KR20040027880A - 화합물 - Google Patents

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KR20040027880A
KR20040027880A KR10-2004-7000714A KR20047000714A KR20040027880A KR 20040027880 A KR20040027880 A KR 20040027880A KR 20047000714 A KR20047000714 A KR 20047000714A KR 20040027880 A KR20040027880 A KR 20040027880A
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halo
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로마노 디파비오
파브리지오 미켈리
콜린 에프. 레간
마이클 케이. 슈와에베
이브 세인트-데니스
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에스비 팜코 푸에르토 리코 인코포레이티드
뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 트리시클릭 피리딘 화합물, 및 그의 입체이성질체, 전구약물 및 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 그의 제조 방법, 상기를 포함하는 제약 조성물 및 그의 부신피질 자극 호르몬 방출 인자 (CRF)에 의해 매개된 증상의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

화합물 {Chemical Compounds}
본 발명은 트리시클릭 유도체, 그의 제조 방법, 상기를 포함하는 제약 조성물 및 그의 치료법에서의 용도에 관한 것이다.
최초의 부신피질 자극 호르몬 방출 인자 (CRF)는 양의 시상하부로부터 단리되었으며, 41개 아미노산 펩티드로 확인되었다 (문헌 [Vale et al., Science 213: 1394-1397, 1981]). CRF가 내분비계, 신경계 및 면역계의 기능을 현저하게 변경시키는 것이 밝혀졌다. CRF는 뇌하수체 전엽으로부터 부신피질 호르몬 ("ACTH"), 벤도르핀 (Bendorphin) 및 다른 프로피오멜라노코르틴 ("POMC")-유래 펩티드의 기본적인 방출 및 스트레스성-방출의 주요한 생리학적 조절자인 것으로 믿어진다 (문헌 [Vale et al., Science 213: 1394-1397,1981]).
CRF는 ACTH 및 POMC의 생성을 자극하는 역할 이외에도 중요 중추 신경계 신경전달인자의 하나인 것으로 여겨지며, 스트레스에 대한 신체의 전반적인 반응을 통합하는 중요한 역할을 한다. CRF를 뇌에 직접 투여하면 스트레스성 환경에 노출된 동물에서 관찰되는 것과 동일한 거동적, 생리학적 및 내분비적 반응이 야기된다. 따라서, 임상 데이타는 CRF 수용체 길항제가 CRF의 과분비를 나타내는 신경정신과 질환의 치료에 유용할 수 있으며, 신규 항우울증약 및(또는) 항불안증약일 수 있음을 시사한다.
최초의 CRF 수용체 길항제는 펩티드였다 (예를 들어, 리비어 (Rivier) 등의 미국 특허 제4,605,642호; 문헌 [Rivier et al., Science 224: 889,1984]을 참조). 이들 펩티드는 CRF 수용체 길항제가 CRF에 대한 약리학적 반응을 약화시킬 수 있음을 입증하였지만, 펩티드 CRF 수용체 길항제는 안정성의 결여 및 제한된 경구 활성을 비롯한 펩티드 치료제의 일반적인 단점을 갖는다. 더욱 최근에는, 소분자 CRF 수용체 길항제가 보고되었다.
WO 00/27846호에는 하기 화학식 A의 CRF 수용체 길항제가 개시되어 있다.
상기 식에서, A, B 및 C 중 적어도 하나는 질소이며, A, B 및 C 모두가 질소는 아니고, A-B 또는 B-C가 이중 결합이다. A, B, C 및 X는 질소 또는 탄소일 수 있다.
CRF의 생리학적 중요성으로 인해, 상당한 CRF 수용체 결합 활성을 가지며 CRF 수용체를 길항시킬 수 있는 생물학상 활성인 소분자의 개발은 여전히 바람직한 목표이다. 이러한 CRF 수용체 길항제는 일반적으로 스트레스 관련 장애를 비롯한 내분비적, 정신과적 및 신경학적 증상 또는 질병의 치료에 유용할 것이다.
CRF 수용체 길항제의 투여에 의한 CRF 조절의 달성에서 상당한 진보가 있었지만, 당업계에서는 효과적인 소분자 CRF 수용체 길항제를 여전히 필요로 한다.또한, 이러한 CRF 수용체 길항제를 함유하는 제약 조성물 뿐만 아니라, 예를 들어 스트레스 관련 장애를 치료하기 위해 상기를 사용하는 것과 관련된 방법도 필요로 한다. 본 발명은 이러한 필요성들을 충족시키고, 그 밖의 관련된 이점을 제공한다.
특히, 본 발명은 부신피질 자극 호르몬 방출 인자 (CRF) 수용체의 강력하고 특이적인 길항제인 신규 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 전구약물 및 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
R은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 상기 각 R기는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로 C1-C6알콕시, C1-C6모노 또는 디알킬아미노, 니트로, 시아노 및 R5기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
R1은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로 C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, NH2, 할로겐 또는 시아노이고;
R2는 수소 또는 C(H)n(R6)q(CH2)pZR7이고;
R3은 수소, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 [CH(R6)(CH2)p]mZR7이고;
R4는 수소, C1-C6알킬, 할로겐 또는 할로 C1-C6알킬이고;
R5는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있는 C3-C7시클로알킬, 아릴, 또는 5-6원 헤테로고리이며, 상기 각 R5기는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로 C1-C6알콕시, C1-C6모노 또는 디알킬아미노, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있고;
R6은 수소, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 (CH2)pZR7이고;
R7은 할로겐, 할로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로 C1-C6알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6모노 또는 디알킬아미노, 니트로, 시아노 및 R5기로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 C1-C6알킬이고;
Y는 탄소 또는 질소이고;
m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
q는 1 또는 2이고;
Z는 결합, O, NH 또는 S이다.
본 발명의 유리 염기 아미노 화합물의 산 부가염은 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 유기산 및 무기산으로부터 제조될 수 있다. 적합한 유기산에는 말레산, 말산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산 및 벤젠술폰산이 포함된다. 적합한 무기산에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산이 포함된다. 따라서, 화학식 I의 "제약상 허용되는 염"이란 용어는 임의의 모든 허용되는 염 형태를 포함하기 위한 것이다.
용매화물은 예를 들어 수화물일 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 화합물이라 언급하는 것은 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염 및 제약상 허용되는 용매화물 모두를 포함한다.
또한, 전구약물도 본 발명의 내용에 포함된다. 전구약물은 환자에게 투여시 생체내에서 화학식 I의 화합물을 방출하는 임의 공유결합된 담체이다. 전구약물은 일반적으로 변형 부분이 통상적인 조작에 의해 또는 생체내에서 분할되어 모화합물을 제공하도록 관능기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은 예를 들어 환자에게 투여시 분할되어 히드록시, 아민 또는 술프히드릴기를 형성하는, 히드록시, 아민 또는 술프히드릴기가 임의의 기에 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 포함한다. 따라서, 전구약물의 대표예에는 화학식 I의 화합물의 알코올, 술프히드릴 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 포함된다 (이에 한정되지 않음). 또한, 카르복실산 (-COOH)의 경우에는 에스테르, 예를 들어 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등이 사용될 수 있다.
입체이성질체에서, 화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있으며 라세미체, 라세미 혼합물 및 개별적인 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체형 및 이들의 혼합물은 본 발명내에 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일부 결정질 형태는 다형체로 존재할 수 있으며, 이는 본 발명에 포함된다.
기 또는 기의 일부로 본 명세서에 사용된 C1-C6알킬이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내며, 그 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실이 포함된다.
C3-C7시클로알킬기란 용어는 탄소수 3 내지 7의 비방향족 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하며, 그 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 등이 있으며, 불포화 시클로알킬에는 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐 등이 포함된다.
할로겐이란 용어는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
할로 C1-C6알킬이란 용어는 탄소수 1 내지 6이며 적어도 하나 이상의 수소 원자가 예를 들어 트리플루오로메틸기 등과 같이 할로겐으로 치환된 알킬기를 의미한다.
C2-C6알케닐이란 용어는 1개 이상의 이중 결합을 포함하며 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 또는 3-헥세닐 등을 의미한다.
C1-C6알콕시기란 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시 또는 메틸프로프-2-옥시 등 일 수 있다.
할로 C1-C6알콕시기란 용어는 적어도 하나 이상의 할로겐, 바람직하게는 플루오르 (예, OCHF2또는 OCF3)로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C6알콕시일 수 있다.
C2-C6알키닐이란 용어는 1개 이상의 삼중 결합을 포함하며 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 1-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐 등을 의미한다.
C1-C6모노 또는 디알킬아미노란 용어는 1 또는 2개의 상기 정의된 바와 같은 C1-C6알킬기에 의해 독립적으로 치환된 아미노기를 나타낸다.
아릴이란 용어는 방향족 카르보시클릭 잔기, 예를 들어 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 의미한다.
헤테로아릴이란 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖고 하나 이상의 탄소 원자를 포함하고 모노- 및 비시클릭 고리계 둘 다를 포함하는 5 내지 10원 방향족 헤테로시클릭 고리를 의미한다.
대표적인 헤테로아릴에는 (이에 한정되지는 않지만) 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피롤릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 벤족사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐이 포함된다.
5-6원 헤테로고리란 용어는 상기 정의에 따라 포화, 불포화 또는 방향족이며 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 따라서, 상기 용어에는 (이에 제한되지는 않지만) 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등이 포함된다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 화학물 Ia 및 Ib (식 중, Y는 각각 탄소 및 질소 원자임)를 포함한다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 화학물 II 및 IIa (식 중, m은 각각 1 및 0임)를 포함한다.
화학식 I의 화합물에서 m 및 n의 선택에 따라, 본 발명의 대표적인 화합물은 하기 화합물 IIIa, IIIb 및 IIIc를 포함한다.
Y, m, n의 선택에 따라, 본 발명의 대표적인 화합물은 이에 제한되지는 않지만 하기 화합물 IVa, IVb 및 IVc를 포함한다.
본 발명의 더욱 구체적인 실시태양에는 이에 제한되지는 않지만 식 중에서 R2와 R3이 동시에 수소는 아니며 R4는 수소인 화학식 I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc의 화합물이 포함된다.
본 발명의 더욱 구체적인 실시태양에는 이에 제한되지는 않지만 식 중에서 R1이 C1-C3알킬기 또는 할로 C1-C3알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화학식 I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc의 화합물이 포함된다.
본 발명의 바람직한 실시태양에는 이에 제한되지는 않지만 식 중에서 R2와 R3이 동시에 수소는 아니며, R4는 수소이고, R1은 C1-C3알킬기 또는 할로 C1-C3알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화학식 I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc의 화합물이 포함된다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시태양에는 이에 제한되지는 않지만 식 중에서R2와 R3이 동시에 수소는 아니며, R4는 수소이고, R1은 C1-C3알킬기 또는 할로 C1-C3알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, R은 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸, 2-클로로-4-메톡시페닐, 2,4,5-트리메틸페닐, 2,4-디메틸-페닐, 2-메틸-4-메톡시페닐, 2-메틸-4-클로로페닐, 2-메틸-4-트리플루오로메틸, 2,4-디메톡시페닐, 2-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-4-클로로페닐, 3-메톡시-4-클로로페닐, 2,5-디메톡시-4-클로로페닐, 2-메톡시-4-이소프로필페닐, 2-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-4-이소프로필페닐, 2-메톡시-4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-클로로페닐, 2,4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-메톡시페닐, 2-브로모-4-이소프로필페닐, 2-메틸-4-시아노페닐, 2-클로로-4-시아노페닐, 4-메틸-6-디메틸아미노피리딘-3-일, 4-디메틸아미노-6-메틸피리딘-3-일, 6-디메틸아미노-피리딘-3-일 및 4-디메틸아미노-피리딘-3-일로부터 선택되는 아릴기인 화학식 I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc의 화합물이 포함된다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은
1-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸-5-(1-프로필-부틸)-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로-1,5,8-트리아자-아세나프틸렌;
1-(2,4-디메틸페닐)-7-메틸-5-(1-프로필-부틸)-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로-1,5,8-트리아자아세나프틸렌;
1-(2-클로로-4-메틸페닐)-7-메틸-5-(1-프로필-부틸)-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로-1,5,8-트리아자-아세나프틸렌;
9-(2,4-디메틸-페닐)-2-메틸-4-(1-프로필-부틸)-5,6,6a,7,8,9-헥사히드로-4H-1,4,9-트리아자-페날렌;
9-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2-메틸-4-(1-프로필-부틸)-5,6,6a,7,8,9-헥사히드로-4H-1,4,9-트리아자-페날렌이다.
화학식 I의 화합물, 및 그의 염 및 용매화물은 하기 개략된 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 설명에서, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, Z, m, n, p 및 q는 달리 언급되지 않는다면 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
R4가 수소인 화학식 II의 화합물은 통상적으로 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
상기 식에서,
단계 a는 적합한 고비점 용매 (예, 디페닐 에테르) 중 150 ℃ 이상의 온도에서 마지막으로는 산 촉매의 존재하에서 가열에 의한 분자내 고리화를 나타내고;
단계 b는 적합한 환원제 (예, NaBH(OAc)3)를 사용한 아민 RNH2에 의한 환원성 아미노화를 나타내고;
단계 c는 일반적인 조건하에서 (메톡시메틸)디페닐 포스핀 옥시드와의 위티그 (Wittig) 반응에 의해 알데히드기의 형성 후 수득된 에놀 에테르의 산 가수분해를 나타낸다.
화학식 VIII의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
상기 식에서,
단계 a'는 클라이센 (Claisen) 반응에 의한 분자내 고리화를 나타내고;
단계 b'는 히드록시기의 할로겐 또는 술폰산의 반응성 잔기 (메실레이트, 트리플레이트), 바람직하게는 트리플레이트 (OTf)로 구성된 군으로부터 선택된 적합한 이탈기 L로의 변환을 나타내고;
단계 c'는 염기성 조건 (예, K2CO3) 하에서 및 비양성자성 이극성 용매 중에서 적합한 아민 (XII)과의 반응을 나타내고;
단계 d'는 염기성 조건 (예, t-BuOK) 하에서 분자내 고리화를 나타내고;
단계 e'는 산 조건하에서 탈카르복시화 후, L기의 다른 이탈기로의, 바람직하게는 클로라이드로의 변환을 나타낸다.
R4가 수소인 화학식 IVc의 화합물은 제법이 문헌에 공지되어 있는 (상세한 사항은 실험 부분 참조) 화학식 XV의 화합물로부터 출발하는 하기 반응식 3에 따라 통상적으로 제조될 수 있다.
상기 식에서,
단계 a"는 적합한 유기 염기 (예, n-BuLi)의 존재하에서 적합한 일리드와의 위티그 반응에 의한 탄소 원자의 동족체화를 나타내며, 이 반응은 아세토니트릴 또는 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중에서 수행되고;
단계 b"는 에놀 에테르 (XVI)의 산 조건 (예, THF 중 HCl) 중에서 통상적인가수분해를 나타내고;
단계 c"는 적합한 환원제 (예, NaBH4)에 의한 화합물 (XVII)의 알데히드기의 환원을 나타내고;
단계 d"는 촉매로 이미다졸 및 DMAP를 사용하고 DMF 중에서 (0 ℃ 내지 실온) 바람직하게는 t-BuMe2SiCl (TBS)을 사용한 화합물 (XVIII)의 히드록시기의 보호를 나타내고;
단계 e"는 적합한 아닐린 유도체 RNH2를 사용한 마이크로파 보조된 부크발트 (Buchwald) 반응을 나타내고;
단계 f"는 히드록시 보호기의 탈보호화를 나타내고 (예, 실온에서 밤새 DMF 중 Et3N-3HF);
단계 g"는 히드록시기의 이탈기 (예, 메실레이트)로의 변환을 나타내고;
단계 h"는 염기성 조건하에서 분자내 고리화를 나타내고; 다르게는 화합물 (XXIII)는 단계 i에 따라 화합물 (XXI)로부터 수득될 수 있고;
단계 i"는 분자내 고리화, 예를 들어 염기성 조건 (즉, Et3N)하에서 히드록시기의 메실화 후 동일계에서의 고리화를 나타내고;
단계 m"은 적합한 환원제, 예를 들어 MeOH 또는 NaBH4중 Mg를 사용한 엔아민 유도체 (XXIII)의 환원을 나타낸다.
화학식 II, IVc, VIII의 화합물은 이미 R4기를 포함하는 기재로부터 출발하여 상기 반응식 1 내지 3에 따라 유사하게 제조될 수 있다.
적합한 히드록시 보호기의 예에는 트리히드로카르빌 실릴 에테르, 예를 들어 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르가 포함된다. 히드록실 보호기는 널리 공지된 표준 공정 (문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, pages 46-119, Edited by J F W McOmie (Plenum Press, 1973)]에 기재된 바와 같은 공정)에 의해 제거될 수 있다. 예를 들어, Pg가 t-부틸디메틸실릴기일 경우, 상기는 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드를 사용한 처리에 의해 제거될 수 있다.
제약상 허용되는 염은 또한 화학식 I의 화합물의 다른 제약상 허용되는 염을 비롯한 다른 염으로부터 통상적인 방법을 사용한 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 적절한 용매의 결정화 또는 증발에 의해 용매 분자와 결합된 채로 쉽게 단리하여 상응하는 용매화물로 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 특정한 거울상 이성질체가 필요한 경우, 이는 예를 들어 통상적인 방법을 이용하여 화학식 I의 화합물의 상응하는 거울상 이성질체 혼합물을 분할함으로써 수득할 수 있다. 이렇듯, 필요한 거울상 이성질체는 키랄 HPLC 공정을 이용하여 화학식 I의 화합물의 라세미 화합물로부터 수득될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I 및 그 이하의 화학식으로 표시된 화합물과 동일하나 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되어 있는, 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예로는 각각3H,11C,14C,18F,123I 및125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오르, 요오드 및 염소의 동위원소가 포함된다. 상기 언급한 동위원소 및(또는) 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위내에 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 포함되어 있는 화합물은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉3H 및 탄소-14, 즉14C 동위원소가 제조 및 검출이 용이하다는 점에서 특히 바람직하다.11C 및18F 동위원소는 PET (양전자 방사 단층촬영)에 특히 유용하고,125I 동위원소는 SPECT (단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영)에 특히 유용하고, 이들 모두는 뇌 영상화에 유용하다. 또한, 중수소, 즉2H와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은 대사 안정성이 증가하여, 예를 들어 생체내 반감기가 증가하거나 필요한 투여량이 감소하여 일부 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 어떤 상황에서는 더 바람직할 수도 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화학식 I 및 그 이하 화학식의 화합물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 교체하여 하기 반응식 및(또는) 실시예에 개시된 공정을 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 CRF 수용체 길항제는 CRF 1 및 CRF 2 수용체를 비롯한 CRF 수용체 자리에서 활성을 나타내며, CRF 또는 CRF 수용체에 의해 매개되는 증상의 치료에사용될 수 있다.
화합물의 CRF 수용체 길항제로서의 유효성은 다양한 분석 방법으로 측정할 수 있다. 본 발명의 적합한 CRF 길항제는 CRF가 그의 수용체에 특이적으로 결합하는 것을 억제하여 CRF와 연관된 활성을 길항시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물은 문헌 [DeSouza et al. (J. Neuroscience 7: 88,1987)] 및 [Battaglia et al. (Synapse 1: 572,1987)]에 개시된 분석법을 비롯하여 (이에 한정되지는 않음) 상기 목적을 위해 일반적으로 허용되는 하나 이상의 분석법에 의해 CRF 길항제로서의 활성에 대해 평가될 수 있다.
CRF 수용체 결합 분석은 섬광 근접 분석 (SPA)의 균질 기술을 이용하여 수행하였다. 리간드가 CRF 수용체를 발현하는 재조합 막 제조물에 결합하고, 막 제조물은 맥아 응집소로 코팅된 SPA 비드에 결합한다. 실험 부분에서 이 실험에 대해 구체적으로 개시할 것이다.
CRF 수용체 결합 친화도와 관련하여, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 10 μM 미만의 Ki를 갖는다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, CRF 수용체 길항제는 10 μM 미만의 Ki를 갖는다. 하기에서 더욱 상세히 기재할 것이지만, 본 발명의 대표적인 화합물의 Ki값은 실시예 4에 기재된 방법에 의해 분석되었다.
본 발명의 화합물은 CRF 수용체가 관여하는 중추 신경계 장애의 치료, 특히 양극성 우울증, 단극성 우울증, 정신병적, 긴장성, 기우성, 비전형성 또는 산후 발병을 동반한 또는 그렇지 않은 일회성 또는 재발성 주요 우울 에피소드를 비롯한 주요 우울증 장애의 치료 또는 예방, 불안증의 치료, 및 공황 장애의 치료에 유용하다. 주요 우울증 장애에 포함되는 다른 기분 장애로는 조기 또는 후기 발병성이고 비전형성 특성을 동반한 또는 그렇지 않은 기분저하 장애, 신경 우울증, 외상후 스트레스 장애 및 사회 공포증; 조기 또는 후기 발병성이고 우울한 기분을 동반한 알쯔하이머 유형의 치매; 우울한 기분을 동반한 혈관성 치매; 알코올, 암페타민, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 펜시클리딘, 진정제, 수면제, 항불안제 및 다른 물질에 의해 유발된 기분 장애; 우울증 유형의 정신분열 정동성 장애; 및 우울한 기분을 동반한 적응 장애가 포함된다. 주요 우울증 장애는 또한 이에 제한되지는 않지만 심근 경색, 당뇨병, 유산 또는 낙태 등을 비롯한 일반적인 의학적 증상으로부터 기인할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 편집성 정신분열증, 붕괴성 정신분열증, 긴장성 정신분열증, 미분류성 정신분열증, 잔류성 정신분열증을 비롯한 정신분열 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 진통제로서 유용하다. 특히, 이들은 수술후 통증과 같은 외상 통증; 상완 신경총과 같은 적출 외상 통증; 골관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선 관절염에서 발생하는 관절염 통증과 같은 만성 통증; 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 분절 또는 늑간 신경통, 섬유근통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병 신경병증, 화학요법-유도된 신경병증, AIDS 관련 신경병증, 후두 신경통, 무릎 신경통, 설인두 신경통, 반사 교감신경 위축증, 환지통과 같은 신경병증 통증; 편두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 악관절 통증, 상악동 통증, 군발성 두통과 같은 다양한 형태의 두통; 치통; 암 통증; 내장 기인 통증; 위장관 통증; 신경 압박통증; 스포츠 상해 통증; 월경통; 생리통; 수막염; 거미막염; 근골격통; 척추 협착과 같은 하요통; 디스크 돌출증; 좌골신경통; 협심증; 강직성 척추염; 통풍; 화상; 상처 통증; 가려움; 및 졸중후 시상 통증과 같은 시상 통증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 식욕 및 음식물 섭취 기능장애, 및 식욕부진, 신경성 식욕부진 및 대식증과 같은 상황의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 수면 장애, 예를 들어 수면이상, 불면증, 수면성 무호흡 및 일주기성 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 인식 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 인식 장애에는 치매, 건망증 장애 및 달리 구체화되지 않은 인식성 장애가 있다.
또한 본 발명의 화합물은 인식 및(또는) 기억 결함이 없는 건강한 사람에서 기억 및(또는) 인식 강화제로도 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 다양한 물질에 대한 내성 및 의존성의 치료에도 유용하다. 예를 들어, 이들은 니코틴, 알코올, 카페인, 펜시클리딘 (펜시클리딘 유사 화합물)에 대한 의존성 치료, 또는 아편 (예, 대마, 헤로인, 모르핀) 또는 벤조디아제핀에 대한 내성 및 의존성의 치료; 코카인, 진정 수면제, 암페타민 또는 암페타민-관련 약물 (예, 덱스트로암페타민, 메틸암페타민) 중독의 치료; 또는 이들의 조합의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 항염증제로도 유용하다. 특히, 이들은 천식, 인플루엔자, 만성 기관지염 및 류마티스성 관절염에서의 염증의 치료; 위장관의 염증성 질환, 예를 들어 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환 (IBD) 및 비스테로이드성항염증성 약물 유발된 손상의 치료; 피부의 염증성 질환, 예를 들어 포진 및 습진의 치료; 방광의 염증성 질환, 예를 들어 방광염 및 급박성 요실금의 치료; 및 눈 및 치아 염증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 알레르기성 장애, 특히 두드러기와 같은 피부의 알레르기성 장애, 및 비염과 같은 기도의 알레르기성 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 구토, 즉 오심, 욕지기 및 구역질의 치료에 유용하다. 구토에는 급성 구토, 지연성 구토 및 예상성 구토가 있다. 본 발명의 화합물은 유발성의 구토 치료에 유용하다. 예를 들어, 구토는 암 화학요법제, 예를 들어 알킬화제, 예를 들어 시클로포스파미드, 카르무스틴, 로부스틴 및 클로람부실; 세포독성 항생제, 예를 들어 닥티노마이신, 독소루비신, 마이토마이신-C 및 블레오마이신; 항대사물질, 예를 들어 시타라빈, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실; 빈카 알칼로이드, 예를 들어 에토포사이드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴; 및 그 밖의 것들, 예를 들어 시스플라틴, 다카르바진, 프로카르바진 및 히드록시우레아와 같은 약물; 및 이들의 조합물; 방사선 숙취; 방사선 요법, 예를 들어 암의 치료에서 흉곽 또는 복부의 조사; 독물; 독소, 예를 들어 대사 장애 또는 감염에 의한 독소, 예를 들어 위염 또는 세균성 또는 바이러스성 위장관 감염 도중 분비된 독소; 임신; 전정 장애, 예를 들어 동요병, 현기증, 어지러움 및 메니에르병; 수술후 질병; 위장관 폐색; 위장관 운동성 감소; 내장 통증, 예를 들어 심근경색증 또는 복막염; 편두통; 두개내압 증가; 두개내압 감소 (예, 고산병); 오피오이드 진통제, 예를 들어 모르핀; 및 위식도 역류성 질환, 위산 과다, 과식 또는 과음, 위산 (acidstomach), 속쓰림 (sour stomach), 가슴앓이/역류, 가슴쓰림, 예를 들어 일시적인 가슴쓰림, 야간 가슴쓰림 및 식사-유발 가슴쓰림 및 소화불량에 의해 유발될 수 있다.
본 발명의 화합물은 위장관 장애, 예를 들어 과민성 장 증후군 (IBS); 피부 장애, 예를 들어 건선, 소양증 및 일광화상; 혈관 경련 질환, 예를 들어 협심증, 혈관성 두통 및 레이노병; 대뇌 허혈증, 예를 들어 대뇌 혈관경련 후의 거미막하 출혈; 섬유화성 및 콜라겐 질환, 예를 들어 경피증 및 호산성 간질증; 면역 증대 또는 저하와 관련 장애, 예를 들어 전신성 홍반성 루푸스 및 류마티스성 질환, 예를 들어 섬유조직염; 및 기침의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 뇌졸중, 혈전색전성 졸중, 출혈 졸중, 대뇌 허혈증, 대뇌 혈관경련, 저혈당증, 저산소증, 무산소증, 출생전후 질식 심박동 정지를 야기하는 신경독성 상해의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 치료법, 특히 사람용 의약품에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 또다른 면으로서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 CRF에 의해 매개된 증상의 치료에 사용되는 의약품의 제조에서의 용도가 제공된다.
다른 또는 추가의 면에서, 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 사람을 비롯한 포유동물의 치료, 특히 CRF에 의해 매개된 증상의 치료 방법이 제공된다.
치료라 언급하는 것은 예방, 및 만성적인 증후의 완화를 포함하기 위한 것이라고 이해해야 한다.
화학식 I의 화합물은 가공되지 않은 화학물질로 투여될 수 있지만 활성성분은 바람직하게는 제약 제형으로 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 임의의 통상적인 경로에 의해 투여하기 위한 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 바람직하게는 의약품, 특히 사람용 의약품의 형태일 수 있으며, 편의상 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 경구, 협측, 비경구, 국소 (눈 및 코를 포함), 데포 또는 직장 투여용으로, 또는 (입 또는 코를 통한) 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여용으로, 제약 조성물은 예를 들어 결합제 (예, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전재 (예, 락토오스, 미소결정질 셀룰로오스 또는 인산수소칼륨); 윤활제 (예, 스테아르산 마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕괴제 (예, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예, 나트륨 라우릴 술페이트)와 같은 제약상 허용되는 부형제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있으며, 이들은 물 또는다른 적합한 비히클로 사용전에 구성되는 건식 제품으로 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제 (예, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소화 식용 지방); 에멀젼화제 (예, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클 (예, 알몬드 오일, 오일성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별증류된 식물성 오일); 및 방부제 (예, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 제약상 허용되는 첨가제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 상기 제제는 또한 필요에 따라 완충 염, 풍미제, 착색제 및 감미제를 포함할 수도 있다.
경구 투여용 제제는 적합하게는 제형화되어 활성 화합물의 조절 방출을 제공할 수 있다.
협측 투여를 위해, 조성물은 정제의 형태를 취할 수 있거나 통상적인 방법에 의해 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 일시 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 방부제가 첨가된 단위 투여형 (예, 앰플) 또는 다회-투여용 용기 중 존재할 수 있다. 상기 조성물은 현탁액, 용액, 또는 오일성 또는 수성 비히클 중 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 별법으로는, 활성 성분은 사용전 멸균 피로겐-무함유 물과 같은 적합한 비히클로 구성되는 분말형일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림, 젤, 로션, 페서리 (pessary), 에어로졸 또는 점적약 (예, 눈, 귀 또는 코용 점적약) 형태의 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및(또는) 겔화제를 첨가하여 수성또는 오일 기재를 사용하여 제형화될 수 있다. 눈에 투여하기 위한 연고는 멸균된 성분을 사용하여 멸균 방법으로 제조될 수 있다.
로션은 수성 또는 오일성 기재로 제형화될 수 있으며, 일반적으로 1종 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 포함할 수도 있다. 점적약은 수성 또는 비수성 기재로 제형화될 수 있으며, 1종 이상의 분산제, 안정화제, 가용화제 또는 현탁제를 포함할 수도 있다. 이들은 또한 방부제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 통상적인 좌약 기재 (예, 코코아 버터 또는 기타 글리세리드)를 포함하는 좌약 또는 보유 관장제 (retention enema)와 같은 직장용 조성물로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 데포 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용하는 제형은 이식 (예, 피하 또는 근육내 이식) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예, 허용되는 오일 중 에멀젼) 또는 이온 교환 수지를 사용하여, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로 제형화될 수 있다.
비강내 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 적합한 정량식 또는 단일 투여 장치에 의해 투여하기 위한 용액, 또는 다르게는 적합한 전달 장치를 사용한 투여에 적합한 담체와의 분말 믹스로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제안된 투여량은 하루에 1 내지 약 1000 mg이다. 환자의 연령 및 증상에 따라 투여량을 통상적으로 변화시키는 것이 필요할 수 있으며,정확한 투여량은 최종적으로는 주치의 또는 담당 수의사의 재량에 따를 것임을 이해하여야 한다. 투여량은 또한 선택된 투여 경로 및 특정 화합물에 따를 것이다.
따라서, 비경구 투여를 위한 1일 투여량은 통상적으로 하루에 1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 1 내지 80 mg의 범위일 것이다. 경구 투여를 위한 1일 투여량은 1 내지 300 mg, 예를 들어 1 내지 100 mg의 범위내일 것이다.
달리 언급되지 않는한 중간체 및 실시예에서:
융점 (m.p.)은 갈렌캄프 (Gallenkamp) m.p. 장치에서 측정되었으며 보정되지 않았다. 모든 온도는 ℃를 나타낸다. 적외선 스펙트럼은 FT-IR 장치에서 측정되었다. 양성자 자기 공명 (1H-NMR) 스펙트럼은 400 MHz 또는 300 MHz에서 기록하였고, 화학적 이동은 내부 표준으로 사용한 Me4Si로부터 다운필드 (d) ppm으로 보고되며, 단일선 (s), 이중선 (d), 이중선의 이중선 (dd), 삼중선 (t), 사중선 (q) 또는 다중선 (m)으로 지정된다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 (Merck AG, Darmstaadt, Germany) 상에서 수행되었다. 하기 약어가 본문에 사용된다: EtOAc = 에틸 아세테이트, cHex = 시클로헥산, CH2Cl2= 디클로로메탄, Et20 = 디에틸 에테르, DMF = N,N-디메틸포름아미드, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민, MeOH = 메탄올, Et3N = 트리에틸아민, TFA = 트리플루오로아세트산, THF = 테트라히드로푸란, DIBAL-H = 디이소부틸알루미늄 히드리드, DMAP = 디메틸아미노피리딘, LHMDS = 리튬 헥사메틸디실라잔, MTBE = 메틸-tert-부틸 에테르; Tlc는 실리카판상 박막 크로마토그래피를 의미하며, "건조된"이라는 것은 무수 황산나트륨상에서 건조된 용액을 의미하고; r. t. (RT)는 실온을 의미한다.
중간체 1
4-히드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
기계적 교반기 및 증류 헤드가 장치된 22 L 용기에 2.5 L (16.47 mol)의 디에틸 말로네이트에 이어 4.0 L의 디페닐 에테르를 충전하였다. 교반을 시작하고 1.12 Kg (16.47 mol, 1 eq.)의 나트륨 에톡시드를 분말 깔때기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 160 ℃로 점차적으로 가열하고 유리된 에탄올 약 950 mL을 증류에 의해 제거하였다. 30 분 후, 에탄올 증류를 중단하고 2.127 Kg (16.47 mol, 1 eq.)의 3-아미노-부트-2-에논산 에틸 에스테르를 첨가하고, 형성된 에탄올을 증류에 의해 제거하였다. 30 분 후, 기계적 교반기로 발포체 덩어리를 더 이상 교반할 수 없었다. 이 때, 외부 가열을 중단하고 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 4 L의 메틸-tert-부틸 에테르 (MTBE)로 충전하고, 과립상 고체를 주걱으로 파쇄하였다. 고체를 여과하고 MTBE로 세척하였다. 이어서, 고체에 100 mL의 진한 HCl 및 2 L의 클로로포름을 첨가하여 혼합물을 용해하였다. 그 후, 혼합물을 4 L의 클로로포름에 3회 용해하고 20 L 버킷으로 디켄테이션하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 진공하에서 농축시켜 오렌지색 점착성 덩어리를 얻었고, 이를 MTBE로 분쇄하고 여과하여, 필터 케이크를 MTBE로 세척하였다. 얻어진 고체를 에탄올로부터 재결정화시켜 목적 생성물을 분홍색 침상형으로 얻었다. 그 후, 모액을 농축시키고 냉각시켜 순수한 최종 생성물의 추가 수득물을 얻어, 총1.477 kg을 얻었다 (46 ％ 수율).
중간체 2
6-메틸-2,4-비스-트리플루오로메탄술포닐옥시-니코틴산 에틸 에스테르
기계적 교반기 및 질소 발포기가 장치된 5 L 둥근 바닥 3-목 플라스크에 1 L의 무수 디클로로메탄을 충전하였다. 상기 용액에 320 g (1.62 mol)의중간체 1및 490 mL (3.5 mol, 2.2 eq.)의 트리에틸아민을 충전하였다. 혼합물을 빙욕으로 5 ℃ 미만으로 냉각시키고, 500 mL의 디클로로메탄 중 950 g (3.37 mol, 2.08 eq.)의 트리플릭 무수물을 2 L 첨가 깔때기를 통해 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 500 mL의 물로 켄칭하고 유기상을 분리하였다. 유기상을 200 mL의 1 N HCl, 100 mL의 염수로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 실리카 겔의 패드 (80 X 120 mm)상에서 에틸 에테르로 용리시켜 여과하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 790 g의 목적 생성물을 오일로 정량적인 수율로 얻었다.
GCMS Tr= 4.97 분
MS (70 eV, EI) m/z 461 (2), 433 (35), 416 (40), 284 (75)
중간체 3
3-(1-프로필-부틸아미노)-프로피온산 에틸 에스테르
기계적 교반기 및 질소 주입구가 장치된 12 L 3-목 플라스크에 400 g (2.6mol)의 β-알라닌, 2250 L의 디클로로메탄 및 2.3 L의 에탄올을 충전하였다. 교반을 시작하고 1.09 L (7.8 mol, 3 eq.)의 트리에틸 아민 및 364 mL (2.6 mol, 1 eq.)의 4-헵타논을 첨가하였다. 혼합물을 10 ℃ 미만으로 냉각시키고 1.65 Kg (7.8 mol, 3 eq.)의 나트륨 트리아세톡시 보로히드리드를 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃ 미만으로 유지하여 24 시간 동안 교반하였다 (주의: 반응은 25 ℃ 이상으로 발열성이 되므로 적절한 냉각이 유지되어야 함). GC에 의해 반응이 완결되었는지 검사하였다. 반응 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 반응을 1 L의 5 M 수산화 나트륨으로 켄칭하였다. 혼합물을 염수로 희석하고 유기상을 분리하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하였다. 조 잔류물을 에틸 에테르로 희석하고 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축시켜 333 g의 황색 오일을 59 ％ 수율로 얻었다.
중간체 4
4-[(2-에톡시카르보닐-에틸)-(1-프로필-부틸)-아미노]-6-메틸-2-트리플루오로메탄술포닐옥시-니코틴산 에틸 에스테르
기계적 교반기, 온도계, 질소 발포기 및 첨가 깔때기가 장치된 5 L 3-목 플라스크에 105 g (228 mmol)의중간체 2를 충전하였다. 반응기에 300 mL의 무수 아세토니트릴 및 48 mL (343 mmol, 1.5 eq.)의 트리에틸아민을 충전하고, 혼합물을 빙욕으로 5 ℃ 미만으로 냉각시켰다. 혼합물에 첨가 깔때기를 사용하여 300 mL의 아세토니트릴로 희석된 49.1 g (244 mmol, 1.08 eq.)의중간체 3을 충전하였다. 반응 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 반응을 2 시간에 걸쳐 완결하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되었는지 GC에 의해 검사하였다. 반응 혼합물을 500 mL의 디클로로메탄으로 희석하고 100 mL의 1 N HCl, 100 mL의 염수로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 에틸 에테르로 용리하면서 실리카 겔의 패드 (50 X 80 mm)상에서 여과하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 얻어진 물질을 에틸 아세테이트/헥산 1:3 (Rf= 0.25)으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 75 g의 목적 생성물을 무색 오일로 77 ％ 수율로 얻었다.
GCMS Tr= 7.56 분
MS (70 eV, EI) m/z 497 [M-29] (2), 483 (100), 439 (5)
중간체 5
7-메틸 4-옥소-1-(1-프로필-부틸)-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
기계적 교반기 및 질소 발포기가 장치된 2 L 3-목 플라스크에 75 g (177 mmol)의중간체 4및 500 mL의 무수 에틸 에테르를 충전하였다. 교반을 시작하고 20.8 g (186 mmol, 1.05 eq.)의 칼륨 tert-부톡시드를 분말 깔때기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 검사하여 출발 물질의 소멸을 모니터링하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 목적 생성물의 칼륨염 56 g을 연황색 고체로 61 ％ 수율로 얻었다.
MS (M+1) 481.
중간체 6
5-클로로-7-메틸-1-(1-프로필-부틸)-2,3-디히드로-1H-[1,6]나프티리딘-4-온
기계적 교반기, 콘덴서 및 질소 발포기가 장치된 1 L 3-목 플라스크에 56 g (108 mmol)의중간체 5에 이어 디옥산 중 4 M HCl 100 mL를 충전하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 100 mL의 4 N HCl을 첨가하고 혼합물을 환류로 12 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 약 200 mL의 4 N NaOH로 조심스럽게 중화시켰다. 유기상을 분리하고 수성층을 100 mL의 에틸 아세테이트로 4 회 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 에틸 에테르로 용리하면서 실리카 겔의 패드 (50 X 80 mm) 상에서 여과하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 24 g의 목적 생성물을 오일로 얻었고, 이를 2 일에 걸쳐 고체화하였다 (75 ％ 수율).
GCMS Tr= 8.15 분.
MS (70 eV, EI) m/z 294 (7), 251 (100), 223 (17).
중간체 7
5-클로로-4-메톡시메틸렌-7-메틸-1-(1-프로필-부틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]- 나프티리딘
70 mL 무수 THF 중 (메톡시메틸렌)디페닐포스핀 옥시드 (12.7 g, 1.5 eq.)의 냉각된 현탁액 (- 60 ℃)에 반응 온도가 - 50 ℃가 넘지 않도록 24 mL의 LDA (2.0M THF/헵탄, 1.4 eq.)을 적가하였다. LDA 첨가 후, 반응을 0 ℃로 가온하였다. 반응을 - 60 ℃로 냉각시키고중간체 6(10.077 g, 1.0 eq.)를 50 mL 무수 THF에 용해하여 반응 온도가 - 45 ℃가 넘지 않도록 적가하였다. 일단 첨가한 후, 반응을 0 ℃로 가온하고 NaH (광유중 60 ％ 분산액)를 첨가하였다 (2.74 g, 2.0 eq.). 반응을 0 ℃에서 5 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 30 분 후, 반응을 물 (20 mL)를 적가하여 켄칭하였다. THF를 진공하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시켜 여과하고 진공하에서 농축하였다. 얻어진 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 포스파이트 유도체 (3.231 g, 17.5 ％)을 에틸 아세테이트로 용리하고, 출발 물질 (3.033 g, 30.1 ％) 및 목적 생성물 (3.542 g, 32.1 ％)을 30 ％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하였다. 표준 조건 (NaH/THF, 60 ℃) 하에서 포스파이트 유도체를 가수분해하여중간체 7을 연황색 고체 (1.73 g, 90 ％)로 회수하였다.
중간체 8
5-클로로-7-메틸-1-(1-프로필-부틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]-나프티리딘-4-카르브알데히드
0.4 g의중간체 7을 10 mL의 6M HCl에 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응산물을 포화 중탄산염 수용액으로 염기화시켰다. 상기를 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 30 ％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 실리카 겔의 패드 상에서 여과하였다. 진공하에서 농축하여 오일 (0.35 g, 91 ％)을 얻었다.
MS (M+1) 309.
중간체 9
5-클로로-4-(2-메톡시-비닐)-7-메틸-1-(1-프로필-부틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]-나프티리딘
중간체 7를 제조하는데 사용한 것과 완전히 동일한 방법을 사용하여,중간체 8로부터 출발하여 목적 생성물을 제조하였다.
MS (M+1) 337. 30 ％ 에틸 아세테이트/헥산 중 Rf= 0.6.
중간체 10
[5-클로로-7-메틸-1-(1-프로필-부틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,6]나프티리딘-4-일]-아세트알데히드
0.22 g의중간체 9를 6 M HCl (3 mL)에 용해하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응산물을 포화 중탄산염 수용액으로 염기화시켰다. 상기를 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시켜 30 ％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 실리카 겔의패드 상에서 여과하였다. 진공하에서 농축시켜 오일 (0.182 g, 87 ％)을 얻었다.
MS (M+1) 323. 30 ％ 에틸 아세테이트/헥산 중 Rf= 0.5.
중간체 11
4-클로로-3-(2-메톡시-비닐)-6-메틸-1-(1-프로필-부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
N2하 0 ℃에서 무수 THF 1 mL 중 (메톡시메틸)-트리페닐포스포늄 클로라이드 (70 mg, 3 eq.)의 용액에 THF (128 ㎕, 3 eq.) 중 BuLi 1.6 M을 적가하였다. 얻어진 적색 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 및 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 냉각시키고 무수 THF (1 mL) 중 4-클로로-6-메틸-1-(1-프로필-부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카르브알데히드의 용액 (문헌 [J. Heterocyclic Chem.; 1996,33, 303; J. Heterocyclic Chem.; 1992, 29, 359; Heterocycles; 2000, 53, 11, 2415; Tetrahedron; 1985, 41, 10, 1945]에 보고된 공정에 따라 제조됨. 분석 데이타: NMR (1H, DMSO): δ 8.49 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 4.57 (m, 1H), 1.92/1.79 (m/m, 4H), 1.70/0.90 (m/m, 4H), 0.77 (t, 6H); MS (m/z): 293 [MH]+) (20 mg, 0.068 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (3 mL)을 첨가하고 생성물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl (1 x 5 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 고체를 여과하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc95:05)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 황색 오일 (15 mg, 0.046 mmol, 70 ％)로 얻었다.
중간체 12
[4-클로로-6-메틸-1-(1-프로필-부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-아세트알데히드
N2하 0 ℃에서 무수 THF (2 mL) 중중간체 11(85 mg, 0.26 mmol)의 용액에 HCl 2N (2 mL)을 적가하였다. 얻어진 황색 반응 혼합물을 70 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 수성 NaHC03(1 mL)을 첨가하고 생성물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl (1 x 5 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 8:2)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 황색 오일 (55 mg, 0.179 mmol, 70 ％)로 얻었다.
중간체 13
[4-클로로-6-메틸-1-(1-프로필-부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일]-에탄올
N2하 0 ℃에서 무수 MeOH (4 mL) 중중간체 12(53 mg, 0.173 mmol)의 용액에 NaBH4(13.1 mg, 2 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (1 mL)를 첨가하고 생성물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl (1 x 5 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 7:3)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 황색 오일 (49.8 mg, 0.161 mmol, 93 ％)로 얻었다.
중간체 14
3-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-4-클로로-6-메틸-1-(1-프로필-부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
N2하 0 ℃에서 무수 DMF (2 mL) 중중간체 13(49.8 mg, 0.173 mmol)의 용액에 이미다졸 (110 mg, 10 eq.), TBSCl (67 mg, 2.8 eq.), DMAP (2 mg, O.1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물 (1 mL)를 첨가하고 생성물을 Et20 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl (1 x 5 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고 용매를 증발시켜 조 생성물 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc9:1)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 황색 오일 (65 mg, 0.154 mmol, 95 ％)로 얻었다.
중간체 15
(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-[3-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-6-메틸-1-(1-프로필-부틸)-1-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일]-아민
N2하 실온에서 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0) (3.7 mg, 0.1 eq.), 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-메틸비페닐 (4.4 mg, 0.3 eq.), K3PO4(23 mg, 2.8 eq.)의 혼합물에 무수 DME (1 mL) 중중간체 14(17 mg, 0.04 mmol) 및 2,4-비스(트리플루오로메틸)아닐린 (18 mg, 2 eq.)의 용액을 첨가하였다 (크림프 캡 마이크로파 바이알). 반응 혼합물을 100 ℃, 150 W, 60 Psi에서 20 분 동안 (냉각시키면서) CEM Focused Microwave Synthesis System (Model Discovery)에서 조사하였다. 물 (1 mL)를 첨가하고 생성물을 Et20 (3 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl (1 x 5 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 95:05)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 황색 오일 (21.5 mg, 0.035mmol, 88 ％)로 얻었다.
중간체 16
2-[4-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-1-(1-프로필-부틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘3-일]-에탄올
실온에서 무수 DMF (5 mL) 중중간체 15(60 mg, 0.097 mmol)의 용액에 Et3Nㆍ3HF (133.6 ㎕, 8.4 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물 (2 mL)를 첨가하고 생성물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl (1 x 5 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 9:1)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 백색 고체 (24.4 mg, 0.048 mmol, 50 ％)로 얻었다.
중간체 17
5-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-7-메틸-1-(1-프로필-부틸)-1,3,4,5-테트라히드로-1,5,6-트리아자-아세나프틸렌
실온에서 무수 CH2Cl2(2 mL) 중중간체 16(23.4 mg, 0.04 mmol)의 용액에 Et3N (13.5 ㎕, 2 eq.) 및 MsCl (6.16 ㎕, 2 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (2 mL)을 첨가하고 생성물을 CH2Cl2(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl (1 x 5 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 9:1)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 황색 오일 (6 mg, 0.012 mmol, 31 ％)로 얻었다.
실시예 1
화학식 IVb의 대표적인 화합물의 합성
<화학식 IVb>
화합물 1-1
1-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸-5-(1-프로필-부틸)-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로-1,5,8-트리아자-아세나프틸렌
4-메톡시-2-메틸 아닐린 (19 ㎕, 1.3 eq.) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (36 mg, 1.5 eq.)를 1 mL CH2Cl2중중간체 8(30 mg, 1.0 eq.)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 페닐 에테르 (1 mL) 및 PTSA (22 mg, 1.0 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 225 ℃로 45 분 동안 가열하였다. 반응물을 헥산 (10 mL)으로 희석하고 생성물을 1N HCl (3 x 1O mL)로 추출하였다. 추출된 수성상을 에테르 (3 x 25 mL)로 세척하고 NaHCO3으로 중화시켜 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고 염수로 세척하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 조제 TLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (5 mg, 13 ％, 2 단계)를 얻었다.
60 ％ 에틸 아세테이트/헥산 중 Rf=0.15.
화합물 1-2
1-(2,4-디메틸페닐)-7-메틸-5-(1-프로필-부틸)-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로-1,5,8-트리아자아세나프틸렌
사용한 아닐린이 2,4-디메틸아닐린 (18 mg, 0.15 mmol)인 것을 제외하고,화합물 1-1을 제조하는데 사용한 것과 동일한 방법을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 잔류물을 조제 TLC에 의해 정제하여 4 mg (9 ％, 2 단계)의 목적 생성물을 얻었다. 60 ％ 에틸 아세테이트/헥산 중 Rf= 0.37.
화합물 1-3
1-(2-클로로-4-메틸페닐)-7-메틸-5-(1-프로필-부틸)-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로-1,5,8-트리아자-아세나프틸렌
사용한 아닐린이 2-클로로-4-메틸아닐린 (21 mg, 0.15 mmol)인 것을 제외하고,화합물 1-1을 제조하는데 사용한 것과 동일한 방법을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 잔류물을 조제 TLC에 의해 정제하여 9.2 mg (20 ％, 2 단계)의 목적 생성물을 얻었다. 60 ％ 에틸 아세테이트/헥산 중 Rf=0.52.
모든 분석 데이타를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 2
화학식 IVa의 대표적인 화합물의 합성
<화학식 IVa>
화합물 2-1
9-(2,4-디메틸-페닐)-2-메틸-4-(1-프로필-부틸)-5,6,6a,7,8,9-헥사히드로-4H-1,4,9-트리아자-페날렌
중간체 8로부터화합물 1-1을 제조하는데 사용한 것과 동일한 방법을 사용하여중간체 10으로부터 목적 생성물을 제조하였다. 조제 TLC에 의해 정제하여 유기 잔류물을 얻었다 (11 mg, 10 ％, 2 단계).
100 ％ 에틸 아세테이트 중 Rf= 0.14.
화합물 2-2
9-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2-메틸-4-(1-프로필-부틸)-5,6,6a,7,8,9-헥사히드로-4H-1,4,9-트리아자-페날렌
사용한 아닐린이 4-메톡시-2-메틸아닐린인 것을 제외하고,화합물 2-1을 제조하는데 사용한 것과 동일한 방법을 사용하여 목적 생성물을 제조하였다. 유기 잔류물을 조제 TLC에 의해 정제하여 수득하였다 (63 mg, 56 ％, 2 단계). 100 ％에틸 아세테이트 중 Rf= 0.0.
모든 분석 데이타를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 3
화학식 IVc의 대표적인 화합물의 합성
<화학식 IVc>
화합물 3-1
5-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-7-메틸-1-(1-프로필-부틸)-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로-1,5,6-트리아자-아세나프틸렌
중간체 17을 엔아민 유도체에 적합한 환원제, 예를 들어 Mg/MeOH 또는 NaBH4로 환원시켰다.
실시예 4
CRF 결합 활성
차이니즈 햄스터 난소 (Chinese Hamster Ovary; CHO) 세포막에서 발현된 재조합 사람 CRF 수용체로부터125I-oCRF 및125I-소우바긴 (Sauvagine)을 각각 CRF1 및 CRF2 SPA로 치환하는 화합물의 능력에 의해 시험관내에서 CRF 결합 친화도를 결정하였다. 막 제조를 위해, 콘플루언트 T-플라스크로부터의 CHO 세포를 50 mL 원심분리 튜브 내의 SPA 완충액 (HEPES/KOH 50 mM, EDTA 2 mM; MgCl210 mM, pH 7.4) 중에 수집하고, 폴리트론 (Polytron)으로 균질화하고 원심분리하였다 (4 ℃에서 5 분 동안 50'000 g: JA20 회전자가 있는 베크만 (Beckman) 원심분리기). 펠렛을 재현탁하고 이전과 같이 균질화하고 원심분리하였다.
SPA 실험을 웰 당 1 ㎕의 화합물 희석액 (100 ％ DMSO 용액)에 100 ㎕의 시약 혼합물을 첨가함으로써 옵티플레이트 (Optiplate)에서 수행하였다. SPA 완충액, WGA SPA 비드 (2.5 mg/mL), BSA (1 mg/mL) 및 막 (각각 CRF1 및 CRF2에 대해 50 ㎍ 및 5 ㎍의 단백질/mL) 및 50 pM의 방사리간드를 혼합함으로써 분석 혼합물을 제조하였다.
플레이트를 실온에서 밤새 (> 18 시간) 배양하고, WGA-SPA125I 계수 프로토콜을 사용하여 패커드 탑카운트 (Packard Topcount)로 판독하였다.
실시예 5
CRF 기능 분석
본 발명의 화합물을 이들의 억제 효과를 측정하기 위한 기능 분석에서 특성분석하였다. 사람 CRF-CHO 세포를 CRF로 자극하고 cAMP의 누적량을 측정함으로써 수용체 활성을 평가하였다.
콘플루언트 T-플라스크로부터의 CHO 세포를 G418이 없는 배양 매질에 재현탁시키고, 96-웰 플레이트, 25'000c/웰, 100 ㎕/웰에 분배하고 밤새 배양하였다. 배양 후, 매질을 37 ℃로 가온된 100 ㎕의 cAMP IBMX 완충액 (5 mM KCl, 5 mM NaHC03, 154 mM NaCl, 5 mM HEPES, 2.3 mM CaCl2, 1 mM MgCl2; 1 g/L 글루코즈, 1 mg/mL BSA 및 1 mM IBMX에 의해 추가된 pH 7.4) 및 1 ㎕의 순수한 DMSO 중 길항제 희석액으로 대체하였다. CO2가 없는 플레이트형 배양기 중 37 ℃에서 배양한지 10 분이 더 지난 후, 순수한 DMSO 중 1 ㎕의 작용제 희석액을 첨가하였다. 이전과 같이, 플레이트를 10 분 동안 배양한 후, cAMP 세포 함량을 아머샴 (Amersham) RPA 538 키트를 사용하여 측정하였다.
본원의 상세한 설명에 인용된 특허 및 특허 출원 (이에 제한되지는 않음)을 비롯한 모든 문헌들은 그를 거명함으로써 각 문헌들이 구체적으로 및 개별적으로 완전히 본 명세서에 기재된 바와 같다.
본 발명은 상기 기재된 특정하고 바람직한 기의 모든 조합을 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
본 상세한 설명 및 청구항이 그 일부분을 구성하는 출원은 임의의 후속 출원에서 우선권의 기초로 사용될 수 있다. 이러한 하기 청구항은 본 명세서에 기재된 임의의 특징 또는 특징의 조합에 관한 것일 수 있다. 이들은 생성물, 조성물, 방법 또는 용도 청구항의 형태를 취할 수 있으며 예로써 및 제한되지 않고 하기 청구항을 포함할 수 있다.

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 전구약물 및 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 상기 각 R기는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로 C1-C6알콕시, C1-C6모노 또는 디알킬아미노, 니트로, 시아노 및 R5기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    R1은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로 C1-C6알킬, 할로 C1-C6알콕시, NH2, 할로겐 또는 시아노이고;
    R2는 수소 또는 C(H)n(R6)q(CH2)pZR7이고;
    R3은 수소, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 [CH(R6)(CH2)p]mZR7이고;
    R4는 수소, C1-C6알킬, 할로겐 또는 할로 C1-C6알킬이고;
    R5는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있는 C3-C7시클로알킬, 아릴, 또는 5-6원 헤테로고리이며, 상기 각 R5기는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로 C1-C6알콕시, C1-C6모노 또는 디알킬아미노, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있고;
    R6은 수소, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 (CH2)pZR7이고;
    R7은 할로겐, 할로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로 C1-C6알콕시, C1-C6알콕시, C1-C6모노 또는 디알킬아미노, 니트로, 시아노 및 R5기로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 C1-C6알킬이고;
    Y는 탄소 또는 질소이고;
    m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
    q는 1 또는 2이고;
    Z는 결합, O, NH 또는 S이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물.
    <화학식 Ia>
    (식 중, R, R1, R2, R3, R4, m 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음)
  3. 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    (식 중, R, R1, R2, R3, R4, n 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같음)
  4. 제2항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물.
    <화학식 IIa>
    (식 중, R, R1, R2, R3, R4, n 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같음)
  5. 제3항에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물.
    <화학식 IIIa>
    (식 중, R, R1, R2, R3, R4및 Y는 제1항에 정의된 바와 같음)
  6. 제3항에 있어서, 화학식 IIIb의 화합물.
    <화학식 IIIb>
    (식 중, n은 0이고, R, R1, R2, R3, R4및 Y는 제1항에 정의된 바와 같음)
  7. 제4항에 있어서, 화학식 IIIc의 화합물.
    <화학식 IIIc>
    (식 중, n은 1이고, R, R1, R2, R3, R4및 Y는 제1항에 정의된 바와 같음)
  8. 제5항에 있어서, 화학식 IVa의 화합물.
    <화학식 IVa>
    (식 중, Y는 질소이고, R, R1, R2, R3및 R4는 제1항에 정의된 바와 같음)
  9. 제6항에 있어서, 화학식 IVb의 화합물.
    <화학식 IVb>
    (식 중, Y는 질소이고, R, R1, R2, R3및 R4는 제1항에 정의된 바와 같음)
  10. 제7항에 있어서, 화학식 IVc의 화합물.
    <화학식 IVc>
    (식 중, Y는 질소이고, R, R1, R2, R3및 R4는 제1항에 정의된 바와 같음)
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2와 R3이 동시에 수소는 아니며; R4가 수소인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C3알킬기 또는 할로 C1-C3알킬기인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R이 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2 클로로-4-트리플루오로메틸, 2-클로로-4-메톡시페닐, 2,4,5-트리메틸페닐, 2,4-디메틸-페닐, 2-메틸-4-메톡시페닐, 2-메틸-4-클로로페닐, 2-메틸-4-트리플루오로메틸, 2,4-디메톡시페닐, 2-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-4-클로로페닐, 3-메톡시-4-클로로페닐, 2,5-디메톡시-4-클로로페닐, 2-메톡시-4-이소프로필페닐, 2-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-4-이소프로필페닐,2-메톡시-4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-클로로페닐, 2,4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-메톡시페닐, 2-브로모-4-이소프로필페닐, 2-메틸-4-시아노페닐, 2-클로로-4-시아노페닐, 4-메틸-6-디메틸아미노피리딘-3-일, 4-디메틸아미노-6-메틸-피리딘-3-일, 6-디메틸아미노-피리딘-3-일 및 4-디메틸아미노-피리딘-3-일로부터 선택되는 아릴기인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸-5-(1-프로필-부틸)-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로-1,5,8-트리아자-아세나프틸렌;
    1-(2,4-디메틸페닐)-7-메틸-5-(1-프로필-부틸)-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로-1,5,8-트리아자-아세나프틸렌;
    1-(2-클로로-4-메틸페닐)-7-메틸-5-(1-프로필-부틸)-1,2,2a,3,4,5-헥사히드로-1,5,8-트리아자-아세나프틸렌;
    9-(2,4-디메틸-페닐)-2-메틸-4-(1-프로필-부틸)-5,6,6a,7,8,9-헥사히드로-4H-1,4,9-트리아자-페날렌;
    9-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2-메틸-4-(1-프로필-부틸)-5,6,6a,7,8,9-헥사히드로-4H-1,4,9-트리아자-페날렌
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 CRF (부신피질 자극 호르몬 방출 인자)에 의해 매개된 증상의 치료에 사용되는 약제의 제조에서의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 우울증 및 불안증의 치료에 사용되는 약제의 제조에서의 용도.
  17. 제15항에 있어서, IBS (과민성 장 질환) 및 IBD (염증성 장 질환)의 치료에 사용되는 약제의 제조에서의 용도.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, CRF (부신피질 자극 호르몬 방출 인자)에 의해 매개된 증상의 치료에 사용되는 화합물.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 우울증 및 불안증의 치료에 사용되는 화합물.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, IBS (과민성 장 질환) 및 IBD (염증성 장 질환)의 치료에 사용되는 화합물.
  21. 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  22. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 특히 CRF에 의해 매개된 증상의 치료에서 인간을 비롯한 포유동물을 치료하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 우울증 및 불안증을 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, IBS (과민성 장 질환) 및 IBD (염증성 장 질환)을 치료하는 방법.
  25. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 사용되는 화합물.
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