备例52）与2-溴-6-（N，N-二甲基氨基甲酰基）吡啶反应。于是得到该标题化合物。
测定值：C，68.94;H，7.28;N，11.46;C27H34N4O3.1/8CH2Cl2计算值：C，68.85;H，7.30;N，11.84%.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.45-1.95（m，4H），1.65（s，9H），2.17-2.30（m，1H），2.47（s，3H），2.50-2.70（m，2H），3.10-3.30（m，2H），3.20（s，3H），3.25（s，3H），5.30（s，1/4H），7.40（s，1H），7.60（d，1H），7.75-7.90（m，2H），7.95（d，1H），8.15-8.25（m，2H）.
制备例55
5-溴-3-（吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚
Figure 931057043_IMG92
A）在搅拌的同时，于0℃下，向3-（1-苄氧基羰基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-溴-1H-吲哚（参见制备例35B）（10.0g，24.2mmol）中滴加溴化氢/乙酸（36% W/W）（17ml）。50分钟后，于0℃下，在减压下蒸出溶剂，残余物与甲苯进行共沸蒸馏。所得油状物在二氯甲烷和2M碳酸钠水溶液之间分配，分离出的水相用二氯甲烷再萃取，合并的有机相干燥（Na2SO4）并在减压下蒸发。其通过硅胶柱色谱提纯，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水（95∶5∶0至95∶5∶2）进行梯度洗脱，得到油状物的该标题化合物（2.01g）。
测定值：C，54.75;H，5.41;N，9.63.C13H15BrN2.1/5CH2Cl2计算值：C，54.84;H，5.37;N，9.67%.
[α]25D＝-9°（c＝0.1在甲醇中）.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.35-1.50（m，1H），1.68-1.98（m，3H），2.45（bs，1H），2.72-2.92（m，3H），2.96-3.08（m，1H），3.28-3.43（m，1H），5.28（s，2/5H），7.06（s，1H），7.18-7.26（m，2H），7.72（s，1H），8.52（bs，1H）.
另一种方法是，该标题化合物通过下述方法制备：
B）3-（1-苄氧基羰基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-溴-1H-吲哚（参见制备例35B）（5.00g，12.10mmol）溶于二氯甲烷中，所得溶液在氮气中于室温下滴加到醚合三氟化硼（17.15g，14.9ml，12.1mmol）和乙硫醇（21.4g，25.5ml，344mmol）的搅拌混合物中。68小时后，该反应混合物用移液管加入到10%碳酸钠水溶液（500ml）中，并用乙酸乙酯（3×400ml）萃取。将合并的有机萃取液干燥（Na2SO4）并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱提纯，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水（90∶10∶1）洗脱，得到该标题化合物，其为泡沫体（2.1g）。
测定值：C，55.04;H，5.29;N，9.83.C13H15BrN2.3/50CH2Cl2计算值：C，55.10;H，5.35;N，9.83%.
[α]25D＝-12°（c＝0.1在甲醇中）.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.38-1.50（m，1H），1.68-1.98（m，3H），2.32（bs，1H），2.76-2.90（m，3H），3.00-3.10（m，1H），3.32-3.41（m，1H），5.30（s，3/25H），7.06（s，1H），7.22-7.30（m，2H），7.75（s，1H），8.37（bs，1H）.
制备例56
5-溴-3-（1-环丙基甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚
Figure 931057043_IMG93
将1，2-二甲氧基乙烷（10ml）中的5-溴-3-（吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚（1.84g，6.3mmol）（参见制备例55）、溴代环丙基甲烷（0.67ml，6.9mmol）、碳酸钠（0.73g，6.9mmol）和碘化钠（1.0g，6.7mmol）的溶液在氮气中回流14小时。冷至室温后，该反应混合物在乙酸乙酯和碳酸钠水溶液之间分配。有机相再用碳酸钠水溶液洗涤，将其干燥（Na2SO4）并在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱提纯，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵（90∶10∶0.05）洗脱，得到该标题化合物，其为泡沫体（2.09g）。
测定值：C，61.22;H，6.40;N，8.39.C17H21BrN2计算值：C，61.26H，6.35;N，8.41%.
[α]25D＝+72°（c＝0.1在甲醇中）.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝0.12-0.20（m，2H），0.50-0.58（m，2H），0.92-1.08（m，1H），1.50-1.92（m，4H），1.98-2.08（m，1H），2.20-2.30（m，1H），2.55-2.68（m，2H），2.90-2.98（m，1H），3.08-3.18（m，1H），3.38-3.50（m，1H），7.04（s，1H），7.20-7.28（m，2H），7.70（s，1H），8.10（bs，1H）.
制备例57
5-溴-3-[1-（2-甲氧基乙基）吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚
Figure 931057043_IMG94
在氮气中，将在1，2-二甲氧基乙烷（75ml）中的5-溴-3-（吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚（3.20g，11.5mmol）（参见制备例55）、1-溴-2-甲氧基乙烷（1.67g，1.13ml，12.1mmol）碳酸钠（1.34g，12.6mmol）和碘化钠（1.89g，12.6mmol）的溶液回流16小时。然后，反应混合物在减压下浓缩至体积约20ml。所得浆液在乙酸乙酯和碳酸钠水溶液之间分配。有机相干燥（Na2SO4）并在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱提纯，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵（89∶10∶1）洗脱，在合并和蒸发适合的馏分后，得到该标题化合物。
测定值：C，57.25;H，6.41;N，8.14.C16H21BrN2O计算值：C，56.98H，6.28;N，8.31.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.50-1.85（m，4H），2.15-2.30（m，1H），2.40-2.50（m，1H），2.50-2.75（m，2H），3.08-3.15（m，1H），3.15-3.30（m，2H），3.40（s，3H），3.55-3.65（m，2H），7.03（s，1H），7.15-7.30（m，由于溶剂形成不清晰的积分），7.70（s，1H），8.00（bs，1H）.
制备例58
5-溴-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1-三异丙基甲硅烷基吲哚
Figure 931057043_IMG95
在氮气中，于0℃下，向氢化钾（309mg    30%KH悬浮于矿物油中，2.70mmol）的四氢呋喃（12.0ml）的悬浮液中滴加5-溴-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1H-吲哚（528mg，1.80mmol）（参见制备例36）的四氢呋喃（3.0ml）的溶液。移出冰浴并在搅拌的同时经30分钟使反应升温至室温。该反应再冷却使降至0℃，然后，滴加三氟甲基磺酸三异丙基甲硅烷酯（0.761ml，2.7mmol）。该反应物进一步搅拌30分钟，在此期间使溶液温升至室温。然后，反应混合物在乙酸乙酯和碳酸钠水溶液之间分配。分离有机层，水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥（Na2SO4）并在减压下除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱提纯，用乙酸乙酯/二乙胺（98∶2）洗脱，在合并和蒸发适合的馏分后，得到该标题化合物。其为油状物（670mg）。
测定值：C，62.11;H，8.61;N，6.17.C23H37N2BrSi 计算值：C，61.45;H，8.30;N，6.23%.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.10（d，18H），1.40-1.85（m，7H），2.18-2.25（m，1H），2.38-2.60（m，2H），2.40（s，3H），3.05-3.20（m，2H），7.00（s，1H），7.20（d，1H），7.30（d，1H），7.62（s，1H）.
制备例59
3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（三正丁基甲锡烷基）-1-三异丙基甲硅烷基吲哚
Figure 931057043_IMG96
在-78℃下，将正丁基锂（在己烷中的7.80ml的2.5M溶液，19.49ml）滴加到5-溴-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1-三异丙基甲硅烷基吲哚（6.28g，13.97mmol）（制备例58）的四氢呋喃（430ml）的溶液中。然后，于-70℃下该反应物搅拌1/2小时，接着加入三正丁基氯锡烷（3.97ml，14.64mmol）并将该反应物于-70℃下搅拌20分钟。然后使反应升温至室温并加入14.4ml水，所得溶液进行分配（971/2∶21/2），合并和蒸发适合的馏分后，得到该标题化合物，其为油状物。
测定值：C，70.29;H，8.72;N，8.17.C30H43N3O2Si.1/8CH2Cl2
计算值：C，70.07;H，8.44;N，8.14%.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.10（d，18H），1.52-1.90（m，7H），2.18-2.28（m，1H），2.40-2.55（m，1H），2.50（s，3H），2.60-2.75（m，1H），3.08-3.30（m，2H），4.02（s，3H），5.25（s，1/4H），7.10（s，1H），7.55（d，1H），7.80-8.02（m，4H），8.20（s，1H）.
制备例60
5-（6-甲氧基羰基-2-吡啶基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1-三异丙基甲硅烷基吲哚
Figure 931057043_IMG97
在氮气中，3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（三正丁基甲锡烷基）-1-三异丙基甲硅烷基吲哚（500mg，0.910mmol）（参见制备例59）、2-溴-6-甲氧基羰基吡啶（197mg，0.910mmol）和四（三苯基膦）合钯（O）（pd（PPh3）4）在回流甲苯（8.0ml）中反应16小时。然后，在减压下除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱提纯，用乙酸乙酯/二乙胺洗脱，在碳酸钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥（Na2SO4）并在减压下除去溶剂残余物通过柱色谱提纯，用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵（94.5∶5∶0.5）洗脱，得到该标题化合物，其为粘性油状物。
测定值：C，63.90;H，9.56;N，4.13. C35H64N2SiSn计算值：C，63.72;H，9.78;N，4.25%.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝0.90（t，9H），1.00-1.20（m，24H），1.40-1.90（m，13H），2.15-2.30（m，1H），2.48（s，3H），2.40-2.70（m，2H），3.15-3.30（m，2H），7.00（s，1H），7.20（d，1H），7.45（d，1H），7.65（s，1H）.
制备例61
5-（5-氨基甲酰基-2-噻吩基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1-三异丙基甲硅烷基吲哚
Figure 931057043_IMG98
Figure 931057043_IMG99
使用与制备例60中所述的相似方法，在四（三苯基膦）合钯（O）存在下，于甲苯中，3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（三正丁基甲锡烷基）-1-三异丙基甲硅烷基吲哚（参见制备例59）与2-溴-5-氨基甲酰基噻吩反应。于是得到该标题化合物。
测定值：C，65.18;H，8.10;N，8.24. C28H41N3OSSi.5/16CH2Cl2
计算值：C，65.10;H，8.03;N，8.04%.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.10（d，18H），1.45-1.90（m，7H），2.25-2.35（m，1H），2.55（s，3H），2.50-2.70（m，2H），3.15-3.30（m，2H），5.30（s，5/8H），7.10（s，1H），7.25-7.30（m，由于溶剂形成不清晰的积分），7.40-7.55（m，3H），7.85（s，1H）.
制备例62
5-（5-甲氧基羰基-2-呋喃基）-3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-1-三异丙基甲硅烷基吲哚
使用与制备例60中所述的相似方法，在四（三苯基膦）合钯（O）存在下，于甲苯中，3-（1-甲基吡咯烷-2（R）-基甲基）-5-（三正丁基甲锡烷基）-1-三异丙基甲硅烷基吲哚（参见制备例59）与2-溴-5-甲氧基羰基呋喃反应。于是得到该标题化合物。
测定值：C，68.21;H，8.55;N，5.84.C28H42N2O3Si.5/24CH2Cl2
计算值：C，68.46;H，8.34;N，5.47%.
1H-N.M.R.（CDCl3）：δ＝1.10（d，18H），1.40-1.85（m，7H），2.15-2.25（m，1H），2.50（s，3H），2.50-2.70（m，2H），3.05-3.40（m，2H），3.95（s，3H），5.30（s，5/12H），6.70（d，1H），7.10（s，1H），7.15-7.25（m，由于溶剂形成不清晰的积分），7.50（d，1H），7.60（d，1H），8.00（s，1H）.

Claims (24)

1、式(Ⅰ)化合物或其药物可接受的盐：
Figure 931057043_IMG2
其中，R为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、或噻吩基，它们可以被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或下式基团任意取代：
-X-R2；
R1为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、C3-C6链烯基或C3-C6炔基，所述烷基可被下列基团任意取代：C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、OH、C1-C6烷氧基、CONR3R4、SO2NR3R4、COR5、SOR5、SO2R5、CO2R5、芳基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或杂芳基，所述链烯基可被芳基任意取代，所述环烷基可被OH任意取代；上述环烷基和环烯基可通过C1-C2亚烷基任意连到N原子上；
R2为COR7、CO2R7、SOR7、SO2R7、CONR3R4、SO2NR3R4、NHCOR7、NHCONR3R4、NHSO2R7、NHSO2NR3R4、OH或CN；
R3和R4各自独立地选自H、C3-C7环烷基和C1-C6烷基，所述烷基可被C3-C7环烷基或芳基任意取代，或R3和R4一起代表被OS(O)n、NH或N(C1-C6烷基)任意隔开的C3-C6亚烷基；
R5为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基或芳基；
R6为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或芳基(C1-C6)亚烷基；
R7为C1-C6烷基；
X为直键或C1-C7亚烷基；
m为1或2；
n为0、1或2。
2、根据权利要求1的化合物，其中
R为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，它们各自被下式基团任意取代：
X-R2;
R1为H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基（C1-C6）亚烷基、R4R3NCO（C1-C6）亚烷基、或C3-C6环烷基（C1-C4）亚烷基。
R3为COR7、CO2R7、SOR7、SO2R7、CONR3R4、SO2NR3R4、NHSO2R7、CN或OH;
R3和R4各自独立地选自H和C1-C4烷基，或R3和R4一起代表被0隔开的C3-C6亚烷基;
R7为甲基、乙基或正丙基;
X为直键或亚甲基;
m为1。
3、根据权利要求1或2的化合物，其中
R为在3或4位任意取代的苯基，或在5或6位任意取代的2-、3-或4-吡啶基，两者可以用下列取代基任意取代：氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉代羰基、甲基或乙基或正丙基磺酰基或亚磺酰基、甲基或乙基磺酰甲基、乙酰基、羟甲基、甲氧羰基、乙亚磺酰氨基甲基、氰基、氨基甲酰甲基、1-羟基丙-2-基、N，N-二甲基氨基甲酰甲基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基或甲氧羰基;R1为氢、甲基、乙基、2-甲氧基乙基、环丙基甲基、苄氧羰基、2-氨基甲酰乙基、2-二甲氨基甲酰乙基;m为1。
4、根据前面任一权利要求的化合物，其在吡咯烷环或哌啶环2-位具有R-构型，即
Figure 931057043_IMG3
5、下式化合物或其药物可接受的盐：
Figure 931057043_IMG4
6、式（Ⅰ）化合物或其药物可接受盐的制备方法，
Figure 931057043_IMG5
其中，R为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、或噻吩基，它们可以被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或下式基团任意取代：
-X-R2
R1为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、C3-C6链烯基或C3-C6炔基，所述烷基可被下列基团任意取代：C3-C7环烷基、C3-C7环烷氧基、OH、C1-C6烷氧基、CONR3R4、SO2NR3R4、COR5、SOR5、SO2R5、CO2R6、芳基、芳氧基、芳基（C1-C6）烷氧基或杂芳基，所述链烯基可被芳基任意取代，所述环烷基可被OH可任意取代;上述环烷基和环烯基可通过亚烷基任意连到N原子上;
R2为COR7、CO2R7、SOR7、SO2R7、CONR3R4、SO2NR3R4、NHCOR7、NHCONR3R4、NHSO2R7、NHSO2NR3R4、OH或CN;
R3和R4各自独立地选自H、C3-C7环烷基和C1-C6烷基，所述烷基可被C3-C7环烷基或芳基任意取代，或R3和R4一起代表被OS（O）m、NH或N（C1-C6烷基）任意隔开的C3-C6亚烷基;
R5为C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基（C1-C6）亚烷基、芳基（C1-C6）亚烷基或芳基;
R6为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或芳基（C1-C6）亚烷基;
R7为C1-C6烷基;
X为直键或C1-C7亚烷基;
m为1或2;
n为0、1或2。
该方法包括：
（a）使式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物发生催化的交叉偶联反应，
其中R如上述对式（Ⅰ）化合物的定义，M为适用于交叉偶联反应的任意取代的金属取代基。
Figure 931057043_IMG6
其中R1和m如上述对式（Ⅰ）化合物的定义，Y为碘、溴或OSO2CF3，或
（b）从式（Ⅹ）化合物中去掉保护基Z1，制备R1为氢的化合物：
Figure 931057043_IMG7
其中R和m如上述对式（Ⅰ）化合物的定义，Z1为保护基，或
（c）使R1为氢而R和m如对式（Ⅰ）化合物的定义的式（Ⅰ）化合物与用作R1前体的化合物（其中R1如对式（Ⅰ）化合物的定义但不为氢）反应，制备R1不为氢的化合物，或
（d）从式（Ⅺ）化合物中去掉保护基Z2，
Figure 931057043_IMG8
其中R7、R1和m如对式（Ⅰ）化合物的定义，Z2为保护基，或
（e）从式（Ⅺ）化合物中去掉保护基R1（其中R1为保护基Z1）和Z2，制备R1为氢的式（Ⅰ）化合物：
Figure 931057043_IMG9
其中R和m如对式（Ⅰ）化合物的定义;上述方法（a）至（e）的任一方法可任意地通过在R或R1取代基内或在这两者之内的常用的官能基团的转变来进行，和/或任意地将式（Ⅰ）化合物转化为其药物可接受的盐。
7、根据权利要求6的方法，其中在方法（a）中，M为下列任一基团：（烷基）3Sn-、（烷基）2B-;（HO）2B-;（烷氧基）2B-，Li-;Cu-;氯Zn-;卤素Mg-;芳基Hg-或氯Hg-。
8、根据权利要求6或7的方法，其中在方法（a）中反应由钯催化剂催化。
9、根据权利要求6、7或8任意权利要求中的方法，其中在方法（a）中存在三芳基膦。
10、根据权利要求6的方法，其中在方法（b）中Z1为-COOR8，R8为叔丁基或芳基;或Z1如对R1的定义。
11、根据权利要求6的方法，其中在方法（c）中R1前体为式R1X化合物，其中R1如对式（Ⅰ）化合物的定义，X为适宜的离去基团。
12、根据权利要求6的方法，其中在方法（d）中Z2为保护基，它可以是烷氧基或苄氧羰基或三烷基甲硅烷基。
13、根据权利要求6至12任意权利要求中的方法，其中R为苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，并且被式-X-R2基任意取代;
R1为H、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基（C1-C6）亚烷基、R3R4NCO（C1-C6）亚烷基、或C3-C6环烷基（C1-C4）亚烷基。
R2为COR7、CO2R7、SOR7、SO2R7、CONR3R4、SO2NR3R4、NHSO3R7、CN或OH;
R3和R4各自独立地选自H和C1-C4烷基，或R3和R4一起代表被O隔开的C3-C6亚烷基;
R7为甲基、乙基或正丙基;
X为直键或亚甲基;
m为1。
14、根据权利要求6至13任意权利要求中的方法，其中R为在3-或4-位任意取代的苯基，或在5-或6-位任意取代的2-、3-或4-吡啶基，两者可以用下列取代基任意取代：氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉代羰基、甲基或乙基或正丙基磺酰基或亚磺酰基、甲基或乙基磺酰甲基、乙酰基、羟甲基、甲氧羰基、乙亚磺酰氨基甲基、氰基、氨基甲酰甲基、1-羟基丙-2-基N，N-二甲基氨基甲酰甲基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基或甲氧羰基;
R1为氢、甲基、乙基、2-甲氧乙基、环丙基甲基、苄氧羰基、2-氨基甲酰乙基、2-二甲氨基甲酰乙基;m为1。
15、根据权利要求6至14任意权利要求中的方法，其中所制备的式（Ⅰ）化合物是具有下式R-构型的立体异构体：
Figure 931057043_IMG10
16、根据权利要求15的方法，其中所制备的是下列化合物或其药物可接受的盐：
Figure 931057043_IMG11
实施例13化合物
Figure 931057043_IMG12
17、一类新的中间体，如前面所述的式（Ⅸ）、（Ⅹ）、（Ⅺ）和（ⅩⅢ）化合物;并且式（Ⅹ）和（Ⅺ）如权利要求6所定义。
18、具有下式的化合物：
Figure 931057043_IMG13
并且用作制备权利要求1化合物的中间体，
其中，R1如权利要求1所定义或是保护基Z1，其中Z1为芳基烷氧羰基、苄氧羰基或烷氧羰基，优选叔丁氧羰基;Y为（烷基）3Sn-;（烷基）2B-;（HO）2B-;（烷氧基）2B-，Li-;Cu-;氯Zn-;卤素Mg-;芳基Hg-或氯Hg-;Z3为三烷基甲硅烷基或烷氧羰基。
19、一种药物组合物，包括如任一权利要求1至5所定义的式（Ⅰ）化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的稀释剂或载体。
20、任一权利要求1至5或权利要求19所分别定义的式（Ⅰ）化合物或其药物可接受的盐，或含有它们之一的药物组合物用于医药。
21、任一权利要求1至5或权利要求19所分别定义的式（Ⅰ）化合物或其药物可接受的盐，或含有它们之一的药物组合物的制备药物的用途，所述药物可用于治疗或预防偏头痛或有关的疾病，如集束性头痛、慢性阵发性偏头痛或与血管疾病有关的头痛，或治疗或预防抑郁、焦虑、进食障碍、肥胖或药物滥用。
22、任一权利要求1至5或权利要求19所分别定义的式（Ⅰ）化合物或其药物可接受的盐，或含有它们之一的药物组合物的制备药物的用途，所述药物可用于治疗或预防显示为类5-HT1受体的选择性激动剂的医学上的疾病。
23、一种治疗或预防人的偏头痛或有关的疾病，如集束性头痛、慢性阵发性偏头痛或与血管疾病有关的头痛，或抑郁、焦虑、进食障碍、肥胖或药物滥用的方法，该方法包括将有效量的如任一权利要求1至5或权利要求19所分别定义的式（Ⅰ）化合物或其药物可接受的盐，或含有它们之一的药物组合物给人服用。
24、一种治疗或预防人的显示为类5-HT1受体的选择性激动剂的医学上的疾病的方法，该方法包括将有效量的如任一权利要求1至5或权利要求19所分别定义的式（Ⅰ）化合物或其药物可接受的盐，或含有它们之一的药物组合物给人服用。
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