CN1541208A - 用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的2-苯氨基-嘧啶衍生物 - Google Patents

用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的2-苯氨基-嘧啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明介绍了式(I)化合物及其药学上可接受的盐和体内可水解酯：其中R1、R2、R3、p、q和X定义见说明书。本发明还介绍了所述化合物的制备方法及其作为药物、尤其是作为在温血动物(例如人)产生细胞周期抑制作用(抗细胞增殖作用)的药物的用途。

Description

用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的2-苯氨基-嘧啶衍生物
本发明涉及嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯，它们具有细胞周期抑制活性，因此其具有有效抗细胞增殖作用(例如抗癌)，从而可用于人体或动物体的治疗。本发明还涉及生产所述嘧啶衍生物的方法、包含所述化合物的药用组合物及其在生产用于在温血动物(例如人)体内产生抗细胞增殖作用的药物中的用途。
一个称为细胞周期蛋白的细胞内蛋白家族在细胞周期中起重要作用。细胞周期蛋白的合成和分解受到严格控制，因此其表达水平在细胞周期中是波动的。细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖性丝氨酸/苏氨酸激酶(CDK)结合，这种结合是细胞内CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4和/或CDK6)作用所必须的。尽管对每种上述因子如何结合以调节CDK活性的具体细节没有什么了解，但是二者之间的平衡制约着细胞能否正常完成一个细胞周期。
新近对癌基因和肿瘤抑制基因的集中研究明确了对进入细胞周期的调节是肿瘤有丝***发生的关键控制点。而且，CDK似乎在许多癌基因信号转导途径的下游。因为细胞周期蛋白上调和/或内源性抑制剂缺失使CDK活性不受调节看来是有丝***信号转导途径和肿瘤细胞增殖之间的重要轴心。
因此，人们已经认识到，细胞周期激酶抑制剂、尤其是CDK2、CDK4和/或CDK6抑制剂(它们分别作用于S期、G1-S期和G1-S期)作为细胞增殖例如哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂应该具有重要价值。
本发明的基础是发现了某些嘧啶化合物令人惊奇地抑制细胞周期激酶的作用，表现出了CDK2、CDK4和CDK6选择性，因此具有抗细胞增殖作用特性。预期这种特性在治疗异常细胞周期和细胞增殖性疾病中具有价值，例如癌症(实体瘤和白血病)、纤维细胞增殖性及分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和视网膜血管增殖性眼科疾病。
因此，本发明提供下式(I)化合物、其药学上可接受的盐或体内可水解的酯：
Figure A0281496300091
其中：
X为-O-或-S-；
R1选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基；
p为0-4；其中各R1可以相同或不同；
R2选自氨磺酰基和R4-E-；
q为0-2；其中各R2可以相同或不同；且其中p+q＝1-5；
R3选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基和杂环烷基；其中R3可以任选被一个或多个R5取代；其中当所述杂环烷基包含-NH-时，则其氮可以任选被选自R6的基团取代；当所述杂环基包含-NH-时，则其氮可以任选被选自R7的基团取代；
R4选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基、杂环基、苯基C1-6烷基和(杂环基)C1-6烷基；其中R4可以在其碳上被一个或多个R8任选取代；其中当所述杂环基包含-NH-时，则其氮可以被选自R9的基团任选取代；
E选自-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-和-N(Ra)SO2-；其中Ra为氢或任选被一个或多个R10取代的C1-6烷基，r为1-2；
R5选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6链烷酰基、C1-6链烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C3-8环烷基、苯基和杂环基；其中R5可在其碳上被一个或多个R11任选取代；其中当所述杂环基包含-NH-时，则其氮可以被选自R12的基团任选取代；
R6、R7、R9和R12独立选自C1-4烷基、C1-4链烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R6、R7、R9和R12可以在其碳上独立地被一个或多个R13任选取代；
R8和R10独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6链烷酰基、C1-6链烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R8和R10可在其碳上独立地被一个或多个R14任选取代；
R11、R13和R14独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但是在涉及如“丙基”类具体烷基时仅专指其直链基团。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。但是，涉及如“丙基”类具体烷基时仅专指其直链基团，而涉及具体支链烷基如“异丙基”时仅指其支链基团。类似的约定适用于其它基团，例如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-4烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤基”是指氟、氯、溴和碘。
当任选取代基选自“一个或多个”基团时，应当明确的是这种限定包括以下两种情况：所有的取代基为选自指定基团中的一种，或者各取代基为选自指定基团中的两种或两种以上的基团。
“杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环，环中含4-12个原子且至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则所述环可通过碳或氮连接，其中-CH2-可以任选被-C(O)-置换，而环硫原子可以任选被氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例有吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫吗啉基、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。在本发明一方面中，“杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环，环中含5-6个原子且至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则所述环可通过碳或氮连接，-CH2-可以任选被-C(O)-置换，而环硫原子可以任选被氧化形成S-氧化物。在本发明另一方面中，“杂环基”为吗啉基、四氢呋喃基、哌啶基、吡啶基、咪唑基、哌嗪基、吡咯烷基、***基、二噁烷基和二氧戊环基。在本发明又一方面中，“杂环基”为吗啉基、哌啶基和四氢呋喃基。
“杂环烷基”为饱和的单环或双环，环中含4-12个原子且至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则所述环可通过碳或氮连接，其中-CH2-可以任选被-C(O)-置换，而环硫原子可以任选被氧化形成S-氧化物。术语“杂环烷基”的实例有吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫吗啉基、1，1-二氧代硫吗啉基、高哌嗪基、四氢吡喃基、2-吡咯烷酮和4-噻唑烷酮。在本发明一方面中，“杂环烷基”为饱和单环，环中含5-6个原子且至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则所述环可通过碳或氮连接，-CH2-可以任选被-C(O)-置换，而环硫原子可以任选被氧化形成S-氧化物。在本发明一方面中，“杂环烷基”为四氢呋喃基。
“C1-6链烷酰氧基”的一个实例为乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”的实例包括C1-4烷氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6链烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2”的实例包括C1-4烷基磺酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-6烷基S(O)r，其中r为1-2”的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-6链烷酰基”的实例包括C1-4链烷酰基、丙酰基和乙酰基。“N-C1-6烷基氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6链烯基”的实例有乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”的实例有乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”的实例有N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的实例有N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例有N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的实例有N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C3-8环烷基”的实例有环丙基、环丁基、环丙基和环己基。“(杂环基)C1-6烷基”的实例包括吡啶基甲基、3-吗啉基丙基和2-嘧啶-2-基乙基。“C3-8环烷基C1-6烷基”的实例有环丙基乙基、环丁基甲基、2-环丙基丙基和环己基乙基。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐有例如有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐或马来酸盐。此外，有足够酸性的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐有碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱的盐(例如与以下有机碱的盐：甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺)。
式(I)化合物可以以其体内可水解酯的形式给药，所述酯在人体或动物体内分解得到式(I)化合物。
含羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解酯为例如药学上可接受的酯，它在人体或动物体内产生母体酸或醇。羧基的合适药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-6链烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、肽基酯、C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯(例如1-环己基羰氧基乙基酯)；1，3-二氧杂环戊烯-2-酰基甲基酯(例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酰基甲基酯)；C1-6烷氧基羰氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰氧基乙基酯)，并且上述酯可以在本发明化合物的任何羧基上生成。
含羟基的式(I)化合物的体内可水解酯包括无机酯(例如磷酸酯)和α-酰氧基烷基醚以及可由酯的体内水解反应而分解得到母体羟基的有关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。生成羟基的体内可水解酯的选择包括链烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、取代的苯甲酰基、取代的苯基乙酰基、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。在苯甲酰基上的取代基的实例包括吗啉代和哌嗪-1-基，其环氮原子经由亚甲基连接到苯甲酰基环的3-或4-位。
部分式(I)化合物可能有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应当明确的是本发明包括所有这样的具有CDK抑制活性的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及具有CDK抑制活性的式(I)化合物的所有互变异构体形式。
还应当明确的是式(I)的某些化合物可能存在溶剂化物以及未溶剂化的形式，例如水合物形式。应当明确的是本发明包括所有具有CDK抑制活性的所述溶剂化形式。
R1、R2、R3、p以及q的进一步的基团如下。这样的基团可以在上下文中规定的定义、权利要求或实施方案中任何适当位置使用。
X为-O-。
X为-S-。
R1为卤基或C1-2烷基。
R1为氟、氯或甲基。
R1为氟或氯。
p为0-2；其中各R1可以相同或不同。
p为0或1。
p为0。
p为1。
p为2；其中各R1可以相同或不同。
p为1且R1在式(I)苯胺中相对于氨基的间位。
R2为氨磺酰基或R4-E-；其中：
R4选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基和(杂环基)C1-6烷基；其中在R4的碳上可以被一个或多个R8任选取代；
E选自-S(O)r和-N(Ra)SO2-；其中Ra为氢或C1-6烷基，r为2；
R8选自卤基、C1-6烷氧基和N-(C1-6烷基)氨基。
R2为氨磺酰基或R4-E-；其中：
R4选自乙基、丙基、丁基、烯丙基、环丙基、四氢呋喃-2-基甲基和哌啶子基乙基；其中在R4的碳上可以被一个或多个R8任选取代；
E选自-S(O)2-、-NHSO2-和-N(Me)SO2-；
R8选自氟、甲氧基和异丙基氨基。
R2为氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N-(环丙基)氨磺酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基、N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基、乙基磺酰基、4-(异丙基氨基)丁磺酰基、N-(烯丙基)氨磺酰基N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基和N-(2-哌啶子基乙基)氨磺酰基。
R2为氨磺酰基或R4-E-；其中：
R4选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基和(杂环基)C1-6烷基；其中在R4的碳上可以任选被一个或多个R8取代；
E选自-S(O)r和-N(Ra)SO2-；其中Ra为氢或C1-6烷基，r为2；
R8选自卤基、C1-6烷氧基和N-(C1-6烷基)氨基。
R2为氨磺酰基或R4-E-；其中：
R4选自甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、四氢呋喃-2-基甲基和哌啶子基乙基；其中在R4的碳上可以任选被一个或多个R8取代；
E选自-S(O)2-、-NHSO2-和-N(Me)SO2-；
R8选自氟、甲氧基和异丙基氨基。
R2为氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N-(环丙基)氨磺酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基、N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基、乙基磺酰基、4-(异丙基氨基)丁磺酰基、N-(烯丙基)氨磺酰基N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基、N-(2-哌啶子基乙基)氨磺酰基、N-(甲基)氨磺酰基、N-(甲基)-N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-(环丁基)氨磺酰基和N-(环丙基甲基)氨磺酰基。
E为-NHSO2-、-N(Me)SO2-或-SO2-。
E为-NHSO2-或-SO2-。
E为-NHSO2-。
E为-SO2-。
q为0或1。
q为0。
q为1。
q为2；其中各R2可以相同或不同。
p+q＝1或2。
p+q＝1。
q为1且R2在式(I)苯胺中相对于氨基的间位或对位。
q为1且R2在式(I)苯胺中相对于氨基的对位。
R3选自C1-6烷基、C2-6炔基和杂环基；其中R3可以被一个或多个R5任选取代；其中：
R5选自C1-6烷氧基、C3-8环烷基和杂环基；其中在R5的碳上可以被一个或多个R11任选取代；
R11为甲氧基。
R3选自甲基、乙基、异丙基、丁基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-丁炔-2-基和四氢呋喃基；其中R3可以任选被一个或多个R5取代；其中：
R5选自甲氧基、乙氧基、环丙基、吗啉基和四氢呋喃基；其中R5可在其碳上被一个或多个R11任选取代；
R11为甲氧基。
R3选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、丁硫基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-甲氧基乙氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢呋喃-3-基甲氧基、环丙基甲氧基、2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、3-丁炔-2-基氧基和2-吗啉基乙氧基。
R3-X-选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、丁硫基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢呋喃-3-基甲氧基、环丙基甲氧基、2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、3-丁炔-2-基氧基和2-吗啉基乙氧基。
R3选自甲基、乙基、异丙基、丁基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-3-基甲基、环丙基甲基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-丁炔-2-基和2-吗啉基乙基。
R3选自甲基、乙基、异丙基、丁基、丁-2-基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-丁炔-2-基和四氢呋喃基；其中R3可以被一个或多个R5任选取代；其中：
R5选自甲氧基、乙氧基、环丙基、吗啉基和四氢呋喃基；其中在R5的碳上可以被一个或多个R11任选取代；
R11为甲氧基。
R3选自甲基、乙基、异丙基、丁基、丁-2-基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-3-基甲基、环丙基甲基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-丁炔-2-基和2-吗啉基乙基。
R3-X-选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、丁-2-基氧基、丁硫基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢呋喃-3-基甲氧基、环丙基甲氧基、2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、3-丁炔-2-基氧基和2-吗啉基乙氧基。
因此，在本发明一个方面中提供上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
X为-O-或-S-；
p为0；
R2为氨磺酰基或R4-E-；其中：
R4选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基和(杂环基)C1-6烷基；其中R4可在其碳上被一个或多个R8任选取代；
E选自-S(O)r-和-N(Ra)SO2-；其中Ra为氢或C1-6烷基，r为2；
R8选自卤基、C1-6烷氧基和N-(C1-6烷基)氨基；
q为1；
R3选自C1-6烷基、C2-6炔基和杂环烷基；其中R3可以被一个或多个R5任选取代；其中：
R5选自C1-6烷氧基、C3-8环烷基和杂环基；其中R5可在其碳上被一个或多个R11任选取代；
R11为甲氧基。
因此，在本发明另一个方面中提供上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
X为-O-或-S-；
p为0；
R2为氨磺酰基或R4-E-；其中：
R4选自乙基、丙基、丁基、烯丙基、环丙基、四氢呋喃-2-基甲基和哌啶子基乙基；其中在R4的碳上可以被一个或多个R8任选取代；
E选自-S(O)2-、-NHSO2-和-N(Me)SO2-；
R8选自氟、甲氧基和异丙基氨基；
q为1；
R3选自甲基、乙基、异丙基、丁基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-丁炔-2-基和四氢呋喃基；其中R3可以被一个或多个R5任选取代；其中：
R5选自甲氧基、乙氧基、环丙基、吗啉基和四氢呋喃基；其中在R5的碳上可以被一个或多个R11任选取代；
R11为甲氧基。
因此，在本发明另一个方面中提供上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
X为-O-或-S-；
p为0；
R2为氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N-(环丙基)氨磺酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基、N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基、乙基磺酰基、4-(异丙基氨基)丁磺酰基、N-(烯丙基)氨磺酰基、N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基和N-(2-哌啶子基乙基)氨磺酰基；
q为1；
R3选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、丁硫基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-甲氧基乙氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢呋喃-3-基甲氧基、环丙基甲氧基、2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、3-丁炔-2-基氧基和2-吗啉基乙氧基。
因此，在本发明另一个方面中提供上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
X为-O-或-S-；
p为0；
R2为氨磺酰基或R4-E-；其中：
R4选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基和(杂环基)C1-6烷基；其中在R4的碳上可以被一个或多个R8任选取代；
E选自-S(O)r和-N-(Ra)SO2-；其中Ra为氢或C1-6烷基，r为2；
R8选自卤基、C1-6烷氧基和N-(C1-6烷基)氨基；
q为1；
R3选自C1-6烷基、C2-6炔基和杂环烷基；其中R3可以任选被一个或多个R5取代；其中：
R5选自C1-6烷氧基、C3-8环烷基和杂环基；其中在R5的碳上可以被一个或多个R11任选取代；
R11为甲氧基。
因此，在本发明另一个方面中提供上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
X为-O-或-S-；
p为0；
R2为氨磺酰基或R4-E-；其中：
R4选自甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、四氢呋喃-2-基甲基和哌啶子基乙基；其中R4可在其碳上被一个或多个R8任选取代；
E选自-S(O)2-、-NHSO2-和-N(Me)SO2-；
R8选自氟、甲氧基和异丙基氨基；
q为1；
R3选自甲基、乙基、异丙基、丁基、丁-2-基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-丁炔-2-基和四氢呋喃基；其中R3可以任选被一个或多个R5取代；其中：
R5选自甲氧基、乙氧基、环丙基、吗啉基和四氢呋喃基；其中R5可在其碳上被一个或多个R11任选取代；
R11为甲氧基。
因此，在本发明另一个方面中提供上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
X为-O-或-S-；
p为0；
R2为氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N-(环丙基)氨磺酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基、N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基、乙磺酰基、4-(异丙基氨基)丁磺酰基、N-(烯丙基)氨磺酰基N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基、N-(2-哌啶子基乙基)氨磺酰基、N-(甲基)氨磺酰基、N-(甲基)-N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基、N-(环丁基)氨磺酰基和N-(环丙基甲基)氨磺酰基；
q为1；
R3选自甲基、乙基、异丙基、丁基、丁-2-基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-3-基甲基、环丙基甲基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-丁炔-2-基和2-吗啉基乙基。
在本发明另一个方面中，本发明化合物优选实施例中任何一种化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
本发明的优选方面是与式(I)化合物或其药学上可接受的盐有关的方面。
本发明另一方面提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法，所述方法的步骤(除非有其它说明，否则R1、R2、R3、p和q同式(I)中定义)包括：
a)使式(II)嘧啶：
其中L为可置换基团；与式(III)苯胺反应：
Figure A0281496300212
b)使式(IV)嘧啶：
Figure A0281496300213
其中L为可置换基团；与式(V)化合物反应：
                      R3XH
                      (V)
或者
c)对于R2为氨磺酰基或R4-E-且E为-NHSO2-的式(I)化合物；
使式(VI)嘧啶：
Figure A0281496300221
其中Z为可置换基团；与式(VII)胺反应：
                      R4-NH2
                      (VII)
d)将式(VIII)化合物转化为式(I)化合物：
Figure A0281496300222
其中Rb为氢或叔丁基；
必要时，此后可进行如下步骤：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)脱去任何保护基团；
iii)生成药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
L为可置换基团，L的合适基团有例如卤基、任选取代的苯氧基或磺酰基氧基，例如氯、溴、苯氧基、4-氯苯氧基、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
Z为可置换基团，Z的合适基团有例如卤基，例如氟、氯或溴。Z优选氟。
T优选S。
上述各反应的具体反应条件如下：
a)式(II)嘧啶和式(III)苯胺可以在以下条件一起反应：
i)在合适的溶剂存在下，例如酮(例如丙酮)、醇(例如乙醇或丁醇)或芳族烃(例如甲苯或N-甲基吡咯烷)，任选在合适的酸存在下，例如无机酸(例如盐酸或硫酸)、有机酸(例如乙酸或甲酸)(或在合适的Lewis酸存在下)，温度在0℃至回流温度，优选在回流温度；或
ii)在标准Buchwald条件下(例如参见J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J Am.Chem.Soc.，119，8451；J.Org.Chem.，62，1568和6066)，例如在醋酸钯存在下，在合适的溶剂中，例如芳族溶剂如甲苯、苯或二甲苯，用合适的碱，例如无机碱(如碳酸铯)或有机碱(如叔丁醇钾)，在合适的配体如2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘存在下，温度为25至80℃。
式(II)嘧啶和式(III)苯胺为市售可得或文献中已知的化合物，或者可以通过本领域已知的标准方法制备。
b)式(IV)嘧啶和式(V)化合物可以在以下条件一起反应：
i)在方法a)i)中描述的条件下；或者
ii)在合适的溶剂存在下，例如酮(例如丙酮)、醇(例如乙醇或丁醇)或芳族烃(例如甲苯或N-甲基吡咯烷)，在合适的碱存在下，例如醇化物(例如乙醇钠或叔丁醇钾)，温度在0℃至回流温度，优选在回流温度。
式(IV)嘧啶和式(V)化合物为市售可得或文献中已知的化合物，或者可以通过本领域已知的标准方法制备。
c)式(VI)化合物和式(VII)化合物可以在以下条件一起反应：在碱存在下，例如无机碱如碳酸铯，在惰性溶剂如甲苯或四氢呋喃存在下，或者在有机碱如过量(VII)存在下；温度在25-80℃。
Z为氟的式(VI)化合物可根据以下流程制备：
式(VIa)和(VII)化合物为市售可得或文献中已知的化合物，或者可以通过本领域已知的标准方法制备。
d)式(VIII)化合物可以在标准条件下转化为式(I)化合物，例如在三氟醋酸酐(Rb为氢)或亚硫酰氯存在下，温度为25-100℃。
式(VIII)化合物可以根据以下流程制备：
Figure A0281496300242
式(VIIIa)和(VIIIc)化合物为市售可得或文献中已知的化合物，或者可以通过本领域已知的标准方法制备。
应当明确的是在本发明的各种环取代基中，某些环取代基可以通过标准芳族取代反应引入或通过常规功能团修饰得到，可以在上述方法之前或之后进行，而这样的反应或修饰包括在本发明所书制备方法中。所述反应和修饰包括例如通过芳族取代反应引入取代基、还原取代基、烷基化取代基和氧化取代基。用于这些步骤的试剂和反应条件在化学领域中众所周知。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基；在Friedel Craffs条件下用例如酰基卤和Lewis酸(例如三氯化铵)引入酰基；在Friedel Crafts条件下用例如烷基卤和Lewis酸(例如三氯化铵)引入烷基；引入卤基。修饰的具体实例包括将硝基还原为氨基，例如用镍催化剂催化氢化或者在盐酸存在并加热下用铁处理；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还要明确的是上述的某些反应中保护化合物的任何敏感基团可能是必须或适宜的。必须或适宜进行保护的情况以及保护的合适方法为本领域技术人员所熟知。按照标准操作使用常规保护基团(示例说明参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons，1991)。因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基，则在本文提及的某些反应中可能需要保护。
氨基或烷基氨基的合适保护基团有例如酰基，例如链烷酰基(例如乙酰基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)或芳酰基(例如苯甲酰基)。针对上述保护基团的脱保护反应条件必然根据所选的保护基团变化。因此举例来讲，酰基(例如链烷酰基、烷氧基羰基或芳酰基)可以通过例如以下方式脱去：用适当的碱水解，例如用碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠。或者，酰基(例如叔丁氧基羰基)可以通过例如用合适的酸如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸处理脱去，而芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)可以通过例如以下方式脱去：用催化剂(例如碳载钯)氢化，或用Lewis酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理。或者伯胺的合适保护基团有例如邻苯二甲酰基，它可以用烷基胺(例如二甲基氨基丙基胺)或用肼处理脱去。
羟基的合适保护基团有例如酰基，例如链烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)或芳基甲基(例如苄基)。当然，用于以上保护基团的脱保护反应条件将根据所选的保护基团变化。因此举例来讲，酰基(例如链烷酰基或芳酰基)可以通过例如以下方式脱去：用适当的碱水解，例如用碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠。或者芳基甲基(例如苄基)可以通过例如用催化剂(如碳载钯)氢化而脱去。
羧基的合适保护基团有例如酯化基团，例如甲基或乙基，可以通过例如用碱(如氢氧化钠)水解脱去；例如叔丁基，可以通过例如用酸(例如有机酸如三氟乙酸)处理脱去；例如苄基，可以通过例如用催化剂(例如碳载钯)氢化脱去。
保护基团可以在合成中任何合适阶段用化学领域中众所周知的常规技术脱去。
如前文所述，本发明定义的化合物具有抗细胞增殖活性，例如抗癌活性，这种活性被认为是源自化合物的CDK抑制活性。可对这些特性进行评价，例如用WO 01/14375第27-30页中说明的分析方法，将其通过引用结合到本文中。尽管式(I)化合物的药理学性质随其结构变化，但通常式(I)化合物在此测试中具有的活性可以在IC50浓度或250μM-1nM的剂量范围内证实。
式(I)化合物的体内活性可以用WO 01/14375第30-31页中说明的SRB分析法检测，将其通过引用结合到本文中。用SRB分析法检测时，本发明化合物的典型IC50值为1mM-1nM。
本发明的另一方面提供药用组合物，该组合物包含同前述定义的式(I)嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯和药学上可接受的稀释剂或载体。
所述组合物可以为适合以下给药方式的形式：口服，例如为片剂或胶囊剂；胃肠外注射(包括静脉注射、皮下注射、肌内注射、血管内注射或输注)，为无菌溶液剂、混悬剂或乳剂；局部给药，为软膏或乳膏；或直肠给药，为栓剂。
通常，上述组合物可以按照常规方法使用常规赋形剂制备。
通常，式(I)化合物以单位剂量给予温血动物，剂量范围在5-5000mg/m2所述动物的体表面积，即约0.1-100mg/kg，这通常提供治疗有效剂量。单位剂量形式，例如片剂或胶囊剂将通常包含例如1-250mg活性成分。优选的日剂量为1-50mg/kg。然而，日剂量必须根据所治疗的主体、具体给药途径以及所治疗疾病的严重程度而变化。因此，最优剂量可以由治疗任何具体患者的医师确定。
本发明的又一方面提供同前定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在治疗人体或动物体的方法中的用途。
我们发现本发明定义的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯是有效的细胞周期抑制剂(抗细胞增殖药)，我们认为这种特性源自它们的CDK抑制特性。因此预计本发明化合物可用于治疗仅由或部分由CDK酶介导性疾病或病症，即本发明化合物可用于在需要所述治疗的温血动物体内产生CDK抑制作用。由此，本发明化合物提供一种治疗恶性细胞增殖的方法，该方法的特征在于抑制CDK酶，即本发明化合物仅通过或部分通过抑制CDK介导产生抗增殖效果。预计所述本发明化合物具有很宽范围的抗癌特性，因为CDK涉及许多人类常见癌症，例如白血病和乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、***癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌。因此，预计本发明化合物将具有针对上述癌症的抗癌活性。此外预计本发明化合物具有针对白血病、淋巴恶性肿瘤和实体瘤的活性，例如以下组织中的癌症和肉瘤：肝、肾、***和胰腺等。特别地，预计这样的本发明化合物有利于减缓例如以下组织的原发性实体瘤和再发性实体瘤的生长：结肠、***、***、肺、皮肤。更特别地，预计这样的本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯抑制CDK相关的原发性和再发性实体瘤的生长，尤其是抑制其生长和扩散显著依赖CDK的上述实体瘤，包括例如结肠、***、***、肺、外阴和皮肤的某些肿瘤。
还预计本发明化合物将具有治疗其它细胞增殖疾病的活性，许多其它疾病状态包括白血病、纤维细胞增殖性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病以及视网膜血管增殖性眼科疾病。
因此，本发明在这方面提供同上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯作为药物的用途；以及同上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于在温血动物(例如人)上产生细胞周期抑制作用(抗细胞增殖作用)的药物中的用途。具体地讲，通过抑制CDK2、CDK4和/或CDK6、尤其是抑制CDK2，阻止进入或发展通过S阶段从而产生抑制作用。
本发明的进一步的特征提供同上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：癌症(实体瘤和白血病)、纤维细胞增殖性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病以及视网膜血管增殖性眼科疾病，尤其是在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
根据本发明在此方面进一步的特征，提供在需要治疗的温血动物(例如人)上产生细胞周期抑制作用(抗细胞增殖作用)的方法，所述治疗包括给予所述动物有效量的同上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。具体的讲，通过抑制CDK2、CDK4和/或CDK6、尤其是抑制CDK2，阻止进入或发展通过S阶段从而产生抑制作用。
根据本发明在此方面的另一特征，提供治疗需要治疗的温血动物的(例如人)以下疾病的方法：癌症(实体瘤和白血病)、纤维细胞增殖性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病以及视网膜血管增殖性眼科疾病，所述治疗包括给予所述动物有效量的同上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
特别地，本发明提供治疗需要治疗的温血动物的(例如人)癌症的方法，所述治疗包括给予所述动物有效量的同上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
在本发明的另一方面中，提供包含同上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯和药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物在温血动物(例如人)体内产生细胞周期抑制作用(抗细胞增殖作用)的用途。
在本发明的另一方面中，提供包含同上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯和药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物在治疗温血动物(例如人)的以下疾病中的用途：癌症(实体瘤和白血病)、纤维细胞增殖性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病以及视网膜血管增殖性眼科疾病。
在本发明的另一方面中，提供包含同上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯和药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物在治疗温血动物(例如人)的癌症中的用途。
通过抑制必须的S-阶段引发活动例如CDK2引发作用阻止细胞进入DNA合成也可用于保护体内正常细胞免于周期特异性药物的毒性。抑制CDK2或4将阻止正常细胞发展进入细胞周期，这将限制在S期、G2期或有丝***期作用的细胞周期特异性药物的毒性。这样的保护将防止通常与上述药物有关的脱发。
因此，本发明的另一方面提供同上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯作为细胞保护剂的用途。
因此，本发明的另一方面提供同上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在防止由于药物治疗恶性疾病引起的脱发中的用途。
已知在用于治疗恶性疾病中引起脱发的药物实例包括烷基化剂例如异环磷酰胺和环磷酰胺；抗代谢物例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、吉西他滨和阿糖孢苷；长春花属生物碱及其类似物例如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨；紫杉烷类例如紫杉醇和多西他赛；拓扑异构酶I抑制剂例如伊立替康(irintotecan)和托泊替康；细胞毒素抗生素例如阿霉素、柔红霉素、米托蒽醌、放线菌素-D和丝裂霉素；以及其它药物例如依托泊苷和维A酸。
在本发明另一方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯可以与一种或多种上述药物联合给药。在此情况下，式(I)化合物可以以***或非***方式给药。特别地，式(I)化合物可以通过非***方式例如局部给药方式给药。
因此，本发明的又一特征提供在药物治疗温血动物(例如人)的一种或多种恶性疾病期间防止脱发的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
在本发明的再一特征中，提供在药物治疗温血动物(例如人)的一种或多种恶性疾病期间防止脱发的方法，该方法包括以同时、序贯或独立方式给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯和治疗有效量的所述药物。
本发明的另一方面提供用于防止药物治疗恶性疾病引起的脱发的药用组合物，该组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯、所述药物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明另一方面提供药盒，药盒包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯以及已知的引起脱发的用于治疗恶性疾病的药物。
本发明另一方面提供药盒，药盒包含：
a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，第一种单位剂型；
b)已知引起脱发的用于治疗恶性疾病的药物，第二种单位剂型；
c)用于装所述第一种和第二种剂型的容器。
本发明的另一种特征提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于防止药物治疗恶性疾病期间的脱发的药物中的用途。
本发明的另一方面提供用于防止脱发的联合疗法，所述疗法包括给予有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起，并且同时、序贯或单独给予有效量的用于治疗温血动物(例如人)的恶性疾病的药物。
如上所述，治疗性或预防性治疗特定细胞增殖疾病所需的剂量大小必须根据所治疗主体、给药途径和所治疗疾病的严重程度变化。例如假设单位剂量范围为1-100mg/kg，优选为1-50mg/kg。
上文所定义的CDK抑制活性可以作为唯一疗法应用或者除本发明化合物外，还可以涉及一种或多种其它物质和/或治疗方法。这样的联合疗法可以通过同时、序贯或单独给予所述疗法的各组元实现。在医学肿瘤学领域，联合各种形式的疗法治疗各癌症患者为正常的操作。在医学肿瘤学领域除上文定义的细胞周期抑制疗法外，所述联合疗法的其它组元可以为：手术、放射疗法或化疗。所述化疗可以涵盖三种主要治疗药物：
(i)按照与上文定义相同或不同的机制作用的其它细胞周期抑制剂；
(ii)细胞抑制剂例如抗***(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑(letrazole)、伏氯唑、依西美坦)、抗孕激素、抗雄激素物质(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、乙酸环丙孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如乙酸戈舍瑞林、luprolide)、***5α-二氢还原酶抑制剂(例如非那雄胺)、抗侵入剂(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司它和尿激酶血纤维蛋白溶酶原活化剂受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂(这类生长因子包括例如源自血小板的生长因子和肝细胞生长因子，这类生长因子的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；
(iii)医学肿瘤学使用的抗增殖/抗肿瘤药物及其组合物，例如抗代谢药(例如抗叶酸盐如甲氨蝶呤；氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺嘌呤类似物、胞嘧啶***糖苷)；抗肿瘤抗体(例如蒽环霉素如阿霉素、柔毛霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素、光辉霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷基化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、噻替派)；抗有丝***药(例如长春花属生物碱如长春新碱和紫杉烷类如泰素、泰素帝)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康)。根据本发明的这一方面提供药用产品，药用产品包含前文定义的式(I)化合物和用于癌症联合疗法的上文限定的其它抗肿瘤药。
除了治疗医学用途外，本发明式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可用作开发及标准化体外和体内测试***的药理学工具，所述测试***用于评价在实验室动物例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠体内细胞周期活性抑制剂的效果，这种评价是研究新的治疗药物的一部分。
在以上其它药用组合物、步骤、方法、用途和药物制备特征中，本发明描述的备选和优选的实施方案同样适用。
实施例
本发明通过以下的非限制性实施例说明，除非另有说明，否则其中：
(i)温度为摄氏度(℃)；各种操作在室温下进行，即18-25℃；
(ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；溶剂蒸发在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)、浴温最高60℃下用旋转蒸发器完成；
(iii)色谱法是指快速硅胶色谱法；薄层色谱法(TLC)在硅胶板上完成；
(iv)通常，反应进程由TLC检测，给出的反应时间仅作示例；
(v)最终产物符合质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(vi)给出的产率仅作示例，并不一定得到这样的产率，但它可通过细心的加工过程得到；如果需要更多的原料可以重复制备；
(vii)除非另有说明，否则给出的NMR数据为主要诊断质子的δ值，以相对于内标四甲硅烷(TMS)的百万分之几(ppm)给出，用全氘二甲亚砜(DMSO-d6)作溶剂在300MHz检测；
(viii)化学符号具有它们通常的含义；使用SI单位和符号；
(ix)溶剂比例为体积：体积(v/v)；
(x)质谱用直接暴露探针在化学电离(CI)模式下，在70电子伏特的电子能量下操作；其中所指的电离通过电子碰撞(EI)、快速电子轰击(FAB)或电子喷雾(ESP)实现；给出m/z值；通常，只报告表明母体质量的离子；除非有其它说明，否则质量离子提供为(MH)+；
(xi)除非有其它说明，否则包含不对称取代碳和/或硫原子的化合物未被拆分；
(xii)当介绍某个合成类似于前面实施例的合成时，用量相当于前面实施例的用量毫摩尔比；
(xvi)使用以下的缩写：
THF           四氢呋喃；
SM            初始原料；
DCM           二氯甲烷。
实施例1
2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-氰基 嘧啶
将2-氯-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶(方法17；219mg，1.13mmol)和4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺(方法38；130mg，0.56mmol)的2-丁醇(8ml)溶液在50℃搅拌18h。减压除去溶剂，产物用甲醇重结晶获得标题化合物(145mg，67％)。NMR：2.90(q，2H)，3.15(s，3H)，3.25(m，2H)，3.70(s，1H)，5.20(s，2H)，7.55(t，1H)，7.75(d，2H)，7.90(d，2H)，8.80(s，1H)；m/z 387。
实施例2-30
以下化合物按照实施例1的方法采用合适的嘧啶和苯胺初始原料制备。
 Ex 化合物命名 NMR m/z SM 苯胺
 2 2-(4-乙基磺酰基-1-苯氨基)-4-(2-四氢呋喃-3-基氧基)-5-氰基嘧啶 1.10(t，3H)，2.10(m，1H)，2.35(m，1H)，3.20(m，2H)，3.70-4.00(m，4H)，5.70(br s，1H)，7.80(d，2H)，7.95(d，2H)，7.75(s，1H) 374 方法18 Ref 1
 3 2-{4-[N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(2-四氢呋喃-3-基氧基)-5-氰基嘧啶 2.10(m，1H)，2.30(m，1H)，3.65(m，2H)，3.70-4.00(m，4H)，5.70(br s，1H)，7.80(d，2H)，7.90(d，2H)，8.45(t，1H)，8.75(s，1H) 443 方法18 方法44
 4 2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(2-四氢呋喃-3-基氧基)-5-氰基嘧啶 1.55(m，2H)，2.10(m，1H)，2.30(m，1H)，2.75(q，2H)，3.10(s，3H)，3.25(m，2H)，3.70-3.95(m，4H)，5.70(br s，1H)，7.40(t，1H)，7.75(d，2H)，7.90(d，2H)，8.75(s，1H) 433 方法18 方法40
 5 2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(2-四氢呋喃-3-基氧基)-5-氰基嘧啶 2.10(m，1H)，2.35(m，1H)，2.90(m，2H)，3.20(s，3H)，3.30(t，2H)，3.75-4.00(m，4H)，5.70(s，1H)，7.55(t，1H)，7.80(d，2H)，7.90(d，2H)，8.75(s，1H)，10.70(br s，1H) 419 方法18 方法38
 6 2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(3-(丁炔-2-基氧基)-5-氰基嘧啶 1.60(m，2H)，1.65(d，3H)，2.80(m，2H)，3.20(s，3H)，3.30(t，2H)，3.70(s，1H)，5.85(m，1H)，7.45(t，1H)，7.80(d，2H)，8.00(d，2H)，8.80(s，1H)，10.80(br s，1H) 415 方法23 方法40
 7 2-{4-(4-异丙基氨基-丁磺酰基)苯氨基}-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶 1.30(d，6H)，1.70(br s，4H)，2.90(br s，2H)，3.25(m，1H)，3.40(m，2H)，3.80(s，1H)，5.20(s，1H)，7.90(d，2H)，8.10(d，2H)，8.50(brs，1H)，8.85(s，1H)，10.90(s，1H) 427 方法17 方法49
 8 2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶 1.60(m，2H)，2.75(m，2H)，3.10(s，3H)，3.25(t，2H)，3.70(s，1H)，5.15(s，2H)，7.40(t，1H)，7.70(d，2H)，7.90(d，2H)，8.80(s，1H) 401 方法17 方法40
 9 2-(4-乙基磺酰基-苯氨基)-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶 1.10(t，3H)，3.25(q，2H)，3.70(s，1H)，5.20(s，2H)，7.80(d，2H)，8.00(d，2H)，8.80(s，1H) 342 方法17 Ref 1
 10 2-{4-[N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶 3.65(m，2H)，3.70(s，1H)，5.20(s，2H)，7.80(d，2H)，7.95(d，2H)，8.45(t，1H)，8.80(s，1H) 411 方法17 方法44
 11 2-[4-(N-烯丙基氨磺酰基)苯氨基]-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶 3.40(m，2H)，3.70(s，1H)，5.00(d，1H)，5.10(d，1H)，5.20(s，2H)，5.65(m，1H)，7.65(t，1H)，7.75(d，2H)，7.90(d，2H)，8.80(s，1H) 369 方法17 方法42
 12 2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(2-丁炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶 1.55(m，2H)，1.85(s，3H)，2.75(q，2H)，3.10(s，3H)，3.25(m，2H)，5.15(m，2H)，7.40(t，1H)，7.70(d，2H)，7.90(d，2H)，8.80(s，1H) 415 方法20 方法40
 13 2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-5-氰基嘧啶 1.55(m，2H)，1.70(m，1H)，2.00(m，1H)，2.75(m，2H)，3.10(s，3H)，3.25(m，2H)，3.50(m，1H)，3.65(m，1H)，3.75(m，3H)，4.40(m，2H)，7.40(t，1H)，7.70(d，2H)，7.90(d，2H)，8.70(s，1H) 447 方法19 方法40
 14 2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(3-丁炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶 1.55(m，2H)，2.70(m，4H)，2.90(s，1H)，3.10(s，3H)，3.25(m，2H)，4.55(t，2H)，7.40(t，1H)，7.70(d，2H)，7.90(d，2H)，8.75(s，1H) 415 方法21 方法40
 15 2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(2-吗啉基乙氧基)-5-氰基嘧啶 1.60(m，2H)，2.45(m，4H)，2.70(m，4H)，3.15(s，3H)，3.25(m，2H)，3.50(m，4H)，4.60(m，2H)，7.45(t，1H)，7.75(d，2H)，7.90(d，2H)，8.75(s，1H)，10.75(br s，1H) 476 方法24 方法40
 16 2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-5-氰基嘧啶 1.60(m，2H)，2.75(q，2H)，3.10(s，3H)，3.20 (m，5H)，3.45(m，2H)，3.60(m，2H)，3.80(m，2H)，4.60(m，2H)，7.40(t，1H)，7.70(d，2H)，7.90(d，2H)，8.75(s，1H) 465 方法30 方法40
 17 2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(2-甲氧基乙氧基)-5-氰基嘧啶 1.60(m，2H)，2.75(q，2H)，3.10(s，3H)，3.25(t，2H)，3.30(s，3H)，3.70(m，2H)，4.60(m，2H)，7.40(t，1H)，7.70(d，2H)，7.90(d，2H)，8.75(s，1H) 421 方法22 方法40
 18 2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(环丙基甲氧基)-5-氰基嘧啶 0.40(m，2H)，0.60(m，2H)，1.30(m，1H)，1.60(m，2H)，2.75(m，2H)，3.10(s，3H)，3.25(t，2H)，4.30(d，2H)，7.40(t，1H)，7.75(d，2H)，7.90(d，2H)，8.75(s，1H)，10.65(br s，1H) 417 方法25 方法40
 19 2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-乙氧基-5-氰基嘧啶 1.35(t，3H)，1.55(m，2H)，2.75(m，2H)，3.10(s，3H)，3.25(m，2H)，4.50(m，2H)，7.40(t，1H)，7.70(d，2H)，7.90(d，2H)，8.70(s，1H) 391 方法31 方法40
 20 2-{4-[N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-异丙氧基-5-氰基嘧啶 1.40(d，6H)，3.65(m，2H)，5.40(m，1H)，7.80(d，2H)，7.90(d，2H)，8.45(t，1H)，8.70(s，1H) 415 方法26 方法44
 21 2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯胺}-4-异丙氧基-5-氰基嘧啶 1.40(d，6H)，1.55(m，2H)，2.75(q，2H)，3.10(s，3H)，3.25(m，2H)，5.25(m，1H)，7.40(t，1H)，7.70(d，2H)，7.90(d，2H)，8.70(s，1H) 405 方法26 方法40
 22 2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-异丙氧基-5-氰基嘧啶 1.40(d，6H)，2.85(q，2H)，3.15(s，3H)，3.25(t，2H)，5.45(m，1H)，7.55(t，1H)，7.70(d，2H)，7.90(d，2H)，8.70(s，1H) 391 方法26 方法38
 23 2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-甲氧基-5-氰基嘧啶 1.60(m，2H)，2.80(q，2H)，3.20(s，3H)，3.30 (m，2H)，4.10(s，3H)，7.45(t，1H)，7.80(d，2H)，8.00(d，2H)，8.75(s，1H)，10.70(s，1H) 377 方法27 方法40
 24 2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-丁氧基-5-氰基嘧啶 0.90(t，3H)，1.40(m，2H)，1.75(m，2H)，2.85(q，2H)，3.15(s，3H)，3.30(t，2H)，4.45(t，2H)，7.50(t，1H)，7.70(d，2H)，7.90(d，2H)，8.70(s，1H) 405 方法28 方法38
 25 2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-丁硫基-5-氰基嘧啶 0.85(t，3H)，1.40(m，2H)，1.55(m，2H)，1.65(m，2H)，2.75(q，2H)，3.10(s，3H)，3.30 (m，4H)，7.40(t，1H)，7.70(d，1H)，7.90(d，1H)，8.65(s，1H) 435 方法32 方法40
 26 2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-丁硫基-5-氰基嘧啶 0.90(t，3H)，1.40(m，2H)，1.65(m，2H)，2.90(q，2H)，3.10(s，3H)，3.30(m，4H)，7.55(t，1H)，7.70(d，2H)，7.90(d，2H)，8.60(s，1H) 421 方法32 方法38
 27 2-{4-[N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶 1.50(m，1H)，1.70-1.90(br m，3H)，2.75(t，2H)，3.55(m，1H)，3.65(m，1H)，3.70(m，1H)，3.80(m，1H)，5.20(d，2H)，7.55(t，1H)，7.55(d，2H)，7.95(d，2H)，8.80(s，1H) 413 方法17 方法39
 28 2-{4-[N-(环丙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶 0.40(m，2H)，0.50(m，2H)，2.10(m，1H)，3.70(s，1H)，5.10(d，2H)，7.60(m，3H)，7.95(d，2H)，8.45(s，1H) 369 方法17 方法41
 29 2-[4-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯氨基]-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶 2.60(s，6H)，3.70(s，1H)，5.20(d，2H)，7.70(d，2H)，8.00(d，2H)，8.80(s，1H) 357 方法17 Com av
 30   2-(4-氨磺酰基苯氨基)-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶   3.70(s，1H)，5.15(s，2H)，7.20(s，2H)，7.75(d，2H)，7.90(d，2H)，8.80(s，1H)   329 方法17   Com av
 31   2-(4-乙基磺酰基苯氨基)-4-异丙氧基-5-氰基嘧啶   1.10(t，3H)，1.35(d，6H)，3.23(q，2H)，5.45(m，1H)，7.83(d，2H)，7.95(d，2H)，8.70(s，1H)   346 方法26 Ref 1
 32 2-[4-(N-甲基氨磺酰基)苯氨基]-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶   2.40(d，3H)，3.70(m，1H)，5.20(m，2H)，7.28(q，1H)，7.72(d，2H)，7.95(d，2H)，8.80(s，1H)   343 方法17 Ref 2
 33   2-{4-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶   2.70(s，3H)，3.10(t，2H)，3.20(s，3H)，3.43(t，2H)，3.73(m，1H)，5.18(s，2H)，7.74(d，2H)，8.00(d，2H)，8.80(s，1H)   401 方法17 Ref 3
 34   2-[4-(N-环丁基氨磺酰基)苯氨基]-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶   1.45(m，2H)，1.70(m，2H)，1.90(m，2H)，3.60(m，1H)，3.70(m，1H)，5.17(m，2H)，7.70(d，2H)，7.80(d，1H)，7.90(d，2H)，8.80(s，1H)   483 方法17 方法54
 35 2-{4-[N-(环丙基甲基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶   0.10(m，2H)，0.40(m，2H)，0.83(m，1H)，2.68(t，2H)，3.75(t，1H)，5.20(d，2H)，7.60(t，1H)，7.80(d，2H)，7.95(d，2H)，8.83(s，1H)   383 方法17 方法55
 36 2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(丁-2-基氧基)-5-氰基嘧啶   0.95(t，3H)，1.35(d，3H)，1.58(m，2H)，1.72(m，2H)，2.75(q，2H)，3.15(s，3H)，3.25(t，2H)，5.25(m，1H)，7.40(t，1H)，7.72(d，2H)，7.90(d，2H)，8.70(s，1H)   419 方法16 Ref 4
Ref1：Helv.Chim.Acta， 66(4)，1046-52，(1983)
Ref2：J.Med.Chem， 40(11)，1619-1633，(1997)
Ref3：方法16 WO 02/04429
Ref4：方法4 WO 02/04429
实施例37
2-{4-[N-(2-哌啶子基乙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-异丙氧基-5-氰基嘧啶
搅拌下的2-氯-4-异丙氧基-5-氰基嘧啶(方法26；505mg，2.56mmol)和4-[N-(2-哌啶子基乙基)氨磺酰基]苯胺(方法43；362mg，1.28mmol)的2-丁醇(10ml)悬浮液中加入1M HCl的***溶液(3.6ml，3.6mmol)。将反应物加温至70℃，搅拌18h。过滤反应物，减压除去溶剂得到黄色固体。将此固体在DCM(40ml)和2M氢氧化钠(40ml)间分配。分离出各相，水层用DCM(30ml)萃取。将各有机相合并，用水(30ml)]和盐水(30ml)洗涤。减压除去溶剂，用甲醇重结晶所得固体获得标题化合物(15mg)。NMR：1.35(m，2H)，1.45(m，10H)，2.25(m，6H)，2.85(m，2H)，5.45(m，1H)，7.30(br s，1H)，7.80(d，2H)，7.90(d，2H)，8.75(s，1H)，10.60(br s，1H)；m/z 444。
实施例38
2-{4-[N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(2-甲氧基乙氧基)-5-氰 基嘧啶
2-{4-[N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(4-氯苯氧基)-5-氰基嘧啶(方法35；386mg，0.8mmol)的2-甲氧基乙醇(6ml)溶液中加入1M HCl的***溶液(1.6ml，1.6mmol)。将反应物在115℃搅拌48h。减压除去溶剂，用甲醇重结晶产物获得标题化合物(152mg)。NMR：3.30(s，3H)，3.60-3.80(m，4H)，4.60(t，2H)，7.80(d，2H)，7.90(d，2H)，8.45(t，1H)，8.75(s，1H)；m/z 431。
实施例39-40
以下化合物按照实施例38的方法采用合适的初始原料制备。
 Ex 化合物名称 NMR m/z SM
 39 2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(2-甲氧基乙氧基)-5-氰基嘧啶 2.85(q，2H)，3.15(s，3H)，3.25(m，5H)，3.70(m，2H)，4.60(m，2H)，7.50(t，1H)，7.75(d，2H)，7.90(d，2H)，8.75(s，1H) 407 方法37
 40 2-(4-乙基磺酰基苯氨基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-5-氰基嘧啶 1.10(t，3H)，3.20-3.40(m，5H)，3.75(d，2H)，4.65(d，2H)，7.85(d，2H)，8.00(d，2H)，8.80(s，1H)，10.80(br s，1H) 362 方法36
制备初始原料
以上实施例的初始原料可以由市售获得或者容易用已知原料按照标准方法制备。例如以下反应非限制性地举例示描述了上述反应中部分原料的制备方法。
方法1
2-氯-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶
将氢化钠(60％悬浮于矿物油中，720mg，0.018mol)加入炔丙基醇(0.70ml，0.012mol)的无水THF(70ml)溶液中。停止冒泡后，将所得悬浮液缓慢加入5-N-叔丁基氨基甲酰基-2，4-二氯嘧啶(方法51；3.00g，0.012mol)的无水THF(130ml)溶液中。将反应物在室温下搅拌18h。减压除去溶剂，所得固体用***(50ml)研磨。过滤悬浮液，***滤液用柠檬酸(25ml)、水(25ml)和盐水(25ml)洗涤，然后干燥。除去溶剂得到标题化合物(3.09g，96％)。NMR：1.30(s，10H)，3.70(m，1H)，5.10(d，2H)，7.80(br s，1H)，8.65(s，1H)；m/z 268
方法2-16
按照方法1的步骤，使用合适的醇或硫醇制备以下的化合物。(N.B.方法5直接使用无需在提纯)。
 方法  化合物名称 m/z
 2  2-氯-4-(四氢呋喃-3-基氧基)-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶 299
 3  2-氯-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶 313
 4  2-氯-4-(2-丁炔-1-基氧基)-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶 281
 5  2-氯-4-(3-丁炔-1-基氧基)-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶
 6  2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶 287
 方法 化合物名称 NMR m/z
 7 2-氯-4-(3-丁炔-2-基氧基)-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶 1.35(s，9H)，1.60(m，3H)，3.65(s，1H)，5.70(m，1H)，7.70(m，1H)，8.65(s，1H) 281
 8 2-氯-4-(2-吗啉基乙氧基)-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶 1.35(s，9H)，2.45(m，4H)，2.70(t，2H)，3.55(m，4H)，4.50(t，2H)，7.75(br s，1H)，8.65(s，1H) 342
 9 2-氯-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶 1.35(s，9H)，3.20(s，3H)，3.45(m，2H)，3.55(m，2H)，3.80 (m，2H)，4.50(m，2H)，7.70(br s，1H)，8.70(s，1H) 331
 10 2-氯-4-(环丙基甲氧基)-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶 0.45(m，2H)，0.65(m，2H)，1.30(m，1H)，1.40(s，9H)，4.30(d，2H)，7.80(br s，1H)，8.40(s，1H) 283
 11 2-氯-4-乙氧基-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶 1.35(m，12H)，4.45(q，2H)，7.75(br s，1H)，8.60(s，1H) 257
 12 2-氯-4-异丙氧基-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶 1.35(m，15H)，5.30(m，1H)，7.65(br s，1H)，8.60(s，1H) 271
 13 2-氯-4-甲氧基-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶 1.35(s，9H)，4.00(s，3H)，7.75(br s，1H)，8.60(s，1H)
 14 2-氯-4-丁氧基-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶 0.90(t，3H)，1.35(s，9H)，1.45(m，2H)，1.70(m，2H)，4.40(t，2H)，7.75(br s，1H)，8.60(s，1H) 285
 15 2-氯-4-丁硫基-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶 0.90(t，3H)，1.30-1.45(br m，11H)，1.60(m，2H)，3.10(t，2H)，8.15(br s，1H)，8.40(s，1H) 301
 16 2-氯-4-丁-2-基氧基-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶 0.83(t，3H)，1.32(m，12H)，1.70(m，2H)，5.20(m，1H)，7.70(br s，1H)，8.60(s，1H) 285
方法17
2-氯-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶
将2-氯-4-(2-丙炔-1-基氧基)-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶(方法1；3.49g，0.013mol)的亚硫酰氯(135ml)溶液在95℃加热18h。减压除去溶剂，将所得褐色油状物溶于***。减压除去***获得油状标题化合物(3g)，将粗制产物用于随后的反应中。NMR：3.75(t，1H)，5.15(d，2H)，5.45(br s，2H)，9.05(s，1H)；m/z 193。
方法18-32
按照方法17的步骤制备以下的化合物。在大多数情况下，用HPLC检查纯度，粗制产物直接用于下一反应中。
 方法  化合物名称 SM
 18  2-氯-4-(四氢呋喃-3-基氧基)-5-氰基嘧啶 方法2
 19  2-氯-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-5-氰基嘧啶 方法3
 20  2-氯-4-(2-丁炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶 方法4
 21  2-氯-4-(3-丁炔-1-基氧基)-5-氰基嘧啶 方法5
 22  2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-5-氰基嘧啶 方法6
 23  2-氯-4-(3-丁炔-2-基氧基)-5-氰基嘧啶 方法7
 24  2-氯-4-(2-吗啉基乙氧基)-5-氰基嘧啶 方法8
 25  2-氯-4-(环丙基甲氧基)-5-氰基嘧啶 方法10
 26  2-氯-4-异丙氧基-5-氰基嘧啶 方法12
 27  2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶 方法13
 28  2-氯-4-丁氧基-5-氰基嘧啶 方法14
 29  2-氯-4-丁-2-基氧基-5-氰基嘧啶 方法16
 方法  化合物名称 m/z SM
 30  2-氯-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-5-氰基嘧啶 257 方法9
 方法 化合物名称 NMR SM
 31 2-氯-4-乙氧基-5-氰基嘧啶 1.35(t，3H)，4.50(q，2H)，9.00(s，1H) 方法11
 32 2-氯-4-丁硫基-5-氰基嘧啶 0.90(t，3H)，1.40(m，3H)，1.65(m，3H)，3.25(t，2H)，8.90(s，1H) 方法15
方法33
2-氯-4-(4-氯苯氧基)-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶
4-氯苯酚(338mg，2.63mmol)的无水THF(10ml)溶液中加入氢化钠(105mg，2.63mmol)。停止冒泡后，将此溶液缓慢加入2，4-二氯-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶(方法51；680mg，2.74mmol)的无水THF(15ml)溶液。将反应物在室温下搅拌2h。减压除去溶剂，将所得固体悬浮于***(50mml)。过滤固体，滤液用2M氢氧化钠(30ml)、柠檬酸(30ml)、水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，然后干燥。除去***得到标题化合物(880mg，99％)。M/z 339。
方法34
2-氯-4-(4-氯苯氧基)-5-氧基嘧啶
将2-氯-4-(4-氯苯氧基)-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶(方法33；200mg，0.59mmol)的亚硫酰氯(5ml，69mmol)溶液在95℃加热18h。减压除去亚硫酰氯，将所得褐色油状物溶于***(25ml)。减压除去***获得标题化合物(210mg)。NMR：7.35(d，2H)，7.55(d，2H)，9.20(s，1H)。
方法35
2-{4-[N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(4-氯苯氧基)-5-氰基嘧 啶
2-氯-4-(4-氯苯氧基)-5-氰基嘧啶(方法34；500mg，1.88mmol)和4-[N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基]苯胺(方法44；432mg，1.70mmol)的2-丁醇(10ml)悬浮液在45℃搅拌18h。减压除去溶剂，将产物用***研磨。过滤收集所得固体，用***洗涤获得标题化合物(480mg)，将粗制标题化合物直接用于随后的反应。M/z 483。
方法36-37
按照方法35的步骤，用适当的苯胺初始原料制备以下化合物。
 方法 化合物名称 m/z
 36 2-(4-乙基磺酰基苯氨基)-4-(4-氯苯氧基)-5-氰基嘧啶 414
 371 2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯氨基}-4-(4-氯苯氧基)-5-氰基嘧啶 459
1苯胺：方法38。
方法38
4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺
将2-甲氧基乙胺(859mg，11.4mmol)、磺胺酰氟(1.0g，5.71mmol)和三乙胺(1.72g，22.9mmol)的1-丁醇(15ml)混合物在回流下加热18h。让混合物冷却，蒸发除去挥发分。残余物用色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷(50∶50)并增加极性至(70∶30)洗脱获得标题化合物(860mg，65％)。NMR：2.78(q，2H)，3.15(s，3H)，3.25(t，2H)，5.87(s，2H)，6.58(d，2H)，7.10(t，1H)，7.40(d，2H)；m/z 231。
方法39-44
以下化合物按照方法38制备。
 方法  化合物名称 m/z
 39  4-[N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨磺酰基]苯胺 257
 方法 化合物名称 NMR m/z
 40 4-[N-(3-甲氧基丙基)氨磺酰基]苯胺 1.60(m，2H)，2.95(q，2H)，3.20(s，3H)，3.30(t，2H)，4.10(br s，2H)，4.90(br t，1H)，6.60(d，2H)，7.55(d，2H) 244
 41 4-(N-环丙基-氨磺酰基)苯胺 0.01-0.15(m，4H)，1.70-1.75(m，1H)，5.60(s，2H)，6.30(d，2H)，7.05(s，1H)，7.10(d，2H) 230
 42 4-(N-烯丙基氨磺酰基)苯胺 3.30(t，2H)，5.00(d，1H)，5.10(d，1H)，5.65(m，1H)，5.85(s，2H)，6.40(d，2H)，7.20(t，1H)，7.40(d，2H) 212
 43 4-[N-(2-哌啶子基乙基)氨磺酰基]苯胺 1.30(br m，2H)，1.40(br m，4H)，2.25(br m，6H)，2.70(br t，2H)，5.85(s，2H)，6.60(d，2H)，6.80(br s，1H)，7.40(d，2H) 283
 44 4-[N-(2，2，2-三氟乙基)氨磺酰基]苯胺 3.50(m，2H)，5.90(br s，2H)，6.60(d，2H)，7.40(d，2H)，8.00(br t，1H) 254
方法45
1-硝基-4-[4-(苯二酰亚氨基)丁基硫]苯基
在氮气氛、冷却(冰/水浴)下，将4-硝基苯硫酚(1.9g，12.26mmol)在DMF中搅拌。分批加入氢化钠(60％分散在油中：400mg，10mmol)，将混合物搅拌10min。加入N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺(2.8g，9.93mmol)的DMF(10ml)溶液，将反应物在90℃搅拌1.5h，冷却至室温，在室温下静置过夜。蒸发除去挥发分，加入水(20ml)，将溶液萃取到乙酸乙酯(50+25ml)。合并有机层，用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥后蒸发挥发分。所得树胶状物用异己烷研磨两次。倾析溶剂获得固体标题化合物(3.8g)。NMR：1.64(m，2H)，1.74(m，2H)，3.12(t，2H)，3.60(t，2H)，7.45(d，2H)，7.81(m，4H)，8.06(d，2H)
方法46
1-硝基-4-[4-(苯二酰亚氨基)丁磺酰基]苯基
在15-20分钟内，将氧化铬(VI)(3.5g，35.0mmol)的水(3ml)和冰醋酸(12.5ml)溶液滴加到在90-100℃加热的1-硝基-4-[4-(苯二酰亚氨基)丁基硫]苯基(方法45；3.5g，9.83mmol)的冰醋酸(17.5ml)溶液中。然后将混合物在100℃加热3.5h。冷却反应物，倾在碎冰(250g)上，过滤收集固体，用水洗涤。将固体与甲醇共沸干燥3次获得标题化合物(3.4g)。m/z 389。
方法47
1-硝基-4-(4-氨基丁磺酰基)苯基
在90℃，将1-硝基-4-[4-(苯二酰亚氨基)丁磺酰基]苯基(方法46；3g，7.73mmol)在乙腈(30ml)和甲醇(10ml)中加热。加入肼水合物(0.76ml，15.7mmol)，将反应物加热1.5h，然后冷却，在室温下静置过夜。过滤除去所得固体，用甲醇洗涤。蒸发合并的滤液获得标题化合物(2.3g)。m/z 259。
方法48
1-硝基-4-[4-(异丙基氨基)丁磺酰基]苯基
将1-硝基-4-(4-氨基丁磺酰基)苯基(方法47；2g，7.75mmol)在甲醇(20ml)中搅拌，加入丙酮(2.3ml)。在5分钟内分批加入氰基硼氢化钠(730mg，11.62mmol)，将反应物搅拌2.5h。加入水(15ml)，蒸发除去有机溶剂。加入水(20ml)，将溶液用乙酸乙酯(2×60ml)萃取。合并的有机层用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。蒸发除去挥发分，残余物用中性铝(活性II)色谱法提纯，用DCM并增加极性至甲醇：DCM(3∶97)洗脱获得标题化合物(1.26g)。m/z 301
方法49
4-[4-(异丙基氨基)丁磺酰基]苯胺
将1-硝基-4-[4-(异丙基氨基)丁磺酰基]苯基(方法48；1.2g，4mmol)溶于乙醇(20ml)和1M盐酸，在1个大气压下用10％碳载钯氢化4h。过滤除去催化剂，蒸发挥发分获得泡沫状标题化合物。m/z 271。
方法50
2，4-二氯-5-氯甲酰基嘧啶
将5-羧基-2，4-二羟基嘧啶(19.0g，0.12mol)、五氯化磷(83.5g，0.40mol)和磷酰氯(28.3ml，0.30mol)在114℃加热5h。将所得溶液冷却过夜，蒸发除去挥发分。残余物通过真空蒸馏提纯得到澄清油状标题化合物(17.85g，70％)。m/z 211。
方法51
2，4-二氯-5-N-叔丁基氨基甲酰基嘧啶
将2，4-二氯-5-氯甲酰基嘧啶(方法50；9.8g，46.3mmol)的无水THF(50ml)溶液冷却至-15℃。缓慢加入叔丁基胺(5.2ml，49.3mmol)和三乙胺(6.9ml，49.5mmol)的无水THF(20ml)溶液，使得温度保持在-10℃以下。将所得混合物在-10℃搅拌2h，让其加温至室温，再搅拌30min。过滤除去沉淀，蒸发滤液获得粘性油状物。高真空蒸发获得固体(10.48g，90％)。NMR：1.49(s，9H)，6.19(brs，1H)，8.86(s，1H)；m/z 248。
方法52
4-(N-环丁基氨磺酰基)硝基苯
将搅拌下的三乙胺(7.8ml，0.056mol)和环丁基胺(4.8ml，0.056mol)的DCM(100ml)溶液用冰/水浴冷却。滴加4-硝基苯磺酰基氯(11.3g，0.051mol)的DCM(100ml)溶液。将反应物搅拌1h，撤去冷却浴，将混合物再搅拌3h。反应混合物用1M盐酸(80ml)、水(50ml)洗涤，然后用盐水洗涤。蒸发除去挥发分获得标题化合物(11.79g)。NMR：1.50(m，2H)，1.75(m，2H)，1.9(m，2H)，3.70(m，1H)，8.00(d，2H)，8.30(d，1H)，8.40(d，2H)；m/z：256。
方法53
按照方法52的步骤，开始用4-硝基苯磺酰基氯和合适的市售胺制备以下化合物。
 方法 化合物名称 NMR m/z
 53 4-[N-(环丙基甲基)氨磺酰基]硝基苯 0.10(m，2H)，0.35(m，2H)，0.83(m，1H)，2.75(t，2H)，8.05(d，2H)，8.13(m，1H)，8.45(d，2H) 256
方法54
4-(N-环丁基氨磺酰基)苯胺
在3巴压力下，将4-(N-环丁基氨磺酰基)硝基苯(方法52；11.79g)用10％碳载钯(1g)在乙醇(300ml)中氢化。过滤除去催化剂，蒸发挥发分获得标题化合物(7.84g)。NMR：1.50(m，2H)，1.75(m，2H)，1.93(m，2H)，3.60(m，1H)，5.90(br s，2H)，6.65(d，2H)，7.45(d，2H)；m/z：226。
方法55
4-[N-(环丙基甲基)氨磺酰基]苯胺
在3巴压力下，将4-[N-(环丙基甲基)氨磺酰基]硝基苯(方法53；12.58g)用10％碳载钯(1g)在乙醇(300ml)中氢化。过滤除去催化剂，蒸发挥发分。2g粗产物通过色谱法提纯，用DCM并增加极性至10％MeOH/DCM洗脱获得标题化合物(850mg)。NMR：0.08(m，2H)，0.25(m，2H)，0.83(m，1H)，2.80(t，2H)，4.15(br s，2H)，4.50(br t，1H)，6.65(d，2H)，7.62(d，2H)；m/z：226。

Claims (14)

1.一种下式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯：
其中：
X为-O-或-S-；
R1选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基；
p为0-4；其中各R1可以相同或不同；
R2选自氨磺酰基和基团R4-E-；
q为0-2；其中各R2可以相同或不同；而且其中p+q＝1-5；
R3选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基和杂环烷基；其中R3可以任选被一个或多个R5取代；而且其中当所述杂环烷基包含-NH-时，则其氮可以任选被选自R6的基团取代；当所述杂环基包含-NH-时，则其氮可以任选被选自R7的基团取代；
R4选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基、杂环基、苯基C1-6烷基和(杂环基)C1-6烷基；其中R4可以在其碳上任选被一个或多个R8取代；其中当所述杂环基包含-NH-时，则其氮可以任选被选自R9的基团取代；
E选自-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-和-N(Ra)SO2-；其中Ra为氢或任选被一个或多个R10取代的C1-6烷基，r为1-2；
R5选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6链烷酰基、C1-6链烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C3-8环烷基、苯基和杂环基；其中R5可在其碳上任选被一个或多个R11取代；其中当所述杂环基包含-NH-时，则其氮可以任选被选自R12的基团取代；
R6、R7、R9和R12独立选自C1-4烷基、C1-4链烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R6、R7、R9和R12可以在其碳上独立地任选被一个或多个R13取代；
R8和R10独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6链烷酰基、C1-6链烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R8和R10可在其碳上独立地任选被一个或多个R14取代；
R11、R13和R14独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
2.权利要求1要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中X为-O-。
3.权利要求1要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中X为-S-。
4.权利要求1-3任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中R1为卤基或C1-2烷基。
5.权利要求1-4任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中p为0-2；其中各R1可以相同或不同。
6.权利要求1-5任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
R2为氨磺酰基或R4-E-；其中：
R4选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基和(杂环基)C1-6烷基；其中R4可以在其碳上任选被一个或多个R8取代；
E选自-S(O)r-和-N-(Ra)SO2-；其中Ra为氢或C1-6烷基，r为2；
R8选自卤基、C1-6烷氧基和N-(C1-6烷基)氨基。
7.权利要求1-6任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中q为1。
8.权利要求1-7任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中R3选自C1-6烷基、C2-6炔基和杂环烷基；其中R3可以任选被一个或多个R5取代；其中：
R5选自C1-6烷氧基、C3-8环烷基和杂环基；其中R5可在其碳上任选被一个或多个R11取代；
R11为甲氧基。
9.权利要求1描述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中：
X为-O-或-S-；
p为0；
R2为氨磺酰基或基团R4-E-；其中：
R4选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基和C3-8环烷基C1-6烷基和(杂环基)C1-6烷基；其中R4可在其碳上任选被一个或多个R8取代；
E选自-S(O)r-和-N(Ra)SO2-；其中Ra为氢或C1-6烷基，r为2；
R8选自卤基、C1-6烷氧基和N-(C1-6烷基)氨基；
q为1；
R3选自C1-6烷基、C2-6炔基和杂环烷基；其中R3可以任选被一个或多个R5取代；其中：
R5选自C1-6烷氧基、C3-8环烷基和杂环基；其中R5可在其碳上任选被一个或多个R11取代；
R11为甲氧基。
10.一种制备权利要求1-9任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法，该方法的步骤(除非有另有说明，否则R1、R2、R3、p和q同权利要求1-9中任一项的定义)包括：
a)使式(II)嘧啶：
其中L为可替换基团；与式(III)苯胺反应：
Figure A028149630005C2
b)使式(IV)嘧啶：
其中L为可替换基团；与式(V)化合物反应：
                            R3XH
                            (V)
或者
c)对于R2为氨磺酰基或R4-E-且E为-NHSO2-的式(I)化合物；
使式(VI)嘧啶：
Figure A028149630006C2
其中Z为可替换基团；与式(VII)胺反应：
                            R4-NH2
                            (VII)
d)将式(VIII)化合物转化为式(I)化合物：
其中Rb为氢或叔丁基；
必要时，此后可进行如下步骤：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)脱去任何保护基团；
iii)生成药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
11.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1-9任一项要求保护的式(I)嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯和药学上可接受的稀释剂或载体。
12.用作药物的权利要求1-9任一项定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
13.权利要求1-9任一项定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于在温血动物如人体内产生细胞周期性抑制作用(抗细胞增殖作用)的药物中的应用。
14.一种在需要这种治疗的温血动物如人体内产生细胞周期性抑制作用(抗细胞增殖作用)的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-9任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
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