CN102812000A - Dp2拮抗剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文描述了DP2拮抗剂2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸或其药学上可接受的盐。也描述了制备该DP2拮抗剂或其药学上可接受的盐的方法。本文还描述了适合对哺乳动物施用的包含DP2拮抗剂或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及使用此类药物组合物治疗呼吸***疾病或状况、变应性疾病或状况、炎症性疾病或状况以及其它***素D2依赖的或***素D2介导的疾病或状况的方法。

Description

DP2拮抗剂及其用途
相关申请
本申请要求2010年1月6日提交的发明名称为“DP2ANTAGONIST AND USES THEREOF”的美国临时专利申请号61/292,807的权益，其全文并入作为参考。
发明领域
本文描述了DP2拮抗剂2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物1)，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、非晶相、代谢物，以及其药物组合物，及其在与DP2活性相关的疾病或状况的治疗或预防中的使用方法。
发明背景
***素是酸性脂质，来源于通过环加氧酶和下游合酶的作用对花生四烯酸的代谢。***素具有多样范围的活性，并且在各种疾病或状况例如变应性疾病或状况、炎症性疾病或状况和呼吸***疾病或状况中具有公认的作用。***素D2(PGD2)是酸性脂质介质，来源于环加氧酶和PGD2合酶对花生四烯酸的代谢。肥大细胞、巨噬细胞和Th2淋巴细胞响应于局部组织损伤以及例如哮喘、鼻炎和特应性皮炎等疾病中的变应性炎症产生PGD2。应用于支气管气道的外源PGD2阐明了哮喘反应的许多特征，提示PGD2在变应性疾病中发挥重要的促炎症作用。
PGD2与许多受体结合，所述受体包括血栓烷类型的***素(TP)受体、PGD2受体(DP，也称作DP1)和在Th2细胞上表达的趋化受体同源分子(CRTH2；也称作DP2)。DP2与促进Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋化性以及激活相关。具体地，PGD2与DP2结合，并通过Gi依赖的钙水平提升和细胞内环AMP的减少介导其效应。在Th2淋巴细胞中，IL4、IL5和IL13细胞因子的产生被刺激。这些细胞因子已涉及众多生物作用，仅作为例子，包括免疫球蛋白E的产生、气道反应、粘液分泌和嗜酸性粒细胞募集。
发明概述
本文描述了2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物1)，包括其所有药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、前药、多晶型物、非晶相和代谢物，或化合物1的药学上可接受的盐，包括其溶剂化物(包括水合物)、前药、多晶型物、非晶相和代谢物，及其使用方法。化合物1以及其药学上可接受的盐用于制备治疗或预防***素D2介导的和/或***素D2依赖的疾病、病症或状况的药物。也描述了此类制剂在哺乳动物(包括人类)中的药代动力学和药效学性质。化合物1是DP2拮抗剂。
本文描述了药物组合物，其包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如钠盐)作为药物组合物中的活性成分。
一方面，本文提供了2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物1)的晶型。在一些实施方案中，化合物1的晶型具有的X射线粉末衍射(XRPD)图在11.4°2-θ、16.9°2-θ、17.9°2-θ和18.9°2-θ具有特征峰。在一些实施方案中，化合物1的晶型具有的X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图4中显示的相同。在一些实施方案中，化合物1的晶型具有的DSC热谱图在约32℃、约77℃和约136℃有吸热。
在一些实施方案中，化合物1的晶型具有的X射线粉末衍射(XRPD)图在11.5°2-θ、17.9°2-θ、19.0°2-θ和20.6°2-θ具有特征峰。在一些实施方案中，X射线粉末衍射(XRPD)图具有至少一个选自12.3°2-θ、13.6°2-θ、16.5°2-θ、16.9°2-θ、22.5°2-θ、22.7°2-θ和23.0°2-θ的额外特征峰。在一些实施方案中，化合物1的晶型具有的X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图5中显示的相同。在一些实施方案中，化合物1的晶型具有的DSC热谱图在约52℃和约139℃有吸热。
在一些实施方案中，化合物1的晶型具有的X射线粉末衍射(XRPD)图在8.1°2-θ、11.9°2-θ、18.2°2-θ和18.9°2-θ具有特征峰。在一些实施方案中，X射线粉末衍射(XRPD)图具有至少一个选自6.3°2-θ、13.5°2-θ、16.3°2-θ、16.5°2-θ、18.7°2-θ、19.5°2-θ、21.5°2-θ和23.4°2-θ的额外特征峰。在一些实施方案中，化合物1的晶型具有的X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图6中显示的相同。在一些实施方案中，化合物1的晶型具有的DSC热谱图在约38℃和约147℃有吸热。
在一些实施方案中，化合物1的晶型具有的X射线粉末衍射(XRPD)图在12.3°2-θ、16.5°2-θ、20.6°2-θ和22.0°2-θ具有特征峰。在一些实施方案中，X射线粉末衍射(XRPD)图具有至少一个选自4.1°2-θ、8.2°2-θ、11.4°2-θ、18.5°2-θ和24.8°2-θ的额外特征峰。在一些实施方案中，化合物1的晶型具有的X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图7中显示的相同。
一方面，本文提供了2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸的钠盐(化合物2)的晶型。在一些实施方案中，化合物2的晶型具有的X射线粉末衍射(XRPD)图在3.7°2-θ、13.5°2-θ、17.1°2-θ和18.8°2-θ具有特征峰。在一些实施方案中，X射线粉末衍射(XRPD)图具有至少一个选自6.8°2-θ、8.7°2-θ、11.1°2-θ、15.7°2-θ、17.5°2-θ和17.9°2-θ的额外特征峰。在一些实施方案中，化合物2的晶型具有的X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图2中显示的相同。在一些实施方案中，化合物2的晶型具有的DSC热谱图在约70℃、约122℃和约138℃有吸热。在一些实施方案中，化合物2的晶型具有的DSC热谱图基本与图3相同。
一方面，本文提供了2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物1)的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钙盐、钾盐、钠盐、铵盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐和N-甲基-D-葡糖胺盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐具有化合物2的结构：
Figure BDA00001851159800041
(化合物2)。
在一些实施方案中，化合物2是非晶形的。
在一些实施方案中，化合物2是晶体。
在一些实施方案中，化合物2是晶体，并且由包含庚烷和丙酮的溶液获得。
在一些实施方案中，化合物2是晶体，并且包含可检测量的庚烷或丙酮或庚烷和丙酮的组合。
在一些实施方案中，化合物2是晶体并且具有至少一种以下性质：
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图在3.7°2-θ、13.5°2-θ、17.1°2-θ和18.8°2-θ具有特征峰；
(b)X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图2中显示的相同；
(c)DSC热谱图在约70℃、约122℃和约138℃有吸热；
(d)DSC热谱图基本与图3相同。
在一些实施方案中，化合物2是晶体并且具有至少两种选自(a)、(b)、(c)和(d)的性质。在一些实施方案中，化合物2是晶体并且具有至少三种选自(a)、(b)、(c)和(d)的性质。在一些实施方案中，化合物2是晶体并且具有性质(a)、(b)、(c)和(d)。
在一些实施方案中，本文提供了包含化合物1(非晶形的或晶体)或化合物1的药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐是化合物2(非晶形的或晶体)。
在一些实施方案中，药物组合物至少包含选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分。
在一些实施方案中，药物组合物包含化合物2。在一些实施方案中，药物组合物包含非晶化合物2。在一些实施方案中，药物组合物包含晶体化合物2。在一些实施方案中，化合物2的纯度大于96％。在一些实施方案中，化合物2的纯度大于97％。在一些实施方案中，化合物2的纯度大于98％。
在一些实施方案中，药物组合物为适合对哺乳动物口服施用的形式。在一些实施方案中，药物组合物为丸剂、胶囊、片剂、水性溶液、水性悬浮液、非水性溶液或非水性悬浮液的形式。
在一些实施方案中，药物组合物为适合对哺乳动物经鼻或吸入施用的形式。
在一些实施方案中，药物组合物为胶囊形式。在一些实施方案中，药物组合物为即释胶囊或肠溶包衣胶囊的形式。
在一些实施方案中，药物组合物为片剂形式。在一些实施方案中，药物组合物为即释片剂、肠溶包衣片剂或缓释片剂的形式。在一些实施方案中，药物组合物为防潮层包衣片剂的形式。
在一些实施方案中，药物组合物为水性溶液或水性悬浮液形式。
在一些实施方案中，药物组合物的单一剂量包含约0.5mg到约1000mg的化合物2。在一些实施方案中，药物组合物的单一剂量包含约5mg到约500mg的化合物2。在一些实施方案中，当对成年人个体施用时，施用后约8小时，药物组合物的单一剂量在全血中提供对离体PGD2刺激的嗜酸性粒细胞形状改变的约70-100％的抑制。在一些实施方案中，当对成年人个体施用时，施用后约24小时，药物组合物的单一剂量在全血中提供对离体PGD2刺激的嗜酸性粒细胞形状改变的约70-100％的抑制。在一些实施方案中，当对成年人个体每日两次施用时，施用首次剂量后约24小时，药物组合物的单一剂量在全血中提供对离体PGD2刺激的嗜酸性粒细胞形状改变的约70-100％的抑制。在一些实施方案中，当对成年人个体施用时，施用后约24小时，药物组合物的单一剂量在全血中提供对离体PGD2刺激的嗜酸性粒细胞形状改变的约20-60％的抑制。在一些实施方案中，成年人个体处于禁食状态。在一些实施方案中，成年人个体是健康的。
一方面，本文提供了口服固体剂型药物组合物，其包含2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物1)或2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物1)的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钙盐、钾盐、钠盐、镁盐、铵盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐和N-甲基-D-葡糖胺盐。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐是2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸的钠盐(化合物2)。
在一些实施方案中，口服固体剂型为片剂、丸剂或胶囊的形式。
在一些实施方案中，药物组合物包含约1mg到约1000mg的化合物2。在一些实施方案中，药物组合物包含约1mg、约3mg、约5mg、约10mg、约15mg、约30mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约500mg、约600mg或约1000mg的化合物2。
在一些实施方案中，口服固体剂型药物组合物为胶囊形式。在一些实施方案中，胶囊为硬明胶胶囊或羟丙甲纤维素(HPMC)胶囊的形式。在一些实施方案中，除了硬明胶胶囊或羟丙甲纤维素(HPMC)胶囊以外，胶囊还包含至少一种赋形剂。在一些实施方案中，胶囊是即释胶囊或肠溶包衣胶囊。
在一些实施方案中，口服固体剂型为片剂形式。在一些实施方案中，口服固体剂型为即释片剂、肠溶包衣片剂或缓释片剂的形式。在一些实施方案中，口服固体剂型为即释片剂的形式。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其在对哺乳动物施用后提供2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物1)的至少一种代谢物。在一些实施方案中，该至少一种代谢物选自：
I.2-(3-(2-(叔丁基亚磺酰基甲基)-4-特戊酰氨基苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(M1)；
II.2-(3-(2-(叔丁基磺酰基甲基)-4-特戊酰氨基苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(M2)；
III.2-(3-(2-(叔丁基硫代甲基)-4-特戊酰氨基苯氧基)-4-羟基苯基)乙酸(M3)；
IV.化合物1的酰基-葡糖苷酸(M4)；
V.2-(3-(2-(叔丁基亚磺酰基甲基)-4-特戊酰氨基苯氧基)-4-羟基苯基)乙酸(M4)；和
VI.其组合。
也提供了在哺乳动物中治疗或预防呼吸***疾病或状况、炎症性疾病或状况、或变应性疾病或状况、或其组合的方法，包括对哺乳动物施用如本文描述的口服药物组合物。
在一些实施方案中，在任意本文公开的药物组合物、方法或用途中，使用晶体化合物1。在一些实施方案中，在任意本文公开的药物组合物、方法或用途中，使用非晶化合物1。在一些实施方案中，在任意本文公开的药物组合物、方法或用途中，使用化合物1的药学上可接受的盐的晶型。在一些实施方案中，在任意本文公开的药物组合物、方法或用途中，使用非晶形的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在任意本文公开的药物组合物、方法或用途中，使用晶体化合物2。在一些实施方案中，在任意本文公开的药物组合物、方法或用途中，使用非晶化合物2。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是溶剂化的。在一些实施方案中，化合物1是溶剂化的。在一些实施方案中，化合物2是溶剂化的。
在一些实施方案中，呼吸***疾病或状况、炎症性疾病或状况、或变应性疾病或状况是哮喘、成人呼吸窘迫综合征、二氧化碳过度通气、鼻炎、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、肺动脉高压、囊性纤维化、变应性眼部疾病或状况、炎症性眼部疾病或状况、变应性皮肤疾病或状况、或炎症性皮肤疾病或状况。
在一些实施方案中，呼吸***疾病或状况、炎症性疾病或状况、或变应性疾病或状况是哮喘、鼻炎、皮炎、眼部炎症或结膜炎。
也提供了在哺乳动物中治疗或预防哮喘的方法，包括对哺乳动物施用如本文描述的口服药物组合物。在一些实施方案中，哮喘是变应性哮喘、非变应性哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发性哮喘、儿童发作型哮喘、成人发作型哮喘、咳嗽变异性哮喘、嗜中性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘或季节性哮喘。
也提供了在哺乳动物中治疗鼻炎的方法，包括对哺乳动物施用如本文描述的口服药物组合物。在一些实施方案中，鼻炎是变应性鼻炎、非变应性鼻炎、慢性鼻炎、变应原诱发的鼻炎、阿司匹林敏感性鼻炎、儿童发作型鼻炎、成人发作型鼻炎、职业性鼻炎、类固醇抵抗型鼻炎、季节性鼻炎、常年性鼻炎、鼻窦炎或鼻息肉。在一些实施方案中，鼻炎是变应性鼻炎。
也提供了在哺乳动物中治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，包括对哺乳动物施用如本文描述的口服药物组合物。
在一些实施方案中，哺乳动物是人类。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括对哺乳动物施用至少一种额外的药剂，该药剂选自吸入的皮质类固醇、短效β-激动剂、长效β-激动剂、白三烯调节剂和抗组胺剂。
在一些实施方案中，药物组合物进一步包含至少一种额外的药剂，该药剂选自吸入的皮质类固醇、短效β-激动剂、长效β-激动剂、白三烯调节剂和抗组胺剂。
也提供了一种制品，该制品在配备有高密度聚乙烯(HDPE)盖的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中包含多个单位剂量的本文描述的药物组合物的口服固体剂型。
在一些实施方案中，高密度聚乙烯(HDPE)瓶进一步包含铝箔感应密封和硅胶干燥剂。
也提供了化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于治疗或预防人类呼吸***疾病或状况的药物中的用途。在一些实施方案中，使用化合物1，并且它是晶体。在一些实施方案中，使用化合物2，并且它是晶体。在一些实施方案中，使用化合物2，并且它是非晶形的。
也提供了化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于治疗人类哮喘的药物中的用途。在一些实施方案中，哮喘是持久的不受控制的哮喘。
也提供了化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于治疗或预防人类鼻炎的药物中的用途。在一些实施方案中，鼻炎是变应性鼻炎。
也提供了化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于治疗人类慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
也提供了化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于治疗人类眼部疾病或状况的药物中的用途。在一些实施方案中，眼部疾病或状况是结膜炎。
也提供了化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于治疗人类皮肤疾病或状况的药物中的用途。在一些实施方案中，皮肤疾病或状况是皮炎。
在本文的某些实施方案中描述了口服固体剂型药物组合物，其包含：(a)化合物2；和(b)任选的至少一种非活性药物成分。在具体的实施方案中，口服固体剂型药物组合物为胶囊形式。在更加具体的实施方案中，胶囊是硬明胶胶囊或羟丙甲纤维素(HPMC)胶囊。在各种实施方案中，本文描述的胶囊包含至少一种赋形剂或不含赋形剂。
一方面提供了在哺乳动物中治疗PGD2依赖的或PGD2介导的疾病或状况的方法，包括对哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。
一方面提供了治疗患有炎症性和/或变应性状况的哺乳动物的方法，包括对哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。
一方面，本文提供了如本文描述的口服药物组合物，其包含化合物1或其药学上可接受的盐作为活性成分，用于在哺乳动物中治疗或预防炎症性和/或变应性状况。在一些实施方案中，活性成分是化合物1。在其它实施方案中，活性成分是化合物2。
一方面是在哺乳动物中治疗炎症的方法，包括对哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。
一方面是在哺乳动物中治疗呼吸***疾病的方法，包括对哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。呼吸***疾病包括但不限于成人呼吸窘迫综合征和变应性(外源性)哮喘、非变应性(内源性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发性哮喘、二氧化碳过度通气、儿童发作型哮喘、成人发作型哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、变应性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、血管反应、内毒素休克、纤维形成、肺纤维化、变应性疾病、慢性炎症和成人呼吸窘迫综合征。在这一方面的一个具体实施方案中，呼吸***疾病是哮喘。
一方面是在哺乳动物中治疗或预防鼻炎的方法，包括对哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。鼻炎包括：变应性鼻炎、非变应性鼻炎、慢性鼻炎、变应原诱发的鼻炎、阿司匹林敏感性鼻炎、儿童发作型鼻炎、成人发作型鼻炎、职业性鼻炎、类固醇抵抗型鼻炎、季节性鼻炎、常年性鼻炎、鼻窦炎和鼻息肉。
一方面是在哺乳动物中治疗慢性阻塞性肺病的方法，包括对哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。慢性阻塞性肺病包括但不限于慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、肺间质纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化。
一方面是在哺乳动物中预防增加的粘膜分泌和/或水肿的方法，包括对哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。
一方面是在哺乳动物中预防嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突细胞和/或中性粒细胞和/或单核细胞募集的方法，包括对哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。
另一方面是在哺乳动物中预防眼部疾病(例如眼部炎症、变应性结膜炎、春季角结膜炎和***性结膜炎)的方法，包括对哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。
另一方面是在哺乳动物中预防或治疗涉及嗜酸性粒细胞的募集或激活的急性或慢性病症的方法，包括对哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。
在任一上述方面中，哺乳动物是人类。在任一上述方面中，哺乳动物是人，包括下述实施方案，其中(a)该人患有哮喘状况或一种或多种其它状况，该其它状况选自变应性(外源性)哮喘、非变应性(内源性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发性哮喘、儿童发作型哮喘、成人发作型哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、变应性鼻炎、非变应性鼻炎、慢性鼻炎、变应原诱发的鼻炎、阿司匹林敏感性鼻炎、儿童发作型鼻炎、成人发作型鼻炎、职业性鼻炎、类固醇抵抗型鼻炎、季节性鼻炎、常年性鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉和慢性阻塞性肺病。
在任一上述方面中，是包含有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的单一施用的进一步实施方案，包括下述进一步的实施方案，其中化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)(i)每日一次施用；(ii)每日两次施用；或(iii)在一日跨度内多次施用。
在任一上述方面中，是包含有效量的化合物的多次施用的进一步实施方案，包括下述进一步的实施方案，其中(i)化合物以单一剂量施用；(ii)多次施用之间的时间是每6小时；(iii)多次施用之间的时间是每8小时；(iv)多次施用之间的时间是每12小时。
在一些实施方案中，对哺乳动物每日施用药物组合物。
在一些实施方案中，在治疗循环中施用药物组合物，该治疗循环包括：(a)第一阶段，在此期间对哺乳动物每日施用化合物2；和(b)至少七天的第二阶段，在此期间以相比(a)减少的量对哺乳动物施用化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。
在一些实施方案中，本文公开的治疗或预防方法包含休药期，其中化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的施用暂时中止或施用剂量暂时减少；在休药期结束时恢复给药。在一些实施方案中，休药期的长度从2天到1年不等。
一方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)用于制备药物，该药物用于在其呼吸***疾病或状况的症状不能被皮质类固醇充分控制的哺乳动物中，治疗PGD2依赖的或PGD2介导的呼吸***疾病或状况。在一个具体的实施方案中，呼吸***疾病或状况是哮喘。
化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)，用于治疗任意本文公开的疾病或状况。在一些实施方案中，化合物1是晶体。在一些实施方案中，化合物2是晶体。在一些实施方案中，化合物2是非晶形的。
一种药物组合物，包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)，以供在任意本文公开的用途和方法中使用。
化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于在哺乳动物中治疗或预防任意本文公开的疾病的药物中的用途。一方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)用于在哺乳动物中治疗呼吸***疾病或状况。
一方面是化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于治疗人类哮喘的药物中的用途。一方面是化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于治疗或预防人类变应性鼻炎的药物中的用途。一方面是化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于治疗人类慢性阻塞性肺病的药物中的用途。一方面是化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于治疗人类眼部疾病的药物中的用途。一方面是化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在制备用于治疗人类皮肤疾病的药物中的用途。
一方面，本文描述了提高化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的口服施用剂量在健康人类患者中的生物利用度的方法，包括对哺乳动物口服施用：(1)一剂化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)；和(2)通常存在于哺乳动物中的UDP-葡萄糖醛酸基转移酶的抑制剂。
在任一涉及炎症的预防或治疗的上述方面中，是下述进一步的实施方案，其包括：(a)监控哺乳动物中的炎症；(b)测量哺乳动物的支气管收缩；(c)测量哺乳动物中的嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突细胞和/或中性粒细胞和/或单核细胞和/或淋巴细胞募集；(d)监控哺乳动物中的粘膜分泌；(e)测量哺乳动物中的粘膜水肿；和/或(e)测量哺乳动物中对PGD2诱导的嗜酸性粒细胞形状改变(ESC)的抑制；和/或(f)测量哺乳动物中的Th2细胞因子水平。
本文还描述了化合物1及其药学上可接受的盐的制备方法。一方面，化合物1的药学上可接受的盐是钠盐(化合物2)。
一方面，描述了晶体化合物2的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)在丙酮中溶解化合物2；
(2)向化合物2的丙酮溶液中加入庚烷；和
(3)分离由步骤(2)形成的固体，以提供晶体化合物2。
公开的方法提供了化合物1及其药学上可接受的盐(例如化合物2)的合成。本文公开的方法特别适用于化合物1及其药学上可接受的盐的大规模化学生产。本文还描述了具有良好溶解性和良好口服生物利用度的化合物2的高产率制备方法。
本文描述的方法和组合物的其它目的、特征和优点，将因以下详细描述而变得明白易懂。但是，应当理解，详述和具体实施例虽然阐述了具体实施方案，但仅作为说明给出，因为基于该详述，本发明精神和范围内的各种改变和修改对本领域技术人员来说是清楚的。
附图简述
图1显示了非晶化合物2的XRPD。
图2显示了化合物2的模式1的XRPD。
图3显示了化合物2的模式1的DSC。
图4显示了化合物1的模式1的XRPD。
图5显示了化合物1的模式2的XRPD。
图6显示了化合物1的模式3的XRPD。
图7显示了化合物1的模式4的XRPD。
图8显示了对人单剂量施用化合物2(胶囊)后，化合物1的血浆浓度。
图9显示了对人单剂量施用化合物2后，全血中的离体PGD2刺激的嗜酸性粒细胞形状改变。
图10显示了SAD研究的PD反应。
发明详述
***素D2(PGD2)是酸性脂质，来源于环加氧酶和PGD2合酶对花生四烯酸的代谢。肥大细胞、巨噬细胞和Th2淋巴细胞响应于局部组织损伤以及响应于例如哮喘、鼻炎和特应性皮炎等疾病中观察到的变应性炎症，产生PGD2。更加特别地，应用于支气管气道的外源PGD2引起许多急性哮喘特有的反应。
PGD2是主要的肥大细胞产物，通过两种受体起作用：D-型***素(DP，也称作DP1)和在Th2细胞上表达的趋化受体同源分子(CRTH2，也称作DP2)。DP2介导嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2淋巴细胞的趋化性，并且DP1受体在嗜酸性粒细胞运输中发挥重要的作用。当被DP2选择性激动剂诱导时，DP1拮抗剂不抑制嗜酸性粒细胞的释放。但是，人骨髓标本中的嗜酸性粒细胞以类似的水平表达DP1和DP2受体，并且人外周血既表达DP1又表达DP2，但是DP1受体表达水平较低。与此一致，DP1和DP2拮抗剂均抑制人外周血嗜酸性粒细胞的趋化性。因此，DP1、DP2和双重DP1/DP2拮抗剂在变应性炎症的治疗中是有用的。
DP2的激活与Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋化性和激活相关。尤其是，PGD2与DP2结合，并通过Gi依赖的细胞内钙水平提升和环AMP的减少，介导其许多效应。在Th2淋巴细胞中，IL4、IL5和IL13细胞因子的产生也被DP2激活所刺激。这些细胞因子已涉及众多生物作用，仅作为例子，包括免疫球蛋白E的产生、气道反应、粘液分泌和嗜酸性粒细胞募集。
术语CRTH2和DP2是指相同的受体，并且在本文中可交换使用。同样地，DP的另一个常用名是DP1，并且这两个术语在本文中可交换使用。DP2和DP2受体可交换使用。
在哮喘和其它变应性炎症状况中，肥大细胞产生PGD2，PGD2是***素途径中的一种炎症性介质，其介导哮喘的许多体征。DP2受体介导在哮喘中重要的PGD2促炎症反应，包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、Th2细胞的激活和趋化性，以及Th2细胞因子例如IL-4、IL-5和IL-13的释放。
在患有囊性纤维化的患者中，DP2受体在痰中性粒细胞上表达，而不在循环的中性粒细胞上表达(Tirouvanziam，R.等，2008.Proc.Nat.Acad.Sci.USA 105：4335-4339)，这表明了DP2在中性粒细胞介导的气道炎症(例如在严重的非变应性哮喘、皮质类固醇抵抗型哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)中观察到的)中的作用。
在使用DP2拮抗剂的临床前研究中，阻断PGD2介导的DP2受体激活与任何具体的安全性关注无关。基因敲除的小鼠是健康且能育的，并且多项研究已显示DP2缺陷小鼠受到保护而免于变应性炎症反应(Pettipher，R.等，2007.Nature Drug Discovery 6：313-325)。
尽管有许多选择性DP2拮抗剂处于对哮喘、变应性鼻炎和COPD的临床试验中，但没有市售的选择性DP2拮抗剂。
许多选择性DP2拮抗剂处于对哮喘、变应性鼻炎和COPD的2期临床试验中。已报告这些选择性DP2拮抗剂中的一些在哮喘和变应性鼻炎的动物模型中抑制体外PGD2反应以及变应性反应。用DP2拮抗剂治疗8天显示在鼻变应原攻击后在变应性鼻炎患者中改善了鼻症状评分(专利申请WO2009/063202和WO2009/063215)。在这一研究中，报告对鼻症状评分的保护效果持续到多达治疗后4周。提出DP2拮抗剂通过抑制DP2介导的Th2细胞上PGD2的抗凋亡效应，引起变应性反应的脱敏。
化合物1是选择性的、口服生物可利用的小分子DP2拮抗剂。化合物1以高亲和力与DP2结合(在0.5％血清白蛋白存在下IC50＝19.7nM)，并且是完全拮抗剂。化合物1抑制DP2的功能活性，如通过对PGD2诱导的人全血中嗜酸性粒细胞形状改变(ESC)的抑制所测定的(IC50＝1.5nM)。
化合物1已显示在变应性鼻炎、哮喘、COPD和DK-PGD2刺激的白细胞募集的临床前药理学模型中是有活性的。在一个实施方案中，数据支持每日一次口服施用。在另一个实施方案中，数据支持每日两次口服施用。
疾病或状况
化合物1或其药学上的盐(例如化合物2)用于在哺乳动物中治疗或预防PGD2依赖的或PGD2介导的疾病或状况。本文使用的术语“PGD2依赖的”，是指在PGD2缺乏时将不会发生或将不会发生到相同程度的状况或病症。本文使用的术语“PGD2介导的”，是指在PGD2缺乏时可能发生但在PGD2存在下能够发生的状况或病症。
一方面，PGD2依赖的或PGD2介导的疾病或状况包括但不限于哮喘、鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高压、肺间质纤维化、囊性纤维化、关节炎、***反应、银屑病、炎性肠病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、中风、关节炎、伤口愈合、内毒素休克、癌症、疼痛、嗜酸细胞性食道炎、嗜酸性粒细胞相关的肠胃失调(EGID)、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征、耳炎、气道狭窄、粘液分泌、鼻充血、微血管通透性和嗜酸性粒细胞的募集增加、荨麻疹、鼻窦炎、葡萄膜炎、血管性水肿、过敏症、慢性咳嗽和变应性肉芽肿性血管炎。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上的盐(例如化合物2)用于在哺乳动物中治疗呼吸***疾病或状况、变应性疾病或状况、和/或炎症性疾病或状况。在一些实施方案中，化合物2用于在哺乳动物中治疗呼吸***疾病或状况、变应性疾病或状况、和/或炎症性疾病或状况。在一些实施方案中，化合物2是晶体。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上的盐(例如化合物2)用于在哺乳动物中治疗呼吸***疾病或状况。在一些实施方案中，化合物2用于在哺乳动物中治疗呼吸***疾病或状况。在一些实施方案中，化合物2用于在人类中治疗哮喘。在一些实施方案中，化合物2是晶体。
本文使用的术语“呼吸***疾病”，是指影响参与呼吸的器官例如鼻、咽、喉、咽鼓管、气管、支气管、肺、相关肌肉(例如横膈膜和肋间肌)和神经的疾病。呼吸***疾病包括但不限于哮喘、成人呼吸窘迫综合征和变应性(外源性)哮喘、非变应性(内源性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发性哮喘、二氧化碳过度通气、嗜中性哮喘、儿童发作型哮喘、成人发作型哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病，包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、肺间质纤维化和/或气道炎症，和囊性纤维化和缺氧。
在一些实施方案中，呼吸***疾病或状况是哮喘。本文使用的术语“哮喘”是指以肺气流变化为特征的任何肺部病症，所述肺气流变化与无论由于什么原因(内源性、外源性或两者；变应性或非变应性)导致的气道狭窄相关。术语哮喘可以与一个或多个表明起因的形容词一起使用。在一些实施方案中，哮喘的类型是变应性(外源性)哮喘、非变应性(内源性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发性哮喘、儿童发作型哮喘、成人发作型哮喘、咳嗽变异性哮喘、嗜中性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘或季节性哮喘。
哮喘是气道的慢性炎症性病症，许多细胞和细胞成分在其中发挥作用。与气道高反应性相关的慢性炎症导致哮鸣、呼吸急促、胸闷和咳嗽的反复发作，特别是在夜里或在清早。这些发作通常与广泛但多变的气流阻塞相关，该气流阻塞通常是自发地可逆的或随着治疗可逆的。
针对持久的轻度、中度和严重哮喘，仍存在显著的医学需求。尽管逐步接近于治疗，但对哮喘的控制不总是能够实现。在长期中，随着不可逆的阻塞的发展，肺功能可能被改变。疾病的演变可能是不可预测的，造成进入急诊室。用吸入或口服的皮质类固醇无法控制的患者展示许多以下体征：症状至少每周两次、活动受限、频繁的夜间症状和惊醒、频繁使用急救吸入器、多达一周一次的恶化，和肺功能降低(预期FEV1＜80％)。对于新的口服控制药物存在需求，以对患有无法控制的哮喘的患者提供新的治疗选项。
由于化合物1对变应性炎症的作用机制，化合物1是不能被当前治疗充分控制的变应性哮喘患者的治疗选项。在一些实施方案中，在非变应性哮喘中获得治疗效果。
在一个实施方案中，化合物1或其药学上的盐(例如化合物2)用于对持久的不受控制的哮喘的长期治疗。持久的不受控制的哮喘被表征为不能被当前治疗充分控制的哮喘(例如类固醇抵抗型哮喘)。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上的盐(例如化合物2)用于在哺乳动物中治疗变应性疾病或状况。在一些实施方案中，化合物2用于在哺乳动物中治疗变应性疾病或状况。在一些实施方案中，化合物2是晶体。
变应性疾病或状况包括但不限于眼部炎症和结膜炎、春季角结膜炎、***性结膜炎、鼻炎、哮喘、皮炎。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上的盐(例如化合物2)用于治疗眼部疾病或状况。本文使用的术语“眼部疾病或状况”，是指影响单眼或双眼并还潜在地影响周围组织的疾病或状况。眼部疾病或状况包括但不限于眼部炎症、结膜炎、视网膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、***性结膜炎、葡萄膜视网膜炎。
一方面，变应性疾病或状况是鼻炎。本文使用的术语“鼻炎”是指其中无论由于什么原因(内源性、外源性或两者；变应性或非变应性)而存在鼻粘膜内层的炎症的任何鼻病症。在一些实施方案中，鼻炎包括但不限于变应性(外源性)鼻炎、非变应性(内源性)鼻炎、慢性鼻炎、变应原诱发的鼻炎、阿司匹林敏感性鼻炎、儿童发作型鼻炎、成人发作型鼻炎、职业性鼻炎、类固醇抵抗型鼻炎、季节性鼻炎、常年性鼻炎、鼻窦炎和鼻息肉。
在一个实施方案中，化合物1或其药学上的盐(例如化合物2)用于在哺乳动物中治疗变应性鼻炎。在一个实施方案中，化合物2用于在哺乳动物中治疗变应性鼻炎。
在一个实施方案中，化合物1或其药学上的盐(例如化合物2)用于在哺乳动物中治疗I型超敏反应。I型超敏反应是由暴露于变应原而引起的***反应。暴露可以是通过摄入、吸入、注射或直接接触。I型超敏反应的非限制性实例包括变应性哮喘、变应性结膜炎、变应性鼻炎、过敏症、血管性水肿、变应性皮炎、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多症、青霉素过敏、头孢菌素过敏、食物过敏。
在一个实施方案中，化合物1或其药学上的盐(例如化合物2)用于在哺乳动物中治疗皮肤疾病。在一个实施方案中，化合物2用于在哺乳动物中治疗皮肤疾病。皮肤疾病包括但不限于湿疹、银屑病、瘙痒、荨麻疹、天疱疮、变应性皮炎、特应性皮炎、神经性皮炎、剥脱性皮炎、刺激性皮炎、脂溢性皮炎、热诱发的皮炎、药物诱发的皮炎、特应性湿疹、脂溢性皮炎、出汗障碍性皮炎(也称作汗疱疹)、丘疹性荨麻疹(皮炎的一种模式，常常在昆虫叮咬反应后出现)和超敏反应。
变应性皮炎一般是与外部化合物、防腐剂、香料或植物接触的结果。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上的盐(例如化合物2)用于在哺乳动物中治疗慢性阻塞性肺病。在一些实施方案中，化合物2用于在哺乳动物中治疗慢性阻塞性肺病。慢性阻塞性肺病包括但不限于慢性支气管炎和/或肺气肿、肺动脉高压、肺间质纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化。
一方面，化合物1或其药学上可接受的盐用于在哺乳动物中治疗嗜中性炎症。一方面，化合物2用于在哺乳动物中治疗嗜中性炎症。嗜中性炎症牵涉到许多炎症性疾病或状况。嗜中性炎症牵涉到许多炎症性疾病或状况，例如呼吸***疾病或状况，或变应性疾病或状况。
一方面，本文描述的试验将个体诊断为用DP2拮抗剂化合物治疗的合适候选人。一方面，个体包括患有炎症性疾病或状况的那些个体。一方面，炎症性疾病或状况是呼吸***疾病或状况。另一方面，炎症性疾病或状况是变应性疾病或状况。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上的盐(例如化合物2)用于在哺乳动物中治疗炎症性疾病或状况。在一些实施方案中，化合物2用于在哺乳动物中治疗炎症性疾病或状况。“炎症性疾病或状况”是指以疼痛、发热、发红、肿胀和功能丧失(暂时性或永久性)中的一个或多个体征为特征的那些疾病或状况。一方面，炎症性疾病或状况是被PGD2触发的。
炎症具有许多形式，并且包括但不限于特征为以下一种或多种的炎症：急性、粘连性、萎缩性、卡他性、慢性、硬变性、弥漫性、播散性、渗出性、纤维素性、纤维性、局灶性、肉芽肿性、增生性、肥大性、间质性、转移性、坏死性、闭塞性、实质性、塑型性、产出性、增殖性、假膜性、脓性、硬化性、浆液纤维蛋白性、浆液性、单纯性、特异性、亚急性、化脓性、毒性、创伤性和/或溃疡性。
炎症性疾病或状况包括那些影响血管(多动脉炎、颞动脉炎)；关节(关节炎：结晶性、骨的、银屑病性、反应性、类风湿性、Reiter’s)；胃肠道(结肠炎)；皮肤(皮炎)；器官(肺、肝、胰腺)；或多个器官和组织(***性红斑狼疮)的疾病或状况。
炎症性疾病或状况包括但不限于呼吸***疾病或状况、变应性疾病或状况、银屑病、炎性肠病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、充血性心力衰竭、中风、关节炎、伤口愈合、内毒素休克、癌症、疼痛、嗜酸细胞性食道炎、嗜酸性粒细胞相关的肠胃失调(EGID)、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征、耳炎、气道狭窄、粘液分泌、鼻充血、微血管通透性和嗜酸性粒细胞的募集增加、荨麻疹、鼻窦炎、葡萄膜炎、血管性水肿、过敏症、慢性咳嗽、变应性肉芽肿性血管炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、狼疮、移植物抗宿主病、组织移植排斥、缺血性状况、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、白癜风、韦格纳肉芽肿、痛风、湿疹、皮炎、冠状动脉梗塞损伤、慢性炎症、平滑肌增生障碍、多发性硬化和急性白细胞介导的肺损伤。在一些实施方案中，炎症性状况是与白细胞渗入发炎的组织或器官相关的免疫或过敏性病症。在其它实施方案中，炎症性状况与T-淋巴细胞的激活相关。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上的盐(例如化合物2)用来令哺乳动物的免疫***对一种或多种引起变应性疾病或状况的变应原脱敏。在一些实施方案中，化合物2用来令哺乳动物的免疫***对一种或多种引起变应性疾病或状况的变应原脱敏。免疫***对一种或多种变应原脱敏是指降低患者的特应性状态。降低患者的特应性状态通过例如降低哺乳动物体内对变应原反应的细胞水平而实现。
在一些实施方案中，本文描述了预防和/或治疗嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突细胞和/或中性粒细胞和/或单核细胞募集的方法，该方法包括对哺乳动物施用至少一次有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。
本文描述了使用化合物1或其药学上可接受的盐的组合物、药物组合物、治疗方法、配制方法、生产方法、制备方法、治疗策略、药代动力学策略。
化合物1及其药学上可接受的盐
“化合物1”或“2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸”或“2-(3-(2-(叔丁基硫代甲基)-4-特戊酰氨基苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸”是指具有以下结构的化合物：
“化合物2”或“2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸的钠盐”或“2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸钠”或“2-(3-(2-(叔丁基硫代甲基)-4-特戊酰氨基苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸钠盐“是指具有以下结构的化合物：
Figure BDA00001851159800222
由化合物1形成多种药学上可接受的盐，包括：
-当化合物1的羧酸的酸性质子被置换成金属离子例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子或置换成铵阳离子(NH4 +)时形成的盐；
-通过化合物1与药学上可接受的有机碱反应而形成的盐，该有机碱包括烷基胺，例如胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、二环己基胺、三(羟甲基)甲胺；和与例如精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐。
在一些实施方案中，化合物1用氨基酸处理，以形成盐。
在其它实施方案中，化合物1用胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、精氨酸、赖氨酸、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等处理，以形成盐。
与化合物1一起使用的术语“药学上可接受的盐”是指化合物1的盐，其对所施用的哺乳动物不产生显著的刺激，并且基本上不消除化合物的生物活性和性质。
应当理解，提及的药学上可接受的盐包括溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物包含化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在产物形成或分离的过程期间用例如水、乙醇、甲基叔丁基醚、异丙醇、乙腈、庚烷等药学上可接受的溶剂形成。一方面，使用(但不限于)3类溶剂形成溶剂化物。溶剂类别在例如the International Conference onHarmonization of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use(ICH)，“Impurities：Guidelines forResidual Solvents，Q3C(R3)，(2005年11月)中定义。当溶剂是水时，形成水合物，或者，当溶剂是醇时，形成醇化物。在一个实施方案中，在本文描述的过程期间方便地制备或形成化合物1或其盐的溶剂化物。另外，化合物1或其盐也可以以非溶剂化形式存在。
在又一些其它的实施方案中，制备各种形式的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)，包括但不限于非晶相、碾碎形式和纳米微粒形式。
非晶化合物1
在一些实施方案中，化合物1是非晶形的。在一些实施方案中，化合物1的非晶相具有的XRPD图显示缺乏结晶度。
化合物1-模式1
在一些实施方案中，化合物1是晶体。在一些实施方案中，化合物1为晶体模式1。化合物1的晶体模式1的特征为具有至少一种以下性质：
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图在11.4°2-θ、16.9°2-θ、17.9°2-θ和18.9°2-θ具有特征峰；
(b)X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图4中显示的相同；
(c)DSC热谱图在约32℃、约77℃和约136℃有吸热。
在一些实施方案中，化合物1的晶体模式1的特征为具有至少两种选自(a)至(c)的性质。在一些实施方案中，化合物1的晶体模式1的特征为具有性质(a)、(b)和(c)。
化合物1-模式2
在一些实施方案中，化合物1是晶体。在一些实施方案中，化合物1为晶体模式2。化合物1的晶体模式2的特征为具有至少一种以下性质：
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图在11.5°2-θ、17.9°2-θ、19.0°2-θ和20.6°2-θ具有特征峰。
(b)X射线粉末衍射(XRPD)图在11.5°2-θ、17.9°2-θ、19.0°2-θ和20.6°2-θ具有特征峰，并且具有至少一个选自12.3°2-θ、13.6°2-θ、16.5°2-θ、16.9°2-θ、22.5°2-θ、22.7°2-θ和23.0°2-θ的额外特征峰。
(c)X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图5中显示的相同。
(d)DSC热谱图在约52℃和约139℃有吸热。
在一些实施方案中，化合物1的晶体模式2的特征为具有至少两种选自(a)至(d)的性质。在一些实施方案中，化合物1的晶体模式2的特征为具有至少三种选自(a)至(d)的性质。在一些实施方案中，化合物1的晶体模式2的特征为具有性质(a)、(b)、(c)和(d)。
化合物1-模式3
在一些实施方案中，化合物1是晶体。在一些实施方案中，化合物1为晶体模式3。化合物1的晶体模式3的特征为具有至少一种以下性质：
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图在8.1°2-θ、11.9°2-θ、18.2°2-θ和18.9°2-θ具有特征峰。
(b)X射线粉末衍射(XRPD)图在8.1°2-θ、11.9°2-θ、18.2°2-θ和18.9°2-θ具有特征峰，并且具有至少一个选自6.3°2-θ、13.5°2-θ、16.3°2-θ、16.5°2-θ、18.7°2-θ、19.5°2-θ、21.5°2-θ和23.4°2-θ的额外特征峰。
(c)X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图6中显示的相同。
(d)DSC热谱图在约38℃和约147℃有吸热。
在一些实施方案中，化合物1的晶体模式3的特征为具有至少两种选自(a)至(d)的性质。在一些实施方案中，化合物2的晶体模式3的特征为具有至少三种选自(a)至(d)的性质。在一些实施方案中，化合物1的晶体模式3的特征为具有性质(a)、(b)、(c)和(d)。
化合物1-模式4
在一些实施方案中，化合物1是晶体。在一些实施方案中，化合物1为晶体模式4。化合物1的晶体模式4的特征为具有至少一种以下性质：
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图在12.3°2-θ、16.5°2-θ、20.6°2-θ和22.0°2-θ具有特征峰。
(b)X射线粉末衍射(XRPD)图在12.3°2-θ、16.5°2-θ、20.6°2-θ和22.0°2-θ具有特征峰，并且具有至少一个选自4.1°2-θ、8.2°2-θ、11.4°2-θ、18.5°2-θ和24.8°2-θ的额外特征峰。
(c)X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图7中显示的相同。
在一些实施方案中，化合物2的晶体模式4的特征为具有至少两种选自(a)至(c)的以下性质。在一些实施方案中，化合物1的晶体模式4的特征为具有性质(a)、(b)和(c)。
非晶化合物2
在一些实施方案中，化合物2是非晶形的。在一些实施方案中，化合物2的非晶相具有的XRPD图显示缺乏结晶度。
在一些实施方案中，化合物2的非晶相在GVS后提供化合物2的晶体模式1。
化合物2-模式1
在一些实施方案中，化合物2是晶体。在一些实施方案中，化合物2是晶体模式1。化合物2的晶体模式1的特征为具有至少一种以下性质：
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图在3.7°2-θ、13.5°2-θ、17.1°2-θ和18.8°2-θ具有特征峰；
(b)X射线粉末衍射(XRPD)图在3.7°2-θ、13.5°2-θ、17.1°2-θ和18.8°2-θ具有特征峰，并且具有至少一个选自6.8°2-θ、8.7°2-θ、11.1°2-θ、15.7°2-θ、17.5°2-θ和17.9°2-θ的额外特征峰；
(c)X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图2中显示的相同；
(d)DSC热谱图在约70℃、约122℃和约138℃有吸热；
(e)DSC热谱图基本与图3相同。
在一些实施方案中，化合物2的晶体模式1的特征为具有至少两种选自(a)至(e)的性质。在一些实施方案中，化合物2的晶体模式1的特征为具有至少三种选自(a)至(e)的性质。在一些实施方案中，化合物2的晶体模式1的特征为具有至少四种选自(a)至(e)的性质。
在一些实施方案中，化合物2的晶体模式1的特征为具有性质(a)和(c)。在一些实施方案中，化合物2的晶体模式1的特征为具有性质(d)和(e)。在一些实施方案中，化合物2的晶体模式1的特征为具有性质(a)或(c)和性质(d)或(e)。在一些实施方案中，化合物2的晶体模式1的特征为具有性质(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。
化合物1的前药
在一些实施方案中，化合物1被制备为前药。
“化合物1的前药”是指将在体内转化成化合物1的化合物。前药通常是有用的，因为在一些情况下它们可能比母体药物更容易施用。例如，它们通过口服施用可能是生物可利用的，而母体不是。前药也可能在药物组合物中比母体药物具有改良的溶解性。在一些实施方案中，前药促进穿过细胞膜的传递，在此处水溶解性对移动性是有害的，但一旦进入细胞(在此处水溶解性是有益的)，其然后代谢水解为活性实体，羧酸。前药的一个非限制性实例是化合物1的酯(“前药”)。前药的一个进一步的实例可以是结合在酸基团上的短肽(聚氨基酸)，在此处该肽代谢以展现活性部分。
前药一般是药物前体，它在对个体施用和随后吸收后，通过一些过程例如经代谢途径转化，转化成活性或更具活性的种类。一些前药具有存在于前药上的化学基团，该化学基团使其活性较低和/或赋予药物溶解性或其它一些性质。一旦化学基团从前药***和/或修饰，就生成活性药物。前药通常是有用的，因为在一些情况下它们比母体药物更容易施用。在某些实施方案中，当口服施用时，化合物1的前药增加了化合物1的生物利用度。在一些实施方案中，化合物1的前药在药物组合物中比化合物1具有改良的溶解性。
在一些实施方案中，化合物1的前药是化合物1的烷基酯，例如甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、仲丁酯、叔丁酯。
化合物1的前药的非限制性实例包括：
Figure BDA00001851159800271
化合物1的代谢物
已研究了在化合物1与大鼠、狗和人肝微粒体，大鼠和人肝细胞孵育期间形成的化合物1的代谢物，以及在体内生成并从大鼠胆汁以及大鼠和狗血浆中分离的化合物1的代谢物。多数代谢物的可靠标准品已化学合成。体外和体内代谢物的身份通过与可靠标准品进行比较和/或通过LC-MS/MS分析后观察到的裂解谱而确认。
化合物1的以下代谢物在体外和体内都观察到：
M1-2-(3-(2-(叔丁基亚磺酰基甲基)-4-特戊酰氨基苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸；
M2-2-(3-(2-(叔丁基磺酰基甲基)-4-特戊酰氨基苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸；
M3-2-(3-(2-(叔丁基硫代甲基)-4-特戊酰氨基苯氧基)-4-羟基苯基)乙酸；
M4-化合物1的酰基-葡糖苷酸；
M5-2-(3-(2-(叔丁基亚磺酰基甲基)-4-特戊酰氨基苯氧基)-4-羟基苯基)乙酸；
M6-M3的酰基-葡糖苷酸；
M7-M1的酰基-葡糖苷酸；
M8-M2的酰基-葡糖苷酸。
代谢物M1、M2、M3和M5是化合物1的活性代谢物。
在一些实施方案中，化合物1上的位点对各种代谢反应敏感。因此在化合物1上并入适当的取代基将降低、最小化或排除这一代谢途径。在具体的实施方案中，降低或消除芳环对代谢反应的敏感性的适当取代基是，仅作为举例，卤素、氘或烷基(例如甲基、乙基)。
在一些实施方案中，化合物1是同位素标记的(例如用放射性同位素)或通过另一种其它手段标记的，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。在一些实施方案中，化合物1是同位素标记的，除了一个或多个原子被替换成原子质量或质量数与自然界中通常找到的原子质量或质量数不同的原子以外，它与化合物1是相同的。在一些实施方案中，一个或多个氢原子被替换成氘。在一些实施方案中，化合物1上的代谢位点被氘化。在一些实施方案中，用氘取代提供某些由于更高的代谢稳定性而带来的治疗优势，例如体内半衰期的延长或剂量需求的减少。
一方面，描述的是具有以下结构的化合物：
Figure BDA00001851159800281
其中，
各个R独立地选自氢或氘，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，各个R独立地选自氢或氘，使得该化合物具有以下结构之一：
Figure BDA00001851159800291
在一些实施方案中，化合物的药学上可接受的盐是钠盐。
化合物1和其药学上可接受的盐的合成
化合物1和其药学上可接受的盐(例如化合物2)如本文所述地合成。另外，溶剂、温度和本文介绍的其它反应条件可以变化。
本文描述了化合物1和其药学上可接受的盐(例如化合物2)的制备过程。在一些实施方案中，使用从3-羟基-4-甲氧基苯基乙酸甲酯开始的线性八步骤合成过程。在一些实施方案中，3-羟基-4-甲氧基苯基乙酸转化成其甲酯或其它烷基酯(例如乙酯、丙酯、丁酯等)。
一方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如钠盐)的制备从方案1中概述的步骤开始。
方案1
Figure BDA00001851159800301
步骤1：在这一步骤中，利用SNAr偶联来偶联3-羟基-4-甲氧基苯基乙酸甲酯和2-氟-5-硝基-苯甲醛，以得到化合物A。向反应器中加入3-羟基-4-甲氧基苯基乙酸甲酯、碱、2-氟-5-硝基-苯甲醛和合适的溶剂。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。在一些实施方案中，合适的溶剂是1，4-二氧杂环己烷。将反应器加热到70℃。
形成二芳醚的方法包括本文描述或本领域描述的那些方法，包括但不限于Ulman醚合成、Chan-Lam偶联和Buchwald-Hartwig合成(D.Ma，Q.Cai，Org.Lett.，2003，5，3799-3802；C.G.Bates等，Org.Lett.，2002，4，2803-2806；C.H.Burgos等，Angew.Chem.Int.Ed.，2006，45，4321-4326；C.H.Burgos等，Angew.Chem.Int.Ed.，2006，45，4321-4326；D.M.T.Chan等，Tetrahedron Lett.，1998，39，2933-2936；Z.Liu，R.C.Larock，J.Org.Chem.，2006，71，3198-3209；Y.-J.Chen，H.-H.Chen，Org.Lett.，2006，8，5609-5612；F.Li，Q.等，Org.Lett.，2003，5，2169-2171；D.A.Evans等，TetrahedronLetters，1998，39，2937-2940；C.-E.Yeom等，Synlett，2007，146-150)。
步骤2：在这一步骤中，化合物A的醛部分被还原成醇，从而得到化合物B。在一些实施方案中，用硼氢化钠还原醛基。用硼氢化钠还原醛的合适溶剂包括但不限于1，4-二氧杂环己烷和四氢呋喃。
步骤3：在这一步骤中，化合物B的醇基转化成对应的溴化物，从而得到化合物C。向反应器中加入化合物B和合适的溶剂，接着加入三溴化磷。在一些实施方案中，合适的溶剂是1，2-二甲氧基乙烷。
在一些实施方案中，如方案2中所概述地制备化合物C。
方案2
Figure BDA00001851159800311
步骤1：在这一替代步骤中，利用SNAr偶联来偶联3-溴-4-甲氧基苯基乙酸甲酯和2-羟基-5-硝基-苯甲醛，以得到化合物A。
然后如方案1所述执行步骤2和3，以得到化合物C。
在一些实施方案中，然后如方案3中所述，将化合物C制备为化合物1和其药学上可接受的盐(例如化合物2)。
方案3
Figure BDA00001851159800321
步骤4：在这一步骤中，利用SN2反应来安装化合物D中的硫醇部分。在一些实施方案中，向反应器中加入化合物C、合适的溶剂和2-甲基-2-丙硫醇，并且在0℃混合大约1小时。向反应器加入合适的碱。在一些实施方案中，合适的溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，合适的碱是氢化钠。
步骤5：在这一步骤中，化合物D的硝基被还原成对应的胺，从而得到化合物E。在一些实施方案中，向反应器中加入化合物D、活性炭、合适的溶剂和1，1-二甲基肼。在一些实施方案中，合适的溶剂是甲醇。加热反应混合物。分批加入氯化铁。
将硝基还原成胺的其它条件包括：在肼的存在下用三氯化铁处理；催化氢化，其中使用碳载钯(Bavin，P.M.G.(1973).Org.Synth.；Coll.Vol.5：30)、氧化铂或雷尼镍(Allen，C.F.H.；VanAllan，J.(1955)).Org.Synth.；Coll.Vol.3：63)、酸性介质中的铁(Fox，B.A.；Threlfall，T.L.(1973).Org.Synth.；Coll.Vol.5：346)、连二亚硫酸钠(Redemann，C.T.；Redemann，C.E.(1955).Org.Synth.；Coll.Vol.3：69)、硫化钠(或者硫化氢和碱)、氯化亚锡、三氯化钛和锌。
步骤6：在这一步骤中，化合物E的氨基用三甲基乙酰氯来酰化。在一些实施方案中，向反应器中加入化合物E、合适的溶剂和合适的碱。然后加入三甲基乙酰氯。在一些实施方案中，合适的溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，合适的碱是三乙胺。
步骤7：在这一步骤中，化合物F的酯基被水解为羧酸。在一些实施方案中，向反应器中加入化合物F、合适的溶剂和合适的碱。在一些实施方案中，在四氢呋喃、甲醇和水的混合物中进行水解反应。在一些实施方案中，合适的碱是氢氧化钠。其它合适的碱包括氢氧化锂和氢氧化钾。
步骤8：在这一步骤中，化合物1的羧酸转化成羧酸钠。在一些实施方案中，向反应器中加入合适的溶剂或溶剂混合物、化合物1和氢氧化钠。在一些实施方案中，溶剂混合物是甲醇和四氢呋喃。在一些实施方案中，加入50％氢氧化钠水溶液。当达到pH大约9-10时，浓缩溶液，以与MTBE交换溶剂。将混合物升温到大约55℃直到形成澄清溶液。使混合物冷却到25℃，加入庚烷，并搅拌。过滤浆液，用庚烷洗涤，然后干燥至恒重。这一过程生成化合物2的非晶形式。
在一些实施方案中，将化合物2的非晶形式加入到含丙酮的反应器中，并升温到40℃直到溶解。然后加入庚烷，然后再次升温到回流(～60℃)。搅拌混合物并冷却到20℃。然后加入额外的庚烷，以形成浆液。过滤材料，用庚烷洗涤，然后干燥至恒重。在一些实施方案中，然后使化合物2穿过10目筛。这一过程得到化合物2的模式1。
最后的步骤是钠盐的形成，在丙酮/庚烷溶剂体系中分离药物，以确保结晶的固体。
尽管在方案1到3中显示的是甲酯，但是也考虑到其它烷基酯。在一些实施方案中，其它烷基酯包括乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、仲丁酯、叔丁酯等。
在一些实施方案中，化合物1在溶剂中用氢氧化钾处理，以形成化合物1的钾盐。在一些实施方案中，化合物1在溶剂中用氢氧化锂处理，以形成化合物1的锂盐。在一些实施方案中，化合物1在溶剂中用氢氧化钙处理，以形成化合物1的钙盐。
在一些实施方案中，化合物1在溶剂中用二环己基胺处理，以形成对应的盐。在一些实施方案中，化合物1在溶剂中用N-甲基-D-葡糖胺处理，以形成对应的盐。在一些实施方案中，化合物1在溶剂中用胆碱处理，以形成对应的盐。在一些实施方案中，化合物1在溶剂中用三(羟甲基)甲胺处理，以形成对应的盐。
在一些实施方案中，化合物1在溶剂中用精氨酸处理，以形成对应的盐。在一些实施方案中，化合物1在溶剂中用赖氨酸处理，以形成对应的盐。
合适的溶剂
可对哺乳动物例如人类施用的治疗剂，必须按照以下管理指南制备。此类政府管理指南被称作优质生产规范(GMP)。GMP指南概述了活性治疗剂的可接受的污染水平，例如最终产品中的残留溶剂量。优选的溶剂是那些适合在GMP设施中使用并且符合工业安全关注的溶剂。例如the International Conference on Harmonization of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use(ICH)，“Impurities：Guidelines for Residual Solvents，Q3C(R3)，(2005年11月)中定义了溶剂的类别。
溶剂被分成三类。1类溶剂是有毒的并且要避免。2类溶剂是在治疗剂生产期间限制使用的溶剂。3类溶剂是具有低的有毒可能性并且对人类健康风险较低的溶剂。3类溶剂的数据表明它们在急性或短期研究中毒性较小并且在遗传毒性研究中是阴性的。
要避免的1类溶剂包括：苯；四氯化碳；1，2-二氯乙烷；1，1-二氯乙烯；和1，1，1-三氯乙烷。
2类溶剂的实例是：乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧杂环己烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢化萘、甲苯、1，1，2-三氯乙烯和二甲苯。
具有低毒性的3类溶剂包括：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚(MTBE)、异丙基苯、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、***、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。
活性药物成分(API)中的残留溶剂来源于API的生产。在一些情况下，实际生产技术没有完全移除溶剂。对于API的合成适当选择溶剂可能会提高产率，或决定例如晶型、纯度和溶解性等特征。因此，溶剂是合成过程中的关键参数。
在一些实施方案中，包含化合物1的盐的组合物包含有机溶剂。在一些实施方案中，包含化合物1的盐的组合物包含残留量的有机溶剂。在一些实施方案中，包含化合物1的盐的组合物包含残留量的3类溶剂。在一些实施方案中，有机溶剂是3类溶剂。在一些实施方案中，3类溶剂选自乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、***、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。在一些实施方案中，3类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。
在一些实施方案中，包含化合物1的盐的组合物包含可检测量的有机溶剂。在一些实施方案中，化合物1的盐是钠盐(即化合物2)。在一些实施方案中，有机溶剂是3类溶剂。
一方面，化合物1的盐是钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐、铵盐、胆碱盐、质子化的二环己基胺盐、质子化的N-甲基-D-葡糖胺盐、质子化的三(羟甲基)甲胺盐、精氨酸盐或赖氨酸盐。一方面，化合物1的盐是钠盐。
在其它实施方案中，是包含化合物2的组合物，其中该组合物包含低于约1％的可检测量的溶剂，其中该溶剂选自丙酮、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、庚烷和2-丙醇。在一个进一步的实施方案中，是包含化合物2的组合物，其中该组合物包含低于约5000ppm的可检测量的溶剂。在又一个进一步的实施方案中，是包含化合物2的组合物，其中溶剂的可检测量低于约5000ppm、低于约4000ppm、低于约3000ppm、低于约2000ppm、低于约1000ppm、低于约500ppm或低于约100ppm。
某些术语
除非另外说明，在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的以下术语，具有下面给出的定义。必须注意到，除非上下文另外明确指示，本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”等，包括复数的指示物。除非另外指出，使用本领域技术范围内的质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、有机合成、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。在本申请中，除非另外说明，使用“或”意味着“和/或”。此外，使用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含有”和“具有”，不是限制性的。
本文使用的术语“药学上可接受的赋形剂”，是指允许将活性药物成分(API)加工成适合对哺乳动物施用的形式的材料，例如载体、稀释剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂等。一方面，哺乳动物是人类。药学上可接受的赋形剂是指基本上不消除化合物(即API)的所需生物活性或所需性质并且相对无毒的材料，即，该材料对个体施用后不引起不良生物效应或不与包含其的组合物中的任意成分以有害方式相互作用。
“活性药物成分”或API是指具有所需生物活性或所需性质的化合物。在一些实施方案中，API是化合物1。在一些实施方案中，API是化合物2。本文提供了活性药物成分(API)，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)，其纯度大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于98％或大于99％。在具体的实施方案中，本文提供了活性药物成分(API)，化合物2，其纯度大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％或大于99％。在一些实施方案中，API是溶剂化的。在一些实施方案中，API是水合的。
本文使用的术语“药物组合”，是指由超过一种活性成分混合或组合而得到的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分例如化合物1或药学上可接受的盐，和联合药剂，以单一实体或剂量的形式同时对患者施用。术语“非固定组合”是指活性成分，例如化合物1或药学上可接受的盐，和联合药剂，作为单独实体同时、并行或相继地对患者施用，而没有具体的中间时间限制，其中这种施用在患者的身体中提供有效水平的两种化合物。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
术语“药物组合物”是指化合物1或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与其它化学成分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、赋形剂等的混合物。药物组合物促进了化合物对哺乳动物的施用。
本文使用的药剂组合的施用，包括在单一组合物中，或在其中一种或多种药剂与至少一种其它药剂分开施用的联合治疗中，施用描述的药剂。
“烷基”是指脂肪族烃基。烷基部分是支链、直链或环状的。烷基可以被指定为“C1-C6烷基”。一方面，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“可检测的量”是指使用标准分析方法(例如离子色谱法、质谱法、NMR、HPLC、气相色谱法、元素分析、IR光谱法、电感耦合等离子体原子发射光谱法、USP<231>方法II等)可测量的量(ICHguidances，Q2A Text on Validation of Analytical Procedures(1995年3月)和Q2B Validation of Analytical Procedures：Methodology(1996年11月))。
本文对于制剂、组合物或成分使用的术语“可接受的”，是指对所治疗的个体的总体健康不具有持久的有害效果。
本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”，是指将足以在一定程度上缓解所治疗的疾病或状况的一种或多种症状的药剂施用量。成果可以是疾病的体征、症状或病因的减少和/或缓解，或者生物***的任何其它希望的变化。例如，供治疗应用的“有效量”是包含如本文公开的化合物的组合物的量，该量是提供疾病症状的临床显著下降所需要的。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。有效量将基于特定的患者和疾病水平而选择。可以理解，由于药物的代谢变化，个体的年龄、体重、一般情况，所治疗的状况，所治疗的状况的严重程度，和处方医师的判断，“有效量”或“治疗有效量”在个体与个体间不同。在一个实施方案中，使用例如剂量递增研究等技术来确定在任意个体病例中合适的“有效”量。
本文使用的术语“联合施用”或类似用语，包含对单一患者施用选定的治疗剂，并且包括通过相同或不同的施用途径或者在相同或不同的时间施用药剂的治疗方案。
本文使用的术语“增强”是指增加或延长所需效果的效能或持续时间。因此，对于增强治疗剂的效果，术语“增强”是指在效能或持续时间上增加或延长其它治疗剂对***的效果的能力。本文使用的“增强有效量”，是指足以增强另一种治疗剂在期望的***中的效果的量。
术语“试剂盒”和“制品”作为同义词使用。
本文公开的化合物的“代谢物”是化合物被代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指化合物被代谢(生物转化)时形成的该化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“代谢”，是指特定物质被生物体改变的过程(包括但不限于水解反应和酶催化反应)的总和。因此，酶可以使化合物产生特定的结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)催化激活的葡萄糖醛酸分子向芳醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基的转移(例如偶联反应)。在一些实施方案中，本文公开的化合物是代谢物，以提供牛磺酸代谢物。代谢的进一步信息在ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill(1996)中可得到。在一个实施方案中，本文公开的化合物的代谢物这样识别：通过对宿主施用化合物并分析来自宿主的组织样品，或通过将化合物和肝细胞一起体外孵育并分析得到的化合物。
本文使用的术语“调节”，是指与靶标直接或间接地相互作用，以便改变靶标的活性，包括，仅作为举例，增强靶标的活性，抑制靶标的活性，限制靶标的活性，或扩展靶标的活性。
本文使用的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接地相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂和拮抗剂的相互作用。
本文使用的术语“激动剂”是指与特异性受体结合并在细胞中触发反应的分子，例如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂。激动剂模仿与相同受体结合的内源性配体(例如***素、激素或神经递质)的作用。
本文使用的术语“拮抗剂”是指降低、抑制或阻止另一种分子的作用或受***点的活性的分子，例如化合物。拮抗剂包括但不限于竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂、反竞争性拮抗剂、部分激动剂和反向激动剂。
竞争性拮抗剂在与内源性配体或激动剂相同的结合位点(活性位点)与受体可逆地结合，但不激活受体。
非竞争性拮抗剂(也称作变构拮抗剂)与明显与激动剂分开的结合位点结合，通过另一个结合位点对该受体发挥其作用。非竞争性拮抗剂不与激动剂竞争结合。结合的拮抗剂可能导致该受体的激动剂的亲和力下降，或者可能阻止激动剂结合后受体激活所需的受体中的构象改变。
反竞争性拮抗剂与非竞争性拮抗剂不同，在它们可以与单独的变构结合位点结合之前，它们需要受体被激动剂激活。
部分激动剂被定义为在指定受体上可能在最大受体占据后它们引起的功能反应的幅度上不同的药物。尽管它们是激动剂，如果与完全激动剂联合施用，部分激动剂可以充当竞争性拮抗剂，因为它与完全激动剂竞争占据受体，并且在单独用完全激动剂观察到的受体激活方面产生净下降。
反向激动剂可以具有与拮抗剂类似的效果，但引起一组不同的下游生物反应。展示内在或基础活性的组成型活性受体可具有反向激动剂，其不仅像传统的拮抗剂一样阻断激动剂的结合效果，还抑制受体的基础活性。
术语“个体”或“患者”包括哺乳动物。一方面，哺乳动物是人类。另一方面，哺乳动物是非人灵长类动物，例如黑猩猩以及其它猿和猴的种。一方面，哺乳动物是农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊或猪。一方面，哺乳动物是家畜，例如兔、狗或猫。一方面，哺乳动物是实验动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。
“生物利用度”是指给药的化合物1或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物递送到所研究的动物或人的全身循环中的重量百分比。当静脉内施用时，药物的总暴露(AUC(0-∞))通常定义为100％生物可利用的(F％)。“口服生物利用度”是指当药物组合物口服服用时，与静脉内注射相比，化合物1或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物被吸收入全身循环的程度。
“血浆浓度”是指化合物1在哺乳动物血液的血浆成分中的浓度。可以理解，由于代谢的变化性和/或与其它治疗剂的相互作用，化合物1的血浆浓度在个体间可能显著不同。一方面，化合物1的血浆浓度在个体与个体间不同。同样地，例如最大血浆浓度(Cmax)或达到最大血浆浓度的时间(Tmax)或者血浆浓度时间曲线下的总面积(AUC(0-∞))等数值在个体与个体间不同。由于这种变化性，在一个实施方案中，构成化合物1的“治疗有效量”所需要的量，在个体与个体间不同。
“药物吸收”或“吸收”一般是指药物从药物的施用部位穿过障碍进入血管或作用部位的移动过程，例如，药物从胃肠道移动到门静脉或淋巴***中。
“血清浓度”或“血浆浓度”描述血清或血浆浓度，一般以施用后吸收到血流中的每ml、dl或l血清中的mg、μg或ng治疗剂来测量。血浆浓度一般以ng/ml或μg/ml测量。
“药效学”是指决定相对于作用部位的药物浓度观察到的生物反应的因素。
“药代动力学”是指决定在作用部位达到和保持适当药物浓度的因素。
本文使用的“稳定状态”是当在一个给药间隔内药物施用量等于药物消除量时导致平台期或恒定的血浆药物暴露。
本文使用的“治疗”是指病症或疾病的任何治疗，例如在有病症或疾病倾向但尚未被诊断为患有该病症或疾病的个体中，预防该病症或疾病的发生；抑制病症或疾病，例如阻止病症或疾病的发展、缓解病症或疾病、使病症或疾病消退、缓解疾病或病症引起的状况，或者预防性和/或治疗性地停止疾病或病症的症状。因此，本文使用的术语“治疗”被用作术语“预防”的同义词。
药物组合物/制剂
以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体配制药物组合物，该载体包含赋形剂和辅料，其有利于将活性化合物加工到药学上使用的制剂中。合适的技术、载体和赋形剂包括在例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第十九版(Easton，Pa.：MackPublishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.编，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems，第七版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)内找到的那些，在此其全文并入作为参考。
在一些实施方案中，对于口服施用，通过将活性化合物与药学上可接受的载体或赋形剂结合来配制化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。此类载体使化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)能够配制为片剂、粉末、丸剂、糖衣剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆体、悬浮液等，以供将要治疗的患者口服摄入。在一些实施方案中，对于口服施用，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的配制不需要将活性化合物与药学上可接受的载体或赋形剂结合，而是直接放置到胶囊中以供对哺乳动物施用。
在一些实施方案中，药物组合物将包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，以及作为活性成分的化合物1，化合物1为游离酸或游离碱形式，或为药学上可接受的盐形式。在一些实施方案中，药物组合物将包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及化合物2。
本文描述的药物组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物包含化合物1。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物包含非晶化合物1。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物包含晶体化合物1。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物包含化合物2。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物包含非晶化合物2。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物包含晶体化合物2。
在一些实施方案中，本文描述的药物组合物包含：(a)化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)；和以下一种或多种：(b)粘合剂；(c)崩解剂；(d)填充剂(稀释剂)；(e)润滑剂；(f)助流剂(流动增强剂)；(g)压制助剂；(h)着色剂；(i)甜味剂；(j)防腐剂；(k)悬浮/分散剂；(l)薄膜形成剂/包衣；(m)调味剂；(o)印刷墨水；(p)增溶剂；(q)碱化剂；(r)缓冲剂；(s)抗氧化剂；(t)泡腾剂。
在一些实施方案中，本文描述的药物组合物包含：(a)化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)；和(b)胶囊壳。
在一些实施方案中，除了化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)以外，本文描述的药物组合物还包含以下一种或多种：(a)硬脂酸镁；(b)乳糖；(c)微晶纤维素；(d)硅化微晶纤维素；(e)甘露醇；(f)淀粉(玉米)；(g)二氧化硅；(h)二氧化钛；(i)硬脂酸；(j)羟基乙酸淀粉钠；(k)明胶；(l)滑石；(m)蔗糖；(n)阿斯巴甜；(o)硬脂酸钙；(p)聚维酮；(q)预胶化淀粉；(r)羟丙甲基纤维素；(s)OPA产品(包衣和墨水)；(t)交联羧甲基纤维素；(u)羟丙基纤维素；(v)乙基纤维素；(w)磷酸氢钙；(x)交联聚维酮；(y)虫漆(和釉)；(z)碳酸钠；(aa)羟丙甲纤维素。
在一个实施方案中，供口服使用的药物制剂通过以下步骤获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文描述的化合物混合，任选地研磨得到的混合物，加入合适的辅料后(如果需要的话)，加工颗粒混合物，以获得片剂。合适的赋形剂特别是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如：举例来说，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它试剂，例如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要的话，加入崩解剂，例如交联的交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或其盐例如藻酸钠。
在一个实施方案中，本文描述的药物组合物配制为任何合适的剂型，包括但不限于水性口服分散剂、固体口服剂型、速溶制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、胶囊、丸剂、控释制剂、肠溶包衣的片剂、吸入的粉末、吸入的分散剂、IV制剂。
在进一步的实施方案中，本文提供的药物组合物可以作为压制片剂、片剂研碎物、快速溶解片剂、多次压制的片剂、或肠溶包衣的片剂、糖包衣或薄膜包衣的片剂而提供。
药物剂型可以用多种方法配制，并且可以提供多种药物释放特征，包括即时释放、持续释放和延迟释放。在一些情况下可能需要：在药物施用后阻止药物释放直到已经过一定的时间(即，定时释放)，在预定时间段内提供基本连续的释放(即，持续释放)，或药物施用后立即提供释放(即，即时释放)。
在一些实施方案中，制剂提供治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)，如果需要的话能够例如每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每隔一天一次、每日一次、每日两次(b.i.d.)或每日三次(t.i.d.)施用。在一个实施方案中，制剂提供治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)，能够每日一次施用。
在一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)被配制为提供每日一次施用的即释形式。一般而言，希望施用一定量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)，该量可有效地达到与发现在体内有效的浓度相当的血浆水平，持续一段可有效地引起治疗效果的时间。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)和一种或多种赋形剂干混并压制成块，例如片剂，其具有的硬度足以提供一种药物组合物，该药物组合物在口服施用后少于约10分钟、少于约15分钟、少于约20分钟、少于约25分钟、少于约30分钟、少于约35分钟或少于约40分钟内基本崩解，从而将化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的制剂释放到胃肠液中。
在一些实施方案中，即释剂型中的本文提供的药物组合物能够释放不少于75％的治疗活性成分或组合，和/或满足对于片剂核心中包含的特定治疗剂或组合的即释片剂的崩解或溶解需求，如在USPXXII，1990(美国药典)中阐明的。即释药物组合物包括胶囊、片剂、丸剂、口服溶液、粉末、珠、小丸、颗粒等。
应当基于与化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的相容性以及所需剂型的释放特征性质来选择在药物组合物中使用的赋形剂。示例性的赋形剂包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂、稀释剂等。
粘合剂赋予了固体口服剂型制剂粘结性：对于粉末填充的胶囊制剂，它们有助于填充到软或硬壳胶囊中的填塞体的形成，而对于片剂制剂，它们确保片剂在压制后保持完整，并且在压制或填充步骤前帮助保证掺和的均匀度。
在一些实施方案中，粘合剂选自淀粉、糖、聚维酮、纤维素或改性纤维素例如微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、乳糖或糖醇，像木糖醇、山梨糖醇或麦芽糖醇。在一些实施方案中，粘合剂是羟丙甲基纤维素。在一些实施方案中，粘合剂是羟丙甲纤维素(例如Methocel E5)。
一般而言，在粉末填充的明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘合剂水平。无论是直接压制、湿法制粒、碾压还是使用其它赋形剂例如填充剂(其自身充当适度的粘合剂)，片剂制剂中的粘合剂使用水平是变化的。
分散剂和/或粘度调节剂包括控制药物通过液体介质或制粒方法或掺和方法的扩散和均匀性的材料。在一些实施方案中，这些辅剂也促进了包衣或侵蚀基质的效果。
稀释剂增大了组合物的体积以便于压制，或创造足以均匀掺和的体积以供胶囊填充。
术语“崩解”包括与胃肠液接触时剂型的溶解和分散。“崩解辅剂或崩解剂”促进了物质的破裂或崩解。在一些实施方案中，一方面，固体口服剂型包括多达15％w/w的崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。另一方面，崩解剂是羟基乙酸淀粉钠或交联聚维酮。
填充剂包括例如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等化合物。
一方面，填充剂是乳糖(例如一水合物)。另一方面，填充剂是甘露醇或磷酸氢钙。另一方面，填充剂是甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙或山梨糖醇。
胃肠液是口服施用本文描述的组合物后个体的胃分泌物流体或个体的唾液或其等价物。“胃分泌物的等价物”包括例如与胃分泌物具有类似内容物和/或pH的体外流体，例如1％十二烷基硫酸钠溶液或0.1N HCl水溶液。另外，模拟肠液(USP)是pH 6.8的水性磷酸盐缓冲液体系。
润滑剂和助流剂是阻止、降低或抑制材料的粘附或摩擦的化合物。一方面，固体口服剂型包含约0.25％w/w到约2.5％w/w的润滑剂。另一方面，固体口服剂型包含约0.5％w/w到约1.5％w/w的润滑剂。
在一些实施方案中，本文描述的固体剂型为片剂(包括即释片剂、延释片剂、持续释放片剂、肠溶包衣片剂、混悬片剂、速溶片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉末(包括无菌包装的粉末、可分配粉末或泡腾粉末)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊，例如用动物来源的明胶或植物来源的HPMC制造的胶囊，或“喷撒胶囊”)、固体分散剂、多微粒剂型、小丸或颗粒的形式。
在其它实施方案中，药物制剂为粉末形式。在又一些其它的实施方案中，药物制剂为片剂形式，包括但不限于即释片剂。此外，本文描述的药物制剂作为单一剂量或以多个剂量施用。在一些实施方案中，药物制剂以两或三或四粒片剂施用。
在一些实施方案中，通过将化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与一种或多种药物赋形剂混合以形成散装掺和组合物来制备固体剂型例如片剂、泡腾片剂和胶囊。当这些散装掺和组合物被称作均质时，是指化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)颗粒均匀分散地遍布在组合物中，使得该组合物能够被轻易细分成等效的单位剂型，例如片剂、丸剂或胶囊。在一个实施方案中，个体单位剂量也包含薄膜包衣，该薄膜包衣在口服摄入时或与稀释剂接触时崩解。在一个实施方案中，这些制剂通过常规技术制造。
常规技术包括例如以下方法之一或组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)碾磨，(4)干法或非水法制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。参见例如Lachman等，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其它方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如沃斯特包衣)、切向包衣、顶部喷雾、制片、挤出等。
压制片剂是通过压制上面描述的散装掺和制剂而制备的固体剂型。在各种实施方案中，被设计为在口中溶解的压制片剂将包含一种或多种调味剂。在其它实施方案中，压制片剂将包含围绕最终的压制片剂的薄膜。在一些实施方案中，薄膜包衣有助于患者的依从性(例如
Figure BDA00001851159800471
包衣或糖包衣)。包含的薄膜包衣典型地在片重的约1％到约5％的范围内。在其它实施方案中，压制片剂包含一种或多种赋形剂。
本文提供了薄膜包衣剂型的药物组合物，其包含活性成分或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和一种或多种压片赋形剂的组合，以使用常规压片方法形成片剂核心，并随后将该核心包衣。片剂核心可以使用常规制粒方法生产，例如湿法或干法制粒，伴随着任选的颗粒粉碎和随后的压制与包衣。
本文进一步提供了肠溶包衣剂型的药物组合物，其包含活性成分或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和一种或多种供在肠溶包衣剂型中使用的控制释放的赋形剂的组合。药物组合物也包含不控制释放的赋形剂。
肠溶包衣是抵抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的包衣。
一方面，本文公开的口服固体剂型包含肠溶包衣。肠溶包衣包括以下一种或多种：醋酸邻苯二甲酸纤维素；丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；醋酸琥珀酸纤维素；羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯；醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯)；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)；甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素(及其琥珀酸酯和邻苯二甲酸酯形式)；苯乙烯马来酸共聚物；聚甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物；羟乙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯；醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯；醋酸四氢邻苯二甲酸纤维素；丙烯酸树脂；虫漆。
肠溶包衣是加在片剂、丸剂、胶囊、小丸、珠、颗粒、微粒等上的包衣，使其在到达小肠前不溶解。
糖包衣片剂是围绕有糖包衣的压制片剂，糖包衣可有益于掩盖讨厌的味道或气味和保护片剂免遭氧化。
薄膜包衣片剂是覆盖了水溶性材料的薄层或薄膜的压制片剂。薄膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。薄膜包衣提供与糖包衣相同的一般特征。多次压制的片剂是通过超过一个压制循环制造的压制片剂，包括分层片剂和压制包衣的或干燥包衣的片剂。在一些实施方案中，片剂用水溶性的、不依赖pH的薄膜包衣来包衣，该包衣允许立即崩解，以供快速主动释放(例如Opadry产品)。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物为控释剂型的形式。本文使用的术语“控释”是指当口服施用时其中活性成分的释放速率或地点与即时剂型不同的剂型。控释剂型包括延迟释放、延时释放、延长释放、持续释放、脉冲释放、改进释放、定向释放、程序释放。控释剂型中的药物组合物使用多种改进释放装置和方法制备，包括但不限于基质控释装置、渗透性控释装置、多微粒控释装置、离子交换树脂、肠溶包衣、多层包衣及其组合。活性成分的释放速率也可以通过改变颗粒大小来改变。
相对于即释组合物，控释组合物允许药剂根据预定特征在延长的时间段内对人类递送。这样的释放速率可以在延长的时间段内提供治疗有效水平的药剂，从而提供了更长的药理反应期。这样的更长的反应期提供了许多对应的即释制剂无法达到的固有益处。一方面，化合物1或其药学上可接受的盐的控释组合物在延长的时间段内提供治疗有效水平的化合物1，从而提供了更长的药理反应期。
本文使用的延释是指这样一种递送，它使得释放可以在肠道中的一些一般可预测的位置完成，这些位置比如果无延释改变时会完成释放的位置更远。在一些实施方案中，延迟释放的方法是包衣。任何包衣应当以足够的厚度应用，使得整个包衣不在pH低于约5的胃肠液中溶解，但在pH约5及以上时溶解。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物在改进释放的剂型中，该剂型是使用基质控释装置制造的(参见Takada等，“Encyclopediaof Controlled Drug Delivery”，第2卷，Mathiowitz编，Wiley，1999)。
在一个实施方案中，改进释放剂型中的本文提供的药物组合物使用可侵蚀的基质装置配制，该装置是水可膨胀的、可侵蚀的或可溶的聚合物，包括合成的聚合物，和天然存在的聚合物及衍生物，例如多糖和蛋白质。
在一些实施方案中，基质控释***包括肠溶包衣，使得在胃中无药物释放。
本文提供的药物组合物可以在单位剂型或多剂型中提供。本文使用的单位剂型是指物理上离散的单位，如本领域已知的，其适合对人类和动物个体施用，并且独立包装。各个单位剂量包含足以产生所需治疗效果的预定量的活性成分，与需要的药物载体或赋形剂联合。单位剂型的实例包括独立包装的片剂和胶囊。单位剂型可以以其部分或倍数施用。多剂型是包装在一个容器中的多个相同的单位剂型，以分开的单位剂型施用。多剂型的实例包括瓶装片剂或胶囊。
在其它实施方案中，包含本文描述的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)制剂的粉末配制为包含一种或多种药物赋形剂和调味剂。另外的实施方案也包含悬浮剂和/或湿润剂。该散装掺和物被均匀细分成单位剂量包装或多剂量包装单位。术语“均匀”是指散装掺和物的均匀性在包装过程期间基本被保持。
在又一些其它的实施方案中，制备泡腾粉末。已经使用泡腾盐来将药物分散在水中以供口服施用。泡腾盐是在干燥的混合物中包含药剂的颗粒或粗粉，通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸组成。
本文描述的泡腾颗粒的制备方法使用三个基本过程：湿法制粒、干法制粒和融合。融合方法用于大多数商业泡腾粉末的制备。应当注意到，尽管这些方法旨在用于制备颗粒，但是在一个实施方案中，本文描述的泡腾盐制剂也依照制备片剂的技术制备为片剂。
在一个实施方案中，口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。在一个实施方案中，推入配合式胶囊包含与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分。在一个实施方案中，推入配合式胶囊仅包含活性成分，不含额外的非活性成分。在一个实施方案中，在软胶囊中，活性化合物溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，在一个实施方案中，加入稳定剂。在其它实施方案中，制剂放置在喷撒胶囊中，其中胶囊被整个吞下，或者在食用前打开胶囊并且将内容物喷撒到食物上。
供口服施用的所有制剂应当为适合此类施用的剂量。
在一些实施方案中，提供包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)和至少一种分散剂或悬浮剂的药物制剂，以供对个体口服施用。在一个实施方案中，制剂是供悬浮的粉末和/或颗粒，并且当与水混合时获得基本均匀的悬浮液。
当悬浮液主要是均匀的时，即，当在悬浮液各处的任意点，悬浮液由大约相同浓度的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)组成时(USP 905章)，悬浮液是“基本均匀”的。
供口服施用的液体制剂剂型是水性悬浮液或非水性悬浮液。
供口服施用的液体制剂剂型是水性悬浮液，其选自但不限于药学上可接受的水性口服分散剂、乳液、溶液和糖浆。参见例如Singh等，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，754-757页(2002)。除了包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)以外，液体剂型还包含添加剂，例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)防腐剂；(e)增稠剂；(f)甜味剂；(g)调味剂；(h)增溶剂(生物利用度增强剂)。
在一个实施方案中，本文描述的水性悬浮液和分散剂保持如上面USP 905章所定义的均匀状态至少4小时。
说明性地，液体组合物采用液体形式，其中药剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2))存在于溶液、悬浮液或二者中。在一个实施方案中，液体组合物是水性的。
说明性地，液体组合物采用液体形式，其中药剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2))存在于溶液、悬浮液或二者中。在一个实施方案中，液体组合物是非水性的。
在一个实施方案中，水性悬浮液还包含一种或多种聚合物作为悬浮剂。有用的聚合物包括水溶性聚合物例如纤维素聚合物例如羟丙甲基纤维素，和水不溶性聚合物例如交联的包含羧基的聚合物。在一个实施方案中，有用的组合物也包含粘膜粘附聚合物，该聚合物选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖。
在一个实施方案中，药物组合物还包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括：酸，例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；以及缓冲剂，例如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸钠、碳酸氢钠和氯化铵。以保持组合物的pH在可接受的范围内所需要的量，包含这样的酸、碱和缓冲剂。
在一个实施方案中，液体药物组合物也包含一定量的一种或多种盐，该量是使组合物的渗透压位于可接受的范围内所需要的量。此类盐包括具有钠、钾或铵阳离子以及氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
在一个实施方案中，药物组合物还包含一种或多种防腐剂，以抑制微生物活性。
又一些其它的组合物包含一种或多种表面活性剂，以增强物理稳定性或用于其它目的。合适的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10、辛苯昔醇40。
需要时，又一些其它的组合物包含一种或多种抗氧化剂，以增强化学稳定性。合适的抗氧化剂包括，仅作为例子，抗坏血酸、生育酚和焦亚硫酸钠。
在一个实施方案中，水性组合物包装在不能再次密封的单剂量容器中。或者，使用能再次密封的多剂量容器，在该情况下，组合物中典型地包含防腐剂。
在一些实施方案中，水性药物组合物不包含防腐剂，并且在制备的24小时内使用。
在一些实施方案中，水性药物组合物包含一种或多种增溶剂，增溶剂有助于增强活性药物成分的生物利用度。在一些实施方案中，增溶剂选自Labrasol、Lutrol(大粒凝胶、泊洛沙姆)和本领域已知的其它增溶剂。
本文描述的口服药物溶液对于向婴儿(不到2岁)、年龄低于10岁的儿童和不能吞咽或摄入固体口服剂型的任意患者组的施用是有益的。
对于口腔或舌下施用，在一个实施方案中，组合物采用以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶的形式(参见例如美国专利号4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136)。
在一个实施方案中，在糖锭芯上制备有合适的包衣。为这一目的，使用浓缩的糖溶液，其任选地包含***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇，和/或二氧化钛、漆溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。在一个实施方案中，将染料或颜料加入到片剂或糖衣包衣中，以识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
应当理解，甚至在同一制剂内，许多载体和赋形剂可能行使数种功能。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)配制为适合吸入/经鼻递送的药物组合物的形式。在一些实施方案中，药物组合物为溶液、悬浮液、乳液、胶体分散剂、喷雾、干粉、气雾剂或其组合的形式。在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种在经鼻/可吸入的药物组合物中常用的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物用喷雾器、吹入器、雾化器、汽化器或计量的剂量吸入器施用。在一些实施方案中，药物组合物是经鼻或经口吸入的。在一些实施方案中，药物组合物中使用晶体化合物1。在一些实施方案中，药物组合物中使用晶体化合物2。在一些实施方案中，药物组合物中使用非晶化合物1。在一些实施方案中，药物组合物中使用非晶化合物2。
典型的经鼻/吸入制剂在例如Ansel，H.C.等，PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版(1995)；REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，第21版，2005中描述。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)配制为鼻喷雾、喷鼻剂等形式。
对于通过吸入施用，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)配制为作为气雾剂、喷雾或粉末使用。
在一些实施方案中，适合经鼻/吸入施用的药物组合物以气雾剂喷雾表现形式，从增压包装或雾化器中使用合适的喷射剂方便地递送。供在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药盒，可以配制为包含本文描述的化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
在一些实施方案中，药物组合物为用于对哺乳动物经鼻/吸入递送的粉末形式。在一些实施方案中，粉末包含微粉化的和/或纳米大小的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的颗粒，该颗粒与阻止聚集的较大的载体颗粒掺和。例如，在一个实施方案中，干粉制剂如下制备：喷射粉碎化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。喷射粉碎乳糖，并且将两种成分混合，将最终混合物包装到无菌的吹入器中。在一些实例中，本文描述的可吸入的粉末制剂包含化合物1的晶体颗粒。在一些实例中，本文描述的可吸入的粉末制剂包含化合物2的晶体颗粒。在一些实施方案中，本文描述的可吸入的粉末制剂包含化合物1的非晶颗粒。在一些实施方案中，本文描述的可吸入的粉末制剂包含化合物2的非晶颗粒。
给药量
在某些实施方案中，有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)是每剂约0.3mg到约1.5g，每剂0.3mg到约1g，每剂约1mg到约1g，每剂约5mg到约600mg，或每剂约5mg到约500mg。在一些实施方案中，有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)是每天约1mg到约5g，每天约5mg到约2g，每天约5mg到约1g，每天约5mg到约0.6g，或每天约5mg到约0.5g。
在一个实施方案中，有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)是每剂约1mg、每剂约5mg、每剂约10mg、每剂约15mg、每剂约30mg、每剂约45mg、每剂约60mg、每剂约100mg、每剂约150mg、每剂约200mg、每剂约300mg、每剂约400mg、每剂约500mg、每剂约600mg或每剂约1000mg。
在一些实施方案中，口服药物溶液包含约0.015mg/ml到约20mg/ml的化合物2。在一些实施方案中，口服药物溶液包含约1mg/ml到约20mg/ml的化合物2。
一方面，即释片剂包含约5％w/w到约50％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。在一些实施方案中，即释片剂包含约5％w/w到约40％w/w或约5％w/w到约30％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。在一些实施方案中，即释片剂包含约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约33％w/w、约35％w/w、约40％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。
一方面，即释胶囊包含约1.25％w/w到约50％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。在一些实施方案中，即释胶囊仅包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)和胶囊壳。
给药方法和治疗方案
在一个实施方案中，施用本文描述的包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的药物组合物，以用于预防性和/或治疗性处理。在治疗应用中，以足以治愈或至少部分阻止疾病或状况的至少一种症状的量，对已患有疾病或状况的患者施用组合物。在某些实施方案中，对这一应用有效的量取决于疾病或状况的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康状况、体重和对药物的反应，和/或治疗医师的判断。
在预防应用中，对易患特定疾病、病症或状况或有患该病风险的患者施用本文描述的包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的组合物。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在这一应用中，精确量也取决于患者的健康状态、体重等。当在患者中使用时，对这一应用有效的量将取决于疾病、病症或状况的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断。
在某些实施方案中，如本文描述的化合物、组合物或治疗的施用包括长期施用。在某些实施方案中，长期施用包括施用延长的时间段，包括例如患者生命的整个持续时间内，目的是改善或者控制或限制患者的疾病或状况的症状。在一些实施方案中，长期施用包括每日施用。
在一些实施方案中，本文描述的化合物、组合物或治疗的施用是连续给予的。在替代的实施方案中，施用的药物剂量暂时减少或暂时中止某个时间长度(即“休药期”)。休药期的长度在2天到1年之间不等，仅作为举例，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。休药期期间的剂量减少是10％-100％，仅作为举例，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)在哺乳动物中具有长期效应。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的长期效应是化合物对Th2细胞凋亡的影响的结果。
在一些实施方案中，应用以下治疗循环对哺乳动物施用化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)：(a)第一阶段，对哺乳动物施用在此期间化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)；和(b)至少七天的第二阶段，在此期间以减少的量对哺乳动物施用化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。在一些实施方案中，哺乳动物经历着变应性疾病或状况的至少一种症状。在进一步的实施方案中，变应性疾病或状况是由变应原的存在诱发的。在更进一步的实施方案中，在治疗期间存在或疑似存在变应原。在一些实施方案中，第一阶段包括1到10天。在一些实施方案中，第一阶段包括每日施用化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。在一些实施方案中，第一阶段包括每日一次施用化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。在一些实施方案中，第一阶段包括每日两次施用化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。在一些实施方案中，第二阶段包括至少2天。在一些实施方案中，第二阶段包括至少7天、至少14天、至少21天或至少28天。在一些实施方案中，在第二阶段化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的每日施用量与第一阶段相比减少了至少50％。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的施用在第二阶段停止。
在一些实施方案中，治疗循环使用一次。在其它实施方案中，重复治疗循环，直到不再需要治疗。
在一些实施方案中，本文描述的化合物、组合物或治疗以至少一种起始剂量施用，接着是至少一种维持剂量。在某些实施方案中，施用药剂的起始剂量，直到治疗的病症、疾病或状况的症状已降低(例如到满意的水平)。降低时，如果需要或如果必要的话，施用本文描述的化合物、组合物或治疗的维持剂量。在一些实施方案中，维持剂量包括以足以至少部分维持通过施用起始剂量达到的降低的量施用本文描述的药剂。在各种实施方案中，与起始剂量相比，维持剂量包括在方法中施用的药剂或一种或多种药剂的施用剂量和/或频率下降。但是，在某些实施方案中，当症状有任何复发时，频率和/或剂量增加的间歇治疗可能是必要的。
在某些实施方案中，对应于起始或维持量的指定药剂的量取决于各种因素而变化，作为非限制性实例，这些因素包括，使用的具体药剂、疾病状况及其严重程度、需要治疗的个体或宿主的特性(例如体重)和/或施用途径。在各种实施方案中，所需剂量方便地以单一剂量或以分开的剂量呈现，同时(或在短时间段内)或以适当间隔例如每天二、三、四或更多的亚剂量施用。
药代动力学和药效学分析
在一个实施方案中，使用任意标准药代动力学方案来确定在施用本文描述的制剂(包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2))后人体中的血浆浓度特征。例如，使用一组健康成年人个体进行随机的单一剂量交叉研究。个体数目足以提供对统计分析中的变异的充分控制，并且一般是约10个或更多，尽管为了某些目的较小的组也是足够的。各个个体在时间零点，通常在过夜禁食后的大约8am，接受单一剂量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)制剂(例如，包含约0.3mg、约3mg、约5mg、约10mg、约15mg、约30mg、约50mg、约100mg、约150mg、约300mg或约500mg的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的剂量)的施用。施用制剂后，个体继续禁食，并且保持直立姿势约2小时。施用前(例如15分钟)和在施用后以数个间隔，从各个个体收集血样。在某些情况中，在第一小时内采集数个样品，此后采集频率降低。作为说明，在施用后0(给药前)、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12和16小时以及施用后24、36、48、60和72小时收集血样。如果相同个体被用于第二测试制剂的研究，则在施用第二制剂前应当有至少10天的时间间隔。通过离心从血样中分离血浆，并通过经验证的高效液相色谱法/串联质谱法(LC/APCI-MS/MS)程序，例如如Ramu等，Journal of ChromatographyB，751(2001)49-59)所述，分析分离的血浆中的化合物1。
任何给出所需药代动力学特征的制剂都适合依照本方法施用。
施用化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)后的药效学效应可以通过多种方法评估。在一些实施方案中，人全血中PGD2诱导的嗜酸性粒细胞形状改变(ESC)被用作药效学标记。DP2在嗜酸性粒细胞、Th2细胞和嗜碱性粒细胞上高度表达，并且已显示介导PGD2对这些细胞的促炎症和趋化作用。预计拮抗PGD2的结合的化合物抑制PGD2诱导的趋化和促炎症反应。给药前和在给药后以各种时间间隔，从个体收集血液。向血液中加入PGD2，并且处理血样，以便通过使用流式细胞术测量前散射，评估嗜酸性粒细胞形状改变。嗜酸性粒细胞形状改变的抑制与化合物1的血液浓度相关，从而在口服施用后提供对化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的药效学评估。
在一些实施方案中，通过变应原皮肤穿刺试验来评估药效学效应。在一些实施方案中，对药效学效应的评估在Vienna攻击室实验中进行，在该实验中患者进行自我评估，并且将他们的症状用级别0至3评分。可以对眼症状、鼻症状(包括鼻阻塞、鼻痒、打喷嚏和鼻溢)和其它症状给出单独的评分。尽管对各个患者的症状评分是主观的，但是如果使用足够数目的患者，总分数是有意义的。
在一些实施方案中，使用肺功能的测量值例如一秒钟用力呼气量(FEV1)或呼气流速峰值(PEF)，或者使用Juniper生活质量量表，来量化哮喘症状。
在一些实施方案中，使用评分特应性皮炎(SCORAD)或六区域六体征特应性皮炎(SASSAD)***来评估特应性皮炎症状的严重程度。
联合治疗
在某些实例中，与另一种治疗剂联合施用化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)是适当的。
在一个实施方案中，本文描述的组合物和方法也与其它因其针对所治疗的状况的特殊有用性而被选择的治疗剂联合使用。一般而言，本文描述的组合物和(在使用联合治疗的实施方案中)其它药剂不必在同一药物组合物中施用，并且由于物理和化学特征不同，它们通过不同途径施用。在一个实施方案中，依照已制定的方案进行初始施用，然后基于观察到的效果进一步改变剂量、施用模式和施用时间。
在各种实施方案中，并行地(例如同时、基本同时或在同一治疗方案内)或相继地施用化合物，这取决于疾病的性质、患者的状况和使用的化合物的实际选择。在某些实施方案中，基于对所治疗的疾病和患者状况的评估确定在治疗方案期间各治疗剂的施用次序和重复施用次数。
预期的药物组合物提供治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)，能够例如每日一次、每日两次、每日三次等施用。一方面，药物组合物提供有效量的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)，能够每日一次给药。
在具体的实施方案中，在涉及施用化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的哮喘治疗中，通过也向患者提供其它针对哮喘的治疗剂或治疗，获得增加的治疗益处。在各种实施方案中，与第二药剂联合，对个体施用化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)，向个体提供了例如累加或协同益处。
当药物以治疗组合使用时，治疗有效剂量变化。当在联合治疗方案中使用时，药物和其它药剂的治疗有效剂量的确定通过任何方式完成。例如，可以采用节律给药，即，提供更频繁、更低的剂量，以便最小化毒副作用。在某些情况中，联合治疗允许化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)和第二药剂中的任一种或二者具有的治疗有效量低于单独施用任一药剂时会获得的治疗有效量。
作为非限制性实例，联合治疗方案包括以下治疗方案，其中化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的施用在用第二药剂治疗之前、期间或之后开始，并且持续到用第二药剂治疗期间的任何时间或用第二药剂治疗结束后。也包括以下治疗，其中化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)和联合使用的第二药剂，在治疗期期间同时或在不同时间和/或以减少或增加的间隔施用。联合治疗进一步包括周期性治疗，其在不同的时间开始和停止，以辅助患者的临床治疗。
在一些实施方案中，本文描述的联合治疗用作具体治疗方案的一部分，该治疗方案旨在从DP2拮抗剂例如化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)和并行治疗的共同作用中提供有益的效果。可以理解，在某些实施方案中，变更治疗、预防或改善寻求缓解的状况的剂量方案，在一个实施方案中，依照多种因素进行变更。作为非限制性实例，这些因素包括，个体患有的疾病或状况的类型，以及个体的年龄、体重、性别、饮食和/或身体状况。因此，在一些实施方案中，使用的剂量方案变化和/或偏离了本文阐述的剂量方案。
在一些实施方案中，本文提供了组合物和与治疗剂联合施用包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的组合物的方法，该治疗剂选自：5-脂氧合酶-激活蛋白抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、CYSLTR1拮抗剂、CYSLTR2拮抗剂、LTA4H抑制剂、BLT1拮抗剂、BLT2拮抗剂、血栓烷拮抗剂、DP1受体拮抗剂、DP1受体激动剂、IP受体激动剂、抗-IgE、趋化因子受体拮抗剂、IL5抗体、支气管扩张剂、茶碱、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、减充血剂、抗组胺剂、粘液溶解剂、皮质类固醇、糖皮质激素、抗胆碱能剂、止咳剂、止痛剂、祛痰剂和β-2激动剂。
在一些实施方案中，本文提供了组合物和与对治疗呼吸***状况有用的治疗剂联合施用包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的组合物的方法。对治疗呼吸***状况和病症有用的治疗剂包括：糖皮质激素；白三烯调节剂；肥大细胞稳定剂；抗毒蕈碱剂/抗胆碱剂；甲基黄嘌呤；抗组胺剂；奥马佐单抗、奥洛他定和氮卓斯汀；IgE阻滞剂；β2-肾上腺素能受体激动剂，例如：短效β2-肾上腺素能受体激动剂和长效β2-肾上腺素能受体激动剂。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与一种或多种其它治疗剂联合使用，该治疗剂选自抗炎剂、抗胆碱能剂(特别是M1/M2/M3受体拮抗剂)、β2-肾上腺素能受体激动剂、抗感染剂、抗组胺剂、PDE-4抑制剂、H1拮抗剂、H3拮抗剂(和/或反向激动剂)、H1/H3双重拮抗剂(和/或反向激动剂)、PDE4抑制剂、β2-肾上腺素能受体激动剂、皮质类固醇、非甾体GR激动剂、抗胆碱能剂、抗组胺剂、白三烯受体拮抗剂、CysLT1受体拮抗剂、双重CysLT1/CysLT2受体拮抗剂、NSAID和NO-供体或NSAID和质子泵抑制剂、UDP-葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)抑制剂。
在一些实施方案中，其它治疗成分以盐(例如作为碱金属或胺盐或作为酸加成盐)或前药(包括酯(例如烷基酯))的形式或作为溶剂化物(例如水合物)使用。一方面，如果适当的话，治疗成分将以光学纯形式或外消旋形式使用。
此类组合的个体化合物，在单独的或组合的药物制剂中相继或同时施用。
一方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与以下药剂组合或与其联合施用：一种或多种用来治疗哮喘的药剂(包括但不限于：联合吸入剂；吸入的β-2激动剂；吸入的皮质类固醇；白三烯调节剂；肥大细胞稳定剂；单克隆抗体；口服β-2激动剂；支气管扩张剂)；一种或多种用来治疗***反应的药剂(包括但不限于：抗组胺剂和减充血剂的组合；抗组胺剂；减充血剂；白三烯调节剂；鼻抗胆碱能剂；鼻皮质类固醇；鼻减充血剂；鼻肥大细胞稳定剂)；一种或多种用来治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药剂(包括但不限于：抗胆碱能剂；联合吸入剂；皮质类固醇；吸入的β-2激动剂；吸入的皮质类固醇；粘液溶解剂；口服β-2激动剂；支气管扩张剂)。
在任意本文描述的组合物、组合、治疗方法或治疗方法组合中，使用化合物2。在任意本文描述的组合物、组合、治疗方法或治疗方法组合中，使用晶体化合物2。
在任意本文描述的组合物、组合、治疗方法或治疗方法组合中，使用化合物1(游离酸)。
在某些实施方案中，UGT抑制剂的联合施用允许以较低剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。
作为非限制性实例，对治疗呼吸***状况和病症有用的治疗剂包括：糖皮质激素，例如环索奈德、二丙酸倍氯米松、布***、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松和曲安西龙；白三烯调节剂，例如孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和齐留通；肥大细胞稳定剂，例如色甘酸盐(色甘酸钠)和奈多罗米；抗毒蕈碱剂/抗胆碱能剂，例如异丙托品、氧托品和噻托；甲基黄嘌呤，例如茶碱和氨茶碱；抗组胺剂，例如甲氧苄二胺(吡拉明)、安他唑啉、苯海拉明、卡比沙明、抗敏安、氯马斯汀、茶苯海明、非尼拉敏、氯苯那敏(氯苯吡胺)、右氯苯那敏、溴苯那敏、曲普利啶、苯甲嗪、氯环嗪、羟嗪、氯苯甲嗪、异丙嗪、阿利马嗪(异丁嗪)、赛庚啶、阿扎他啶、酮替芬、阿伐斯汀、阿司咪唑、西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、特非那定、非索非那定、左旋西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定；奥马佐单抗、奥洛他定和氮卓斯汀；IgE阻滞剂；β2-肾上腺素能受体激动剂，例如：短效β2-肾上腺素能受体激动剂，例如柳丁氨醇(沙丁胺醇)、左旋沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、奥西那林、非诺特罗、甲磺酸比托特罗；和长效β2-肾上腺素能受体激动剂，例如沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗和班布特罗。
在一些实施方案中，本文提供了联合治疗，其联合了使用化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的治疗，和使用白三烯合成抑制剂或白三烯受体拮抗剂的治疗。
在一些实施方案中，第二治疗剂是FLAP抑制剂化合物。在一些实施方案中，FLAP抑制剂选自以下文献中描述的化合物：美国专利申请号11/538,762(作为US 7,405,302公开)；美国专利申请号12/131,828；美国专利申请号11/553,946(作为2007/0105866公开)；美国专利申请号11/925,841；美国专利申请号12/089,706；美国专利申请号12/089,707；美国专利申请号12/092,570；美国专利申请号11/744,555(作为2007/0219206公开)；美国专利申请号11/746,010(作为2007/0225285公开)；美国专利申请号11/745,387(作为2007/0244128公开)；美国专利申请号12/257,876；美国专利申请号61/055,887；美国专利申请号61/055,899；国际专利申请号PCT/US07/86188；WO 07/047207；WO07/056021；WO07/056220；WO07/056228；国际专利申请号PCT/US08/62310；国际专利申请号PCT/US08/062793；国际专利申请号PCT/US08/62580；国际专利申请号PCT/US2008/052960；国际专利申请号PCT/US08/81190；国际专利申请号PCT/US08/76225，其各自在此全文并入作为参考。
在一些实施方案中，第二治疗剂是FLAP抑制剂，其选自：MK886(也称作3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)；MK591(也称作3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)；和DG031(也称作BAY X1005；环戊基-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酸)、(3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)；(3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)；(3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸)；(3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)；(3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)；(3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苯甲基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)；(2-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基甲基]-2-乙基-丁酸)；(3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)；(3-[5-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)；(3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苯甲基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)、(3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸)，或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
在一些实施方案中，FLAP抑制剂选自在美国专利号4,929,626；4970215；5,081,138；5,095,031；5,204,344；5,126,354；5,221,678；5,229,516；5,272,145；5,283,252；5,288,743；5,292,769；5,304,563；5,399,699；5,459,150；5,512,581；5,597,833；5,668,146；5,668,150；5,691,351；5,714,488；5,783,586；5,795,900；和5,843,968中描述的化合物，对于此类FLAP抑制剂的公开内容，其各自在此并入作为参考。
在一些本文描述的实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与白三烯受体拮抗剂联合使用，后者包括但不限于CysLT1/CysLT2双重受体拮抗剂和CysLT1受体拮抗剂。CysLT1受体拮抗剂包括但不限于扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特，及其衍生物或类似物。在一个实施方案中，此类组合用来治疗呼吸***病症。
在另外的实施方案中，本文提供了联合化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的施用和抗炎症剂的施用的治疗。在具体的实施方案中，此类治疗用于治疗***素D2依赖的或***素D2介导的疾病或状况。
在某些方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与一种或多种用来治疗哮喘的药剂组合或与其联合施用，该药剂包括但不限于：联合吸入剂(丙酸氟替卡松和昔萘酸沙美特罗、布***和富马酸福莫特罗和茚达特罗和糠酸莫米松)；吸入的β-2激动剂(沙丁胺醇吸入剂；沙丁胺醇雾化剂溶液；福莫特罗；异丙肾上腺素口服吸入；左旋沙丁胺醇；奥西那林吸入；醋酸吡布特罗口服吸入；沙美特罗气雾剂吸入；沙美特罗粉末吸入；特布他林吸入剂)；吸入的皮质类固醇(倍氯米松口服吸入；布***吸入溶液；布***吸入剂；氟尼缩松口服吸入；氟替卡松吸入气雾剂；供口服吸入的氟替卡松粉末；莫米松吸入粉末；曲安西龙口服吸入)；白三烯调节剂(孟鲁司特；扎鲁司特；齐留通)；肥大细胞稳定剂(色甘酸钠吸入剂；奈多罗米口服吸入)；单克隆抗体(奥马佐单抗)；口服β-2激动剂(沙丁胺醇口服糖浆；沙丁胺醇口服片剂；奥西那林；特布他林)；支气管扩张剂(氨茶碱；胆茶碱；茶碱)。
一方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与一种或多种用来治疗***反应的药剂组合或与其联合施用，该药剂包括但不限于：抗组胺剂和减充血剂的组合(西替利嗪和伪麻黄碱；地氯雷他定和伪麻黄碱ER；非索非那定和伪麻黄碱；氯雷他定和伪麻黄碱)；抗组胺剂(氮卓斯汀鼻喷雾；溴苯那敏；溴苯那敏口服悬浮液；卡比沙明；西替利嗪；氯苯吡胺；氯马斯汀；地氯雷他定；右氯苯吡胺ER；右氯苯吡胺口服糖浆；苯海拉明口服；非索非那定；氯雷他定；异丙嗪)；减充血剂(伪麻黄碱)；白三烯调节剂(孟鲁司特；孟鲁司特颗粒)；鼻抗胆碱剂(异丙托品)；鼻皮质类固醇(倍氯米松鼻吸入；布***鼻吸入剂；氟尼缩松鼻吸入；氟替卡松鼻吸入；莫米松鼻喷雾；曲安西龙鼻吸入；曲安西龙鼻喷雾)；鼻减充血剂(苯肾上腺素)；鼻肥大细胞稳定剂(色甘酸钠鼻喷雾)。
一方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与一种或多种用来治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药剂组合或与其联合施用，该药剂包括但不限于：抗胆碱能剂-异丙托溴铵口服吸入)；联合吸入剂(沙丁胺醇和异丙托品(例如可必特、DuoNeb)；氟替卡松和沙美特罗口服吸入(例如舒利迭))；皮质类固醇(***片剂；醋酸氟氢可的松；氢化可的松片剂；甲泼尼龙；***龙液体；口服***；口服曲安西龙)；吸入的β-2激动剂(沙丁胺醇吸入剂；沙丁胺醇雾化剂溶液；福莫特罗；异丙肾上腺素口服吸入；左旋沙丁胺醇；奥西那林吸入；醋酸吡布特罗口服吸入；沙美特罗气雾剂吸入；沙美特罗粉末吸入；特布他林吸入剂)；吸入的皮质类固醇(倍氯米松口服吸入；布***吸入溶液；布***吸入剂；氟尼缩松口服吸入；氟替卡松吸入气雾剂；供口服吸入的氟替卡松粉末；曲安西龙口服吸入)；粘液溶解剂(愈创甘油醚)；口服β-2激动剂(沙丁胺醇口服糖浆；沙丁胺醇口服片剂；奥西那林；特布他林)；支气管扩张剂(氨茶碱；胆茶碱；茶碱)。
一方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与一种或多种其它治疗剂联合使用，或化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的药物组合物包含一种或多种其它治疗剂，例如选自抗炎剂、抗胆碱能剂(特别是M1/M2/M3受体拮抗剂)、β2-肾上腺素能受体激动剂、抗传染剂或抗组胺剂。在一种情况下，抗感染剂包括抗生素和/或抗病毒剂。在一个进一步的方面，包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)的组合包括一种或多种其它治疗活性剂，其中该一种或多种其它治疗活性剂选自抗炎剂例如皮质类固醇或NSAID、抗胆碱能剂、β2-肾上腺素能受体激动剂、抗感染剂例如抗生素或抗病毒剂或抗组胺剂。一个实施方案包括包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与β2-肾上腺素能受体激动剂和/或抗胆碱能剂和/或PDE-4抑制剂和/或抗组胺剂的组合。另一个实施方案包括包含化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)和皮质类固醇或NSAID的组合。
在一些实施方案中，其它治疗成分将以盐(例如作为碱金属盐或胺盐或作为酸加成盐)或前药(例如酯(例如烷基酯))的形式或作为溶剂化物(例如水合物)使用。一方面，如果适当的话，治疗成分将以光学纯形式使用。另一方面，如果适当的话，治疗成分将以外消旋形式使用。
β2-肾上腺素能受体激动剂的实例包括沙美特罗(作为外消旋体或单一对映异构体例如R-对映异构体)、柳丁氨醇(作为外消旋体或单一对映异构体例如R-对映异构体)、福莫特罗(作为外消旋体或单一非对映异构体例如R，R-非对映异构体)、沙甲胺醇、非诺特罗、卡莫特罗、依坦特罗、那明特罗、克仑特罗、吡布特罗、氟丁特罗、瑞普特罗、班布特罗、茚达特罗、特布他林，及其盐，例如沙美特罗的昔萘酸(1-羟基-2-萘羧酸酯)盐、柳丁氨醇的硫酸盐或游离碱，或福莫特罗的富马酸盐。在一个实施方案中，β2-肾上腺素能受体激动剂是长效β2-肾上腺素能受体激动剂，例如，提供约12小时或更长的有效支气管扩张的化合物。
在一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂组合或与其联合施用，特别是在适合吸入的制剂情况下。在这一方面有用的PDE4特异性抑制剂是已知抑制PDE4酶或发现充当PDE4抑制剂的任意化合物，和仅是PDE4抑制剂而不是抑制PDE家族其它成员(例如PDE3和PDE5，以及PDE4)的化合物的任意化合物。
抗胆碱能剂的实例是那些充当蕈毒碱受体拮抗剂的化合物，尤其是那些是M1或M3受体的拮抗剂、M1/M3或M2/M3受体的双重拮抗剂或M1/M2/M3受体的全拮抗剂的化合物。用于通过吸入施用的示例性化合物包括异丙托品(例如作为溴化物)、氧托品(例如作为溴化物)和噻托(例如作为溴化物)。也感兴趣的是瑞伐托酯(例如作为氢溴酸盐)和LAS-34273，其在WO 01/04118中公开。供口服施用的示例性化合物包括哌仑西平、达非那新(氢溴酸盐)、奥昔布宁、特罗地林、托特罗定、酒石酸托特罗定、奥替溴铵(例如作为溴化物)、曲司氯铵、索利那辛和琥珀酸索利那辛。
在一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与H1拮抗剂组合或与其联合施用。H1拮抗剂的实例包括但不限于氨来呫诺(amelexanox)、阿司咪唑、阿扎他啶、氮卓斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、西替利嗪、左旋西替利嗪、乙氟利嗪、氯苯吡胺、氯马斯汀、赛克力嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、地氯雷他定、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺柏斯汀、氯苯甲嗪、诺司咪唑、奥洛他定、哌香豆司特、吡拉明、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、异丁嗪和曲普利啶，特别是氮卓斯汀、西替利嗪、左旋西替利嗪、乙氟利嗪和非索非那定。
在另一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与H3拮抗剂(和/或反向激动剂)组合或与其联合施用。
在另一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与H1/H3双重拮抗剂(和/或反向激动剂)组合或与其联合施用。
另一方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与PDE4抑制剂组合或与其联合施用。
另一方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与β2-肾上腺素能受体激动剂组合或与其联合施用。
另一方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与皮质类固醇组合或与其联合施用。
另一方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与非甾体GR激动剂组合或与其联合施用。
另一方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与抗胆碱能剂组合或与其联合施用。
另一方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与抗组胺剂组合或与其联合施用。
另一方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与PDE4抑制剂和β2-肾上腺素能受体激动剂组合或与其联合施用。
另一方面，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与抗胆碱能剂和PDE-4抑制剂组合或与其联合施用。
在一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与吸入的皮质类固醇组合或与其联合对患者施用。
在一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与β2-肾上腺素能受体激动剂组合或与其联合对患者施用。在一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与短效β2-肾上腺素能受体激动剂组合或与其联合对患者施用。在一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与长效β2-肾上腺素能受体激动剂组合或与其联合对患者施用。
NSAID包括但不限于：阿司匹林、水杨酸、龙胆酸、水杨酸镁胆碱、水杨酸胆碱、水杨酸镁胆碱、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳、卡洛芬、非诺洛芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、萘普生、奥沙普秦、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、甲氯灭酸、甲氯灭酸钠、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、COX-2特异性抑制剂(例如但不限于塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、依托考昔、鲁米考昔、CS-502、JTE-522、L-745，337和NS398)。
皮质类固醇包括但不限于：倍他米松(Celestone)、***Deltasone)、阿氯米松、醛固酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布***、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的松、可的伐唑、地夫可特、脱氧皮质酮、***、去羟米松、去氧皮质酮、***、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯缩松、氟氢可的松、氟氢缩松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松醋酸酯、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定、氟替卡松、福莫可他、氯氟舒松、卤米松、氢化可的松/皮质醇、醋丙氢可的松、丁丙酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、氯替泼诺、甲羟松、甲***、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、***/***龙、利美索龙、替可的松、曲安西龙和乌倍他索。
在一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)与一种或多种药剂组合或与其联合施用，该药剂是UDP-葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)的抑制剂。UGT抑制剂包括在美国2003/0215462、美国2004/0014648中描述的那些UGT抑制剂。在一些实施方案中，UGT抑制剂的共同施用允许以较低剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。
此类组合的个别化合物在单独或组合的药物制剂中相继或同时施用。在一个实施方案中，个别化合物将在组合的药物制剂中同时施用。本领域技术人员将会清楚已知治疗剂的适当剂量。
本文提及的组合方便地与药学上可接受的稀释剂或载体一起以药物组合物的形式呈现以供使用。
化合物是N-乙基-2-(2′-((乙基氨基)甲基)-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯基-3-基)乙酰胺；2-(2′-((乙基氨基)甲基)-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯基-3-基)乙酸；2-(2′-((乙基氨基)甲基)-6-羟基-4′-(三氟甲基)联苯基-3-基)乙酸乙酯；2-(2′-((3-苯甲基-1-甲基脲基)甲基)-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯基-3-基)乙酸；3-(5′-(羧甲基)-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯基-2-基)-2-(2′-((乙基氨基)甲基)-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯基-3-基)丙酸；2，2′-(2′，2″-(乙基氮烷二基)双(亚甲基)双(6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯基-3，2′-二基))二乙酸；2-(2′-((3-苯甲基-1-乙基脲基)甲基)-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯基-3-基)乙酸甲酯；2-(2′-((3-苯甲基-1-乙基脲基)甲基)-6-羟基-4′-(三氟甲基)联苯基-3-基)乙酸乙酯；2-(2′-((3-苯甲基-1-乙基脲基)甲基)-6-羟基-4′-(三氟甲基)联苯基-3-基)乙酸；2-(2′-((((5′-(2-(苯甲氧基)-2-(甲基氨基)乙基)-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯基-2-基)甲基)(乙基)氨基)甲基)-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯基-3-基)乙酸；或(Z)-2-(2′-((3-苯甲基-1-乙基脲基)甲基)-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯基-3-基)-3-(5′-(羧甲基)-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯基-2-基)丙烯酸。
试剂盒/制品
为了在本文描述的应用的治疗方法中使用，本文还描述了试剂盒和制品。这样的试剂盒包括载体、包装或容器，该容器被区室化以容纳一个或多个容器，例如小瓶、管等，各个容器包含将在本文描述的方法中使用的一种单独的元素。合适的容器包括，例如，瓶子、小瓶、注射器和试管。在一个实施方案中，容器由各种材料例如玻璃或塑料制成。
本文提供的制品包含包装材料。用于包装药物产品的包装材料包括，例如，美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252所述的材料。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶子、管、袋子、容器、瓶子和适合所选制剂和预期施用和治疗模式的任何包装材料。大量本文提供的化合物和组合物的制剂被考虑用于对任何会受益于DP2受体拮抗的疾病、病症或状况的各种治疗。
例如，容器包含任选地在组合物中或与如本文公开的另一种药剂联合的化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)。这样的试剂盒任选地包括识别说明或标签，或与其在本文描述的方法中的应用相关的说明书。
试剂盒一般包括列出了内容物和/或使用说明的标签，和带有使用说明的包装插页。一般也包括一套说明书。
在一个实施方案中，标签在容器上或与容器关联。在一个实施方案中，当形成标签的字母、数字或其它字符附着、模塑或铭刻于容器自身时，标签在容器上；当它存在于也支撑容器的托座或托架内时，标签与容器关联，例如作为包装插页。在一个实施方案中，标签用来表明内容物将用于特定的治疗应用。标签也表明内容物的使用说明，例如在本文描述的方法中使用的说明。
在某些实施方案中，药物组合物在包装或分配器装置中提供，该装置包含一个或多个包含本文提供的化合物的单位剂型。举例来说，包装包含金属或塑料薄膜，例如泡罩包装。在一个实施方案中，包装或分配器装置附有施用说明。在一个实施方案中，包装或分配器也附有与容器关联的通知，该通知为管理药品的制造、使用或销售的政府机构所规定的形式，该通知反映了该药物形式被该机构批准用于人或兽医施用。例如，这样的通知是经美国食品和药品管理局批准用于处方药的标签，或批准的产品插页。在一个实施方案中，也制备在相容的药物载体中配制的包含本文提供的化合物的组合物，将其置于适当的容器中，并标注用于治疗所标明的病症。
应当理解，如本文使用的，描述为包含本文描述的药学上可接受的盐的药物组合物，例如液体溶液，包括含有盐的缔合和/或解离形式的药物组合物。因此，举例来说，本文描述的包含化合物2的水溶液的药物组合物包括包含一群钠阳离子和一群2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸根阴离子的组合物。
实施例
用于实施本文公开的方法的以下成分、制剂、过程和程序与上面描述的相对应。下面的程序详细描述了包含化合物1或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的制剂的示例性、非限制性实施方案，以及其药代动力学特征和药效学效应。仅作为举例，任选地如美国专利申请12/497,343中概述的或如本文概述的制备化合物1。
实施例1：化合物1和化合物1的盐(例如化合物2)的合成
2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯的制备
向2L反应烧瓶中加入300g 2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸和900mL甲醇。向反应溶液中加入6.4mL浓硫酸。将反应液在回流下加热3.5小时。反应完成时，反应混合物浓缩到～600g。向烧瓶中加入600mL甲基叔丁基醚(MTBE)，并浓缩到～600g。向烧瓶中再次加入600mLMTBE，并浓缩到～600g。然后向烧瓶中加入1.0L MTBE，并用750mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将有机物用硫酸钠干燥并过滤。使滤液浓缩成油并在真空下干燥至恒重。生成2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(301.8克；93％；通过液相色谱法测得纯度为99％)。
2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯的纯化
将22g 2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯作为油加载到在100mL己烷中的110g硅胶上。用5mL二氯甲烷来转移所有的2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯。柱体(plug)用500mL 9∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，接着用200mL 85∶15己烷∶乙酸乙酯洗脱。然后用4.5L 8∶2己烷∶乙酸乙酯洗脱收集产物。通过薄层色谱法(TLC：1∶1己烷∶乙酸乙酯)监测所有级分并在PMA中染色。合并包含产物的级分，浓缩成油，并在高真空下干燥至恒重。
步骤1：2-(3-(2-甲酰基-4-硝基苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(化合 物A)的制备
向12L反应器中加入199g 2-氟-5-硝基苯甲醛、230.9g 2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯、1.15L二氧杂环己烷和325.3g碳酸钾。搅拌悬浮液，并在70℃加热6小时。反应完成后，用5倍体积的二氧杂环己烷稀释反应混合物，在40℃过滤。用温的二氧杂环己烷洗涤滤饼两次。将滤液缓慢填充到10倍体积的1∶4 1N HCl∶水的溶液中，终pH＝2-3。然后过滤得到的悬浮液，用5倍体积水洗涤滤饼两次。得到的白色固体在40℃干燥。
步骤2：2-(3-(2-羟甲基-4-硝基苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(化合 物B)的制备
向5L烧瓶中加入333.8g化合物A、1.67L四氢呋喃(THF)和1.67L二氧杂环己烷。向得到的悬浮液中加入2.74g硼氢化钠。然后将悬浮液冷却到10℃，保持30分钟，之后加入2.74g硼氢化钠。在10℃搅拌30分钟，然后加入2.74g硼氢化钠。在10℃搅拌30分钟，然后加入2.74g硼氢化钠。在10℃搅拌6小时。加入2.74g硼氢化钠，在室温下搅拌反应混合物过夜。通过加入519mL 1N HCl直到pH＝2，淬灭反应。加入3.47L乙酸乙酯和1.62L水。分离各层，用1.62L 25％氯化钠水溶液洗涤有机物。分离各层，有机物用硫酸钠干燥。有机物在真空下在温度＜40℃在旋转蒸发仪上浓缩至干。化合物B在高真空下进一步干燥，获得橙色的油。(注意：反应体积应当从10倍体积的THF∶二氧杂环己烷增加到14倍体积的THF∶二氧杂环己烷，并且反应应当在室温下运行)。
步骤3：2-(3-(2-溴甲基-4-硝基苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(化合 物C)的制备
向377.2g化合物B和1.50L 1，2-二甲氧基乙烷的溶液中缓慢加入153.6mL三溴化磷，保持内部温度＜25℃。添加完成后，将反应混合物在50℃加热3小时。完成后，使反应液冷却至室温，缓慢加入3.77L水。搅拌悬浮液至少1小时并过滤。将固体用754mL水洗涤两次。粗制的385.5g化合物C用770mL MTBE研磨，搅拌2小时。过滤悬浮液，固体在真空下在40℃干燥至恒重。得到化合物C(355.1克；90％；通过液相色谱法测得纯度为96％)。
步骤4：2-(3-(2-(叔丁基硫代甲基)-4-硝基苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸 甲酯(化合物D)的制备
向12L反应器中加入355g化合物C、97.4mL 2-甲基-2-丙硫醇和1.8L THF，冷却反应混合物到0℃。加入8.7g氢化钠，在＜15℃保持10分钟。加入8.7g氢化钠，在＜15℃保持10分钟。加入8.7g氢化钠，在＜15℃保持10分钟。加入8.7g氢化钠，在＜15℃保持2小时。加入4mL 2-甲基-2-丙硫醇和1.5g氢化钠，在＜15℃保持2.5小时。反应完成时，缓慢加入7.0L水，保持内部温度低于22℃。让悬浮液搅拌过夜，之后过滤。固体用1.0L水洗涤两次。固体在真空下在40℃干燥至恒重。得到化合物D(363克；100％；通过液相色谱法测得纯度为95％)。
步骤5：2-(3-(4-氨基-2-(叔丁基硫代甲基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸 甲酯(化合物E)的制备
向12L烧瓶中加入355g化合物D、1.8L甲醇、500mL 1，1-二甲基肼和89.5g DARCO，加热悬浮液到65℃。加入6.75g氯化铁，搅拌1小时。加入6.75g氯化铁，搅拌1小时。加入6.75g氯化铁，搅拌1小时。加入6.75g氯化铁，搅拌7小时。完成后将反应液冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤。硅藻土用1.0L甲醇洗涤三次。滤液浓缩至干，获得稠油。该油在真空下进一步干燥至恒重。得到化合物E(381克；116％；通过液相色谱法测得纯度为94％)。
步骤6：2-(3-(2-(叔丁基硫代甲基)-4-特戊酰氨基苯氧基)-4-甲氧基苯 基)乙酸甲酯(化合物F)的制备
向5L烧瓶中加入329g化合物E和1.4L二氯甲烷(DCM)。向溶液中加入199mL三乙胺，并冷却到15℃。加入156mL特戊酰氯，并加热到40℃。在40℃搅拌1小时。完成后将反应混合物冷却到0℃，并用1.6L水淬灭。加入800mL DCM，分离各层。水层用800mL DCM再次萃取。合并的有机物用1.3L饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩到885g，然后加入650mL庚烷。浓缩到700g，并加入650mL庚烷。浓缩到600g，并加入2.1L庚烷，搅拌混合物15小时。15小时后形成大块固体。倾去庚烷，将大的固体打碎成较小的块。加入2L庚烷，并搅拌5小时。过滤悬浮液，用庚烷洗涤固体。固体在真空下在40℃干燥至恒重。得到化合物F(341.8克；85％；通过液相色谱法测得纯度为90％)。
步骤7：2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)苯氧 基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物1)的制备
缓慢向299.3g化合物F、1.2L THF和900mL甲醇的溶液加入66.4mL 50％氢氧化钠溶液；保持内部温度＜25℃。将反应混合物在室温下搅拌3小时。2150g反应混合物浓缩到600g，加入2.2L水。水溶液用900mL MTBE洗涤，共重复四次。向包含化合物1的水层加入930mL乙醇，将溶液冷却到10℃。保持内部温度为10℃的同时，缓慢加入300mL 4M HCl，直到pH＝2-3。将油性悬浮液在室温下搅拌不少于5小时，之后过滤得到的悬浮液。固体用600mL水洗涤两次，在高真空下在40℃干燥72小时获得恒重。得到化合物1(279克；96％；通过液相色谱法测得纯度为98.2％)。(注意：在加入50％NaOH期间，反应混合物应当冷却到＜10℃，以避免形成相对保留时间为0.68的特定杂质。添加完成后，应当在室温下搅拌反应混合物)。
从化合物1移除残留溶剂
向82.8g化合物1加入410mL乙酸乙酯，加热悬浮液至回流，从而获得溶液。缓慢加入410mL庚烷，直到形成混浊的溶液，然后其在回流下加热直到获得澄清溶液。让溶液冷却至室温，并进一步冷却到0℃。过滤悬浮液，使用最小量的庚烷进行转移。固体在高真空下在40℃干燥至恒重。固体的XRPD显示它是化合物1的模式1。
步骤8：2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)苯氧 基)-4-甲氧基苯基)乙酸钠盐(化合物2)的制备
向3L烧瓶中加入277.6g化合物1、833mL甲醇和416mL THF。将得到的溶液冷却到10℃，缓慢加入25.6mL 50％NaOH(0.80当量)。在室温下搅拌至少1小时，之后测量pH。当～pH＝8.9时反应完成。测得pH＝6.7。加入另一个0.10当量的3.15mL 50％NaOH，搅拌40分钟。pH＝6.8。加入另一个0.05当量的1.58mL 50％NaOH，搅拌30分钟。pH＝8.0。加入另一个0.015当量的0.50mL 50％NaOH，搅拌30分钟。pH＝9.12。反应完成后(0.965当量的50％NaOH)，浓缩溶液至450g。加入1.1L MTBE，并浓缩到400g。加入1.1L MTBE，并浓缩到500g。加入1.1L MTBE，并浓缩到400g。缓慢加入1.6L庚烷，搅拌5小时。无固体沉淀，浓缩粘性材料至干。在2.65L MTBE中在回流下溶解331g化合物2。浓缩溶液至1860g，缓慢将其滴加到19.8L庚烷中。搅拌悬浮液过夜。过滤得到的悬浮液，在40℃干燥至恒重。得到化合物2(262克；90％；通过液相色谱法测得纯度为97％)。
2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧 基苯基)乙酸钠盐晶体(晶体化合物2)的制备
向12L烧瓶中加入260.6g化合物2(非晶形的)和782mL丙酮。将得到的混合物加热到40℃以形成溶液。通过加液漏斗在35分钟内缓慢向溶液加入1.30L庚烷。将浑浊的混合物加热到回流，直到获得澄清溶液。让溶液冷却至室温，搅拌72小时。向悬浮液中加入2.6L庚烷，继续搅拌24小时。过滤悬浮液，用1.0L庚烷洗涤固体。分离的固体在60℃在高真空下干燥24小时。残留溶剂数据显示高水平的丙酮。分离的化合物2在60℃在高真空下进一步干燥12天。得到化合物2(242.5克；93％；通过液相色谱法测得纯度为96.8％)。
化合物1的盐
盐形成实验在3种溶剂(THF、IPA和ACN)中使用5种碱进行。使用的实验程序是：称重50mg化合物1(游离酸)加到2cm3小瓶中，加入10倍体积(500μl)的THF、IPA或ACN，以获得均质溶液。在环境下，将1当量适当的碱的水溶液加入到各个小瓶中。澄清溶液在4℃冷却，如果未获得沉淀，将样品进一步冷却到-20℃，之后在环境下缓慢蒸发。悬浮液经历一系列从室温到50℃的加热/冷却循环(8小时循环)，共8天。
使用KOH，以形成化合物1的钾盐。
使用NaOH，以形成化合物1的钠盐。
使用L-精氨酸，以形成化合物1的L-精氨酸盐。
使用L-赖氨酸，以形成化合物1的L-赖氨酸盐。
使用N-甲基葡糖胺，以形成化合物1的N-甲基葡糖胺盐。
熟化和冷却后未获得晶体盐。熟化5天后从包含KOH和NaOH的样品过滤的固体是非晶形的。在室温蒸发溶剂后仅获得玻璃状材料，并且对于任一样品，在偏振光下未观察到结晶迹象。
实施例2：化合物1和化合物2的结晶研究
对化合物1和化合物2结晶和/或形成多晶型物、溶剂化物和水合物的倾向的研究，使用如下各种程序进行：部分结晶的化合物1(模式1)和非晶的化合物2在以下实验中使用(在多达14种溶剂中)：
-从室温到50℃的熟化循环。
-浓缩的溶液从室温冷却到4℃然后到-20℃。
-在室温从浓缩溶液中蒸发溶剂。
化合物1
始终使用以下实验程序。将25-30mg化合物1(模式1)称重到2cm3小瓶中，加入适当体积的溶剂[DCM(5体积)、氯苯(20体积)、甲苯(20体积)、苯甲醚(20体积)、庚烷(20体积)、叔丁基甲基醚(20体积)、乙酸乙酯(10体积)、丙酮(5体积)、乙醇(5体积)、甲醇(5体积)、乙腈(10体积)、四氢呋喃(5体积)、水(20体积)、硝基甲烷(20体积)]。在环境下振荡，获得悬浮液，除了包含DCM、丙酮、乙醇、甲醇和四氢呋喃的样品。悬浮液然后经历一系列从室温到50℃的加热/冷却循环(8小时循环)共8天，其中5天后对过滤的固体进行中间体XRPD分析。如果未获得沉淀，将所有在环境下获得的澄清溶液在蒸发前冷却到4℃。
由在乙酸乙酯、丙酮和硝基甲烷中蒸发溶剂后回收的固体，也获得XRPD模式1。
在氯苯、甲苯、叔丁基甲基醚和水中熟化5天后，记录了XRPD模式2。
在4℃在乙醇和甲醇中贮存5天后，获得XRPD模式3。
在氯苯中在熟化8天后或者在DCM中在4℃贮存5天后，熟化和4℃冷却后，记录了XRPD模式4。
化合物2
另一系列实验用化合物2的非晶材料在相同范围的2类和3类溶剂中使用以下程序进行。将25-30mg非晶化合物2称重到2cm3小瓶中，并且加入适当溶剂：DCM(5体积)、氯苯(5体积)、甲苯(5体积)、苯甲醚(5体积)、庚烷(20体积)、叔丁基甲基醚(5体积)、乙酸乙酯(5体积)、丙酮(5体积)、乙醇(5体积)、甲醇(5体积)、乙腈(5体积)、四氢呋喃(5体积)、水(5体积)、硝基甲烷(5体积)。
在环境下振荡，获得均质溶液，除了包含庚烷的样品(化合物2未溶解)：该样品然后在5天时期内进行一系列从室温到50℃的加热/冷却循环(8小时循环)。所有澄清溶液冷却到4℃。如果未获得沉淀，样品进一步冷却到-20℃，之后在环境下缓慢蒸发。
化合物2在环境下在5体积的几乎所有最常见的2类和3类溶剂中完全溶解，例外是庚烷。在该溶剂中，化合物2在50℃在20体积中不溶解，并且熟化循环5天后仍然作为非晶材料保持在悬浮液中。包含丙酮和甲醇的样品蒸发后，获得非晶的胶和晶体材料的混合物。这些样品在偏振光下显示双折射，并且在由丙酮蒸发后获得的固体记录的X射线衍射图上检测到微小的结晶度：钠盐模式1。蒸发后，使这2个样品在室温在搅拌下熟化，同时加入0.5mL庚烷(作为反溶剂)，以结晶这些样品的非晶部分。12小时后，在真空下过滤固体，XRPD分析显示相同的晶体特征(钠盐模式1)，伴有结晶度的显著增加。
化合物2的模式1也通过以下方法之一由非晶化合物2获得：
-在氯苯和EtOAc/庚烷混合物中熟化(室温-50℃/8小时循环)后；
-GVS，在25℃；
-贮存，在40℃/75％相对湿度；
-在室温在丙酮和甲醇中缓慢蒸发，然后用庚烷熟化12小时后。
实施例3：X射线粉末衍射(XRPD)
在Bruker AXS/Siemens D5000或Bruker AXS C2 GADDS或Bruker AXS D8 Advance衍射仪上，采集X射线粉末衍射图。
Bruker AXS/Siemens D5000
在Siemens D5000衍射仪上，使用Cu Ka辐射(40kV，40mA)，θ-θ测角仪，V20发散和接收狭缝，石墨次级单色仪和闪烁计数器，采集X射线粉末衍射图。该仪器使用经验证的Corundum标准(NIST1976)进行性能检查。用于数据采集的软件是Diffrac Plus XRDCommander v2.3.1，并且使用Diffrac Plus EVA v 11，0.0.2或v 13.0.0.2分析和呈递数据。
环境条件
在环境条件下运行的样品使用粉末制备为平板试样。将大约10mg样品轻轻地塞进在抛光的零背景(510)硅片中切进的空腔中。样品在分析期间在其自身平面上旋转。数据采集的细节是：
·角度范围：2-42°2θ
·步长：0.05°2θ
·采集时间：4s.步-1
Bruker AXS C2 GADDS
在Bruker AXS C2 GADDS衍射仪上，使用Cu Ka辐射(40kV，40mA)，自动化的XYZ阶段，用于自动样品定位的激光视频显微镜和HiStar二维面积检测器，采集X射线粉末衍射图。X射线光学器件包含与0.3mm针孔准直仪耦联的单一
Figure BDA00001851159800791
多层膜镜。射束发散，即样品上X射线束的有效尺寸，是大约4mm。使用θ-θ连续扫描模式，其具有20cm的样品-检测器距离，这给出3.2°-29.7°的有效2θ范围。典型地，样品会暴露于X射线束120秒。用于数据采集的软件是适用于WNT 4.1.16的GADDS，并且使用Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2或v 13.0.0.2分析和呈递数据。
环境条件
在环境条件下运行的样品使用如收到的粉末制备为平板试样，无需研磨。将大约1-2mg样品轻轻压在载玻片上，以获得平的表面。
Bruker AXS D8 Advance
在Bruker D8衍射仪上，使用Cu Ka辐射(40kV，40mA)、θ-2θ测角仪，以及V4发散和接收狭缝、Ge单色仪和Lynxeye检测器，采集X射线粉末衍射图。该仪器使用经验证的刚玉(Corundum)标准(NIST1976)进行性能检查。用于数据采集的软件是Diffrac Plus XRDCommander v2.5.0，并且使用Diffrac Plus EVA v 11，0.0.2或v 13.0.0.2分析和呈递数据。作为使用粉末的平板试样，样品在环境条件下运行。将大约10mg样品轻柔地塞进在抛光的零背景(510)硅片中切进的空腔中。样品在分析期间在其自身平面上旋转。数据采集的细节是：
·角度范围：2-42°2θ
·步长：0.05°2θ
·采集时间：0.5s.步-1
非晶化合物2的XRPD
图1显示了非晶化合物2的XRPD。
晶体化合物2的模式1的XRPD(在25℃GVS后)
模式1的X射线粉末衍射图在图2中显示，并且特征峰在表1中列出。
表1：晶体化合物2的模式1的XRPD图峰数据
  角度2-θ°   强度％
  3.75   91.5
  6.80   39.7
  8.72   37.9
  11.11   32.2
  13.59   100.0
  15.78   36.3
  17.13   87.6
  17.54   46.4
  17.94   47.3
  18.81   50.7
模式1游离酸的XRPD
化合物1的模式1的X射线粉末衍射图在图4中显示，并且特征峰在表2中列出。
表2：晶体化合物1的模式1的XRPD图峰数据
  角度2-θ°   强度％
  11.43   53.5
  16.93   71.5
  17.93   100.0
  18.95   66.9
模式2游离酸(来自水)的XRPD
化合物1的模式2的X射线粉末衍射图在图5中显示，并且特征峰在表3中列出。
表3：晶体化合物1的模式2的XRPD图峰数据
  角度2-θ°   强度％
  11.23   32.9
  11.50   91.6
  12.34   41.3
  13.67   50.5
  16.51   57.9
  16.99   53.7
  17.99   100.0
  19.07   73.3
  20.62   63.8
  22.50   51.3
  22.77   45.5
  23.04   56.2
模式3游离酸(来自甲醇)的XRPD
化合物1的模式3的X射线粉末衍射图在图6中显示，并且特征峰在表4中列出。
表4：晶体化合物1的模式3的XRPD图峰数据
  角度2-θ°   强度％
  6.30   24.6
  8.10   100.0
  10.15   12.9
  11.95   54.8
  13.56   27.5
  14.91   14.1
  16.04   19.4
  角度2-θ°   强度％
  16.36   46.0
  16.50   47.1
  17.63   25.9
  18.29   61.3
  18.75   39.7
  18.91   55.8
  19.59   31.1
  19.80   27.5
  21.54   33.3
  23.42   40.9
  25.47   32.3
模式4游离酸(来自氯苯)的XRPD
化合物1的模式4的X射线粉末衍射图在图7中显示，并且特征峰在表5中列出。
表5：晶体化合物1的模式4的XRPD图峰数据
  角度2-θ°   强度％
  4.11   41.2
  8.26   21.7
  11.46   15.7
  12.38   100.0
  16.52   60.9
  18.57   30.7
  20.65   60.1
  22.00   86.1
  24.87   34.3
实施例4：差示扫描量热法(DSC)和热重量分析(TGA)
在配备了50位自动进样器的Mettler DSC 823e上采集DSC数据。该仪器使用经验证的铟进行能量和温度的校准。典型地，0.5-1.5mg的各个样品在带针孔的铝盘中以10℃.min-1从25℃加热到300℃。在样品上保持50ml.min-1的氮气吹扫。仪器控制和数据分析软件是STARe v9.10。
在配备了34位自动进样器的Mettler TGA/SDTA 851e上采集TGA数据。该仪器使用经验证的铟校准温度。典型地，将3-10mg各个样品加载到预称重的铝坩锅上，并以10℃.min-1从环境温度加热到350℃。在样品上保持50ml.min-1的氮气吹扫。仪器控制和数据分析软件是STARe v9.10。
非晶化合物2
记录的一个4.45％w/w的质量损失与残留溶剂的存在相关。在109℃(中点)注意到可能的玻璃转化。
晶体化合物2的模式1(在25℃GVS后)
在DSC中，在约70.45℃、122.26℃和138.06℃观察到吸热峰。
在40℃/75％相对湿度下贮存1周后，对非晶化合物2样品进行TGA-DSC，显示5.57％w/w的质量损失，这与DSC中在31.8℃的去溶剂化峰相关。在130.1℃记录到熔化，并且从～260℃发生降解。
模式1游离酸
在TGA中观察到1.51和6.91％w/w的2次质量损失，这与DSC中在32.7和77.8℃(开始)记录到的2个吸热事件相关，其可与去溶剂化现象对应。第三次吸热在136.4℃(开始)记录到，对应于产物的熔化。从～260℃发生降解。
模式2游离酸
由甲苯获得的样品记录到2.61％w/w的质量损失，这与DSC中在138.7℃(开始)处的宽的去溶剂化峰相关。
由水获得的样品记录到2.56％w/w的质量损失，这与DSC中在52.1℃(开始)测量的去溶剂化峰相关。在139.2℃(开始)记录到与熔化相关的第二次吸热。从～260℃发生降解。
模式3游离酸(来自甲醇)
由甲醇获得的样品记录到1.95％w/w的质量损失，这与DSC中在38.9℃(开始)的吸热峰相关。在147.3℃记录到与熔化相关的第二次吸热。从～260℃发生降解。
由甲醇获得的样品在80℃在真空烤箱中干燥。2小时后，通过TGA/DSC分析样品。在TGA中记录到1.1％w/w的质量损失，这与DSC中的弱吸热事件相关。在148.5℃(开始)记录到与熔化相关的第二次吸热。从～260℃发生降解。
实施例5：重量蒸气吸附(GVS)
使用由SMS分析套件软件控制的SMS DVS内在水分吸附分析仪，获得等温吸附。通过仪器控制，样品温度保持在25℃。通过总流速为200ml.min-1的干燥和潮湿的氮气的混合流来控制湿度。通过位于样品附近的标刻度的Rotronic探针(动态范围1.0-100％相对湿度)，测量相对湿度。随％相对湿度变化的样品重量变化(质量松弛)不断通过微量天平(精度±0.005mg)监控。典型地，将5-20mg样品在环境条件下放置到配衡的不锈钢网篮中。在40％相对湿度和25℃(典型的室内条件)加载和卸载样品。水分等温吸附如下面概述的(2次扫描，给出1个完整循环)进行。标准等温吸附在25℃在0.5-90％相对湿度范围内以10％相对湿度间隔进行。
表6.SMS DVS内在实验的方法参数
  参数   值
  吸附-扫描1   40-90
  解吸/吸附-扫描2   85-干燥，干燥-40
  间隔(％相对湿度)   10
  扫描数目   2
  流速(ml.min-1)   200
  温度(℃)   25
  稳定性(℃.min-1)   0.2
  吸附时间(小时)   6小时
化合物1的模式1
在0-90％相对湿度之间，质量变化超过12％w/w(尚不知该吸收与材料的晶体部分有多大的相关)。材料是吸湿的。GVS分析后在XRPD中未观察到显著变化。
非晶化合物2
使样品潮解(在80％相对湿度，质量变化＞30％w/w)。第1条吸附/解吸曲线之间的交叉是因为结晶现象。GVS后通过XRPD观察到结晶固体(钠盐模式1)。
实施例6：热力学水溶解度
通过在水中悬浮足够的化合物，以得到最大终浓度≥20mg.ml-1的化合物的母体游离形式，来测定水溶解度。悬浮液在25℃平衡24小时然后测量pH。除非另外说明，然后将悬浮液通过玻璃纤维C过滤器过滤到96孔板中。然后将滤液稀释101倍。通过HPLC参照在DMSO中大约0.25mg.ml-1的标准溶液进行定量。注射不同体积的标准、稀释和未稀释的样品溶液。通过在与标准注射中的主峰相同的保留时间处发现的峰的整合，测定峰面积，使用峰面积计算溶解度。
表7.溶解度测量的HPLC方法参数
Figure BDA00001851159800851
Figure BDA00001851159800861
在配备了二极管阵列检测器的Agilent HP1100串联***上，使用ChemStation软件vB.02.01-SR1，进行分析。
表8.溶解度结果
Figure BDA00001851159800862
Figure BDA00001851159800871
注意到，对于游离碱和钠盐，在pH 1.5缓冲液中的溶解度比在pH 4中更高，这对仅有一个羧基的化合物是不寻常的。但是，存在酰胺基团，其具有的预测的碱性pKa是0.7(其低于我们可测量的范围)，这可以解释看到的较高的溶解度。
对于钠盐在pH 7.4缓冲液中的溶解性，饱和溶液必须离心，因为该溶液无法通过我们的标准滤板
化合物1的模式1：在水中的热力学溶解度为6.2mg/mL(未过滤的溶液的pH：7.92)。
非晶化合物2：在水中的热力学溶解度＞20mg/mL(未过滤的溶液的pH：8.18)。
实施例7：化学纯度测定
用配备了二极管阵列检测器的Agilent HP 1100串联***，使用ChemStation软件vB.02.01-SR1，通过HPLC进行纯度分析。
表9-化学纯度测定的HPLC方法参数
Figure BDA00001851159800872
Figure BDA00001851159800881
发现化合物1和化合物2的样品的纯度大于90％。在一些实施方案中，发现化合物1的样品的纯度大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％。在一些实施方案中，发现化合物2的样品的纯度大于94％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％。
在一些实施方案中，化合物2的样品包括可检测量的至少一种以下化合物：
Figure BDA00001851159800882
Figure BDA00001851159800891
残留溶剂
进行对残留溶剂的检测，以检测用于合成的可能存在于API中的痕量溶剂。使用配备了火焰电离检测器(FID)的气相色谱仪，通过顶空或直接注射分析进行分析。合成中使用的所有残留溶剂都能够用这一方法检测。
可能残留的溶剂包括丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、甲基-叔丁基-醚(MTBE)、乙酸乙酯、四氢呋喃、庚烷、二甲氧基乙烷(DME)。
表10.通过GC顶空分析的残留溶剂
  残留溶剂   量(ppm)
  丙酮   8412ppm
  乙醇   ＜145ppm
  甲醇   ＜130ppm
  MTBE   ＜114ppm
  THF   ＜137ppm
  庚烷   1405ppm
  乙酸乙酯   413ppm
  二氯甲烷   ＜215
  1，4-二氧杂环己烷   ＜198ppm
  DME   ＜148ppm
实施例8：重金属(如铅)
该试验依照USP<231>方法II进行。
药物组合物
包含化合物1(包括其药学上可接受的盐(例如化合物2)和/或药学上可接受的溶剂化物)的药物组合物包括多种形式。一方面，药物组合物为口服剂型的形式。在一些实施方案中，口服剂型配制为：口服溶液、口服悬浮液、片剂、丸剂或胶囊。
实施例9：口服溶液
一方面，为口服溶液形式的口服药物组合物如下面概述的制备。
口服溶液制备为含20mg/mL的化合物2。
口服溶液A：
在一个实施方案中，用以下成分制备口服药物组合物：
-20mg/mL化合物2
-10mM Na2CO3水溶液
-20％丙二醇
口服溶液B：
在一个实施方案中，用以下成分制备口服药物组合物：
-20mg/mL化合物2
-10mM Na2CO3水溶液
-20％丙二醇
-2％Tween 80
口服溶液C：
在一个实施方案中，用以下成分制备口服药物组合物：
-20mg/mL化合物2
-0.5％methocel水溶液
上述化合物2的口服溶液的制造过程如下：称量需要量的碳酸钠(如果存在的话)并转移到容器中。加入需要量的水以形成10mM溶液，混合直至溶解。称量需要量的丙二醇和Tween 80(如果存在的话)，并将其加入到溶液中，混合直至均匀。称量需要量的化合物2并缓慢加入到溶液中。混合直到所有化合物2都溶解(如果必要的话，进行超声处理、加热或搅拌)。
实施例10：胶囊制剂
即释胶囊
在一个实施方案中，用于对人类施用的化合物2的胶囊制剂用以下成分制备：
Figure BDA00001851159800911
匹配的安慰剂胶囊(用于临床研究目的)用以下成分制备：
Figure BDA00001851159800912
制备胶囊中的化合物2的过程(其与安慰剂胶囊的制备相同)如下：称量需要量的化合物2，加入到适当大小的胶囊中，并封闭胶囊。例如，在一个实施方案中，将5mg化合物2放置到4号胶囊中。在一个实施方案中，将50mg化合物2放置到4号胶囊中。在一个实施方案中，将50mg化合物2放置到1号胶囊中。在一个实施方案中，将200mg化合物2放置到1号胶囊中。
在一些实施方案中，胶囊在25℃贮存多达48小时。
在用上面描述的胶囊制剂和上面描述的口服溶液给药的大鼠和狗中，在不同口服制剂之间观察到的生物利用度没有显著差别。
肠溶包衣胶囊
胶囊制备
使用胶囊(1号，白色不透明V形帽(HPMC)，由Capsugel制造，批号90083361)，将化合物2(模式1)放置到各个胶囊中(约58.5mg到约64.5mg化合物2)。各个胶囊的主体和帽之间的连接用明胶手动接合。
使用Eudragit L100-55(pH 5.5)、Eudragit L100(pH 6.0)和Eudragit S100(pH 7.0)制备三种肠溶包衣的胶囊。
聚合物制备
三种肠溶包衣聚合物的各自的逐步程序在下面列出。
Eudragit L100-55(pH 5.5)
  成分   重量％
  Eudragit L100-55   29.6
  1N NaOH   10.0
  水   60.4
为制备分散剂，将Eudragit L100-55缓慢加入到水中，并搅拌约5分钟。确保粉末彻底弄湿，并且避免结块和形成泡沫。
向悬浮液中加入1N NaOH，并搅拌约30分钟，以形成分散剂。
  成分   重量％
  Eudragit L100-55分散剂   41.67％
  柠檬酸三乙酯   1.25％
  滑石   6.25％
  水   50.83％
  西甲硅油   NA
使用高剪切混合器在水中搅匀滑石和柠檬酸三乙酯10分钟，以形成赋形剂悬浮液。加入7滴西甲硅油。
将赋形剂悬浮液缓慢倒入Eudragit分散剂中。
Eudragit L100(pH 6.0)
  成分   重量％
  Eudragit L100   9.9
  柠檬酸三乙酯   4.98
  1N NH4OH   5.60
  滑石   4.96
  水   74.49
  西甲硅油   NA
向2/3的水中缓慢加入Eudragit L100，并搅拌约5分钟。确保粉末彻底弄湿，并且避免结块和形成泡沫。在搅拌下缓慢向悬浮液加入1N NH4OH，并搅拌约60分钟。在搅拌下向悬浮液加入柠檬酸三乙酯，并搅拌约60分钟。使用高剪切混合器用剩下的1/3水搅匀滑石约10分钟。加入11滴西甲硅油。将滑石悬浮液倒入分散剂中，然后搅拌过夜。
Eudragit S100(pH 7.0)
 成分   重量％
 Eudragit S100   9.94
 柠檬酸三乙酯   4.97
 1N NH4OH   6.75
 滑石   4.97
 水   73.37
 西甲硅油   NA
向2/3的水中缓慢加入Eudragit S100，并搅拌约5分钟。确保粉末彻底弄湿，并且避免结块和形成泡沫。在搅拌下缓慢向悬浮液加入1N NH4OH，并搅拌约60分钟。在搅拌下向悬浮液加入柠檬酸三乙酯，并搅拌约60分钟。使用高剪切混合器用剩下的1/3水搅匀滑石约10分钟。加入11滴西甲硅油。在搅拌的同时将滑石悬浮液倒入分散剂中。
肠溶包衣过程
肠溶包衣过程在流化空气流化床制粒机中进行。利用沃斯特(Wurster)(底部喷雾)设置。将聚合物注入制粒机中以应用包衣。最终包衣百分比是各个聚合物的大约10％重量比。在过程期间根据对床体积的观察对喷雾空气进行调节。为保持最小的床体积，除了活性胶囊以外，还制造安慰剂胶囊。
 参数  L100-55   L100   S100
 泵速(mL/min)   1.7   1.6   1.6
 入口流动(cfm)   60   60   60
 包衣时间(min)   38   40   19
 喷雾空气(psi)   10   10   13
 过滤器清理(psi)   30   30   30
 入口温度(℃)   45.2   45.0   45.0
 产物温度(℃)   43.2   43.2   43.2
分析检查
来自三种肠溶包衣中的每一种的典型样品在SGF(-酶)中经历2小时。然后移走胶囊，并放置到高pH缓冲液中，以记录崩解时间。
  包衣   释放缓冲液pH  总时间(min)
  L100-55   5.5   12
  L100   6.0   20
  S100   7.0   44
  S100   7.4   12
实施例11：局部给药研究
处于禁食状态的雄性Sprague-Dawley大鼠(重量约200到约300克)在十二指肠、空肠或回肠中接受化合物2溶液(5％methocel)的单一注射。这与化合物2的相同制剂的PO施用相比较。所有大鼠都以10mg/kg给药。
局部给药研究的结果在表11中显示。
表11.大鼠中的局部给药研究
Figure BDA00001851159800951
表11中显示的结果证明化合物2优先在空肠中吸收。
在单独的研究中，雄性比格犬用如本文描述的胶囊制剂给药。结果在下面呈现。
Figure BDA00001851159800952
1肠溶包衣是L100-55
虽然呈现了用L100-55包衣的胶囊的结果，但是所有三种肠溶包衣的胶囊都提供可比较的结果。
实施例12：代谢途径的识别
使用以下材料研究化合物1的代谢特征：(1)雄性Sprague-Dawley大鼠、雄性比格犬和人肝微粒体；(2)大鼠和人肝细胞；(3)从雄性Sprague-Dawley大鼠收集的胆汁；和(4)给药后的大鼠和狗血浆。
材料
雄性Sprague-Dawley大鼠、雄性比格犬和混合库人肝微粒体从Xenotech(Kansas City，MO)购买。大鼠和人肝细胞以及InVitroGRO HI培养基从In Vitro Technologies(Gaithersburg，MD)购买。
微粒体
为检测定性的代谢特征，30μM化合物1与大鼠、狗或人肝微粒体(1mg/mL)有氧孵育。孵育在pH7.4磷酸盐缓冲液中在37℃进行，通过加入β-NADPH和UDPGA(终浓度分别为1mM和3mM)开始反应。60min后，通过加入含1.5％乙酸的等体积乙腈，终止反应。离心样品，转移上清液以供LC/MS分析。
肝细胞
大鼠、狗或人肝细胞依照供应商的说明解冻。使用台盼蓝方法计数细胞，然后用KB培养基稀释到1x 106个活细胞/ml。化合物1以30μM测试，并与大鼠肝细胞37℃孵育多达2小时，而在人肝细胞中为4小时。新鲜人肝细胞来自单一雄性供体lot Hu0778(CellsDirect，Raleigh，NC)。加入含1.5％乙酸的等体积乙腈终止反应，离心，转移上清液以供LC-MS/MS分析。
大鼠胆管插管
手术放置了胆管和颈静脉套管的大鼠从Charles RiverLaboratories购买，并让其适应2天。化合物1作为0.9％盐水中的溶液(2mg/mL；1mL/kg)，向三只大鼠静脉内给药(2mg/kg)。在给药后0-2、2-5、5-8和8-24小时的时间点，在8mL闪烁小瓶中收集胆汁，并贮存在-40℃直到LC-MS/MS分析。在给药后0-4、4-8和8-24小时的时间点，在5mL闪烁小瓶中收集尿，并贮存在-40℃直到通过LC-MS/MS分析。
LC-MS分析
使用连接在具有SCL-10A VP***控制器的Shimadzu LC-10ADVP上的Waters YMC ODS-AQ柱(2.1x 150mm；3μm)进行分析。串联的质谱(MS/MS)检测，在Sciex ABI3200QTrap上，通过多反应监测、前体离子扫描和增强的产物离子扫描，以正离子模式(ESI)进行。流动相包含：含0.05％甲酸的10mM乙酸铵水溶液(溶剂A)和含0.05％甲酸的50％乙腈/50％甲醇中的10mM乙酸铵(溶剂B)。流速保持在0.25mL/min，总运行时间是65min。使用如下线性梯度分离分析物：
1.流动相在5％B保持5min，
2.接下来50min内B从5％增加到95％，
3.B在95％保持恒定5min，并且
4.B恢复到初始梯度条件。
对于代谢物定量，如上进行相同的分析，但流速保持在0.25mL/min，总运行时间是18min。使用如下线性梯度分离分析物：
1.流动相在5％B保持3min，
2.接下来2min内B从5％增加到95％，
3.B在95％保持恒定9min，并且
4.B恢复到初始梯度条件。
结果
在体外和体内均观察到以下代谢物：
表12.化合物1的代谢物
Figure BDA00001851159800981
代谢物M1、M2、M3和M5是活性代谢物。
实施例13：细胞外的细胞色素P450抑制
为了研究化合物2是否可能会引起任何药物-药物相互作用，微粒体与已知可被CYP酶代谢的测试底物一起孵育，其中含有或不含化合物2。
各个试验的孵育条件的具体方面(例如蛋白质浓度、孵育时间等)，在Walsky & Obach，2004(Walsky，R.L.和Obach，R.S.Validatedassays for human Cytochrome P450 activities.Drug Met.Disp.32：647-660，2004.)中限定。一般而言，如表12中限定的蛋白质浓度的微粒体与缓冲液(100mM KH2PO4，pH 7.4)、MgCl2(6mM))和底物混合，并且保持在冰上。将该混合物的等分试样(89μL)递送到96孔聚丙烯板的各孔中，孔中包含在乙腈∶水(1∶1)中的抑制剂等分试样(1μL)。最终溶剂浓度低于1％(v/v)。随着加入10μL β-NADPH(10mM储备液)到终体积为100μL，开始孵育。通过加入1.5-2X体积的包含内标(丁螺环酮)的乙腈，终止孵育。在4℃离心样品，转移上清液以供LC-MS/MS分析。
结果在表13中呈现。
表13：细胞外细胞色素P450抑制的缺乏
Figure BDA00001851159800991
化合物2不是CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP1A2的强力抑制剂(IC50＞25μM)。
实施例14：细胞的细胞色素P450诱导的缺乏
依照孵育中在存在和不存在化合物1的情况下底物向已知的代谢物的转化，在冻存的人肝细胞中，化合物1不是P450 CYP3A4或CYP2C9的诱导物。简要地说，将冻存的人肝细胞解冻，并依照制造商的说明(In Vitro Technologies，Gathersburg，MD)进行平板接种。使细胞升温，然后倒入预温的InVitroGRO CP培养基中，轻柔重悬，然后使用台盼蓝排除法计数细胞。然后用CP培养基稀释细胞到0.7x10-6个活细胞/ml。各孔接收0.2ml活细胞混合物。轻柔振荡该板，以在孔中均匀分散细胞，并在37℃，5％二氧化碳下孵育该板。在24小时，将培养基替换成新鲜的CP培养基。48小时后，将CP培养基替换成包含以10μM测试的化合物1的HI培养基，而阳性对照，利福平，以10μM测试。24小时后将培养基替换成新鲜培养基+测试物。在48小时，咪达***(50μM)和双氯芬酸(50μM)在0.15mL K-H缓冲液中孵育4小时。加入0.15mL包含内标(丁螺环酮)的乙腈，以终止反应，将材料离心，转移上清液以供LC-MS分析。
与幼稚细胞相比时，利福平在肝细胞中导致1-羟基咪达***(CYP3A4)的产量增加23倍和4-羟基双氯芬酸(CYP2C9)的产量增加1.3倍，而化合物1导致1-羟基咪达***增加1.6倍和4-羟基双氯芬酸增加0.5倍。这些数据表明，当以10μM浓度测试时，化合物1不是人肝细胞中CYP3A4或CYP2C9的强诱导物。(U.S.FDA Guidancefor Industry，“Drug Interaction Studies-Study Design，Data Analysis，and Implications for Dosing and Labeling”，2006年9月)。
实施例15：体外DP 2 /CRTH2结合试验
通过放射性配体结合试验，使用[3H]PGD2评估化合物1与人DP2受体结合的能力。稳定表达重组人DP2的HEK293细胞在包含1mM DTT的10mM Hepes，7.4中重悬，裂解，以75,000xg离心，从而使膜沉淀。膜在包含1mM DTT和10％甘油的10mM Hepes，7.4中重悬为大约5mg蛋白质/ml。膜(2-10μg蛋白质/孔)在96孔板中与含1nM[3H]PGD2和化合物1的试验缓冲液(50mM Hepes、10mMMnCl2、1mM EDTA、+/-0.2％人血清白蛋白，pH 7.4)在室温下孵育60分钟。通过用Whatman GF/C玻璃纤维滤板快速过滤，终止反应。滤板在室温下在0.33％聚乙烯亚胺中预浸渍30分钟，然后在收获前在洗涤缓冲液(50mM Hepes，0.5M NaCl pH 7.4)中洗涤。收获后，滤板用1ml冷的洗涤缓冲液洗涤3次，然后干燥。然后向板加入闪烁剂，并且用Packard TopCount(Perkin Elmer)测定过滤器上保留的放射性。特异性结合测定为总放射性结合减去10μM PGD2存在下的非特异性结合。使用药物滴定曲线的GraphPad prism分析来确定IC50。也研究了小鼠、大鼠和豚鼠DP2受体。
使用放射性配体膜结合实验，化合物1显示以高亲和力与DP2结合。化合物1显示对放射性标记的PGD2的强力抑制，与小鼠、大鼠、豚鼠和人DP2结合的平均IC50值是9.7nM、7.0nM、10.6nM和5.2nM。化合物1的结合能力在物种特异性血清白蛋白的存在下仅轻微移动。在0.2％物种特异性白蛋白的存在下，化合物1抑制小鼠、大鼠、豚鼠和人DP2的放射性配体膜结合的平均IC50值是11.4nM、10.4nM、20.3nM和19.7nM。化合物1也显示对PGD2刺激的DP2受体激活的强力拮抗。
实施例16：体外GTPγS结合试验
通过膜GTPγS试验评估化合物1抑制GTP与DP2的结合的能力。稳定表达重组人CRTH2受体的CHO细胞在包含1mM DTT的10mM Hepes，7.4中重悬，裂解，以75,000xg离心，从而使膜沉淀。膜在包含1mM DTT和10％甘油的10mM Hepes，7.4中重悬。膜(～12.5μg/孔)在96孔板中与含0.05nM[35S]-GTPγS、80nM PGD2、5μM GDP和化合物1的试验缓冲液(50mM Hepes，pH 7.4，100mM NaCl，5mMMgCl2和0.2％人血清白蛋白)在30℃孵育60分钟。通过用WhatmanGF/B玻璃纤维滤板快速过滤，终止反应。滤板用1ml冷的试验缓冲液洗涤3次并干燥。然后向板加入闪烁剂，并且用Packard TopCount(Perkin Elmer)测定过滤器上保留的放射性。特异性结合测定为总放射性结合减去缺乏配体(80nM PGD2)时的非特异性结合。使用药物滴定曲线的GraphPad prism分析来确定IC50。在该试验中化合物1具有的平均IC50值是2.8nM。在GTP结合试验中，在浓度高达100μM，化合物1自身对DP2受体不显示激动剂活性。
实施例17：体外全血嗜酸性粒细胞形状改变试验
在嗜酸性粒细胞形状改变(ESC)的全血试验中评估化合物1，以确定化合物1在全血中拮抗PGD2刺激的功能反应的能力。
从知情同意的人类志愿者抽取血液到EDTA vacutainer管中，并且在抽取的1小时内使用。血液的98μl等分试样与2μl化合物1(在50％DMSO中)在1.2ml聚丙烯管中混合。涡流振荡血液，在37℃孵育5分钟。加入5μl在PBS中的1μM PGD2，终浓度为50nM，并短暂涡流振荡试管。反应物在37℃孵育精确5分钟，然后通过将试管放置在冰上并立即加入250μl冰冷的1∶4稀释的Cytofix(BDBiosciences)而终止。将反应物转移到12x 75mM聚苯乙烯圆底管中，通过加入3ml氯化铵裂解溶液(150mM NH4Cl、10mM KHCO3、0.1mM EDTA二钠盐)并在室温下孵育15分钟来裂解红细胞。通过在4℃以1300rpm旋转5分钟，沉淀细胞，用3ml冰冷的PBS洗涤一次。细胞在0.2ml冰冷的1∶4稀释的Cytofix(BD Biosciences)中重悬，并且在2小时内用FACSCalibur(BD Biosciences)分析。基于FL2通道中的自发荧光门控嗜酸性粒细胞，并且通过前向散射和侧向散射分析来检测500个嗜酸性粒细胞的形状改变。PGD2诱导的具体形状改变计算为在存在和缺乏PGD2时高前向散射的嗜酸性粒细胞百分比之间的差异。使用药物滴定曲线的Graphpad分析确定IC50。
化合物1显示对全血中DP2受体激活的强力拮抗，并且在人和豚鼠全血中抑制了PGD2诱导的嗜酸性粒细胞形状改变，平均IC50值分别是1.5nM和97.4nM。
化合物1在人ESC试验中的效能与在哮喘患者中的临床功效有关，因为嗜酸性粒细胞的激活需要初始形状改变，并且因为嗜酸性粒细胞介导的损伤已与哮喘的严重恶化相关(Wardlaw，A.J.等，2002，Clin.Sci.103：201-211)。
体外人ESC试验提供了人PD反应最相关的指示，因为其反映了化合物1对循环血液中的嗜酸性粒细胞的作用。因此，预期人ESCIC50(1.5nM或0.7ng/mL)到IC90(5.5nM或2.6ng/mL)范围内的稳态波谷血浆浓度达到50-90％的药效学反应。
实施例18：小鼠变应性鼻炎模型
在卵清蛋白(OVA)诱发的变应性鼻炎的小鼠模型中评估化合物2，该模型中对OVA致敏的小鼠的鼻卵清蛋白攻击引起打喷嚏和鼻摩擦的增加(方法改编自在Nakaya，M.等，2006，Laboratory Investigation，86：917-926中详述的那些方法)。OVA致敏的小鼠连续5天每日接受OVA鼻内攻击。在OVA攻击后第1、3和5天立即计数8分钟记录过程内打喷嚏和鼻摩擦的数目。与鼻内磷酸盐缓冲盐水(PBS)攻击相比，OVA引起打喷嚏行为和鼻摩擦均显著增加。以10mg/kg剂量每日PO施用化合物2显著地减少了这些鼻反应。给药后时间点1、2、4和6小时，在卫星组中测量的化合物1的血浆暴露分别是1360nM、460nM、210nM和90nM。这些结果表明在小鼠变应性鼻炎的设置中，化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)改善了鼻症状。
实施例19：豚鼠IV-DKPGD 2 诱导的外周血白细胞流入
使用静脉内注射13，14-二氢-15-酮-***素D2(DK-PGD2)评估化合物2抑制体内白细胞迁移的能力。方法改编自在Shichijo等，2003，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，307：518-525中详述的那些方法。雄性Hartley豚鼠在第0天通过腹膜内(IP)注射1ml Imject Alum中的100μg/ml溶液，用卵清蛋白(OVA)免疫。它们然后在第14和21天之间在DK-PGD2程序中使用。随机指定个体接受载体(0.5％甲基纤维素，4ml/kg，口服(PO))或测试化合物的三到四种剂量中的一种。给药后二小时或十八小时，用***麻醉动物，并用DK-PGD2(1mg/kg，IV)攻击。IV施用后三十分钟，通过耳缘静脉收集血液到EDTA管中以供细胞分析。10μl血液在190μl水中裂解，接着在PBS中进一步20倍稀释。10μl部分与等份的台盼蓝混合，并加载到血细胞读数器上。使用LabPro光学显微镜在40X放大倍数下观察细胞，计数总数并记录。细胞表示为总细胞x 108/ml血液。使用Graphpad prism统计学确定该效应的抑制。
在2小时的研究中，静脉内DK-PGD2(IV DK-PGD2)增加了外周血白细胞数目，主要是淋巴细胞，这很可能反映了从骨髓的募集。口服化合物2剂量依赖性地降低了该反应，在10mg/kg和30mg/kg剂量时分别引起19(±23)％和107(±9)％的抑制。在10mg/kg和30mg/kg剂量组中，口服化合物2后2.5小时获得的血浆浓度分别是45nM±36和120nM±46。基于这些结果，ED50计算为11mg/kg，关联的EC50为50nM。
在18小时的豚鼠研究中，IV DK-PGD2攻击后，也观察到外周血白细胞的显著增加。在DK-PGD2前18小时施用口服化合物2，剂量依赖性地降低了该反应，在10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg剂量时分别引起29(±14)％、50(±8)％和77(±12)％的外周血白细胞数目抑制。在100mg/kg剂量组中达到DK-PGD2诱导的白细胞增多的显著抑制(P＜0.05)，计算的ED50是63mg/kg。在10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg剂量组中，口服给药后18.5小时回收的血浆中化合物1的浓度分别是4nM±7、21nM±19和17nM±10。使用这些浓度和63mg/kg的ED50，IV-DK-PGD2诱导的白细胞流入的化合物1抑制的18-hr EC50计算为18nM。
在使用表达豚鼠DP2受体的细胞的放射性配体膜结合实验中，在0.2％豚鼠血清白蛋白的存在下，化合物1具有20.3nM的IC50。在豚鼠全血嗜酸性粒细胞形状改变(ESC)试验中，化合物1具有97.4nM的IC50。基于研究结果，化合物1的体外和体内效能的一致性很好，表明体外结合和/或ESC是在体内设置中达到功能活性所需的血浆浓度的良好预测器。
实施例20：豚鼠变应性哮喘模型。
在豚鼠OVA模型中评估化合物2，目的是在变应原诱发的哮喘设置中确定功效。作为药效学反应的早期指征，OVA攻击后(化合物2施用后2.5小时)2小时，用DK-PGD2攻击动物，30分钟后收集血液以评估白细胞计数。DK-PGD2增加了血液白细胞，并且这一反应被所有剂量水平(30、60和100mg/kg)的化合物2的治疗所阻滞，表明受体在这一早期时间点完全覆盖。在给药后23.5小时，OVA攻击引起支气管肺泡灌洗液中的显著细胞流入；仅接受OVA的动物和接受OVA+DK-PGD2的动物之间没有差异。大多数细胞是嗜酸性粒细胞和巨噬细胞，还有少量但比例显著的中性粒细胞。化合物2(30、60和100mg/kg PO)剂量依赖性地抑制总细胞流入，在60和100mg/kg剂量显著抑制。在100mg/kg剂量，嗜酸性粒细胞和中性粒细胞也显著降低。
在豚鼠变应性哮喘模型中，化合物2在肺中展示抗炎症活性。
给药后3小时和24小时，测定血浆化合物1浓度。在30mg/kg，给药后3小时观察到107.1±31.7nM的平均血浆浓度。在60mg/kg，给药后3小时观察到371.7±303.8的平均血浆浓度。在100mg/kg，给药后3小时观察到360.8±131.3的平均血浆浓度。口服给药后24小时(对每个给药量)从豚鼠收集的血样显示浓度低于定量下限40nM。
在使用表达豚鼠DP2受体的细胞的放射性配体结合实验中，化合物1在0.2％血清白蛋白的存在下具有20.3nM的IC50，并且在豚鼠嗜酸性粒细胞形状改变中的IC50是97.4nM。口服给药后24小时从豚鼠收集的血样显示浓度低于定量下限40nM。该值比DP2结合的IC5020nM高，但低于豚鼠嗜酸性粒细胞形状改变的IC50 97.4nM。
实施例21：慢性阻塞性肺病的小鼠烟雾模型
急性香烟烟雾暴露的小鼠模型被用来确定化合物1对烟雾诱发的肺部炎症的作用。
BALB/c小鼠在第0、1和2天通过全身暴露，每天暴露于7支非过滤香烟的烟雾，总计1.75小时每天。烟雾暴露导致肺部炎症，其主要是由于支气管肺泡灌洗液(BALF)中的中性粒细胞和淋巴细胞的流入。以剂量10和50mg/kg每日PO施用化合物2显著地减少了BALF中性粒细胞(与未治疗组相比，观察到大约50％的BALF中性粒细胞减少)，并且显示减少淋巴细胞的倾向。在10mg/kg和50mg/kg，在波谷测量的化合物1的血浆浓度分别是85和588nM。
实施例22：人类中的I期研究
这是化合物2在健康志愿者中的1期单中心双盲研究。
目的：为了评估：(1)单剂量和多剂量化合物2口服施用后的安全性和耐受性；和(2)单剂量和多剂量后化合物2的药代动力学(PK)；和(3)健康个体中对化合物2的药效学(PD)反应的作用，如通过PGD2诱导的嗜酸性粒细胞形状改变试验(ESC)所测量的。
单一上升剂量(SAD)研究将包括6组，每组8位个体，6位接受活性治疗，2位接受安慰剂。SAD研究将探索5、15、50、150、300和500mg/天的剂量。化合物2(模式1)作为胶囊中的API施用，该胶囊是在临床药房原位制备的(参见实施例10)。安全性监控将包括：“你感觉怎么样”(HDYF)问题、不良事件报告、体检、生命体征、ECG’s和生物学评价(临床化学、血液学和尿分析)。逐步增加到下一个剂量水平的决定，将基于医疗监控的结果，以及药代动力学参数(AUC，Cmax)和药效学反应的盲法期中分析。剂量可以基于不良事件的发生而调节。剂量施用后个体将被原处跟踪72小时。
多个上升剂量(MAD)研究将评估化合物2在健康个体中的7天重复口服施用。成功完成SAD研究后，将开始这一研究。研究的主要目的是研究化合物2的多个口服剂量在健康个体中的安全性和耐受性。次要目的是：研究当对健康个体施用时化合物2的多个口服剂量的药代动力学特征；评估暴露于化合物2的多个口服剂量与例如通过ESC测量的健康个体中药效学反应之间的关系。
MAD研究将包括4组，每组8位个体，6位接受活性剂，2位接受安慰剂。等待SAD研究的结果之际，三组将分别评估15、50和150mg/天的剂量。第四组的剂量水平将基于SAD研究的结果确定，并且可能高达500mg/天。安全性监控将包括：“你感觉怎么样”(HDYF)问题、不良事件报告、体检、生命体征、ECG’s和生物学评价(临床化学、血液学和尿分析)。剂量进展将基于先前组的临床安全特征。最终剂量施用后，原处跟踪个体72小时。
程序评估化合物1对离体PGD2诱导的血液嗜酸性粒细胞形状改变(ESC)的作用
给药前抽取血液并用PGD2攻击，以确定基线形状改变，如上面在实施例17中所述。在给药后的不同时间抽取血液，用于血液中药物浓度的药代动力学分析，也用于PGD2攻击和嗜酸性粒细胞形状改变的测定。根据血药浓度与嗜酸性粒细胞形状改变的抑制百分比之间的关系，确定受体阻断的程度。
化合物1的血浆浓度通过LC-MS/MS测定，给出的检测极限是0.25ng*mL-1。
化合物2的药代动力学测量包括质子化形式(化合物1)的测量。
结果
单一剂量后化合物2的PK和PD效应在图8至10和表13中呈现。图8和表13阐明了对人单剂量施用化合物2(胶囊)后化合物1的血浆浓度。图9阐明了对人单剂量施用化合物2后全血中的离体PGD2刺激的嗜酸性粒细胞形状改变。图10阐明了SAD研究的PD反应。
表15.单一上升剂量后的药代动力学参数。
Figure BDA00001851159801071
Figure BDA00001851159801081
胶囊中的化合物2在5到500mg单一剂量时良好地耐受。从SAD研究中观察到以下结论：
-药效学剂量反应-在≥150mg在0.5、2hr和8hr达到最大抑制；在500mg剂量，24hr PD反应为～50％。
-PK/暴露随剂量增加-在5-50mg剂量成比例。从50到500mg超比例。半衰期随剂量增大(1.2hr到7hr)。长的消除t1/2在150和500mg剂量高达18hr。
在患有***素D2依赖的或***素D2介导的状况或疾病的人类中，DP2的抑制在状况或疾病中提供益处。化合物1或其药学上可接受的盐(例如化合物2)，在***素D2依赖的或***素D2介导的状况或疾病的治疗或预防中是有用的。
研究2：评估化合物1对轻度至中度哮喘的效果的临床试验
在这个对患有儿童发作的特应性轻度至中度哮喘的个体进行的随机、平行、双盲安慰剂对照的研究中，每日一次用化合物2治疗4周后，检测哮喘的控制(哮喘控制问卷)和哮喘症状的减少。使用一百位个体(50位活性剂，50位安慰剂)。个体每日用安慰剂或一定量的化合物2给药一次共4周，该量在如上所述的离体PGD2诱导的血液嗜酸性粒细胞形状改变药效学研究中引起完全的DP2受体阻断。4周后，评估个体的哮喘控制(使用哮喘控制问卷)和哮喘症状的改变、恶化、用力呼气量(FEV)、呼气流速峰值(PEFR)、β-2激动剂使用。另外，对于治疗和安慰剂，检测血清IgE和ECP(嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质)的浓度变化，以及痰炎性细胞差异、Th2细胞因子和ECP。
研究3-Vienna攻击室研究
研究设计：本研究是对口服给予八天的化合物2的随机、双盲、安慰剂对照的、双向交叉评估。两个治疗期之间有一周的筛选期和三周的清除期。
研究药物的最后给药后一周，进行随访。在第一治疗期接受研究药物而在第二期接受安慰剂的患者组被指定为组A，而第一治疗期接受安慰剂且第二治疗期接受研究药物的患者组被指定为组B。
治疗计划和方法：个体经历完整的筛选评估，以确定对变应原的基线反应。在给药开始前一周，进行这一筛选评估。
个体在研究的各治疗期的第1天开始化合物2或安慰剂给药。记录不良事件、总鼻症状评分和伴随的药物。
个体在各治疗期的第2天报告返回诊所，进行6小时的变应原攻击。获得以下测量值：
-总鼻症状评分(TNSS)(阻塞、鼻溢、痒、打喷嚏)，在攻击前、攻击开始后从0到6h每15分钟，根据从0到3的分类量表对各症状进行评分
-眼睛症状评分(含泪眼、目痒、红眼)，在攻击前、攻击开始后从0到6h每15分钟，根据从0到3的分类量表对各症状评分
-其它症状(咳嗽、喉咙痒、耳朵痒)，在攻击前和攻击开始后从0到6h每15分钟，根据从0到3的分类量表对各症状评分
个体在各治疗期的第8天报告返回诊所，进行6小时的变应原攻击，并且重复在第2天获得的测量。
在治疗期2中测试物的最后给药后一周，进行最终的随访。
本文描述的实施例和实施方案是说明性的，并且向本领域技术人员建议的各种变更或改变将包括在本公开内容内。如本领域技术人员将意识到的，以上实施例中列出的具体成分可以用其它功能等同的成分代替，例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、填充剂等。

Claims (32)

1.2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物1)的药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是钙盐、钾盐、钠盐、铵盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐或N-甲基-D-葡糖胺盐。
2.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是钠盐，且该钠盐具有化合物2的结构：
Figure FDA00001851159700011
(化合物2)。
3.如权利要求2所述的药学上可接受的盐，其中化合物2是非晶形的。
4.如权利要求2所述的药学上可接受的盐，其中化合物2是晶体。
5.如权利要求4所述的药学上可接受的盐，其中化合物2是晶体且具有至少一种以下性质：
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图在3.7°2-θ、13.5°2-θ、17.1°2-θ和18.8°2-θ具有特征峰；
(b)X射线粉末衍射(XRPD)图在3.7°2-θ、13.5°2-θ、17.1°2-θ和18.8°2-θ具有特征峰，且具有至少一个选自6.8°2-θ、8.7°2-θ、11.1°2-θ、15.7°2-θ、17.5°2-θ和17.9°2-θ的额外特征峰；
(c)X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图2中显示的相同；
(d)DSC热谱曲线在约70°C、约122°C和约138°C有吸热；
(e)DSC热谱曲线基本与图3相同。
6.如权利要求5所述的药学上可接受的盐，其中化合物2是晶体且具有性质(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。
7.如权利要求4-6中任一项所述的药学上可接受的盐，其中化合物2的晶型是从包含庚烷和丙酮的溶液获得的。
8.如权利要求1-7中任一项所述的药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是溶剂化的。
9.2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物1)的晶型。
10.如权利要求9所述的晶型，其中所述化合物1的晶型具有至少一种以下性质：
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图在11.4°2-θ、16.9°2-θ、17.9°2-θ和18.9°2-θ具有特征峰；
(b)X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图4中显示的相同；
(c)DSC热谱曲线在约32°C、约77°C和约136°C有吸热。
11.如权利要求10所述的晶型，其中所述化合物1的晶型具有性质(a)、(b)和(c)。
12.如权利要求9所述的晶型，其中所述化合物1的晶型具有至少一种以下性质：
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图在11.5°2-θ、17.9°2-θ、19.0°2-θ和20.6°2-θ具有特征峰；
(b)X射线粉末衍射(XRPD)图在11.5°2-θ、17.9°2-θ、19.0°2-θ和20.6°2-θ具有特征峰，且具有至少一个选自12.3°2-θ、13.6°2-θ、16.5°2-θ、16.9°2-θ、22.5°2-θ、22.7°2-θ和23.0°2-θ的额外特征峰；
(c)X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图5中显示的相同；
(d)DSC热谱曲线在约52°C和约139°C有吸热。
13.如权利要求12所述的晶型，其中所述化合物1的晶型具有性质(a)、(b)、(c)和(d)。
14.如权利要求9所述的晶型，其中所述化合物1的晶型具有至少一种以下性质：
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图在8.1°2-θ、11.9°2-θ、18.2°2-θ和18.9°2-θ具有特征峰；
(b)X射线粉末衍射(XRPD)图在8.1°2-θ、11.9°2-θ、18.2°2-θ和18.9°2-θ具有特征峰，且具有至少一个选自6.3°2-θ、13.5°2-θ、16.3°2-θ、16.5°2-θ、18.7°2-θ、19.5°2-θ、21.5°2-θ和23.4°2-θ的额外特征峰；
(c)X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图6中显示的相同；
(d)DSC热谱曲线在约38°C和约147°C有吸热。
15.如权利要求14所述的晶型，其中所述化合物1的晶型具有性质(a)、(b)、(c)和(d)。
16.如权利要求9所述的晶型，其中所述化合物1的晶型具有至少一种以下性质：
(a)X射线粉末衍射(XRPD)图在12.3°2-θ、16.5°2-θ、20.6°2-θ和22.0°2-θ具有特征峰；
(b)X射线粉末衍射(XRPD)图在12.3°2-θ、16.5°2-θ、20.6°2-θ和22.0°2-θ具有特征峰，且具有至少一个选自4.1°2-θ、8.2°2-θ、11.4°2-θ、18.5°2-θ和24.8°2-θ的额外特征峰；
(c)X射线粉末衍射(XRPD)图基本与图7中显示的相同。
17.如权利要求16所述的晶型，其中所述化合物1的晶型具有性质(a)、(b)和(c)。
18.如权利要求9-17中任一项所述的晶型，其中所述晶型是溶剂化的。
19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-18中任一项所述的2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物1)或其药学上可接受的盐，以及至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的成分。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸的钠盐(化合物2)。
21.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含晶体2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸的钠盐(化合物2)。
22.根据权利要求19-21中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为适合对哺乳动物口服施用的形式。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述药物组合物为丸剂、胶囊、片剂、水性溶液、水性悬浮液、非水性溶液或非水性悬浮液的形式。
24.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述药物组合物处于口服固体剂型中。
25.根据权利要求19-24中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约0.5mg到约1000mg的化合物2。
26.在哺乳动物中治疗或预防呼吸***疾病或状况、炎症性疾病或状况、或变应性疾病或状况、或其组合的方法，包括对该哺乳动物施用根据权利要求19-25中任一项所述的药物组合物。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述呼吸***疾病或状况、炎症性疾病或状况、或变应性疾病或状况是哮喘、成人呼吸窘迫综合征、二氧化碳过度通气、鼻炎、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、肺动脉高压、囊性纤维化、变应性眼部疾病或状况、炎症性眼部疾病或状况、变应性皮肤疾病或状况、或炎症性皮肤疾病或状况。
28.在哺乳动物中治疗或预防哮喘的方法，包括对该哺乳动物施用根据权利要求19-25中任一项所述的药物组合物。
29.在哺乳动物中治疗鼻炎的方法，包含对该哺乳动物施用根据权利要求19-25中任一项所述的药物组合物。
30.如权利要求26-29中任一项所述的方法，其中对哺乳动物每日施用所述药物组合物。
31.如权利要求26-29中任一项所述的方法，其中所述药物组合物以治疗循环施用，该治疗循环包括：
(a)第一阶段，在此期间对哺乳动物每日施用化合物1或其药学上可接受的盐；和
(b)至少七天的第二阶段，在此期间以相比(a)减少的量对哺乳动物施用化合物1或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求1-18中任一项的2-(3-(2-((叔丁基硫代)甲基)-4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物1)或药学上可接受的盐，其用于在人类中治疗或预防呼吸***疾病或状况、炎症性疾病或状况、或变应性疾病或状况、或其组合。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103830194A (zh) * 2014-03-11 2014-06-04 熊妲妮 茚达特罗固体分散体及含有其的药物组合物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101325367B1 (ko) * 2008-07-03 2013-11-11 판미라 파마슈티칼스, 엘엘씨 프로스타글란딘 ｄ２ 수용체의 길항제
US8785393B2 (en) 2009-07-31 2014-07-22 Panmira Pharmaceuticals, Llc Ophthalmic pharmaceutical compositions of DP2 receptor antagonists
BR112014014558A8 (pt) 2011-12-16 2017-07-04 Atopix Therapeutics Ltd composição farmacêutica, uso de um antagonista de crth2 e de um inibidor de bomba de prótons, e, kit para o tratamento de esofagite eosinofílica
CN108938441A (zh) * 2012-03-21 2018-12-07 宾夕法尼亚大学理事会 用于调节毛发生长的组合物和方法
US20230078995A1 (en) * 2021-09-16 2023-03-16 Caterpillar Paving Products Inc. Fluid spray system timing control

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999011605A1 (en) * 1997-08-28 1999-03-11 Novartis Ag Certain 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acids and derivatives
WO2006005909A1 (en) * 2004-07-08 2006-01-19 Astrazeneca Ab Substituted acids for the treatment of respiratory diseases
WO2007068894A2 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Astrazeneca Ab Substituted diphenylethers, -amines, -sulfides and -methanes for the treatment of respiratory disease
CN101490001A (zh) * 2006-06-09 2009-07-22 Icos股份有限公司 用作dp-2拮抗剂的取代的苯乙酸
CN101553461A (zh) * 2006-08-21 2009-10-07 阵列生物制药公司 4-取代的苯氧基苯基乙酸衍生物

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5239084A (en) 1990-06-29 1993-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted aminoalkyl biphenyl compounds
US5827868A (en) 1991-10-07 1998-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Prostaglandin analogs
US5334598A (en) 1993-03-19 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5565485A (en) 1993-03-19 1996-10-15 Merck & Co., Inc. Biphenyl compounds useful or endothelin antagonists
US5391566A (en) 1993-07-20 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Benzimidazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
DE19601782A1 (de) 1996-01-19 1997-07-24 Merck Patent Gmbh Chinolin-2-(1H)one
US6429213B1 (en) 1998-06-17 2002-08-06 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
US6617351B1 (en) 1998-07-31 2003-09-09 Eli Lilly And Company Amide, carbamate, and urea derivatives
NZ515087A (en) 1999-04-28 2003-11-28 Aventis Pharma Gmbh Tri-aryl acid derivatives as PPAR receptor ligands
DE19937537A1 (de) 1999-08-09 2001-03-08 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Dialkylaminoalkylbiphenyl-Derivate
WO2001014882A1 (fr) 1999-08-23 2001-03-01 Bml, Inc. Identification des proprietes d'une substance pour les recepteurs de prostaglandine d
US20010047027A1 (en) 2000-04-12 2001-11-29 Marc Labelle Prostaglandin D2 receptor antagonists
US6878522B2 (en) 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
AU2002302248B2 (en) 2001-05-23 2008-03-06 Merck Frosst Canada Ltd. Dihydropyrrolo[1,2-A]indole and tetrahydropyrido[1,2-A]-indole derivatives as prostaglandin D2 receptor antagonists
WO2003006670A2 (en) 2001-07-09 2003-01-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-[5-(5-carbamimidoyl-1h-heteroaryl)-6-hydroxybiphenyl-3-yl]-succinic acid derivatives as factor viia inhibitors
KR20040063897A (ko) * 2001-09-14 2004-07-14 툴라릭, 인코포레이티드 링크된 바이아릴 화합물
KR20050084890A (ko) 2002-10-30 2005-08-29 머크 프로스트 캐나다 앤드 캄파니 피리도피롤리진 및 피리도인돌리진 유도체
JP2004182657A (ja) 2002-12-04 2004-07-02 Eisai Co Ltd Ｈｄｌレベル上昇促進剤
KR20050111314A (ko) 2002-12-20 2005-11-24 암젠 인코포레이션 천식 및 알레르기성 염증 조절제들
DK1471057T3 (da) 2003-04-25 2006-05-15 Actimis Pharmaceuticals Inc Pyrimidinyleddikesyrederivater, der er egnede til behandlingen af sygdomme medieret af CRTH2
JP2007508363A (ja) 2003-10-14 2007-04-05 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
GB0324763D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
JP4922615B2 (ja) 2003-11-26 2012-04-25 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤
US7019022B2 (en) 2003-12-15 2006-03-28 Merck Frosst Canada & Co. Substituted tetrahydrocarbazole and cyclopentanoindole derivatives
WO2005100298A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
GB0409921D0 (en) 2004-05-04 2004-06-09 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0515209A (pt) 2004-08-17 2008-07-08 Galderma Reseach & Dev S N C compostos, composição cosmética, usos de uma composição e composição farmacêutica
CN101124207A (zh) 2004-09-21 2008-02-13 阿特西斯公司 显示出crth2受体拮抗作用的苯并咪唑乙酸类和其用途
CA2581338A1 (en) 2004-09-21 2006-03-30 Athersys, Inc. Indole acetic acids exhibiting crth2 receptor antagonism and uses thereof
WO2006052798A2 (en) 2004-11-08 2006-05-18 Merck & Co., Inc. Method of treating pathological blushing
JP2008520645A (ja) 2004-11-23 2008-06-19 ファイザー・プロダクツ・インク ジベンジルアミン化合物および誘導体
GB0510584D0 (en) 2005-05-24 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0518783D0 (en) 2005-09-14 2005-10-26 Argenta Discovery Ltd Indolizine compounds
KR101289995B1 (ko) 2005-09-27 2013-07-26 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 Ｐｇｄ2 수용체 길항제 활성을 갖는 설폰아마이드 유도체
WO2007039736A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
SI1976828T1 (sl) 2005-12-29 2017-07-31 Celtaxsys, Inc. Diaminski derivati kot inhibitorji levkotrien A4 hidrolaze
EP2662353A3 (en) 2007-06-12 2014-04-02 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
RU2010103104A (ru) 2007-07-02 2011-08-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные имидазола в качестве антагонистов рецептора ccr2
JP2010540584A (ja) 2007-10-01 2010-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｃｒ受容体アンタゴニストとしてのｎ−複素環ビアリールカルボキサミド類
GB0719521D0 (en) 2007-10-05 2007-11-14 Argenta Discovery Ltd Compounds
GB0722203D0 (en) 2007-11-13 2007-12-19 Oxagen Ltd Use of CRTH2 antagonist compounds
GB0722216D0 (en) 2007-11-13 2007-12-27 Oxagen Ltd Use of crth2 antagonist compounds
DK2250161T3 (da) 2008-01-18 2014-01-27 Atopix Therapeutics Ltd Forbindelser med CRTH2-antagonistaktivitet
ES2566739T3 (es) 2008-02-01 2016-04-15 Brickell Biotech, Inc. Aminoalquilbifenilo N,N-disustituidos antagonistas de receptores de prostaglandina D2
GB2460597B8 (en) 2008-02-01 2014-03-12 Amira Pharmaceuticals Inc N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2009102893A2 (en) 2008-02-14 2009-08-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC DIARYL ETHER COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 receptors
US8426449B2 (en) * 2008-04-02 2013-04-23 Panmira Pharmaceuticals, Llc Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
KR101325367B1 (ko) 2008-07-03 2013-11-11 판미라 파마슈티칼스, 엘엘씨 프로스타글란딘 ｄ２ 수용체의 길항제
US8378107B2 (en) 2008-10-01 2013-02-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010042652A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
US20100173313A1 (en) 2009-01-08 2010-07-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of inflammation
JP2013500979A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． Ｄｐ２受容体アンタゴニストの皮膚用製剤
US8785393B2 (en) 2009-07-31 2014-07-22 Panmira Pharmaceuticals, Llc Ophthalmic pharmaceutical compositions of DP2 receptor antagonists

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999011605A1 (en) * 1997-08-28 1999-03-11 Novartis Ag Certain 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acids and derivatives
CN1140500C (zh) * 1997-08-28 2004-03-03 诺瓦提斯公司 某些5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸及其衍生物
WO2006005909A1 (en) * 2004-07-08 2006-01-19 Astrazeneca Ab Substituted acids for the treatment of respiratory diseases
WO2007068894A2 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Astrazeneca Ab Substituted diphenylethers, -amines, -sulfides and -methanes for the treatment of respiratory disease
CN101490001A (zh) * 2006-06-09 2009-07-22 Icos股份有限公司 用作dp-2拮抗剂的取代的苯乙酸
CN101553461A (zh) * 2006-08-21 2009-10-07 阵列生物制药公司 4-取代的苯氧基苯基乙酸衍生物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103830194A (zh) * 2014-03-11 2014-06-04 熊妲妮 茚达特罗固体分散体及含有其的药物组合物

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