CN1516587A - 可促进甲状旁腺激素释放的喹唑啉衍生物 - Google Patents

可促进甲状旁腺激素释放的喹唑啉衍生物 Download PDF

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Abstract

式I化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐在制备用于促进甲状旁腺激素释放，例如用于预防或治疗与钙的排除或吸收增加有关的骨疾病或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病的药物中的用途，其中(1)为(2)或(3)其中各个符号如文中所定义。

Description

可促进甲状旁腺激素释放的喹唑啉衍生物
本发明涉及双环化合物，特别是4-芳基-2(1H)-喹唑啉酮衍生物和2-取代的-4-芳基-喹唑啉衍生物及其新的药物用途。
在例如下述公开的专利和专利申请中，公开了4-芳基-2(1H)-喹唑啉酮衍生物和其作为例如抗炎药、止痛药和退热剂的治疗用途：GB 1,181,570(Roussel Uclaf)、DE OS 1,805,501A(Sandoz)、USP 3,925,548(Sandoz)、DE OS 1,935,404A、USP 4,067,868、USP 3,953,446、CH 612 186和USP4,387,223(Sumitomo)。Biarison(1-异丙基-7-甲基-4-苯基-2(1H)-喹唑啉酮)由Sandoz作为抗炎药和止痛药上市销售。
Figure A0281193300141
类似地，已提出2-取代的-4-芳基-喹唑啉化合物可用作抗炎止痛剂和退热剂。因此，例如，EP 0 567 107A(Takeda)描述了喹啉和喹唑啉衍生物的制备方法和其作为抗炎剂的用途，特别是用于治疗关节炎的用途。Takeda也提出了(EP 0 634 169A)类似的喹啉和喹唑啉衍生物，它们可用于抑制骨吸收和治疗骨质疏松症，并进一步提出了该化合物可用作免疫抑制剂用于治疗各种自身免疫性疾病。
现在，已发现某些4-芳基-2(1H)-喹唑啉酮衍生物和2-取代的-4-芳基-喹唑啉衍生物具有其它有益的活性，已表明这些衍生物可用于其它药物应用。
因此，本发明提供了式I化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐在制备用于促进甲状旁腺激素释放的药物中的用途
其中
Figure A0281193300152
为
或
其中Y为O或S；
R1表示1-3个取代基，其彼此独立地选自：OH、SH、卤素、NO2、取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链烯氧基、低级链炔基、低级链炔氧基、低级链烷酰基、低级烷基砜、低级烷基亚砜或氨基)；
R2为H或取代或未取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基或羰基低级烷基)；
R3表示1-3个取代基，选自：卤素、取代或未取代的(低级烷基、环烷基、低级烷氧基或氨基)；
R4’为氰基、卤素、叠氮化物(-N＝N＝N)或取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、芳氧基、芳基低级烷氧基或氨基)。
已经证实，用甲状旁腺激素(PTH)和其类似物及片段对患者进行控制治疗对于骨骼形成具有显著的合成代谢作用。因此，那些可促进PTH释放的化合物，如用于本发明中的化合物可用于预防或治疗与钙的排除或吸收增加有关的骨疾病或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病。
因此，本发明的另一个方面包括一种预防或治疗与钙的排除或吸收增加有关的骨疾病或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病的方法，其中，向需要进行该治疗的患者施用有效量的如上所定义的式I化合物或其可药用并且可裂解的酯或酸加成盐。
本发明的另一个方面包括一种用于预防或治疗与钙的排除或吸收增加有关的骨疾病或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病的药物组合物，其包含如上所定义的式I化合物或其可药用并且可裂解的酯或酸加成盐，并含有可药用赋形剂、稀释剂或载体。
在本发明所述的下述术语具有下述含义。
卤素是指I、Br、Cl或F。
本文中，和有机基团和化合物一起使用的术语“低级”是指支链或直链的有机基团或化合物，其含有最多并且包括7个、优选最多并且包括4个、更优选为1或2个碳原子。
低级烷基为支链或直链的基团，其包含1-7个碳原子，优选1-4个碳原子。低级烷基表示例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或叔丁基。
卤代的低级烷基为被至多6个卤原子取代的C1-C7低级烷基。
低级烷氧基为支链或直链的基团，其包含1-7个碳原子，优选1-4个碳原子。低级烷氧基表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
低级烯烃、链烯基或链烯氧基为支链或直链的基团，其包含2-7个碳原子，优选1-4个碳原子并且包含至少一个碳-碳双键。低级烯烃、低级链烯基或低级链烯氧基表示例如乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或异丁烯基和其氧基等同物。
低级炔烃、链炔基或链炔氧基为支链或直链的基团，其包含2-7个碳原子，优选1-4个碳原子并且包含至少一个碳-碳三键。低级炔烃或链炔基表示例如乙炔基、丙-1-炔基、炔丙基、丁炔基、异丙炔基或异丁炔基和其氧基等同物。
在本申请中，含氧取代基，如烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、羰基等包含其含硫同系物，如硫代烷氧基、硫代链烯氧基、硫代链炔氧基、硫羰基、砜、亚砜等。
芳基表示碳环或杂环芳基。
碳环芳基表示单环、双环或三环芳基，例如苯基或被1、2或3个取代基单、二或三-取代的苯基，所述取代基选自：低级烷基、低级烷氧基、芳基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、低级亚烷二氧基和氧-C2-C3-亚烷基；或1-或2-萘基；或1-或2-菲基。低级亚烷二氧基为与苯基的两个相邻的碳原子连接的二价取代基，如亚甲二氧基或亚乙二氧基。氧基-C2-C3-亚烷基也是与苯基的两个相邻碳原子连接的二价基团，如氧基亚乙基或氧基亚丙基。氧基-C2-C3-亚烷基-苯基的实例为为2，3-二氢苯并呋喃-5-基。
优选的碳环芳基为萘基、苯基或被下述基团单或二取代的苯基：低级烷氧基、苯基、卤素、低级烷基或三氟甲基，特别是苯基或被低级烷氧基、卤素或三氟甲基单或二取代的苯基，尤其是苯基。
杂环芳基表示单环或双环杂芳基，例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并噻二唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、***基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基，或任何被取代的所述基团，特别是如上所述被单或二取代的基团。
优选地，杂环芳基为吡啶基、吲哚基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、异噁唑基、***基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基，或任何被取代的所述基团，特别是如上所述被单或二取代的基团。
环烷基表示饱和环烃，其可被低级烷基取代或是未取代的，包含3-10个环碳原子，其优选为被低级烷基取代或未取代的环丙基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
R1可表示1-3个取代基；但更优选表示1或2个取代基。R1取代基可存在于5、6、7或8任何置上；例如，在5、6或7位上，例如当R1表示2个取代基时，它们可位于5和6或6和7位。优选至少一个R1取代基在6位。
作为取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链烯氧基、低级链炔基、低级链炔氧基、低级链烷酰基或氨基)，R1可被1或2取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素(如Cl)、低级烷基(如乙基或甲基)、低级链烯基、低级链炔基、环烷基(如C3-C6环烷基)或氰基。
特别优选的R1为：炔丙氧基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、2-氯乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、环丙基甲氧基、3-氯丙氧基、2-甲基-烯丙氧基、正丁氧基、烯丙基、氨基、乙腈氧基(acetonitrileoxy)、甲基氨基、二甲基氨基、炔丙基氨基或烯丙基氨基；特别是，如实施例中所述的那些。
作为取代或未取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基或羰基低级烷基)，R2可被至多5个，通常是1、2或3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素、硝基、氰基、氨基、OH、SH、低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基磺酰基、低级烷基羰基氧基、三氟甲基、任选被卤代的芳基、任选被氧代基团取代的吡咯烷基或-X-A-Z，
其中
-X-为-CO-O-、-O-、-CH2-O-、-CO-NR5-、-NR5-、-CH2-NR5-、-CO-CH2-、-S-、-SO-NR5-、-SO2-NR5-、-NR5-CO-或-O-CO-，其中R5为H或取代或未取代的(低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基-低级烷基、芳基低级烷基或任选地单或二-低级烷基-取代的氨基低级烷基)，
-A-为C1-C10烷基，优选C3-C8烷基，其任选地被一个或多个，如至多4个，优选1、2或3个-O-、-S-或-NR5-中断，
Z为H、卤素、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、-NR5R5’、-N+R5R5’R5”、-COOH、咪唑基、任选地被R5取代的-哌嗪基、-CH(COOH)2、-SO3 -、-NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5’、-NR5-(CH2)n-CH2-OR5、4-吗啉基或四氢吡喃基，
其中R5、R5’和R5”彼此独立地为H或取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或芳基低级烷基，如吲哚基乙基)，或
R5、R5’或R5”可连接在一起形成取代或未取代的N-杂环，其包含3-8个环原子，其中的一个或多个可进一步包含选自O、S或-NR5-的其它杂原子，其中R5如前所定义。
作为芳基-低级烷基或环烷基-低级烷基，R2优选为芳基甲基，如呋喃基甲基、吡啶基甲基、萘甲基或喹啉基甲基，或者特别是苄基或环烷基-甲基，如C3-C6环烷基-甲基，所有这些基团均可以如上所述被取代或是未取代的，优选被-X-A-Z取代。
在X-A-Z中：
-X优选为-CO-O-、-O-、-CH2-O-、-CO-NR5-、-NR5-、-CH2-NR5-、-CO-CH2-或-NR5-CO-；
A优选为-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-CH2-或C3-C6亚烷基，且
Z优选为酸性或碱性基团，选自：-NR5R5’、-N+R5R5’R5”、-COOH、咪唑基、4-吗啉基、任选地被R5取代的-哌嗪基、-CH(COOH)2或-SO3 -，其中，R、R’和R”如上所定义。
作为羰基低级烷基，R2优选为低级烷氧基羰基甲基，如乙氧基羰基甲基，或芳基羰基甲基，如苯基羰基甲基，或氨基羰基甲基。
优选的R2包括：甲基、乙基、异丙基、3-氯丙基、异丁基、苄基、环戊基、苯基羰基甲基、氰基甲基、乙氧基羰基甲基、2-羟基苄基、2-甲基苄基、2-硝基苄基、2-氨基苄基、2-氯苄基、2-氟-苄基、2-(6-氯-己氧基)-苄基、2-(6-二甲基氨基-己氧基)-苄基、2-(6-咪唑-1-基-己氧基)-苄基、3-羟基-苄基、3-氯苄基、3-氟苄基、3-甲氧基苄基、3-甲氧基羰基苄基、3-(7-哌啶-1-基-庚氧基)-苄基、4-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-氨基甲酰基)-苄基、4-硝基苄基、4-溴苄基、4-氯苄基、4-氟苄基、4-氨基苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-三氟甲基苄基、4-叔丁基苄基、4-甲硫基苄基、4-甲氧基羰基苄基、4-甲氧基羰基-2-甲氧基苄基、4-甲基磺酰基苄基、4-甲基羰基氧基苄基、2，6-二氟苄基、2，4-二氟苄基、3，4-二氟苄基、3，4-二氯苄基、2，4，6-三氟苄基、2，3，4，5，6-五氟苄基、5-硝基呋喃-2-基甲基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、4-氰基苄基、5-氰基苄基、4-氰基甲氧基苄基、7-氟喹啉-2-基甲基、萘-2-基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、3-[4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-丁基]羰基氨基苄基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基、3-[(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-氨基羰基氨基]苄基、3-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)乙酰氨基-苄基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙酰氨基-苄基、3-(4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基)乙酰氨基-苄基、3-(4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰氨基-苄基、3-(4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基)乙酰氨基-苄基、3-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰氨基)-苄基、3-(4-(4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基)丁酰氨基)-苄基、3-(4-[(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-丁酰氨基)-苄基、3-(4-吗啉-4-基-丁酰氨基)-苄基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丁酰氨基-苄基、苯基乙基、苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基、噻唑-2-基甲基、3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苄基、3-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苄基、4-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苄基、3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基、3-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苄基、3-[2-(四氢-吡喃-2-氧基)-乙氧基]-苄基、3-(2-羟基-乙氧基)-苄基、2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苄基、2-甲磺酰基苄基、2-羟基-2-苯基-乙基、2-乙酰基-2-苯基-乙基、2-氧代-2-苯基-乙基、2-(4-氟-苯基)-2-氧代-乙基、环己基甲基、3-(2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙氧基羰基)-苄基，特别是在下述实施例中所述的那些。
R3表示1、2或3，例如，1个取代基，其在2-位或3-位，或更优选在4-位，其选自：卤素、取代或未取代的(低级烷基或氨基)，其中，低级烷基优选为未取代的，氨基优选为被低级烷基单或二-取代的。
优选的R3包括：甲基、乙基、异丙基、叔丁基或氯。首选在4-位上的异丙基。
作为低级烷基，R4优选为未取代的，如甲基或乙基或卤代的如三氟甲基。
作为低级烷氧基(包括硫代烷氧基)，R4优选为C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丁氧基，其是取代或未取代的，优选被一个选自OH或芳基、如苯基或吡啶基的取代基取代。
作为芳氧基，R4优选为苯氧基或吡啶氧基芳基，如3-吡啶氧基。
作为氨基，R4可为未取代的，被任选卤代的单或二-低级烷基取代的，二取代从而形成任选地被单或二-低级烷基取代的5-7元杂环，所述杂环任选地进一步包含选自O、S、N或NR的其它杂原子，其中R为H或低级烷基。
优选的R4包括：氯、氟、氰基、甲基、-N＝N＝N、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、硫代异丙氧基、3-吡啶氧基、4-甲基-3-吡啶氧基、苯氧基、2，2，2-三氟乙基氨基、2-羟基乙氧基、3，5-二甲基-4-吗啉基、2-甲基苄氧基、3-吡啶基甲氧基，特别是，如下述实施例中所述的那些。
在本发明的优选实施方案中，提供了式II或式III的化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐在制备用于促进甲状旁腺激素释放的药物中的用途
其中
Y为O或S；
R1’表示1或2个取代基，其彼此独立地选自：H、OH、卤素、NO2、取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链烯氧基、低级链炔基、低级链炔氧基、低级链烷酰基或氨基)，其中，任选存在的取代基为1或2个彼此独立地选自卤素(如氯)、低级烷基(如乙基或甲基)、低级链烯基(如烯丙基)、低级链炔基(如炔丙基)、环烷基(如C3-C6)或氰基的取代基；R2’为H或取代或未取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基或羰基低级烷基)，这些基团可被最多5个取代基，通常为1、2或3个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素、硝基、氰基、氨基、OH、SH、低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基磺酰基、低级烷基羰基氧基、三氟甲基、任选地卤代的芳基、任选被氧代基团取代的吡咯烷基或-X-A-Z，
其中
-X-为-CO-O-、-O-、-CH2-O-、-CO-NR5-、-NR5-、-CH2-NR5-、-CO-CH2-、-S-、-SO-NR5-、-SO2-NR5-、-NR5-CO-或-O-CO-，其中R5为H或取代或未取代的(低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基-低级烷基、芳基低级烷基或任选地单或二-低级烷基-取代的氨基低级烷基)，
-A-为C1-C10烷基，优选C3-C8烷基，其任选地被一个或多个，例如至多4个，优选1、2或3个-O-、-S-或-NR5-中断，
Z为H、卤素、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、-NR5R5’、-N+R5R5’R5”、-COOH、咪唑基、任选地被R5取代的-哌嗪基、-CH(COOH)2、-SO3 -、-NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5’、-NR5-(CH2)n-CH2-OR5、4-吗啉基或四氢吡喃基，
其中R5、R5’和R5”彼此独立地为H或取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或芳基低级烷基)，或
R5、R5’或R5”可键合在一起形成取代或未取代的N-杂环，其包含3-8个环原子，其中的一个或多个可进一步包含选自O、S或-NR5-的其它杂原子，其中R5如前所定义；
R3’表示1个在4-位上的取代基，其选自取代或未取代的(低级烷基或氨基)，其中的低级烷基优选为未取代的，并且氨基优选被低级烷基单或二-取代；
R4’为卤素；氰基；未取代的低级烷基；未取代的或被一个选自OH或芳基(如苯基或吡啶基)的取代基取代的(C1-C4烷氧基、苯氧基或吡啶氧基)；未取代的氨基；被任选卤代的单或二-低级烷基取代的氨基；或二取代从而形成任选地被单或二-低级烷基取代的5-7元杂环的氨基，所述杂环任选地进一步包含选自O、S、N或NR的其它杂原子，其中R为H或低级烷基。
式I化合物包括许多新化合物，这些新化合物本身也属于本发明的保护范围之内。
因此，本发明包括式IV的化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐
其中，R1’如前所定义，R3”为低级烷基且R2”为取代或未取代的低级烷基，如异丙基、芳基-低级烷基，如苄基、环烷基-低级烷基，如环己基甲基、芳基，如苯基或环烷基，如环戊基或环己基；
条件是，式IV的化合物不为1-苄基-4-苯基-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮、1-(2-吡啶基甲基)-4-苯基-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮、1-(2-呋喃基甲基)-4-苯基-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮或1-(2-噻吩基甲基)-4-苯基-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮。
优选地，R2”为取代或未取代的芳基-甲基，特别是苄基。任选存在的取代基如前所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式V的化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐
Figure A0281193300232
其中，R1’和R2’如前所定义，且
R4”为卤素；氰基；甲基；乙基；三氟甲基；或未取代或被一个选自OH或芳基(如苯基或吡啶基)的取代基取代的(C1-C4烷氧基、苯氧基或吡啶氧基)；或未取代的氨基；被任选卤代的单或二-低级烷基取代的氨基；或二取代从而形成任选地被单或二-低级烷基取代的5-7元杂环的氨基，所述杂环任选地进一步包含选自O、S、N或NR的其它杂原子，其中R为H或低级烷基。
特别是，本发明包括在如下实施例中所述的式IV化合物。
特别优选的式IV化合物包括：
6-炔丙基氨基-1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮；
6-烯丙基氨基-1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮；
1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮；
6-烯丙氧基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮；
1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮；
5-烯丙基-6-羟基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮；
3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙酯(三氟乙酸盐)；
1-(2-氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮；
6-烯丙氧基-1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮；
乙酸4-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯酯；
1-苯并[1，2，5 ]噻二唑-5-基甲基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(3-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
1-[2-(6-咪唑-1-基-己氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(7-哌啶-1-基-庚氧基)-苄基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮(三氟乙酸盐)；
4-(4-异丙基-苯基)-1-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苄基}-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苄基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苄基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
4-(4-异丙基-苯基)-1-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苄基}-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
1-[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
4-(4-异丙基-苯基)-1-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苄基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
甲磺酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯酯；
2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺；
4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺；
N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；
N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
4-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-丁酰胺；
N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁酰胺；
N-{3-[6-烯丙氧基-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁酰胺；
1-苄基-4-(3-氯-4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
1-环己基甲基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮；
1-(2-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮；
1-[2-(4-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮，
或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐。
如以下所述，式II化合物可通过将式VII化合物环化进行制备
其中，R1’、R2’和R3’如上所定义。式VII化合物具有作为PTH释放促进剂的活性，因此，本发明包括其用作PTH释放促进剂的用途，并且当化合物本身是新化合物时，也包括化合物本身。
因此，本发明提供了式VII’化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐(在制备用于促进甲状旁腺激素释放的药物中的用途)
Figure A0281193300271
其中，R1、R2和R3如上述对式I的定义；
或者R1作为2-位上的取代基与R2相连形成一个取代或未取代的4-8个环原子的含N烃环，该环任选地进一步含有选自O、S或NR5的其它杂原子，其中R5为H或取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或芳基低级烷基)。
本发明还包括采用式VII’的化合物和其酯和盐预防或治疗与钙的排除或吸收增加有关的骨疾病或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病的方法和药物组合物。
在式VII’的化合物中，R1、R2和R3具有对式I化合物优选的含义。R1取代基可存在于苯胺环的2、3、4或5位的任何位置；例如，在2、3或4位，例如当R1表示2个取代基时，可存在于3和4或4和5位。优选至少一个R1取代基在4位。
因此，在优选的实施方案中，本发明提供了式VII化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐(在制备用于促进甲状旁腺激素释放的药物中的用途)
Figure A0281193300272
其中，R1’、R2’和R3’如上述对式II的定义。
式VII”化合物包括许多新化合物，这些新化合物本身也包含在本发明的范围之内。
因此，本发明包括式VII”化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐
Figure A0281193300281
其中
各R1”彼此独立地为H、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级链炔氧基、低级烷基氨基、低级链烯基氨基或低级链炔基氨基；
R2为低级烷基、芳基甲基、环烷基甲基或被最多5个取代基取代的芳基甲基或环烷基甲基，所述取代基彼此独立地选自卤素、硝基、氰基、OH、SH、低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基磺酰基、低级烷氧基羰基氧基、三氟甲基、苯基或-X-A-Z，其中-X-、-A-、-Z如上所定义；
R3”为取代或未取代的(低级烷基或氨基)。
因此，在优选的实施方案中，本发明包括在如下实施例中所述的式VII”化合物。
以上列出的式I、II、III、IV、V、VII’、VII和VII”的化合物在下文中称为本发明的试剂。
包含游离羟基的本发明的试剂也可用于形成可药用、生理学上可裂解的酯，这样，其中的新化合物也包括在本发明的范围之内。这种可药用酯优选前药酯衍生物，如在生理条件下通过溶剂分解或裂解可转化成相应的含游离羟基的本发明试剂的那些。适宜的可药用前药酯为得自羧酸、碳酸单酯或氨基甲酸的那些，有利的是得自取代或未取代的低级链烷酸或芳基羧酸的酯。
本发明的试剂也可以可药用盐的形式存在，这样，其中的新化合物也包括在本发明的范围之内。可药用盐包括与常规酸的酸加成盐，例如，无机酸，如盐酸、硫酸或磷酸，或者有机酸，例如，脂族或芳族羧酸或磺酸，如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、双羟萘酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸或环己基氨基磺酸；也包括氨基酸，如精氨酸和赖氨酸。对具有酸性基团如游离羧基的本发明化合物，可药用盐也可为金属或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐，以及与氨或适宜的有机胺形成的铵盐。
式II和III的本发明试剂可按照下述过程制备：
式II的本发明试剂
Figure A0281193300291
其中，R1’、R2’和R3’如上所定义，可通过将式VII化合物
Figure A0281193300292
用缩合剂如氯代磺酰基异氰酸酯(ClSO2NCO)或氰酸钠或硫氰酸钠和乙酸缩合来制备，然后，如果需要的话，可将R1’、R2’或R3’残基转化成另一种R1’、R2’或R3’残基，得到另一种式II化合物。例如，将溶液中的式VII的二苯酮用氯代磺酰基异氰酸酯的溶液，例如在苯中的溶液在冷却下，例如在0℃下进行处理。
其中R1’为硝基的式II的本发明试剂可通过将硝基还原，例如用阮内镍在EtOH/THF溶液中还原或者用铁在AcOH溶液中还原，转化成其中R1’为氨基的式II的试剂。其中R1’为氨基的式II的本发明试剂可通过与相应的卤化物、如溴化物反应转化成其中R1’为被低级链烯基、低级烷基或低级链炔基单或二-取代的氨基的相应试剂，所述反应在适宜的碱和其它适宜试剂的存在下进行，例如对于单烷基化反应，在TMSCl(作为中间体保护基以就地提供单保护)和Hünig碱的存在下在CH2Cl2中进行，或在K2CO3/DMF的存在下进行。
式VII的二苯酮化合物(其中R1’为活化基团，例如在6位的NO2)可通过将式VIII的相应的氯代前体用相应的胺R2’NH2进行胺化来制备，
其中，R1’和R3’如上所定义；例如将式VIII化合物与胺一起加热，例如，在密封管中在65℃下加热10小时。
式VIII化合物可通过用例如Jones试剂氧化相应的式IX醇获得
Figure A0281193300302
其中，R1’和R3’如上所定义。
式IX的醇可通过使式X的2-氯苯甲醛与式XI的相应有机金属化合物进行偶联获得
其中，R1’和R3’如上所定义，M例如为MgBr、Li或Ti(OR)3；如在下述实施例中所述。
或者，式VII的二苯酮化合物可这样制备：将式XXX的相应的胺
Figure A0281193300312
用相应的溴化物R2’Br和适宜的碱如K2CO3处理。或者，式VII的化合物可这样制备：用胺XXX还原胺化相应的醛，采用Ti(I-Opr)4作为脱水剂并用NaBH(OAc)3作为还原剂；胺XXX可由相应的硝基衍生物通过还原获得，例如用阮内镍还原；硝基衍生物可通过将式XXXI的相应二苯酮用发烟硝酸进行硝化获得
Figure A0281193300313
其中，R3’如前所定义并且R1”为活化基团。
式XXXI化合物可通过用例如Jones试剂氧化相应的醇获得，所述的醇又可以通过将得自式XXXIII的相应溴化物的有机金属化合物和式XXXII的醛偶联获得；例如如实施例中所述。
Figure A0281193300321
式XXX的胺也可以通过直接使式XV的2-氨基腈与式XXXIV的R3’-取代的溴化物偶联进行制备，
Figure A0281193300322
例如，包括将2-氨基腈化合物与溴化物和BuLi的加成产物进行加成，通常是在冷却下进行，如在实施例中所述的。
或者，式II的本发明试剂可这样获得：将式XII的化合物
其中，R1’、R2’和R3’如上所定义，用光气进行环化；例如，按照以下实施例中的描述进行，然后，如果需要，将R1’、R2’或R3’残基转化成另一种R1’、R2’或R3’残基，得到式II的另一种化合物。
例如，其中R1’表示二-低级烷氧基(如6，7-二甲氧基)的式II化合物可转化成相应的二羟基化合物，例如用BBr3处理；而二羟基化合物可转化成相应的二链烯氧基化合物，即用相应的链烯基溴(如烯丙基溴)进行处理。
在另一个具体实施方案中，本发明的喹唑啉硫酮试剂可这样制备：通过改变上面所述的方法，其中，用硫光气代替光气。
式XII的亚胺化合物可这样获得：将式XIII的相应的腈与相应的Grignard试剂或式XIV的苯基锂化合物偶联，后者由丁基锂和相应的溴苯化合物制得
Figure A0281193300331
式XIII的腈可由式XV的相应的2-氨基腈通过与R2’碘化物或溴化物反应获得；例如如实施例中所述。
Figure A0281193300332
在另一个实施方案中，式II的本发明试剂可通过将式XVII的化合物
Figure A0281193300333
例如在高碘酸钠和痕量的三氯化钌水合物的存在下氧化获得。
式XVII的3，4-二氢-1.H.-喹唑啉-2-酮可这样获得：将XVIII的苯基脲化合物与式XIX的醛进行偶联；
例如按照实施例中的描述进行。式XVIII的脲可通过用氰酸钠在乙酸中处理式XX的前体获得
式XX的相应化合物可通过用相应的R2’卤化物处理相应的胺获得；例如按照实施例中的描述进行。
其中R2’为取代或未取代的苄基的另一种式II的本发明试剂可通过将式XXXXII的本发明试剂
Figure A0281193300342
用相应的取代或未取代的苄基卤化物在1-位进行烷基化来制备；例如，反应在例如LiHMDS和NaI的存在下，在溶液如THF/DMF中，采用温和的加热来进行。式XXXXII的试剂可这样制备：在加热下用HCl的二噁烷溶液处理其中R4’为的氯相应的式III化合物。其中R4’为氯的式III化合物可这样制备：使相应的R3’-取代的苯硼酸与相应的式XXXXIII的R1’-取代的2，4-二氯喹唑啉偶联
Figure A0281193300343
反应通常在催化剂例如乙酸钯(II)和K2CO3溶液的存在下、在加热下进行；例如，按照实施例中的描述进行。式XXXXIII的二氯化合物可由相应的2，4-二酮，例如在N，N-二乙基苯胺存在下用POCl3处理来制备；如实施例所述。2，4-二酮又可以通过将相应的2-氨基苯甲酸用例如氰酸钾在乙酸的存在下处理进行环化来制备，如实施例所述。
本发明式III的试剂可按照如下描述制备：
因此，式III的试剂可这样制备：
Figure A0281193300351
其中，R1’、R2’和R4’如前所定义，特别是其中R4’为卤素，例如氯，使相应的式XXXX的4-卤代如氯代喹唑啉
Figure A0281193300352
与式XXXXI的相应的苯硼酸偶联；
例如，反应在溶液如DMF中，在例如三-O-甲苯基膦、乙酸钯(II)和K2CO3水溶液的存在下进行。
其中R4’为卤素例如氯的式III的本发明试剂可通过替换R4’卤素取代基转化成另一种式III化合物。因此，例如，
其中R4’为CN的试剂可这样获得：在DABCO的存在下、在溶液例如DMSO/H2O中、在加热的条件下用例如KCN处理R4’为卤素的试剂；
其中R4’为F的试剂可通过用KF处理获得，例如在DMA存在下、在加热的条件下进行处理；
其中R4’为取代或未取代的芳氧基的试剂可通过用相应的羟基-芳基前体处理获得，例如在NaH存在下、在加热的条件下进行处理；
其中R4’为取代或未取代的烷氧基的试剂可通过用相应的羟基-烷基前体处理获得，例如在NaH存在下、在加热的条件下进行处理；如实施例中所述。
因此，本发明包括一种制备式II或式III的本发明试剂的方法
其中，各个符号如上所定义，该方法包括
a)对于式II的本发明试剂
Figure A0281193300362
其中，R1’、R2’和R3’如上所定义，将式VII化合物
Figure A0281193300363
用合剂如氯磺酰基异氰酸酯(ClSO2NCO)或氰酸钠或硫氰酸钠环化；
b)对于式II的本发明试剂，将式XII化合物
其中，R1’、R2’和R3’如上所定义，用光气或硫光气环化；
c)对于其中R2’为取代或未取代的苄基的式II的本发明试剂，将式XXXXII的本发明试剂
用相应的取代或未取代的苄基卤化物在1-位上进行烷基化；
d)对于式II的本发明试剂，将式XVII的化合物氧化；
例如，在高碘酸钠和痕量的三氯化钌水合物的存在下氧化；
e)对于式III的本发明试剂
其中，R1’和R3’如前所定义，并且其中R4’为卤素、例如氯，使相应的4-卤代如氯代的式XXXX的喹唑啉
Figure A0281193300382
与相应的式XXXXI的苯硼酸偶联；
Figure A0281193300383
然后，如果需要的话，将R1’、R2’、R3’或R4’残基转化成另一种R1’、R2’、R3’或R4’残基，得到另一种式II或III的化合物。
上述式VII’的本发明试剂的制备方法也包括在本发明的范围内。
因此，另一方面，本发明提供了制备式VII的本发明试剂的方法
其中，R1’、R2’和R3’如上所定义，该方法包括
a)使式XXX的相应的氨基二苯酮化合物烷基化
Figure A0281193300391
其中，R1和R3如上所定义，或者
b)将式VIII的卤代、如氯代的前体用相应的胺R2-NH2胺化
其中，R1’和R3’如前所定义(例如当R1’为活化基团，如苯氨基环4-位上的NO2时)，然后，如果需要的话，将R1’、R2’或R3’残基转化成另一种R1’、R2’或R3’残基，得到另一种式VII的化合物。
在涉及制备本发明的式II、III和IV’化合物的下述非限定性实施例中举例说明了本发明。
                                 实施例
6-硝基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮及其衍生物的合成
实施例1：6-硝基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
A.(2-氯-5-硝基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇的合成
Figure A0281193300411
向11.1g(60mmol)2-氯-5-硝基苯甲醛的140ml无水THF溶液中在-75℃下滴加86ml 0.72M 4-异丙基-苯基-溴化镁(由4-异丙基-溴苯和镁制备)。加完后，将混合物升至室温。用稀盐酸溶液/乙酸乙酯萃取得到20g深色的油，将其进行快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯98∶2)。收率：15g(81％)黄色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.71(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.31(d，2H)，7.22(d，2H)，6，17(d，1H)，2.90(七重峰，1H)，2.88(d，OH)，1.24(d，6H)。
B.2-氯-5-硝基-4’-异丙基-二苯酮的合成
Figure A0281193300412
将在10ml丙酮中的步骤A制备的醇(1.2g，4.14mmol)在0℃下用Jones试剂处理。继续在室温下过夜搅拌。真空蒸除丙酮，然后用乙酸乙酯/水萃取。收率：1.09g(96％)黄色固体。m.p.86-89℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.29(dd，1H)，8.23(d，1H)，7.73(d，2H)，7.67(d，1H)，7.36(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，1.29(d，6H)。
C.2-异丙基氨基-5-硝基-4’-异丙基-二苯酮的合成
Figure A0281193300421
将300mg(0.95mmol)步骤B获得的化合物在15ml异丙基胺中的混合物在密封管中于65℃下加热10小时。真空蒸除过量的胺。用乙酸乙酯/水对残余物进行萃取，以定量的收率得到黄色树脂状的产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.24(宽峰，d，NH)，8.54(d，1H)，8.23(dd，1H)，7.57(d，2H)，7.35(d，2H)，6.78(d，1H)，3.88(8-线***，1H)，3.00(七重峰，1H)，1.36(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS：327(M+1)+
D.1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-硝基-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193300422
将步骤C获得的粗产物二苯酮衍生物吸收于10ml苯中并用0.10ml(1.2mmol)氯代磺酰基异氰酸酯(用2ml苯稀释)缓慢处理。在室温下1小时后，用乙酸乙酯/水萃取得到粗产物，将其进行快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯)。得到(***重结晶后)：140mg(40％)浅黄色固体。m.p.208-209℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.79(d，1H)，8.53(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.67(d，1H)，7.43(d，1H)，5.14(七重峰，1H)，3.03(七重峰，1H)，1.73(d，6H)，1.33(d，6H)。
MS：352(M+1)+
实施例2：6-氨基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193300431
用阮内镍(1g)对4.05g(11.5mmol)6-硝基-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮(步骤D)的150ml乙醇/50ml THF溶液进行催化氢化，得到3.6g(定量)红色固体。m.p.218-220℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.65(d，2H)，7.42(d，1H)，7.34(d，2H)，7.08-7.13(m，2H)，5.18(宽七重峰，1H)，3.67(宽峰，NH2)，2.99(七重峰，1H)，1.67(d，6H)，1.30(d，6H)。
MS：322(M+1)+
实施例3：6-二烯丙基氨基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193300432
将在5ml二氯甲烷中的100mg(0.311mmol)实施例2获得的胺和130mg(0.93mmol)碳酸钾的混合物在0℃下用80μl(0.93mmol，3当量)烯丙基溴处理。继续在50℃下搅拌过夜。进行后处理得到红色油，将其进行快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯)。收率：25mg(20％)黄色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.66(d，2H)，7.45(d，1H)，7.32(d，2H)，7.15(dd，1H)，7.06(d，1H)，5.71-5.86(m，2H)，5.21(七重峰，1H)，5.15(d，2H)，5.09(d，2H)，3.88(d，4H)，2.98(七重峰，1H)，1.66(d，6H)，1.29(d，6H)。
MS：402(M+1)+
实施例4：6-烯丙基氨基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193300441
向实施例2获得的40mg(0.124mmol)胺和50μl(0.29mmol)二异丙基-乙基胺(在2ml二氯甲烷中)的溶液中滴加16μl(0.13mmol)三甲基甲硅烷基氯。在50℃下搅拌1小时后，加入1当量烯丙基溴(11μl，0.13mmol)。将反应物在该温度下保持6小时。将用乙酸乙酯/水进行萃取获得的粗产物进行快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。收率：10mg(33％)。m.p.209-211℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.67(d，2H)，7.43(d，1H)，7.33(d，2H)，7.07(dd，1H)，6.99(d，1H)，5.80-5.94(m，1H)，5.13-5.26(m，3H)，3.89(宽峰s，NH)，3，72(宽峰，d，2H)，2.98(七重峰，1H)，1.66(d，6H)，1.29(d，6H)。
MS(ES+)：362(M+1)+
采用与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物：
实施例5：6-二甲基氨基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.73(d，2H)，7.51(d，1H)，7.35(d，2H)，7.23(d，1H)，7.12(d，1H)5.23(七重峰，1H)，3.00(七重峰，1H)，2.91(s，6H)，1.68(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS：350(M+1)+
实施例6：6-二乙基氨基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
m.p.170-172℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.71(d，2H)，7.48(d，1H)，7.35(d，2H)，7.18(dd，1H)，7.04(d，1H)，5.23(宽七重峰，1H)，3.29(q，4H)，2.99(七重峰，1H)，1.30(d，6H)，1.12(t，6H)。
MS：378(M+1)+
实施例7：6-(二丙基氨基)-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300452
m.p.182-184℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.68(d，2H)，7.46(d，1H)，7.33(d，2H)，7.12(dd，1H)，6.91(d，1H)，5.24(宽七重峰，1H)，3.16(t，4H)，2.98(七重峰，1H)，1.67(d，6H)，1.54(6-线***，4H)，1.28(d，6H)，0.85(t，6H)。
MS：406(M+1)+
实施例8：6-(乙基氨基)-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300461
m.p.225-227℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.69(d，2H)，7.45(d，1H)，7.85(d，2H)，7.06(dd，1H)，6.99(d，1H)，5.21(宽七重峰，1H)，3.69(宽峰s，NH)，3.10(q，2H)，2.99(七重峰，1H)，1.68(d，6H)，1.30(d，6H)，1.24(t，3H)。
MS：350(M+1)+
实施例9：6-丙基氨基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
m.p.231-233℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.69(d，2H)，7.44(d，1H)，7.34(d，2H)，7.05(dd，1H)，6.97(d，1H)，5.20(宽峰，5-线***，1H)，3.66(宽峰，NH)，2.93-3.06(m，3H)，1.67(d，6H)，1.62(6-线***，被相邻的信号造成部分模糊，2H)，1.30(d，6H)，0.97(t，3H)。
MS：364(M+1)+
实施例10：1-异丙基-4-(4-叔丁基-苯基)-6-硝基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.80(d，1H)，8.53(dd，1H)，7.72(d，2H)，7.67(d，1H)，7.59(d，2H)，5.15(七重峰，1H)，1.73(d，6H)，1.40(s，9H)。
MS：366(M+1)+
实施例11：6-氨基-1-苄基-4-(4-叔丁基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.70(d，1H)，7.53(d，2H)，7.20-7.32(m，6H)，7.10-7.14(m，2H)，7.00(dd，1H)，5.52(宽峰s，2H)，3.70(宽峰，NH2)，1.38(s，9H)。
MS：384(M+1)+
实施例12：6-二炔丙基氨基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300473
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.75(d，2H)，7.52-7.59(m，1H)，7.40-7.48(m，2H)，7.36(d，2H)，5.21(宽七重峰，1H)，4.06(d，4H)，3.00(七重峰，1H)，2.28(宽峰s，2H)，1.69(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS：398(M+1)+
实施例13：6-炔丙基氨基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，2H)，7.49(d，1H)，7.35(d，2H)，7.12-7.18(m，2H)，5.21(宽七重峰，1H)，3.87-4.00(m，3H)，3.00(七重峰，1H)，2.24(宽峰s，1H)，1.68(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS：360(M+1)+
实施例14：6-炔丙基氨基-1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300482
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.77(d，2H)，7.13-7.45(m，9H)，7.05(d，1H)，5.55(宽峰s，2H)，3.96(宽峰s，NH)，3.89(宽峰s，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.23(s，1H)，1.33(d，6H)。MS：408(M+1)+
实施例15：6-烯丙基氨基-1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，2H)，7.73(d，2H)，7.29-7.33(m，5H)，7.14(d，1H)，7.03(d，1H)，6.98(dd，1H)，5.78-5.93(m，1H)，5.54(s，2H)，5.21(dd，1H)，5.16(dd，1H)，3.89(宽峰s，NH)，3.70(宽峰s，2H)，3.01(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：410(M+1)+
1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮和相关化合物的合成
Figure A0281193300501
实施例16：1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
A.2-异丙基氨基-4，5-二甲氧基-苯甲腈的合成
Figure A0281193300502
将4.52g(25.4mmol)2-氨基-4，5-二甲氧基-苯甲腈、4.38g(31.7mmol)碳酸钾和100mg铜粉在15ml 2-碘-丙烷中的悬浮液在90℃下搅拌5天。用乙酸乙酯/水萃取，真空浓缩，得到深色油，将其通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。收率：4.15g(74％)黄色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.81(s，1H)，6.16(s，1H)，3.89(s，3H)，3.78(s，3H)，3.67(8-线***，1H)，1.26(d，6H)。
MS：221(M+1)+
B.{2-[亚氨基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-4，5-二甲氧基-苯基}-异丙基-胺的合成
Figure A0281193300511
将冰冷却的1.24g(6.27mmol)4-异丙基-溴苯的7ml无水***溶液用4.3ml 1.6M(6.87mmol)丁基锂(己烷溶液)处理。加完后，再继续搅拌30分钟。然后滴加500mg(2.27mmol)步骤A制备的腈(用7ml***稀释)。除去冷却浴，将反应混合物升温至室温。将形成的橙色溶液倒在冰上，用乙酸乙酯萃取。将粗产物通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到223mg(29％)黄色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.4(宽峰，NH)，9.1(宽峰，NH)，7.24-7.30(m，4H)，6.69(s，1H)，6.28(s，1H)，3.93(s，3H)，3.75(宽峰，m，1H)，3.59(s，3H)，2.96(七重峰，1H)，1.33(d，6H)，1.29(d，6H)。
MS：341(M+1)+
C.1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193300521
向步骤B制备的200mg(0.587mmol)亚胺和0.24ml(1.72mmol)三乙胺的2ml甲苯溶液中滴加0.43ml(0.82mmol)光气溶液(1.9M的甲苯溶液)。除去冷却浴，当混合物达到室温后，反应完成。用乙酸乙酯/水萃取，然后对粗产物进行快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)，得到102mg(47％)喹唑啉酮。
m.p.160-162℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.69(d，2H)，7.36(2，2H)，7.26(s，1H)，6.98(s，1H)，5.27(宽峰，m，1H)，4.05(s，3H)，3.82(s，3H)，2.99(七重峰，1H)，1.71(d，6H)，1.30(d，6H)。
MS：367(M+1)+
类似地制备其中R3’为叔丁基的相应的化合物：
(4-叔丁基-苯基)-(2-异丙基氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-甲酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.9(宽峰，NH)，7.54(d，2H)，7.44(d，2H)，7.07(s，1H)，6.23(s，1H)，3.94(s，3H)，3.73(8-线***，1H)，3.67(s，3H)，1.35(s，9H)。
MS：356(M+1)+
实施例17：6，7-二羟基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
将1.1ml(1.09mmol)BBr3溶液(1.0M的二氯甲烷溶液)加至100mg(0.272mmol)1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮中。在室温下搅拌30分钟后，将溶液倒入100ml水中。滤出形成的黄色沉淀，用***洗涤，干燥，进行色谱处理(己烷/乙酸乙酯)得到产物，为一种黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：7.66(d，2H)，7.61(dd，1H)，7.23(s，1H)，7.14(s，1H)，5.21(m，1H)，3.09(七重峰，1H)，1.71(d，6H)，1.34(d，6H)。
MS：339(M+1)+
实施例18：6，7-二-烯丙氧基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300532
向75mg(0.204mmol)6，7-二羟基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的2ml DMF溶液中加入0.5ml烯丙基溴和21mg(0.9mmol)NaH。将反应混合物在室温下搅拌4小时，用二氯甲烷稀释并用水萃取。将有机层干燥并蒸发。进行色谱处理(二氯甲烷/MeOH)后得到黄色油状的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3))：7.65(d，2H)，7.36(d，2H)，7.28(s，1H)，7.00(s，1H)，6.19-5.94(m，2H)，5.54-5.28(m，5H)，4.80(d，2H)，4.54(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，1.67(d，6H)1.31(d，6H)。
MS：419(M+1)+
采用与实施例16类似的方式制备下述实施例的化合物：
实施例19：1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮
m.p.149℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.56(d，1H)，7.69(s，1H)，7.4(d，2H)，7.29(d，2H)，7.00(d，1H)，4.95(七重峰，1H)，2.97(七重峰，1H)，2.04(s，3H)，1.69(d，6H)，1.30(d，6H)。
MS：321(M+1)+
实施例20：1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300542
m.p.128℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.89(dd，1H)，7.66-7.74(m，3H)，7.57(d，1H)，7.36(d，2H)，7.18(t，1H)，5.19(宽七重峰，1H)，3.00(七重峰，1H)，1.72(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS：307(M+1)+
实施例21：1-异丙基-4-(3-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300551
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.63(s，1H)，7.53-7.59(m，2H)，7.39-7.47(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.26(s，1H)，5.23(宽七重峰，1H)，3.75(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，1.68(d，6H)，1.30(d，6H)。
MS：337(M+1)+
实施例22：1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-5-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300552
m.p.165℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.61(t，1H)，7.51(d，2H)，7.24(d，2H)，7.12(d，1H)，6.63(d，1H)，4.96(宽七重峰，1H)，3.57(s，3H)，2.96(七重峰，1H)，1.68(d，6H)，1.27(d，6H)。
MS：337(M+1)+
实施例23：1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300561
m.p.87-89℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.68(d，2H)，7.66(s，1H)，7.46-7.56(m，2H)，7.37(d，2H)，5.20(宽七重峰，1H)，3.01(七重峰，1H)，2.37(s，3H)，1.69(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS：321(M+1)+
实施例24：1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300562
A.异丙基-(4-甲氧基-苯基)-胺(已知的)的合成
Figure A0281193300563
将5g(40.6mmol)对甲氧基苯胺、4.1ml(40.6mmol)异丙基碘和5.7ml(40.6mmol)三乙胺的40ml甲醇溶液回流18小时。将反应混合物用***/水萃取，将有机层蒸发。将粗产物进行快速色谱纯化，用二氯甲烷/MeOH(98∶2)作洗脱剂，得到异丙基-(4-甲氧基-苯基)-胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：6.78(d，2H)，6.58(d，2H)，3.75(s，3H)，3.55(七重峰，1H)，1.09(d，6H)。
MS：166(M+1)+
B.1-异丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-脲(已知的)的合成
Figure A0281193300571
向4.47g(27.1mmol)异丙基-(4-甲氧基-苯基)-胺的70ml乙酸溶液中每次少量地分批加入1.72g(25.4mmol)氰酸钠，同时采用冰浴使温度保持在低于15℃。在室温下搅拌2小时后，蒸出乙酸，将残余物吸收于二氯甲烷中，用氢氧化钠水溶液(1M)洗涤。将有机相蒸发，将粗产物用二氯甲烷/己烷进行重结晶纯化，得到1-异丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-脲。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.10(d，2H)，6.94(d，2H)，4.85(七重峰，1H)，4.14(宽峰，2H)，3.83(s，3H)，1.04(d，6H)。
MS：209(M+1)+
C.1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-3，4-二氢-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193300572
将1.0g(4.8mmol)1-异丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-脲、0.87ml(5.76mmol)枯醛和156μl(2.4mmol)甲磺酸的10ml甲苯溶液加热回流3天。用水和乙酸乙酯萃取后，将粗产物进行快速色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-3，4-二氢-1.H.-喹唑啉-2-酮。
1H NMR(300MHz，DMSO)：7.36(d，1H)，7.16(d，2H)，7.15(d，2H)，7.01(d，1H)，6.83(d，1H)，6.78(dd，1H)，5.13(d，1H)，4.32(七重峰，，1H)，3.66(s，3H)，2.81(七重峰，，1H)，1.40(d，3H)，1.37(d，3H)，1.13(d，6H)。
MS：339(M+1)+
D.1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
向3.65g(10.8mmol)1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-3，4-二氢-1.H.-喹唑啉-2-酮、4ml CCl4、4ml乙腈和8ml水的混合物中加入3.45g(16.2mmol)高碘酸钠和痕量的三氯化钌水合物。在过夜搅拌后，加入水，将反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用MgSO4干燥并完全蒸发。将剩余的固体用***洗涤，得到1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.70(d，2H)，7.54(d，1H)，7.38-7.31(m，4H)，5.21(七重峰，1H)，3.78(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，1.69(d，7.0，6H)，1.30(d，7.0，6H)。
MS：337(M+1)+
按照与上述实施例相似的方法制备下述实施例的化合物：
实施例25：1-异丙基-4-(4-异丙基-2-甲基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300591
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.54(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.15(m，2H)，6.87(d，1H)，5.28(m，1H)，3.71(s，3H)，2.94(七重峰，1H)，2.22(s，3H)，1.70(d，6H)，1.28(d，6H)。
MS：351(M+1)+
实施例26：4-(4-乙基-苯基)-1-异丙基-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300592
1H NMR(300MHz，CDCl3)：769(.d，2H)，7.54(d，1H)，7.36-7.29(m，4H)，5.22(七重峰，1H)，3.77(s，3H)，2.74(q，2H)，1.68(d，6H)，1.29(t，3H)。
实施例27：4-(4-叔丁基-苯基)-1-异丙基-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.71(d，2H)，7.54(d，1H)，7.35-7.31(m，4H)，5.21(七重峰，1H)，3.79(s，3H)，1.69(d，6H)，1.38(s，9H)。
MS：351(M+1)+
实施例28：1-环戊基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.78(d，1H)，7.68(d，2H)，7.51(dd，1H)，7.47(d，2H)，7.28(d，1H)，5.32(五重峰，1H)，3.77(s，3H)，3.04(七重峰，1H)，2.41-2.29(m，2H)，2.19-2.00(m，4H)，1.84-1.73(m，2H)，1.33(d，6H)。
MS：363(M+1)+
实施例29：1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300602
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.73(d，2H)，7.40(d，2H)，7.35(t，1H)，7.33-7.24(m，7H)，5.56(s，2H)，3.76(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：385(M+1)+
实施例30：1-(3-氯-丙基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300611
用4-甲氧基-苯胺和1-溴-3-氯丙烷作为原料，按照与1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮类似的方法制备该化合物。
1H NMR：(300MHz，CD3OD)：7.74(d，2H)，7.71(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.33(d，1H)，4.51(m，2H)，3.80(s，3H)，3.78(t，2H)，3.06(七重峰，1H)，2.29(m，2H)，1.34(d，6H)。
MS：377(M+1)+
6-羟基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮和6-烯丙氧基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193300612
实施例31：6-羟基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193300613
向4.63g(13.8mmol)1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮中加入10ml二氯甲烷，然后加入27.6ml(27.6mmol)BBr3的1M二氯甲烷溶液。在室温下过夜搅拌后，再加入14ml(14mmol)BBr3溶液。1小时后，将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。将有机相蒸发，将残余物用***重结晶。
1H NMR(CD3OD，300MHz)：8.00(d，1H)，7.76(d，2H)，7.74(dd，1H)，7.65(d，2H)，7.28(d，1H)，5.34(m，1H)，3.12(七重峰，1H)，1.72(d，6H)，1.36(d，6H)。
MS：323(M+1)+
实施例32：6-烯丙氧基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
向0.2g(0.62mmol)6-羟基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的1ml DMEU溶液中加入0.303g(0.93mmol)碳酸铯和78.8μl(0.93mmol)烯丙基溴。在室温下搅拌3天后，将反应混合物用水/二氯甲烷萃取。将有机相蒸发，然后进行制备型HPLC，得到6-烯丙氧基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.68(dt，2H)，7.52(d，1H)，7.38-7.32(m，4H)，6.00(ddt，1H)，5.37(dq，1H)，5.31(dq，1H)，5.20(七重峰，1H)，4.50(dt，1H)，3.00(七重峰，1H)，1.69(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS：363(M+1)+
按照与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物：
实施例33：1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300631
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.70(d，2H)，7.52(d，1H)，7.37(d，2H)，7.34(dd，1H)，7.31(d，1H)，5.21(七重峰，1H)，3.87(t，2H)，3.00(七重峰，1H)，1.79(六重峰，2H)，1.71(d，6H)，1.31(d，6H)，1.02(t，3H)。
MS：365(M+1)+
实施例34：6-乙氧基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.70(d，2H)，7.53(d，1H)，7.37(d，2H)，7.33(d，1H)，7.31(s，1H)，5.21(七重峰，1H)，3.98(q，2H)，3.00(七重峰，1H)，1.69(d，6H)，1.40(t，3H)，1.31(d，6H)。
MS：351(M+1)+
实施例35：6-异丙氧基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300633
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.69(d，2H)，7.52(m，1H)，7.37(d，2H)，7.34-7.30(m，3H)，5.21(七重峰，1H)，4.45(七重峰，1H)，3.00(七重峰，1H)，1.69(d，6H)，1.31(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS：365(M+1)+
实施例36：6-丁氧基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300641
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.70(d，2H)，7.53(d，1H)，7.37(d，2H)，7.35-7.30(m，2H)，5.21(七重峰，1H)，3.91(t，2H)，3.00(七重峰，1H)，1.75(五重峰，2H)，1.69(d，6H)，1.47(六重峰，2H)，1.31(d，6H)，0.95(t，3H)。
MS：379(M+1)+
实施例37：1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300642
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，2H)，7.55(d，1H)，7.45(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.36(d，2H)，5.20(七重峰，1H)，4.66(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.69(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS：361(M+1)+
实施例38：1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-(2-甲基-烯丙氧基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.68(d，2H)，7.52(d，1H)，7.37-7.29(m，4H)，5.20(七重峰，1H)，5.01(s，2H)，4.40(s，2H)，2.99(七重峰，1H)，1.78(s，3H)，1.69(d，6H)，1.30(d，6H)。
MS：377(M+1)+
实施例39：6-(2-氯-乙氧基)-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.68(d，2H)，7.55(d，1H)，7.40-7.33(m，4H)，5.20(七重峰，1H)，4.19(t，2H)，3.81(t，2H)，3.01(七重峰，1H)，1.69(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS：387(30)，385(100)(氯同位素图案)(M+1)+
实施例40：6-(3-氯-丙氧基)-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300653
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.71(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.39(d，2H)，7.37(m，1H)，7.34(m，1H)，5.21(七重峰，1H)，4.08(t，2H)，3.74(t，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.22(五重峰，2H)，1.69(d，6H)，1.31(d，6H)。
MS：401(30)，399(100)(氯同位素图案)(M+1)+
实施例41：6-环丙基甲氧基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300661
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.69(d，2H)，7.53(d，1H)，7.37(d，2H)，7.35(dd，1H)，7.31(d，1H)，5.20(七重峰，1H)，3.76(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，1.69(d，6H)，1.31(d，6H)，1.25(m，1H)，0.68-0.62(m，2H)，0.36-0.31(m，2H)。
MS：377(M+1)+
实施例42：5-烯丙基-6-羟基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
将40mg(0.11mmol)6-烯丙氧基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的4ml DMEU溶液在200℃油浴中加热2小时。将反应混合物进行制备型HPLC，得到5-烯丙基-6-羟基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.51(d，1H)，7.48(d，2H)，7.39(d，1H)，7.25(d，2H)，5.63(ddt，1H)，5.02(d，1H)，4.94(m，1H)，4.87(d，1H)，3.23(d，2H)，2.94(七重峰，1H)，1.69(d，6H)，1.26(d，6H)。
MS：363(M+1)+
实施例43：5-烯丙基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193300671
将10mg(27.6μmol)5-烯丙基-6-羟基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮、13.5mg(41.4μmol)碳酸铯、0.3ml DMEU和2.6μl(41.4μmol)碘甲烷的混合物搅拌过夜。用水/二氯甲烷萃取后，将粗产物通过制备型HPLC纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.49(d，2H)，7.42(d，1H)，7.35(d，1H)，7.26(d，2H)，5.51(ddt，1H)，4.89(七重峰，1H)，4.74(d，1H)，4.47(d，1H)，3.87(s，3H)，3.26(d，2H)，2.95(七重峰，1H)，1.68(d，6H)，1.26(d，6H)。
MS：377(M+1)+
按照与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物：
实施例44：5-烯丙基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.50(d，2H)，7.49，(d，1H)，7.43(d，1H)，7.26(d，2H)，5.50，(ddt，1H)，4.88(七重峰，1H)，4.76(d，1H)，4.74(d，2H)，4.49(d，1H)，3.29(d，2H)，2.95(七重峰，1H)，2.53(t，2H)，1.68(d，6H)，1.26(d，6H)。
MS：401(M+1)+
实施例45：[1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-喹唑啉-6-基氧基]-乙腈
A.1-苄基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193300682
向470mg(1.22mmol)1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮的5ml无水THF溶液在0℃下滴加2.44ml 1.0M(2.44mmol；2当量)的三溴化硼溶液(二氯甲烷溶液)。加完后，将混合物升温至室温并搅拌4小时。将黄红色溶液倒入水中，用CH2Cl2萃取。真空浓缩得到黄色固体。收率：360mg(80％)。m.p.＞270℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.64(d，2H)，7.17-7.37(m，12H)，5.53(宽峰，1H)，2.94(七重峰，1H)，1.26(d，6H)。
MS：371(M+1)+
B.[1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-喹唑啉-6-基氧基]-乙腈的合成
Figure A0281193300691
将在前一步骤获得的100mg(0.27mmol)苯酚、22μl(0.35mmol；1.3当量)氯乙腈和44.8mg(0.32mmol；1.2当量)碳酸钾的混合物在60℃下搅拌6小时。由于TLC显示反应不完全，因此补加1.5当量氯乙腈并继续搅拌4小时。将深色悬浮液用乙酸乙酯/水萃取。通过柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚)，得到66mg(60％)标题化合物。m.p.139-141℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.77(d，2H)，7.50(宽峰s，1H)，7.42(d，2H)，7.27-7.39(m，7H)，5.57(宽峰s，2H)，4.72(s，2H)；3.03(七重峰，1H)，1.34(d，6H)。
MS：410(M+1)+
实施例46：1-(3-氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
A.(4-异丙基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲醇的合成：
首先，向用THF覆盖的3.4g(139mmol)镁中加入一小部分26g(139mmol)3-溴-苯甲醚的150ml THF溶液。通过温和地加热以引发Grignard反应，然后滴加入剩余的3-溴苯甲醚。反应停止后，在20℃-30℃下缓慢地加入20.9ml(139mmol)枯醛的100ml THF溶液。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，用***萃取。蒸出溶剂后，获得粗产物(4-异丙基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲醇，将其直接在下一步骤中进行氧化。
MS：239(M-OH)+
B.(4-异丙基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮的合成
Figure A0281193300711
向34.5g(134mmol)(4-异丙基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲醇的200ml丙酮溶液中缓慢地加入50ml Jones试剂(取自100ml含有26.7g CrO3和23mlH2SO4的含水储备液)。在室温下搅拌1小时后，加入80ml异丙醇和50ml亚硫酸氢钠(40％水溶液)。将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液中，用二氯甲烷萃取。在蒸出溶剂后，进行快速色谱处理，采用梯度洗脱(己烷至己烷/乙酸乙酯(9∶1))，得到(4-异丙基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.77(d，2H)，7.40-7.32(m，5H)，7.13(m，1H)，3.86(s，3H)，2.99(七重峰，1H)，1.30(d，6H)。
MS：255(M+1)+
C.(4-异丙基-苯基)-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮和(4-异丙基-苯基)-(3-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮的合成
Figure A0281193300721
在5℃-10℃下，向21.6g(84.9mmol)(4-异丙基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮中缓慢地加入60ml硝酸(100％)。在过夜搅拌后，将反应混合物用氢氧化钠水溶液(20％)中和，用二氯甲烷萃取。通过柱色谱分离出不同的异构体，采用梯度洗脱(己烷至己烷/乙酸乙酯(8∶1))。
(4-异丙基-苯基)-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.25(d，1H)，7.69(d，2H)，7.30(d，2H)，7.07(dd，1H)，6.87(d，1H)，3.91(s，3H)，2.96(七重峰，1H)，1.26(d，6H)。
MS：330(35)(M+1)+，270(100)
(4-异丙基-苯基)-(3-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮(RE 1445，未知)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.75(d，2H)，7.53(t，1H)，7.31(d，2H)，7.23(d，1H)，7.08(d，1H)，3.98(s，3H)，2.97(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。
MS：300(7)(M+1)+，270(100)。
D.(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A0281193300722
将5.6g(18.7mmol)(4-异丙基-苯基)-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮的100ml甲醇溶液在2g阮内镍存在下在5巴下氢化5小时。将反应混合物过滤并将滤液蒸发。将残余物溶解于***中，加入氯化氢气体沉淀出盐酸盐形式的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.03(d，1H)，7.70(d，2H)，7.28(d，2H)，7.12(d，1H)，7.07(dd，1H)，3.77(s，3H)，2.96(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。MS：270(M+1)+
E.[2-(3-氯-苄基氨基)-5-甲氧基-苯基]-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A0281193300731
向100mg(0.327mmol)(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的1ml二氯甲烷溶液中加入140μl(0.818mmol)N，N-二异丙基-乙基胺和48.7μl(0.360mmol)3-氯-苄基溴。将反应混合物加热回流4天，用水/二氯甲烷萃取。将有机残余物进行色谱处理。为进一步纯化，通过加入氯化氢气体从醚溶液中沉淀出相应的盐酸盐。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.67(d，2H)，7.43(d，2H)，7.47-7.19(m，5H)，7.16(d，1H)，7.07(t，宽峰，1H)，4.66(s，2H)3.81(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：396(30)，394(100)(氯同位素图案)(M+1)+
F.1-(3-氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193300732
将游离碱形式的40mg(102μmol)[2-(3-氯-苄基氨基)-5-甲氧基-苯基]-(4-异丙基-苯基)-甲酮的0.8ml乙酸溶液用6.6mg(102μmol)氰酸钠处理并在室温下过夜搅拌。将反应混合物用氢氧化钠水溶液(1M)碱化，用乙酸乙酯萃取并通过制备型HPLC纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.41-7.37(m，3H)，7.29-7.16(m，6H)，5.52(s，2H)，3.77(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：421(30)，419(100)(氯同位素图案)(M+1)+
按照与上述实施例的步骤A-E类似的方式制备下述的甲酮化合物：
(2-异丙基氨基-5-甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)甲酮
Figure A0281193300741
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.06(d，NH)，7.58(d，2H)，7.29(d，2H)，7.03-7.10(m，2H)，4.76(d，1H)，5.75(七重峰，1H)，3.67(s，3H)，2.97(七重峰，1H)，1.29(d，6H)，1.28(d，6H)。
MS：312(M+1)+
按照与实施例46类似的方法制备下述实施例的化合物：
实施例47：1-(3-氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300751
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.39(d，2H)，7.37(m，1H)，7.32-7.24(m，2H)，7.18(d，1H)，7.09(d，1H)，7.00-6.92(m，2H)，5.53(s，2H)，3.76(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：403(M+1)+
实施例48：4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-萘-2-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300752
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.83-7.72(m，6H)，7.49-7.36(m，6H)，7.31-7.18(m，2H)，5.72(s，2H)，3.74(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：435(M+1)+
实施例49：4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲腈
Figure A0281193300761
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.63(d，2H)，7.42-7.39(m，5H)，7.27(m，1H)，7.09(d，1H)，5.59(s，2H)，3.77(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：410(M+1)+
实施例50：4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯
Figure A0281193300762
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.75(d，2H)，7.59(s，1H)，7.50(d，1H)，7.40(d，2H)，7.37(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.12(d，1H)，6.99(d，1H)，5.57(s，2H)，4.02(s，3H)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：473(M+1)+
实施例51：{4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯氧基}-乙腈
Figure A0281193300771
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.73(d，2H)，7.40(d，2H)，7.36(d，1H)，7.33(d，2H)，7.27-7.21(m，2H)，6.94(d，2H)，5.51(s，2H)，4.74(s，2H)，3.76(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：440(M+1)+
实施例52：3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸甲酯
Figure A0281193300772
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.02(s，1H)，7.95(d，1H)，7.75(d，2H)，7.50(d，1H)，7.40(d，2H)，7.39(m，1H)，7.37(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.19(d，1H)，5.58(s，2H)，3.90(s，3H)，3.76(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：443(M+1)+
实施例53：4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(3-硝基-苄基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.18(s，1H)，8.15(d，1H)，7.75(d，2H)，7.67(d，1H)，7.52(t，1H)，7.41(d，2H)，7.41(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.16(d，1H)，5.63(s，2H)，3.77(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：430(M+1)+
3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸和
3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酰胺的合成
Figure A0281193300791
实施例54：3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸
Figure A0281193300792
将0.67g(1.51mmol)3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸甲酯的4ml甲醇溶液用2.27ml(2.27mmol)氢氧化钠水溶液(1M)处理。在过夜搅拌后，将反应混合物酸化，用水/二氯甲烷萃取。将有机相进行蒸发，得到3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.07(s，1H)，8.00(d，1H)，7.76(d，2H)，7.56(d，1H)，7.41(d，2H)，7.42(t，1H)，7.38(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.24(d，1H)，5.61(s，2H)，3.76(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：429(M+1)+
实施例55：3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酰胺的合成
Figure A0281193300801
将0.60g(1.40mmol)3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸的5ml二氯甲烷溶液用144μl(1.68mmol)草酰氯处理。在过夜搅拌后，蒸出溶剂和过量的试剂，粗产物酰氯可不经纯化直接用于随后的酰化反应。
将30mg(0.067mmol)酰氯的0.3ml二噁烷溶液用0.3ml氨水(25％)处理。搅拌1小时后，将反应混合物用水/二氯甲烷萃取。将有相机进行蒸发，得到3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.83(s，1H)，7.71(d，2H)，7.71(d，1H)，7.42(d，1H)，7.38(d，2H)，7.35(t，1H)，7.35(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.21(d，1H)，6.54(宽峰，1H)，5.80(宽峰，1H)，5.54(s，2H)，3.74(s，3H)，3.00七重峰，1H)，1.30(d，6H)。
MS：428(M+1)+
按照与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物：
实施例56：3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺
Figure A0281193300811
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.39(d，2H)，7.36-7.27(m，5H)，7.24(dd，1H)，7.18(d，1H)5.56(s，2H)，3.75(s，3H)，3.07(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.92(s，3H)，1.31(d，6H)。
MS：456(M+1)+
实施例57：3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸2-二甲基氨基-乙酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.01(s，1H)，7.94(d，1H)，7.73(d，2H)，7.47(d，1H)，7.39(d，2H)，7.36(d，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.24(dd，1H)，7.18(d，1H)，5.58(s，宽峰，2H)，4.42(t，2H)，3.75(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.72(t，2H)，2.33(s，6H)，1.31(d，6H)。
MS：500(M+1)+
实施例58：3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-N-甲基-苯甲酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(s，1H)，7.73(d，2H)，7.67(d，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.27-7.20(m，2H)，6.32(宽峰，1H)，5.55(宽峰，2H)，3.75(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.96(d，3H)，1.31(d，6H)。
MS：442(M+1)+
实施例59：3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸异丙酯
Figure A0281193300822
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.03(s，1H)，7.93，d，1H)，7.74，(d，2H)，7.47-7.35(m，5H)，7.28-7.19(m，2H)，5.59(宽峰，2H)，5.24(七重峰，1H)，3.76(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.36(d，6H)，1.32(d，6H)。
MS：470(M+1)+
实施例60：3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙酯
Figure A0281193300831
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.04(s，1H)，7.96(d，1H)，7.74(d，2H)，7.47(d，1H)，7.40(d，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.27-7.17(m，2H)，5.59(s，2H)，4.47(t，2H)，3.79(t，2H)，3.76(s，3H)，3.62(t，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.52(t，2H)，2.26(s，6H)，1.32(d，6H)。
MS：544(M+1)+
实施例61：3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙酯(三氟乙酸盐)
Figure A0281193300832
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.07(s，1H)，7.99(d，1H)，7.73(d，2H)，7.61(d，1H)，7.54(s，1H)，7.50-7.40(m，5H)，5.61(s，2H)，4.68(d，2H)，4.44(dd，2H)，3.92(dd，2H)，3.79(dd，2H)，3.32(m，2H)，2.89(s，6H)，1.33(d，6H)。
MS：568(M+1)+
实施例62：3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸4-二甲基氨基-丁酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.03(s，1H)，7.94(d，1H)，7.75(d，2H)，7.48(d，1H)，7.40(d，2H)，7.41-7.37(m，2H)，7.28-7.18(m，2H)，5.59(s，2H)，4.83(t，2H)，3.76(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.84(t，2H)，2.24(s，6H)，1.80(五重峰，2H)，1.62(五重峰，2H)，1.32(d，6H)。
MS：528(M+1)+
实施例63：3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸3-二甲基氨基-丙酯
Figure A0281193300842
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.02(s，1H)，7.94(d，1H)，7.74(d，2H)，7.49(d，1H)，7.40(d，2H)，7.41-7.37(m，2H)，7.27-7.18(m，2H)，5.59(s，2H)，4.36(t，2H)，3.76(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.42(t，2H)，2.25(s，6H)，1.94(五重峰，2H)，1.32(d，6H)。
MS：514(M+1)+
实施例64：3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酯
Figure A0281193300851
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.01(s，1H)，7.93(d，1H)，7.75(d，2H)，7.49(d，1H)，7.41(d，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.28-7.18(m，2H)，5.60(s，2H)，4.36(t，2H)，3.76(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.52-2.47(m，10H)，2.31(s，3H)，1.95(五重峰，2H)，1.32(d，6H)。
MS：569(M+1)+
实施例65：1-(3-氨基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
向260mg(0.610mmol)4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(3-硝基-苄基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的2.5ml二氯甲烷溶液中加入2.5ml乙酸和136mg(2.44mmol)铁粉。过夜搅拌后，将反应混合物用氢氧化钠碱化，用水/二氯甲烷萃取。将有机层蒸发，得到1-(3-氨基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.71(d，2H)，7.38(d，2H)，7.33(d，1H)，7.27-7.25(m，2H)，7.13(t，1H)，6.91-6.74(m，3H)，5.45(s，2H)，3.74(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，1.30(d，6H)。
MS：400(M+1)+
实施例66：1-(3-甲酰基氨基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300861
将20mg(50μmol)1-(3-氨基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的1ml甲酸溶液在100℃下加热2小时。在蒸出甲酸后，将残余物用***洗涤，得到1-(3-甲酰基氨基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：两种旋转异构体的混合物：8.62(d，0.4H)，8.32(s，0.6H)，7.74-7.62(m，3H)，7.55-7.22(m，6.5H)，7.18-7.13(m，0.5H)，7.07(d，0.5H)，7.00-6.98(m，0.5H)，5.33-5.49(m，2H)，3.76(s，1.2H)，3.75(s，1.8H)，3.07-2.94(m，1H)，1.32(d，2.4H)，1.32(d，3.6H)。
MS：428(M+1)+
实施例67：(2-氨基-3-甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
将6.8g(22mmol)(4-异丙基-苯基)-(3-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮在90ml甲醇和40ml THF中的溶液在常压和室温下，在存在2g阮内镍的条件下氢化20小时。过滤后，蒸出溶剂，将残余物吸收于***中，加入饱和的氯化氢/***溶液沉淀出(4-异丙基-苯基)-(3-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮的盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，2H)，7.31(d，2H)，7.24-7.13(m，3H)，6.91(宽峰，3H)，4.02(s，3H)，2.97(七重峰，1H)，1.28(d，6H)。
MS：270(M+1)+
实施例68：(2-氨基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮和(3，4-二氢-2.H.-苯并[1，4]噁嗪-5-基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A0281193300871
A.(2-氨基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮
Figure A0281193300872
在惰性气氛下，向0.5g(1.64mmol)(2-氨基-3-甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的5ml二氯甲烷溶液中加入3.3ml(3.3mmol)BBr3的1M二氯甲烷溶液。在搅拌48小时后，将反应混合物倒入1M硫代硫酸盐水溶液中，用二氯甲烷萃取，得到(2-氨基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.61(d，2H)，7.30(d，2H)，7.13(d，1H)，6.86(d，1H)，6.48(t，1H)，5.0(宽峰，3H)，2.98(七重峰，1H)，1.29(d，6H)。
MS：256(M+1)+
B.(3，4-二氢-2.H.-苯并[1，4]噁嗪-5-基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮
将0.5g(1.96mmol)(2-氨基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮、0.85ml(9.8mmol)二溴乙烷和0.67ml(3.9mmol)N-乙基-二异丙基胺的3ml二噁烷溶液在100℃下加热5天。在用水/二氯甲烷萃取后，将粗产物进行快速色谱纯化，采用己烷至己烷/乙酸乙酯7∶1进行梯度洗脱，得到(3，4-二氢-2.H.-苯并[1，4]噁嗪-5-基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.56(d，2H)，7.29(d，2H)，7.13(d，1H)，6.92(d，1H)，6.45(t，1H)，4.25(t，2H)，3.58(t，2H)，2.97(七重峰，1H)，1.28(d，6H)。
MS：282(M+1)+
(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮和(4-异丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮的合成
Figure A0281193300891
实施例69：(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮
A.5，.N.-二甲氧基-.N.-甲基-2-硝基-苯甲酰胺的合成
Figure A0281193300892
将2.4g(12.2mmol)5-甲氧基-2-硝基苯甲酸溶解于50ml二氯甲烷中。加入草酰氯(1.2ml，13.4mmol)，将溶液冷却至0℃。在加入两滴DMF后，将溶液搅拌过夜，蒸发。将粗产物溶于50ml氯仿中，加入N，O-二甲基羟基胺(1.28g，13.4mmol)和吡啶(2.2ml，26.8mmol)，将反应混合物搅拌2小时。
将反应混合物用***/盐水萃取，将有机层干燥并蒸发。用乙酸乙酯/己烷进行结晶，得到2.1g(69％)产物，为黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.17(d，1H)，7.00-6.94(m，2H)，3.92(s，3H)，3.38(d，3H)。
MS：241(M+1)+
B.2-氨基-5，.N.-二甲氧基-.N.-甲基-苯甲酰胺的合成
用Pd/C将1.65g(6.87mmol)A中制备的产物氢化，过滤后得到83％的目的产物，为黄色油。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：6.80-6.61(m，3H)，4.8(宽峰，2H)，3.63(s，3H)，3.54(s，3H)，3.20(s，3H)。
MS：211(M+1)+
C.(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A0281193300902
将B中制备的610mg(2.9mmol)产物和578mg(2.9mmol)4-异丙基苯基溴溶解于11ml THF中。将溶液冷却至-78℃，滴加BuLi(3.6ml，1.6M的己烷溶液)。30分钟后，将溶液用1N HCl稀释用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并蒸发。进行色谱处理(己烷/乙酸乙酯)后，得到产物(570mg，73％收率)，为黄色油。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.53(d，2H)，7.37(d，2H)，7.05(dd，1H)，6.84-6.75(m，2H)，6.58(宽峰，2H)，3.56(s，3H)，2.96(七重峰，1H)，1.23(d，2H)。
MS：270(M+1)+
实施例70：(4-异丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮
将410mg(2.97mmol)碳酸钾和150mg(0.59mmol)2-溴乙基吡啶氢溴酸盐加至160mg(0.59mmol)(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的3ml丙酮溶液中。将反应混合物在90℃下搅拌2天，用乙酸乙酯稀释，用盐水萃取。将有机层干燥并蒸发。进行色谱处理(己烷/乙酸乙酯)后得到黄色油状的产物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.53(d，1H)，8.49(t，1H)，7.74(d，1H)，7.55(d，2H)，7.37(m，3H)，7.25(m，1H)，7.07(m，1H)，6.90(d，1H)，6.75(d，1H)4.52(d，2H)，3.57(s，3H)，2.96(七重峰，1H)，1.23(d，6H)。
MS：361(M+1)+
按照与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物：
实施例71：(4-异丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.63(d，1H)，8.51(d，1H)，8.42(t，1H)，7.70(m，1H)，7.61(d，2H)，7.31(m，3H)，7.11(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.64(d，1H)，4.49(d，2H)，3.67(s，3H)，2.97(七重峰，1H)，1.29(d，6H)。
MS：361(M+1)+
实施例72：1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300922
A.(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A0281193300931
将18.8ml(30mmol)BuLi(1.6M的己烷溶液)滴加至冷却(-5℃)的6g(30mmol)4-异丙基-1-溴苯的25ml***溶液中。将反应混合物在-5℃下搅拌15分钟，再在室温下搅拌1小时。此后，再将溶液冷却至-5℃并滴加1.8g(10mmol)2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲腈的20ml***/THF(1∶1)溶液。30分钟后，将反应混合物缓慢地倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并蒸发。将粗产物溶解于200ml***中，与100ml 2N HCl一起搅拌1小时。进行色谱处理(DCM/MeOH 15∶1)后得到黄色油状的产物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.47(d，2H)，7.37(d，2H)，7.11(宽峰，2H)，6.79(s，1H)，6.41(s，1H)，3.77(s，3H)，3.49(s，3H)，2.95(七重峰，1H)，1.23(d，2H)。
MS：300(M+1)+
B.(2-苄基氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A0281193300932
将228mg(1.65mmol)碳酸钾和43μl(0.36mmol)苄基溴加至100mg(0.33mmol)(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的3ml二噁烷溶液中。将反应混合物在90℃下搅拌3天，用乙酸乙酯稀释并用盐水萃取。将有机层干燥并蒸发。在进行色谱(己烷/乙酸乙酯)处理后得到黄色油状的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.38(t，1H)，7.57(d，2H)，7.42-7.20(m，7H)，7.15(s，1H)，6.17(s，1H)，4.49(d，2H)，3.78(s，3H)，3.64(s，3H)，2.97(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。
MS：390(M+1)+
C.1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193300941
向冷却的100mg(0.26mmol)(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的3ml苯溶液中加入22μl(0.26mmol)氯代磺酰基异氰酸酯。2小时后，蒸出苯，将残余物溶解于4ml THF/水(1∶1)中。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水萃取。将有机层干燥，蒸发并将残余物的油用***结晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，2H)，7.40-7.20(m，7H)，7.05(s，1H)，6.71(s，1H)，5.58(s，2H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：415(M+1)+
按照与上述类似的方法制备下列相应的甲酮化合物：
[2-(3-氟-苄基氨基)-4，5-二甲氧基-苯基]-(4-异丙基-苯基)-甲酮
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.18(t，1H)，7.50-6.98(m，8H)，6.90(s，1H)，6.29(s，1H)，4.50(d，2H)，3.71(s，3H)，3.48(s，3H)，2.94(七重峰，1H)，1.21(d，6H)。
MS：408(M+1)+
4-{[2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4，5-二甲氧基-苯基氨基]-甲基}-苯甲腈
Figure A0281193300952
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.41(t，1H)，7.66-7.28(m，8H)，7.11(s，1H)，6.02(s，1H)，4.58(d，2H)，3.75(s，3H)，3.68(s，3H)，2.99(七重峰，1H)，1.30(d，6H)。
MS：415(M+1)+
[2-(3-氯-苄基氨基)-4，5-二甲氧基-苯基]-(4-异丙基-苯基)-甲酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.36(t，1H)，7.57(d，2H)，7.40-7.22(m，6H)，7.10(s，1H)，6.10(s，1H)，4.48(d，2H)，3.78(s，3H)，3.67(s，3H)，2.97(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：424(M+1)+
(2-异丙基氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮
Figure A0281193300961
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.96(d，1H)，7.52(d，2H)，7.31(d，2H)，7.06(s，1H)，6.27(s，1H)，3.94(s，3H)，3.76(七重峰，1H)，3.67(s，3H)，2.97(七重峰，1H)，1.22-1.34(m，12H)。
MS：342(M+1)+
按照与实施例72类似的方法制备下述实施例的化合物。
实施例73：1-异丁基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300962
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.70(d，2H)，7.39(d，2H)，7.29(s，1H)，6.78(s，1H)，4.21(d，2H)，4.06(s，3H)，3.84(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.35(七重峰，1H)，1.32(d，6H)，1.08(d，6H)。
MS：381(M+1)+
实施例74：1-乙基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300971
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.68(d，2H)，7.37(d，2H)，7.29(s，1H)，6.78(s，1H)，4.36(q，2H)，4.05(s，3H)，3.82(s，3H)，2.98(七重峰，1H)，1.41(t，3H)，1.32(d，6H)。
MS：353(M+1)+
实施例75：1-(2-氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300972
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.71(d，2H)，7.47(td，1H)，7.38(d，2H)，7.30-7.23(m，1H)，7.26(s，1H)，7.12(d，1H)，7.06(dd，1H)，6.84(s，1H)，5.62(s，2H)，3.93(s，3H)，3.79(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：433(M+1)+
实施例76：1-(4-氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300981
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.71(d，2H)，7.39(d，2H)，7.34(dd，2H)，7.27(s，1H)，7.02(t，2H)，6.66(s，1H)，5.53(s，2H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：433(M+1)+
实施例77：4-(4-叔丁基-苯基)-1-异丙基-6，7-二甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193300982
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.64(d，2H)，7.58(d，2H)，7.14(s，1H)，7.13(s，1H)，5.11(七重峰，1H)，3.98(s，3H)，3.68(s，3H)，1.57(d，6H)1.34(s，9H)。
MS：381(M+1)+
按照以下描述制备下述的甲酮化合物。
2-氯-.N.-[2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4，5-二甲氧基-苯基]-2-苯基-乙酰胺的合成
Figure A0281193300991
向50mg(0.17mmol)(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的3ml二氯甲烷溶液中加入α-氯苯基乙酰氯(27ml，0.18mmol)和三乙胺(58ml，0.42mmol)。在室温下搅拌48小时后，将溶液用氯仿/盐水萃取。将有机层干燥并蒸发。在进行色谱(己烷/乙酸乙酯)处理后得到黄色油状的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：12.12(s，1H)，8.43(s，1H)，7.68-7.36(m，9H)，7.13(s，1H)，5.46(s，1H)，3.97(s，3H)，3.75(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：452(M+1)+
实施例78：1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-硫酮的合成
Figure A0281193300992
向100mg(2.94mmol){2-[亚氨基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-4，5-二甲氧基-苯基}异丙基-胺(按照实施例16的描述制备)的1ml二氯甲烷溶液中加入164μl(5.88mmol)三乙胺和4μl(5.88mmol)硫光气。将形成的混合物在0℃下搅拌2天。此后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥并蒸发。进行色谱处理(己烷/乙酸乙酯，4∶1)，得到黄色油状的目的产物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.73(d，2H)，7.46(d，2H)，7.25-7.20(m，2H)，6.49(七重峰，1H)，4.04(s，3H)，3.75(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，1.70(d，6H)，1.26(d，6H)。
MS：383(M+1)+
1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
实施例79A：(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮
A.2-硝基-5-炔丙氧基-苯甲醛的合成
将25g(150mmol)5-羟基-2-硝基-苯甲醛、44.9g(299mmol)碘化钠、44.5g炔丙基溴(80％的甲苯溶液)、42ml N-乙基-二异丙基胺和400ml丙酮的混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物过滤，浓缩，吸收于1M盐酸中，用乙酸乙酯萃取，得到2-硝基-5-炔丙氧基-苯甲醛。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：10.49(s，1H)，8.19(d，1H)，7.43(s，1H)，7.25(d，2H)，4.85(s，2H)，2.60(s，1H)。
B.(4-异丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲醇的合成
Figure A0281193301012
在-75℃下，在40分钟内，向30.7g(150mmol)2-硝基-5-炔丙氧基-苯甲醛的200ml THF溶液中加入200ml(175mmol)4-异丙基溴化镁的0.88MTHF溶液。在75°下搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液，将反应混合物用乙酸乙酯萃取数次。将有机相蒸发，得到(4-异丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.09(d，1H)，7.45(d，1H)，7.26(d，2H)，7.19(d，2H)，6.98(dd，1H)，6.52(宽峰，1H)，4.80(d，2H)，2.88(七重峰，1H)，2.71(宽峰，1H)，2.56(t，1H)，1.23(d，6H)。
MS：308(100)(M-OH)+，294(50)
C.(4-异丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲酮的合成
向冰冷却下的(4-异丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲醇的200ml丙酮溶液中滴加60ml Jones试剂。在室温下搅拌2小时后，加入异丙醇和亚硫酸氢钠溶液(40％)使反应停止。用二氯甲烷萃取，得到(4-异丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.27(d，1H)，7.70(d，2H)，7.30(d，2H)，7.18(dd，1H)，6.97(d，1H)，4.81(d，2H)，2.96(七重峰，1H)，2.59(t，1H)，1.27(d，6H)。
D.(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A0281193301022
向10.59g(30.7mmol)(4-异丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲酮的250ml乙酸溶液中加入13.6g(246mmol)铁粉。在室温下搅拌20小时后，加入2M氢氧化钠溶液将反应混合物碱化，过滤，用二氯甲烷萃取。进行色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(7∶3)作为洗脱剂，得到(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.64(d，2H)，7.30(d，2H)，7.12(s，1H)，7.05(d，1H)，6.72(d，1H)，5.71(宽峰，2H)，4.64(s，2H)，2.98(七重峰，1H)，2.48(s，1H)，1.30(d，6H)。
MS：294(M+1)+
实施例79B：(2-苄基氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A0281193301031
将100mg(0.341mmol)(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮、44.6μl(0.375mmol)苄基溴和32μl(0.375mmol)N-乙基-二异丙基胺的2ml二噁烷溶液在100°下加热90小时。将反应混合物浓缩，将残余物吸收于0.1M氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷萃取。经制备型HPLC得到(2-苄基氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.58(d，2H)，7.39-7.31(m，6H)，7.27-7.22(m，1H)，7.13-7.08(m，2H)，6.78(d，1H)，4.53(s，2H)，4.48(s，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.91(s，1H)，1.30(d，6H)。
MS：384(M+1)+
实施例80：1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301032
向66mg(0.172mmol)(2-苄基氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的2ml乙酸溶液中加入11.7mg(0.172mmol)氰酸钠。在搅拌3小时后，将反应混合物浓缩，将残余物用1M氢氧化钠溶液和二氯甲烷萃取。将有机相蒸发后，将粗产物用制备型HPLC纯化，得到1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.75(d，2H)，7.51-7.43(m，5H)，7.37-7.23(m，5H)，5.61(s，2H)，4.71(s，2H)，3.07(s，1H)，3.05(七重峰，1H)，1.34(d，6H)。
MS：409(M+1)+
类似地制备下述甲酮化合物：
乙酸4-{[2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4-炔丙氧基-苯基氨基]-甲基}-苯酯
1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.59(d，2H)，7.42-7.36(m，4H)，7.13-7.05(m，4H)，6.78(d，1H)，4.53(s，2H)，4.49(s，2H)，3.00七重峰，1H)，2.91(s，1H)，2.26(s，3H)，1.30(d，6H)。
MS：442(M+1)+
按照与实施例79类似的方法制备下述实施例的化合物：
实施例81：6-烯丙氧基-1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301042
1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.71(d，2H)；7.50-7.39(m，4H)，7.36-7.23(m，6H)，5.98(ddt，1H)，5.60(s，2H)，5.31(d，1H)，5.25(d，1H)，4.51(d，2H)，3.05(七重峰，1H)，1.34(d，6H)。
MS：411(M+1)+
实施例82：乙酸4-[6-烯丙氧基-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯酯
Figure A0281193301051
1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.70(d，2H)，7.53-7.41(m，4H)，7.37-7.32(m，3H)，7.08(d，2H)，5.98(ddt，1H)，5.59(s，2H)，5.31(d，1H)，5.25(d，1H)，4.52(d，2H)，3.05(七重峰，1H)，2.24(s，3H)1.34(d，6H)。
MS：469(M+1)+
实施例83：乙酸4-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.75(d，2H)，7.50(s，1H)，7.40-7.26(m，6H)，7.05(d，2H)，5.54(s，2H)，4.65(s，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(s，1H)，2.28(s，3H)，1.32(d，6H)。
MS：467(M+1)+
实施例84：1-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.01(d，1H)，7.75-7.80(m，3H)，7.64(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.41(d，2H)，7.21-7.34(m，2H+CHCl3)，5.73(宽峰s，2H)，4.64(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：467(M+1)+
实施例85：4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1-噻唑-2-基甲基-1H-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.78(d，1H)，7.70-7.75(m，3H)，7.48(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.37(d，2H)，7.34(d，1H)，5.78(s，2H)，4.66(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.31(d，6H)。
MS：416(M+1)+
基本按照以上实施例66所述的方法制备下述1-(羟基苄基)-取代的化合物，不同之处是在合成过程中用甲氧基-甲基(MOM)保护苄基羟基。
实施例86：[2-(2-羟基-苄基氨基)-4，5-二甲氧基-苯基]-(4-异丙基-苯基)-甲酮
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：9.69(s，1H)，9.16(t，1H)，7.45(d，2H)，7.33(d，2H)，7.24(dd，1H)，7.07(td，1H)，6.88(s，1H)，6.83(dd，1H)，6.75(td，1H)，6.43(s，1H)，4.40(d，2H)，3.80(s，3H)，3.48(s，3H)，2.94(七重峰，1H)，1.22(d，6H)。
MS：406(M+1)+
实施例87：1-(2-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301072
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.88(d，1H)，7.72(d，2H)，7.54(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.38(d，2H)，7.23(ddd，1H)，6.97(dd，1H)，6.86(td，1H)，5.48(s，宽峰，2H)，4.69(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：425(M+1)+
实施例88：1-(2-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301081
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.69(d，2H)，7.46(d，1H)，7.39(d，2H)，7.31(s，1H)，7.30(s，1H)，7.23(t，1H)，7.01(d，1H)，6.85(t，1H)，5.48(s，宽峰，2H)，4.10(s，3H)，3.82(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：431(M+1)+
按照与上述基本相同的方法制备下述1-(羟基苄基)-取代的化合物，只是在合成过程中用乙酰基保护苄基羟基。
实施例89：1-(3-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR：(300MHz，d6-DMSO)：9.37(s，1H)，7.71(d，2H)，7.50-7.41(m，4H)，7.35(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.72(d，1H)，6.63-6.60(m，2H)，5.41(s，2H)，4.78(d，2H)，3.67(t，1H)，3.01(七重峰，1H)，1.28(d，6H)。
MS：425(M+1)+
实施例90：1-(4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.48(d，1H)，7.38(d，1H)，7.32(d，2H)，7.18(d，2H)，6.76(d，2H)，5.45(bs，3H)，4.65(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：425(M+1)+
实施例91：合成1-[2-(6-氯-己氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
向482mg(1.13mmol)1-(2-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的2ml二氯甲烷溶液中加入1ml 1M氢氧化钠水溶液。在搅拌5分钟后，将溶剂蒸出。将残余物溶解于4.8ml DMEU中，加入0.25ml(1.70mmol)1-溴-6-氯己烷。在室温下搅拌3天后，再加入0.083ml1-溴-6-氯己烷，再在室温下继续搅拌1天。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯6∶1)。
1H NMR：7.76(d，2H)，7.49(d，1H)，7.38(d，2H)，7.32-7.26(m，2H)，7.21(ddd，1H)，6.99(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.80(t，1H)，5.56(s，2H)，4.43(d，2H)，4.10(t，2H)，3.56(t，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.96-1.79(m，4H)，1.63-1.56(m，4H)，1.33(d，6H)。
MS：545(40)，543(100)(氯同位素图案)(M+1)+
实施例92：1-[2-(6-二甲基氨基-己氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
将50mg(92.1μmol)1-[2-(6-氯-己氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮和160μl二甲胺的乙醇溶液(33％)在60℃下加热18小时。用二氯甲烷和0.1M氢氧化钠水溶液萃取得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.75(d，2H)，7.48(d，1H)，7.38(d，2H)，7.27(m，2H)，7.10(td，1H)，6.98(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.80(t，1H)，5.55(s，2H)，4.63(d，2H)，4.09(t，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，2.34(dd，2H)，2.27(s，6H)，1.90(五重峰，2H)，1.63-1.40(m，6H)，1.32(d，6H)。
MS：552(M+1)+
按照与上述实施例类似的方法制备如下实施例的化合物：
实施例93：1-[2-(6-咪唑-1-基-己氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301111
1H NMR：(300MHz，CDCl3)：7.75(d，2H)，7.48-7.45(m，2H)，7.38(d，2H)，7.27(dd，1H)，7.24(s，1H)，7.20(td，1H)，7.03(s，1H)，6.96-6.86(m，3H)，6.80(t，1H)，5.55(s，1H)，4.63(d，2H)，4.06(t，2H)，3.95(t，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.88-1.78(m，4H)，1.58(五重峰，2H)，1.45-1.37(m，2H)，1.32(d，6H)。
MS：575(M+1)+
实施例94：4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(7-哌啶-1-基-庚氧基)-苄基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮(三氟乙酸盐)
Figure A0281193301112
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.73(d，2H)，7.50(d，1H)，7.40(d，2H)，7.36(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.24(t，1H)，6.90(d，1H)，6.82(s，1H)，6.79(d，1H)，5.52(s，2H)，4.65(d，2H)，3.90(t，2H)，3.61(d，宽峰，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.98(m，宽峰，2H)，2.66(m，宽峰，2H)，2.56(t，1H)，2.03-1.32(m，16H)，1.33(d，6H)。
MS：606(M+1)+
实施例95：(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基甲酸4-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯酯(三氟乙酸盐)
Figure A0281193301121
在0℃下，向过量光气溶解于甲苯中的溶液中加入41.5μl(0.283mmol)N，N，N’-三甲基-1，3-丙二胺。5分钟后，将溶剂蒸出，将残余物溶解于2ml二氯甲烷中。在0℃下加入三乙胺(79.2μl，0.566mmol)和100mg(0.236mmol)1-(4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的2ml二氯甲烷溶液。在室温下搅拌20小时后，加入氨水和0.1M NaOH。用二氯甲烷萃取，然后经反相制备型HPLC得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.73(d，2H)，7.54(d，1H)，7.45-7.30(m，4H)，7.42(d，2H)，7.10d，2H)，5.56(s，2H)，4.68(d，2H)，3.44(t，2H)，3.20-3.07(m，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.87(m，6H)，2.57(t，1H)，2.19(s，3H)，2.19-2.07(m，2H)，1.33(d，6H)。
MS：567(M+1)+
实施例96：4-(4-异丙基-苯基)-1-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苄基}-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193301122
向100mg(0.236mmol)1-(3-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的无水DMF(5ml)溶液中加入NaH(11mg，0.471mmol)，将溶液搅拌直到停止释放气体。加入1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-乙烷(34μl，0.247mmol)，将混合物在60℃下加热20小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水停止反应并用二氯甲烷萃取(2×20ml)。将合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发得到一种黄色固体。将其进行快速硅胶色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到黄色油状的标题化合物。收率：111mg(85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.49(d，1H)，7.38(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.20-7.28(m，2H)，6.90(dd，1H)，6.86(m，1H)，6.80(dd，1H)，5.51(宽峰s，2H)，4.65(d，2H)，4.10(t，2H)，3.84(t，2H)，3.70(m，2H)，3.58(m，2H)，3.38(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：527(M+1)+
实施例97：4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苄基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
A.制备甲磺酸酯：
在室温下向三甘醇单甲基醚(0.5ml，3.1mmol)的无水THF溶液中加入三乙胺(516μl，3.71mmol)，然后加入甲磺酰氯(265μl，3.41mmol)。将反应混合物搅拌2.5小时，此时的TLC显示完全转化。将该溶液直接用于步骤B。
B.用甲磺酸酯对苯酚进行烷基化：
向100mg(0.236mmol)1-(3-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的丙酮(5ml)溶液中加入碳酸钾(326mg，2.36mmol)，然后加入步骤A制备的甲磺酸酯(5ml，1.18mmol)。将反应混合物加热回流2天。在冷却至室温后，将反应混合物用水停止反应并用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。将合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发，得到一种黄色油。将其进行快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚(1∶1)洗脱得到黄色油状的标题化合物。收率：54mg(35％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.49(d，1H)，7.39(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.20-7.28(m，2H)，6.90(dd，1H)，6.86(m，1H)，6.80(dd，1H)，5.52(宽峰s，2H)，4.65(d，2H)，4.09(t，2H)，3.82(t，2H)，3.60-3.72(m，10H)，3.55(m，2H)，3.37(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：615(M+1)+
实施例98：4-(4-异丙基-苯基)-1-[4-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苄基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193301141
向100mg(0.236mmol)1-(4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的丙酮(5ml)溶液中加入碳酸钾(326mg，2.36mmol)，然后加入上述步骤A中制备的甲磺酸酯(5ml，1.18mmol)(参见实施例RT-3)。将反应混合物加热回流2天。冷却至室温后，将反应混合物用水停止反应并用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。将合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发，得到一种黄色油。将其进行快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚(1∶1)洗脱得到黄色油状的标题化合物。收率：44mg(30％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.49(d，1H)，7.39(d，2H)，7.32(m，2H)，7.25-7.28(m，2H)，6.87(d，2H)，5.49(宽峰s，2H)，4.65(d，2H)，4.08(t，2H)，3.82(t，2H)，3.60-3.72(m，10H)，3.54(m，2H)，3.37(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：615(M+1)+
实施例99：4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
向100mg(0.236mmol)1-(3-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的无水DMF(5ml)溶液中加入NaH(11mg，0.471mmol)并将溶液搅拌直到停止气体释放。加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(34μl，0.236mmol)并将混合物在60℃下加热2天。在冷却至室温后，将反应混合物用水停止反应并将混合物用10％柠檬酸酸化至pH 3。将混合物用***萃取(2×20ml)。将合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发，得到一种黄色固体，将其进行快速硅胶色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(9∶1至1∶1)洗脱得到黄色油状的标题化合物。收率：56mg(49％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.49(d，1H)，7.38(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.20-7.28(m，2H)，6.86-6.90(m，2H)，6.81(dd，1H)，5.52(宽峰s，2H)，4.65(d，2H)，4.08(t，2H)，3.71(m，2H)，3.43(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：483(M+1)+
实施例100：4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苄基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193301161
A.制备甲磺酸酯：
在室温下，向三甘醇单甲醚(0.5g，2.35mmol)的无水THF溶液中加入三乙胺(392μl，2.82mmol)，然后加入甲磺酰氯(201μl，2.59mmol)。将反应混合物搅拌2.5小时，此时的TCL显示完全转化。将该溶液直接用于步骤B。
B.用甲磺酸酯将苯酚烷基化：
向100mg(0.236mmol)1-(3-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的丙酮(5ml)溶液中加入碳酸钾(326mg，2.36mmol)，然后加入步骤A制备的甲磺酸酯(5ml，1.18mmol)。将反应混合物加热回流2天。在冷却至室温后，将反应混合物用水停止反应并用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。将合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发，得到一种黄色油。将其进行快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚(1∶1)洗脱得到黄色油状的标题化合物。收率：101mg(75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.49(d，1H)，7.40(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.20-7.28(m，2H)，6.86-6.90(m，2H)，6.80(dd，1H)，5.52(宽峰s，2H)，4.65(d，2H)，4.07(t，2H)，3.83(t，2H)，3.60-3.72(m，6H)，3.55(m，2H)，3.37(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：571(M+1)+
按照与上述实施例类似的方法制备如下实施例的化合物。
实施例101：4-(4-异丙基-苯基)-1-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苄基}-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301171
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.75(d，2H)，7.50(d，2H)，7.41(m，3H)，7.23(t，1H)，7.09(d，1H)，6.94(d，1H)，6.86(t，1H)，5.64(bs，2H)，4.66(s，2H)，4.30(t，2H)，3.97(t，2H)，3.78(t，2H)，3.60(t，2H)，3.40(s，3H)，3.04(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.34(d，6H)。
MS：527(M+1)+
实施例102：1-[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193301172
向76mg(0.14mmol)4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苄基}-1H-喹唑啉-2-酮(实施例RT-6)的MeOH(10ml)溶液中加入10wt％Dowex-50并将混合物剧烈搅拌3天。将反应混合物过滤并真空除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2中并依次用水和盐水萃取，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到一种黄色油。用二氯甲烷/***(1∶1)通过制备型硅胶TLC纯化，得到黄色油状的标题化合物。收率：11mg(17％)。
1H-NMR(300MHz，MeOD)：7.75(d，2H)，7.45-7.51(m，5H)，7.25(t，1H)，6.85-6.89(m，3H)，5.58(宽峰s，2H)，4.71(d，2H)，4.62(宽峰s，1H)，4.01(t，2H)，3.83(t，2H)，3.04-3.08(m，2H)，1.35(d，6H)。
MS：469(M+1)+
实施例103：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苄基}-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301181
向640mg(1.51mmol)1-(3-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的丙酮(20ml)溶液中加入碳酸钾(2.08g，15.1mmol)，然后加入2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃(475μl，3.02mmol)。将反应混合物加热回流2天。在冷却至室温后，将反应混合物用水停止反应并用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。将合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发，得到一种黄色油。将其进行快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚(1∶1)洗脱，得到黄色油状的标题化合物。收率：830mg(71％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.75(d，2H)，7.49(d，1H)，7.40(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.20-7.28(m，2H)，6.86-6.90(m，2H)，6.80(dd，1H)，5.52(宽峰s，2H)，4.68(m，1H)，4.65(d，2H)，4.07(m，2H)，4.00-4.05(m，1H)，3.84-3.88(m，1H)，3.74-3.81(m，1H)，3.49-3.53(m，1H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.49-1.72(m，6H)，1.33(d，6H)。
MS：553(M+1)+，也观察到469(M-THP+1)。
实施例104：4-(4-异丙基-苯基)-1-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苄基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193301191
向125mg(0.29mmol)1-(2-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的丙酮(5ml)溶液中加入碳酸钾(407mg，2.94mmol)，然后加入2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基-甲磺酸酯(如实施例RT-5的步骤A制备)(357mg，1.47mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜。在冷却至室温后，将反应混合物用水停止反应并用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。将合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发，得到一种黄色油。将其进行快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/***(1∶1)洗脱得到黄色油状的标题化合物。收率：29mg(17％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.49(d，1H)，7.38(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.20-7.28(m，2H)，6.86-6.90(m，2H)，6.81(dd，1H)，5.60(宽峰s，2H)，4.65(d，2H)，4.28(dd，2H)，3.97(dd，2H)，3.78(m，2H)，3.63-3.68(m，4H)，3.55(m，2H)，3.36(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：571(M+1)+
实施例105：甲磺酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯酯
在实施例104的制备中，标题化合物作为副产物分离出来。收率：55mg(37％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.77(d，2H)，7.49(d，1H)，7.17-7.44(m，7H)，7.03(d，1H)，5.69(宽峰s，2H)，4.66(d，2H)，3.36(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：503(M+1)+
实施例106：2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺
A.(4-异丙基-苯基)-[2-(3-硝基-苄基氨基)-5-炔丙氧基-苯基]-甲酮的合成
Figure A0281193301201
将30g(102mmol)(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮、23.8g(110mmol)3-硝基苄基溴和21ml(120mmol)Hünig’s碱在160ml二氯甲烷中的混合物在45℃下搅拌过夜。将形成的深色溶液用200ml水洗涤两次然后用盐水洗涤。将粗产物进行色谱纯化(CH2Cl2/石油醚1∶1)，得到34.4g(79％)粘稠的红色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.60(宽峰，t，1H)，8.20(s，1H)，8.11(d，1H)；7.66(d，1H)，7.58(d，2H)，7.47(t，1H)，7.30(d，2H)，7.24(d，1H)，7.05(dd，1H)，6.55(d，1H)，4.57(d，2H)，4.51(d，2H)，2.99(七重峰，1H)，2.47(t，1H)，1.29(d，6H)。
MS：429(M+1)+
B.4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-硝基-苄基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
在剧烈搅拌下，将步骤A中制备的34g(79.4mmol)二苯酮在200ml乙酸中的红色溶液用6.2g(95mmol)氰酸钠处理并继续搅拌过夜。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠溶液洗涤然后浓缩，得到数批产物。最初的一批为黄色并且是纯净的，随后的几批为橙色并需要进行快速色谱纯化。合并收率：25.9g(72％)。m.p.167-168℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.18(s，1H)，8.13(d，1H)；7.75(d，2H)，7.66(d，1H)，7.53(d，1H)，7.51(t，2H)，7.39(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.16(d，1H)，5.62(宽峰s，2H)，4.66(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：454(M+1)+
C.1-(3-氨基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
将步骤B中制备的5.7g(12.57mmol)芳族硝基化合物和5.7g(0.10mol；8当量)铁粉在85ml乙酸中的混合物加热至40℃并搅拌过夜。16小时后，再加入3.5g铁粉并继续搅拌4小时。将该褐色的悬浮液在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。真空浓缩，得到5.88g黄色泡沫物。进行快速色谱处理(石油醚/乙酸乙酯)，得到2.80g(53％)黄色固体。m.p.186℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.48(s，1H)；7.39(d，2H)，7.30(s，2H)，7.11(t，1H)，6.73(d，1H)，6.62(s，1H)，6.57(d，1H)，5.46(宽峰s，2H)，4.64(d，2H)，3.65(宽峰s，NH2)，3.02(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：424(M+1)+
D.4-溴-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-丁酰胺的合成
将5.0g(11.8mmol)苯胺(步骤C)的溶液吸收于40ml CH2Cl2中并用冰浴冷却。在约3-4℃下，加入2.3g(17.7mmol；1.5当量)Hünig’s碱，然后滴加2.62g 4-溴-丁酰氯(在10ml CH2Cl2中的溶液)。将橙色溶液在室温下搅拌过夜。将形成的黄色悬浮液在二氯甲烷和水之间进行分配。将真空浓缩后得到的残余物进行色谱处理(CH2Cl2/MeOH)，得到2.4g(53％)米色固体。
m.p.121-122℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：9.92(s，NH)，7.71(d，2H)，7.60(d，1H)，7.30-7.50(m，6H)，7.24(t，1H)，6.96(d，1H)，5.45(宽峰s，2H)，4.79(d，2H)，3.66(t，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.41(t，2H)，1.98(五重峰，2H)，1.28(d，6H)。
MS：492(M+1-HBr)+
E.N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-丁酰胺的合成
将由260mg(0.45mmol)上面制备的溴化物、98mg(0.68mmol；1.5当量)N-甲氧基-乙基-哌嗪和130mg(0.94mmol)碳酸钾在1ml 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMEU)中组成的混合物在60℃下搅拌90分钟。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。进行色谱纯化，得到65mg(24％)深黄色固体。m.p.140-141℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.63(s，1H)，7.74(d，2H)；7.51(d，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.36(d，2H)，7.24-7.32(m，3H)，7.04(d，1H)，5.51(宽峰s，2H)，4.62(d，2H)，3.47(t，2H)，3.33(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.48-2.56(m，8H)，2.38-2.48(m，6H)，1.88(五重峰，2H)，1.33(d，6H)。
MS：636(M+1)+
实施例107：4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
在0℃下，将300mg(0.52mmol)4-溴-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-丁酰胺的0.5ml THF溶液用25mg氢化钠(约55％的矿物油分散液；0.57mmol)处理。除去冰浴，将混合物升至室温。30分钟后，用水/乙酸乙酯进行处理，然后进行色谱处理，得到100mg(39％)产物，为黄色固体。m.p.68-69℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.68-7.71(m，1H)，7.47-7.54(m，2H)，7.31(d，2H)，7.26-7.33(m，3H)，7.07(d，1H)，5.54(宽峰s，2H)，4.64(d，2H)，3.83(t，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.59(t，2H)，2.55(t，1H)，2.14(五重峰，2H)，1.32(d，6H)。
MS：492(M+1)+
实施例108：2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺
A.2-氯-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺的合成
Figure A0281193301241
在0℃下，将200mg(0.47mmol)1-(3-氨基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的3ml CH2Cl2溶液用41μl(0.52mmol；1.1当量)氯乙酰氯和79μl(0.57mmol；1.2当量)三乙胺处理。将混合物升至室温。用水/CH2Cl2萃取，得到225mg(95％)黄色固体。m.p.170-172℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.31(s，1H)，7.75(d，2H)，7.61(d，1H)，7.51(d，1H)，7.47(s，1H)，7.39(d，2H)，7.27-7.37(m，3H)，7.13(d，1H)，5.54(宽峰s，2H)，4.65(d，2H)，4.17(s，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：500(M+1)+
B.2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺
将步骤A制备的100mg(0.20mmol)氯化物的5ml CH2Cl2溶液在室温下用35μl(0.24mmol；1.2当量)N，N，N-三甲基-1，3-丙二胺和36mg(0.26mmol；1 .3当量)碳酸钾处理。30分钟后，将温度升至40℃并继续搅拌20小时。用水进行处理，然后进行色谱处理(CH2Cl2∶MeOH∶NH3 100∶10∶1)，得到28mg(24％)黄色固体。m.D.122-124℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.31(s，1H)，7.76(d，2H)，7.57(s，2H)，7.50(s，1H)，7.39(d，2H)，7.27-7.35(m，3H)，7.06(d，1H)，5.54(宽峰s，2H)，4.65(s，2H)，3.13(s，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.49-2.58(m，3H)，2.30-2.40(m，5H)，2.21(s，6H)，1.57-1.77(宽峰，五重峰，2H)，1.33(d，6H)。
MS：580(M+1)+
按照与上面实施例所述类似的方法，制备下述实施例的化合物：
实施例109：2-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氢基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺
m.p.203-205℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.07(s，NH)，7.76(d，2H)，7.47-7.62(m，3H)，7.39(d，2H)，7.28-7.35(m，3H)，7.05(d，1H)，5.78-5.96(m，1H)，5.54(宽峰s，2H)，5.12-5.26(m，2H)，4.65(d，2H)，3.13(s，2H)，2.96-3.09(m，3H)，2.48-2.73(m，9H)1.33(d，6H)。
MS：590(M+1)+
实施例110：N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺
Figure A0281193301261
m.p.159-161℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.06(s，NH)，7.75(d，2H)，7.59(s，1H)，7.52(d，1H)，7.49(d，1H)，7.38(d，2H)，7.27-7.33(m，3H)，7.05(d，1H)，5.54(宽峰s，2H)，4.64(d，2H)，3.13(s，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.60-2.70(宽峰，4H)，2.54(t，1H)，2.45-2.57(宽峰，4H)，2.32(s，3H)，1.32(d，6H)。
MS：564(M+1)+
实施例111：N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺
m.p.198-200℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.08(s，NH)，7.75(d，2H)，7.69(s，1H)，7.46-7.56(m，2H)，7.39(d，2H)，7.27-7.35(m，3H)，7.05(d，1H)，5.54(宽峰s，2H)，4.64(d，2H)，3.51(t，2H)，3.36(s，3H)，3.12(s，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.60-2.72(m，11H)，1.32(d，6H)。
MS：608(M+1)+
实施例112：N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺
在-78℃下，将1.20g(2mmol)N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺用4.1ml 0.5M LDA-溶液(THF溶液)和0.35ml(2.0mmol)HMPT进行处理。除去冷却浴并继续搅拌半个小时，同时溶液缓慢变红。将反应混合物再次冷却至-78℃，加入284μl碘甲烷(2mmol；用5ml THF稀释)。在室温下搅拌过夜后，将橙色溶液进行真空浓缩。将黄色泡沫状残余物进行色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 9∶1)。收率：480mg(13％)黄色泡沫物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.51(d，1H)，7.37(d，2H)，7.27-7.37(m，3H)，7.20(d，1H)，7.04-7.11(m，2H)，5.54(宽峰s，2H)，4.65(d，2H)，3.53(t，2H)，3.30(s，3H)，3.16(宽峰s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.79(宽峰s，2H)，2.57-2.68(m，9H)，2.40-2.52(宽峰，2H)，1.31(d，6H)。
MS：622(M+1)+
实施例113：N-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺
Figure A0281193301281
m.p.170-172℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.08(s，NH)，7.76(d，2H)，7.60(s，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.39(d，2H)，7.27-7.35(m，3H)，7.04(d，1H)，5.54(宽峰s，2H)，4.65(d，2H)，3.12(s，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.59-2.70(宽峰，4H)，2.48-2.58(宽峰，4H)，2.41(t，2H)，2.32(t，2H)，2.24(s，6H)，1.68(五重峰，2H+H2O)，1.32(d，6H)。
MS：635(M+1)+
实施例114：N-{3-[4-(4-环丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺
Figure A0281193301282
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.08(s，NH)，7.72(d，2H)，7.58(s，1H)，7.53(d，1H)，7.47(s，1H)，7.26-7.33(m，3H)，7.21(d，2H)，7.01(d，1H)，5.53(宽峰s，2H)，4.63(d，2H)，3.13(s，2H)，2.59-2.72(宽峰，4H)，2.55(t，1H)，2.46-2.58(宽峰，4H)，2.33(s，3H)，2.02(m，1H)，1.06-1.13(m，2H)，0.80-0.86(m，2H)。
MS：562(M+1)+
按照与实施例106类似的方法制备下述化合物。
实施例115：4-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-丁酰胺
m.p.129-130℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.66(s，NH)，7.72(d，2H)，7.54(d，1H)，7.46(s，2H)，7.37(d，2H)，7.26-7.32(m，3H)，7.01(d，1H)，5.53(宽峰s，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.34-2.58(m，17H)，2.33(s，6H)，1.90(五重峰，2H)，1.74(五重峰，2H)，1.33(d，6H)。
MS：663(M+1)+
实施例116：N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁酰胺
Figure A0281193301292
m.p.124-125℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.70(s，NH)，7.74(d，2H)，7.61(d，1H)，7.47(d，1H)，7.42(s，1H)，7.37(d，2H)，7.26-7.31(m，3H)，7.01(d，1H)，5.52(宽峰s，2H)，4.63(d，2H)，3.43(t，2H)，3.16(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.42-2.76(m，7H)，2.23(s，3H)，1.84(五重峰，2H)，1.30(d，6H)。
MS：581(M+1)+
实施例117：N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-4-吗啉-4-基-丁酰胺
Figure A0281193301301
m.p.81-82℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.33(s，NH)，7.69(d，2H)，7.61(d，1H)，7.46(d，1H)，7.25-7.41(m，5H)，7.04(d，1H)，5.50(宽峰s，2H)，4.62(d，2H)，3.66(t，4H)，3.02(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，2.36-2.46(m，8H)，1.87(五重峰，2H)，1.32(d，6H)。
MS：579(M+1)+
实施例118：N-{3-[6-烯丙氧基-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁酰胺
Figure A0281193301302
m.p.152-153℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.52(s，NH)，7.70(d，2H)，7.55(d，1H)，7.32-7.45(m，5H)，7.25-7.29(m，2H+CHCl3)，7.03(d，1H)，5.90-6.06(m，1H)，5.52(宽峰s，2H)，5.26-5.38(m，2H)，4.48(m，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.35-2.57(m，12H)，2.24(s，3H)，1.89(五重峰，2H)，1.32(d，6H)。
MS：594(M+1)+
按照与在间位具有取代基的上述实施例类似的方法，制备R2在对位或邻位上有氮取代基的下述实施例的化合物：
实施例119：4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301311
m.p.172℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.19(d，2H)，7.76(d，2H)，7.54(d，1H)，7.48(d，2H)，7.41(d，2H)，7.31(dd，1H)，7.12(d，1H)，5.64(宽峰s，2H)，4.65(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：454(M+1)+
实施例120：1-(4-氨基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.19(d，2H)，7.76(d，2H)，7.54(d，1H)，7.48(d，2H)，7.41(d，2H)，7.31(dd，1H)，7.12(d，1H)，5.64(宽峰s，2H)，4.65(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：424(M+1)+
实施例121：1-(2-硝基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.24(d，H)，7.78(d，2H)，7.56(d，1H)，7.48(t，2H)，7.41(d，2H)，7.29-7.35(m，1H)，7.03(d，2H)，5.94(s，2H)，4.68(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.35(d，6H)。
MS：454(M+1)+
实施例122：1-(2-氨基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301331
m.p.74-75℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.73(d，2H)，7.47(d，1H)，7.30-7.38(m，4H)，7.15(d，2H)，6.62(d，2H)，5.40(s，2H)，4.63(d，2H)，3.66(宽峰s，NH2)，3.01(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：424(M+1)+
实施例123：1-苄基-4-(3-氯-4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193301332
A.(2-氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基)-(3-氯-4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
向825g(2.43mol)(4-异丙基-苯基)-(2-硝基-5-丙-2-炔氧基-苯基)-甲醇的8.25升乙酸溶液中加入1.70升次氯酸钠溶液(约15％)(包含溶解的氯作为杂质)。分批加入40g RuCl3。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物用水和叔丁基-甲基醚萃取。将有机层蒸发，得到原料中间体。
将一部分该中间体(387.3g)溶解于6.0升乙酸中，然后加入535g铁粉。在40℃下搅拌14小时后，将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤并蒸发。进行柱色谱处理，得到(2-氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮和(2-氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基)-(3-氯-4-异丙基-苯基)-甲酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.67(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.10(d，1H)，7.06(dd，1H)，6.72(d，1H)，5.78(s，宽峰，2H)，4.55(d，2H)，3.47(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.30(d，6H)。
m.p.：94℃(己烷/***)
B.(2-苄基氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基)-(3-氯-4-异丙基苯基)-甲酮(盐酸盐)的合成
向100mg(0.305mmol)上面制备的胺的1ml DMEU溶液中加入28.5μl(0.336mmol)DIEA和40μl(0.336μmol)苄基溴。在60℃下加热6小时后，将反应混合物用稀盐酸和***萃取。将粗产物用制备型反相HPLC纯化。用HCl气体处理游离胺的***溶液，得到盐酸盐。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.12(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.33(d，1H)，7.30-7.22(m，3H)，7.17-7.14(m，3H)，7.09(d，1H)，4.69(d，2H)，4.53(s，2H)，3.46(七重峰，1H)，2.61(t，1H)，1.30(d，6H)。
MS：420(30)，418(100)(M+1)+(氯同位素图案)
C.1-苄基-4-(3-氯-4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193301351
按照与制备实施例62的化合物所述类似的方法，用氰酸钠进行环化，由(2-苄基氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基)-(3-氯-4-异丙基苯基)-甲酮(盐酸盐)制得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.80(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.49(s，1H)，7.48(d，1H)，7.37-7.27(m，7H)，5.59(s，2H)，4.67(d，2H)，3.51(七重峰，1H)，2.64(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：445(30)，443(100)(M+1)+(氯同位素图案)
实施例124：1-(3-氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-硫酮的合成
Figure A0281193301352
向18mg(47.7μmol)[2-(3-氟-苄基氨基)-5-甲氧基-苯基]-(4-异丙基-苯基)-甲酮的0.5ml THF溶液中加入6.9mg(71.5μmol)硫氰酸钾和0.5ml乙酸。在60℃下搅拌过夜后，再加入20.9mg(215μmol)氰酸钾，继续在80℃下搅拌24小时。用氢氧化钠水溶液和二氯甲烷萃取，再用制备型HPLC纯化，得到1-(3-氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-硫酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.78(d，2H)，7.40-7.24(m，6H)，7.07(d，1H)，6.99-6.94(m，2H)，6.20(宽峰，2H)，3.78(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：419(M+1)+
实施例125：4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
A.双-(4-甲氧基-苯基)-胺的合成
Figure A0281193301371
用0.72g(30mmol)镁粉在THF(30mL)中制备5.61g(30mmol)4-溴苯甲醚Grignard试剂。将亚硝酸戊酯(1.33ml，10mmol)的THF(30ml)溶液滴加至Grignard试剂中并通过在冷水浴中冷却使温度保持在约室温下。在室温下搅拌2小时后，小心地加入溶解于10ml THF中的0.873ml(10mmol)三氯化磷。2小时后，加入100ml氢氧化钠水溶液(1M)，将有机溶剂蒸出。用二氯甲烷萃取，然后进行快速色谱，得到双-(4-甲氧基-苯基)-胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：6.83(宽峰，8H)，3.78(宽峰，6H)。
B.1，1-双-(4-甲氧基-苯基)-脲的合成
将423mg(1.85mmol)双-(4-甲氧基-苯基)-胺的8ml乙酸溶液用120mg(1.85mmol)氰酸钠处理。4.5小时后，将反应混合物倒入8g氢氧化钠的100ml水溶液中。滤出形成的沉淀，干燥。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.26-7.22(m，4H)，6.89-6.85(m，4H)[非一级旋转体系]，4.66(宽峰，2H)，3.79(s，3H)。
MS：273(M+1)+
C.4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193301381
将144mg(0.53mmol)1，1-双-(4-甲氧基-苯基)-脲、160μl(1.06mmol)枯醛和16μl(0.27mmol)甲磺酸的1ml二甘醇二甲醚溶液在100℃下加热4天。将反应混合物用水/二氯甲烷萃取，通过制备型HPLC分离出中间体二氢-喹唑啉酮。如前所述，用三氯化钌和高碘酸钠进行氧化，得到4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.42(d，2H)，7.38(d，1H)，7.29(d，2H)，7.23(dd，1H)，7.11(d，2H)，6.81(d，1H)，3.89(s，3H)，3.79(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，1.33(d，6H)。
MS：401(M+1)+
2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉和相关化合物的合成
Figure A0281193301391
实施例126：2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉
Figure A0281193301392
向1.4g(5.5mmol)2，4-二氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉的25ml DMF溶液中加入334mg(1.1mmol)三-O-甲苯基膦、1.0g(6.1mmol)4-异丙基苯硼酸、142mg(0.63mmol)乙酸钯(II)和5.5ml 2N K2CO3水溶液。在110℃下加热3小时后，将混合物冷却至室温并用硅藻土过滤。将溶液用***/盐水萃取；将有机层干燥并蒸发。用***进行结晶得到黄色固体状所需产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.73(d，2H)，7.43(d，2H)，7.37(s，1H)，7.30(s，1H)，4.08(s，3H)，3.93(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：343(M+1)+
实施例127：2-异丙氧基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉
Figure A0281193301401
将11mg(0.44mmol)NaH溶解于2ml异丙醇中，在室温下搅拌2小时。此后，加入30mg(0.088mmol)2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉，将溶液在55℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水萃取。将有机层干燥并蒸发。进行色谱处理(己烷/乙酸乙酯)后得到黄色油状的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.73(d，2H)，7.40(d，2H)，7.34(s，1H)，7.20(s，1H)，5.49(七重峰，1H)，4.06(s，3H)，3.89(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.46(d，6H)，1.32(d，6H)。
MS：367(M+1)+
实施例128：4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-2-苯氧基-喹唑啉的合成
将216mg(2.30mmol)苯酚和11mg(0.44mmol)溶于2ml叔丁醇中，将形成的溶液在室温下搅拌3小时。此后，加入80mg(0.23mmol)2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉，将溶液在85℃下搅拌过夜。将反应混合物用***稀释，用盐水萃取。将有机层干燥并蒸发。进行色谱处理(己烷/乙酸乙酯)后得到黄色固体状的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.75(d，2H)，7.46-7.19(m，9H)，4.01(s，3H)，3.91(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：401(M+1)+
实施例129：2-氟-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉的合成
将80mg(0.23mmol)2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉和100mg(1.70mmol)KF的1ml二甲基乙酰胺溶液在90℃下搅拌5天。萃取(乙酸乙酯/盐水)后，将有机层干燥并蒸发。进行快速色谱处理(己烷/乙酸乙酯)，得到25mg(33％)黄色油状的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.75(d，2H)，7.46-7.41(m，3H)，7.30(s，1H)，4.07(s，3H)，3.93(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，1.33(d，6H)。
MS：327(M+1)+
实施例130：4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-甲腈的合成
向30mg(0.49mmol)KCN和5.7mg(0.05mmol)DABCO的2ml DMSO溶液中加入1ml水。加入70mg(0.20mmol)2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉，将形成的混合物在80℃下搅拌4天。在萃取(乙酸乙酯/盐水)后，将有机层干燥并蒸发。进行快速色谱处理(己烷/乙酸乙酯)，得到18mg(27％)黄色油状的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.48-7.42(m，4H)，4.10(s，3H)，3.97(s，3H)，3.04(七重峰，1H)，1.34(d，6H)。
MS：334(M+1)+
按照与上面实施例类似的方法制备下述实施例的化合物：
实施例131：4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-2-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-喹唑啉
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.60(d，1H)，7.74(d，2H)，7.61(dd，1H)，7.43-7.39(m，3H)，7.26(d，1H)，7.14(s，1H)，4.02(s，3H)，3.91(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.63(s，3H)，1.33(d，6H)。
MS：416(M+1)+
实施例132：4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-2-(吡啶-3-基氧基)-喹唑啉
Figure A0281193301431
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.84(宽峰，1H)，8.54(d，1H)，7.92(宽峰，1H)，7.74(d，2H)，7.60(宽峰，1H)，7.44-7.40(m，3H)，7.17(s，1H)，4.05(s，3H)，3.92(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，1.33(d，6H)。
MS：402(M+1)+
实施例133：2-异丁氧基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，2H)，7.42(d，2H)，7.34(s，1H)，7.26(s，1H)，4.29(d，2H)，4.08(s，3H)，3.90(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.20(七重峰，1H)，1.34(d，6H)，1.09(d，6H)。
MS：381(M+1)+
实施例134：4-(4-异丙基-苯基)-2，6，7-三甲氧基-喹唑啉
Figure A0281193301433
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.41(d，2H)，7.37(s，1H)，7.22(s，1H)，4.18(s，3H)，4.07(s，3H)，3.88(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.34(d，6H)。
MS：339(M+1)+
实施例135：4-(4-异丙基-苯基)-2-异丙硫基-6，7-二甲氧基-喹唑啉
Figure A0281193301441
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.80(d，2H)，7.52-7.40(m，4H)，4.38(七重峰，1H)，4.18(s，3H)，3.94(s，3H)，3.07(七重峰，1H)，1.53(d，6H)，1.36(d，6H)。
MS：383(M+1)+
实施例136：2-叠氮基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.13(s，1H)，7.78(d，2H)，7.62(s，1H)，7.44(d，2H)，4.22(s，3H)，3.96(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，1.36(d，6H)。
MS：350(M+1)+
实施例137：4-(4-叔丁基-苯基)-2-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉
Figure A0281193301451
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.78(d，2H)，7.63(d，2H)，7.42(s，1H)，7.33(s，1H)，3.98(s，3H)，3.83(s，3H)，1.37(s，9H)。
MS：357(M+1)+
实施例138：4-(4-叔丁基-苯基)-2，6，7-三甲氧基-喹唑啉
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.77(d，2H)，7.57(d，2H)，7.37(s，1H)，7.26(s，1H)，4.18(s，3H)，4.07(s，3H)，3.83(s，3H)，1.38(s，9H)。
MS：353(M+1)+
实施例139：2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-喹唑啉
Figure A0281193301453
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.96(d，1H)，7.75(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.45-7.39(m，3H)，3.83(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，1.35(d，6H)。
MS：313(M+1)+
实施例140：4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-喹唑啉
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.92(宽峰，1H)，8.64(d，1H)，8.36(d，1H)，7.82-7.39(m，8H)，5.70(s，2H)，3.83(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.33(d，6H)。
MS：386(M+1)+
实施例141：4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-喹唑啉-2-甲腈
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.08(d，1H)，7.76(d，2H)，7.65(dd，1H)，7.52-7.43(m，3H)，3.91(s，3H)，3.04(七重峰，1H)，1.34(d，6H)。
MS：304(M+1)+
实施例142：4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-2-三氟甲基-喹唑啉
将100mg(0.29mmol)2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉、45mg(1.16mmol)铜粉和107μl(1.16mmol)CF2Br2在2ml二甲基乙酰胺中的混合物于150℃下搅拌2天。在用水和乙酸乙酯萃取后，经快速色谱分离出标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.77(d，2H)，7.53(s，1H)，7.49(s，1H)，7.45(d，2H)，4.10(s，3H)，3.97(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，1.33(d，6H)。
MS：377(M+1)+
实施例143：4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-喹唑啉的合成
在-78℃下，向4ml THF中的166mg(1.16mmol)CuBr中滴加773μl(2.32mmol)3M甲基碘化镁溶液。在搅拌20分钟后，在相同温度下加入50mg(0.145mmol)2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉。搅拌1小时后，将反应混合物升至室温，继续搅拌过夜。在用50ml乙酸乙酯稀释并过滤后，用盐水萃取反应混合物。将有机相蒸发，得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.70(d，2H)，7.44-7.33(m，4H)，4.07(s，3H)，3.91(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.89(s，3H)，1.32(d，6H)。
MS：323(M+1)+
实施例144：1-环己基甲基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
A.[2-(环己基甲基-氨基)-4，5-二甲氧基-苯基]-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A0281193301481
将100mg(0.334mmol)(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮、37μl(0.306mmol)环己基醛、765mg分子筛(3)和22μl乙酸在2ml甲醇中的混合物搅拌半小时，然后向其中加入21mg(0.327mmol)NaCNBH3。在室温下搅拌20小时后，再加入37μl(0.306mmol)环己基醛和21mg(0.327mmol)NaCNBH3，再搅拌48小时。用硅藻土过滤后，将反应混合物用碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取。将产物通过反相制备型HPLC纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.54(d，2H)，7.29(d，2H)，7.06(s，1H)，6.27(s，宽峰，1H)，3.96(s，3H)，3.68(s，3H)，3.08(d，2H)，2.97(七重峰，1H)，1.94-1.89(m，2H)，1.88-1.49(m，5H)，1.32-1.01(m，4H)，1.29(d，6H)。
MS：396(M+1)+
B.1-环己基甲基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193301482
向50mg(0.126mmol)(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的1ml乙酸溶液中加入8mg(0.126mmol)氰酸钠。在室温下搅拌24小时后，蒸出溶剂，将残余物用二氯甲烷/0.1M NaOH萃取。用***/己烷进行重结晶，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.69(d，2H)，7.38(d，2H)，7.27(s，1H)，6.77(s，1H)，4.19(m，2H)，4.05(s，3H)，3.83(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，2.04-1.62(m，7H)，1.31(d，6H)，1.32-1.16(m，4H)。
MS：421(M+1)+
按照与上面所述实施例类似的方法制备下述实施例的甲酮化合物：
实施例145：{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮
Figure A0281193301491
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.50(d，2H)，7.28(d，2H)，7.01(s，1H)，6.61(d，2H)，6.31(t，1H)，6.16(s，1H)，3.88(s，3H)，3.77(s，6H)，3.65(s，3H)，3.35(s，2H)，2.97(七重峰，1H)，1.49(s，6H)，1.29(d，6H)。
MS：492(M+1)+
2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-喹唑啉和相关化合物的合成
实施例146：2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-喹唑啉的合成
A.6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2，4-二酮的合成
Figure A0281193301502
向15g(90mmol)2-氨基-5-甲氧基苯甲酸的100ml二噁烷溶液中加入6.6ml(117mmol)乙酸。将反应混合物冷却(15℃)，在2小时内滴加入9.4g(117mmol)氰酸钾的22ml水溶液。此后，加入57.4g(1.43mol)NaOH，再将反应混合物回流90分钟。冷却后，将反应反应混合物缓慢地用260ml12N的HCl酸化(pH3)。滤出形成的沉淀，用水、丙酮并最后用***洗涤，得到浅褐色结晶。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：11.25(s，1H)，11.00(s，1H)，7.31-7.08(m，3H)，3.77(s，3H)。
MS：193(M+1)+
B.2，4-二氯-6-甲氧基-喹唑啉的合成
将12.4ml(136.3mmol)POCl3和32.7ml(204.5mmol)N，N-二乙基苯胺加至13.1g(68.2mmol)6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2，4-二酮的悬浮液中并将形成的混合物加热回流4小时。冷却后，将反应混合物倒入600ml水中。用400ml乙酸乙酯萃取后，将有机层干燥并蒸发至30ml，得到橙色沉淀。滤出沉淀，用甲苯和己烷洗涤，干燥。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.97(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.47(d，1H)，3.98(s，3H)。
MS：229(M+1)+
C.2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-喹唑啉的合成
向6.2g(27mmol)2，4-二氯-6-甲氧基-喹唑啉的100ml DMF溶液中加入1.9g(6.2mmol)三-O-甲苯基膦、4.2g(26mmol)4-异丙基苯硼酸、620mg(2.7mmol)乙酸钯(II)和24ml 2N K2CO3水溶液。在110℃下加热3小时后，将混合物冷却至室温，用硅藻土过滤。将溶液用***/盐水萃取，将有机层干燥并蒸发。进行色谱处理(己烷/乙酸乙酯)，得到黄色油状的所需产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.92(d，1H)，7.75(d，2H)，7.37(dd，1H)，7.25-7.21(m，3H)，3.93(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：313(M+1)+
实施例147：4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193301521
向2.7g(8.7mmol)氯-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-喹唑啉的20ml二噁烷溶液中加入20ml 4N HCl。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。蒸出二噁烷，将残余的水相用浓氢氧化钠调节至pH12。将形成的沉淀用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥并蒸发，得到黄色固体状的所需产物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.63(d，2H)，7.42(d，2H)，7.26(m，2H)，7.03(d，1H)，3.67(s，3H)，3.29(七重峰，1H)，1.26(d，6H)。
MS：295(M+1)+
实施例148：1-(4-氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A0281193301522
向100mg(0.34mmol)4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮的3ml THF/DMF(7∶1)溶液中加入LiHMDS(510μl，1M THF溶液)、109mg(0.68mmol)4-氯苄基氯和76mg(0.51mmol)碘化钠。将反应混合物在50℃下加热过夜。在用乙酸乙酯/盐水萃取后，将有机层干燥并蒸发。进行色谱处理(己烷/乙酸乙酯)后得到黄色油状的产物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.70(d，2H)，7.48-7.29(m，8H)，7.20(s，1H)，5.58(s，2H)，3.71(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。
MS：419(M+1)+
按照与上述实施例类似的方法制备如下实施例的化合物。
实施例149：1-(4-溴-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，2H)，7.46-7.36(m，5H)，7.27-7.16(m，4H)，5.49(s，2H)，3.70(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：465(M+1)+
实施例150：1-(4-氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，2H)，7.40-7.20(m，7H)，7.04-6.98(m，2H)，5.51(s，2H)，3.76(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：403(M+1)+
实施例151：乙酸4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ：7.77(d，2H)，7.42-7.21(m，7H)，7.04(d，2H)，5.57(s，2H)，3.78(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.25(s，3H)，1.35(d，6H)。
MS：443(M+1)+
实施例152：4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基-苄基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301542
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.68(d，2H)，7.50-7.41(m，4H)，7.25-7.17(m，3H)，6.87(d，2H)，5.41(s，2H)，3.69(s，3H)，3.68(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，1.26(d，6H)。
MS：415(M+1)+
实施例153：1-(4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.67(d，2H)，7.42-7.25(m，5H)，7.13(d，2H)，6.77(d，2H)，5.42(s，2H)，3.78(s，3H)，2.99(七重峰，1H)，1.26(d，6H)。
MS：401(M+1)+
实施例154：4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301552
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.59(d，2H)，7.42-7.20(m，6H)，7.15(d，1H)，5.60(s，2H)，3.77(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：453(M+1)+
实施例155：4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-硝基-苄基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.18(d，2H)，7.71(d，2H)，7.55-7.22(m，7H)，5.63(s，2H)，3.72(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。
MS：430(M+1)+
实施例156：4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲硫基-苄基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.69(d，2H)，7.49-7.44(m，4H)，7.22-7.17(m，5H)，5.44(s，2H)，3.70(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.41(s，3H)，1.27(d，6H)。
MS：431(M+1)+
实施例157：1-(4-氨基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301562
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.71(d，2H)，7.53(d，1H)，7.39-7.06(m，6H)，6.72-6.64(m，2H)，5.48(s，2H)，3.75(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：400(M+1)+
实施例158：4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸甲酯
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.90(d，2H)，7.71(d，2H)，7.49-7.36(m，6H)，7.20(d，1H)，5.56(s，2H)，3.81(s，3H)，3.70(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。
MS：443(M+1)+
实施例159：4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲磺酰基-苄基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301572
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.87(d，2H)，7.71(d，2H)，7.54-7.42(m，6H)，7.21(d，1H)，5.60(s，2H)，3.71(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。
MS：463(M+1)+
实施例160：1-[4-(2-氯-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.71(d，2H)，7.41-7.20(m，7H)，6.83(d，2H)，5.48(s，2H)，4.18(t，3H)，3.81-3.73(m，5H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：463(M+1)+
实施例161：N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.79-7.71(m，4H)，7.42-7.13(m，7H)，6.85(宽峰，1H)，5.59(s，2H)，3.76(s，3H)，3.52(q，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.51(t，2H)，2.26(s，6H)，1.32(d，6H)。
MS：499(M+1)+
实施例162：4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-.N.-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺
Figure A0281193301591
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.79(d，2H)，7.71(d，2H)，7.42-7.13(m，7H)，5.57(s，2H)，3.75(s，3H)，3.57(q，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.78(t，2H)，2.66(s，4H)，1.82(s，4H)，1.32(d，6H)。
MS：525(M+1)+
实施例163：N-(2-乙基氨基-乙基)-4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酰胺
1H-NMR(300MHz，MeOD)：7.81(d，2H)，7.72(d，2H)，7.52-7.32(m，7H)，5.63(s，2H)，3.75(s，3H)，3.63(t，2H)，3.16-2.97(m，5H)，1.34(d，6H)，1.26(t，3H)。
MS：499(M+1)+
实施例164：1-(2-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.94(s，1H)，7.86(d，1H)，7.69(d，2H)，7.50-7.20(m，6H)，6.98(d，1H)，6.86(t，1H)，5.48(s，2H)，3.80(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：401(M+1)+
实施例165：1-(2-氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301602
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.75(d，2H)，7.45-6.93(m，9H)，5.63(s，2H)，3.76(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：419(M+1)+
实施例166：4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(2-甲基-苄基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301603
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.73(d，2H)，7.50-6.88(m，8H)，6.53(d，1H)，5.40(s，2H)，3.72(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.41(s，3H)，1.28(d，6H)。
MS：399(M+1)+
实施例167：4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(2-硝基-苄基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301611
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.24(dd，1H)，7.60-7.39(m，8H)，6.92(dd，1H)，5.79(s，2H)，3.73(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，1.28(d，6H)。
MS：430(M+1)+
实施例168：2-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲腈
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.92(d，1H)，7.71(d，2H)，7.61-7.39(m，6H)，7.23(d，1H)，7.00(d，1H)，5.63(s，2H)，3.73(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。
MS：410(M+1)+
实施例169：4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.70(d，2H)，7.49-7.44(m，4H)，7.26-7.18(m，2H)，6.89-6.75(m，3H)，5.46(s，2H)，3.71(s，6H)，3.01(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。
MS：415(M+1)+
实施例170：3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲腈
Figure A0281193301622
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.82-7.42(m，10H)，7.20(s，1H)，5.53(s，2H)，3.71(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。
MS：410(M+1)+
实施例171：1-(2，6-二氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301631
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，2H)，7.40-7.23(m，6H)，6.87(t，2H)，5.71(s，2H)，3.75(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：421(M+1)+
实施例172：1-(2，4-二氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，2H)，7.43-7.20(m，6H)，6.62-6.73(m，2H)，5.54(s，2H)，3.77(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：421(M+1)+
实施例173：1-(3，4-二氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301641
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.73(d，2H)，7.42-7.05(m，8H)，5.49(s，2H)，3.77(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：421(M+1)+
实施例174：1-(3，4-二氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.71(d，2H)，7.42-7.13(m，8H)，5.49(s，2H)，3.77(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：453(M+1)+
实施例175：4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(2，4，6-三氟-苄基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，2H)，7.40-7.25(m，5H)，6.66(t，2H)，5.64(s，2H)，3.76(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：439(M+1)+
实施例176：4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-五氟苯基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301652
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.71(d，2H)，7.42-7.20(m，5H)，5.68(s，2H)，3.78(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：475(M+1)+
实施例177：4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-3-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301661
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.17(s，1H)，8.74(d，1H)，8.58(d，1H)，7.90(t，1H)，7.73(d，2H)，7.46-7.35(m，4H)，5.78(s，2H)，3.79(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，1.33(d，6H)。
MS：386(M+1)+
实施例178：4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-2-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301662
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.57(s，1H)，7.71(d，2H)，7.62(t，1H)，7.53(d，1H)，7.41-7.175(m，6H)，5.65(s，2H)，3.75(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：386(M+1)+
实施例179：1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.46(d，1H)，7.74-7.65(m，3H)，7.41-7.16(m，6H)，5.52(s，2H)，3.77(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：420(M+1)+
实施例180：4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(5-硝基-呋喃-2-基甲基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301672
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.69(d，2H)，7.56-7.37(m，6H)，6.70(d，1H)，5.53(s，2H)，3.80(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：420(M+1)+
实施例181：4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301681
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.09(d，2H)，7.75-7.22(m，9H)，6.97(d，1H)，5.82(s，2H)，3.78(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：413(M+1)+
实施例182：1-异丁基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301682
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.72-7.40(m，6H)，7.18(d，1H)，4.08(d，2H)，3.75(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，2.15(七重峰，1H)，1.23(d，6H)0.95(d，6H)。
MS：351(M+1)+
实施例183：1-[2-(1.H.-吲哚-2-基)-乙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301691
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.12(宽峰，1H)，7.75-7.67(m，3H)，7.42-7.12(m，9H)，4.58(t，2H)，3.78(s，3H)，3.30(t，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：438(M+1)+
实施例184：4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-苯乙基-1H-喹唑啉-2-酮
m.p.133-135℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.70(d，2H)，7.20-7.45(m，10H)，4.49(t，2H)，3.79(s，3H)，3.12(t，2H)，3.01(七重峰，1H)，1.33(d，6H)。
MS：399(M+1)+
实施例185：[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基]-乙酸乙酯
Figure A0281193301701
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.70(d，2H)，7.40-7.31(m，4H)，7.08(d，1H)，5.08(d，2H)，4.25(q，2H)，3.78(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，2.15(七重峰，1H)，1.32-1.26(m，9H)。
MS：381(M+1)+
实施例186：[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基]-乙腈
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.69(d，2H)，7.51-7.20(m，5H)，5.26(d，2H)，3.81(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：334(M+1)+
实施例187：1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301711
将2.00g(6.28mmol)4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、0.72ml(6.28mmol)环氧苯乙烯、0.143g(0.628mmol)苄基-三乙基氯化铵(TEBA)、0.086g(0.628mmol)碳酸钾和5ml二噁烷的混合物在90℃下加热18小时。用水进行处理，然后进行硅胶色谱得到1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，2H)，7.56(d，2H)，7.49(m，1H)，7.43-7.30(m，7H)，5.31(dd，1H)，4.68(d，2H)，4.66(dd，1H)，4.39(dd，1H))3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：439(M+1)+
实施例188：乙酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基]-1-苯基-乙酯
Figure A0281193301712
将100mg(0.228mmol)1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的1ml乙酸酐溶液在100℃下加热18小时。将反应混合物倒入1M氢氧化钠水溶液中，用***萃取。产物用制备型反相HPLC进行纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.71(d，2H)，7.60-7.33(m，10H)，6.31(dd，1H)，4.72(dd，1H)，4.68(d，2H)，4.59(dd，1H)，3.01(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.93(s，3H)，1.32(d，6H)。
MS：481(M+1)+
实施例189：4-(4-异丙基-苯基)-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
向200mg(0.456mmol)1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的2ml丙酮溶液中加入0.17ml(0.45mmol)Jones试剂。在室温下搅拌30分钟后，用水进行处理然后用乙酸乙酯重结晶得到4-(4-异丙基-苯基)-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.09(d，2H)，7.75(d，2H)，7.67(t，1H)，7.54(t，2H)，7.52(d，1H)，7.38(d，2H)，7.34(dd，1H)，6.98(d，1H)，5.82(s，2H)，4.66(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：437(M+1)+
实施例190：1-[2-(4-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A0281193301731
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.13(dd，2H)，7.76(d，2H)，7.53(d，1H)，7.39(d，2H)，7.36(dd，1H)，7.22(t，2H)，7.00(d，1H)，5.78(s，2H)，4.67(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：455(M+1)+
游离形式或可药用酸加成盐形式的如上所定义的本发明的试剂、如式I的化合物、特别是例举的那些，显示出药理学活性并可用作药物，例如用于治疗如下提出的疾病和病症。
肌醇磷酸形成实验：
为测定在人甲状旁腺钙传感受体(PCaR)的拮抗活性，将化合物进行功能实验，在用人PcaR稳定转染的CCL39成纤维细胞中测量对钙诱导的肌醇磷酸形成的抑制作用。
将细胞接种于24孔板并生长至融合。然后，将培养物用[3H]肌醇(74Mbq/ml)在无血清的培养基中标记24小时。标记后，将细胞用改良的Hepes缓冲盐溶液(mHBS：130mM NaCl，5.4mM KCl，0.5mM CaCl2，0.9mMMgSO4，10mM葡萄糖，20mM HEPES，pH7.4)洗涤一次并在37℃下、在20mM LiCl的存在下用mHBS进行培养，以阻断肌醇单磷酸酶的活性。在用5.5mM钙刺激PCaR之前3分钟加入试验化合物，并继续培养20分钟。此后，将细胞用10mM冰冷的甲酸进行萃取，并用阴离子交换色谱法和液相闪烁计数法测定形成的肌醇磷酸。
细胞内游离钙试验：
另一种测定对PCaR拮抗作用的方法包括测量对由细胞外的钙刺激的细胞内钙瞬时变化的抑制作用。
将用人PCaR稳定转染的CCL39成纤维细胞以40’000细胞/孔接种至96孔Viewplates并培养24小时。然后，除去培养基，代之以新鲜的培养基，该新鲜培养基含有2μM Fluo-3AM(Molecular Probes，Leiden，荷兰)。在常规实验中，将细胞在37℃，5％CO2下培养1小时。此后，将板用mHBS洗涤两次，然后向孔中重新加入100μl包含试验化合物的mHBS。在室温下继续培养15分钟。为记录细胞内游离钙的变化，将板转移至荧光成像板读数器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)上。记录由5次测量值(每次0.4秒)组成的基线(激发激光488nm)。然后，将细胞用钙(2.5mM终浓度)刺激，记录在3分钟内的荧光变化。
当在上述试验中进行测量时，本发明试剂的IC50值通常为约50μM至约10nM或更低。
因此，本发明的试剂表明可用于预防或治疗所有与钙的排除或吸收增加有关的骨疾病，或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病，如各种起因的骨质疏松症(例如少年型、绝经期、绝经后、创伤后、由年老引起的或由于皮质类固醇治疗或不运动引起的)、骨折、骨病，包括与骨骼去矿化作用有关的急性期和慢性期、骨质软化症、牙周骨损失或由于关节炎或骨关节炎造成的骨损失，或用于治疗甲状旁腺机能减退。
其它可预防或治疗的疾病和病症包括，例如，癫痫发作、中风、头部外伤、脊髓损伤、低氧引起的神经细胞损伤(如心搏停止或新生儿窘迫)、癫痫症、神经变性性疾病(如早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病和帕金森氏病)、痴呆、肌紧张、抑郁症、焦虑、恐慌性疾病、强迫性疾病、外伤后紧张性疾病、精神***症、精神安定剂诱发的恶性综合征、充血性心力衰竭；高血压；肠运动障碍(如腹泻)、结肠痉挛和皮肤病性疾病，如组织愈合，例如烧伤、溃疡和创伤。
本发明的试剂特别适用于预防或治疗各种起因的骨质疏松症。
对于所有上述应用来说，指示的日剂量为约0.03至约300mg，优选0.03至30，更优选0.1至10mg本发明化合物。本发明的试剂可一天给药两次或甚至一周给药两次。
本发明的试剂可以游离形式或可药用盐的形式给药。该盐可按照常规方式制备，并显示出与游离化合物大致相同的活性。本发明还提供了一种药物组合物，其包含游离碱形式或可药用盐形式的本发明试剂，以及可药用的稀释剂或载体。该组合物可以常规方式配制。本发明的试剂可以任一种常规途径给药，例如非肠道给药，如以注射溶液或混悬液的形式给药；肠内给药，如口服给药，例如以片剂或胶囊的形式给药；或者以透皮形式、经鼻给药形式或栓剂的形式给药。
因而，本发明进一步提供了：
a)用作药物的本发明的试剂或其可药用盐；
b)在需要进行治疗的患者中预防或治疗上述疾病的方法，该方法包括向所述患者施用有效量的本发明的试剂或其可药用盐；
c)本发明的试剂或其可药用盐在制备例如在上述方法b)中使用的药物组合物中的用途。
根据本发明的另一个实施方案，本发明的试剂可用做其它治疗方法的助剂或辅剂，如采用骨吸收抑制剂的疗法，例如在骨质疏松症的治疗中、特别是采用钙、降钙素或其类似物或衍生物(如鲑鱼、鳗鱼或人降钙素)、甾体激素如***、部分***激动剂或***-孕酮联用、SERM(选择性***受体调节剂)，如雷洛昔芬、lasofoxifene、TSE-424、FC1271、替勃龙(Livial)、维生素D或其类似物或PTH、PTH片断或PTH衍生物，如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS893的治疗中。
当本发明的试剂作为辅剂与骨吸收抑制疗法联合给药时，共同给药的抑制剂的剂量当然取决于所采用抑制剂药物的类型，例如，其是否为甾体化合物或降钙素，并且还取决于所治疗的疾病、是治愈性的治疗还是预防性的治疗，以及给药方案等。

Claims (12)

1.式I化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐在制备用于促进甲状旁腺激素释放的药物中的用途
其中
为
Figure A0281193300023
或
其中Y为O或S；
R1表示1-3个取代基，其彼此独立地选自：OH、SH、卤素、NO2、取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链烯氧基、低级链炔基、低级链炔氧基、低级链烷酰基、低级烷基砜、低级烷基亚砜或氨基)；
R2为H或取代或未取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基或羰基低级烷基)；
R3表示1-3个取代基，选自：卤素、取代或未取代的(低级烷基、环烷基、低级烷氧基或氨基)；
R4’为氰基、卤素、叠氮化物(-N＝N＝N)或取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、芳氧基、芳基低级烷氧基或氨基)。
2.一种预防或治疗与钙的排除或吸收增加有关的骨疾病或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病的方法，其中，向需要进行该治疗的患者施用有效量的权利要求1所定义的式I化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐。
3.一种用于预防或治疗与钙的排除或吸收增加有关的骨疾病或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病的药物组合物，其包含权利要求1所定义的式I化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐，并含有可药用赋形剂、稀释剂或载体。
4.式II或式III化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐在制备用于促进甲状旁腺激素释放的药物中的用途
Figure A0281193300031
其中
Y为O或S；
R1’表示1或2个取代基，其彼此独立地选自：H、OH、卤素、NO2、取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链烯氧基、低级链炔基、低级链炔氧基、低级链烷酰基或氨基)，其中，任选存在的取代基为1或2个彼此独立地选自卤素、低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基或氰基的取代基；
R2’为H或取代或未取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基或羰基低级烷基)，这些基团可被最多5个取代基、通常为1、2或3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素、硝基、氰基、氨基、OH、SH、低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基磺酰基、低级烷基羰基氧基、三氟甲基、任选卤代的芳基、任选被氧代基团取代的吡咯烷基或-X-A-Z，
其中
    -X-为-CO-O-、-O-、-CH2-O-、-CO-NR5-、-NR5-、-CH2-NR5-、
-CO-CH2-、-S-、-SO-NR5-、-SO2-NR5-、-NR5-CO-或-O-CO-，其中
R5为H或取代或未取代的(低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基-低级
烷基、芳基低级烷基或任选地单或二-低级烷基-取代的氨基低级烷基)，
    -A-为C1-C10烷基，其任选地被一个或多个-O-、-S-或-NR5-中断，
    Z为H、卤素、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、-NR5R5’、
-N+R5R5’R5”、-COOH、咪唑基、任选地被R5取代的-哌嗪基、
-CH(COOH)2、-SO3 -、-NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5’、
-NR5-(CH2)n-CH2-OR5、4-吗啉基或四氢吡喃基，
其中R5、R5’和R5”彼此独立地为H或取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或芳基低级烷基)，或
R5、R5’或R5”可键合在一起形成取代或未取代的N-杂环，其包含3-8个环原子，其中的一个或多个可进一步包含选自O、S或-NR5-的其它杂原子，其中，R5如前所定义；
R3’表示1个在4-位上的取代基，其选自取代或未取代的(低级烷基或氨基)；
R4’为卤素；氰基；未取代的低级烷基；未取代的或被一个选自OH或芳基的取代基取代的(C1-C4烷氧基、苯氧基或吡啶氧基)；未取代的氨基；被任选卤代的单或二-低级烷基取代的氨基；或二取代从而形成任选地被单或二-低级烷基取代的5-7元杂环的氨基，所述杂环任选地进一步包含选自O、S、N或NR的其它杂原子，其中R为H或低级烷基。
5.式IV的化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐
其中，R1’如前所定义，R3”为低级烷基且R2”为取代或未取代的低级烷基、芳基-低级烷基、环烷基-低级烷基、芳基或环烷基；
条件是，式IV化合物不为1-苄基-4-苯基-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮、1-(2-吡啶基甲基)-4-苯基-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮、1-(2-呋喃基甲基)-4-苯基-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮或1-(2-噻吩基甲基)-4-苯基-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮。
6.式V的化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐
Figure A0281193300052
其中，R1’和R2’如前所定义并且
R4”为卤素；氰基；甲基；乙基；三氟甲基或未取代或被一个选自OH或芳基的取代基取代的(C1-C4烷氧基、苯氧基或吡啶氧基)；或未取代的氨基；被任选卤代的单或二-低级烷基取代的氨基；或二取代从而形成任选地被单或二-低级烷基取代的5-7元杂环的氨基，所述杂环任选地进一步包含选自O、S、N或NR的其它杂原子，其中R为H或低级烷基。
7.选自如下的化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐：
6-炔丙基氨基-1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮；
6-烯丙基氨基-1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮；
1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮；
6-烯丙氧基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮；
1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮；
5-烯丙基-6-羟基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮；
3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸
2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙酯(三氟乙酸盐)；
1-(2-氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮；
6-烯丙氧基-1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮；
乙酸4-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯酯；
1-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(2-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
1-(3-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
1-[2-(6-咪唑-1-基-己氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(7-哌啶-1-基-庚氧基)-苄基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮(三氟乙酸盐)；
4-(4-异丙基-苯基)-1-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苄基}-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苄基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苄基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
4-(4-异丙基-苯基)-1-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苄基}-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
1-[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
4-(4-异丙基-苯基)-1-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苄基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
甲磺酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯酯；
2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺；
4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺；
N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；
N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
4-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-丁酰胺；
N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁酰胺；
N-{3-[6-烯丙氧基-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁酰胺；
1-苄基-4-(3-氯-4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
1-环己基甲基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮；
{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮；
1-(2-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮；
1-[2-(4-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮。
8.式VII’化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐(在制备用于促进甲状旁腺激素释放的药物中的用途)
其中，R1、R2和R3如上述对式I的定义；
或者R1作为2-位上的取代基与R2相连形成一个取代或未取代的4-8个环原子的含N烃环，该环任选地进一步含有选自O、S或NR5的其它杂原子，其中R5为H或取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或芳基低级烷基)。
9.式VII化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐(在制备用于促进甲状旁腺激素释放的药物中的用途)
Figure A0281193300082
其中，R1’、R2’和R3’如上述对式II的定义。
10.式VII”化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐
Figure A0281193300091
其中
各R1”彼此独立地为H、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级链炔氧基、低级烷基氨基、低级链烯基氨基或低级链炔基氨基；
R2为低级烷基、芳基甲基、环烷基甲基，或被最多5个取代基取代的芳基甲基或环烷基甲基，所述取代基彼此独立地选自卤素、硝基、氰基、OH、SH、低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基磺酰基、低级烷氧基羰基氧基、三氟甲基、苯基或-X-A-Z，其中-X-、-A-、-Z如上所定义；
R3”为取代或未取代的(低级烷基或氨基)。
11.制备式II或式III的本发明试剂的方法
其中，各个符号如权利要求4中所定义，该方法包括
a)对于式II的本发明试剂，
Figure A0281193300101
将式VII化合物
用缩合剂如氯磺酰基异氰酸酯(ClSO2NCO)或氰酸钠或硫氰酸钠环化；
b)对于式II的本发明试剂，将式XII化合物
Figure A0281193300103
用光气或硫光气环化；
c)对于其中R2’为取代或未取代的苄基的式II的本发明试剂，将式XXXXII的本发明试剂
Figure A0281193300111
用相应的取代或未取代的苄基卤化物在1-位上进行烷基化；
d)对于式II的本发明试剂，将式XVII的化合物氧化；
Figure A0281193300112
例如，在高碘酸钠和痕量的三氯化钌水合物的存在下氧化；
e)对于式III的本发明试剂
其中，R1’和R3’如前所定义，并且其中R4’为卤素、例如氯，使相应的4-卤代如氯代的式XXXX的喹唑啉
Figure A0281193300121
与相应的式XXXXI的苯硼酸偶联；
Figure A0281193300122
然后，如果需要的话，将R1’、R2’、R3’或R4’残基转化成另一种R1’、R2’、R3’或R4’残基，得到另一种式II或III的化合物。
12.制备式VII的本发明试剂的方法
Figure A0281193300123
其中，R1’、R2’和R3’如上所定义，该方法包括
a)使式XXX的相应的氨基二苯酮化合物烷基化
Figure A0281193300124
其中，R1和R3如上所定义，或者
b)将式VIII的卤代、如氯代的前体用相应的胺R2-NH2胺化
Figure A0281193300131
其中，R1’和R3’如前所定义(例如当R1’为活化基团，如苯氨基环4-位上的NO2时)，然后，如果需要的话，将R1’、R2’或R3’残基转化成另一种R1’、R2’或R3’残基，得到另一种式VII的化合物。
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