CN1541217A - 化合物 - Google Patents

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��˹��ŵ��
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�¡�����Ъ��
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��ʥ��
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Abstract

本发明涉及包括立体异构体、前药和其可药用盐或溶剂化物的式(I)三环吡啶类化合物、其制备方法、含有所述式(I)化合物的药物组合物及其在治疗促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)介导的疾病中的用途。

Description

化合物
本发明涉及三环衍生物、其制备方法、含有所述三环衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途。
第一促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)已从羊下丘脑中分离出来，并确认为41-氨基酸肽(Vale等人，Science 213：1394-1397，1981)。现已发现，CRF会在内分泌、神经和免疫***机能中产生深刻变化。CRF被认为是源自垂体前叶的促肾上腺皮质激素(″ACTH″)、B内啡呔和其它阿黑皮素原(″POMC″)衍生的肽基础释放和应激释放的主要生理调节剂(Vale等人，Science 213：1394-1397，1981)。
除了刺激产生ACTH和POMC的作用之外，CRF可能是关键中枢神经***神经递质之一，且在整合身体对应激的总应答中起决定性作用。
用CRF直接对脑给药引起行为、生理和内分泌应答，该应答与处于应激环境之下的动物的应答相同。
相应地，临床数据表明CRF受体拮抗剂可用于治疗表现形式为CRF分泌过多的神经精神病，并且，尤其可以代表新的抗抑郁剂和/或抗焦虑药物。
第一CRF受体拮抗剂是肽(参见，例如，Rivier等，US 4605642；Rivier等，Science 224：889，1984)。尽管这些肽确定了CRF受体拮抗剂能减少对CRF的药理学应答，但是，肽CRF受体拮抗剂具有肽疗法的常规缺点，包括缺乏稳定性且口服活性有限。最近，报道了小分子CRF受体拮抗剂。
WO 00/27846公开下列通式(A)所示的CRF拮抗剂，
Figure A0281574600071
其条件是，A、B和C中至少一个为氮，A、B和C不全为氮，并且A-B或B-C是双键，A、B、C和X可以是氮或碳。
鉴于CRF的生理重要性，因此，研究出具有显著CRF受体结合活性且能拮抗CRF受体生物学活性的小分子仍然是期望的目标。上述CRF受体拮抗剂可用于治疗内分泌、精神病和神经病症或疾病，一般包括应激相关疾病。
虽然通过施用CRF受体拮抗剂来实现CRF调节已取得重大进展，但本领域仍需要有效的小分子CRF受体拮抗剂。还需要含有所述CRF受体拮抗剂的药物组合物以及与其用于治疗诸如应激相关疾病的用途有关的方法。本发明满足上述需要并具有其它相关优点。
本发明尤其涉及新化合物，该新化合物是促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体的有效和特异的拮抗剂。
本发明提供了包括立体异构体、前药和其可药用盐或溶剂化物的式(I)化合物，
Figure A0281574600081
其中，
R是芳基或杂芳基，各自可被1-4个独立选自下述的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6单或二烷基氨基、硝基、氰基和R5；
R1是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、NH2、卤素或氰基；
R2是氢或C(H)n(R6)q(CH2)pZR7；
R3是氢、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或[CH(R6)(CH2)p]mZR7；
R4是氢、C1-C6烷基、卤素或卤代C1-C6烷基；
R5是可以含有一个或多个双键的C3-C7环烷基、芳基；或5-6元杂环；其中所述R5基团可以被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6单或二烷基氨基、硝基和氰基；
R6是氢、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或(CH2)pZR7；
R7是可以被一个或多个选自下述的基团取代的C1-C6烷基：卤素、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6单或二烷基氨基、硝基、氰基和基团R5；
Y是碳或氮；
m和n分别是0或1；
p是0或1-4的整数；
q是1或2；
Z是键、O、NH或S。
采用本领域已知方法可制备本发明游离碱氨基化合物的酸加成盐，且酸加成盐可以由有机和无机酸形成。合适的有机酸包括马来酸、苹果酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、丁二酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苦杏仁酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、软脂酸、乙醇酸、谷氨酸和苯磺酸。合适的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。因此，术语式(I)的“可药用盐”包括任一和所有的可药用盐形式。
溶剂化物可以是，例如，水合物。
参照下文，本发明化合物包括式(I)化合物和其可药用酸加成盐以及其可药用溶剂化物。
另外，前药也包括在本发明范围内。前药是任何共价键连接的载体，当对患者施用前药时，前药可以在体内释放式(I)化合物。一般通过修饰官能团来制备前药，并且，这种修饰可以通过通过常规操作裂解或在体内裂解，从而得到母体化合物。前药包括例如其中羟基、氨基或巯基与任何基团连接的本发明化合物，当对患者给药时，所连接的这些基团断裂进而形成羟基、氨基或巯基。因此，具有代表性的前药实例包括(但不限于)式(I)化合物的醇、巯基和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。而且，对于羧酸(-COOH)而言，可以使用其酯，例如，甲酯、乙酯等。
关于立体异构体，式(I)化合物可以具有手性中心，并可以外消旋化物、外消旋混合物和单一对映体或非对映体的形式存在。本发明包括所有这些异构形式，包括其混合物。而且，式(I)化合物的某些结晶形式可以以多晶型物的形式存在，所述多晶型物包括在本发明中。
本发明中作为一个基团或作为基团的一部分使用的术语C1-C6烷基是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，所述基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基或己基。
术语C3-C7环烷基是指3-7个碳原子的非芳香单环烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；而不饱和环烷基包括环戊烯基和环己烯基等。
术语卤素指氟、氯、溴或碘原子。
术语卤代C1-C6烷基指具有1-6个碳原子且其中至少一个氢原子被卤素取代的烷基，例如，三氟甲基等。
术语C2-C6链烯基定义为含有一个或多个双键且具有2-6个碳原子的直链或支链烃基，例如，乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基或3-己烯基等。
术语C1-C6烷氧基可以是具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或甲基丙-2-氧基等。
术语卤代C1-C6烷氧基可以是被至少一个卤素原子，优选被氟取代的上文定义的C1-C6烷氧基，例如，OCHF2或OCF3。
术语C2-C6炔基定义为含有一个或多个三键且具有2-6个碳原子的直链或支链烃基，包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。
术语C1-C6单或二烷基氨基是指被一个或二个上文定义的C1-C6烷基独立取代的氨基。
术语芳基是指芳香碳环基团，例如，苯基、联苯基或萘基。
术语杂芳基是指具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子并含有至少一个碳原子的5-10元芳香杂环，包括单和双环体系。
具有代表性的杂芳基包括(但不限于)呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、异氮杂茚基、吖吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、恶唑基、异恶唑基、苯并恶唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、***基、四唑基和喹唑啉基。
根据上述定义，术语5-6元杂环是指饱和、不饱和或芳香单环杂环，所述杂环含有1-4个独立选自氮、氧和硫的杂原子，其中，氮和硫杂原子可以任选被氧化，且氮杂原子可以任选被季铵化。杂环可通过任何杂原子或碳原子连接。因此，该术语包括(但不限于)吗啉基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯烷基、哌啶基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基和四氢噻喃基等。
本发明具有代表性的化合物包括下式(Ia)和(Ib)化合物，
其中，Y各自表示碳和氮原子。
本发明具有代表性的化合物还包括下式(II)和(IIa)化合物，其中，m各自表示1和0。
根据对式(I)化合物中的m和n的选择，本发明具有代表性的化合物包括下式(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)化合物。
根据所选择的Y、m和n，本发明具有代表性的化合物包括，但不限于，下式(IVa)、(IVb)和(IVc)化合物。
Figure A0281574600114
本发明更具体的实施方案包括，但不限于，式(I)、(II)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)、(IVc)所示的化合物：
其中：
R2和R3不同时为氢；
R4是氢。
本发明的其它具体实施方案包括，但不限于，式(I)、(II)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)、(IVc)所示的化合物：
其中：
R1是C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基，优选甲基或三氟甲基。
本发明优选的实施方案包括，但不限于，式(I)、(II)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)、(IVc)所示的化合物：
其中：
R2和R3不同时为氢；
R4是氢；并且
R1是C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基，优选甲基或三氟甲基。
本发明更优选的实施方案包括，但不限于，式(I)、(II)、(IIa)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IVa)、(IVb)、(IVc)所示的化合物：
其中：
R2和R3不同时为氢；
R4是氢；
R1是C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基，优选甲基或三氟甲基；
R是芳基，选自：2，4-二氯苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基、2-氯-4-甲氧基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-甲基-4-甲氧基苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲基-4-三氟甲基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、2，5-二甲氧基-4-氯苯基、2-甲氧基-4-异丙基苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基苯基、2-甲氧基-4-异丙基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2-三氟甲基4-氯苯基、2，4-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-甲基苯基、2-三氟甲基-4-甲氧基苯基、2-溴-4-异丙基苯基、2-甲基-4-氰基苯基、2-氯-4-氰基苯基、4-甲基-6-二甲基氨基吡啶-3-基、4-二甲基氨基-6-甲基-吡啶-3-基、6-二甲基氨基-吡啶-3-基和4-二甲基氨基-吡啶-3-基。
本发明优选的化合物是：
1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-7-甲基-5-(1-丙基-丁基)-1，2，2a，3，4，5-六氢-1，5，8-三氮杂-苊；
1-(2，4-二甲基苯基)-7-甲基-5-(1-丙基-丁基)-1，2，2a，3，4，5-六氢-1，5，8-三氮杂-苊；
1-(2-氯-4-甲基苯基)-7-甲基-5-(1-丙基-丁基)-1，2，2a，3，4，5-六氢-1，5，8-三氮杂-苊；
9-(2，4-二甲基-苯基)-2-甲基-4-(1-丙基-丁基)-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-1，4，9-三氮杂-非那烯；
9-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-4-(1-丙基-丁基)-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-1，4，9-三氮杂-非那烯(phenalene)。
采用下文概述的一般方法，可以制备式(I)化合物、其盐和其溶剂化物。在下文中，除非另有说明，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、m、n、p和q同上文式(I)化合物中的定义。
根据下述反应图解1可以方便地制备式(II)化合物，其中R4是氢：
                     反应图解1
其中，
步骤a表示：在大于150℃的温度下，在合适的高沸点溶剂(如，二苯基醚)中，并最终在酸催化剂存在下，通过加热进行分子内环化；
步骤b表示：使用合适的还原剂，如NaBH(OAc)3，用胺RNH2进行还原性胺化；
步骤c表示：在常规条件下，使用氧化(甲氧基甲基)二苯膦，通过维悌烯反应形成醛基，然后将得到的烯醇醚进行酸解。
根据下述反应图解2可制备式(VIII)化合物：
                     反应图解2
其中，
步骤a’表示：通过克莱森反应进行分子内环化；
步骤b’表示：将羟基转化为合适的离去基团L，离去基团选自：卤素或磺酸(甲磺酸、三氟甲磺酸)的反应性残基，优选三氟甲磺酸基(OTf)；
步骤c’表示：在碱性条件下(例如，K2CO3)，在非质子偶极溶剂中，与合适的胺(XII)反应；
步骤d’表示：在碱性条件下(例如，t-BuOK)进行分子内环化反应；
步骤e’表示：在酸性条件下，进行脱羧反应，然后将L基团转化为不同的离去基团，优选为氯。
根据下述反应图解3，由式(XV)化合物可方便地制备式(IVc)化合物，其中R4是氢，并且根据文献记载，所述式(XV)化合物的制备方法是已知的(详细说明参见实验部分)：
                    反应图解3
其中，
步骤a”表示在诸如n-BuLi的合适的有机碱存在下，使用合适的内鎓盐，通过维悌烯反应使碳原子同系化。该反应在诸如乙腈或醚(如四氢呋喃)的非质子溶剂中进行；
步骤b”表示在酸性条件下(如HCl的THF溶液)，将烯醇醚(XVI)进行常规水解；
步骤c”表示用合适的还原剂(如NaBH4)还原化合物(XVII)的醛基；
步骤d”表示在含有咪唑的DMF中，以DMAP为催化剂(0℃-室温)，优选使用t-BuMe2SiCl(TBS)保护化合物(XVIII)的羟基；
步骤e”表示在微波条件下，与合适的苯胺衍生物RNH2进行Buchwald反应；
步骤f”表示羟基保护基脱保护(例如，在DMF中的Et3N-3HF，室温过夜)；
步骤g”表示将羟基转化为离去基团，如甲磺酸基；
步骤h”表示在碱性条件下进行分子内环化；或者，根据步骤i由化合物(XXI)可获得化合物(XXIII)；
步骤i”表示分子内环化，例如，在碱性条件下(即，Et3N)，使羟基甲磺酸化，然后就地进行环化；
步骤m”表示用合适的还原剂，如Mg的MeOH溶液或NaBH4，还原烯胺衍生物(XXIII)。
类似于上述反应图解1-3，由已含有R4基团的反应物可制备化合物(II)、(IVc)、(VIII)。
合适的羟基保护基团的实例包括三烃基甲硅烷基醚，例如，三甲基甲硅烷基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基醚。采用公知的标准方法(例如，在ProtectiveGroups in Organic Chemistry，pages 46-119，Edited by J F W McOmie(PlenumPress，1973)中描述的方法)，可以除去羟基保护基。例如，当Pg是叔丁基二甲基甲硅烷基时，通过用三乙胺三氢氟酸盐处理，可除去羟基保护基。
也可以使用常规方法，由式(I)化合物的其它盐，包括式(I)化合物的其它可药用盐制备可药用盐。
通过合适溶剂的结晶或蒸发，能容易地分离出带有溶剂分子的式(I)化合物，进而得到相应的溶剂化物。
如果需要式(I)化合物的特定对映体，例如使用常规方法拆分式(I)化合物相应的对映体混合物，可以制得该对映体。因此，通过使用手性HPLC法，从式(I)的外消旋化合物可制备所需对映体。
本发明还包括同位素标记化合物，同位素标记化合物与式I和下文列举的化合物相同，只不过同位素标记化合物一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界发现的原子质量或质量数不同的原子代替。可引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素，例如，3H、11C、14C、18F、123I和125I。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物和其可药用盐包括在本发明范围内。本发明的同位素标记化合物，例如，引入了诸如3H、14C的放射性同位素的本发明化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。由于易于制备和具有可检测性，因此，特别优选氚(即，3H)和碳-14(即，14C)的同位素。11C和18F同位素特别适用于PET(正电子发射断层显像)，125I特别适用于SPECT(单光子发射计算机化断层显像)，它们都可用于脑成象。而且，用诸如氘(即，2H)的重同位素取代，能够获得由更高代谢稳定性带来的某些治疗优点，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求，因此，在某些情况下是优选的。一般，通过实行反应图解和/或下述实施例中公开的方法，用易于获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂，可以制得本发明式I和式I之后的结构式所示的同位素标记化合物。
本发明的CRF受体拮抗剂已证明在包括CRF1和CRF2受体的CRF受体部位具有活性，并且可用于治疗CRF或CRF受体介导的病症。
用作CRF受体拮抗剂的化合物效力可以用各种测定方法测定。本发明的合适CRF拮抗剂能抑制CRF与其受体的特异性结合并拮抗与CRF相关活性。作为CRF受体拮抗剂的式(I)化合物的活性可以通过一种或多种能用于测定CRF受体拮抗剂活性的公认测定法来测定，所述测定法包括(但不限于)DeSouza等人(J.Neuroscience 7：88；1978)和Battaglia等人(Synapse 1：572，1987)公开的测定方法。
用闪烁亲近同质技术(SPA)进行CRF受体结合测定。配体与表达CRF受体的重组膜制品结合，所述CRF受体本身又与涂布了麦胚凝集素的SPA珠结合。在实施例部分将对实验进行详细描述。
关于CRF受体结合亲和性，本发明CRF受体拮抗剂的Ki小于10μm。在本发明的优选实施方案中，CRF受体拮抗剂的Ki小于10μm。
正如下文详细描述的那样，本发明代表性化合物的Ki值采用实施例4中提出的方法测定。
本发明化合物用于治疗与CRF受体有关的中枢神经***疾病。尤其用于治疗或预防重性抑郁症，包括两相性抑郁症，单相性抑郁症，带有或不带有精神病特征、紧张症特征、忧郁症特征、非典型特征或产后发作的单发或复发重性抑郁发作，并用于治疗焦虑症和治疗急性焦虑症。包括在上述重性抑郁症之内的其它心境障碍包括带有或不带有非典型特征的早发性或迟发性精神抑郁症，官能性抑郁症，创伤后精神紧张性障碍和社会恐怖症；带有抑郁心境的早发性或迟发性阿耳茨海默氏痴呆；带有抑郁心境的血管性痴呆；由酒精、安非他明、***、致幻剂、吸入剂、阿片样物质、苯环利定、镇静剂、安眠剂、抗焦虑药和其它物质诱发的心境障碍；抑郁型***情感性精神障碍和带有抑郁心情的适应性障碍。普通医学病症，包括，但不限于，心肌梗死、糖尿病、流产或小产等，也可导致重性抑郁症。
本发明化合物也可用于治疗或预防精神***症样精神障碍，包括类偏执型精神***症、错乱型精神***症、紧张型精神***症、未分化型精神***症和残余精神***症。
本发明化合物可用作止痛剂。尤其可用于治疗创伤性疼痛(例如，术后疼痛)；例如臂丛的创伤性撕脱疼痛；慢性疼痛(例如，在诸如在骨关节炎、类风湿性关节炎或牛皮癣性关节炎中存在的关节炎疼痛)；神经病性疼痛(例如，带状疱疹后神经痛、三叉神经神经痛、节性或肋间神经痛、纤维肌痛、灼痛、外周神经病、糖尿病性神经病、化疗导致的神经病、AIDS相关神经病、枕骨神经痛、膝状神经痛、舌咽神经痛、反射交感性营养不良和幻肢疼痛)；诸如偏头疼、急性或慢性紧张性头疼、颞下颌疼痛、上颌窦疼痛和丛集性头疼的各种头疼；牙痛；恶性肿瘤疼痛；源自内脏的疼痛；胃肠痛；神经陷夹疼痛；运动损失疼痛；痛经；月经痛；脑膜炎；蛛网膜炎；肌骨骼疼；诸如脊柱狭窄的下腰背疼痛；子宫脱垂(prolapsed disc)；坐骨神经痛；咽痛；强硬性脊椎炎；痛风；烧伤；瘢痕疼痛；痒病和丘脑疼痛(例如，中风后的丘脑疼痛)。
本发明化合物还可用于治疗食欲和食物摄取机能障碍以及诸如厌食、神经性厌食和食欲过盛的病症。
本发明化合物还可用于治疗睡眠障碍，包括Dysomnia、失眠症、睡眠窒息、嗜眠发作和昼夜节律紊乱(Circadian ritmic)。
本发明化合物还可用于治疗或预防认知障碍。认知障碍包括痴呆、健忘症和未另作说明的认知障碍。
而且，本发明化合物还可用作没有认知和/或记忆缺失的健康人的记忆和/或认知增强剂
本发明化合物还可用于治疗对许多物质的耐药性和依赖性。例如，本发明化合物可用于治疗对尼古丁、酒精、咖啡因和苯环利定(类苯环利定化合物)的依赖性或用于治疗对阿片制剂(例如，***、***和***)或苯并二氮杂庚因的耐药性和依赖性或用于治疗对***、镇静剂、***、安非他明或安非他明相关药物(例如，右旋苯异丙胺、甲基苯异丙胺)或其混合物成瘾。
本发明化合物也可用作抗炎药。尤其可用于治疗哮喘、流行性感冒、慢性支气管炎和类风湿性关节炎中的炎症；用于治疗胃肠道炎性疾病，例如，局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病(IBD)和非甾类抗炎药诱发的损害；诸如疱疹和湿疹的皮肤炎性疾病；诸如膀胱炎和压迫性失禁的膀胱炎性疾病以及眼和牙齿炎症。
本发明化合物还可用于治疗变应性疾病，尤其是诸如荨麻疹的皮肤变应性疾病和诸如鼻炎的气道变应性疾病。
本发明化合物还用于治疗呕吐，即，恶心、干呕和呕吐。呕吐包括急性呕吐、迟发性呕吐和早发性呕吐。本发明化合物可用于治疗引发的呕吐。例如，呕吐可以由下列因素诱发：药物(例如，诸如烷化剂的肿瘤化疗剂，例如，环磷酰胺、卡莫司汀、环己亚硝脲和苯丁酸氮芥)；细胞毒素抗生素(例如，放线菌素D、阿霉素、丝裂霉素C和争光霉素)；抗代谢物(例如，阿糖胞苷、氨甲蝶呤和5-氟尿嘧啶)；长春花生物碱(例如，依托泊甙、长春花硷和长春新硷)和其它药物(例如，顺铂、达卡巴嗪、盐酸丙卡巴肼和羟基脲)以及上述药物的混合物；辐射病；放射治疗(例如，在诸如肿瘤治疗中进行的胸或腹放射治疗)；毒物；毒素，例如，由代谢性疾病或感染(例如，胃炎)导致的毒素或在细菌或病毒性胃肠感染中释放的毒素；妊娠；前庭疾病(例如，晕动病、眩晕、头晕和梅尼埃尔氏病)；手术后疾病；胃肠梗阻；胃肠能动性降低；内脏疼痛(例如，心肌梗死或腹膜炎)；偏头痛；颅内压力增加；颅内压力降低(例如，高空病)；诸如***的阿片样镇痛剂；胃食管反流疾病；胃酸过多性消化不良；嗜食或酗酒；胃酸过多；酸性胃(sour stomach)；反酸/反胃；胃灼热，例如，发作性胃灼热、夜发性胃灼热和进餐导致的胃灼热；和消化不良。
本发明化合物尤其可用于治疗诸如过敏性肠并发症(IBS)的胃肠疾病；诸如牛皮癣、瘙痒症和晒斑的皮肤疾病；诸如心绞痛、血管性头痛和雷诺氏疾病的血管痉挛疾病；脑局部缺血，如随蛛网膜下出血引起的脑血管痉挛；诸如硬皮病和嗜酸性片吸虫病的纤维组织形成疾病和胶原疾病；免疫增强或抑制相关疾病，例如，全身性红斑狼疮和诸如肌风湿病的风湿性疾病；以及咳嗽。
本发明化合物用于治疗由脑中风、血栓栓塞中风、出血性中风、脑缺血、脑血管痉挛、低血糖、低氧症、缺氧症和产期窒息心动停止引起的神经中毒性损伤。
因此本发明提供了一种用于治疗，特别是用于给人类用药的式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物。
作为本发明的另一方面，还提供了式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物在制备用于治疗CRF介导的病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了治疗包括人类在内的哺乳动物的方法，特别是治疗CRF介导的病症的方法，该方法包括施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物。
不用说，所提及的治疗包括预防和缓减已存在的症状。
可以施用式(I)化合物原状化学药品，但是，活性组分优选以药物制剂的形式存在。
因此，本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有至少一种式(I)化合物或其可药用盐，并配制成可通过任何适宜的途径给药的制剂。所述组合物优选以适合药物的剂型，尤其是适合人类用药物的剂型存在，而且，可以通过常规方法，使用一种或多种可药用载体或赋型剂方便地配制。
因此，式(I)化合物可配制成经口、***、肠胃外、局部(包括眼和鼻)、长效或直肠给药的制剂或配制成适于经吸入或吹入(经口或鼻)给药的制剂。
对于口服给药，药物组合物可以是，例如，片剂或胶囊剂型，该剂型通过常规方法制得，并使用诸如粘合剂(例如，预先凝胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填料(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或硅石)、崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)或湿润剂(例如，十二烷基硫酸钠)的可药用赋形剂。用本领域的已知方法可以将片剂包衣。口服给药液体制剂可以是，例如，溶液、糖浆剂或悬浮剂，或者，它们以干品存在，使用前与水或其它合适载体一起混配成口服液体制剂。所述液体制剂可以通过常规方法制备，其中使用诸如悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆剂、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或***胶)、非水载体(例如，杏仁油、油质酯、乙醇或分馏的植物油)和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)的可药用添加剂。所述制剂中还可酌情含有缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。
口服给药制剂可以配制成能缓释活性化合物的制剂。
对于经***给药，组合物可以配制成片剂或按常规方法配制。
本发明化合物可以配制成快速浓注或连续输注的肠胃外给药制剂。注射制剂可以单位剂型的形式存在，例如，存在于加入防腐剂的安瓿或多剂量容器中。例如，该组合物可以是在油性或水性载体中的悬浮剂、溶液或乳剂，并可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配方试剂。或者，活性组分可以是粉末的形式，其在使用前与合适的载体(如，无致热原的无菌水)混配。
本发明化合物可配制成软膏、霜剂、凝胶、洗剂、栓剂、气雾剂或滴剂(例如，滴眼剂、滴耳剂或滴鼻剂)用于局部给药。例如，可以用加入了适当增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质来配制软膏和霜剂。，使用无菌组分通过无菌方法可制得眼药软膏。
洗剂可以使用水性或油性基质来配制，且一般还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。滴剂可以用水性或非水性基质来配制，并且也含有一种或多种分散剂、稳定剂、增溶剂或悬浮剂。它们还可以含有防腐剂。
本发明化合物还可配制成经直肠给药组合物，例如，含有诸如可可脂或其它甘油酯的常规栓剂基质的栓剂或潴留灌肠剂。
本发明化合物还可配制成长效制剂。这种长效制剂可通过埋入(例如，皮下或肌内埋入)或肌内注射给药。因此，例如，可将本发明化合物与合适的聚合物或疏水材料(例如，在可药用油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或将本发明化合物配制成微溶的衍生物，例如，微溶的盐。
对于鼻内给药，可将本发明化合物配制成通过合适的计量或单剂量装置给药的溶液，或者，配制成与合适载体混合的粉末，该粉末制剂使用合适的输送装置给药。
本发明化合物的建议剂量为1-约1000mg/天。可理解的是，根据患者的年龄和病情，有必要对剂量作一些常规改变，且准确剂量最终由主治医师或兽医来确定。剂量还取决于给药途径和所选择的具体化合物。
因此，肠胃外给药日剂量一般为1-约100mg，优选为1-80mg。口服给药日剂量一般在1-300mg的范围内，例如，1-100mg。
                          实施例
除非另有说明，在中间体和实施例中：
熔点(m.p.)是在Gallenkamp熔点测定器上测定，且未校正。所有温度均为℃。在FT-IR仪上测定红外光谱。在400MHz或300MHz记录质子核磁共振(1H-NMR)光谱，化学位移以ppm为单位并表示为距离Me4Si内标峰的低磁场位移，峰形表示如下：s，单峰；d，双峰；dd；双二重峰；t，三重峰；q，四重峰或m，多重峰。在硅胶(Merck AG Darmstaadt，Germany)上进行柱色谱分离。在本发明中使用了下述缩写：EtOAc＝乙酸乙酯、cHex＝环己烷、CH2Cl2＝二氯甲烷、Et2O＝***、DMF＝N，N’-二甲基甲酰胺、DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺、MeOH＝甲醇、Et3N＝三乙胺、TFA＝三氟乙酸、THF＝四氢呋喃、DIBAL-H＝氢化二异丁基铝、DMAP＝二甲基氨基吡啶、LHMDS＝六甲基二硅氮烷锂、MTBE＝甲基叔丁基醚；Tlc是指在硅胶色谱板上的薄层色谱法，干燥的是指用无水硫酸钠干燥的溶液；r.t.(RT)指室温。
中间体1
4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸乙酯
向带有机械搅拌器和蒸馏头的22L容器中加入2.5L(16.47mol)丙二酸二乙酯，然后加入4.0L二苯基醚。开始搅拌，经粉末漏斗加入1.12Kg(16.47mol，1eq)乙醇钠。将混合物逐渐加热至160℃，蒸馏除去释出的乙醇约950mL。30分钟后，停止蒸馏乙醇并加入2.127Kg(16.47mol，1eq)3-氨基-丁-2-烯酸乙酯，将形成的乙醇蒸馏除去。30分钟后，机械搅拌器不再搅拌泡沫物料。此时，停止外部加热，并将混合物冷却至室温。向混合物中加入4L甲基-叔-丁基醚(MTBE)和用刮勺粉碎的粒状固体。滤出固体并用MTBE洗涤。然后，向固体中加入100mL浓HCl和2L氯仿使混合物增溶。然后，在4L氯仿中洗涤混合物3次，倾析至20L桶中。用硫酸钠干燥合并的有机相。真空浓缩混合物，得到有机胶状质物，用MTBE研磨有机胶质物并过滤，用MTBE洗涤滤饼。所得固体用乙醇重结晶，得到带粉红色的针状目标产物。
浓缩母液，冷却，得到又一批纯的最终产物，总计1.477kg，收率46％。
1H NMR(CDCl3)δ：5.84(s，1H)，4.43(q，2H)，2.31(s，3H)，1.43(t，3H)。
中间体2
6-甲基-2，4-二-三氟甲磺酰氧基-烟酸乙酯
向带有机械搅拌器和氮气鼓泡器的5L圆底3-颈烧瓶中加入1L无水二氯甲烷。向溶液中加入320g(1.62mol) 中间体1和490mL(3.5mol，2.2eq.)三乙胺。将混合物用冰浴冷却至＜5℃，经2L添加漏斗用2小时向其中加入950g(3.37mol，2.08eq.)三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)的二氯甲烷(500mL)溶液。使混合物升温至室温，再搅拌2小时。用500mL水猝灭反应，分离有机相。用200mL 1N HCl、100mL盐水洗涤有机相2次，用硫酸镁干燥，经硅胶填料(80×120mm)过滤，用***洗脱。真空除去溶剂，以定量收率得到790g油状目标产物
GCMS Tr＝4.97min
MS(70 eV，EI)m/z 461(2)，433(35)，416(40)，284(75)。
中间体3
3-(1-丙基-丁基氨基)-丙酸乙酯
向带有机械搅拌器和氮气入口的12L 3-颈烧瓶中加入400g(2.6mol)β-丙氨酸，2250L二氯甲烷和2.3L乙醇。开始搅拌并加入1.09L(7.8mol，3eq)三乙胺和364mL(2.6mol，1eq)4-庚酮。将混合物冷却至＜10℃，并加入1.65Kg(7.8mol，3eq)三乙酰氧基氢硼化钠。将混合物保持在＜15℃并搅拌24小时。
注：反应在25℃以上放热，因此，需要维持适当的冷却。通过GC分析监测反应结束。用1L5M氢氧化钠猝灭反应，保持反应温度＜10℃。用盐水稀释混合物，分离出有机相。用硫酸钠干燥有机相，真空除去溶剂。用***稀释粗残余物并过滤。真空浓缩滤液，得到333g黄色油状物，收率为59％。
中间体4
4[(2-乙氧基羰基-乙基)-(1-丙基-丁基)-氨基]-6-甲基-2-三氟甲磺酰氧基- 烟酸乙酯
向带有机械搅拌器、温度计、氮气鼓泡器和添加漏斗的5L圆底3-颈烧瓶中加入105g(228mmol) 中间体2。向反应器中加入300mL无水乙腈和48mL(343mmol，1.5eq.)三乙胺，用冰浴冷却混合物至＜5℃。使用添加漏斗，向混合物中加入用300mL乙腈稀释的49.1g(244mmol，1.08eq.) 中间体3。保持反应温度＜10℃，用2小时添加完毕。将反应混合物升温至室温，再搅拌2小时。通过GC分析监测反应结束。用500mL二氯甲烷稀释反应混合物，并用100mL 1N HCl、100mL盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，经硅胶填料(50×80mm)过滤，用***洗脱。真空除去溶剂，将所得物料进行硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/己烷1∶3(Rf＝0.25)洗脱。真空除去溶剂，得到75g无色油状目标产物，收率为77％。
GCMS Tr＝7.56min
MS(70 eV，EI)m/z497[M-29](2)，483(100)，439(5)
中间体5
7-甲基4-氧代-1-(1-丙基-丁基)-5-三氟甲磺酰氧基-1，2，3，4-四氢-[1，6]-二 氮杂萘-3-羧酸乙酯
向带有机械搅拌器和氮气鼓泡器的2L圆底3-颈烧瓶中加入75g(177mmol) 中间体4和500mL无水***。开始搅拌并经粉末漏斗加入20.8g(186mmol，1.05eq)叔-丁醇钾。室温搅拌混合物1小时。用TLC分析反应以监测起始物料的消失。混合物经塞力特硅藻土过滤，真空除去溶剂，得到56g目标产物的钾盐，为亮黄色固体，收率为61％。
MS(M+1)481。
中间体6
5-氯-7-甲基-1-(1-丙基-丁基)-2，3-二氢-1H-[1，6]-二氮杂萘-4-酮
向带有机械搅拌器、冷凝器和氮气鼓泡器的1L 3-颈烧瓶中加入56g(108mmol) 中间体5，然后加入100mL 4M HCl的二噁烷溶液。室温下搅拌混合物2小时。加入100mL 4N HCl，并将混合物加热回流12小时。冷却混合物至室温，用大约200mL 4N NaOH小心进行中和。分离有机相，用100mL乙酸乙酯萃取水层4次。用硫酸镁干燥合并后的有机相，经硅胶填料(50×80mm)过滤，用***洗脱。真空除去溶剂，用2天得到24g固化的油状目标产物，收率为75％。
GCMS Tr＝8.15min。
MS(70eV，EI)m/z 294(7)，251(100)，223(17)。
中间体7
5-氯-4-甲氧基亚甲基-7-甲基-1-(1-丙基-丁基)-1，2，3，4-四氢-[1，6]-二氮杂 萘
向氧化(甲氧基亚甲基)二苯膦(12.7g，1.5eq)在70mL无水THF中的冷却悬浮液(-60℃)中滴加24mL LDA(2.0M，在THF/庚烷中，1.4eq)，保持反应温度不升至-50℃以上。加入LDA后，将rxn升至0℃。冷却反应物至-60℃，并将 中间体6(10.077g，1.0eq)溶解在50mL无水THF中，滴加至反应物中，保持反应温度不升至-45℃以上。滴加结束后，将反应温度升至0℃，加入NaH(60％，在矿物油中的分散体)(2.74g，2.0eq)。在0℃搅拌反应物5分钟，然后升温至室温。30分钟后，通过滴加水(20mL)猝灭反应。真空除去THF，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取残余物。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。所得物料经硅胶色谱分离，用乙酸乙酯洗脱亚磷酸酯衍生物(3.231g，17.5％)，而用30％乙酸乙酯/己烷洗脱起始物料(3.033g，30.1％)和目标产物(3.542g，32.1％)。在常规条件下(NaH/THF，60℃)水解亚磷酸酯衍生物，以回收浅黄色固体 中间体7(1.73g，90％)。
GC/MST＝7.84分钟。
MS(70eV，EI)m/z 322[M](20)，279(100)。
1H NMR(CDCl3)δ：6.9(s，1H)，6.35(s，1H)，3.86(m，1H)，3.72(s，3H)，3.15(t，2H)，2.46(t，2H)，2.34(s，3H)，1.5(m，4H)，1.25(m，4H)，0.87(t，6H)。
中间体8
5-氯-7-甲基-1-(1-丙基-丁基)-1，2，3，4-四氢-[1，6]-二氮杂萘-4-甲醛
将0.4g 中间体7加入10mL 6M HCl中，搅拌30分钟。然后用饱和碳酸氢盐水溶液碱化反应物。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，经硅胶填料过滤，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱。真空浓缩，得到油状物(0.35g，91％)。
MS(M+1)309。
1H NMR(CDCl3)δ：9.78(s，1H)，6.43(s，1H)，3.88(m，1H)，3.19(dm，2H)，2.8(dt，1H)，2.45(dq，2H)，2.38(s，3H)，1.5(m，4H)，1.2(m，4H)，0.85(dt，6H)。
中间体9
5-氯-4-(2-甲氧基-乙烯基)-7-甲基-1-(1-丙基-丁基)-1，2，3，4-四氢-[1，6]-二 氮杂萘
使用与制备 中间体7完全相同的方法，由 中间体8制备目标产物。
MS(M+1)337.Rf＝0.6，在30％乙酸乙酯/己烷中
中间体10
[5-氯-7-甲基-1-(1-丙基-丁基)-1，2，3，4-四氢-[1，6]-二氮杂萘-4-基]-乙醛
将0.22g 中间体9溶解在6M HCl(3mL)中，室温搅拌30分钟。然后用饱和碳酸氢盐水溶液碱化反应物。用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，经硅胶填料过滤，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱。真空浓缩，得到油状物(0.182g，87％)。
MS(M+1)323.Rf＝0.5，在30％乙酸乙酯/己烷中。
中间体11
4-氯-3-(2-甲氧基-乙烯基)-6-甲基-1-(1-丙基-丁基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
在0℃，在N2气氛下，向氯化(甲氧基甲基)-三苯基鏻(70mg，3eq)的无水THF(1mL)溶液中滴加1.6M BuLi的THF(128L，3eq)溶液。在0℃搅拌得到的红色反应混合物10分钟，再在室温下搅拌20分钟。然后，在0℃冷却反应混合物，并滴加4-氯-6-甲基-1-(1-丙基-丁基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-甲醛(根据J.Heterocyclic Chem.；1996，33，303；J.Heterocyclic Chem.；1992，29，359；Heterocycles；2000，53，11，2415；Tetrahedron；1985，41，10，1945中公开的方法制备，分析数据：NMR(1H，DMSO)：δ8.49(s，1H)，7.70(s，1H)，10.4(s，1H)，2.53(s，3H)，4.57(m，1H)，1.92/1.79(m/m，4H)，1.70/0.90(m/m，4H)，0.77(t，6H)；MS(m/z)：293[MH]+)(20mg，0.068mmol)的无水THF(1mL)溶液。
在室温搅拌反应混合物1小时。加入水(3mL)，用EtOAc(3×5mL)萃取产物。合并后的有机相用饱和NaCl(1×5mL)水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤固体，蒸发溶剂，得到粗产物，用快速色谱法(硅胶，cHex/EtOAc 95∶05)提纯。得到黄色油状目标产物(15mg，0.046mmol，70％)。
NMR(1H，CDCl3)：δ(反式)6.98(s，1H)，2.59(s，3H)，6.69，(s，1H)，6.81(d，1H)，6.40(d，1H)，4.21(m，1H)，1.82(m，4H)，1.53(m，4H)，0.85(dt，6H)，3.83(s，3H0；(cis)6.94(s，1H)，2.59(s，3H)，7.62，(s，1H)，4.21(m，1H)，1.82(m，4H)，1.53(m，4H)，0.85(dt，6H)，6.19(d，1H)，6.30(d，1H)，3.72(s，3H)。
MS(m/z)：321[MH]+。
中间体12
[4-氯-6-甲基-1-(1-丙基-丁基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基]-乙醛
在0℃，在N2气氛下，向 中间体11(85mg，0.26mmol)的无水THF(2mL)溶液中滴加2N HCl(2mL)。在70℃搅拌得到的黄色反应混合物1.5小时。然后加入饱和NaHCO3(1mL)水溶液，用EtOAc(3×5mL)萃取产物。合并的有机层用饱和NaCl(1×5mL)水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥。滤出固体，蒸发溶剂，得到粗产物，用快速色谱法(硅胶，cHex/EtOAc 8∶2)提纯。得到黄色油状目标产物(55mg，0.179mmol，70％)。
NMR(1H，CDCl3)：δ9.85(s，1H)，7.07(s，1H)，7.01，(s，1H)，4.21(m，1H)，4.04(s，2H)，2.60(s，3H)，1.82(m，4H)，1.16(m，4H)，0.85(dt，6H)。
MS(m/z)：307[MH]+。
中间体13
[4-氯-6-甲基-1-(1-丙基-丁基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基]-乙醇
在0℃，在N2气氛下，向 中间体12(53mg，0.173mmol)的无水MeOH(4mL)溶液中加入NaBH4(13.1mg，2eq)。在0℃搅拌反应混合物1小时。加入水(1mL)，用EtOAc(3×5mL)萃取产物。合并的有机层用饱和NaCl(1×5mL)水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥。滤出固体，蒸发溶剂，得到粗产物，用快速色谱法(硅胶，cHex/EtOAc 7∶3)提纯。得到黄色油状目标产物(49.8mg，0.161mmol，93％)。
NMR(1H，DMSO)：δ7.37(s，1H)，7.33，(s，1H)，4.63(t，1H)，3.64(t，2H)，3.01(t，2H)，2.44(s，3H)，1.77(m，4H)，0.89-1.79(m，4H)，0.77(t，6H)。
MS(m/z)：309[MH]+。
中间体14
3-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-4-氯-6-甲基-1-(1-丙基-丁基)-1H- 吡咯并[3，2-c]吡啶
在0℃，在N2气氛下，向 中间体13(49.8mg，0.173mmol)的无水DMF(2mL)溶液中加入咪唑(110mg，10eq)、TBSCl(67mg，2.8eq)、DMAP(2mg，0.1eq)。在室温搅拌反应混合物过夜。加入水(1mL)，用Et2O(3×5mL)萃取产物。合并的有机层用饱和NaCl(1×5mL)水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥。滤出固体，蒸发溶剂，得到粗产物，用快速色谱法(硅胶，cHex/EtOAc 9∶1)提纯。得到黄色油状目标产物(65mg，0.154mmol，95％)。
NMR(1H，DMSO)：δ6.95(s/s，1/1H)，4.17(m，1H)，3.91(t，2H)，3.16(t，2H)，2.58(s，3H)，1.80(m，4H)，1.14-1.05(m/m，4H)，0.88(s，9H)，0.85(t，6H)，0.00(s，6H)。
MS(m/z)：423[MH]+。
中间体15
(2，4-二-三氟甲基-苯基)-[3-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-6-甲基 -1-(1-丙基-丁基)-1-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基]-胺
在室温下，在N2气氛下，向三(二亚苄基丙酮)合钯(O)(3.7mg，0.1eq)、2-(二环己基膦基)-2′-甲基联苯(4.4mg，0.3eq)、K3PO4(23mg，2.8eq)的混合物中加入中间体14(17mg，0.04mmol)和2，4-二(三氟甲基)苯胺(18mg，2eq)的无水DME(1mL)溶液(有卷曲盖的微波管形瓶)。在100℃、150W、60Psi条件下，在CEM Focused微波合成体系(Model Discovery)中照射反应混合物20分钟(冷却)。然后加入水(1mL)，用Et2O(3×5mL)萃取产物。合并的有机层用饱和NaCl(1×5mL)水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥。滤出固体，蒸发溶剂，得到粗产物，用快速色谱法(硅胶，cHex/EtOAc 95∶05)提纯。得到黄色油状目标产物(21.5mg，0.035mmol，88％)。
NMR(1H，DMSO)：δ7.83(d，1H)，7.79(dd，1H)，8.16(d，1H)，8.23(s，1)，7.22(s，1H)，7.16(s，1H)，2.43(s，3H)，4.35(m，1H)，3.77(t，2H)，2.94(t，2H)，1.8(m，4H)，1.15，0.95(m/m，4H)，0.79(t，6H)，0.68(s，9H)，-0.31(s，6H)。
MS(m/z)：616[MH]+。
中间体16
2-[4-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-6-甲基-1-(1-丙基-丁基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡 啶-3-基]-乙醇
在室温下，向 中间体15(60mg，0.097mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入Et3N·3HF(133.6μL，8.4eq)。在室温搅拌反应混合物过夜。然后加入水(2mL)，用EtOAc(3×5mL)萃取产物。合并的有机层用饱和NaCl(1×5mL)水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥。滤出固体，蒸发溶剂，得到粗产物，用快速色谱法(硅胶，cHex/EtOAc 9∶1)提纯。得到白色固体目标产物(24.4mg，0.048mmol，50％)。
NMR(1H，DMSO)：δ9.01(sa，1H)，8.07(d，1H)，7.81(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.19(s，1H)，7.10(s，1H)，5.19(sa，1H)，4.35(m，1H)，3.63(m，2H)，2.88(m，2H)，2.38(s，3H)，1.85-1.65(m，4H)，1.20，0.90(m，4H)，0.80(m，6H)。
MS(m/z)：502[MH]+。
中间体17
5-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-7-甲基-1-(1-丙基-丁基)-1，3，4，5-四氢-1，5，6-三 氮杂-苊
在室温下，向 中间体16(23.4mg，0.04mmol)的无水CH2Cl2(2mL)溶液中加入Et3N(13.5μL，2eq)和MsCl(6.16μL，2eq)。在室温搅拌反应混合物2小时。然后加入水(2mL)，用CH2Cl2(3x5mL)萃取产物。合并的有机层用饱和NaCl(1×5mL)水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥。滤出固体，蒸发溶剂，得到粗产物，用快速色谱法(硅胶，cHex/EtOAc 9∶1)提纯。得到黄色油状目标产物(6mg，0.012mmol，31％)。
NMR(1H，DMSO)：δ 8.08(dd，1H)，8.03(s，1H)，7.81(d，1H)，6.87(s，1H)，6.61(s，1H)，4.19(m，1H)，3.72(t，2H)，3.02(t，2H)，2.19(s，3H)，1.80-1.70(m，4H)，1.30-1.10(m，4H)，0.79(m，6H)。
MS(m/z)：483[MH]+。
                      实施例1
             具有代表性的式(IVb)化合物的合成
Figure A0281574600291
化合物1-1
1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-7-甲基-5-(1-丙基-丁基)-1，2，2a，3，4，5-六氢-1，5，8- 三氮杂-苊
将4-甲氧基-2-甲基苯胺(19μL，1.3eq)和三乙酰氧基氢硼化钠(36mg，1.5eq)加入 中间体8(30mg，1,0eq)的CH2Cl2(1mL)溶液中。在室温下搅拌反应物2小时。然后除去溶剂，加入苯基醚(1mL)和PTSA(22mg，1.0eq)。将反应物加热至225 45分钟。反应物用己烷(10mL)稀释，并用1N HCl(3×10mL)萃取产物。萃取的水相用***洗涤，以NaHCO3中和，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用制备TLC提纯残余物，得到目标产物(5mg，13％，两步)。
Rf＝0.15，在60％乙酸乙酯/己烷中。
化合物1-2
1-(2，4-二甲基苯基)-7-甲基-5-(1-丙基-丁基)-1，2，2a，3，4，5-六氢-1，5，8-三氮 杂-苊
除了使用的苯胺为2，4-二甲基苯胺(18mg，0.15mmol)外，使用与制备 化 合物1-1相同的方法，制备目标产物。用制备TLC提纯残余物，得到4mg目标产物(9％，两步)，Rf＝0.37，在60％乙酸乙酯/己烷中。
化合物1-3
1-(2-氯-4-甲基苯基)-7-甲基-5-(1-丙基-丁基)-1，2，2a，3，4，5-六氢-1，5，8-三氮 杂-苊
除了使用的苯胺为2-氯-4-甲基苯胺(21mg，0.15mmol)外，使用与制备 化 合物1-1相同的方法，制备目标产物。用制备TLC提纯残余物，得到9.2mg目标产物(20％，两步)，Rf＝0.52，在60％乙酸乙酯/己烷中。
所有的分析数据列于下表1中。
Figure A0281574600301
Figure A0281574600302
                      实施例2
              具有代表性的式(IVa)化合物的合成
Figure A0281574600303
化合物2-1
9-(2，4-二甲基-苯基)-2-甲基-4-(1-丙基-丁基)-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-1，4，9- 三氮杂-非那烯
使用由 中间体8制备 化合物1-1相同的方法由 中间体10制备目标产物。
用制备TLC提纯有机残余物，得到目标产物(11mg，10％，两步)。
Rf＝0.14，在100％乙酸乙酯中。
化合物2-2
9-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-4-(1-丙基-丁基)-5，6，6a，7，8，9-六氢 -4H-1，4，9-三氮杂-非那烯
除了使用的苯胺为4-甲氧基-2-甲基苯胺外，使用与制备 化合物2-1相同的方法，制备目标产物。用制备TLC提纯有机残余物，得到目标产物(63mg，56％，两步)。
Rf＝0.0，在100％乙酸乙酯中。
所有的分析数据列于下表2中。
                             表2
Figure A0281574600311
           实施例3
具有代表性的式(IVc)化合物的合成
Figure A0281574600321
化合物3-1
5-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-7-甲基-1-(1-丙基-丁基)-1，2，2a，3，4，5-六氢 -1，5，6-三氮杂-苊
使用针对烯胺衍生物的合适还原剂，如Mg/MeOH或NaBH4，还原中间体17。
                    实施例4
                  CRF结合活性
通过化合物替代125I-oCRF和1251-蛙皮降压肽分别结合CRF1和CRF2SPA的能力，体外测定CRF结合亲和力，所述CRF1和CRF2 SPA来自在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞膜中表达的重组人类CRF受体。对于膜的制备，将由铺满细胞的T-瓶得到的CHO细胞收集在50mL离心管中的SPA缓冲液(HEPES/KOH 50mM、EDTA2mM；MgCl210mM，pH7.4)中，用Polytron均化并离心(4℃，50′000g 5分钟：带有JA20转子的Beckman离心机)。如上所述，将沉淀再次悬浮、均化和离心。
向每孔1μl化合物稀释液(100％DMSO溶液)中加入100μl试剂混合物，在Optiplate中进行SPA实验。通过混合SPA缓冲液、WGA SPA珠(2.5mg/mL)、BSA(1mg/mL)和膜(对于每毫升CRF1和CRF2，分别为50和5ug蛋白质)以及50pM放射性配体来制备试验混合物。
将孔板在室温培养过夜(＞18小时)，并用带有WGA-SPA125I计数程序的Packard Topcount阅读。
                          实施例5
                        CRF功能试验
在用于测定其抑制效力的功能试验中测定本发明化合物的特性。用CRF刺激人类CRF-CHO细胞，并通过测定cAMP累积来评估受体激活。
将由铺满细胞的T-瓶得到的CHO细胞再次悬浮在不带有G418的培养介质中，并分散在96-孔板中，25′000c/孔，100μl/孔，培养过夜。培养后，将介质用37℃100μL cAMP IBMX缓冲液(5mM KCl、5mMNaHCO3、154mMNaCl、5mM HEPES、2.3mM CaCl2、1mM MgCl2；1g/L葡萄糖，通过加入1mg/mL BSA和1mM IBMX调节pH至7.4)和在纯DMSO中的1μL拮抗剂稀释液代替。在37℃，在没有CO2的平板培养器中再培养10分钟后，加入1μL在纯DMSO中的激动剂稀释液。如上所述，将板培养10分钟，并用AmershamRPA538试剂盒测定cAMP细胞浓度。
正如上文详细列举的那样，每篇公开文献被具体和单独指出在本发明中引作参考，同样，说明书中引用的所有公开文献，包括但不限于专利和专利申请，在本发明中都引作参考。
当然，本发明包括上文所述的具体和优选基团的所有组合情况。
包括说明书和权利要求书的本申请可以作为任何后续申请的优先权基础。所述后续申请的权利要求可以涉及本发明中描述的任一特征或特征的组合。它们可以是产物、组合物、方法或用途权利要求，并可以包括下述权利要求(仅仅是作为举例，而不仅限于此)。

Claims (25)

1.包括立体异构体、前药和其可药用盐或溶剂化物的式(I)化合物，
其中，
R是芳基或杂芳基，各自可被1-4个独立选自下述的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6单或二烷基氨基、硝基、氰基和R5；
R1是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、NH2、卤素或氰基；
R2是氢或C(H)n(R6)q(CH2)pZR7；
R3是氢、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或[CH(R6)(CH2)p]mZR7；
R4是氢、C1-C6烷基、卤素或卤代C1-C6烷基；
R5是可以含有一个或多个双键的C3-C7环烷基、芳基；或5-6元杂环；其中所述R5基团可以被一个或多个选自下述的基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6单或二烷基氨基、硝基和氰基；
R6是氢、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或(CH2)pZR7；
R7是可以被一个或多个选自下述的基团取代的C1-C6烷基：卤素、卤代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6单或二烷基氨基、硝基、氰基和基团R5；
Y是碳或氮；
m和n分别是0或1；
p是0或1-4的整数；
q是1或2；
Z是键、O、NH或S。
2.根据权利要求1的化合物，其为通式(Ia)所示的化合物，
其中R、R1、R2、R3、R4、m和n同权利要求1中的定义。
3.根据权利要求2的化合物，其为通式(II)所示的化合物，
其中R、R1、R2、R3、R4、n和Y同权利要求1中的定义。
4.根据权利要求2的化合物，其为通式(IIa)所示的化合物，
其中R、R1、R2、R3、R4、n和Y同权利要求1中的定义。
5.根据权利要求3的化合物，其为通式(IIIa)所示的化合物，
Figure A028157460003C4
其中n为1，并且R、R1、R2、R3、R4和Y同权利要求1中的定义。
6.根据权利要求3的化合物，其为通式(IIIb)所示的化合物，
其中n为0，并且R、R1、R2、R3、R4和Y同权利要求1中的定义。
7.根据权利要求4的化合物，其为通式(IIIc)所示的化合物，
Figure A028157460004C1
其中n为1，并且R、R1、R2、R3、R4和Y同权利要求1中的定义。
8.根据权利要求5的化合物，其为通式(IVa)所示的化合物，
其中Y为氮，并且R、R1、R2、R3、R4同权利要求1中的定义。
9.根据权利要求6的化合物，其为通式(IVb)所示的化合物，
其中Y为氮，并且R、R1、R2、R3、R4同权利要求1中的定义。
10.根据权利要求7的化合物，其为通式(IVc)所示的化合物，
其中Y为氮，并且R、R1、R2、R3、R4同权利要求1中的定义。
11.根据权利要求1-10中任一权利要求的化合物，其中R2和R3不同时为氢；并且R4是氢。
12.根据权利要求1-10中任一权利要求的化合物，其中R1是C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基。
13.根据权利要求1-12中任一权利要求的化合物，其中R是芳基，选自：2，4-二氯苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基、2-氯-4-甲氧基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-甲基-4-甲氧基苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲基-4-三氟甲基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、2，5-二甲氧基-4-氯苯基、2-甲氧基-4-异丙基苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基苯基、2-甲氧基-4-异丙基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2-三氟甲基-4-氯苯基、2，4-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-甲基苯基、2-三氟甲基-4-甲氧基苯基、2-溴-4-异丙基苯基、2-甲基-4-氰基苯基、2-氯-4-氰基苯基、4-甲基-6-二甲基氨基吡啶-3-基、4-二甲基氨基-6-甲基-吡啶-3-基、6-二甲基氨基-吡啶-3-基和4-二甲基氨基-吡啶-3-基。
14.根据权利要求1-13中任一权利要求的化合物，选自：
1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-7-甲基-5-(1-丙基-丁基)-1，2，2a，3，4，5-六氢-1，5，8-三氮杂-苊；
1-(2，4-二甲基苯基)-7-甲基-5-(1-丙基-丁基)-1，2，2a，3，4，5-六氢-1，5，8-三氮杂-苊；
1-(2-氯-4-甲基苯基)-7-甲基-5-(1-丙基-丁基)-1，2，2a，3，4，5-六氢-1，5，8-三氮杂-苊；
9-(2，4-二甲基-苯基)-2-甲基-4-(1-丙基-丁基)-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-1，4，9-三氮杂-非那烯；
9-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-4-(1-丙基-丁基)-5，6，6a，7，8，9-六氢-4H-1，4，9-三氮杂-非那烯。
15.权利要求1-14中任一权利要求的化合物在制备用于治疗CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)介导的疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求15的用途，为在制备用于治疗抑郁症和焦虑症的药物中的用途。
17.根据权利要求15的用途，为在制备用于治疗IBS(过敏性肠病)和IBD(炎性肠病)的药物中的用途。
18.根据权利要求1-14中任一权利要求的化合物，用于治疗CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)介导的疾病。
19.根据权利要求1-14中任一权利要求的化合物，用于治疗抑郁症和焦虑症。
20.根据权利要求1-14中任一权利要求的化合物，用于治疗IBS(过敏性肠病)和IBD(炎性肠病)。
21.含有权利要求1-14中任一权利要求的化合物和一种或多种可药用载体或赋型剂的药物组合物。
22.治疗哺乳动物，包括人类，尤其是治疗CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)介导的疾病的方法，包括给药有效量的权利要求1-14中任一权利要求的化合物。
23.根据权利要求22的方法，用于治疗抑郁症和焦虑症，包括给药有效量的权利要求1-14中任一权利要求的化合物。
24.根据权利要求22的方法，用于治疗IBS(过敏性肠病)和IBD(炎性肠病)，包括给药有效量的权利要求1-14中任一权利要求的化合物。
25.根据权利要求1-14中任一权利要求的化合物，用于治疗。
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