CN1585638A - 被连接的联芳基化合物 - Google Patents

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Abstract

这里提供了用于治疗代谢病症、炎性疾病和癌症的化合物、组合物和方法。本发明特别是提供了调节在脂质代谢、炎症和细胞增生中涉及的蛋白的表达和/或功能的化合物。主题化合物是被连接的联芳基化合物。

Description

被连接的联芳基化合物
                          技术领域
本发明涉及可用于代谢病症、炎性疾病和瘤性疾病、以及其并发症的诊断和治疗的化合物。
                          背景技术
已经将一些独立的风险因素同心血管疾病联系起来。这些因素包括高血压、血纤维蛋白原水平增加、高水平的甘油三酸酯、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇升高、总胆固醇升高、和低水平的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇。可以用HMG CoA还原酶抑制剂(例如，他汀类(statins))来治疗特征为高LDL胆固醇水平的病症。已经表明，对于一些患者而言，特别是对于具有正常LDL胆固醇水平的这些患者而言，降低LDL胆固醇并不足以降低其心血管疾病的风险。用低HDL胆固醇的独立风险因素对这种群体来进行鉴别。还不能用药物治疗来成功地对付与低HDL胆固醇水平有关的心血管疾病风险增加(即，目前在市场上没有可用于升高HDL胆固醇的药物)。参见，例如，Bisgaier等人(1998)Curr.Pharm.Des.4：53-70。
目标是要研制用于心血管疾病、与心血管疾病有关的疾病如综合征X(包括代谢综合征)、以及其它病变如糖尿病、肥胖和包括在调节脂质代谢和内环境稳定中所涉及的转录因子的癌症的物质。
过氧物酶体增生剂-活化的受体(PPARs)是属于类固醇/甲状腺/类维生素A受体超科的传感蛋白。PPARs最初被确定为孤独受体，没有已知的配体，而是就其能调节脂肪酸过氧物酶体增生剂的多效性作用被命名的。已经分离出三种哺乳动物PPARs：PPARγ、PPARα和PPARδ(PPARβ，NUC1)。这些受体起配体调节的转录因子的作用，所说的转录因子通过使其响应性DNA序列如杂二聚物与RXR结合来控制靶基因的表达。这些靶基因编码在脂质代谢和脂肪细胞的分化中所涉及的酶。
已经表明PPARγ在脂肪组织中以特定的方式进行表达。其表达是在一些前成脂肪细胞系分化过程的早期被诱导的。另外的研究现在已经证明PPARγ在脂肪形成的信号级联中起着关键性的作用。PPARγ还调节在调节内环境稳定和脂肪细胞分化中所涉及的ob/leptin基因，已经表明其在以抗肥胖和糖尿病病症为目的情况中是一个关键步骤。
为了理解PPARγ在脂肪细胞分化中的作用，一些研究已经聚焦于PPARγ活化剂的鉴别。还证明一类已知对体外前成脂肪细胞和间质干细胞有脂肪形成作用并且对非-胰岛素-依赖型糖尿病(NIDDM)动物模型具有抗糖尿病作用的化合物——噻唑烷二酮是PPARγ-选择性配体(Lehmann等人(1995)J；Biol.Chem.270：12953-12956)。更近一些的时候，表明选择性活化鼠科动物PPARγ的化合物在小鼠体内具有抗糖尿病活性。
在临床上已经表明PPARγ的活化剂如曲格列酮可增强胰岛素的作用，降低血清葡萄糖，并且在降低患有NIDDM糖尿病患者的血清甘油三酸酯水平方面具有小但是十分有效的作用。见，例如，Kelly等人(1998)Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes 5(2)：90-96，Johnson等人(1997)Ann.Pharmacother.32(3)：337-348和Leutenegger等人(1997)Curr.Ther.Res.58(7)：403-416。这种降低甘油三酸酯作用的机理显然是在诱导脂蛋白脂肪酶(LPL)基因表达的过程中显著增加极低密度脂蛋白(VLDL)的清除率。见，例如，B.Staels等人(1997)Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.17(9)：1756-1764。
贝特类物质(Fibrates)是一类可以将血清甘油三酸酯降低20-50％、将LDL胆固醇降低10-15％、将LDL粒度从更致动脉粥样硬化的小密度转变到正常密度的LDL、并将HDL胆固醇增加10-15％的药物。实验证据表明贝特类物质对血清脂质的作用是通过PPARα的活化来进行调节的。见，例如，Staels等人(1997)Pharm.Des.3(1)：1-14。PPARα的活化导致了增加脂肪酸分解代谢和降低肝中脂肪酸重新合成的酶的转录，脂肪酸分解代谢的增加和重新合成的降低导致了甘油三酸酯的合成和VLDL产生/分泌的下降。此外，PPARα活化降低了apoC-III的产生。apoC-III——一种LPL活性的抑制剂——产生的下降增加了VLDL的清除率。见，例如，Auwerx等人(1996)Atherosclerosis，(Shannon，Irel.)124(增刊)：S29-S37。
证据表明PPARδ也控制脂肪酸过氧物酶体的β-氧化途径。表明PPARδ的活化剂可以促进逆胆固醇转运，其可升高HDL胆固醇水平。见，Oliver等人(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98(9)：5306-5311。还表明PPARδ活化剂抑制了炎性介体的可诱导的一氧化氮合成酶(iNOS)和肿瘤坏死因子(TNF)的形成。见，Buchan等人的国际专利申请WO02/28434。此外，已经表明，与PPARγ或PPARα不同，PPARδ代表对于化学预防而言特别重要的β-连环蛋白/Tcf-4靶(He等人(1999)Cell 99：335-345)。
对控制PPARδ的化合物的鉴定为探察PPARδ介导的过程和发现用于与之有关的病症和疾病如心血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、肥胖、综合征X和恶性疾病的新治疗剂提供了一个机会。
                        本发明的概述
本发明提供了可用于治疗代谢病症、心血管疾病、炎性病症和瘤性疾病的化合物。虽然还没有完全理解用以实践本发明的该化合物的机理，但是已经表明这些化合物是通过对PPARδ的调节来发挥其作用的。本发明还提供了包含这些化合物的药物组合物和用主题化合物和组合物来治疗代谢病症、心血管疾病、炎性病症或瘤性疾病的方法。
这里所提供的化合物具有式(Ia)的分子式：
                R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3
                               Ia
其中
X选自O、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；
Y是O或CR′R″；
Z1和Z2独立地选自O、S(O)m、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R′′C(O)NR′′′；
或者，Z1和Z2可以联合起来形成(C2-C4)链烯基；
Ar1和Ar2独立地是芳族基团；
Ar3是芳基；
各R′、R″和R″′独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
R1选自氢、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
下标m是从0至2的整数；和
下标n是从1至2的整数；
前提是所说的化合物不是
3-氨基-4-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]苯氧基乙酸，
4-[3，5-二碘-4-(苯基甲氧基)苯氧基]-3，5-二碘苯丙酸或
4-[4-(苄氧基)-3-碘苯氧基]-3，5-二碘氢化肉桂酸。
这里还提供了式(Ib)的化合物：
Figure A0282232400241
其中
X选自O、S(O)m、CR′R′′和SO2NR′′；
Y是O或CR′R′′；
Z1和Z2独立地选自O、S(O)m、(CR′R′′)n、N(R″)、C(O)NR′′和CR′R′′C(O)NR′′′；
或者，Z1和Z2可以联合起来形成(C2-C4)链烯基；
Ar3是芳基；
R1选自氢、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C5-C6)环烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R ″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R′′)C(O)R′、N(R′′)CO2R′、N(R′′)C(O)NR′R′′、S(O)mNR′R′′、S(O)mR′、CN和N(R′′)S(O)mR′；
或者，任何两个选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的毗邻的R基团可以和它们连接到其上面的碳原子一起形成一种稠合的芳族或环烷烃环；
各R′、R″和R″′独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
或者，当R′和R″连接到相同的氮原子上时，R′和R″可以与该氮原子联合形成一个包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-员环；
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
下标m是从0至2的整数；和
下标n是从1至2的整数；
前提是当X是O、Z1是O、Z2是CH2并且Ar3是未被取代的苯基时，Y不是O或CH2。
这里还提供了一种式(Ib)的化合物：
Figure A0282232400251
其中
X选自S(O)m、CR′R″和SO2NR″；
Y是O或CR′R″；
Z1和Z2独立地选自O、S(O)m、(CR′R′′)n、N(R″)、C(O)NR′′和CR′R′′C(O)NR′′′；
或者，Z1和Z2可以联合起来形成(C2-C4)链烯基；
Ar3是芳基；
R1选自氢、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C5-C6)环烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R′′、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′；
或者，任何两个选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的毗邻的R基团可以和它们连接到其上面的碳原子一起形成一种稠合的芳族或环烷烃环；
各R′、R ″和R″′独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
或者，当R′和R″连接到相同的氮原子上时，R′和R″可以与该氮原子联合形成一个包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-员环；
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
下标m是从O至2的整数；和
下标n是从1至2的整数。
上面的这些分子式所提供的化合物包括所有其可药用的盐、水合物、溶剂化物和前体药物。
本发明的某些药物组合物包含可药用的载体、赋形剂或稀释剂以及式(Ia)的化合物：
            R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3
                         Ia
其中
X选自O、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；
Y是O或CR′R″；
Z1和Z2独立地选自O、S(O)m、(CR′R′′)n、N(R″)、C(O)NR′′和CR′R′′C(O)NR′′′；
或者，Z1和Z2可以联合起来形成(C2-C4)链烯基；
Ar1和Ar2独立地是芳族基团；
Ar3是芳基；
各R′、R′′和R′′′独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
R1选自氢、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
下标m是从0至2的整数；和
下标n是从1至2的整数。
这里还提供了包含可药用的载体、赋形剂或稀释剂以及式(Ib)的化合物的药物组合物：
其中
X选自O、S(O)m、CR′R′′和SO2NR″；
Y是O或CR′R′′；
Z1和Z2独立地选自O、S(O)m、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR″′；
或者，Z1和Z2可以联合起来形成(C2-C4)链烯基；
Ar3是芳基；
R1选自氢、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C5-C6)环烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′；
或者，任何两个选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的毗邻的R基团可以和它们连接到其上面的碳原子一起形成一种稠合的芳族或环烷烃环；
各R′、R′′和R′′′独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
或者，当R′和R″连接到相同的氮原子上时，R′和R″可以与该氮原子联合形成一个包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-员环；和
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
下标m是从0至2的整数；和
下标n是从1至2的整数。
这里还提供了用于治疗代谢病症、心血管疾病、炎性病症、瘤性疾病、免疫性病症、休克状态、胃肠运动性病症或中枢神经***疾病的方法，其包括给需要其的个体使用治疗有效量的前述化合物或组合物中的一种。
本发明还提供了用于治疗由PPAPδ所介导的病症或疾病的方法和用于治疗对PPARδ的调节有响应的病症或疾病的方法。
本发明还提供了用于治疗由iNOS或TNF所介导的病症或疾病的方法和用于治疗对iNOS或TNF的调节有响应的病症或疾病的方法。
本发明还提供了用于升高HDL胆固醇水平的方法。
本发明还提供了用于降低LDL胆固醇水平的方法。
本发明还提供了用于降低甘油三酸酯水平的方法。
本发明提供了用于治疗糖尿病、动脉粥样硬化或与综合征X有关的病症、胰岛素耐受性降低、血压降低、和肥胖的方法。
本发明还提供了用于调节PPARδ的方法。
                         附图简要说明
图1a和1b提供了本发明优选化合物的示范性结构。
                       本发明的详细说明
缩写和定义
除非特别说明，否则这里所用的缩写是常规的定义。
这里所用的术语“治疗”(“treat”“treating”和“treatment”)指的是包括：
(1)疾病和/或其相伴症状的缓解或消除；
(2)阻止个体患上疾病；
(3)降低个体患病的风险；
(4)降低患病的可能性或消除患病的可能性；
(5)预防疾病，即，使得接触疾病或有接触疾病的倾向但是还没有经历或出现疾病的症状的哺乳动物不会形成疾病的临床症状；
(6)抑制疾病，即，阻止或降低疾病或其临床症状的进程；或
(7)缓解疾病，即，使疾病或其临床症状消退。
术语“治疗有效量”指的是被给药的化合物的数量在一定程度上足以防止被治疗的病症或疾病的一种或多种症状的形成或对其进行缓解以及缓解或消除疾病本身的起因。
术语“调节”指的是化合物增加或降低PPARδ功能和/或表达的能力，其中PPARδ的功能可包括转录调控活性和/或蛋白-结合。调节可以发生在体外或体内。正如这里所定义的这样，调节包括与PPARδ有关的功能或特性的直接或间接拮抗、激动、部分拮抗和/或部分激动和/或PPARδ表达的直接或间接上调或下调。激动剂是例如结合、刺激、增加、打开、活化、促进、增强、激活、活化、致敏或上调信号转导的化合物。拮抗剂是例如结合以部分或完全阻断刺激、降低、防止、抑制、延迟活化、灭活、脱敏、或下调信号转导的化合物。调节剂优选地抑制PPARδ功能和/或下调PPARδ表达。更优选地，调节剂抑制或活化PPARδ功能和/或下调或上调PPARδ表达。最优选地，调节剂活化PPARδ功能和/或上调PPARδ表达。此外，在优选的实施方案中，该调节是直接的。可以用结合试验或以细胞为基础的试验，例如瞬时转染试验来证明化合物抑制PPARδ功能的能力。
这里所用的“糖尿病”指的是I型糖尿病(青少年糖尿病，胰岛素依赖型糖尿病或IDDM)或II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)，优选地是NIDDM。
这里所用的“综合征X”指的是异常的集合，所说的异常包括高胰岛素血症、肥胖、甘油三酸酯、尿酸、血纤维蛋白原、低密度LDL颗粒和纤溶酶原活化剂抑制剂1(PAI-1)的水平升高、以及HDL胆固醇的水平降低。综合征X还包括代谢综合征。
这里所用的术语“进食障碍疾病”指的是与体重过分降低和/或不恰当的避免体重增加有关的情感和/或行为的异常，例如禁食、自我诱发的呕吐、滥用泻药或利尿剂。进食障碍疾病的实例包括神经性厌食症和食欲过盛。
这里所用的术语“肥胖”指的是机体脂肪的过度累积。肥胖可以有基因、环境(例如消耗的能量低于应当消耗的)和调控因素。肥胖包括外源性肥胖、胰岛素过多性肥胖、原生质增生性肥胖、甲状腺机能减退性肥胖、下丘脑性肥胖、症状性肥胖、婴儿期肥胖、上身肥胖、饮食性肥胖、性腺机能减退性肥胖、单纯性肥胖和向心性肥胖、垂体性肥胖和饮食过多性肥胖。心血管病症如高血压和冠状动脉疾病以及代谢病症如高血脂症和糖尿病通常都与肥胖有关。
这里所用的术语“PPAR δ-响应的情况或病症”指的是对PPARδ活性的调节有发生有利响应的情况或病症。对PPARδ调节而言有利的响应包括疾病和/或其相伴症状的缓解或消除、疾病的抑制，即，阻止或降低疾病或其临床症状的发展、以及疾病或其临床症状的消退。PPARδ-响应的情况或疾病可以对PPARδ-调节完全或部分响应。PPARδ-响应的情况或病症可能与不适当的例如低于或高于正常的PPARδ-活性有关。不适当的PPARδ功能性活性可能是由于在正常情况不表达PPARδ的细胞中表达了PPARδ、PPARδ表达降低(导致例如脂质和代谢病症和疾病)或PPARδ表达增加而导致的。PPARδ-响应的情况或病症可以包括PPARδ-介导的情况或病症。
这里所用的术语“PPARδ-介导的情况或病症”以及相关术语和短语指的是特征为不适当的例如低于或高于正常的PPARδ活性的情况或病症。不适当的PPARδ功能性活性可能是由于在正常情况下不表达PPARδ的细胞中表达了PPARδ、PPARδ表达降低(导致例如代谢和炎性病症和疾病)或PPARδ表达增加而造成的。PPARδ-介导的情况或病症可以完全或部分由不适当的PPARδ功能活性所介导。但是，PPARδ-介导的情况或病症是一种其中PPARδ的调节对正在经历的情况或病症产生一些作用(例如PPARδ激动剂对至少一些患者中的健康患者产生一些改善)的情况或病症。
这里所用的术语“iNOS-响应的情况或病症”、“TNF-响应的情况或病症”以及相关术语和短语指的是对于iNOS或TNF活性的调节有有利响应的情况或病症。对iNOS或TNF调节的有利响应包括疾病和/或其相伴症状的缓解或消除、疾病的抑制，即，阻止或降低疾病或其临床症状的发展、以及疾病或其临床症状的消退。iNOS-或TNF-响应的情况或疾病可以对iNOS或TNF完全或部分响应。iNOS或TNF-响应的情况或病症可能与不适当的例如低于或高于正常的iNOS或TNF活性有关。不适当的iNOS或TNF功能活性可能是由于一氧化氮(NO)生长过剩、在正常情况下不表达iNOS或TNF的细胞中产生了iNOS或TNF的表达、iNOS或TNF表达降低(导致，例如，脂质和代谢病症和疾病)或iNOS或TNF表达增加而导致的。iNOS-或TNF-响应的情况或疾病可以包括iNOS-或TNF-介导的情况或疾病。
这里所用的术语“iNOS-介导的情况或病症”、“TNF-介导的情况或病症”以及相关术语和短语指的是特征分别为不适当的例如低于或高于正常iNOS或TNF活性的情况或病症。不适当的iNOS或TNF功能活性可能是由于iNOS产生的NO过量、在正常情况下不表达iNOS或TNF的细胞中产生了iNOS或TNF的表达、iNOS或TNF表达下降、iNOS或TNF表达增加而导致的。iNOS-或TNF-介导的情况或疾病可以是完全或部分被不适当的iNOS或TNF功能活性所导致的。但是，iNOS-或TNF-介导的情况或疾病是一种其中iNOS或TNF的调节对于正在经历的情况或病症产生一些作用(例如，iNOS或TNF抑制剂对至少一些患者中的健康患者产生一些改善)的情况或疾病。
除非特别说明，否则术语“烷基”本身以及作为另一种取代基的一部分的烷基指的是直链或支链或环状的烃基或其组合，其可以是具有指定碳原子数的(即C1-C10指的是1至10个碳原子)完全饱和、单-或多不饱和的并且可包括二-和多-价的基团。饱和烃基的实例包括如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、例如，正-戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基等等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、以及高级同系物和异构体。除非特别说明，否则术语“烷基”还包括这些在下面被更详细地定义为“杂烷基”、“环烷基”和“亚烷基”的烷基的衍生物。术语“亚烷基”以及作为其它取代基的一部分的亚烷基指的是得自烷烃的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-。典型地，烷基将具有1至24个碳原子，在本发明中优选这些具有10或更少碳原子的烷基。“低级烷基”或“低级亚烷基”是具有更短链的烷基或亚烷基，一般具有8个或更少的碳原子。
除非特别说明，否则术语“杂烷基”本身或与其它术语联用时指的是一种稳定的直链或支链或环状的烃基或其组合，其包括所表明数目的碳原子和一至三个选自O、N、Si、和S的杂原子，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被四元化。杂原子(杂原子们)O、N和S可以被放置在该杂烷基任何中间位置上。杂原子Si可以被放置在该杂烷基的任何位置上，包括烷基可以在其上连接到该分子的剩余部分上的位置。实例包括-CH2-CH2-CHO-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。可以连接高至两个杂原子，如，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。在术语“杂烷基”中还包括这些在下面更详细地被描述为“杂亚烷基”和“杂环烷基”的基团。术语“杂亚烷基”本身以及作为另一个取代基的一部分的杂亚烷基指的是得自杂烷基的二价基团，如-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基而言，杂原子还可以占据该链两个末端中的一个或两个。此外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团而言，没有进一步指明连接基团的取向。
除非特别说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语联用时分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状转化。因此，意味着术语“环烷基”和“杂环烷基”分别被包括在术语“烷基”和“杂烷基”中。此外，对于杂环烷基而言，杂原子可以占据该杂环在其上连接到分子的剩余部分上的位置。环烷基的实例包括环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等等。杂环烷基的实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等等。
除非特别说明，否则术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一个取代基的一部分的时候指的是氟、氯、溴、或碘原子。或者，术语如“卤代烷基”包括可以被数目为1至(2m′+1)个相同或不同的卤素原子所取代的烷基，其中m′是该烷基中碳原子的总数。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等等。因此，术语“卤代烷基”包括单卤代烷基(被一个卤素原子所取代的烷基)和多卤代烷基(被2至(2m′+1)个卤素原子所取代的烷基，其中m′是该烷基中碳原子的总数)。除非特别说明，否则术语“全卤代烷基”指的是被(2m′+1)个卤素原子所取代的烷基，其中m′是该烷基中碳原子的总数。例如，术语“全卤代(C1-C4)烷基”可包括三氟甲基、五氯乙基、1，1，1-三氟-2-溴-2-氯乙基等等。
除非特别说明，否则单独或与其它术语(例如芳氧基、芳硫氧基、芳基烷基)联用的术语“芳基”指的是可以是单环或彼此稠合或共价连接的多环(高至三个环)的芳族取代基。该环可各自包含0至4个选自N、O和S的杂原子，其中氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子(氮原子们)可以任选地被四元化。包含杂原子的芳基可优选地被称为“杂芳基”，并且其可以通过杂原子被连接到分子的剩余部分上。芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑，4-噁唑，2苯基-4-噁唑，5-噁唑，3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基、和6-喹啉基。上面所述各芳环***的取代基选自下面所描述的可接受的取代基。
术语“芳基烷基”指的是这些其中芳基与烷基相连(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等等)或与杂环基相连(例如，苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等等)的基团。
上面术语中的各术语(例如，“烷基”、“杂烷基”和“芳基”)包括所指基团被取代和未被取代的形式。
在下面提供了对于各种类型基团而言的优选的取代基。
烷基和杂烷基(包括通常被称为亚烷基、链烯基、杂亚烷基、杂链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环链烯基、和杂环链烯基)的取代基可以是数目为0至(2N+1)(其中N是该类基团中碳原子的总数)个的选自：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R′′′、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2的各种基团。R′、R″和R″′各自独立地指的是氢、未被取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、未被取代的芳基、被1-3个卤素所取代的芳基、未被取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、或芳基-(C1-C4)烷基。当R′和R″连接到相同的氮原子上时，其可以和其连接到其上的氮原子一起形成一个包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-员环。例如，-NR′R″包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上面取代基的讨论，本领域技术人员将知道“烷基”指的是包括诸如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等等)之类的基团。
同样地，芳基的取代基各式各样并且选自：-卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R′′、-NR′′C(O)R′、-NR′′C(O)2R′、-NR′C(O)NR′′R′′′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R′′、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基、和氟(C1-C4)烷基，取代基的数目为0至该芳环***上开放效价的总数；其中各R′、R″和R″′独立地选自氢、(C1-C8)烷基和杂烷基、未被取代的芳基、(未被取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未被取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。
在该芳环的毗邻原子上的取代基中的两个可以任选地被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基所替代，其中T和U独立地是-NH-、-O-、-CH2-或一个单键，并且q是0至2的整数。或者，在该芳环的毗邻原子上的取代基中的两个可以任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基所替代，其中A和B独立地是-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或一个单键，并且r是从1至3的整数。所形成的新环的单键中的一个可以任选地被一个双键所替代。或者，该芳环毗邻原子上的取代基中的两个可以被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基所替代，其中s和t独立地是从0至3的整数，并且X是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2NR′-。-NR′-和S(O)2NR′-中的取代基R′选自氢和未被取代的(C1-C6)烷基。
这里所用的术语“杂原子”指的是包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
术语“可药用的盐”指的是包括根据在这里所描述的化合物上发现的特定取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物包含相对酸性的官能度时，可以通过将该类化合物的中性形式与足够量的所需碱不与其它物质进行混和地纯粹进行反应或在适宜的惰性溶剂中进行反应来制备碱加成盐。可药用的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐、或镁盐、或类似的盐。当本发明的化合物包含相对碱性的官能度时，可以通过将该类化合物的中性形式与足够量的所需酸不与其它物质进行混和地纯粹进行反应或在适宜的惰性溶剂中进行反应来制备酸加成盐。可药用的酸加成盐的实例包括这些得自无机酸的盐以及得自相对无毒的有机酸的盐，其中所说的无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸、或亚磷酸等等，所说的相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、苦杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、枸橼酸、酒石酸、甲磺酸等等。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等等以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等等的盐(见，例如，Berge等人(1977)J.Pharm.Sci.66：1-19)。本发明某些特定的化合物既包含碱性官能团又包含酸性官能团，从而使得该化合物可以被转化成碱或酸加成盐。
可以通过将该盐与碱或酸进行接触并用常规方法将母体化合物分离出来来获得该化合物的中性形式。该化合物的母体形式在某些物理性质上与各种盐不同，如在极性溶剂中的溶解度不同，但是对于本发明的目的而言，该盐与该化合物的母体形式等同。
除盐形式外，本发明还提供了前体药物形式的化合物。这里所述的化合物的前体药物是在生理学条件下易于发生化学变化从而提供本发明的化合物的这些化合物。此外，在体外环境中通过化学或生物学方法也可以将该前体药物转化成本发明的化合物。例如，当被放置在具有适宜的酶或化学试剂的经皮贴剂储库中时，前体药物可以被缓慢地转化成本发明的化合物。在本发明中，可水解的酯是特别优选的前体药物。
包含连接到CRaRb上的CO2H的生物等排性替换物的化合物，如被Patani等人(1996)Chem.Rev.96(8)：3147-3176所综述的这些物质也是本发明所考虑的，并且也将位于本发明的范围内。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化的形式以及溶剂化的形式存在，所说的溶剂化形式包括水化形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化形式等同并且被包含在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多晶型或无定形的形式存在。一般而言，所有的物理形式对于本发明所考虑的应用而言都是等同的并都在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体和独立的异构体都被包括在本发明的范围内。可以用常规方法对这些异构体进行拆分或不对称合成以提供“光学纯”的异构体，即基本不合其它异构体的异构体；优选地为85％、90％、95％或97％以上(ee)。
本发明的化合物还可以在组成该类组合物的一个或多个原子上包含非天然的原子同位素。例如，可以用放射性同位素例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)对该化合物进行放射性标记。进行了放射性标记的化合物可用作治疗剂，例如，癌症治疗剂、研究试剂，例如，分析试剂、和诊断试剂，例如体内显影剂。不管有放射性还是没有放射性，本发明化合物的所有同位素变种都包含在本发明的范围内。
本发明的实施方案
已经公开了一类与PPARδ相互作用的化合物。根据生物学环境(例如，细胞类型、主体的病理学情况等等)，这些化合物可以活化或阻断PPARδ的作用。通过激活PPARδ受体，将发现该化合物可用作能调节由PPARδ介导的情况和病症或对PPARδ调节有响应的情况或病症的治疗剂。如上所述，该类疾病和病症的实例包括代谢病症、心血管疾病、炎性病症和瘤性疾病。此外，这些化合物还可用于治疗这些疾病和病症的并发症(例如，神经病、视网膜病和肾小球硬化症)。虽然认为本发明的化合物可以通过对PPARδ进行调节来发挥其作用，但化合物通过其发挥作用的作用机理并不是本发明所有实施方案的限制因素。例如，本发明的化合物可以与其它PPAR受体同位型，例如，PPARα相互作用。
化合物
本发明一方面提供了一种式(Ia)的化合物或其可药用的盐或前体药物：
             R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3
                         Ia
其中X是O、S(O)m、CR′R″或SO2NR″。Y是O或CR′R″。
Z1和Z2独立地是O、S(O)m、(CR′R ″)n、N(R″)、C(O)NR′′或CR′R″ C(O)NR″′或Z1和Z2可以和与其相连的碳原子联合形成(C2-C4)链烯基(例如，-CH＝CH-)。应当清楚的是，Z1和Z2联合形成稳定的部分-Z1-Z2-。例如，其中-Z1-Z2-是-O-O-(过氧化物)等等的化合物不在本发明的范围内。
Ar1和Ar2独立地是芳族基团。优选地，Ar1和Ar2独立地是苯、萘、吡咯、咪唑、吡嗪、噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、苯并噻唑、苯并咪唑、吲哚、异喹啉或喹啉。
Ar3是芳基。优选地，Ar3是苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、噁唑，噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基，嘧啶基，苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基或喹啉基。Ar3的实例非限制性地包括苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-噁唑、5-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2苯并咪唑基、4-喹啉基、5-喹啉基和6-喹啉基。
R1是氢、(C1-C8)烷基或芳基(C1-C4)烷基。
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基。
各R′、R″和R″′独立地是氢、(C1-C4)烷基、芳基或芳基(C1-C4)烷基。下标m是从0至2的整数和下标n是从1至2的整数，前提是所说的化合物不是3-氨基-4-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]苯氧基乳酸、4-[3，5-二碘-(苯基甲氧基)苯氧基]-3，5-二碘苯丙酸或4-[4-(苄氧基)-3-碘苯氧基]-3，5-二碘氢化肉桂酸。
在优选的实施方案中，Ar1和Ar2都是苯。在特别优选的实施方案中，Ar1和Ar2独立地是苯-1，4-二基，其可未被取代或被1或2个独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C5-C6)环烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R ″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′的取代基所取代，或者带有可以和与其所连接的碳原子一起形成一种稠合的芳族或环烷烃环的两个毗邻的取代基。
式(Ib)代表了一组优选的实施方案：
Figure A0282232400371
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C5-C6)环烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R′′)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R′′)S(O)mR′，或者任何两个选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的毗邻的R基(例如，R2和R3、R4和R5、R6和R7或R8和R9)可以和其与之相连的碳原子联合形成稠合的芳族或环烷烃环。
式Ib还表示了另一组优选的实施方案，前提是当X是O、Z1是O、Z2是CH2和Ar3是未被取代的苯基时，Y不是O或CH2。
式Ib表示了其中X是S(O)m、CR′R′′或SO2NR′′的另一组优选的实施方案。
在这些组优选实施方案的各组中还进一步优选一些下述基团。
X优选地是S(O)m、CR′R″或SO2NR″。当X是CR′R″时，则R′和R″优选地都是氢或(C1-C4)烷基。CR′R″的示范性值值包括CH2和C(CH3)2。更优选地，X是S(O)m。最优选地，X是S。
Y优选地是O或CR′R″。当Y是CR′R″时，则R′和R″优选地都是氢或(C1-C4)烷基。CR′R″的示范性值包括CH2和C(CH3)2。更优选地，Y是O。
Ar3优选地是苯基或吡啶基。更优选地，Ar3是被取代的苯基。最优选地，Ar3是被至少一个氟(C1-C4)烷基所取代的苯基。
R1优选地是氢或(C1-C4)烷基。R1更优选地是氢。
Ra和Rb优选地都是氢或(C1-C4)烷基。更优选地，Ra和Rb都是氢或甲基。最优选地，Ra和Rb都是氢。
优选地，Z1和Z2独立地是O、(CR′R′′)n、N(R ″)或CR′R″C(O)NR″′。更优选地，Z1和Z2独立地是O、(CR′R″)n或N(R″)″。在特别优选的实施方案中，Z1是O并且Z2是(CR′R′′)n。-Z1-Z2-的示范性值包括-O-CH2-和-O-(CH2)2-。在独立的，但是特别优选实施方案中，Z1是(CR′R′′)n和Z2是O。-Z1-Z2-的示范性值包括-CH2-O-和-(CH2)2-O-。在其它独立的，但是特别优选的实施方案中，Z1是(CR′R′′)n和Z2是N(R″)。-Z1-Z2-的示范性值包括-CH2-NH-、-CH2-N(CH3)-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-N(CH3)-和-(CH2)2-N(CH2CH3)-。还是在其它独立的，但是特别优选的实施方案中，Z1是N(R″)和Z2是(CR′R″)n。-Z1-Z2-的示范性值包括-NH-CH2-、-N(CH3)-CH2-、-NH-(CH2)2-和-N(CH3)-(CH2)2-。在其它独立的，但是特别优选的实施方案中，Z1是O和Z2是CR′R″C(O)NR″′。-Z1-Z2-的示范性值包括-O-CH2C(O)NH-、-O-CH2C(O)N(CH3)-、-CH2C(O)N(CH2CH3)-和-O-CH2C(O)N(CH2C6H5)-。
还特别优选的是这些将这些优选的实施方案的各方案进行联合的这些实施方案。因此，一组特别优选的实施方案是由式(II)表示的：
其中R1′、R2′、R3′、R4′和R5′独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R′′、S(O)mR′、CN和N(R′′)S(O)mR′.X、Y、Z1、Z2、Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R′、R″和R″′具有上面所给出的含义和优选基团。优选地，R1′、R2′、R3′、R4′和R5′中的至少一个不是氢。更优选地，R1′、R2′、R3′、R4′和R5′中的至少一个是氟(C1-C4)烷基。还更优选地，R3′是CF3，R4′是CP3或R5′是CF3。
另一组特别优选的实施方案是由式(IV)表示的：
Figure A0282232400391
其中R2′、R3′、R4′和R5′独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R′′、N(R′′)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R′′)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R′′、S(O)mR′、CN和N(R′′)S(O)mR′。X、Y、Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、RbR′、R″和R″′具有上面所给出的含义和优选基团。
在另一组特别优选的实施方案中，X是S并且Y是O。在这一组中，优选的实施方案是由式(V)表示的：
Figure A0282232400392
其中Ar3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R′、R′′和R′′′具有上面所给出的含义和优选基团。
另一组特别优选的实施方案是由其中Ar3是被至少一个氟(C1-C4)烷基所取代的苯基的式V所表示的物质。
另一组特别优选的实施方案是由式(VII)表示的：
Figure A0282232400401
其中X、Y、Ar3、Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R′、R″和R″′具有上面所给出的含义和优选基团。
另一组特别优选的实施方案是由式(VIII)表示的：
Figure A0282232400402
其中X、Y、Ar3、Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R′、R′′和R″′具有上面所给出的含义和优选基团。
还是另一组特别优选的实施方案是由式(IX)表示的：
Figure A0282232400403
其中X、Y、Ar3、Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R′、R′′和R′′′具有上面所给出的含义和优选基团。
另一组特别优选的实施方案是由式(X)表示的：
其中X、Y、Ar3、Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R′、R′′和R″′具有上面所给出的含义和优选基团。
另一组特别优选的实施方案是由式(XI)表示的：
其中X、Y、Ar3、Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R′、R″和R″′具有上面所给出的含义和优选基团。
图1提供了示范性的优选化合物。
总之，本发明包括新化合物、新药物组合物和/或新应用方法。虽然这里所公开的一些化合物可以通过商业途径获得，但使用这些化合物的药物组合物或方法是新的。除非特别说明，否则应理解为本发明包括这些是新的化合物、以及包括本发明的新化合物和可通过商业途径获得的化合物的药物组合物、各种方法(例如，治疗某些PPARγ-介导的情况和疾病的方法)等等。可以通过商业途径获得的示范性化合物包括：
3-氨基-4-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]苯氧基乙酸，
4-[3，5-二碘-4-(苯基甲氧基)苯氧基]-3，5-二碘苯丙酸，和
4-[4-(苄氧基)-3-碘苯氧基]-3，5-二碘氢化肉桂酸。
化合物的制备
下面的流程图1-13提供了用于制备本发明化合物的方法的示范性合成方法。本领域技术人员将意识到还可以使用其它的方法。即，本发明的化合物可以用常规有机合成用现有技术中众所周知的起始物质、试剂和反应来进行制备。
这里所用的术语“头基团”和“尾基团”指的是所表示的式Ia和Ib的化合物的这些区域：
Figure A0282232400421
本发明的某些化合物可以用流程图1中概括的常规方法来进行制备，其中将双酚A在存在非亲核性碱如K2CO3、Cs2CO3、NaH或Et3N或其它胺碱的情况下用邻-卤代酯B，然后用芳基(C1-C4)烷基卤化物D连续进行烷基化。或者，可以通过代替卤化物B和D的相应醇的Mitsunobu反应来进行烷基化。如果需要的话，可以容易地将酯E皂化成羧酸。
                          流程图1
上面流程图的变型可用于生产本发明的化合物库。可以如流程图1那样来产生其中Rc是叔-丁基的苯酚C。可以用聚合物支撑的TBD(1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯)作为碱来进行第二次烷基化。可以通过用TFA进行处理来对叔-丁基酯进行裂解并通过用N-(2-巯基乙基)氨基甲基聚苯乙烯和MP-碳酸酯树脂进行处理来除去过量的试剂。程序库合成的这些变化的优点包括易于在减压下通过过滤或蒸发来除去副产品。
                         流程图2
Figure A0282232400431
许多对称的式A的二-苯酚，即，其中Rc和Rd相同的二-苯酚可以通过商业途径获得。对于不对称的二-苯酚，即，其中Rc和Rd不同的二-苯酚而言，本发明的化合物可以根据下面的流程图3来进行制备。可以通过适宜取代的芳基醇F的烷基化来产生芳氧基乙酸头基团。氯磺化，然后通过该磺酰基氯部分的还原产生苯硫酚H。式H的苯硫酚可用于产生一系列本发明的化合物。
                          流程图3
Figure A0282232400432
该尾基团还可以得自适宜取代的芳基醇I的烷基化(见流程图4)。可以在六氟异丙醇中用[二(三氟乙酰氧基)碘]苯将所得的醚J直接偶合到所产生的硫醇上(Kita等人(1995)J.Org.Chem.60：7144-7148)。如果Ra是适宜的卤素(例如，Br、I)，则可以通过铜-催化的Ullmann-型方法来制备二芳基硫化物K(Palomo等人(2000)Teteahedron Lett.41：1283-1286)。熟练的操作者将意识到可以用各种各样的钯、镍或铜催化的偶合来制备连接的联芳基中间体如K(流程图4)或A(流程图1)；见，Hartwig(1998)Acc.Chem.Res.31：852-860及其参考物。在偶合后，可以将酯K皂化成羧酸L。
                           流程图4
不能通过二-苯酚中间体如A获得的本发明的化合物可以通过使用硫化物H的亲核芳族取代来进行装配。H(见流程图5)与适宜取代的芳族醛(M)在碱性条件下在偶极性的质子惰性溶剂中进行的反应产生了二芳基硫化物N。可以将该醛还原并通过Mitsunobu反应连接该尾基团(Mitsunobu(1981)Synthesis 1-28)。
                           流程图5
Figure A0282232400442
或者，可以将醛N进行还原并通过烷基化反应来将尾基团进行连接。
流程图6举例说明了通过与二乙基膦酰基乙酸酯的反应和随后用Mg进行的还原来进行的在得自醛R的头基团中混有亚烷基的化合物的制备。
                       流程图6
流程图7举例说明了通过与二乙基苄基膦酸酯进行反应进行的在得自醛N的尾基团中混入了亚烷基的化合物的制备。
                       流程图7
Figure A0282232400452
可以如流程图8所示的那样来制备包含磺酰胺连接的本发明的化合物。通过硝基-取代的芳基醇的烷基化，然后通过硝基的还原提供了芳基氨基化合物X。X与磺酰氯Y(如上所述的那样得自芳氧基乙酸衍生物G的氯磺化)的反应提供了磺酰胺Z。然后如果需要的话可以进行羧酸酯的皂化。
                       流程图8
如果需要对该磺酰胺氮进行进一步的取代，可以如流程图9所解释的那样来完成中间体Z的烷基化。在烷基化后，如果需要的话可以将该羧酸酯皂化。
                       流程图9
磺酰氯Y也可用于与除苯胺外的其它类型的胺进行反应。为了进行解释，一组N-芳基哌嗪的制备可以如流程图10所述的那样来进行制备。用聚合物-支撑的Hünig’s碱来促进磺酰氯Y与N-芳基哌嗪AA的反应。在除去聚合物-支撑的试剂后，如果需要的话可以对该酯进行裂解。
                            流程图10
Figure A0282232400471
如流程图11所概括的那样，可以由中间体A来制备混有氨甲酰的本发明的化合物。用α-卤代酯对A进行彻底的烷基化，然后通过皂化产生二酸BB。然后将该二酸与适宜的胺进行偶合。
                            流程图11
Figure A0282232400472
或者，二酸BB可以被负载到一种固体支撑物上，将剩余的游离酸与一系列胺进行偶合。化合物从该固体载体上的裂解提供了所需的酸性产物CC。这种方法适于快速生产一系列类似物(流程图12)。
                      流程图12
流程图13举例说明了在尾基团中包含氨基甲基连接物的化合物的制备。用被取代的苯胺进行醛N的还原性氨基化(见流程图5)，然后通过对酯进行水解产生这些类型的化合物。
                      流程图13
Figure A0282232400482
对于上面流程图1-13中所述的分子结构而言，本领域技术人员将容易地意识到可以用具有除苯基外的芳基基团例如萘基的前体和中间体来完成该合成方法。此外，应当清楚的是，基团Rc、Rd和Re在十分一般的意义上表示的是在芳基和/或哌嗪基上的取代基。Rc、Rd和Re可以相同或不同。Rc、Rd和Re可以表示单个或多个取代基。当Rc、Rd和/或Re表示多个取代基时，各Rc、Rd和Re可以相同或不同。
还应当清楚的是，一般而言，各基团O-P和L分别表示在碱性条件下可以被除去的羧基保护基(例如，烷基酯)和离去基团(例如卤素、磺酸酯等等)，所说的保护基团可参见见，例如，Greene等人(1991)有机合成中的保护基，第2版，纽约：Wiley和Kocienski(1994)保护基团，纽约：Thieme，224-276页。
这里所描述的实例性方法和实施例是对本发明进行解释，并不是要对其范围进行限定。
组合物
另一方面，本发明提供了包含可药用的载体、赋形剂或稀释剂和一种或多种本发明的化合物的药物组合物。
一个实施方案提供了与可药用的赋形剂合用的主题化合物，所说的可药用的赋形剂如无菌盐水、甲基纤维素溶液、去污溶液或其它介基质、水、明胶、油等等。该化合物或组合物可以单独给药或与任何常规载体、稀释剂等联合进行给药，并且该类给药可以以单或多剂量的形式被提供。该组合物是无菌的，特别是被用于胃肠外传递时更是如此。但是，口服的单位剂型不需要是无菌的。有用的载体包括水溶性和水不溶性固体、脂肪酸、胶束、反相胶束、脂质体或半固体或液体介质，包括水性溶液和无毒的有机溶剂。上面的所有制剂都可以用超声、搅拌、混合、高速剪切混合、加热、研磨、碾磨、气雾化、粉碎、冷冻干燥等来进行处理从而形成可药用的组合物。
对于由本发明的化合物进行的药物组合物的制备而言，可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂、以及可分散的颗粒。固体载体可以是一种或多种也可用作稀释剂、矫味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或包封材料的物质。
对粉剂而言，该载体是与被分得很细的活性成分进行混合的被分得很细的固体。在片剂的情况中，将活性成分与具有必需的结合性的载体以适宜的比例进行混合并将其压制成所需的形状和大小。
粉剂和片剂优选地包含5％或10％至70％的活性成分。适宜的载体有碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄著胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可豆脂等等。术语“制备”指的是活性成分与作为载体的包封材料的配制从而使其中带有或不带有其它载体的活性成分被载体所围绕，从而将其联合起来。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、片剂、扁囊剂、和锭剂可被用作适于口服给药的固体剂型。
对于栓剂的制备而言，首先将低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯或可可豆脂的混合物熔化并通过搅拌将活性成分均匀地分散于其中。然后，将该熔化了的均匀混合物倒入到适宜形状的模型中，使之冷却，从而固化。
液体形式的制剂包括溶液、混悬液、和乳剂，例如水或水/丙二醇溶液。对于胃肠外注射液而言，可以在水溶性聚乙二醇溶液中以溶液的形式来进行配制。
适于口服的水性溶液可以通过将活性成分溶解在水中并根据需要加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂、和增稠剂来进行制备。适于口服的混悬液可以通过将分得很细的活性成分分散于带有粘性材料的水中来进行制备，所说的粘性材料如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和其它众所周知的混悬剂。
还包括就在使用前被转化成用于口服给药的液体形式制剂的固体形式的制剂。该类液体形式包括溶液、混悬液、和乳液。除活性成分外，这些制剂还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等等。
该药物制剂优选地为单位剂型。在该类形式的情况中，该制剂可以被再细分为包含适宜数量活性成分的单位剂量。该单位剂型可以是被进行了包装的制剂、包含离散数量该制剂的包装，如被包装的片剂、胶囊和于小瓶或安瓿中的粉剂。该单位剂型也可以是胶囊、片剂、扁囊剂、或锭剂本身，或其可以是适宜数量的被包装形式的任何这些剂型。
在单位剂量制剂中活性成分的数量可以根据特定的应用和活性成分的功效在0.1至1000mg，优选1.0至100mg之间进行变化或调节。如果需要的话，该组合物还可以包含其它可相容的治疗剂。
正如这里所注明的那样，本发明的组合物和方法可以进一步包含用于治疗代谢病症、心血管病症、炎性病症或瘤性病症以及与之有关的病变(例如，糖尿病性神经病)的其它治疗活性成分或其它助剂。在许多情况中，当被给药时，包含本发明的化合物和供选择的物质的组合物具有加和或协同作用。
应用的方法
另一方面，本发明提供了用于治疗代谢病症、心血管疾病、炎性病症或瘤性疾病的方法，其包括给需要其的个体使用治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
另一方面，本发明提供了用于治疗由PPARδ所介导的情况或病症的方法。这些方法包括给需要进行该类治疗的个体使用治疗有效量的本发明的化合物。这里所定义的“个体”包括动物如哺乳动物，其非限制性地包括灵长目动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠等等。
另一方面，本发明提供了用于治疗对PPARδ的调节有响应的情况或病症的方法，其包括给需要进行该类治疗的个体使用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了用于升高HDL胆固醇水平的方法、用于降低LDL胆固醇水平的方法和用于降低甘油三酸酯水平的方法，各方法包括给需要其的个体使用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了用于调节PPARδ的方法，其包括将细胞与本发明的化合物进行接触，优选地，该化合物是PPARδ的激动剂。
本发明的化合物和组合物可以治疗与脂质代谢、炎症和细胞增生有关的疾病和病症。在一组实施方案中，可以通过PPARδ功能的活化来对包括人或其它种类动物的慢性疾病在内的疾病或情况进行治疗。这些疾病或病症包括：(1)代谢病症，如高胆固醇血症、高脂血症、血脂障碍(例如，LDL胆固醇升高、总胆固醇升高、HDL胆固醇降低)、混合血脂障碍、高甘油三酯血症、高血糖症、糖尿病、肥胖、综合征X、进食障碍病症、胰岛素耐受性和高胰岛素血症，(2)心血管疾病，非限制性地包括动脉瘤、动脉粥样硬化、动脉硬化、心肌病、充血性心衰、冠状动脉疾病、高血压、局部缺血/再灌注、再狭窄和血管狭窄，(3)炎性病症或疾病如动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、修复性关节衰竭、过敏性疾病(例如，全身过敏或超敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏和食物过敏)、炎性肠疾病(例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、回肠炎、肠炎、胃炎和由感染导致的粘膜炎、由非甾体抗炎药引起的肠病)、***炎、牛皮癣和炎性皮肤病(例如，皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触皮炎、荨麻疹和烧伤)、结节性脉管炎、脊椎关节病、硬皮病、哮喘和呼吸过敏性疾病(例如，过敏性鼻炎、超敏性肺疾病、成人呼吸窘迫综合征、囊性显微化病等等)，(4)自身免疫性疾病，(例如，类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、I型糖尿病、肾小球性肾炎等等)，(5)移植排斥(包括同种移植排斥和移植物-v-主体性疾病)和与之有关的病症，(6)病毒或细菌感染的炎性后遗症，包括脓毒性休克，(7)其中不希望的炎性反应被抑制的其它疾病，例如，动脉粥样硬化、肌炎、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病)、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒症、肉样瘤病、结膜炎、耳炎、慢性阻塞性肺疾病、窦炎、心肌炎、青光眼和贝切特氏综合征，(8)瘤性疾病如实体瘤、皮肤癌、黑素瘤、淋巴瘤和内皮癌，例如乳癌、肺癌、结肠直肠癌、***癌、肾癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌和胃肠道癌，和(9)对PPARδ功能的调节敏感或有响应的其它病症和疾病。
PPARδ功能的活化剂还可用于治疗对iNOS或TNF调节有响应或由iNOS或TNF所介导的疾病或病症，包括(1)炎性病症和免疫性病症，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、修复性关节衰竭、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和其它炎性肠疾病、胃炎和由感染导致的粘膜炎、由非甾体抗炎药引起的肠病、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、囊性显微化病、或慢性阻塞性肺病、心肌炎、多发性硬化、糖尿病及其并发症、肾小球性肾炎、皮炎、牛皮癣、湿疹、荨麻疹、青光眼、器官移植排斥、全身性红斑狼疮、病毒或细菌感染的炎性后遗症、动脉粥样硬化、缺氧或局部缺血(有或没有再灌注)后导致的损伤，例如脑或心的缺氧或局部缺血所导致的损伤，(2)休克状态，例如，脓毒性休克、出血性休克、创伤性休克、或由突发性肝衰竭或由用细胞因子如TNF、IL-1和IL-2进行的治疗或用细胞因子-诱导剂例如5，6-二甲基呫吨酮乙酸进行的治疗所导致的休克，(3)胃肠运动性病症，例如，肠梗阻，和(4)中枢神经***(CNS)的病症，例如，偏头痛、精神病、焦虑、精神***症、睡眠病症、脑局部缺血、CNS损伤、癫痫、多发性硬化、AIDS痴呆、慢性神经变性性疾病如雷维小体痴呆、亨廷顿氏病、帕金森氏病或阿尔茨海默氏病、急性或慢性疼痛和其中涉及非肾上腺素能非胆碱能神经的情况，如***异常***、肥胖和饮食过多。
根据所治疗的疾病和个体的情况，本发明的化合物和组合物可以通过口服、胃肠外(例如肌内、腹膜内、静脉内、十二指肠内、ICV、脑池内注射或灌注、皮下注射或植入)、吸入、鼻内、***、直肠、舌下、经皮或局部的给药途径来进行给药，并且可以单独或一起制备成包含常规无毒的对于各给药途径而言适宜的可药用载体、辅剂和基质的适宜的剂量单位制剂。本发明还考虑以储库制剂的形式将本发明的化合物进行给药，在该制剂中活性成分在所确定的时期内进行释放。
在用于治疗这里所描述的代谢病症、心血管疾病、炎性病症、瘤性疾病、免疫性病症、休克状态、胃肠运动性病症或CNS疾病的治疗应用中，在本发明的药学方法中所用的化合物可以每日约0.001mg/kg至约100mg/kg的初始剂量进行给药。优选的日剂量范围为约0.1mg/kg至约10mg/kg。但是，该剂量可以随着患者的需要、被治疗情况的严重程度、以及所使用的化合物来进行变化。对用于特定情况的适宜剂量的进行判定是医师的普通技能。一般而言，该治疗是以小于该化合物最佳剂量的较小剂量开始的。其后，少量增加该剂量直至获得一定情况下的最优剂量。为了方便，可以将日剂量进行分割并且如果需要的话可以在一天内分成几份来进行给药。
前述化合物和组合物可以有利地与其相连到其上的碳原子化合和/或与用于治疗代谢病症、心血管疾病、炎性病症、瘤性疾病、免疫性病症、休克状态、胃肠运动性病症或CNS疾病和与之有关的病变(例如，糖尿病性神经病)的物质联用。在许多情况中，各化合物或组合物与这些供选择物质联合给药可增强该类物质的功效。因此，在一些情况中，当和其连接到其上的碳原子化合或与例如抗糖尿病剂联合给药时，本发明的化合物和组合物可以以低于当单独使用时的预期剂量或低于用于联合治疗时的计算量的数量来进行应用。
例如，在炎症的治疗中，本发明的化合物可以与抗炎剂或止痛剂如阿片激动剂、脂肪氧合酶抑制剂如5-脂肪氧合酶的抑制剂、环加氧酶抑制剂如环加氧酶-2抑制剂、白介素受体拮抗剂如白介素-1受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、一氧化氮的抑制剂或一氧化氮合成的抑制剂、非甾体抗炎剂、或抑制细胞因子的抗炎剂合用，例如可以与如对乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、芬太尼、布洛芬、消炎痛、酮咯酸、***、萘普生、非那西汀、吡罗昔康、甾体镇痛剂、sufentanyl、舒林酸、替尼达普等等的化合物合用。类似地，本发明的化合物可以与疼痛缓解剂；增效剂如咖啡因、H2-拮抗剂、二甲基硅油、氢氧化铝或氢氧化镁；减充血剂如苯福林、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、ephineplmine、萘唑啉、赛洛唑啉、丙己君、或左-脱氧-麻黄碱；止咳药如可待因、氢可酮、卡腊米芬、c喷托维林、或dextramethorphan；利尿剂；和镇静剂或非镇静的抗组胺药一起给药。上面的各物质可以以常用的途径和数量与本发明的化合物同时或相继进行给药。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时进行给药时，在一些情况中可优选除本发明的化合物外还包含该类其它药物的药物组合物。因此，本发明的组合物包括这些除本发明的化合物外还包含一种或多种其它活性成分的药物组合物。可以单独给药或在相同的药物组合物中进行给药的可以和在其上与本发明的化合物相连的碳原子进行化合的其它活性成分的实例非限制性地包括：(a)VLA-4拮抗剂，(b)皮质类固醇，如倍氯米松、甲泼尼龙、倍他米松、***、***龙、***、氟替卡松和氢化可的松，和皮质类固醇类似物如布***；(c)免疫抑制剂如环孢菌素(环孢菌素A，Sandimmune，Neoral)、他克莫司(FK-506，Prograf)、雷帕霉素(Rapamycin)(西罗莫司，Rapamune)和其它FK-506型免疫抑制剂、和mycophenolate，例如，mycophenolatemofetil(CellCept)；(d)抗组胺药(H1-组胺拮抗剂)如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉明、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、descarboethoxyloratadine等等；(e)非甾体抗哮喘药如β2-激动剂(例如，特布他林、奥西那林、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、比托特罗和吡布特罗)、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵、白三烯拮抗剂(例如，扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉斯特、泊比斯特和SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制剂(齐留通，BAY-1005)；(f)非甾体抗炎剂(NSAIDs)如丙酸衍生物(例如，alminoprofen、苯洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(例如，消炎痛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、氯芬那酸衍生物(例如，氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟灭酸和托芬那酸)、联苯基羧酸衍生物(例如，二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(oxicams)(例如，伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸酯类(例如，乙酰水杨酸和柳氮磺吡啶)和吡唑酮类(例如，阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗和保泰松)；(g)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂如celecoxib(Celebrex)和rofecoxib(Vioxx)；(h)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制剂；(i)其它PPAR，尤其是PPARα和PPARγ激动剂；(j)胆固醇降低剂如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐它汀、辛伐它汀、普伐它汀、氟伐它汀、阿托伐它汀和其它它汀)、胆酸螯合剂(例如，考来烯胺和考来替泊)、尼克酸(烟酸)、贝酸(fibric acid)衍生物(gemfibr吉非贝特、氯贝特、非诺贝特和benzafibtrate)、普罗布考和***；(k)抗糖尿病药如胰岛素、磺酰脲类(例如，格列本脲、meglinatide)、双胍类，例如，甲福明(Glucophage)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)、噻唑烷二酮类化合物，例如，rosiglitazone(Avandia)、曲格列酮(Rezulin)、环格列酮、吡格列酮(Actos)和恩格列酮；(1)干扰素β的制剂(干扰素β-1α、干扰素β-1β)；(m)etanercept，(n)抗体治疗如orthoclone(OKT3)、daclizumab(Zenapax)、basiliximab(Simulect)和infliximab(Remicade)，(o)多发性硬化治疗剂如干扰素β-1β(Betaseron)、干扰素β-1α(Avonex)、硫唑嘌呤(Imurek，Imuran)、glatirameracetate(Capoxone)、糖皮质激素(例如，***龙)和环磷酰胺，(p)β3肾上腺素能受体激动剂、leptin或其衍生物、和神经肽Y(例如，NPY5)拮抗剂；(q)其它化合物如5-氨基水杨酸及其前体药物，(r)化疗剂如DNA烷化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺)、抗代谢物(例如，azathioprene、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、叶酸酯拮抗剂、和5-氟尿嘧啶——一种嘧啶拮抗剂)、微管破坏剂(例如，长春新碱、长春碱、紫杉醇、多西他赛、秋水仙碱、诺考达唑和长春瑞滨)、DNA intercalators(例如，阿霉素、柔毛霉素和顺铂)、DNA合成抑制剂如羟基脲、DNA交联剂，例如，丝裂霉素C，(s)激素治疗(例如，他莫昔芬、和氟他胺)，(t)一氧化氮合酶(NOS)抑制剂(例如，iNOS或nNOS抑制剂)，和(u)肿瘤坏死因子(TNFα)释放或作用的抑制剂。本发明的化合物与第二种活性成分的重量比可以各种各样并将取决于各成分的有效剂量。一般而言，将使用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与其在之上可以与NSAID连接的碳原子化合时，本发明的化合物与NSAID的重量比一般为约1000∶1至约1∶1000，优选地为约200∶1至约1∶200。本发明的化合物和其它活性成分的组合一般也在上述范围内，但是在各种情况中，可以使用各活性成分的有效剂量。
用下面的实施例来进行解释，但并不是要用其对本发明的范围进行限制。
                          实施例
下面所用的试剂和溶剂可以得自商业来源如Aldrich ChemicalCo.(Milwaukee，Wisconsin，USA)。1H-NMR谱是用Bruker DPX 300MHzNMR分光计、JEOL JNM-A 300MHz WB NMR分光计、Varian Gemini400MHz NMR分光计、Bruker ARX 400MHz NMR分光计或VarianINNOVA 400MHz NMR分光计来进行记录的。将重要的峰以下面的次序来制表：质子数、多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰)和以赫兹(Hz)为单位的偶合常数(偶合常数们)。电子电离(EI)质谱是用Hewlett Packard 5989A质谱仪来进行记录的。将质谱分析结果报告为荷电的质量比，后面是各离子的相对丰度(在圆括号中)。在表中，报告了包含最普通的原子同位素的M+H(或被标为M-H)的单一m/e值。同位素模式与所有情况中预期的分子式相一致。电喷雾电离(ESI)质谱分析是在Hewlett-Packard 1100MSD电喷雾质谱仪上用HP1100 HPLC进行样品传递来进行的。通常将分析物以0.1mg/mL的量溶解于甲醇中并用传递溶剂将1微升(μL)该溶液传递到质谱仪中，从100至1500道尔顿进行扫描。所有的化合物都是以阳性ESI方式，用具有1％乙酸的1∶1的乙腈/水作为传递溶剂。下面所提供的化合物还可以以阴性ESI的方式，用2mM在乙腈/水中的NH4OAc作为传递溶剂来进行分析。LCMS是在Agilent 1100系列LC/MSD上进行的。
                          实施例1
本实施例举例说明了(2-甲基-4-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-卞氧基)-苯基硫基]-苯氧基}-乙酸(1)的制备。
Figure A0282232400571
[4-(4-羟基-3-甲基-苯基硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸叔-丁基酯(1.1).将一个烘干的100mL圆底烧瓶装上二-(4-羟基-3-甲基苯基)-硫化物(8.6g，34.9mmol)、细粉末状的Cs2CO3(11.9g，36.7mmol)、和无水DMF(35mL)。然后，向其中滴加溴乙酸叔-丁酯(5.2mL，34.9mmol，Aldrich)，并将该反应在室温下强烈搅拌一整夜。将该反应物倾倒到500mL水中并将其用3×50mL二氯甲烷进行萃取。将所合并的有机物用2×150mL水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，然后进行浓缩，得到一种淡黄色的油状物。然后将该混合物用闪柱色谱法进行纯化(SiO2凝胶60，用10％在DCM中的己烷--5％在DCM中的己烷--100％DCM进行洗脱)。将仅包含所需产物1.1的级分进行合并，浓缩，得到一种白色固体(3.5g)。将混和级分合并，浓缩，将其再用相同的色谱条件进行处理，得到另外2.0g纯的1.1。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ 7.13(2H，m)；7.06(2H，m)；6.70(1H，d，J＝8.3Hz)；6.59(1H，d，J＝8.4Hz)；4.50(2H，s)；2.23(3H，s)；2.20(3H，s)；1.48(9H，s)。
{2-甲基-4-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基硫基]-苯氧基}-乙酸(1)。将一个烘干的100mL圆底烧瓶装上化合物1.1(400mg，1.1mmol)、细粉末状的Cs2CO3(405mg，1.2mmol)、和无水DMF(2mL)。向其中加入4-(三氟甲基)苄基溴化物(298mg，1.1mmol，Aldrich)，并将该混合物在室温下剧烈搅拌一整夜。将该反应混合物倒入到60mL水中并用3×20mL二氯甲烷进行萃取。将所合并的有机物用2×50mL水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，然后将其浓缩，得到一种浅黄色的油状物(422mg)。将这种粗品溶解于二氯甲烷(2.5mL)中，然后缓慢地向其中加入三氟乙酸(1.2mL)。将该反应搅拌4小时，之后，在真空下除去挥发性组分，得到一种粗制的粉红色的油状物。将该粗制的粉红色的油状物用闪柱色谱法(SiO2凝胶60，用60％EtOAc/己烷进行洗脱)进行纯化，将所得的白色固体用二氯甲烷/己烷进行重结晶，得到一种细小的白色结晶(213mg)。MS ESIm/e：461.1(M-H)。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.65(2H，d，J＝8.4Hz)；7.54(2H，d，J＝8.4Hz)；7.20(1H，s)；7.17-7.14(2H，d，m)；7.10(1H，dd，J＝13.0，2.4Hz)；6.77(1H，d，J＝8.4Hz)；6.65(1H，d，J＝8.4Hz)；5.12(2H，s)；4.66(2H，s)；2.25(3H，s)；2.24(3H，s)。
                            实施例4
本实施例举例说明了4-[[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苄氧基)苯基]硫基]-2-丙基苯氧基-乙酸(4)的制备。
Figure A0282232400581
2-甲基-1-(4-三氟甲基苄氧基)苯(4.1).将2-甲基苯酚(12.53g，115.9mmol)溶解于DMF(60mL)中，并将其在0℃下进行搅拌。向该溶液中加入K2CO3(24.03g，173.9mmol)和4-三氟甲基苄基溴化物(23.08g，96.6mmol)，并将该反应物在室温下搅拌2小时。向该反应物中加入水，然后将该产物用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，在真空下进行浓缩，得到粗制的残余物。将该粗制残余物用硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝30/1)进行纯化，得到4.1(25.1g)。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.64(2H，d，J＝8.2Hz)；7.56(2H，d，J＝8.2Hz)；7.18-7.08(2H，m)；6.90(1H，t，J＝7.2Hz)；6.84(1H，d，J＝8.1Hz)；5.14(2H，s)；2.30(3H，s)。
2-丙基苯氧基-乙酸乙酯(4.2).将2-丙基苯酚(15.0g，110mmol)溶解于DMF(70mL)中并将其在0℃下进行搅拌。向该溶液中加入K2CO3(30.43g，220.2mmol)和2-溴乙酸乙酯(13.43mL，121.1mmol)，并将该反应物在室温下搅拌3.5小时。将该反应物用水进行稀释，然后将该产品用EtOAc萃取两次。将有机层用水、盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，在真空下进行浓缩，得到残余物。将该残余物用硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝30/1)进行纯化，得到4.2(25.4g)。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.18-7.08(2H，m)；6.9 1(1H，t，J＝7.4Hz)；6.71(1H，d，J＝8.1Hz)；4.62(2H，s)；4.25(2H，q，J＝7.1Hz)；2.68-2.57(2H，m)；1.70-1.60(2H，m)；1.29(3H，t，J＝7.1Hz)；0.95(3H，t，J＝7.4Hz)。
Figure A0282232400592
4-氯磺酰基-2-丙基苯氧基-乙酸乙酯(4.3).将氯磺酸(36.59mL，550.5mmol)在氩气气氛下冷却至0℃。将冷却的氯磺酸用滴液漏斗滴加到化合物4.2(24.5g，110.1mmol)中。将该反应物在0℃下搅拌30分钟并将其在室温下搅拌4小时。将该反应混合物倒入到冰水中并将其在0℃下缓慢搅拌20分钟。收集沉淀出来的结晶并将起在真空下用烘箱在40℃下进行干燥，得到浅黄色结晶形式的4.3(30.8g)。1H NMR(300MHz)(CDCl3)δ7.90-7.79(2H，m)；6.81(1H，d，J＝8.4Hz)；4.75(2H，s)；4.28(2H，q，J＝7.1Hz)；2.79-2.67(2H，m)；1.77-1.60(2H，m)；1.30(3H，t，J＝7.1Hz)；0.97(3H，t，J＝7.3Hz)。
Figure A0282232400601
4-巯基-2-丙基苯氧基-乙酸乙酯(4.4).将化合物4.3(43.27g，134.9mmol)溶解于乙醇(168.6mL)中。向该溶液中加入锡(80.1g，674.5mmol)并将该反应物在室温下搅拌15分钟，然后将其冷却至0℃.在0℃下向该反应物中滴加入4NHCl/二噁烷溶液(168.6mL，674.5mmol)。然后将该反应回流3.5小时。在冷却至室温后，将该反应在真空下进行浓缩并过滤以除去不溶的物质，将滤液在真空下浓缩，得到残余物。将所得的残余物用硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝10/1)进行纯化，得到4.4(27.2g)。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.13(1H，d，J＝2.3Hz)；7.09(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)；6.60(1H，d，J＝8.4Hz)；4.59(2H，s)；4.25(2H，q，J＝7.1Hz)；332(1H，s)；2.63-2.55(2H，m)；1.68-1.57(2H，m)；1.28(3H，t，J＝7.1Hz)；0.95 (3H，t，J＝7.4Hz).
Figure A0282232400602
4-[[3-甲基-4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基]硫基]-2-丙基苯氧基-乙酸乙酯(4.5).在氩气气氛下将化合物4.4(5.0g，19.66mol)溶解于1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(30mL)中。向该溶液中缓慢地加入化合物4.1(5.23g，19.66mmol)和[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(10.14g，23.59mmol)，同时将反应温度维持在10℃至17℃之间。在将其搅拌15分钟后，将该反应混合物在真空下进行浓缩，得到一种残余物，用硅胶柱色谱法(己烷/EtOAc＝20/1)对其进行纯化，得到4.5(6.11g)。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.64(2H，d，J＝8.2Hz)；7.54(2H，d，J＝8.1Hz)；7.20-7.06(4H，m)；6.76(1H，d，J＝8.4Hz)；6.62(1H，d，J＝8.4Hz)；5.11(2H，s)；4.60(2H，s)；4.25(2H，q，J＝7.1Hz)；2.63-2.56(2H，m)；2.24(3H，s)；1.67-1.55(2H，m)；1.28(3H，t，J＝7.1Hz)；0.92(3H，t，J＝7.4Hz).
Figure A0282232400611
4-[[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苄氧基)苯基]硫基]-2-丙基苯氧基-乙酸(4).将化合物4.5(32.7g，63.0mol)溶解于THF(250mL)中。向该溶液中加入4N LiOH(31.5ml，126mmol)并将该反应在室温下搅拌1小时，其后，向其中加入水(31.5mL)并将该反应混合物搅拌30分钟。然后向该反应中加入2N HCl(70mL)并在真空下除去THF。在搅拌的同时将该残余物用己烷(250mL)进行稀释，通过过滤收集沉积出来的结晶并用EtOAc-己烷进行重结晶，得到4(24.12g)。
                                                MS APSI m/e：489(M-H).1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ12.90(1H，brs)；7.76(2H，d，J＝8.2Hz)；7.67(2H，d，J＝8.2Hz)；7.20-7.05(4H，m)；6.99(1H，d，J＝8.6Hz)；6.81(1H，d，J＝8.4Hz)；5.23(2H，s)；4.68(2H，s)；2.56-2.47(2H，m)；2.18(3H，s)；1.60-1.47(2H，m)；0.85(3H，t，J＝7.4Hz).
                                 实施例5
本实施例举例说明了4-[[2-甲基-4-(4-三氟甲基-苄氧基)苯基]磺酰基]-2-甲基苯氧基-乙酸(5)的制备
4-[[2-甲基-4-(4-三氟甲基-苄氧基)苯基]磺酰基]-2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(5).将用与制备化合物4.5时所描述的方法(见上面的实施例4)相似的方法制备的化合物5.1(90mg，0.18mmol)溶解于二氯甲烷(2.0mL)中。在0℃下向该溶液中加入70-75％间-氯过苯甲酸(100mg，41-44mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一整夜。向该混合物中加入饱和NaHCO3溶液(5.0mL)和NaS2O3(100mg)，将其在室温下搅拌1小时。将产物用二氯甲烷(5.0mL)进行萃取，并将有机萃取物连续用1N NaOH溶液(5.0mL)和盐水(5.0mL)进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，在真空下进行浓缩，得到一种残余物，将其用硅胶柱色谱进行纯化(用0-30％AcOEt/己烷进行洗脱)，得到5.2(86mg)。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ8.12(1H，m，J＝8.8Hz)，7,70-7.60(3H，m)，7.60(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.0Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，6.79(1H，d，J＝2.2Hz)，6.71(1H，d，J＝8.6Hz)，5.15(2H，s)，4.68(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，2.42(3H，s)，2.28(3H，s)，1.28 (3H，t，J＝7.1Hz).
4-[[2-甲基-4-(4-三氟甲基-苄氧基)苯基]磺酰基]-2-甲基苯氧基-乙酸(5).将化合物5.2(82mg)用与制备化合物4时所述的方法(加上面的实施例4)相似的方法进行皂化，得到5(68mg)。MSAPSIm/e：493(M-H).1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ13.00(1H，brs)；8.02(2H，d，J＝8.8Hz)；7.76(2H，d，J＝8.2Hz)；7.67-7.59(4H，m)；7.10(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)；7.02-7.00(2H，m)；5.29(2H，s)；4.81(2H，s)；2.36(3H，s)；2.22(3H，s)
                               实施例7
本实施例举例说明了4-[[4-[(4-三氟甲基苯氧基)甲基]苯基]硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸(7)的制备。
Figure A0282232400631
4-[(4-甲酰基苯基)硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(7.1).用与制备化合物10.4时所描述的方法(见下面的实施例10)相似的方法来将化合物10.3(17.6g，77.8mmol)和4-氟苯甲醛(10.6g，85.4mmol)进行偶合。将该粗品用闪柱色谱法(SiO2凝胶60N，用AcOEt/己烷＝1/4进行洗脱)进行纯化。将仅包含所需产物的级分合并并将其进行浓缩，得到一种淡黄色的油状物。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ9.89(1H，s)；7.69(2H，d，J＝8.3Hz)；7.40-7.30(2H，m)；7.15(2H，d，J＝8.3Hz)；6.74(1H，d，J＝8.2Hz)；4.69(2H，s)；4.28(2H，q，J＝7.1Hz)；2.31(3H，s)；1.30(3H，t，J＝7.1Hz).
4-[(4-羟基甲基苯基)硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(7.2).用与描述化合物10.5时的方法(见下面的实施例10)相似的方法来将化合物7.1(32.9g，99.6mmol)进行还原。将粗品用闪柱色谱法(SiO2凝胶60N，用AcOEt/己烷＝1/2进行洗脱)进行纯化。将仅包含所需产物的级分合并并将其进行浓缩，得到一种淡黄色的油状物(30.0g)。
                            1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.30-7.20(4H，m)；7.18(2H，d，J＝8.2Hz)；6.67(1H，d，J＝8.4Hz)；4.64(2H，s)；4.63(2H，d，J＝5.9Hz)；4.26(2H，q，J＝7.1Hz)；2.26(3H，s)；1.61(1H，t，J＝5.9Hz)；1.30(3H，t，J＝7.1Hz).
4-[(4-氯甲基苯基)硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(7.3).将一个烘干的1升圆底烧瓶装上化合物7.2(30.0g，90.2mmol)和氯仿(300mL)并将该混合物冷却至0℃。在0℃下向其中滴加亚硫酰氯(7.90mL，107mmol)并将该反应在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在真空下进行浓缩，得到淡黄色油状物形式的7.3(33.5g)，其不进行纯化地用于下一步中。
                                        1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.30-7.20(4H，m)；7.12(2H，d，J＝8.3Hz)；6.68(1H，d，J＝8.4Hz)；4.65(2H，s)；4.53(2H，s)；4.27(2H，q，J＝7.1Hz)；2.27(3H，s)；1.30(3H，t，J＝7.1Hz).
Figure A0282232400641
4-[[4-[(4-三氟甲基苯氧基)甲基]苯基]硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(7.4).将一个烘干的500mL圆底烧瓶装上粗制的7.3(由7.2(30.0g，90.2mmol)制得)和DMF(200mL)并将其冷却至0℃。然后，在0℃下加入4-羟基三氟甲苯(17.5g，108mmol)和K2CO3(24.9g，180mmol)，然后将该反应加热至70-80℃并将其搅拌2小时，将该反应混合物倒入到冰水(400mL)中，将产物用甲苯(400mL)进行萃取。将有机层相继用水(2×300mL)和盐水(400mL)进行洗涤，用MgSO4进行干燥，浓缩，得到一种淡黄色的油状物，将其用闪柱色谱法(SiO2凝胶60N，用AcOEt/己烷＝1/6进行洗脱)进行纯化。将仅包含所需产物的级分合并，浓缩，得到一种淡黄色的油状物(40.9g)。1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ7.53(2H，d，J＝8.6Hz)；7.30-7.20(4H，m)；7.17(2H，d，232J＝8.4Hz)；7.00(2H，d，J＝8.7Hz)；6.68(1H，d，J＝8.4Hz)；5.04(2H，s)；4.66(2H，s)；4.27(2H，q，J＝7.1Hz)；2.27(3H，s)；1.30(3H，t，J＝7.1Hz).
4-[[4-[(4-三氟甲基苯氧基)甲基]苯基]硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸(7).将一个1L的圆底烧瓶装上化合物7.4(40.9g，85.8mmol)、THF(100mL)和MeOH(100mL)。然后，向其中滴加2N NaOH(86ml，172mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶液用2N HCl(86ml)进行中和并将有机溶剂蒸发掉从而得到一种水性溶液和不溶性的油。将残余物用AcOEt(300mL)和1N HCl(300mL)进行稀释，并将其分离开。将有机相相继用水(400mL)和盐水(400mL)进行洗涤，用MgSO4进行干燥，浓缩，得到一种白色结晶。用520mL AcOEt/己烷(3/10)进行重结晶，得到白色结晶状的化合物7(33.4g)。
                                                       MS APSIm/e：447(M-H).1H NMR(400MHz(DMSO-d6)δ13.0(1H，brs)；7.64(2H，d，J＝8.8Hz)；7.38(2H，d，J＝8.3Hz)；7.30-7.20(2H，m)；7.16(4H，d，J＝8.3Hz)；6.89(1H，d，J＝8.5Hz)；5.14(2H，s)；4.74(2H，s)；2.19(3H，s).
                         实施例8
Figure A0282232400651
化合物8是由化合物10.3和4-三氟甲基苄氧基苯根据实施例4的方法来进行制备的。
                                                      MS APSIm/e：447(M-H).1H NMR(300MHz)(DMSO-d6)δ13.11(1H，brs)；7.76(2H，d，J＝8.2Hz)；7.66(2H，d，J＝8.2Hz)；7.25(2H，d，J＝8.8Hz)；7.17(1H，d，J＝2.0Hz)；7.11(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)；7.01(2H，d，J＝8.8Hz)；6.81(1H，d，J＝8.4Hz)；5.21(2H，s)；4.69(2H，s)；2.15(3H，s).
                         实施例9
根据实施例4的方法来制备化合物9。MS APSI m/e：497(M-H).1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ13.12(1H，brs)；8.28(2H，t，J＝8.9Hz)；7.75(2H，d，J＝8.2Hz)；7.65-7.60(5H，m)；7.13(1H，d，J＝2.0Hz)；6.98(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)；6.92(2H，dd，J＝2.0，8.2Hz)；5.18(2H，s)；4.93(2H，s)；2.14(3H，s).
                      实施例10
本实施例举例说明了4-[[2-氯-4-[(4-三氟甲基苯氧基)甲基]苯基]硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸(10)的制备。
2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(10.1).将一个烘干的300mL圆底烧瓶装上2-甲基苯酚(15.0g，139mmol)、细粉末状的K2CO3(38.3g，277mmol)、和无水DMF(60mL)并将所得的溶液冷却至0℃。然后，在0℃下向其中滴加溴乙酸乙酯(18.5mL，167mmol)，然后将该反应在室温下强烈搅拌1小时。用冰-水浴将该反应混合物进行冷却，向其中加入水(180mL)并用AcOEt对产物萃取两次(200mL和100mL)。将所合并的有机层相继用2×100mL水和100mL盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，浓缩，得到一种淡黄色的油状物，然后用闪柱色谱SiO2凝胶60N，用5％AcOEt/己烷-10％AcOEt/己烷)对其进行纯化。将仅包含所需产物的级分合并，浓缩，得到无色油状物形式的化合物10.1(29.3g)。
1H NMR(300MHz)(CDCl3)δ7.26-7.13(2H，m)；6.90(1H，t，J＝7.3Hz)；6.71(1H，d，J＝8.0Hz)；4.63(2H，s)；4.27(2H，q，J＝6.9Hz)；2.30(3H，s)；1.30(3H，t，J＝6.9Hz).
4-氯磺酰基-2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(10.2).将一个烘干的200mL圆底烧瓶装上氯磺酸(18.5mL，167mmol)。在N2流下，在0℃下用套管向其中滴加化合物10.1(29.3g，139mmol)并将该反应在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物倒入到300mL冰-水中。收集沉积下来的结晶，将其用3×100mL冰-水进行洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物10.2(37.3g)。
                                        1H NMR(300MHz)(CDCl3)δ7.86-7.84(2H，m)；6.80(1H，t，J＝9.5Hz)；4.76(2H，s)；4.29(2H，q，J＝7.1Hz)；2.37(3H，s)；1.31(3H，t，J＝7.1Hz).
Figure A0282232400671
4-巯基-2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(10.3).将一个烘干的1L圆底烧瓶装上化合物10.2(37.3g，127mmol)、细粉末状的锡(74.3g，626mmol)和EtOH(157mL)并将该溶液冷却至0℃。然后，在0℃下向其中滴加4 N HCl/二噁烷(157ml，628mmol)，然后将该反应回流2.5小时。将该反应混合物浓缩，并将所形成的沉淀过滤出来，并将其用300mL氯仿进行洗涤。将所合并的滤液和洗涤液浓缩，得到一种淡黄色的油状物，然后用闪柱色谱对其进行纯化(SiO2凝胶60N，用10％AcOEt/己烷-20％AcOEt/己烷进行洗脱)。将仅包含所需产物的级分合并，浓缩，得到一种无色的油状物10.3(26.1g)。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.14(1H，d，J＝1.8Hz)；7.09(1H，dd，J＝2.3，8.5Hz)；6.59(1H，d，J＝8.4Hz)；4.59(2H，s)；4.25(2H，q，J＝7.1Hz)；3.32(1H，s)；2.24(3H，s)；1.29(3H，t，J＝7.1Hz).
Figure A0282232400672
4-[(2-氯-4-甲酰基苯基)硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(10.4).将一个烘干的500mL圆底烧瓶装上细粉末状的K2CO3(31.8mg，230mmol)和无水DMF(104mL)。然后，在90℃下向其中滴加化合物10.3(26.1g，115mmol)和3，4-二氯苯甲醛(21.0g，120mmoL)在无水DMF(52mL)中的溶液，并将该反应在相同的温度下强烈搅拌1小时。将反应混合物倒入468mL冰-水中并用3×200mL AcOEt进行萃取。将所合并的有机层相继用2×200mL水和100mL盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，浓缩，得到一种黄色的油状物，然后将其用闪柱色谱(SiO2凝胶60N，用10％AcOEt/己烷-20％AcOEt/己烷进行洗脱)进行纯化。将仅包含所需产物的级分合并，浓缩，得到一种淡黄色的油状物(34.9g)。
                                               1H NMR(300MHz)(CDCl3)δ9.85(1H，s)；7.81(1H，d，J＝1.5Hz)；7.50(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)；7.37-7.35(2H，m)；6.80-6.74(2H，m)；4.71(2H，s)；4.30(2H，q，J＝7.2Hz)；2.32(3H，s)；1.32(3H，t，J＝7.2Hz).
Figure A0282232400681
4-[(2-氯-4-羟基甲基苯基)硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(10.5).将一个烘干的500mL圆底烧瓶装上化合物10.4(34.9g，95.7mmol)、EtOH(175mL)和THF(17.5mL)。然后，在0℃下分成三份地向其中加入氢氧化钠(1.10g，29.1mmol)并将该反应在0℃下强烈搅拌1小时。在0℃下将反应混合物倒入463mL 0.25N HCl中并将产物用3×200mL AcOEt进行萃取。将所合并的有机物相继用2×200mL水和100mL盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，浓缩，得到一种黄色的油状物，然后将其用闪柱色谱(SiO2凝胶60N，用20％AcOEt/己烷-30％AcOEt/己烷进行洗脱)进行纯化。将仅包含所需产物的级分合并，浓缩，得到一种淡黄色的油状物(33.5g)。
                                                     1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.37(1H，d，J＝1.5Hz)；7.31-7.28(2H，m)；7.05(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)；6.77(1H，d，J＝8.2Hz)；6.72(1H，d，J＝8.3Hz)；4.67(2H，s)；4.61(2H，d，J＝5.9Hz)；4.28(2H，q，J＝7.2Hz)；2.29 (3H，s)；1.66(1H，t，J＝5.9Hz)；1.31(3H，t，J＝7.2Hz).
4-[[2-氯-4-[(4-三氟甲基苯氧基)甲基]苯基]硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸乙基酯(10.6).将一个烘干的1L的圆底烧瓶装上化合物10.5(33.5g，91.3mmol)、4-羟基三氟甲苯(16.3g，101mmol)、三苯基膦(28.7g，109mmol)和THF(335ml)。然后，在0℃下下向其中滴加偶氮二羧酸二乙酯(17.0mL，110mmol)，并将该反应在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物浓缩并用闪柱色谱(SiO2凝胶60N，用10％AcOEt/己烷-15％AcOEt/己烷-20％AcOEt/己烷进行洗脱)进行纯化。将仅包含所需产物的级分合并，浓缩，得到一种淡黄色的油状物(43.4g)。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.54(2H，d，J＝8.8Hz)；7.42(1H，d，J＝1.6Hz)；7.34-7.30(2H，m)；7.09(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)；6.99(2H，d，J＝8.8Hz)；6.76-6.72(2H，m)；5.00(2H，s)；4.68(2H，s)；4.28(2H，q，J＝7.1Hz)；2.29(3H，s)；1.31(3H，t，J＝7.2Hz).
4-[[2-氯-4-[(4-三氟甲基苯氧基)甲基]苯基]硫基]-2-甲基苯氧基-乙酸(10).将一个烘干的1L的圆底烧瓶装上化合物10.6(43.4g，84.9mmol)和EtOH(386mL)。然后，向其中滴加4N的NaOH(42mL，168mmol)，并将该反应在室温下搅拌30分钟。然后，用343mL 0.5N的HCl对该反应进行中和，收集沉积的结晶，将其用2×100mL水进行洗涤，在真空中干燥。用508mLAcOEt/己烷进行重结晶，得到白色结晶状的标题化合物10(31.1g)。
                                MS APSI m/e：481(M-H).1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ12.98(1H，brs)；7.65(2H，d，J＝8.7Hz)；7.58(1H，s)；7.36-7.29(3H，m)；7.17(2H，d，J＝8.6Hz)；6.96(1H，d，J＝8.4Hz)；6.74(1H，d，J＝8.2Hz)；5.14(2H，s)；4.77(2H，s)；2.21(3H，s).
                            实施例11
化合物11是根据实施例10的方法来进行制备的。
MS APSI m/e：461(M-H).1H NMR(400 MHz)(DMSO-d6)δ12.94(1H，brs)；7.64(2H，d，J＝8.7Hz)；7.33(1H，s)；7.27(1H，d，J＝8.5Hz)；7.20-7.10(3H，m)；6.98(1H，d，J＝2.8Hz)；6.82(1H，dd，J＝2.8，8.5Hz)；6.66(1H，d，J＝8.0Hz)；5.10(2H，s)；4.70(2H，s)；2.34(3H，s)；2.26(3H，s).
                            实施例13
用与实施例1、4和5所描述的这些方法相似的方法来制备下面的化合物。
Figure A0282232400702
                                表1
                           实施例14
用与实施例1和4所描述的这些方法相似的方法来制备下面的化合物。
                                 表2
  化合物    R2    R3   R4    R6    R7     R1′
    14.1   i-Pr     H    H     H    Me   4-CF3
    14.2   n-Pr     H    H     H    Me   4-CF3
    14.3   -CH＝CH-CH＝CH-    H     H    Me   4-CF3
                                    实施例15
用与实施例7和10所描述的这些方法相似的方法来制备下面的化合物。
Figure A0282232400721
                               表3
   化合物   R2   R3   R4   R6   R7   R1′
    15.1   Me   H   H   H   H   H
    15.2   Me   H   H   H   H   2，6-Me2
    15.3   Me   H   H   H   H   2，6-Cl2
    15.4   Me   H   H   Me   H   4-CF3
    15.5   Me   H   H   Cl   H   3-CF3
    15.6   H   Me   H   H   H   4-CF3
    15.7   -(CH2)4-   H   H   H   4-CF3
    15.8   i-Pr   H   H   H   H   4-CF3
    15.9   n-Pr   H   H   H   H   4-CF3
    15.10   Et   H   H   H   H   4-CF3
    15.11   n-Pr   H   H   Cl   H   4-CF3
    15.12   Me   H   H   H   H   4-Me
    15.13   Me   H   H   H   H   4-Et
    15.14   Me   H   H   H   H   4-n-Pr
    15.15   Me   H   H   H   H   4-Ph
    15.16   Me   H   H   H   H   4-Ac
    15.17   Me   H   H   H   H   4-i-Pr
    15.18   Me   H   H   H   H   4-t-Bu
    15.19   Me   H   H   H   H   4-t-Pen
    15.20  -CH＝CH-CH＝CH-   H   H   H   4-CF3
    15.21   H   H   H   H   H   4-CF3
    15.22   H   Me   Me   H   H   4-CF3
   化合物   R2    R3   R4    R6   R7      R1′
    15.23   H    Me   H    Me   H   3-CF3
    15.24   Me    Me   H    H   H   4-CF3
    15.25   Me    Me   H    H   H   3-CF3
    15.26   Me    H   Me    H   H   4-CF3
    15.27   Me    H   Me    H   H   3-CF3
    15.28   Me    H   Me    Cl   H   4-CF3
    15.29   Me    H   Me    Cl   H   3-CF3
    15.30   Me    H   H    H   H   3，4-Cl2
    15.31   Me    H   H    H   H   2，4-Cl2
    15.32   Me    H   H    H   H   3-CF3
    15.33   Me    H   H    H   H   2-CF3
    15.34   Me    H   H    H   H   4-CN
    15.35   Me    H   H    H   H   4-NO2
    15.36   Me    H   H    H   H   4-Cl
                           实施例16
用与实施例7和10所描述的这些方法相似的方法来制备下面的化合物。
Figure A0282232400731
                   表4
Figure A0282232400732
                           实施例17
用流程图11中所概括的方法来制备下面的化合物。
                         表5
                      实施例18
用与实施例10所描述的方法相似的方法来制备下面的化合物。
                        表6
  化合物   R2   R3   R4   R6   R7    R1′
   18.1   Me   H   H   H   H   4-CF3
   18.2   Me   H   H   H   H   3-CF3
                     实施例19
用与实施例7中所描述的和流程图6和7中所概括的这些方法相似的方法来制备下面的化合物。
Figure A0282232400744
                                        表7
  化合物   Y   R2   R3   R6   R7   Z1   Z2    R1′
   19.1   CH2   H   H   H   H   O   CH2   4-CF3
   19.2   O   Me   H   H   Me     -CH＝CH-   4-CF3
   19.3   CH2   Me   H   H   H   O  CH2   4-CF3
   19.4   O   Me   H   H   H   CH2   S    H
                            实施例20
用与实施例1、7、和10所描述的这些方法相似的方法来制备下面的化合物。
                             表8
                            实施例21
本实施例举例说明了2，5-二甲基-4-[[2-甲基-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)甲基]苯基]硫基]苯氧基-乙酸(21)的制备。
Figure A0282232400761
2，5-二甲基苯氧基-乙酸乙酯(21.1).标题化合物是根据制备化合物10.1时所述的方法，用2，5-二甲基苯酚作为起始材料来进行制备的。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.03(1H，d，.J＝7.5Hz)；6.72(1H，d，J＝7.5Hz)；6.52(1H，s)；4.62(2H，s)；4.27(2H，q，J＝7.1Hz)；2.30(3H，s)；2.25(3H，s)；1.30(3H，t，J＝7.1Hz)。
4-氯磺酰基-2，5-二甲基苯氧基-乙酸乙酯(21.2).标题化合物是根据制备化合物10.2时所述的方法，用化合物21.1作为起始材料来进行制备的。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.86(1H，s)；6.61(1H，s)；4.74(2H，s)；4.30(2H，q，J＝7.1Hz)；2.71(3H，s)；2.31(3H，s)；1.32(3H，t，J＝7.1Hz)。
2，5-二甲基-4-巯基苯氧基-乙酸乙酯(21.3).标题化合物是根据制备化合物10.3时所描述的方法，用化合物21.2作为起始材料来进行制备的。1H NMR(300MHz)(CDCl3)δ7.11(1H，s)；6.54(1H，s)；4.59(2H，s)；4.26(2H，q，J＝7.2Hz)；3.10(1H，s)；2.29(3H，s)；2.21(3H，s)；1.30(3H，t，J＝7.2Hz)。
4-[(4-甲酰基-2-甲基苯基)硫基]-2，5-二甲基苯氧基-乙酸乙酯(21.4).标题化合物是根据制备化合物7.1时所描述的方法，用化合物21.3和4-氯-3-甲基苯甲醛作为起始材料来进行制备的。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ9.86(1H，s)；7.62(1H，s)；7.44(1H，d，J＝8.1Hz)；7.33(1H，s)；6.70(1H，s)；6.62(1H，d，J＝8.1Hz)；4.68(2H，s)；4.29(2H，q，J＝7.1Hz)；2.46(3H，s)；2.29(3H，s)；2.26(3H，s)；1.32(3H，t，J＝7.1Hz)。
Figure A0282232400772
2，5-二甲基-4-[[2-甲基-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)甲基]苯基]硫基]-苯氧基-乙酸乙酯(21.5).向进行着搅拌的化合物21.4(13.5g，37.7mmol)在CHCl3(135mL)中的溶液中相继加入4-(三氟甲基)苯胺(6.07g，37.7mmol)和AcOH(3.24mL)。在将其在室温下搅拌30分钟后，将该反应冷却至0℃，向其中加入三乙酰基氢硼化钠(12.0g，56.6mmol)，并将该反应物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物倒入到150mL冰-水中并将产物用2×50mL CHCl3进行萃取。将有机物相继用150mL水性NaHCO3和150mL盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥，然后进行浓缩，得到一种浅黄色的油状物，将其用闪柱色谱(SiO2凝胶60N，用10％EtOAc/己烷-20％EtOAc/己烷进行洗脱)进行纯化。将包含所需产物的部分进行合并，浓缩，得到一种无色的固体(18.7g)、1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.38(2H，d，J＝8.5Hz)；7.20(1H，s)；7.14(1H，s)；6.97(1H，d，J＝8.1Hz)；6.70-6.50(4H，m)；4.66(2H，s)；4.40-4.20(5H，m)；2.38(3H，s)；2.30(3H，s)；2.22(3H，s)；1.31(3H，t，J＝7.1Hz)。
2，5-二甲基-4-[[2-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基]硫基]-苯氧基-乙酸(21).标题化合物是根据制备化合物7时所描述的方法，用化合物21.5作为起始材料来进行制备的。MS APSI m/e：474(M-H)。1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ12.86(1H，brs)；7.33(2H，d，J＝8.6Hz)；7.21(1H，s)；7.12(1H，s)；7.05(1H，d，J＝8.1Hz)；6.87(1H，s)；6.85(1H，t，J＝5.6Hz)；6.65(2H，d，J＝8.6Hz)；6.62(1H，d，J＝8.1Hz)；4.72(2H，s)；4.22(2H，d，J＝5.6Hz)；2.30(3H，s)；2.23(3H，s)；2.11(3H，s)。
                        实施例22
本实施例举例说明了(4-{2-氯-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基硫基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸(22)的制备。
Figure A0282232400782
(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸乙酯(22.1).标题化合物是根据制备化合物10.1时所述的方法，用5，6，7，8-四氢-1-萘酚作为起始材料来进行制备的1H NMR(300MHz)(CDCl3)δ7.02(1H，t，J＝7.7Hz)；6.73(1H，d，J＝7.3Hz)；6.51(1H，d，J＝8.1Hz)；4.61(2H，s)；4.26(2H，q，J＝7.3Hz)；2.77-2.73(4H，m)；1.81-1.76(4H，m)；1.30(3H，t，.J＝7.3Hz)。
Figure A0282232400791
(4-氯磺酰基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸乙酯(22.2).标题化合物是根据制备化合物10.2时所描述的方法，用化合物22.1作为起始材料来进行制备的。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.93(1H，d，J＝8.9Hz)；6.62(1H，d，J＝9.0Hz)；4.73(2H，s)；4.29(2H，q，J＝7.1Hz)；3.27-3.24(2H，m)；2.81-2.78(2H，m)；1.85-1.82(4H，m)；1.32(3H，t，J＝7.2Hz)。
(4-巯基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸乙酯(22.3).标题化合物是根据制备化合物10.3时所描述的方法，用化合物22.2作为起始材料来进行制备的。1H NMR(300MHz)(CDCl3)δ7.11(1H，d，J＝8.5Hz)；6.46(1H，d，J＝8.4Hz)；4.59(2H，s)；4.26(2H，q，J＝7.1Hz)；3.10(1H，s)；2.76-2.65(4H，m)；1.82-1.74(4H，m)；1.30(3H，t，J＝7.1Hz)。
[4-(2-氯-4-甲酰基-苯基硫基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基氧基]-乙酸乙酯(2 2.4).标题化合物是根据制备化合物10.4时所描述的方法，用化合物22.3和3，4-二氯苯甲醛作为起始材料来进行制备的。1HNMR(300MHz)(CDCl3)δ9.84(1H，s)；7.82(1H，d，J＝1.8Hz)；7.49(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)；7.40(1H，d，J＝8.4Hz)；6.63(1H，d，J＝8.4Hz)；6.59(1H，d，J＝8.0Hz)；4.70(2H，s)；4.30(2H，q，J＝7.0Hz)；2.82-2.70(4H，m)；1.77-1.70(4H，m)；1.32(3H，t，J＝7.0Hz)。
Figure A0282232400802
(4-{2-氯-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]苯基硫基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸乙酯(22.5).标题化合物是根据制备化合物21.5时所描述的方法，用化合物22.4作为起始材料来进行制备的。1H NMR(300MHz)(CDCl3)δ7.38(2H，d，J＝8.6Hz)；7.34(1H，d，J＝8.6Hz)；7.33(1H，s)；6.99(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)；6.58(3H，d，J＝7.1Hz)；6.49(1H，d，J＝8.2Hz)；4.67(2H，s)；4.37(1H，brt)；4.28(2H，q，J＝7.2Hz)；4.28(2H，d，J＝4.5Hz)；2.78-2.74(4H，m)；1.74-1.72(4H，m)；1.31(3H，t，J＝7.1Hz)。
Figure A0282232400811
(4-{2-氯-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基硫基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸(22).标题化合物是根据制备化合物7时所描述的方法，用化合物22.5作为起始材料来进行制备的。MSAPSI m/e：520(M-H)、1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ13.03(1H，brs)；7.43(1H，s)；7.35(2H，d，J＝8.6Hz)；7.31(1H，d，J＝8.5Hz)；7.16(1H，d，J＝8.2Hz)；6.98(1H，t，J＝6.0Hz)；6.78(1H，d，J＝8.6Hz)；6.64(2H，d，J＝8.6Hz)；6.48(1H，d，J＝8.2Hz)；4.75(2H，s)；4.26(2H，d，J＝5.9Hz)；2.66-2.63(4H，m)；1.66-1.65(4H，m)。
                    实施例23
本实施例举例说明了{4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基硫基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸(23)的制备。
[4-(2-氯-4-羟基甲基-苯基硫基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基氧基]-乙酸乙酯(2 3.1).标题化合物是根据制备化合物10.5时所描述的方法，用化合物23.4作为起始材料来进行制备的。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.37(1H，d，J＝1.6Hz)；7.35(1H，d，J＝8.4Hz)；7.02(1H，dd，J＝1.6，8.2Hz)；6.59(1H，d，J＝8.4Hz)；6.52(1H，d，J＝8.2Hz)；4.67(2H，s)；4.60(2H，s)；4.29(2H，q，J＝7.1Hz)；2.80-2.72(4H，m)；1.75-1.69(4H，m)；1.32(3H，t，J＝7.1Hz)。
Figure A0282232400821
{4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基硫基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸乙酯(23.2).标题化合物是根据制备化合物10.6时所描述的方法，用化合物23.1作为起始材料来进行制备的。1HNMR(400MHz)(CDCl3)δ7.54(2H，d，J＝8.7Hz)；7.42(1H，d，J＝1.7Hz)；7.37(1H，d，J＝8.5Hz)；7.06(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)；6.99(2H，d，J＝8.7Hz)；6.59(1H，d，J＝8.5Hz)；6.52(1H，d，J＝8.2Hz)；4.99(2H，s)；4.68(2H，s)；4.29(2H，q，J＝7.1Hz)；2.80-2.73(4H，m)；1.76-1.70(4H，m)；1.32(3H，t，J＝7.2Hz)。
Figure A0282232400822
{4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基硫基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸(23).标题化合物是根据制备化合物7时所描述的方法，用化合物23.2作为起始材料来进行制备的。MS APSIm/e：521(M-H).1H NMR(400MHz)(DMSO-d6)δ13.04(1H，brs)；7.66(2H，d，J＝8.8Hz)；7.59(1H，d，J＝1.6Hz)；7.37(1H，d，J＝8.5Hz)；7.29(1H，dd，J＝1.6，8.2Hz)；7.17(2H，d，J＝8.6Hz)；6.81(1H，d，J＝8.6Hz)；6.51(1H，d，J＝8.2Hz)；5.12(2H，s)；4.77(2H，s)；2.67-2.64(4H，m)；1.67-1.66(4H，m)。
                           实施例24
本实施例举例说明了{4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基硫基]-2，5-二甲基-苯氧基}-乙酸(24)的制备。
[4-(2-氯-4-甲酰基-苯基硫基)-2，5-二甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(24.1).标题化合物是根据制备化合物10.4时所描述的方法，用化合物22.3和3，4-二氯苯甲醛作为起始材料来进行制备的。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ9.85(1H，s)；7.82(1H，d，J＝1.7Hz)；7.49(1H，dd，J＝1.7，8.2Hz)；7.36(1H，s)；6.70(1H，s)；6.58(1H，d，J＝8.2Hz)；4.71(2H，s)；4.31(2H，q，J＝7.1Hz)；2.31(3H，s)；2.27(3H，s)；1.33(3H，t，J＝7.1Hz)。
Figure A0282232400832
[4-(2-氯-4-羟基甲基-苯基硫基)-2，5-二甲基苯氧基]-乙酸乙酯(24.2).标题化合物是根据制备化合物10.5时所描述的方法，用化合物24.1作为起始材料来进行制备的。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.36(1H，d，J＝1.6Hz)；7.33(1H，s)；7.01(1H，dd，J＝1.9，8.1Hz)；6.67(1H，s)；6.50(1H，d，J＝8.2Hz)；4.68(2H，s)；4.60(2H，s)；4.30(2H，q，J＝7.2Hz)；2.31(3H，s)；2.25(3H，s)；1.67(1H，brs)；1.32(3H，t，J＝7.2Hz)。
Figure A0282232400833
{4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基硫基]-2，5-二甲基-苯氧基}-乙酸乙酯(2 4.3).标题化合物是根据制备化合物10.6时所描述的方法，用化合物24.2作为起始材料来进行制备的。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ7.54(2H，d，J＝8.8Hz)；7.42(1H，d，J＝1.6Hz)；7.34(1H，s)；7.06(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)；6.99(2H，d，J＝8.7Hz)；6.67(1H，s)；6.51(1H，d，J＝8.2Hz)；4.99(2H，s)；4.68(2H，s)；4.30(2H，q，J＝7.1Hz)；2.31(3H，s)；2.25(3H，s)；1.32(3H，t，J＝7.2Hz)。
Figure A0282232400841
[4-[2-氯-4-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基硫基]-2，5-二甲基-苯氧基}-乙酸(24).标题化合物是根据制备化合物7时所描述的方法，用化合物24.3作为起始材料来进行制备的。MS APSI m/e：495(M-H).1HNMR(400MHz)(DMSO-d6)δ12.97(1H，brs)；7.66(2H，d，J＝8.8Hz)；7.59(1H，d，J＝1.5Hz)；7.35(1H，s)；7.28(1H，dd，J＝1.4，8.0Hz)；7.17(2H，d，J＝8.8Hz)；6.97(1H，s)；6.49(1H，d，J＝8.0Hz)；5.12(2H，s)；4.78(2H，s)；2.24(3H，s)；2.17(3H，s)。
                     实施例29
本实施例描述了用来或可被用来对本发明的化合物进行评估的体外试验。
瞬时转染试验
在转染前16-24小时将CV-1细胞以每孔24,000个细胞的密度接种到位于96孔板(Costar)中的另外添加了10％炭脱色的小牛血清(HyClone)的DME介质中。将约16ng荧光素酶指示器质粒、8ng对照β-半乳糖苷酶表达矢量(pCMVβ，Clontech)、和2-8ng PPAR表达质粒与载体DNA(pBluescript，Stratagene)混合至在每孔10μLOptiME介质(GIBCO BRL)体积中一共80ng。向这种混合物中加入第二种包含10μL OptiME介质和0.7μL LipoFectamine(GIBCO BRL)的混合物。在培养30分钟后，加入另外80μL OptiME介质，然后将所得的溶液应用于细胞。在16小时后，将该介质换成另外添加了10％dilipidated小牛血清和试验化合物[浓度为10μM至0.1nM]的DME介质(Sigma)。在又培养24小时后，将细胞溶解并对荧光素酶和β-半乳糖苷酶活性进行测量。通过用得自作为内标的同转染pCMVβ质粒的β-半乳糖酶苷酶来将对于转染效率而言的荧光素酶活性标准化。
质粒
DR13Xtk-luc指示器质粒包含三份***到pGL3萤火虫荧光素酶指示器质粒(Invitrogen)中最小单纯性疱疹胸腺嘧啶核苷激酶促进剂上游的同向重复序列1(DR1)PPAR响应元素[TATCA AGGTCA A AGGTCATCTAG]的复制品。
G5 tk-luc包含5份***到pGL3萤火虫荧光素酶指示器质粒中最小单纯性疱疹胸腺嘧啶核苷激酶促进剂的上游的GAL4结合部位的复制品。
pSG5huPPARδ和pSG5muPPARδ包含用于***到表达矢量pSG5(Stratagene)中的用于人和鼠科动物PPARδ的核苷酸序列。
C-末端被***到适宜GAL4 DNA结合区域克隆矢量的GAL4 DNA结合区域中的包含编码人PPARα和人PPARγ的配体结合区域的核苷酸序列的质粒可以用常规技术来进行制备。
结合试验
可以用闪烁接近试验(SPA)对化合物与PPARα、PPARγ或PPARδ结合的能力进行分析。可以通过向40μL试验缓冲剂[20mM磷酸盐缓冲剂(pH7.1)，50mM氯化钠，2mM EDTA，10％(v/v)甘油，和2mM3-[(3-胆氨基丙基)-二甲基胺基]-1-丙磺酸盐(CHAPS)]中加入200ng小珠来重新构成聚赖氨酸包涂的硅酸钇SPA小珠(Amersham)。向该小珠浆液中加入80-280ng GST-PPAR蛋白并将该混合物在4℃下培养2小时。可以将40μL小球浆液中加入到10μL试验化合物溶液(浓度为10μM至0.1nM)。在将其在室温下培养1小时后，可以向其中加入50μL 20-40nM在试验缓冲剂中的放射性配体。在将其在室温下再培养1小时后，可以用Topcount(Packard)对该试验化合物进行定量。
放射性配体
对于PPARδ和PPARα结合试验而言，可以使用放射性标记的2-(4-(3-(1-((2-氯-6-氟-苯基)乙基)-3-(2，3-二氯苯基)脲基)丙烯基)苯氧基)-2甲基丙酸(Brown等人(1997)Chem.Biol.12：909-918)。对于PPARγ结合试验而言，可以使用放射性标记的5-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(在US 5,902,726中进行了描述)。
蛋白质
对于GST-PPARα和GST-PPARγ而言，分别将编码PPARα的氨基酸167-468和PPARγ的氨基酸175至475的cDNAs***到细菌表达的矢量pGEX 2T(Pharmacia)中。对于GST-PPARδ而言，将编码氨基酸138-440的cDNA***到细菌表达矢量pGEX 6P-1(Pharmacia)中。GST-PPAR配体结合区域蛋白可以被表达在BL21(DE3)细胞中(Stratagene)。
iNOS抑制试验
用脂多糖(LPS)在小鼠巨噬细胞系——J774中诱导iNOS表达来对化合物抑制iNOS的活性和/或表达的能力进行试验，见，例如，Buchan等人，国际专利申请WO 02/28434。
iNOS活性的测量
可以用下面的试验条件来对LPS-诱导的iNOS活性进行测量：在使用前24小时，将J774细胞以每孔35000-50000个细胞的密度接种到一种黑色、透明底的96孔板中。用完全介质来完成细胞培养和药物稀释，所说的完全基质包括包含小牛血清(10％)的DMEM(Dulbecco′s改性的Eagle′s介质)、谷酰胺(2mM)、青霉素(100u/mL)和链霉素(100Fg/mL)。在加入LPS之前将J774细胞用PPARδ活化剂或基质进行预处理6小时和在加入之后处理24小时。在加入LPA后24小时，用下面的方法来对iNOS活性进行测量：除去药物培养介质/药物稀释液并将细胞用D-PBS(Dulbecco′s改性磷酸盐缓冲的盐水)进行洗涤。然后，除去D-PBS，并将其用包含DAF-2(4，5-二氨基荧光素；5μM)和L-精氨酸(500μM)的D-PBS进行替换。在将其在37℃下培养3小时后，在485nm的激发波长和530nm的发射波长下测量各孔的荧光。然后计算在存在或不存在PPARδ活化剂的情况下LPS诱导iNOS活性的能力。
iNOS mRNA抑制的测量
可以用下面的试验条件来测量LPS-诱导的iNOS mRNA的表达：在使用前24小时将J774接种在6-孔板(106个细胞/孔)中。在加入LPS前可以将细胞用PPARδ活化剂对照介质进行预处理6小时，可以将其用PPARδ活化剂/对照再共培养24小时。在这种培养结束时，可以通过吸出来除去培养介质并将该细胞用D-PBS进行洗涤。在除去D-PBS后，用可通过商业途径获得RNA分离试剂盒将总细胞的RNA从各样品中分离出来。第一股cDNA合成可以按照AMV逆转录(RT)***所提供的说明来进行。将RNA的等分试样(100ng)加入到一种混合物中，所说的混合物包含(终浓度)MgCl2(5mM)、Tris-HCl(10mM；pH8.8)、KCl(50mM)、Triton X-100(0.1％)、dNTP(1mM)、rRNasin(1U/μL)、AMV逆转录酶(0.75U/μL)、oligo(dT)15(25ng/μL)。将所得的混合物在42℃下在一个热周期计中培养30分钟，然后将其在95℃培养15分钟，并且，最后将其在4℃下进行培养直至被转移到冷冻器(-20℃)中进行储存。
对于在PCR中的应用而言，可以使用小鼠iNOS有义、小鼠iNOS反义、小鼠GAPDH有义和小鼠GAPDH反义引物装置，如在Buchan等人，国际专利申请WO 02/28434中所用的这些装置。可以以包含5μL的RT反应、用于iNOS/GAPDH的有义和反义引物(0.4pmol/tL)、dNTPs(160mM)、KCl(50mM)、Tris-HCl(10mM；pH9.0)、TritonX-100(0.1％)、MgCl2(2mM)和Taq DNA聚合酶(0.04U/μL)(终浓度)50-μL的反应容积来使用PCR。可以在热周期计中用下面的条件来进行PCR：95℃60秒，然后94℃30秒进行28个循环，55℃60秒，72℃90秒。在将其在72℃下进行5分钟的最后的延长步骤后，将样品在维持在4℃下直至在琼脂糖上进行分析。通过测光密度术，可以用Stormfluorimager***(Molecular Devices)来进行sybr-green-染色的凝胶的分析。
TNF抑制的测量
可以用下面的试验条件来测量LPS-诱导的iNOS活性和TNF的表达：以每孔35000-50000千个细胞的密度将J774细胞接种到黑色、透明底的96孔板中。可以在完全介质中来进行细胞培养和药物稀释，所说的完全介质包括包含小牛血清(10％)的DMEM(Dulbecco′s改性的Eagle′s介质)、谷酰胺(2mM)、青霉素(100u/mL)和链霉素(100μL/mL)。在加入LPS前将J774细胞PPARδ活化剂或基质预处理6小时，并在加入后将其处理24小时。在加入LPS后24小时，可以通过下面的方法来对iNOS活性进行测量：可以取出细胞培养基质/药物稀释物用于测量TNF浓度，并用可通过商业途径获得的ELISA***来进行定量。可以用D-PBS对细胞进行洗涤。然后除去D-PBS，并将其用包含DAF-2(4，5-二氨基荧光素；5μM)和L-精氨酸(500μM)的D-PBS进行替换。然后如上所述的那样对INOS活性进行测量。
                    实施例30
本实施例描述了用于评估本发明化合物的体内实验。
高胆固醇饮食大鼠的HDL胆固醇测定试验
给雄性Sprague-Dawley大鼠(BW：100-120g)喂食14天高胆固醇饮食(1.25％胆固醇，0.5％胆酸和10％椰子油)。在最后的7天内，给动物一天一次地口服使用混悬于0.5％甲基纤维素溶液中的试验化合物。试验化合物的典型剂量为1-30mg/kg/天。
在治疗7天后，通过由尾部取血获得的血液来测定血清HDL胆固醇浓度。HDL胆固醇测定是在Hitachi 7170自动分析器上进行的。将所选择的本发明化合物所获得的数据概括在表9中。
表9.测定的所选择的本发明化合物的血清HDL胆固醇水平(增加％)。
化合物 在30mg/kg的增加％
    1     ++
    2     ++
    3     +
    4     ++
    5     +
    6     ++
    7     +
    8     ++
    9     +
    10     +
    11     ++
    21     ++
    22     +
    25     ++
    26     +
    27     +
++表示高于100％
+表示100％或低于100％
血清HDL胆固醇水平(增加％)涉及相对于基质而言HDL增加的速率并且如下那样来进行计算：
如果各个公开物或专利申请被特定和各自表明地在这里被引入作为参考，则这种公开物中所列举的所有公开物和专利申请在这里也都被引入作为参考。虽然为了使得理解得更清楚，已经通过解释和实施例的方式对上述的本发明进行了一些详细说明，但是本领域技术人员显然可以容易地按照本发明的教导对本发明进行某些改变和变化，其不会脱离所附权利要求的主旨和范围。

Claims (111)

1.具有式(Ia)的化合物或其可药用的盐或前体药物：
          R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3
                       Ia
其中
X选自O、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；
Y是O或CR′R″；
Z1和Z2独立地选自O、S(O)m、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR；
或者，Z1和Z2可以联合起来形成(C2-C4)链烯基；
Ar1和Ar2独立地是芳族基团；
Ar3是芳基；
R1选自氢、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
各R′、R″和R独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
下标m是从0至2的整数；
和下标n是从1至2的整数；
前提是所说的化合物不是
3-氨基-4-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]苯氧基乙酸，
4-[3，5-二碘-4-(苯基甲氧基)苯氧基]-3，5-二碘苯丙酸或
4-[4-(苄氧基)-3-碘苯氧基]-3，5-二碘氢化肉桂酸。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Ar1和Ar2独立地选自苯、萘、吡咯、咪唑、吡嗪、噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、苯并噻唑、苯并咪唑、吲哚、异喹啉和喹啉并且Ar3选自苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、噁唑，噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基和喹啉基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Ar1和Ar2是苯。
4.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ib)：
Figure A028223240003C1
其中
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C5-C6)环烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′；
任选地，当R′和R″连接到相同的氮原子上时，R′和R″可以与该氮原子联合形成一个包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-员环；和
任选地，任何两个选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的毗邻的基团R可以和它们连接到其上面的碳原子一起形成一种稠合的芳族或环烷烃环。
5.如权利要求4所述的化合物，前提是当X是O、Z1是O、Z2是CH2并且Ar3是未被取代的苯基是，Y不是O或CH2。
6.如权利要求4所述的化合物，其中Ra和Rb都是氢或甲基。
7.如权利要求4所述的化合物，其中Ar3选自被取代的苯基、被取代或未被取代的萘基、被取代或未被取代的吡咯基、被取代或未被取代的咪唑基、被取代或未被取代的吡嗪基、被取代或未被取代的噁唑，被取代或未被取代的噻唑基、被取代或未被取代的呋喃基、被取代或未被取代的噻吩基、被取代或未被取代的吡啶基、被取代或未被取代的嘧啶基、被取代或未被取代的苯并噻唑基、被取代或未被取代的苯并咪唑基、被取代或未被取代的吲哚基、被取代或未被取代的异喹啉基和被取代或未被取代的喹啉基。
8.如权利要求4所述的化合物，其中Ar3是苯基或吡啶基。
9.如权利要求4所述的化合物，其具有式(II)：
Figure A028223240004C1
其中
R1′、R2′、R3′、R4′和R5′独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R1′、R2′、R3′、R4′和R5′中的至少一个不是氢。
11.如权利要求9所述的化合物，其中R1′、R2′、R3′、R4′和R5′中的至少一个是氟(C1-C4)烷基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R3′是CF3。
13.如权利要求11所述的化合物，其中R4′是CF3。
14.如权利要求11所述的化合物，其中R5′是CF3。
15.如权利要求4所述的化合物，其中Ar3是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
16.如权利要求15所述的化合物，其具有式(IV)：
其中
R2′、R3′、R4′和R5′独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)nR′。
17.如权利要求4所述的化合物，其中X选自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″。
18.如权利要求4所述的化合物，其中X选自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Y是O。
19.如权利要求4所述的化合物，其中X是S并且Y是O。
20.如权利要求4所述的化合物，其中X选自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Z1和Z2独立地选自O、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR。
21.如权利要求4所述的化合物，其中Ar3是苯基或吡啶基并且X选自S(O)m、CR′R″和SO2NR″。
22.如权利要求4所述的化合物，其中Ar3是苯基或吡啶基、X选自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Y是O。
23.如权利要求4所述的化合物，其中Ar3是苯基或吡啶基、X是S并且Y是O。
24.如权利要求4所述的化合物，其中Ar3是苯基或吡啶基并且Z1和Z2独立地选自O、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR。
25.如权利要求4所述的化合物，其中Ar3是苯基或吡啶基、X选自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Z1和Z2独立地选自O、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR。
26.如权利要求25所述的化合物，其中Z1或Z2是CH2。
27.如权利要求25所述的化合物，其中Z1或Z2是NH。
28.如权利要求25所述的化合物，其中Z2是CR′R″C(O)NR。
29.如权利要求25所述的化合物，其中Z1是O并且Z2是(CR′R″)n。
30.如权利要求29所述的化合物或其可药用的盐或前体药物，其中所说的化合物选自：
Figure A028223240006C1
和
31.如权利要求25所述的化合物，其中Z1是(CR′R″)n并且Z2是O。
32.如权利要求31所述的化合物或其可药用的盐或前体药物，其中所说的化合物选自：
33.如权利要求25所述的化合物，其中Z1是(CR′R″)n并且Z2是N(R″)。
34.如权利要求33所述的化合物或其可药用的盐或前体药物，其中所说的化合物选自：
35.如权利要求25所述的化合物，其中Z1是N(R″)并且Z2是CR′R″。
36.如权利要求25所述的化合物，其中Z1是O并且Z2是CR′R″C(O)NR。
37.如权利要求36所述的化合物或其可药用的盐或前体药物，其中所说的化合物是
38.如权利要求4所述的化合物，其中
X选自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″；
Y是O；
-Z1-Z2-选自-O-(CR′R″)n-、-(CR′R″)n-O-、-N(R″)-(CR′R″)n-、-(CR′R″)n-N(R″)-和-O-CR′R″C(O)NR；
Ar3选自苯基、噁唑、噻唑基、吡啶基、苯并咪唑基和喹啉基；
R1选自氢、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素和(C1-C4)烷基以及(C5-C6)环烷基；
任选地，任何两个选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的毗邻的R基团可以和它们连接到其上面的碳原子一起形成一种稠合的苯或环己烷环；
Ra和Rb是氢；
各R′、R″和R独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
任选地，当R′和R″连接到相同的氮原子上时，R′和R″可以与该氮原子联合形成一个包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-员环；
下标m是从0至2的整数；和
下标n是从1至2的整数。
39.如权利要求4所述的化合物，其中X选自S、SO2和CH2；
Y是O；
-Z1-Z2-选自-O-CH2-、-O-(CH2)2-、-CH2-O-、-CH2-S-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-O-CH2C(O)NH和-CH＝CH-；
Ar3选自苯基、2三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-噁唑，5-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-苯并咪唑基、4-喹啉基、5-喹啉基和6-喹啉基；
R1是氢；
R2、R3、R4、R6和R7独立地选自氢、氯、甲基、乙基、正-丙基、异丙基和环戊基；
任选地，R2和R3和它们连接到其上面的碳原子一起形成一种稠合的苯或环己烷环；
任选地，R6和R7和它们连接到其上面的碳原子一起形成一种稠合的苯环；
R5、R8和R9各自是氢；
Ra和Rb是氢；
各R′、R″和R独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
任选地，当R′和R″连接到相同的氮原子上时，R′和R″可以与该氮原子联合形成一个包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-员环；和
下标m是从0至2的整数。
40.一种包含可药用载体、赋形剂或稀释剂和具有式(Ia)的化合物或其可药用的盐或前体药物的可药用的组合物：
         R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3
                      Ia
其中
X选自O、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；
Y是O或CR′R″；
Z1和Z2独立地选自O、S(O)m、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR；
或者，Z1和Z2可以联合起来形成(C2-C4)链烯基；
Ar1和Ar2独立地是芳族基团；
Ar3是芳基；
R1选自氢、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
各R′、R″和R独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
下标m是从0至2的整数；和
下标n是从1至2的整数。
41.如权利要求40所述的组合物，其中Ar1和Ar2独立地选自苯、萘、吡咯、咪唑、吡嗪、噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、苯并噻唑、苯并咪唑、吲哚、异喹啉和喹啉并且Ar3选自苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基和喹啉基。
42.如权利要求40所述的组合物，其中Ar1和Ar2是苯。
43.如权利要求40所述的组合物，其中所说的化合物具有式(Ib)：
Figure A028223240010C1
其中
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C5-C6)环烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′；
或者，当R′和R″连接到相同的氮原子上时，R′和R″可以与该氮原子联合形成一个包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-员环；和
或者，任何两个相邻的选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的R基团可以和它们连接到其上面的碳原子一起形成一种稠合的芳族或环烷烃环。
44.如权利要求40所述的组合物，其中Ra和Rb是都是氢或甲基。
45.如权利要求43所述的组合物，其中Ar3是苯基或吡啶基。
46.如权利要求43所述的组合物，其中所说的化合物具有式(II)：
Figure A028223240010C2
其中R1′、R2′、R3′、R4′和R5′独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′。
47.如权利要求46所述的组合物，其中R1′、R2′、R3′、R4′和R5′中的至少一个不是氢。
48.如权利要求46所述的组合物，其中R1′、R2′、R3′、R4′和R5′中的至少一个是氟(C1-C4)烷基。
49.如权利要求48所述的组合物，其中R3′是CF3。
50.如权利要求48所述的组合物，其中R4′是CF3。
51.如权利要求48所述的组合物，其中R5′是CF3。
52.如权利要求43所述的组合物，其中Ar3是2-吡啶基、3吡啶基或4-吡啶基。
53.如权利要求52所述的组合物，具有式(IV)：
其中
R2′、R3′、R4′和R5′独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′。
54.如权利要求43所述的组合物，其中X选自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″。
55.如权利要求43所述的组合物，其中X选自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Y是O。
56.如权利要求43所述的组合物，其中X是S并且Y是O。
57.如权利要求43所述的组合物，其中X选自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Z1和Z2独立地选自O、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR。
58.如权利要求43所述的组合物，其中Ar3是苯基或吡啶基并且X选自S(O)m、CR′R″和SO2NR″。
59.如权利要求43所述的组合物，其中Ar3是苯基或吡啶基、X选自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Y是O。
60.如权利要求43所述的组合物，其中Ar3是苯基或吡啶基、X是S并且Y是O。
61.如权利要求43所述的组合物，其中Ar3是苯基或吡啶基并且Z1和Z2独立地选自O、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR。
62.如权利要求43所述的组合物，其中Ar3是苯基或吡啶基、X选自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Z1和Z2独立地选自O、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″(CO)NR。
63.一种用于治疗代谢病症、心血管疾病、炎性病症、瘤性疾病、免疫性病症、休克状态、胃肠运动性病症或中枢神经***疾病的方法，其包括给需要其的个体使用治疗有效量的式(Ia)的化合物或其可药用的盐或前体药物：
         R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3
                         Ia
其中
X选自O、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；
Y是O或CR′R″；
Z1和Z2独立地选自O、S(O)m、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR；
或者，Z1和Z2可以联合起来形成(C2-C4)链烯基；
Ar1和Ar2独立地是芳族基团；
Ar3是芳基；
R1选自氢、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
各R′、R″和R独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
下标m是从0至2的整数；和
下标n是从1至2的整数。
64.如权利要求63所述的方法，其中Ar1和Ar2独立地选自苯、萘、吡嗒、咪唑、吡嗪、噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、苯并噻唑、苯并咪唑、吲哚、异喹啉和喹啉并且Ar3选自苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基，噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基和喹啉基。
65.如权利要求63所述的方法，其中Ar1和Ar2是苯。
66.如权利要求63所述的方法，其中所说的化合物具有式(Ib)：
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C5-C6)环烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′，芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′；
或者，当R′和R″连接到相同的氮原子上时，R′和R″可以与该氮原子联合形成一个包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-员环；和
或者，任何两个选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的毗邻的R基团可以和它们连接到其上面的碳原子一起形成一种稠合的芳族或环烷烃环。
67.如权利要求63所述的方法，其中Ra和Rb都是氢或甲基。
68.如权利要求66所述的方法，其中Ar3是苯基或吡啶基。
69.如权利要求66所述的方法，其中所说的化合物具有式(II)：
其中
R1′、R2′、R3′、R4′和R5′独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′，芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′。
70.如权利要求69所述的方法，其中R1′、R2′、R3′、R4′和R5′中的至少一个不是氢。
71.如权利要求69所述的方法，其中R1′、R2′、R3′、R4′和R5′中的至少一个是氟(C1-C4)烷基。
72.如权利要求71所述的方法，其中R3′是CF3。
73.如权利要求71所述的方法，其中R4′是CF3。
74.如权利要求71所述的方法，其中R5′是CF3。
75.如权利要求66所述的方法，其中Ar3是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
76.如权利要求66所述的方法，具有式(IV)：
其中
R2′、R3′、R4′和R5′独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、氟(C1-C4)烷基、OR′、芳基、芳基(C1-C4)烷基、NO2、NR′R″、C(O)R′、CO2R′、C(O)NR′R″、N(R″)C(O)R′、N(R″)CO2R′、N(R″)C(O)NR′R″、S(O)mNR′R″、S(O)mR′、CN和N(R″)S(O)mR′。
77.如权利要求66所述的方法，其中X选自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″。
78.如权利要求66所述的方法，其中X选自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Y是O。
79.如权利要求66所述的方法，其中X是S并且Y是O。
80.如权利要求66所述的方法，其中X选自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Z1和Z2独立地选自O、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR。
81.如权利要求66所述的方法，其中Ar3是苯基或吡啶基并且X选自S(O)n、CR′R″和SO2NR″。
82.如权利要求66所述的方法，其中Ar3是苯基或吡啶基、X选自S(O)n、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Y是O。
83.如权利要求66所述的方法，其中Ar3是苯基或吡啶基、X是S并且Y是O。
84.如权利要求66所述的方法，其中Ar3是苯基或吡啶基并且Z1和Z2独立地选自O、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR。
85.如权利要求66所述的方法，其中Ar3是苯基或吡啶基、X选自S(O)m、CH2、C(CH3)2和SO2NR″并且Z1和Z2独立地选自O、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR。
86.如权利要求63所述的方法，其中所说的代谢病症选自高胆固醇血症、高脂血症、血脂障碍、高甘油三酯血症、高血糖症、糖尿病、肥胖、综合征X、胰岛素耐受性、高胰岛素血症和进食障碍病症。
87.如权利要求63所述的方法，其中所说的心血管疾病是动脉粥样硬化。
88.如权利要求63所述的方法，其中所说的炎性病症是动脉粥样硬化或类风湿性关节炎。
89.如权利要求63所述的方法，其中所说的瘤性疾病是选自乳癌、肺癌、结肠直肠癌、***癌、肾癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌和胃肠道癌的癌症。
90.如权利要求63所述的方法，其中所说的免疫性病症是关节炎或哮喘。
91.如权利要求63所述的方法，其中所说的休克状态是脓毒性休克。
92.如权利要求63所述的方法，其中所说的胃肠运动性病症是肠梗阻。
93.如权利要求63所述的方法，其中所说的中枢神经***疾病是偏头痛。
94.如权利要求63所述的方法，其中所说的化合物升高了HDL胆固醇水平。
95.如权利要求63所述的方法，其中所说的化合物降低了LDL胆固醇水平。
96.如权利要求63所述的方法，其中所说的化合物降低了甘油三酸酯水平。
97.如权利要求63所述的方法，其中所说的化合物被与抗糖尿病剂、抗炎剂、降低胆固醇的物质、化疗剂或激素治疗联合进行给药。
98.如权利要求63所述的方法，其中所说的个体是人。
99.如权利要求63所述的方法，其中所说的化合物调节PPARδ。
100.如权利要求63所述的方法，其中所说的化合物活化了PPARδ。
101.如权利要求63所述的方法，其中所说的化合物抑制了iNOS或TNF。
102.一种用于升高HDL胆固醇水平的方法，其包括给需要其的个体使用治疗有效量的式(Ia)的化合物或其可药用的盐或前体药物：
        R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3
                       Ia
其中
X选自O、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；
Y是O或CR′R″；
Z1和Z2独立地选自O、S(O)n、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR；
或者，Z1和Z2可以联合起来形成(C2-C4)链烯基；
Ar1和Ar2独立地是芳族基团；
Ar3是芳基；
R1选自氢、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
各R′、R″和R独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
下标m是从0至2的整数；和
下标n是从1至2的整数。
103.一种用于降低甘油三酸酯水平的方法，其包括给需要其的个体使用治疗有效量的式(Ia)的化合物或其可药用的盐或前体药物：
          R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3
                          Ia
其中
X选自O、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；
Y是O或CR′R″；
Z1和Z2独立地选自O、S(O)m、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR；
或者，Z1和Z2可以联合起来形成(C2-C4)链烯基；
Ar1和Ar2独立地是芳族基团；
Ar3是芳基；
R1选自氢、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
各R′、R″和R独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
下标m是从0至2的整数；和
下标n是从1至2的整数。
104.一种用于治疗糖尿病、降低胰岛素耐受性或降低血压的方法，其包括给需要其的个体使用治疗有效量的式(Ia)的化合物或其可药用的盐或前体药物：
            R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3
                          Ia
其中
X选自O、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；
Y是O或CR′R″；
Z1和Z2独立地选自O、S(O)m、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR；
或者，Z1和Z2可以联合起来形成(C2-C4)链烯基；
Ar1和Ar2独立地是芳族基团；
Ar3是芳基；
R1选自氢、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
各R′、R″和R独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
下标m是从0至2的整数；和
下标n是从1至2的整数。
105.一种用于治疗对PPARδ调节有响应的情况或病症的方法，其包括给需要其的个体使用治疗有效量的式(Ia)的化合物或其可药用的盐或前体药物：
            R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3
                           Ia
其中
X选自O、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；
Y是O或CR′R″；
Z1和Z2独立地选自O、S(O)m、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR；
或者，Z1和Z2可以联合起来形成(C2-C4)链烯基；
Ar1和Ar2独立地是芳族基团；
Ar3是芳基；
R1选自氢、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
各R′、R″和R独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
下标m是从0至2的整数；和
下标n是从1至2的整数。
106.如权利要求105所述的方法，其中所说的情况或病症是代谢病症、心血管疾病、炎性病症或瘤性疾病。
107.一种用于治疗由PPARδ所介导的情况或病症的方法，其包括给需要其的个体使用治疗有效量的式(Ia)的化合物或其可药用的盐或前体药物：
            R1O2C-CRaRb-Y-Ar-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3
                           Ia
其中
X选自O、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；
Y是O或CR′R″；
Z1和Z2独立地选自O、S(O)m、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR；
或者，Z1和Z2可以联合起来形成(C2-C4)链烯基；
Ar1和Ar2独立地是芳族基团；
Ar3是芳基；
R1选自氢、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
各R′、R″和R独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
下标m是从0至2的整数；和
下标n是从1至2的整数。
108.如权利要求107所述的方法，其中所说的情况或病症是代谢病症、心血管疾病、炎性病症或瘤性疾病。
109.一种用于调节PPARδ的方法，其包括将细胞与式(Ia)的化合物或其可药用的盐或前体药物相接触：
              R1O2C-CRaRb-Y-Ar1-X-Ar2-Z1-Z2-Ar3
                             Ia
其中
X选自O、S(O)m、CR′R″和SO2NR″；
Y是O或CR′R″；
Z1和Z2独立地选自O、S(O)m、(CR′R″)n、N(R″)、C(O)NR″和CR′R″C(O)NR；
或者，Z1和Z2可以联合起来形成(C2-C4)链烯基；
Ar1和Ar2独立地是芳族基团；
Ar3是芳基；
R1选自氢、(C1-C8)烷基和芳基(C1-C4)烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
各R′、R″和R独立地选自氢、(C1-C4)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；
下标m是从0至2的整数；和
下标n是从1至2的整数。
110.如权利要求109所述的方法，其中所说的化合物是PPARδ激动剂。
111.如权利要求109所述的方法，其中所说的化合物是PPARδ拮抗剂。
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