CN106279011A - 一种2,4‑二羟基‑6‑甲基烟酸乙酯的制备方法 - Google Patents

一种2,4‑二羟基‑6‑甲基烟酸乙酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,4‑二羟基‑6‑甲基烟酸乙酯的制备方法，该方法是3‑氨基巴豆酸乙酯与丙二酸二乙酯在乙醇钠的作用下先后发生克莱森酯克缩合及狄克曼酯缩合反应生成产物2,4‑二羟基‑6‑甲基烟酸乙酯。本发明方法的两步反应克莱森酯克缩合及狄克曼酯缩合反应均在同一体系中进行，显著缩短了反应时间、大大降低了生产成本，本发明的制备方法简单、反应体系绿色环保、且反应条件不苛刻，由此得到的产品纯度高达99%以上，收率可达80%以上，因此适用于工业化大规模生产。

Description

一种2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯的制备方法。
背景技术
2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯，英文名称：3-Pyridinecarboxylicacid,1,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-,ethyl ester，分子式为：C7H7NO4，分子量为169.1348，密度：1.555g/cm3，熔点：205℃，沸点：363.155℃at 760mmHg，闪点：173.43℃，蒸汽压：0mmHg at25℃，CAS:70254-52-3，分子结构式为：
2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯是一种重要的有机化工中间体，在医药、染料及农药等领域有着广泛的应用前景。其衍生物在医药领域中主要用于心血管疾病、神经***新药及抗癌药物的合成，因此2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯的合成具有十分重要的市场价值，是医药企业的优选产品。经检索，现有合成方法提及的关环反应需要在高温140-150℃进行，且收率均低于80％，生产成本高，所需生产设备特殊，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯的制备方法，该方法操作简单、制备方便、成本低、绿色环保、适用于工业化大规模生产。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯的制备方法，3-氨基巴豆酸乙酯与丙二酸二乙酯在乙醇钠的作用下先后发生克莱森酯克缩合及狄克曼酯缩合反应生成产物2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯，合成路线如下所示：
进一步地，所述反应的温度为80～90℃，反应的时间为20～30h。
进一步地，体系溶剂为无水乙醇。
进一步地，所述3-氨基巴豆酸乙酯、丙二酸二乙酯与乙醇钠的重量比为0.8～1.5:1.5～2.5:1。
进一步地，它还包括产物纯化的方法，具体操作为：待反应结束后，将反应体系降温至50～60℃，减压浓缩后将浓缩液中加入碱性活性炭，过滤，滤液降温至0℃以下，用氯化铵调节滤液的pH值至2～3，所得固体在50～60℃的温度下干燥，即制得2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯。
本发明具有以下优点：本发明提供了一种2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯的制备方法，3-氨基巴豆酸乙酯与丙二酸二乙酯在乙醇钠的作用下先后发生克莱森酯克缩合及狄克曼酯缩合反应，两步反应均在同一体系中进行，显著缩短了反应时间、大大降低了生产成本，本发明的制备方法简单、反应体系绿色环保、且反应条件不苛刻，因此适用于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1：
一种2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯的制备方法，3-氨基巴豆酸乙酯与丙二酸二乙酯在乙醇钠的作用下先后发生克莱森酯克缩合及狄克曼酯缩合反应，待反应结束后，将反应体系降温至50℃，减压浓缩后将浓缩液中加入碱性活性炭，过滤，滤液降温至0℃以下，用氯化铵调节滤液的pH值至2，所得固体在50℃的温度下干燥，即制得2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯。所述反应的温度为80℃，反应的时间为20h，体系溶剂为无水乙醇，所述3-氨基巴豆酸乙酯、丙二酸二乙酯与乙醇钠的重量比为0.8:1.5:1。
实施例2：
一种2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯的制备方法，3-氨基巴豆酸乙酯与丙二酸二乙酯在乙醇钠的作用下先后发生克莱森酯克缩合及狄克曼酯缩合反应，待反应结束后，将反应体系降温至60℃，减压浓缩后将浓缩液中加入碱性活性炭，过滤，滤液降温至0℃以下，用氯化铵调节滤液的pH值至3，所得固体在60℃的温度下干燥，即制得2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯。所述反应的温度为90℃，反应的时间为30h，体系溶剂为无水乙醇，所述3-氨基巴豆酸乙酯、丙二酸二乙酯与乙醇钠的重量比为1.5:2.5:1。
实施例3：
一种2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯的制备方法，3-氨基巴豆酸乙酯与丙二酸二乙酯在乙醇钠的作用下先后发生克莱森酯克缩合及狄克曼酯缩合反应，待反应结束后，将反应体系降温至53℃，减压浓缩后将浓缩液中加入碱性活性炭，过滤，滤液降温至0℃以下，用氯化铵调节滤液的pH值至2.4，所得固体在54℃的温度下干燥，即制得2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯。所述反应的温度为83℃，反应的时间为24h，体系溶剂为无水乙醇，所述3-氨基巴豆酸乙酯、丙二酸二乙酯与乙醇钠的重量比为1:1.8:1。
实施例4：
一种2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯的制备方法，3-氨基巴豆酸乙酯与丙二酸二乙酯在乙醇钠的作用下先后发生克莱森酯克缩合及狄克曼酯缩合反应，待反应结束后，将反应体系降温至58℃，减压浓缩后将浓缩液中加入碱性活性炭，过滤，滤液降温至0℃以下，用氯化铵调节滤液的pH值至2.8，所得固体在58℃的温度下干燥，即制得2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯。所述反应的温度为87℃，反应的时间为28h，体系溶剂为无水乙醇，所述3-氨基巴豆酸乙酯、丙二酸二乙酯与乙醇钠的重量比为1.3:2.2:1。
实验例：
于反应器中加入3-氨基巴豆酸乙酯(100g，0.7752mol)、丙二酸二乙酯(124g，0.7752mol)乙醇钠(65g，0.9559mol)及无水乙醇(240g),然后将体系缓慢升温至80～90℃，体系呈回流状态，维持该温度搅拌反应24小时。将体系降温至50～60℃，减压浓缩出100g乙醇，浓缩液缓慢加入1000ml水中，加入碱性活性炭10g，1小时后过滤。滤液降温至降温至0℃以下，用氯化铵调节体系pH＝2～3，大量固体析出滤，过滤，固体再50～60℃温度下干燥，得白色针状晶体即为2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯，W＝125g(Yield＝81.85％，HPLC＝99.5％)，m.p.210-211.5°。
以下通过试验说明本发明的有益效果：
1.反应溶剂筛选：反应溶剂和反应条件和结果如表1所示：
表1：反应溶剂筛选试验
小试溶剂分别使用了无水乙醇、四氢呋喃及DMF进行筛选，在其他条件相同的情况下，由表1可知：
①使用四氢呋喃作溶剂的回流温度过低致使反应不完全，收率较低，且溶剂成本高。
②使用无水乙醇作溶剂时，反应比较彻底，收率收率较高，成本最低。
③使用DMF作溶剂反应体系溶解性较好，体系颜色较深，后处理是脱色效果不明显导致终产品颜色偏深。
因此选择无水乙醇是反应溶剂的最佳选择。
2.反应时间的选择：反应溶剂和反应条件和结果如表2所示：
表2：反应时间筛选条件和结果
小试在回流状态下(80～90℃)对反应时间(16h、24h、48h及72h)进行了跟踪及筛选，由表2可知：
①回流反应16小时后，大量原料剩余，反应不彻底。
②回流反应24小时后反应彻底，主产物明显。
③回流反应48小时后体系颜色变深且有新杂质生成。
④回流反应72小时后体系颜色变为褐色，后处理困难，收率最低。
因此回流时间选择为24小时的条件原料和杂质均最少、收率最高，能耗较低，产品的单位生产成本最低。
3.反应温度的选择：反应溶剂和反应条件和结果如表3所示：
表3：反应温度筛选条件和结果
在分别对反应温度进行小试，由表3可知：
①反应温度控制在60～70℃时大量原料剩余，反应不彻底。
②反应温度控制在70～80℃时反应仍不彻底，有原料剩余。
③反应温度控制在80～90℃反应比较彻底，收率最高。
④当体系维持90～100℃强回流反应时，因温度过高有杂质生成且反应液颜色偏深，产品颜色仅为类白色。
因此控制温度为80～90℃(体系正常回流温度)的条件为该工艺的最合理选择。
综上所述合成2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯的最佳工艺条件为：反应底物在无水乙醇中回流(80～90℃)反应24小时。
本发明方法具有原料价格便宜、工艺条件温和、低成本、低能耗及低污染等特点，由此得到的产品纯度高达99％以上，收率可达80％以上，易于工业化生产。鉴于2，4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯的衍生物在现代医药等领域的广泛应用，该路线具有极高的推广价值。

Claims (5)

1.一种2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯的制备方法，其特征在于，3-氨基巴豆酸乙酯与丙二酸二乙酯在乙醇钠的作用下先后发生克莱森酯克缩合及狄克曼酯缩合反应生成产物2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯，合成路线如下所示：
2.如权利要求1所述的一种2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为80～90℃，反应的时间为20～30h。
3.如权利要求1所述的一种2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯的制备方法，其特征在于，体系溶剂为无水乙醇。
4.如权利要求1所述的一种2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述3-氨基巴豆酸乙酯、丙二酸二乙酯与乙醇钠的重量比为0.8～1.5:1.5～2.5:1。
5.如权利要求1所述的一种2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯的制备方法，其特征在于，它还包括产物纯化的方法，具体操作为：待反应结束后，将反应体系降温至50～60℃，减压浓缩后将浓缩液中加入碱性活性炭，过滤，滤液降温至0℃以下，用氯化铵调节滤液的pH值至2～3，所得固体在50～60℃的温度下干燥，即制得2,4-二羟基-6-甲基烟酸乙酯。
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