CN1942428A - Cetp抑制剂 - Google Patents

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J·博恩
邓巧临
吕志俭
P·J·辛克莱尔
G·E·泰勒
C·F·汤普逊
N·库雷希
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    • C07D333/28—Halogen atoms

Abstract

由式(I)表示的化合物，包括该化合物的可药用盐在内，是CETP抑制剂，并且可用于升高HDL－胆固醇、降低LDL－胆固醇，以及用于治疗或预防动脉粥样硬化。在式I的化合物中，A1和A2各自为芳环、5－6元杂环、稠合于杂环的芳环、稠合于杂环的苯环、或环烷基环。

Description

CETP抑制剂
技术领域
本发明涉及抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)并因此可在动脉粥样硬化的治疗和预防中具有实用性的一类化合物。
背景技术
动脉粥样硬化及其临床结果、冠心病(CHD)、中风和周围血管疾病对发达国家的健康管理***造成相当巨大的负担。仅在美国，约有一千三百万患者被诊断患有CHD，每年死于CHD的患者超过50万。另外，预计这项花费在未来的四分之一世纪随着肥胖症和糖尿病流行病的继续蔓延而增加。
很久以来，已经认识到，在哺乳动物中，循环脂蛋白分布的变化与动脉粥样硬化和CHD的危险有关。HMG-CoA还原酶抑制剂，特别是他汀类药物，在临床上成功减少冠状动脉事件是基于减少循环低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，LDL-C水平直接涉及增加的动脉粥样硬化危险。最近，流行病学研究显示，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平和动脉粥样硬化逆相关，得出的结论是低血清HDL-C水平与增加的CHD危险有关。
脂蛋白水平的代谢控制是牵涉多种因素的复杂的和动态的过程。人类的一个重要的代谢控制是胆固醇酯转移蛋白(CETP)，一种血浆糖蛋白，其催化胆固醇酯从HDL向含apoB的脂蛋白(特别是向VLDL)的转移(参见Hesler，C.B.等人，(1987)Purification andcharacterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein.，J.Biol.Chem.262(5)，2275-2282))。在生理条件下，净反应是其中CETP从apoB脂蛋白携带甘油三酯到HDL和从HDL运输胆固醇酯到apoB脂蛋白的异源交换(heteroexchange)。
在人类中，CETP在反转胆固醇运输中起作用，通过该反转过程，胆固醇从外周组织返回肝脏。有趣的是，许多动物没有CETP，包括具有高HDL水平和已知对冠心病有抵抗力的那些，例如啮齿类动物(参见Guyard-Dangremont，V.等人，(1998)Phospholipid and cholesterylester transfer activities in plasma from 14 vertebrate species.Relation toatherogenesis susceptibility，Comp.Biochem.Physiol. B Biochem.Mol.Biol.120(3)，517-525)。已经进行了涉及CETP活性的自然变异对于冠心病危险的作用的许多流行病学研究，包括对少数已知的人无效突变的研究(参见Hirano，K.-I.，Yamashita，S.和Matsuzawa，Y.，(2000)Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein，Curr.Opin.Lipidol.11(6)，589-596)。这些研究清楚地表明血浆HDL-C浓度和CETP活性之间的逆相关(参见Inazu，A.等人，(2000)Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis，Curr.Opin.Lipidol.11(4)，389-396)，得到的假设是：通过增加HDL-C水平同时降低LDL水平对CETP脂质转移活性的药理学抑制对人类是有益的。
尽管由他汀类药物如辛伐他汀(ZOCOR)所代表的重大的治疗学进步，他汀类药物在动脉粥样硬化和随后发生的动脉粥样硬化疾病事件的治疗和预防中只实现了大约三分之一的危险降低。目前，只有很少的药理学治疗可用于有利地升高HDL-C的循环水平。某些他汀类药物和一些贝特类药物提供HDL-C的最适度增加。已在临床上有据可查的提供用于升高HDL-C最有效治疗的尼克酸受到患者顺应性问题的困扰，部分是由于副作用如潮红。安全地和有效地升高HDL胆固醇水平的药物可以适应重大的但至今仍未得到满足的医疗需要，其提供可以通过与现有治疗相互补充的机制显著改善循环脂质分布的药理学治疗手段。
有几个制药公司正在研究抑制CETP的新类别的化合物。目前没有CETP抑制剂上市。一个CETP抑制剂，托彻普(torcetrapib)，目前处于临床试验中，并且被开发用于与阿托伐他汀组合使用。其在目前没有作为单独治疗用药进行开发。需要新的化合物以便可以发现安全和有效的另外的药用化合物，其单独或与用于治疗脂类代谢紊乱的其它药物组合使用。本文中所述的化合物是非常强力的CETP抑制剂，并且适合用于单独治疗和/或联合治疗。
发明内容
具有式I结构的化合物，包括该化合物的可药用盐，是具有如下所述实用性的CETP抑制剂：
在式I的化合物中：
A1选自：
(a)选自苯基和萘基的芳香环；
(b)稠合于任选包括1-2个双键的5-7元非芳香环烷基环的苯环；
(c)具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子并且还任选包括1-3个双键和羰基或-N(O)-基团的5-6元杂环，其中A1与所连接苯环的连接点为碳原子；和
(d)包括稠合于具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子并且任选包括1-2个双键的5-6元杂环的苯环的苯并杂环，其中A1与所连接苯环的连接点为碳原子；
A2选自：
(a)选自苯基和萘基的芳香环；
(b)稠合于任选包括1-2个双键的5-7元非芳香环烷基环的苯环；
(c)具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子并且还任选包括1-3个双键和羰基或-N(O)-基团的5-6元杂环；
(d)包括稠合于具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子并且任选包括1-2个双键的5-6元杂环的苯环的苯并杂环；和
(e)任选包括1-3个双键的-C3-C8环烷基环；
其中A1和A2各自任选被1-5个独立地选自Ra的取代基取代；
每个Ra独立地选自-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、任选包括1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基、任选包括1-3个双键的-OC3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-NR10C(＝O)OC1-C6烷基、-NR10C(＝O)NR10R11、-S(O)xC1-C6烷基、-S(O)yNR10R11、-NR10S(O)yNR10R11、卤素、-CN、-NO2和具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，所述杂环还任选包括羰基并且还任选包括1-3个双键，
其中对于其中Ra选自杂环、-C3-C8环烷基、-OC3-C8环烷基和-C(＝O)C3-C8环烷基的化合物，Ra的杂环和-C3-C8环烷基任选被1-5个取代基取代，取代基独立地选自卤素、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选被1-7个卤素取代，
其中对于其中Ra选自-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基、-C(＝O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-NR10C(＝O)OC1-C6烷基和-S(O)xC1-C6烷基的化合物，Ra的烷基、烯基和炔基任选被1-15个卤素取代并且还任选被1-3个取代基取代，取代基独立地选自(a)-OH、(b)-CN、(c)-NR10R11、(d)任选包括1-3个双键并且任选被1-15个卤素取代的-C3-C8环烷基、(e)任选被1-9个卤素取代并且还任选被1-2个独立地选自-OC1-C2烷基的取代基取代的-OC1-C4烷基、(f)任选包括1-3个双键并且任选被1-15个卤素取代的-OC3-C8环烷基、(g)-CO2H、(h)-C(＝O)CH3和(i)任选被1-9个卤素取代的-CO2C1-C4烷基；
n为选自0和1的整数；
p为0-4的整数；
x为选自0、1和2的整数；
y为选自1和2的整数；
Z选自-S(O)xC1-C6烷基、-S(O)2NR17R18、-C(＝S)OC1-C6烷基和-C(＝O)X，其中X选自H、-C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-SC1-C6烷基和-NR10R11；其中在所有情况中，-C1-C6烷基任选被1-13个卤素和1-2个独立地选自-OC1-C3烷基、-CN和-NO2的取代基取代，其中-OC1-C3烷基任选被1-7个卤素取代并且还任选被1-2个-OC1-C2烷基取代；
R1、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自H、-OH、卤素、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、-OC1-C4烷基和-NR10R11，其中-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基和-OC1-C4烷基各自任选被1-9个卤素取代并且各自还任选被1-2个独立地选自-OH、-C(＝O)CH3、-OC(＝O)CH3、-OC1-C2烷基和-OC1-C2亚烷基(OC1-C2烷基)的基团取代；
R10和R11各自独立地选自H、-C1-C5烷基、-C(＝O)C1-C5烷基和-S(O)yC1-C5烷基，其中在所有情况中，-C1-C5烷基任选被1-11个卤素取代；和
R17和R18各自独立地选自H、-C1-C5烷基和-C3-C7环烷基，其中-C1-C5烷基和-C3-C7环烷基任选被1-13个卤素取代。
发明的详细说明
本发明的化合物的亚类具有如下所示的式Ia的结构，或其可药用盐：
在式Ia的化合物中：
A1选自：
(a)选自苯基和萘基的芳香环；
(b)具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子并且还任选包括1-3个双键和羰基或-N(O)-基团的5-6元杂环，其中A1与所连接苯环的连接点为碳原子；和
(c)包括稠合于具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子并且任选包括1-2个双键的5-6元杂环的苯环的双环，其中A1与所连接苯环的连接点为碳原子；
其中A1任选被1-4个取代基取代，取代基独立地选自-C1-C5烷基、-OC1-C3烷基、-CO2C1-C3烷基、-CO2H、卤素、-NR10R11、-C(＝O)C1-C3烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)NR10R11、-SC1-C3烷基、-C2-C3烯基、-CN、-NO2、-C3-C6环烷基和具有1-3个独立地选自N、S和O的杂原子并且还任选包括1-3个双键的5-6元杂环，其中在所有情况中，-C1-C3烷基和-C1-C5烷基任选被1-6取代基取代，取代基独立地选自1-5个卤素和一个-OH；-C3-C6环烷基和5-6元杂环任选被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤素和-C1-C3烷基；和-C2-C3烯基任选被1-3个卤素取代；
A2选自苯基、萘基、-C3-C6环烷基和具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子并且还任选包括1-3个双键和羰基或-N(O)-基团的5-6元杂环，其中A2任选被1-2个独立地选自以下的基团取代：-C1-C4烷基、-OC1-C3烷基、-C(＝O)C1-C3烷基、-C(＝O)H、-NO2、-CN、-S(O)xC1-C3烷基、-NHS(O)2C1-C3烷基、-NR10R11、-NR10C(＝O)R11、-C2-C3烯基、-C(＝O)NR10R11、卤素、-C3-C6环烷基和具有1-3个独立地选自N、S和O的杂原子并且还任选包括1-3个双键的5-6元杂环，其中在所有情况中，C1-C3烷基、C1-C4烷基和C2-C3烯基任选被1-3个卤素取代，-C3-C6环烷基和5-6元杂环任选被1-3个独立地选自卤素和-C1-C3烷基的取代基取代；
x为选自0、1和2的整数；
n为选自0和1的整数；
R1选自H、OH、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基，其中C1-C3烷基和-OC1-C3烷基各自任选被1-3个卤素取代并且还任选被一个-OC1-C2烷基取代；
R2和R3各自独立地选自H、卤素、-NR10R11、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-C2-C3烯基、任选包括双键的-C3-C6环烷基、任选包括双键的-OC3-C6环烷基、-C(＝O)C1-C3烷基、-C(＝O)C3-C6环烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C3烷基、-C(＝O)NR10R11、-CN、-NO2和具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子并且任选包括1-3个双键的5-6元杂环，其中在所有情况中，C1-C3烷基和-C2-C3烯基任选被1-5个卤素取代，并且在所有情况中，-C3-C6环烷基和5-6元杂环任选被1-3个独立地选自卤素、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代；和
R10和R11各自独立地选自H和-C1-C3烷基。
在式Ia的亚类中，
R2和R3各自独立地选自H、卤素、-NR10R11、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-CN、-NO2和吡啶基，其中在所有情况中，C1-C3烷基任选被1-3个卤素取代。
式Ia的亚类具有式Ib所示结构：
其中各个基团的定义如前所述。
在具有式Ia和式Ib结构的化合物亚类中，R2选自H、卤素、-NR10R11、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-CN、-NO2和吡啶基，其中在所有情况中，C1-C3烷基任选被1-3个卤素取代；和
R3选自H、卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。
在式I、Ia和Ib的亚类中，R1为H、卤素或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任选被1-3个卤素取代。
在式I、Ia和Ib的亚类中，A1可为苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、唑基、异唑基或二唑基。
在式I、Ia和Ib的亚类中，A2可为苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、1-氧化吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、唑基、异唑基、二唑基和C3-C6环烷基。
在式I、Ia和Ib的亚类中，A2可为苯基、吡啶基、噻吩基、1-氧化吡啶基或环己基。
在式I、Ia和Ib的亚类中，A1可为以下之一：2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、4-异唑基、5-1，2，4-二唑基、5-(2，3-二氢苯并呋喃基)或5-吲哚基，其中A1任选被1-2个独立地选自-CH3、-OCH3、乙酰基和卤素的取代基取代。
在式I、Ia和Ib的亚类中，A2可为以下之一：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-氧化吡啶-3-基和环己基，其中A2任选被1-2个独立地选自-CH3、-OCH3、乙酰基和卤素的取代基取代。
在式I、Ia和Ib的亚类中，Z选自-C(＝O)C1-C3烷基、-C(＝O)OC1-C3烷基、-S(O)yC1-C3烷基、-C(＝O)H、-C(O)NR10R11、-C(＝O)SC1-C3烷基和-C(＝S)OC1-C3烷基。
本发明的化合物的亚类具有式II所示的结构：
Figure A20058001107000351
在式II的化合物中，R2选自H、卤素、-NR10R11、-OC1-C3烷基、C1-C3烷基、-CN、-NO2和3-吡啶基，其中在所有情况中C1-C3烷基任选被1-3个卤素取代；
R4选自H、卤素、-C1-C3烷基、-OC1-C2烷基、-SC1-C2烷基和-CN，其中-C1-C3烷基、-SC1-C2烷基和-OC1-C2烷基任选被1-3个F取代；
R5和R6各自独立地为H、卤素、-CH3或-OCH3，其中-CH3和-OCH3任选被1-3个F取代；
R7选自H、-C1-C5烷基、-OC1-C3烷基、-C2-C3烯基、卤素、-CN、-CO2H、-CO2C1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)H、-C(＝O)C1-C3烷基和5-(1，2，4-二唑基)，其中在所有情况中，-C1-C3烷基和-C1-C5烷基任选被1-6个取代基取代，取代基独立地选自1-5个卤素和一个-OH，和-C2-C3烯基任选被1-3个卤素取代；
R8和R9各自独立地选自H、-C1-C3烷基、卤素、-S(O)xC1-C3烷基、-NR10R11、-OC1-C3烷基、C2-C3烯基、-NO2、-CN、-C(O)NR10R11、-NHC(＝O)C1-C3烷基、-NHS(O)2C1-C3烷基、CO2H、CO2C1-3烷基和吡啶基，其中在所有情况中，C1-C3烷基任选被1-3个卤素取代，C2-C3烯基任选被1-3个卤素取代；和
R10和R11各自为H或C1-C3烷基。
在式Ia、Ib和II的亚类中，R1为H或CH3。
在式Ia、Ib和II的亚类中，R2为H、-CF3、-OCH3、-NO2、-CN、卤素、-NH2或3-吡啶基。
在式Ia、Ib和II的亚类中，R2为不同于H的基团。
在式II的亚类中，R4选自H、卤素、-CH3、-C2H5、-OCH3、-OC2H5、-SCH3和-CN。
在式II的亚类中，R5为H或F。
在式II的亚类中，R6为H、F、-CH3或-OCH3。
在式II的亚类中，R7选自H、C1-C4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)CH3、-CH＝CH2、-CN、Cl、F、-CO2H、-CO2C1-C3烷基、-OCH3、-SCH3、-C(＝O)NR10R11、C3-C6环烷基和3-甲基-5-(1，2，4-二唑基)，其中C1-C4烷基和C3-C6环烷基任选被1-6个取代基取代，取代基独立地选自1-5个F和一个-OH。
在式II的亚类中，R8和R9各自独立地选自H；C1-C2烷基，其任选被1-3个F取代；卤素；-CN；-NO2；-S(O)xCH3，其任选被1-3个F取代；-OCH3，其任选被1-3个F取代；-CH＝CH2；-C(＝O)H；-C(＝O)NR10R11；-CO2H；-NR10R11；CO2C1-C3烷基；-NHC(＝O)CH3；-NHS(O)2CH3；和4-吡啶基，其中x为0、1或2。
在式I、Ia、Ib和II的亚类中，R10和R11各自为H或-CH3。
在式I、Ia、Ib和II的亚类中，n为0。在式I、Ia、Ib和II的亚类中，n为1。
在式II的亚类中，R4为-OCH3。
在式II的亚类中，R7为-CH(CH3)2；-CH(OH)CH3；-CH(OH)CF3；-CH(CH3)CF3；-C(OH)(CH3)CF3；-CH3，其任选被-OH或1-3个F取代；-C2H5，其任选被1-5个F取代；n-C3H7；叔-C4H9；-C(＝O)H、-C(＝O)CH3、-CH＝CH2、-CN、Cl、F、-CO2H、-CO2CH3；-OCH3；-SCH3；-C(＝O)NR10R11；3-甲基-5-(1，2，4-二唑基)或C3-C6环烷基。
在式II的亚类中，R5和R6为H。
在式II的亚类中，R8和R9各自独立地选自H、-CH3、-C2H5、-NO2、-OCH3、-CN、-NO2、卤素、S(O)xCH3、-C(＝O)NR10R11和-CH＝CH2，其中-CH3和-OCH3各自独立地被1-3个F取代。
在式II的亚类中，R8为-CF3、-NO2、Cl、-CH3、-OCF3或-OCF2H；R9为H、-CF3、-CN、-NO2、卤素、-CH3、-C2H5、-OCH3、-S(O)xCH3、-CF2H、-C(＝O)NR10R11或-CH＝CH2。
在式II的亚类中，R4和R7中的至少一个为不同于H的取代基。在式II的亚类中，R4和R7两个都是不同于H的取代基。
在式I、Ia、Ib和II的亚类中，Z选自-S(O)2CH3和-C(＝O)X，其中X选自H、-OC1-C3烷基、-CH3和-NR10R11。
本发明化合物的具体例子在实施例中提供，并且总结在以下表1和实施例中的表2-5中。具体实施方案包括化合物和所述化合物的可药用盐。
表1
Figure A20058001107000371
Figure A20058001107000381
Figure A20058001107000391
Figure A20058001107000411
Figure A20058001107000431
Figure A20058001107000441
Figure A20058001107000451
定义
“Ac”为乙酰基，即CH3C(＝O)-。
除非另有定义，“烷基”是指可为直链或支链或其组合的饱和碳链。具有前缀“烷”的其它基团如烷氧基和烷酰基，也可为直链或支链或其组合的碳链，除非碳链另有定义。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
“亚烷基”是指具有双官能度而非单官能度的烷基。例如，甲基为烷基，而亚甲基(-CH2-)为相应的亚烷基。
“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的碳链，并且其可为直链或支链或其组合。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键的碳链，并且其可为直链或支链或其组合。炔基的例子包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
除非另有说明，“环烷基”是指具有3到8个碳原子的饱和碳环。该术语还包括稠合于芳基的环烷基环。环烷基的例子包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。“环烯基”是指具有一个或多个双键的非芳香碳环。
在用于描述结构中的取代基或基团时，“芳基”(和“亚芳基”)是指单环或双环的化合物，其中所述环为芳香环并且只包含成环碳原子。术语“芳基”还可指稠合于环烷基或杂环的芳基。优选的“芳基”为苯基和萘基。一般，苯基为最优选的芳基。
除非另有说明，“杂环基”、“杂环”和“杂环的”是指在环中包含1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的完全饱和或部分饱和的或芳香的5-6元环。杂环也可定义为包括非必要的羰基或-N(O)-基团作为环结构的一部分。后者的一个例子为吡啶N-氧化物。
“苯并杂环”表示稠合于具有1-2个各自为O、N或S的杂原子的5-6元杂环的苯环，其中杂环可为饱和的或不饱和的(即，所述杂环除苯环的双键之外还可具有1-2个双键。其例子包括吲哚、2，3-二氢吲哚、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、喹啉和异喹啉。当稠合的杂环为芳香杂环时，苯并杂环也可称为苯并杂芳香基团或苯并杂芳基。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。卤素取代基最经常为氟或氯。
“Me”表示甲基。
药物组合物中出现的术语“组合物”意在包括含活性成分、构成载体的惰性成分的产物，以及从任何两种或多种成分的组合、络合或缔合直接或间接得到的任何产物，或从一种或多种成分的离解直接或间接得到的任何产物，或从一种或多种成分的其它反应类型或其它相互作用类型直接或间接得到的任何产物。因此，本发明的药物组合物包含通过将本发明的化合物和可药用载体混合制得的任何组合物。
取代基“四唑”是指2H-四唑-5-基取代基及其互变异构体。
光学异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体
式I的化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可作为外消旋物、外消旋混合物、单独的对映体、非对映体的混合物和单独的非对映体存在。本发明意在包括式I化合物的所有这些异构形式。
本文中所述的一些化合物可以包含烯属双键，除非另外说明，其意在包括E和Z两种几何异构体。
本文中所述的一些化合物可以作为互变异构体存在。例子是酮及其烯醇形式，称为酮-烯醇互变异构体。单独的互变异构体及其混合物都被包括在式I的化合物内。
具有一个或多个不对称中心的式I的化合物可通过本领域公知的方法分离为非对映异构体、对映体等。
或者，具有手性中心的对映体和其它化合物可通过立体有择合成使用具有已知构型的光学纯起始原料和/或试剂进行合成。
本发明化合物的一些结晶形式可作为多晶型物存在，其同样被包括在本发明的范围内。另外，本发明的一些化合物可与水或常用有机溶剂形成溶剂合物。这种溶剂合物和水合物同样包括在本发明的范围内。
本文中的一些联苯和联芳化合物在NMR光谱中观察到为阻转异构体(旋转异构体)的混合物。单独的阻转异构体及其混合物都被包括在本发明的化合物的范围内。
盐
术语“可药用盐”是指从可药用的无毒的碱或酸制备的盐，包括从无机碱或有机碱和无机酸或有机酸制备的盐。得自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(II)、钾、钠、锌的盐等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。固体形式的盐可以多于一种的晶体结构存在，并且也可为水合物的形式。得自可药用的无毒有机碱的盐包括伯胺、仲胺、叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等的盐等。
当本发明的化合物为碱性时，其盐可从可药用的无毒的酸如无机酸和有机酸制备。这种酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲本磺酸等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应该理解，如本文中使用的，式I的化合物还意在包括可药用盐。
代谢物-前药
具有治疗活性的代谢物，其中代谢物本身落入本发明的范围内，也是本发明的化合物。在对患者给药时或对患者给药之后转化为本发明的化合物的化合物，即，前药也是本发明的化合物。
在体内得到其中Z为-CO2H的式I化合物的前药也是本发明的化合物。其中Z为-CO2H的式I化合物对于药物组合物的生产和使用通常是不稳定的。
实用性
本发明的化合物为CETP的强力抑制剂。因此它们可用于治疗由CETP抑制剂治疗的疾病和状况。
本发明的一个方面提供通过对需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明的化合物治疗可通过CETP的抑制治疗或预防的疾病或状况或者降低发展为可通过CETP的抑制治疗或预防的疾病或状况的危险的方法。患者为人或哺乳动物，最经常为人。“治疗有效量”是在治疗特定疾病时有效获得所需临床结果的化合物的量。
可使用本发明的化合物治疗的疾病或状况和可通过使用本发明化合物进行治疗而降低发展为疾病的危险的疾病包括：动脉粥样硬化、周围血管疾病、异常脂血症、高β脂蛋白血症、高α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、绞痛、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压、糖尿病性血管并发症、肥胖症和内毒素血症。
预计本发明的化合物在升高HDL-C和/或增加HDL-C与LDL-C的比方面特别有效。HDL-C和LDL-C的这些变化对于治疗动脉粥样硬化、减少或反转动脉粥样硬化发展、降低发展为动脉粥样硬化的危险或预防动脉粥样硬化可是有利的。
给药和剂量范围
可采用任何适当的给药途径，用于对哺乳动物(特别是人)提供有效剂量的本发明的化合物。例如，可采用口服给药、直肠给药、局部给药、非肠道给药、经眼给药、经肺给药、经鼻给药等。剂型包括片剂、锭剂、分散体、悬浮液、溶液、胶囊、霜剂、膏剂、气雾剂等。优选地，式I的化合物经口服给药。
采用的活性成分的有效剂量可根据使用的特定化合物、给药方式、治疗的状况和治疗状况的严重程度而定。这种剂量可由本领域技术人员容易地确定。
当治疗式I化合物适用的疾病时，通常在将本发明的化合物以每千克动物或人约0.01毫克到约100毫克的日剂量给药时得到令人满意的结果，优选作为单次日剂量或以每天分为约二到六次的剂量给药，或采用控释剂型。在70kg成人的情况中，总的日剂量通常为约0.5毫克到约500毫克。对于特别有效的化合物，成年人的剂量可低至0.1mg。剂量给药方案可在该范围之内、甚至在该范围之外进行调整，以提供最佳的治疗反应。
口服给药通常使用片剂进行。片剂中剂量的例子为0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、250mg和500mg。其它口服剂型也可具有相同的剂量(如胶囊)。
药物组合物
本发明的另一个方面提供包括式I的化合物和可药用载体的药物组合物。本发明的药物组合物包括作为活性成分的式I的化合物或可药用盐，以及可药用载体和任选的其它治疗成分。术语“可药用盐”是指从可药用的无毒的碱或酸制备的盐，包括从无机碱或无机酸和有机碱或有机酸制备的盐。如果给药前药，则药物组合物也可包括前药，或包括其可药用盐。药物组合物也可基本上由式I的化合物和可药用载体组成。
组合物包括适合于口服给药、直肠给药、局部给药、非肠道给药(包括皮下、肌肉内和静脉内)、经眼给药(眼用)、经肺给药(经鼻或口颊吸入)或经鼻给药的组合物，但是在任何给定情况中最适当的途径将根据治疗状况的性质和严重程度和活性成分的性质而定。它们可方便地以单位剂型形式存在并且通过药学领域公知的任何方法制备。
在实际应用中，可将作为活性成分的式I的化合物根据常规药学配制技术与药用载体均质混合而进行组合。载体可为多种形式，根据给药所需的制剂形式而定，如，口服或非肠道(包括静脉内)。在制备口服剂型的组合物时，可采用任何常用的药学介质，例如，在口服液体制剂如悬浮液、酏剂和溶液的情况中使用水、二醇、油类、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂如粉末、硬胶囊和软胶囊及片剂的情况中使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，固体口服制剂比液体制剂更优选。因为片剂和胶囊易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况中，显然使用固体药物载体。如果期望，片剂可通过标准的含水或非水技术进行包衣。这种组合物和制剂应包含至少0.1％的活性化合物。当然，这些组合物中的活性化合物的百分比可以变化并且可以方便地占剂量单位重量的约2％到约60％。这种治疗有用的组合物中活性化合物的量为获得有效剂量的量。活性化合物也可作为例如液体滴剂或喷雾剂经鼻给药。
片剂、丸剂、胶囊等还可以包含粘合剂，如黄蓍胶、***胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式为胶囊时，其除上述类型材料之外还可以包含液体载体，如脂肪油。
可存在多种其它材料作为包衣或用于改变剂量单位的物理外形。例如，片剂可用虫胶、糖或其两者进行包衣。糖浆剂或酏剂除活性成分之外还可以包含作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂如樱桃调味剂或橙调味剂。
式I的化合物也可经非肠道给药。可以与表面活性剂如羟丙基纤维素适当地混合在水中制备这些活性化合物的溶液或悬浮液。也可在油类中的甘油、液体聚乙二醇及其混合物中制备分散液。在普通的储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂，以防止微生物的生长。
适于注射应用的药物剂型包括无菌水溶液或分散液以及用于无菌注射溶液和分散液的临时配制的无菌粉末。在所有情况中，剂型必须是无菌的，并且必须具有达到可容易注射程度的流动性。其必须在生产和储存条件下是稳定的并且必须进行防腐以防微生物如细菌和真菌的污染。载体可为溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适当的混合物，以及植物油。
联合治疗
本发明的化合物(如式I)可与也可用于治疗或改善式I化合物适用的疾病或状况的其它药物组合使用。这些其它药物可通过其通常使用的途径和量与结构式I的化合物同时或顺序地给药。当式I的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选单位剂型形式的药物组合物，其包含所述的其它药物和结构式I的化合物。然而，联合治疗还包括将式I的化合物和一种或多种其它药物按照不同的时间表给药的治疗。
当使用口服制剂时，可将药物组合为单一的组合片剂或其它口服剂型形式，或者将药物作为单独的片剂或其它口服剂型包装在一起。还考虑了在与一种或多种其它活性成分组合使用时，本发明的化合物和其它活性成分可比单独使用每一种时以更低的剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括这样的组合物，即，其除了结构式I的化合物之外还包含一种或多种其它活性成分。
可以以与本发明的化合物(如式I)组合的形式给药、和分别地给药或以上述药物组合物的形式给药的其它活性成分的例子包括但不限于：改善患者脂质分布的其它化合物，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(其通常为他汀类药物，包括洛伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、立伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522和其它他汀类药物)，(ii)胆汁酸螯合剂(考来烯胺、考来替泊和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)尼克酸和相关化合物，例如烟醇、烟酰胺和烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，例如吉非贝齐和非诺贝酸衍生物(贝特类)，包括氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特，(v)胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝，(vi)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂如avasimibe，(vii)酚类抗氧化剂，例如普罗布考，和(viii)微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂。
可与本发明的化合物一起使用用于改善患者的脂质分布(即升高HDL-C和降低LDL-C)的治疗化合物的优选类别包括他汀类药物和胆固醇吸收抑制剂中的一种或两种。特别优选本发明的化合物与辛伐他汀、依泽替米贝或与辛伐他汀和依泽替米贝二者的组合。还优选与阿托伐他汀、依泽替米贝或这两种化合物的组合。
最后，本发明的化合物可与用于治疗其它疾病如糖尿病和肥胖症的化合物以及其它抗动脉粥样硬化的化合物一起使用。
可用于与本发明的化合物组合给药的其它活性成分的例子包括但不限于：
(a)PPARγ激动剂和部分激动剂，包括格列酮类和非格列酮类(如吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮、balaglitazone、netoglitazone、T-131、LY-300512和LY-818；
(b)双胍类如二甲双胍和苯乙双胍；
(c)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；
(e)胰岛素或胰岛素模拟物；
(f)磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪，或相关物质；
(g)α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)；
(h)改善患者脂质分布的药物，如前所述的；
(i)PPARα/γ双重激动剂，例如muraglitazar、tesaglitazar、farglitazar和JT-501；
(j)PPARδ激动剂，例如在WO97/28149中公开的那些；
(k)抗肥胖化合物，包括5-HT(5-羟色胺)抑制剂、神经肽Y5(NPY5)抑制剂、黑皮质素4受体(Mc4r)激动剂、***受体1(CB-1)拮抗剂/反向激动剂，和β3肾上腺素能受体激动剂；
(l)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；
(m)设计用于炎性状况的药物，如阿司匹林、非甾体抗炎药、糖皮质激素类、柳氮磺胺吡啶和环加氧酶2选择性抑制剂，包括依他昔布和罗非昔布；
(n)胰高血糖素受体拮抗剂；
(o)GLP-1；
(p)GIP-1；和
(q)GLP-1类似物，例如exendins，如exenitide。
使用本发明化合物的上述组合治疗也可用于治疗代谢综合症。根据一个广泛使用的定义，患有代谢综合症的患者的特征在于具有选自以下五种症状的至少三种症状：(1)腹部肥胖；(2)高甘油三酯血症；(3)低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL)；(4)高血压；和(5)禁食葡萄糖升高，如果患者还患有糖尿病，则其可落在2型糖尿病的特征范围内。这些症状中的每一种都在最近发布的Third Report of theNational Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(AdultTreatment Panel III，或ATP III)，National Institutes of Health，2001，NIH Publication No.01-3670中有临床上的定义。患有代谢综合症的患者具有增加的发展为上述大血管和微血管并发症(包括动脉粥样硬化和冠心病)的危险。
CETP试验
采用BODIPY-CE作为胆固醇酯脂质供体，根据由Epps等人描述的方法改进法进行用于测定IC50值以鉴别CETP抑制剂化合物的体外连续试验。参见Epps等人，(1995)Method for measuring the activitiesof cholesteryl ester transfer protein(lipid transfer protein)，Chem.Phys.Lipids.77，51-63。
用于试验的粒子从以下来源产生：包含DOPC(二油酰基磷脂酰基胆碱)、BODIPY-CE(Molecular Probes C-3927)、三油精(甘油三酯)和apoHDL的合成供体HDL粒子基本上通过Epps等人所述的探针超声处理产生，但是添加非散射淬灭分子，即dabcyldicetylamide，以减少背景荧光。Dabcyl dicetylamide通过在二异丙胺催化剂的存在下将dabcyl n-琥珀酰亚胺与二(十六烷基)胺在DMF中在95℃加热过夜制备.将得自人血液的天然的脂蛋白用作受体粒子。通过超速离心收集密度小于1.063g/ml的粒子。这些粒子包括VLDL、IDL和LDL。粒子浓度以根据BCA试验(Pierce，USA)测定的蛋白质浓度表示。在使用之前将粒子在4℃储存。
试验在Dynex Microfluor 2U型底黑色96孔板(Cat#-7205)中进行。制备包含CETP、1X CETP缓冲液(50mM Tris，pH7.4、100mMNaCl、1mM EDTA)和受体粒子最终浓度的一半的试验混合物，并向板的各个孔中加入100μL的试验混合物。加入3μL的含试验化合物的DMSO。将板在板振荡器上混合，然后在25℃培养1小时。制备包含供体粒子、其余受体粒子和1X CETP缓冲液的第二试验混合物。向反应孔中加入47μL的第二试验混合物以开始试验。试验在150μL的最终容积中在25℃下进行。材料的最终浓度为：5ng/μL的供体粒子、30ng/μL的受体粒子(各自通过蛋白质含量表示)、1X CETP缓冲液、0.8nM重组人CETP(在CHO细胞中表达并进行部分纯化)和在试验化合物时最多为2％的DMSO。试验在荧光读板器(Molecular DevicesSpectramax GeminiXS)中进行，该仪器设定为在25℃为45分钟的动力学运行，在Ex＝480nm、Em＝511nm下每45秒读取样品，使用495nm的截止滤光片，介质的光电倍增管设置，校准打开，和每孔6次读数。
数据通过获得初始速率进行评价，对于曲线的伪线性部分(通常是0-500或1000秒)，以相对荧光单位/秒表示。将具有抑制剂与未受抑制(只有DMSO)的阳性对照样品的速率进行比较得到抑制百分比。将拟合到Sigmoidal 4参数方程的抑制百分比对抑制剂浓度的对数的图用于计算IC50。
实施例
提供以下实施例以更完全地理解和通晓本发明。不应将它们看作是以任何方式限制本发明。本发明的范围由权利要求限定。实施例1-5、15-18、20、21、23-27、49和50是合成中间体的实施例。其余的实施例为本发明的化合物。本发明的化合物具有小于或等于50μM的通过上述试验测量的IC50值。
提供以下图解用于进一步教导如何由本领域普通技术人员合成本文中未具体公开的化合物。起始原料使用已知方法或所述方法生产。一些起始原料也可通过购买途径获得。
图解1
Figure A20058001107000551
本发明中使用的中间体1-2、1-3和1-4可购买到或如图解1所示制备。将其中Ra和p如权利要求所定义的和其中卤素优选为碘或溴的适当取代的2-卤代苯胺在高温下在DMF中用CuCN处理，得到相应的2-氰基苯胺。或者，可以通过在钯(II)盐的存在下或在某些铜或镍复合物的存在下用KCN和CuI处理1-1制备腈化合物(参见：Smith，M.B.和March，J.″March′s Advanced Organic Chemistry″，第5版，JohnWiley and Sons，New York，pp.867(2001)及其中的参考文献)。碘化物1-3通过在二碘甲烷中用亚硝酸异戊酯、亚硝酸正戊酯、或亚硝酸叔丁酯等处理1-2制备(参见例如：Smith等人，J.Org.Chem.55，2543，(1990)和其中引用的参考文献)。或者，碘化物可以通过首先使用亚硝酸异戊酯、亚硝酸正戊酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸钠或亚硝酸等形成重氮基，随后在碘或碘化物盐如碘化铜、碘化钠、碘化钾、碘化四丁铵等的存在下加热制备。腈化合物1-2的还原使用阮内镍在氢气氛下在水、甲醇或乙醇等中进行，得到2-氨基甲基苯胺1-4。或者，腈可以在氢气氛下在甲醇或乙醇等中用碳载钯还原，或在***、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等中用氢化铝锂、硼氢化锂、硼烷等还原，得到1-4。将腈化合物还原为氨基甲基的其它方法可以在Smith，M.B.和March，J.″March′s Advanced Organic Chemistry″，第5版，John Wiley andSons，New York，pp.1204(2001)以及其中的参考文献中找到。
图解2
Figure A20058001107000561
其中A2、R1、Ra、Z、n和p如权利要求所定义的用于本发明的中间体2-4可以如图解2所示制备。氨基甲基苯胺2-1可以购买到或者根据图解1中描述的方法制备。2-1的烷基化可以通过在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等的存在下在二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等中用适当取代的烷基卤、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯等处理进行，以得到二取代的胺2-2。或者，在还原剂例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等的存在下在甲醇、乙醇、二氯乙烷或四氢呋喃等中用适当取代的醛处理胺2-1或根据在Smith，M.B.和March，J.″March′sAdvanced Organic Chemistry″，第5版，John Wiley and Sons，NewYork，pp.1187-1189(2001)和其中引用的参考文献中所述的方法，得到二烷基胺2-2。或者，可以将胺2-1在适当的溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等中在偶联试剂例如EDC、DCC、BOP或HATU等和位阻碱例如三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉等的存在下用适当取代的羧酸酰卤、羧酸活性酯或羧酸处理，得到相应的酰胺，其可用LAH或硼烷等还原，得到二烷基胺2-2。在位阻碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或吡啶等的存在下将2-2在二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等中用羧酸和偶联试剂如EDCEDC、DCC、BOP或HATU等或羧酸活性酯或酰卤、氯甲酸烷基酯、异氰酸烷基酯、烷基磺酰氯、氯磺酰基异氰酸酯等酰化，得到2-3。碘化物2-4可通过在二碘甲烷中用亚硝酸异戊酯、亚硝酸正戊酯或亚硝酸叔丁酯等处理2-3制备(参见例如：Smith等人，J.Org.Chem.55，2543，(1990)和其中引用的参考文献)。或者，碘化物可以通过首先使用亚硝酸异戊酯、亚硝酸正戊酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸钠或亚硝酸等形成重氮基，随后在碘或碘化物盐如碘化铜、碘化钠、碘化钾或碘化四丁铵等的存在下加热制备。
图解3
Figure A20058001107000571
其中A2、R1、Ra、Z、n和p如权利要求所定义的用于本发明的卤代芳基中间体3-4可以如图解3所示制备。其中卤代基团优选为碘或溴的2-卤代苄基溴3-2可以购买到或从2-卤代甲苯通过在四氯化碳中用N-溴代琥珀酰亚胺进行苄基溴化制备。用适当取代的苄基胺处理3-2得到二烷基胺3-3。在位阻碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或吡啶等的存在下在二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等中用羧酸和偶联试剂例如EDCEDC、DCC、BOP、HATU等或羧酸活性酯或酰卤、氯甲酸烷基酯、异氰酸烷基酯、烷基磺酰氯或氯磺酰基异氰酸酯等将3-3酰化，得到3-4。
图解4
Figure A20058001107000581
其中A1、A2、R1、Ra、Z、n和p如权利要求所定义的用于本发明的联芳化合物4-2可以从其中卤代基团优选为溴或碘的芳基卤4-1通过Suzuki或Stille反应制备，在所述反应中，在钯催化剂的存在下将4-1与适当取代的芳基硼酸、芳基硼酸酯或芳基三烷基锡偶联。偶联反应可以在含水丙酮中在回流下使用乙酸Pd(II)和碳酸钾进行。或者，反应可以在碳酸钠的存在下使用在乙醇/甲苯混合物中的四(三苯膦)钯进行。或者，如本领域技术人员实践的那样，反应可以采用，一般但不排它地，在加热和/或微波照射条件下使用在多种溶剂中的和在多种配体、碱和促进剂的存在下的多种钯(0)化合物和钯(II)盐进行。一些适当的反应条件可以在Miyaua等人，Chem.Rev.95，2457(1995)和其中引用的参考文献，以及在Smith，M.B.和March，J.″March′sAdvanced Organic Chemistry″，第5版，John Wiley and Sons，NewYork，pp.868-869(2001)和其中引用的参考文献中的所述找到。化合物4-1如图解2和3所示制备。
图解5
Figure A20058001107000591
其中A1、A2、R1、Ra、Z、n和p如权利要求所定义的本发明的化合物可以如图解5所示制备。2-氰基碘代苯5-1可以购买到或根据图解1中所述的方法制备。联苯化合物5-2通过Suzuki或Stille反应或其变体制备，如Miyaua等人，Chem.Rev.95，2457(1995)和其中引用的参考文献和如Smith，M.B.和March，J.″March′s Advanced OrganicChemistry″，第5版，John Wiley and Sons，New York，pp.868-869(2001)和其中引用的参考文献中所述的，使用钯催化的碘化物5-1与适当取代的芳基硼酸、芳基硼酸酯或芳基三烷基锡进行交叉偶联制备。腈化合物5-2的还原使用在***中的氢化铝锂完成，得到2-氨基甲基苯胺5-3。或者，腈化合物可以用在氢气氛下的碳载钯或阮内镍在甲醇或乙醇等中还原。将腈化合物还原为氨基甲基的其它方法可以在Smith，M.B.和March，J.″March′s Advanced Organic Chemistry″，第5版，John Wiley and Sons，New York，pp.1204(2001)和其中引用的参考文献中找到。5-3的烷基化通过在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等的存在下在二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等中用适当取代的苄基卤、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯等处理来完成，得到二取代的胺5-4。或者，在还原剂例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠等的存在下在甲醇、乙醇、二氯乙烷或四氢呋喃等中用适当取代的醛处理胺5-3或根据Smith，M.B.和March，J.″March′s AdvancedOrganic Chemistry″，第5版，John Wiley and Sons，New York，pp.1187-1189(2001)和其中引用的参考文献中所述的方法得到二取代的胺5-4。或者，可以将胺5-3在适当的溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等中在偶联试剂例如EDC、DCC、BOP、HATU等和位阻碱例如三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉等的存在下用适当取代的羧酸酰卤、羧酸活性酯或羧酸处理，得到相应的酰胺，其可用LAH或硼烷等还原，得到二取代的胺-4。在位阻碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或吡啶等的存在下将5-4在二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等中用羧酸和偶联试剂如EDCEDC、DCC、BOP、HATU等或羧酸活性酯或酰卤、氯甲酸烷基酯、异氰酸烷基酯、烷基磺酰氯或氯磺酰基异氰酸酯等酰化，得到5-5。
图解6
其中A1、A2、R1、Ra、Z、n和p如权利要求所定义的本发明的化合物可以通过图解6中所述的方法制备。2-氰基苯6-1的碱介导水解可以通过在质子性溶剂例如异丙醇的存在下用氢氧化钾水溶液等处理进行，得到苯甲酸6-2。还原得到苯甲醇6-3可以如Smith，M.B.和March，J.″March′s Advanced Organic Chemistry″，第5版，John Wiley andSons，New York，pp.1549(2001)和其中引用的参考文献中所述，使用在四氢呋喃中的硼烷实现。醇6-3到溴化物6-4的转化可以使用在二氯甲烷中的四溴化碳和三苯膦实现(参见例如：Iwasaki等人，Tetrahedron，52，13327(1996)和其中引用的参考文献)。将6-4用适当取代的胺处理、随后在位阻胺碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或吡啶等的存在下在二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等中用羧酸和偶联试剂例如EDCEDC、DCC、BOP或HATU等，或羧酸活性酯或酰卤、氯甲酸烷基酯、异氰酸烷基酯、烷基磺酰氯或氯磺酰基异氰酸酯等酰化，得到6-5。
图解7
其中A1、A2、R1、Ra、Z、n和p如权利要求所定义的本发明的化合物的制备可以通过将7-1的苄基胺在位阻胺碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或吡啶等的存在下在二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等中用羧酸和偶联试剂例如EDCEDC、DCC、BOP或HATU等，或羧酸活性酯或酰卤、氯甲酸烷基酯、异氰酸烷基酯、烷基磺酰氯或氯磺酰基异氰酸酯等酰化，得到7-2。7-2的烷基化通过在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等的存在下在二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等中用适当取代的烷基卤、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯等处理进行，得到化合物7-3
图解8
Figure A20058001107000622
其中A1、A2、R1、Ra、Z、n和p如权利要求所定义的本发明的化合物可以如图解8所示制备。可将硝基化合物8-1在溶剂例如四氢呋喃等中在氢气氛下用催化剂例如氧化铂等还原，得到芳基胺8-2。将芳基胺8-2在二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等中在位阻碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或吡啶等的存在下用酰氯、氯甲酸烷基酯、磺酰氯、或异氰酸烷基酯等酰化，得到化合物8-3。或者，将苯胺8-2在有机碱例如六甲基二硅氮化钾等的存在下在溶剂例如四氢呋喃和***等中用烷基卤、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯等进行烷基化，得到化合物8-3。
图解9
Figure A20058001107000631
其中A1、A2、R1、Ra、Z、n和p如权利要求所定义的本发明的化合物可以如图解9所示制备。芳基胺9-1可通过在二碘甲烷中用亚硝酸异戊酯、亚硝酸正戊酯或亚硝酸叔丁酯等处理而转化为相应的芳基碘化物9-2(参见例如：Smith等人，J.Org.Chem.55，2543，(1990)和其中引用的参考文献)。或者，碘化物可以通过首先使用亚硝酸异戊酯、亚硝酸正戊酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸钠或亚硝酸等形成重氮基，随后在碘或碘化物盐如碘化铜、碘化钠、碘化钾或碘化四丁铵等的存在下加热制备，得到化合物9-1。化合物9-2可以通过Suzuki或Stille反应转化为化合物9-3，通过在钯催化剂的存在下与适当取代的芳基硼酸、芳基硼酸酯或芳基三烷基锡偶联来进行(参见例如：Miyaua等人，Chem Rev.95，2457和其中的参考文献)。
图解10
Figure A20058001107000641
其中A1、A2、R1、Ra、Z、n和p如权利要求所定义的本发明的化合物可以如图解10所示制备。在催化剂例如氧化铂等的存在下用含水甲酸处理腈化合物10-1得到醛化合物10-2，其可以通过如Smith，M.B.和March，J.″March′s Advanced Organic Chemistry″，第5版，JohnWiley and Sons，New York，pp.1231-1237(2001)中所述与有机正磷试剂例如甲基三苯基溴化反应进一步修饰，得到化合物10-3。
图解11
Figure A20058001107000651
本发明的苯乙基取代的化合物11-4可以如图解11所述制备。可以通过在适当的溶剂例如二氯甲烷和二氯乙烷等中在偶联试剂例如EDC、DCC、BOP或HATU等的存在下用适当取代的苯基乙酰卤、苯基乙酸活性酯或苯基乙酸处理苄基胺11-1制备中间体11-2。酰胺11-2可以用在***或四氢呋喃等中的氢化铝锂或硼烷等还原得到11-3。将11-3在二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等中用酰氯、氯甲酸烷基酯或异氰酸烷基酯等酰化，得到化合物11-4。
实施例1
2-氨基-5-(三氟甲基)苄腈
在装备有隔膜入口、磁力搅拌棒和连接于水银鼓泡器的冷凝器的2升烧瓶中加入在1升DMF中的100g(0.348mol)的4-氨基-3-碘(2，2，2-)三氟甲基苯。在搅拌下向该反应烧瓶中加入37.4g(0.416mol)的氰化铜并将内容物在氮气下加热到100℃，维持十四小时。然后，TLC分析显示有少量起始原料(20/80，乙酸乙酯/己烷)。将内容物冷却到40℃并通过硅藻土垫过滤。将固体用***洗涤并将滤液转移到分液漏斗中并用约5％的氢氧化铵水溶液洗涤。水层用***反萃取，将有机物合并并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到黑色油状物。将油状物在Biotage 75L柱上色谱分离，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到68g的2-氨基-5-(三氟甲基)苄腈，为黑色固体。
实施例2
Figure A20058001107000661
[2-(氨基甲基)-4-(三氟甲基)苯基]胺
在摇摆振荡器中加入在500mL乙醇和76mL氢氧化铵中的37g(0.2mol)的2-氨基-5-(三氟甲基)苄腈。将内容物用氮气脱气/覆盖，加入25g的阮内镍，然后将振荡器用40psi的氢气加压。在15小时时，TLC分析(20/80，乙酸乙酯/己烷)显示没有起始原料。将内容物通过硅藻土过滤，用***洗涤并浓缩到37g的黑色油状物。将油状物在Biotage 75L柱上色谱分离，用甲醇/二氯甲烷和氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷洗脱，得到[2-(氨基甲基)-4-(三氟甲基)苯基]胺，为绿色油状物。
实施例3
[2-氨基-5-(三氟甲基)苄基][3，5-双(三氟甲基)苄基]胺
在装备有隔膜入口、磁力搅拌棒和连接于水银鼓泡器的冷凝器的500mL烧瓶中加入在218mL二甲氧基乙烷中的22.8g(0.12mol)的[2-(氨基甲基)-4-(三氟甲基)苯基]胺。在搅拌下向该反应烧瓶中加入26mL(0.24mol)的N-甲基吗啉和24mL(0.13mol)的3，5-双(三氟甲基)苄基溴。在氮气下将内容物加热至回流并维持12小时。然后，TLC分析显示少量的起始原料剩余。将内容物冷却到室温，用***稀释并转移到分液漏斗中并用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到油状物。将油状物溶解于己烷，在冰浴中冷却并在搅拌下缓慢加入乙酸，以沉淀固体。将固体过滤，溶解于***中，在冰浴中冷却和搅拌，同时缓慢加入饱和碳酸氢钠直到呈碱性。将内容物转移到分液漏斗中并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到12g的[2-氨基-5-(三氟甲基)苄基][3，5-双(三氟甲基)苄基]胺，为橙色油状物。另外，己烷母液包含大量的产物和副产物。将该母液浓缩，得到暗黄色油状物，其不经进一步纯化用于随后的步骤中。
实施例4
Figure A20058001107000671
[2-氨基-5-(三氟甲基)苄基][3，5-双(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯
在装备有隔膜入口、磁力搅拌棒和连接于水银鼓泡器的连接管的250-mL烧瓶中加入在120mL DME中的12g(0.029mol)的[2-氨基-5-(三氟甲基)苄基][3，5-双(三氟甲基)苄基]胺。在搅拌下向反应烧瓶中加入6.4mL(0.058mol)的N-甲基吗啉并将混合物在氮气下在冰浴中冷却。在十分钟内向该混合物中滴加2.7mL(0.035mol)的氯甲酸甲酯。然后，将混合物搅拌15分钟，HPLC显示没有起始原料存在。向混合物中加入水并将内容物用己烷稀释并转移到分液漏斗中。分液，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到13g的粗品油状物。将油状物在Biotage 40M柱上色谱分离，用二氯甲烷/己烷洗脱，得到[2-氨基-5-(三氟甲基)苄基][3，5-双(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯，为黄色油状物。
实施例5
Figure A20058001107000681
[3，5-双(三氟甲基)苄基][2-碘-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯
在装备有隔膜入口、磁力搅拌棒和连接于水银鼓泡器的冷凝器的250mL烧瓶中加入在90mL CHCl3中的9g(0.019mol)的[2-氨基-5-(三氟甲基)苄基][3，5-双(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯。向该搅拌的溶液中加入3.6mL(0.027mol)的亚硝酸异戊酯(工业级)。将混合物在氮气保护下在室温下搅拌5分钟。向其中加入9.7g(0.038mol)的碘并将混合物加热至回流并维持2小时。将混合物冷却并用二氯甲烷稀释，将其转移到分液漏斗并用饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤；用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，在Biotage 40M柱上色谱分离，用二氯甲烷/己烷洗脱，得到[3，5-双(三氟甲基)苄基][2-碘-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯。
实施例6
Figure A20058001107000682
[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[2′-甲氧基-5′-甲基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
将得自实施例5的[3，5-双(三氟甲基)苄基][2-碘-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯(0.10g，0.17mmol)和2-甲氧基-5-甲基苯基硼酸(0.034g，0.2mmol)、乙酸钯(0.0038g，0.017mmol)和碳酸钾(0.047g，0.34mmol)在4∶1的丙酮/水(10ml)中的混合物加热至回流并维持1小时。溶液的颜色变深。除去丙酮并将残余物用二氯甲烷提取(3×10ml)。将合并的有机层用水洗，然后用盐水洗，并用硫酸钠干燥。通过使用丙酮/己烷(5∶95)作为洗脱液的制备薄层色谱法得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.73(s，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(s，2H)，7.35(m，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(m，1H)，6.85(m，2H)，4.23-4.36(m，4H)，3.79(m，3H)，3.68(s，3H)，2.25(s，3H).LC-MS(M+1)：580.0(4.61min).
实施例7
[3，5-双(三氟甲基)苄基][(4-氟-2′-甲氧基-5′-甲基联苯-2-基)甲基]氨基甲酸甲酯
步骤A：[3，5-双(三氟甲基)苄基[(2-溴-5-氟苄基)胺
向0℃的2-溴-5-氟苄基溴(0.5g，1.86mmol)和3，5-双(三氟甲基)苄基胺(0.45g，1.86mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.39ml，2.80mmol)。使溶液缓慢回温到室温并搅拌18小时。在减压下除去溶剂。通过使用EtOAc/己烷(2∶8)作为洗脱液的急骤柱色谱法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.88(s，2H)，7.80(s，1H)，7.53(dd，J＝8.8，5.3Hz，1H)，7.18(dd，J＝9，3.3Hz，1H)，6.91(dt，J＝8.5，3.3Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.90(s，2H).
步骤B：[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-溴-5-氟苄基)氨基甲酸甲酯
向在室温下的得自步骤A的[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-溴-5-氟苄基)胺(0.14g)的二氯甲烷溶液中加入过量的氯甲酸甲酯(0.1ml)和三乙胺(0.1ml)。将溶液在室温下搅拌2小时并在减压下除去溶剂。通过使用EtOAc/己烷(1∶9)作为洗脱液的急骤柱色谱法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.80(s，1H)，7.68(s，1H)，7.60(s，1H)，7.48(m，1H)，6.88(m，2H)，4.60(m，4H)，3.81(s，3H).
步骤C：[3，5-双(三氟甲基)苄基][(4-氟-2′-甲氧基-5′-甲基联苯-2-基)甲基]氨基甲酸甲酯
将得自步骤B的[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-溴-5-氟苄基)氨基甲酸甲酯(0.02g，0.04mmol)、碳酸钾(0.011g，0.08mmol)、2-甲氧基-5-甲基苯基硼酸(0.008g，0.05mmol)和催化量的乙酸钯(1mg)在4∶1的丙酮/水(2.5ml)中的混合物加热至回流并维持1小时。TLC分析(丙酮/己烷＝5∶95)显示没有起始原料。在减压下除去溶剂并将残余物用二氯甲烷提取(3×10ml)。将合并的有机层用盐水洗并用硫酸钠干燥。通过丙酮∶己烷(5∶95)作为洗脱液的制备薄层色谱法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.75(s，1H)，7.50(s，1H)，7.38(s，1H)，7.20(m，2H)，7.04(m，2H).6.84(s，1H)，6.80(m，1H)，4.18-4.60(m，4H)，3.80(s，3H)，3.68(s，3H)，2.32(s，3H).LC-MS(M+1)530.4(4.43min).
实施例8
Figure A20058001107000711
[3，5-双(三氟甲基)苄基][(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-硝基联苯-2-基)甲基]氨基甲酸甲酯
步骤A：(2-溴-5-硝基苯基)甲醇
向在0℃的2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(0.52g，2.00mmol)的THF(10ml)溶液中滴加DIBAL在THF中的1.0M溶液(2.4ml，2.4mmol)。将混合物在0℃搅拌4小时。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯提取(3×20ml)。将合并的有机层用盐水洗并用硫酸钠干燥。使用8∶92的EtOAc/己烷作为洗脱液的急骤柱色谱法得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.46(d，J＝2.5Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，4.84(s，2H).
步骤B：2-溴-5-硝基苄基甲磺酸酯
向在0℃的得自步骤A的(2-溴-5-硝基苯基)甲醇(0.33g，1.42mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.13ml，1.70mmol)和三乙胺(0.3ml，2.1mmol)。将溶液在0℃搅拌1小时。将反应用二氯甲烷(30ml)稀释。将溶液用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。通过使用10∶90的EtOAc/己烷作为洗脱液的急骤柱色谱法得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ8.40(d，J＝2.5Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，5.40(s，2H)，3.20(s，3H).
步骤C：[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-溴-5-硝基苄基)胺
向在0℃的得自步骤B的2-溴-5-硝基苄基甲磺酸酯(0.42g，1.35mmol)和3，5-双-三氟甲基苄基胺(0.33g，1.35mmol)的DMF(10ml)溶液中加入碳酸钾(0.37g，2.69mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。TLC分析(EtOAc/己烷＝2∶8)显示反应完成。加入水(50ml)。将混合物用EtOAc提取(3×40ml)。将合并的有机层用盐水洗并用硫酸钠干燥。通过使用2∶8的EtOAc/己烷作为洗脱液的急骤柱色谱法得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ8.35(d，J＝2.5Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.88(s，2H)，7.81(s，1H)，8.76(d，J＝8.5Hz，1H)，4.00(s，4H).
步骤D：[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-溴-5-硝基苄基)氨基甲酸甲酯
向在室温下的得自步骤C的[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-溴-5-硝基苄基)胺(0.47g，1.0mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入氯甲酸甲酯(0.12ml，1.54mmol)和三乙胺(0.29ml，2.05mmol)。将溶液在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂。通过使用1∶9的EtOAc/己烷作为洗脱液的急骤柱色谱法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.11(m，1H)，8.02(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.65(m，1H)，4.67(m，4H)，3.89(s，3H).
步骤E：[3，5-双(三氟甲基)苄基][(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-硝基联苯-2-基)甲基]氨基甲酸甲酯
向得自步骤D的[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-溴-5-硝基苄基)氨基甲酸甲酯(0.39g，0.75mmol)、2-甲氧基-5-异丙基苯基硼酸(0.175g，0.90mmol)和碳酸钾(0.21g，1.50mmol)在4∶1的丙酮/水(10ml)中的混合物中加入催化量的乙酸钯(10mg)。将混合物加热至回流并维持2小时。TLC分析(EtOAc/己烷＝5∶95)显示反应完成。在减压下除去丙酮并将有机物用二氯甲烷提取(3×25ml)。将合并的有机层用盐水洗并用硫酸钠干燥。通过使用5∶95的丙酮/己烷作为洗脱液的急骤柱色谱法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.20(m，2H)，7.75(s，1H)，7.48(M，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(m，1H)，6.93(m，2H)，4.25-4.60(m，4H)，3.80(m，3H)，3.69(s，3H)，2.89(m，1H)，1.20(s，6H).LC-MS(M+1)585.4(4.49min).
实施例9
Figure A20058001107000731
(4-氨基-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2-基)甲基][3.5-双(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯
向得自实施例8的[3，5-双(三氟甲基)苄基][(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-硝基联苯-2-基)甲基]氨基甲酸甲酯(0.31g，0.53mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入催化量的Pd/C并充入40psi的氢气，维持1小时。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液浓缩。通过使用3∶7的EtOAc/己烷作为洗脱液的急骤柱色谱法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.72(m，1H)，7.50(s，1H)，7.30(s，1H)，7.16(m，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.82(m，1H)，6.69(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.58(m，1H)，4.18-4.30(m，4H)，3.75(s，3H)，3.65(s，3H)，2.83(m，1H)，1.20(s，6H).LC-MS(M+1)：555.3(3.58min).
实施例10
Figure A20058001107000732
[3，5-双(三氟甲基)苄基][(4-碘-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2-基)甲基]氨基甲酸甲酯
向得自实施例9的[(4-氨基-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2-基)甲基][3，5-双(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯(0.31g，0.56mmol)的氯仿(10ml)溶液中加入亚硝酸正戊酯(0.11ml，0.84mmol)和碘(0.28g，1.1mmol)。将混合物加热至回流并维持2小时。TLC分析(5∶95EtOAc/己烷)显示反应完成。将混合物用二氯甲烷(20ml)稀释并用饱和硫代硫酸钠溶液、盐水洗涤。将浅黄色溶液用硫酸钠干燥。通过使用5∶95 EtOAc/己烷作为洗脱液的急骤柱色谱法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.74(s，1H)，7.67(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.31(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(dd，J＝4.0，2.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1)，4.20-4.48(m，4H)，3.78(s，3H)，3.70(s，3H)，2.92(m，1H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H).LC-MS(M+1)666.0(4.74min).
实施例11
(3，5-双(三氟甲基)苄基][(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-吡啶-3-基联苯-2-基)甲基]氨基甲酸甲酯
将得自实施例10的[3，5-双(三氟甲基)苄基][(4-碘-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2-基)甲基]氨基甲酸甲酯(0.03g，0.045mmol)、碳酸钾(0.012g，0.09mmol)、3-吡啶基硼酸(0.0066g，0.054mmol)和催化量的乙酸钯(1mg)在4∶1的丙酮/水(2ml)中的混合物加热至回流并维持5小时。将丙酮除去并将有机物用二氯甲烷提取(3×10ml)。合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。通过使用3∶7的EtOAc/己烷作为洗脱液的制备薄层色谱法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 8.90(m，1H)，8.65(m，1H)，7.90(m，1H)，7.72(s，1H)，7.70(m，1H)，7.60(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.25(m，1H)，7.00(s，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，4.20-4.62(m，4H)，3.77(s，3H)，3.72(s，3H)，2.90(m，1H)，1.22(s，6H).LC-MS(M+1)617.0(3.76min).
实施例12
Figure A20058001107000751
[3，5-双(三氟甲基)苄基][4-氰基-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2-基)甲基]氨基甲酸甲酯
将得自实施例10的[3，5-双(三氟甲基)苄基][(4-碘-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2-基)甲基]氨基甲酸甲酯(0.03g，0.045mmol)和CuCN(0.008g，0.09mmol)在DMF(1ml)中的混合物在100℃搅拌过夜。加入水(10ml)并将混合物用EtOAc提取(3×15ml)。合并的EtOAc层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。在使用2∶8的EtOAc/己烷作为洗脱液的制备薄层色谱法之后得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.72(s，1H)，7.74(m，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.38(m，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(m，1H)，6.94(d，J＝2.5Hz，1H)，6.91(m，1H)，4.26-4.49(m，4H)，3.81(m，3H)，3.70(s，3H)，2.92(m，1H)，1.22(s，6H).LC-MS(M+1)565.3(4.42min).
实施例13
Figure A20058001107000761
[3，5-双(三氟甲基)苄基][(4-氯-5′-异丙基-2′-甲氧基联苯-2-基)甲基]氨基甲酸甲酯
标题化合物根据实施例8的步骤A、B、C、D和E的方法从2-溴-5-氯苯甲酸甲酯开始制备。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.74(s，1H)，7.47(s，1H)，7.38(m，1H)，7.32(s，1H)，7.31(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.24(d，J＝2.5Hz，1H)，7.22(m，1H)，6.94(d，J＝2.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，4.18-4.50(m，4H)，3.75(s，3H)，3.70(s，3H)，2.83(m，1H)，1.20(s，6H).LC-MS(M+1)574.3(4.66min).
实施例14
Figure A20058001107000762
[3，5-双(三氟甲基)苄基][(4-氯-5′-甲酰基-2′-甲氧基联苯-2-基)甲基]氨基甲酸甲酯
标题化合物根据实施例8的步骤A、B、C、D和E的方法从2-溴-5-氯苯甲酸甲酯开始和在步骤E中使用2-甲氧基-5-甲酰基苯基硼酸制备。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.95(s，1H)，7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.38(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.06(d，J＝9.0Hz，1H)，4.10-4.58(m，4H)，3.82(s，3H)，3.70(s，3H).LC-MS(M+1)560.1(4.13min).
实施例15
Figure A20058001107000771
2-碘-5-(三氟甲基)苄腈
将2-氨基-5-(三氟甲基)苄腈(3.06g，16.45mmol)悬浮在CH2I2(36mL)中并通过注射器滴加亚硝酸叔丁酯(3.9mL，32.9mmol)。将反应缓慢加热到100℃并在该温度下维持30分钟。然后将反应冷却到室温，用己烷(200mL)稀释，加载到硅胶柱上并用100％己烷到15％EtOAc/己烷纯化。得到的产物，2-碘-5-(三氟甲基)苄腈包含少量杂质，通过使用25％CH2Cl2/己烷的硅胶色谱法除去杂质。得到2-碘-5-(三氟甲基)苄腈，为白色固体。
Rf＝0.44(15％EtOAc/己烷).1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H).
实施例16
Figure A20058001107000772
5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-腈
向2-碘-5-(三氟甲基)苄腈(2.0g，6.7mmol)和(5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸(1.6g，8.4mmol)的二甲基乙二醇(30.4mL)溶液中加入2M的Na2CO3(6.8mL)、乙醇(9.6mL)和水(10mL)。将溶液用氮气脱气2分钟。加入Pd(PPh3)4(774mg，0.67mmol)并将溶液再用氮气脱气2分钟。将溶液均分到两个40mL的微波管中。将每个管用氮气脱气1分钟，密封并置于微波反应器中。瓦特数设定为200W，直到温度达到150℃，然后保持温度在150℃十分钟。然后将试管冷却到室温，合并，倾倒在H2O(50mL)中并用EtOAc(100mL)提取。有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用15％CH2Cl/己烷的急骤层析法纯化得到5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-腈，为浅黄色油状物。Rf＝0.65(25％EtOAc/己烷)。
Rf＝0.65(25％EtOAc/己烷).1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.97(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.12(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.93(m，1H)，1.27(d，J＝7.0Hz，6H).
实施例17
Figure A20058001107000781
1-[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲胺
将5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-腈(996.2mg，3.12mmol)溶解于Et2O(33mL)并冷却到0℃。通过注射器滴加LAH(12.49mL，1M的Et2O溶液，12.49mmol)。在0℃搅拌10分钟之后，将反应回温到室温并在室温下搅拌6小时。然后通过缓慢滴加1.5mL的H2O(剧烈放出气体)淬灭反应，随后加入1.5mL的30％NaOH，随后加入3.0mL的H2O。将得到的胶状沉淀物用5×20mL的CH2Cl2洗涤，将有机洗液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过使用包含0.1％Et3N的2％MeOH/CH2Cl2的急骤层析法纯化，得到1-[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲胺。
Rf＝0.30(10％MeOH/CH2Cl2).LCMS＝324.3(M+1)+.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.77(s，1H)，7.55(d，J＝6.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.00(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，3.66-3.74(m，5H)，2.91(m，1H)，1.26(d，J＝6.9Hz，6H).
实施例18
Figure A20058001107000791
{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
向1-[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲胺(166mg，0.51mmol)和氯甲酸甲酯(107μL，1.39mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(485μL，2.79mmol)。将反应在室温下搅拌二十分钟，然后倾倒在H2O(50mL)中。混合物用EtOAc(100mL)提取，并将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用2％到20％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.29(15％EtOAc/己烷).LCMS＝382.3(M+1)+.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.68(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.97(d，J＝2.5Hz，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，4.17(m，2H)，3.75(s，3H)，3.65(s，3H)，2.89(m，1H)，1.25(d，J＝7.0Hz，6H).
实施例19
Figure A20058001107000792
{[5′-异丙基)-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[3-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯
将{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯(20mg，0.053mmol)溶解于THF(1mL)。加入3-(三氟甲基)苄基溴(122μL，0.79mmol)，随后加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(320μL的0.5M甲苯溶液，0.160mmol)。反应搅拌两小时，然后倾倒在H2O(10mL)中。混合物用EtOAc(50mL)提取并将有机提取液用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用2％到25％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[3-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.67(15％EtOAc/己烷).LCMS＝540.3(M+1)+.1H NMR(C6D6，500MHz，70℃)δ7.72(s，1H)，7.36(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.03-7.07(m，3H)，6.86(m，2H)，6.57(d，J＝8.5Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.05(s，2H)3.36(s，3H)，3.22(s，3H)，2.73(m，1H)，1.25(d，J＝6.5Hz，6H).
实施例20
[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}胺
将1-[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲胺(94.1mg，0.291mmol)溶解于THF(4mL)。加入3，5-双(三氟甲基)苄基溴(320μL，1.75mmol)，随后加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(2.33mL的0.5M甲苯溶液，1.164mmol)。反应在室温下搅拌72小时，然后倾倒在H2O(30mL)中。混合物用EtOAc(75mL)提取。有机层用盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用0到15％EtOAc/己烷、然后使用50％CH2Cl2的第二个柱、然后使用25％EtOAc/己烷的第三个柱的急骤色谱法纯化，得到[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}胺，为浅黄色油状物。
Rf＝0.18(40％CH2Cl2/己烷).LCMS＝550.3(M+1)+.1HNMR(CDCl3，600MHz)δ7.75(s，1H)，7.74(s，1H)，7.70(s，2H)，7.58(d，J＝7.9 Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.99(d，J＝2.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，3.68-3.76(m，4H)，3.68(s，3H)，2.88(m，1H)，1.22(d，J＝6.4Hz，6H).
实施例21
Figure A20058001107000811
{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]胺
向3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醛(366mg，1.67mmol)的MeOH(4mL)溶液中加入1-[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲胺(270mg，0.84mmol)的MeOH(4mL)溶液，随后加入NaCNBH3(105mg，1.67mmol)和一滴乙酸。将反应在室温下搅拌24小时，然后倾倒在H2O(30mL)中。混合物用EtOAc(60mL)提取并将有机提取液用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用2％到25％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]胺，为黄色油状物。
Rf＝0.45(15％EtOAc/己烷).LCMS＝527.2(M+1)+.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.33(s，1H)，8.27(s，1H)，7.85(s，1H)，7.74(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.5Hz，2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，3.67-3.78(m，4H)，3.70(s，3H)，2.87(m，1H)，1.25(d，J＝7.0Hz，6H).
实施例22
Figure A20058001107000821
{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯
向{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]胺(428mg，0.81mmol)和氯甲酸甲酯(126μL，1.39mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(566μL，3.25mmol)。将反应在室温下搅拌二十分钟然后倾倒在H2O(25mL)中。混合物用EtOAc(70mL)提取并将有机提取液用盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用2％到20％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.37(25％EtOAc/己烷).LCMS＝585.3(M+1)+.1H NMR(C6D6，500MHz，70℃)δ8.03(s，1H)，7.78(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37(s，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04-7.06(m，2H)，6.83(s，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，4.37(bs，2H)，3.93(bs，2H)，3.36(s，3H)，3.26(s，3H)，2.73(m，1H)，1.15 (d，J＝6.8Hz，6H).
实施例23
Figure A20058001107000822
3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醛
步骤A：[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇
向3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(2.0g，8.5mmol)的THF(100mL)溶液中加入硼烷-THF(17mL的1M的THF溶液，17mmol)。将反应在60℃搅拌24小时，然后倾倒在H2O(50mL)中。将得到的混合物用EtOAc(100mL)提取并将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用50％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇。
Rf＝0.35(75％EtOAc/己烷).1H NMR(CDCl3，500MHz)8.44(s，1H)，8.40(s，1H)，7.98(s，1H)，4.91(s，2H)，2.07(bs，1H).
步骤B：3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醛
将[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(400mg，1.88mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液冷却到0℃，然后加入Dess-Martin高碘烷(periodinane)(1.59g，3.76mmol)。将反应缓慢回温到室温。在室温下搅拌二十分钟之后，将反应倾倒在1N的NaOH(25mL)中。混合物用EtOAc(50mL)提取并将有机提取液用盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用0％到15％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲醛。
Rf＝0.39(15％EtOAc/己烷)，1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.18(s，1H，8.91(s，1H)，8.74(s，1H)，8.48(s，1H).
实施例24
Figure A20058001107000831
3-碘-5-(三氟甲基)苯甲醛
步骤A：[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇
向[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(1.8g，8.0mmol)(步骤A，实施例23)的THF(36mL)溶液中加入浓HCl(18mL)和SnCl2·2H2O(8.7g，38.8mmol)。将反应在室温下搅拌24小时然后缓慢倾倒在饱和的NaHCO3(250mL)中。在中和结束后，将反应用EtOAc提取(3×50mL)。将有机提取液用盐水(75mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用50％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到1.5g(定量)的[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇。
Rf＝0.35(50％EtOAc/己烷).1H NMR(CDCl3，500MHz)δ6.98(s，1H)，6.84(s，1H)，6.81(s，1H)，4.65(s，2H)，3.87(bs，1H).
步骤B：[3-碘-5-(三氟甲基)苯基]甲醇
将[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(500mg，5.2mmol)悬浮在CH2I2(5mL)中并通过注射器滴加亚硝酸叔丁酯(622μL，5.2mmol)。将反应缓慢加热到100℃并在该温度下维持30分钟。然后将反应冷却到室温，用己烷(50mL)稀释，加载在硅胶柱上并用100％己烷到25％EtOAc/己烷纯化，得到[3-碘-5-(三氟甲基)苯基]甲醇。
Rf＝0.19(15％EtOAc/己烷).1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.91(s，1H)，7.87(s，1H)，7.59(s，1H)，4.73(d，J＝4.9Hz，2H)，1.86(t，J＝5.6Hz，1H).
步骤C：3-碘-5-(三氟甲基)苯甲醛
将[3-碘-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(287mg，0.95mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液冷却到0℃然后加入Dess-Martin高碘烷(periodinane)(604mg，1.42mmol)。将反应缓慢回温到室温。在室温下搅拌二十分钟之后，将反应倾倒在1N NaOH(25mL)中。将混合物用EtOAc(50mL)提取并将有机提取液用盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用0％到10％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到3-碘-5-(三氟甲基)苯甲醛。
Rf＝0.54(15％EtOAc/己烷).1H NMR(CDCl3，600MHz)δ9.98(s，1H)，8.39(s，1H)，8.19(s，1H)，8.09(s，1H).
实施例25
Figure A20058001107000841
3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛
步骤A：[3-溴-5-(三氟甲基)-苯基]甲醇
将[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(900mg，4.71mmol)(步骤A，实施例24)悬浮在CHBr3(9mL)中，并通过注射器滴加亚硝酸叔丁酯(600μL，5.04mmol)。将反应缓慢加热到80℃并在该温度下维持10分钟。然后将反应冷却到室温，用己烷(50mL)稀释，加载在硅胶柱上并用100％己烷到20％EtOAc/己烷(2个柱)纯化，得到[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]甲醇。
Rf＝0.31(25％EtOAc/己烷).1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.71(s，1H)，7.68(s，1H)，7.56(s，1H)，4.76(d，J＝5.5Hz，2H)，1.86(t，J＝5.7Hz，1H).
步骤B：3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛
将[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(409mg，1.61mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液冷却到0℃然后加入Dess-Martin高碘烷(periodinane)(1.02g，2.41mmol)。将反应在0℃搅拌30分钟然后回温到室温。在室温下搅拌30分钟之后，反应倾倒在1N的NaOH(25mL)中。混合物用EtOAc(100mL)提取并将有机提取液用1N的NaOH(25mL)洗涤，然后用盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用25％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛。
Rf＝0.60(25％EtOAc/己烷).1HNMR(CDCl3，500MHz)δ10.02(s，1H)，8.20(s，1H)，8.07(s，1H)，8.02(s，1H).
实施例26
Figure A20058001107000851
3-(甲基硫基)-5-(三氟甲基)苯甲醛
步骤A：[3-(甲基硫基)-5-(三氟甲基)苯基]甲醇
向[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(319mg，1.67mmol)(步骤A，实施例24)的CHCl3(5mL)溶液中加入二甲二硫醚(296μL，3.34mmol)。然后，通过注射器滴加亚硝酸叔丁酯(285μL，2.4mmol)。将反应在室温下搅拌二小时，然后倾倒在H2O(15mL)中。将混合物用EtOAc(50mL)提取，用盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用0％到50％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到[3-(甲基硫基)-5-(三氟甲基)苯基]-甲醇。[3-(甲基硫基)-5-(三氟甲基)苯基]甲醇被少量杂质污染，所述杂质在下一步之后除去。
Rf＝0.53(50％EtOAc/己烷).1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.63(s，1H)，7.40(s，1H)，7.35(s，1H)，4.71(s，2H)，2.51(s，3H).
步骤B：3-(甲基硫基)-5-(三氟甲基)苯甲醛
将[3-(甲基硫基)-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(200mg，0.99mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液冷却到0℃然后加入Dess-Martin高碘烷(periodinane)(573mg，1.35mmol)。反应缓慢回温到室温。在室温下搅拌二十分钟之后，将反应倾倒在1N的NaOH(25mL)中。混合物用EtOAc(75mL)提取。将有机提取液用盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用1％到10％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到3-(甲基硫基)-5-(三氟甲基)苯甲醛。
Rf＝0.55(25％EtOAc/己烷).1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.02(s，1H)，7.87(s，1H)，7.84(s，1H)，7.68(s，1H)，2.58(s，3H).
实施例27
Figure A20058001107000861
3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛
步骤A：1-碘-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯
将3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(100mg，0.52mmol)溶解于CHCl3(5.2mL)并通过注射器滴加亚硝酸叔丁酯(124μL，1.05mmol)。加入碘(266mg，1.05mmol)，然后将反应缓慢加热到50℃并在该温度下维持1.5小时。然后将反应冷却到室温并倾倒在NaHSO3水溶液(50mL)中。混合物用EtOAc(50mL)提取并将有机提取液用NaHSO3水溶液(3×50mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用1％到15％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到1-碘-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯。
Rf＝0.75(25％EtOAc/己烷).1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.53(s，1H)，7.41(s，1H)，7.09(s，1H)，3.82(s，3H).
步骤B：3-甲氧基-5-(三氟甲基)苄腈
向1-碘-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯(200mg，0.66mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CuCN(300mg，5.0mmol)。将反应在100℃搅拌24小时，然后倾倒在NH3水溶液(40mL)k。混合物用EtOAc(70mL)提取并将有机提取液用盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用5％到80％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到3-甲氧基-5-(三氟甲基)苄腈。
Rf＝0.64(50％EtOAc/己烷).1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.47(s，1H)，7.34(s，1H)，7.31(s，1H)，3.89(s，3H).
步骤C：3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛
将3-甲氧基-5-(三氟甲基)苄腈(88mg，0.43mmol)和PtO2(9.8mg，0.043mmol)在88％甲酸(651μL)中的混合物加热到60℃。将反应在该温度下搅拌三十分钟。然后将反应冷却到室温，用己烷(5mL)稀释，加载在硅胶柱上并用1％到15％EtOAc/己烷纯化，得到3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛。
Rf＝0.56(25％EtOAc/己烷).1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.01(s，1H)，7.71(s，1H)，7.56(s，1H)，7.39(s，1H)，3.92(s，3H).
实施例28
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-N-{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)-联苯-2-基]甲基}甲磺酰胺
向[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}胺(8.3mg，0.015mmol)(实施例20)和甲磺酰氯(10.5μL，0.135mmol)的CH2Cl2(500μL)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(47.4μL，0.273mmol)。将反应在室温下搅拌二十分钟，然后倾倒在H2O(10mL)中。将混合物用EtOAc(50mL)提取并将有机提取液用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用50％CH2Cl2/己烷的急骤色谱法纯化，得到N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-N-{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}甲磺酰胺。
Rf＝0.20(50％CH2Cl2/己烷).LCMS＝628.3(M+1)+.1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.69(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(s，2H)，7.28-7.30(m，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，6.92(d，J＝1.8Hz，1H)，4.44(d，J＝15.0，1H)，4.32(d，J＝15.0Hz，1H)，4.19(d，J＝15.6Hz，1H)，4.14(d，J＝15.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.89(m，1H)，2.69(s，3H)，1.21-1.25(m，6H).
实施例29
Figure A20058001107000881
[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}甲酰胺
将[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}胺(88mg，0.43mmol)(实施例20)的80％甲酸(3mL)溶液加热至回流并维持24小时。然后将反应冷却到室温，倾倒在饱和NaHCO3(30mL)中，在中和结束后，用EtOAc(25mL)提取。将有机提取液用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用15％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}甲酰胺。
Rf＝0.20(15％EtOAc/己烷).LCMS＝578.3(M+1)+.1H NMR(CD2Cl2，600MHz，存在旋转异构体，主要∶次要  -3∶1.给出主要旋转异构体数据)δ6.86-8.31(m，10H)，4.24-4.47(m，4H)，3.71(s，3H)，2.87(m，1H)，1.27(m，6H).
实施例30
Figure A20058001107000891
O-甲基[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)-联苯-2-基]甲基}硫代氨基甲酸酯
在干燥的烧瓶中加入CH2Cl2(1mL)和硫光气(20μL，0.262mmol)。将[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}胺(15mg，0.027mmol)(实施例20)以在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液的形式加入到烧瓶中。将反应在室温下搅拌几分钟，然后加入NaOMe(133mg，2.46mmol)在MeOH(2mL)中的淤浆。将反应在室温下搅拌20分钟，然后倾倒在饱和NH4Cl(25mL)中。混合物用EtOAc(50mL)提取并将有机提取液用盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备薄层色谱法纯化(40％CH2Cl2/己烷)，得到O-甲基[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}硫代氨基甲酸酯。
Rf＝0.41(40％CH2Cl2/己烷).LCMS＝624.2(M+1)+.1H NMR(CDCl3，500MHz)(存在旋转异构体，一些峰加倍，给出部分数据)δ7.55-7.73(m，3H)，7.22-7.36(m，4H)，6.87-6.93(m，2H)，5.11(s)，5.02(d，J＝15.6Hz)，4.85(d，J＝15.6Hz)，4.70(d，J＝15.8Hz)，4.50(s)，4.49(d，J＝15.8Hz)，4.09(s，次要旋转异构体)，4.01(s，主要旋转异构体)，3.68(s，次要旋转异构体)，3.67(s，主要旋转异构体)，2.87(m，1H)，1.19-1.22(m，6H).
实施例31
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-N-[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-N′-甲基脲
向[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}胺(17.4mg，0.031mmol)(实施例20)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入异氰酸甲酯(通过移液管加入3滴，～15μL)。将反应在室温下搅拌30分钟，然后加入MeOH(1mL)并将反应搅拌5分钟。将反应用EtOAc(30mL)稀释并用水和盐水洗涤(分别为15mL)。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过急骤层析法纯化(40％EtOAc/己烷)得到N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-N-{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-N′-甲基脲。
Rf＝0.32(40％EtOAc/己烷).LCMS＝607.4(M+1)+.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.74(s，1H)，7.66(s，2H)，7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，6.90-6.92(m，2H)，4.85(d，J＝15.8Hz，1H)，4.50(d，J＝15.8Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.39(d，J＝17.9Hz，1H)，4.02(d，J＝17.8Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.87(m，1H)，2.76(d，J＝4.3Hz，3H)，1.20-1.22(m，6H).
实施例32
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-N-({[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)-联苯-2-基]甲基}脲
将[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}胺(40.3mg，0.073mmol)(实施例20)溶解于CH2Cl2(3mL)中并将溶液冷却到-78℃。通过注射器滴加氯磺酰基异氰酸酯(32μL，0.367mmol)。将反应在-78℃搅拌15分钟，然后在0℃搅拌20分钟。然后将反应倾倒在H2O(15mL)中并加入饱和NaHCO3(15mL)。混合物用CH2Cl2(2×25mL)提取。将有机提取液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过使用50％EtOAc/己烷的急骤层析法纯化，得到N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-N-{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}脲。
Rf＝0.24(40％EtOAc/己烷).LCMS＝593.3(M+1)+.1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.75(s，1H)，7.66(s，2H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，4.80(d，J＝15.8Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.48(d，J＝15.8Hz，1H)，4.45(d，J＝17.8Hz.1H)，4.07(d，J＝17.8Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.87(m，1H)，1.20-1.22(m，6H).
实施例33
Figure A20058001107000921
[3-氨基-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
将(5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯(174mg，0.03mmol)(实施例22)和PtO2(10mg)的THF(10mL)溶液置于氢气下。将反应在氢气下在室温搅拌二小时。然后将反应用己烷(25mL)稀释，加载在硅胶柱上并用15％EtOAc/己烷纯化，得到[3-氨基-5-(三氟甲基)苄基][5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.31(25％EtOAc/己烷).LCMS＝555.3(M+1)+.1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.59-6.28(m，9H)，4.48-3.62(m，12H)，2.87(m，1H)，1.22(宽单峰，6H).
实施例34
Figure A20058001107000922
{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[3-[(甲基磺酰基)氨基]-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯
向[3-氨基-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯(8mg，0.014mmol)(实施例33)和甲磺酰氯(3.3μL，0.043mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(15μL，0.086mmol)。将反应在室温下搅拌三十分钟，然后倾倒在H2O(10mL)中。混合物用EtOAc(50mL)提取并将有机提取液用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用25％EtOAc/己烷的制备薄层色谱法纯化，随后通过在2∶2∶1(CH2Cl2∶Hex∶Et2O)中的制备薄层色谱法纯化，然后通过使用2％到25％EtOAc/己烷的第三(也是最后一次)硅胶色谱法纯化，得到{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[3-[(甲基磺酰基)氨基]-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.40(25％EtOAc/己烷).1H NMR(C6D6，500MHz，70℃)δ7.69(s，1H)，7.52(s，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.08-7.04(m，2H)，6.86(s，1H)，6.30(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(宽单峰，2H)，4.04-3.99(m，2H)，3.33(s，3H)，3.26(s，3H)，2.74(m，1H)，2.67(s，3H)，1.22(d，J＝6.5Hz，6H).
实施例35
Figure A20058001107000931
[3-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
将[3-氨基-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯(8mg，0.014mmol)(实施例33)溶解于THF(1mL)中。加入MeI(3.6μL，0.056mmol)，随后加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(112μL的0.5M甲苯溶液，0.056mmol)。将反应在室温下搅拌二小时，然后倾倒在H2O(10mL)中。混合物用EtOAc(50mL)提取并将有机提取液用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用5％到25％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到[3-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.53(25％EtOAc/己烷).LCMS＝583.3(M+1)+.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.56-6.44(m，9H)，4.49-4.13(m，4H)，3.73-3.65(m，6H)，2.92-2.85(m，7H)，1.21(宽单峰，6H).
实施例36
Figure A20058001107000941
[3-氰基-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
向[3-碘-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯(实施例119，508mg，0.76mmol)的DMF(40mL)溶液中加入CuCN(1.7g，19.0mmol)。将反应在100℃搅拌30小时。将反应倾倒在NH3水溶液(40mL)中并用EtOAc(3×40mL)提取。将所有收集的有机提取液用盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用5％到80％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到[3-氰基-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.55(20％EtOAc/己烷).LCMS＝565.3(M+1)+.1H NMR(C6D6，500MHz，70℃)δ7.63(s，1H)，7.43-7.38(m，3H)，7.17-7.13(m，3H)，6.86(s，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，4.37(宽单峰，2H)，4.08(宽单峰，2H)，3.45(s，3H)，3.40(s，3H)，2.80(m，1H)，1.18(d，J＝7.0Hz，6H).
实施例37
Figure A20058001107000951
{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[3-吡啶-4-基-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯
将[3-碘-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯(实施例119，20mg，0.03mmol)和吡啶-4-硼酸(4.6mg，0.04mmol)置于微波管中并用二甲基乙二醇(170μL)溶解。然后，加入2M Na2CO3(38μL)、乙醇(42μL)和水(56μL)。将溶液用氮气脱气2分钟。加入Pd(PPh3)4(3.5mg，0.003mmol)并将溶液再次用氮气脱气2分钟。将溶液密封并置于微波反应器中。瓦特数设定为60W，直到温度达到150℃，然后将温度在150℃保持二十分钟。然后将混合物冷却到室温，倾倒在H2O(10mL)中，并用EtOAc(30mL)提取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用5％到80％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基[3-吡啶-4-基-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.40(75％EtOAc/己烷).LCMS＝617.3(M+1)+.1H NMR(C6D6，500MHz，70℃)δ8.54(宽单峰，2H)，7.70(s，1H)，7.51(s，1H)，7.38(s，1H)，7.35(d，J＝8.0，1H)，7.28(s，1H)，7.06(d，J＝8.0，1H)，7.02(dd，J＝2.0Hz，8.5，1H)，6.89(m，2H)，6.83(d，J＝2.0，1H)，6.58(d，J＝8.5，1H)，4.45(宽单峰，2H)，4.13(宽单峰，2H)，3.38(s，3H)，3.23(s，3H)，2.65(m，1H)，1.12(d，J＝7.0Hz，6H).
实施例38
Figure A20058001107000961
[3-氯-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
向CuCl2(11.9mg，0.09mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入亚硝酸叔丁酯(11μL，0.092mmol)。然后将溶液冷却到0℃并加入作为在乙腈(1.5mL)中的溶液的[3-氨基-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯(41mg，0.074mmol)(实施例33)。将反应缓慢回温到室温。在室温下搅拌2小时之后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释并倾倒在20％HCl(5mL)中。将有机提取液用20％HCl(2×5mL)、H2O(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用5％到80％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到[3-氯-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.65(15％EtOAc/己烷).LCMS＝574.3(M+1)+.1H NMR(C6D6，500MHz，70℃)δ7.68(s，1H)，7.36(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.08-7.05(m，4H)，6.83(d，J＝2.5Hz，1H)，6.60(d，J＝8.5Hz，1H)，4.35(宽单峰，3H)，4.01(宽单峰，1H)，3.36(s，3H)，3.26(s，3H)，2.74(m，1H)，1.16(d，J＝7.0Hz，6H).
实施例39
[3-(氨基羰基)-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
将[3-氰基-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯(35.0mg，0.06mmol)(实施例36)的DMSO(248μL)溶液冷却到0℃。然后，加入K2CO3(17.4mg，0.05mmol)，随后加入30％H2O2(42.2μL)，并将反应缓慢回温到室温。在室温下搅拌15分钟之后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释并倾倒在H2O(15mL)中。有机提取液用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用5％到80％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到[3-(氨基羰基)-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.45(20％EtOAc/己烷).LCMS＝583.3(M+1)+.1H NMR(C6D6，500MHz，70℃)δ7.75(s，1H)，7.68(s，2H)，7.35(s，1H)，7.34(s，1H)，7.08-7.04(m，2H)，6.87(d，J＝2.5Hz，1H)，6.62(d，J＝8.5Hz，1H)，5.08(宽单峰，2H)，4.41(宽单峰，2H)，4.07(宽单峰，2H)，3.37(s，3H)，3.29(s，3H)，2.75(m，1H)，1.16(d，J＝7.5Hz，6H).
实施例40
Figure A20058001107000981
[3-甲酰基-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
将[3-氰基-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯(150mg，0.26mmol)(实施例36)和PtO2(30mg，0.132mmol)在88％甲酸(2mL)中的混合物加热到60℃。将反应在该温度下搅拌4小时。然后将反应冷却到室温，用己烷(5mL)稀释，加载在硅胶柱上并用5％到25％EtOAc/己烷纯化，得到[3-甲酰基-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.34(25％EtOAc/己烷).LCMS＝568.2(M+1)+.1H NMR(C6D6，500MHz，70℃)δ9.40(s，1H)，7.67(宽单峰，1H)，7.64(s，1H)，7.50(宽单峰，1H)，7.39(宽单峰，1H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.07-7.03(m，2H)，6.85(d，J＝2.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(宽单峰，2H)，4.03(宽单峰，2H)，3.38(s，3H)，3.26(s，3H)，2.73(m，1H)，1.15(d，J＝7.0Hz，6H).
实施例41
Figure A20058001107000991
3-{[{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}-(甲氧基羰基)氨基]甲基}-5-(三氟甲基)苯甲酸
向[3-甲酰基-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯(37.0mg，0.065mmol)(实施例40)的THF(123μL)溶液中加入叔丁醇(360μL)、2-甲基-2-丁烯(123μL)以及NaClO2(12.9mg，0.014mmol)和NaH2PO4(19.7mg，0.014mmol)的H2O(152μL)溶液。将反应在室温下剧烈搅拌二小时，用EtOAc(30mL)稀释，并倾倒在1N的HCl(10mL)中。水层用EtOAc(3×20mL)提取并将合并的有机提取液用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用含0.1％乙酸的8％MeOH/CH2Cl2的急骤色谱法纯化，得到3-{[{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}(甲氧基羰基)氨基]甲基}-5-(三氟甲基)苯甲酸。
Rf＝0.35(10％MeOH/CH2Cl2).LCMS＝584.3(M+1)+.1H NMR(C6D6，500MHz，70℃)δ8.28(宽单峰，1H)，8.04(宽单峰，1H)，7.68(宽单峰，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.07-7.05(m，2H)，6.87(s，1H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，4.43(宽单峰，2H)，4.41(宽单峰，2H)，3.40(s，3H)，3.29(s，3H)，2.75(m，1H)，1.17(d，J＝6.5Hz，6H).
实施例42
Figure A20058001107001001
[3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
将[3-甲酰基-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯(24.7mg，0.044mmol)(实施例40)的CH2Cl2(300μL)溶液冷却到0℃。加入DAST(92.8μL，9.6mmol)并将反应缓慢回温到室温。在室温下搅拌24小时之后，将反应用EtOAc(30mL)稀释并倾倒在NaHCO3(10mL)中。有机提取液用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用5％到25％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到[3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.42(25％EtOAc/己烷)LCMS＝590.3(M+1)+.1H NMR(C6D6，500MHz，70℃)δ7.67(宽单峰，1H)，7.40(s，1H)，7.34(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(宽单峰，1H)，7.22(宽单峰，1H)，7.07-7.03(m，2H)，6.84(d，J＝2.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.5Hz，1H)，5.97(t，J＝56Hz，1H)，4.39(宽单峰，2H)，4.01(宽单峰，2H)，3.34(s，3H)，3.24(s，3H)，2.73(m，1H)，1.15(d，J＝7.0Hz，6H).
实施例43
{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[3-(三氟甲基)-5-乙烯基苄基]氨基甲酸甲酯
将Ph3PCH3Br(53.4mg，0.15mmol)在THF(500μL)中的悬浮液冷却到0℃。缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(256μL的0.5M甲苯溶液，0.128mmol)并将反应保持在0℃。在十五分钟之后，将[3-甲酰基-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯(24.2mg，0.043mmol)(实施例40)溶解于THF(1mL)中并通过套管加入到反应中，然后使其缓慢地回温到室温。在室温下15分钟之后，将反应用EtOAc(30mL)稀释并且倾倒在NaHCO3(10mL)中。有机提取液用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用5％到25％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[3-(三氟甲基)-5-乙烯基苄基]氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.42(25％EtOAc/己烷)LCMS＝566.2(M+1)+.1H NMR(C6D6，500MHz，70℃)δ7.68(宽单峰，1H)，7.36(s，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(宽单峰，1H)，7.10(d，J＝10.5Hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H).6.81(d，J＝2.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.5Hz，1H)，6.32-6.27(m，1H)，5.40(d，J＝18Hz，1H)，4.97(d，J＝11Hz，1H)，4.37(宽单峰，2H)，4.04(宽单峰，2H)，3.34(s，3H)，3.20(s，3H)，2.69(m，1H)，1.12(d，J＝7.0Hz，6H).
实施例44
[3-乙基-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
将{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[3-(三氟甲基)-5-乙烯基苄基]氨基甲酸甲酯(14mg，0.025mmol)(实施例44)和Pd/C(5mg)在THF(1mL)和MeOH(500μL)中的溶液置于氢气下。将反应在室温下在氢气下搅拌二小时。然后将反应用己烷(25mL)稀释，加载在硅胶柱上并用20％EtOAc/己烷纯化，得到[3-乙基-5-(三氟甲基)苄基]{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.31(25％EtOAc/己烷).LCMS＝568.3(M+1)+.1H NMR(C6D6，500MHz，70℃)δ7.72(宽单峰，1H)，7.34(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.10(s，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.0Hz，8.5，1H)，7.01(宽单峰，1H)，6.86(d，J＝2.5Hz，1H)，6.59(d，J＝8.5Hz，1H)，4.44(宽单峰，2H)，4.11(宽单峰，2H)，3.39(s，3H)，3.24(s，3H)，2.73(m，1H)，2.25(q，J＝7.5Hz，2H)，1.15(d，J＝7.0Hz，6H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例45
{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[3-(甲基亚磺酰基)-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯
将在CH2Cl2(1mL)中的{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[3-(甲基硫基)-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯(21.7mg，0.037mmol)(实施例129)冷却到-78℃。然后加入m-CPBA(8.3mg，0.037mmol)。将反应在-78℃搅拌十五分钟，然后回温到-45℃，在-45℃下5分钟之后，将其倾倒在NaHSO3(10mL)中。混合物用EtOAc(50mL)提取并将有机提取液用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用50％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[3-(甲基亚磺酰基)-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.20(50％EtOAc/己烷).LCMS＝602.2(M+1)+.1H NMR(C6D6，500MHz，70℃)δ7.63(宽单峰，1H)，7.54(宽单峰，1H)，7.48(宽单峰，1H)，7.33(s，1H)，7.32(s，1H)，7.07-7.05(m，2H)，6.89(s，1H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，4.41(宽单峰，2H)，4.04(宽单峰，2H)，3.37(s，3H)，3.30(s，3H)，2.75(m，1H)，1.93(s，3H)，1.16(d，J＝6.5Hz，6H).
实施例46
{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯
将在CH2Cl2(1mL)中的{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[3-(甲基硫基)-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯(18.0mg，0.031mmol)(实施例129)冷却到0℃。然后，加入m-CPBA(17.3mg，0.078mmol)。将反应在0℃搅拌十五分钟，然后倾倒在NaHSO3(10mL)中。混合物用EtOAc(50mL)提取并将有机提取液用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用50％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化，得到{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.61(50％EtOAc/己烷).LCMS＝618.2(M+1)+.1H NMR(C6D6，500MHz，70℃)δ8.01(s，1H)，7.73(s，1H)，7.59(宽单峰，1H)，7.44(宽单峰，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.05(s，1H)，6.87(d，J＝2.5Hz，1H)，6.63(d，J＝8.5Hz，1H)，4.39(宽单峰，2H)，3.96(宽单峰，2H)，3.36(s，3H)，3.31(s，3H)，2.75(m，1H)，2.20(s，3H)，1.16(d，J＝7.0Hz，6H).
实施例47
Figure A20058001107001051
{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]氨基甲酸甲酯
向{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}(吡啶-3-基甲基)氨基甲酸甲酯(12mg，0.025mmol)(实施例123)的CH2Cl2(400μL)溶液中加入m-CPBA(28mg，0.13mmol)。将反应在室温下搅拌二小时，然后倾倒在NaHSO3(10mL)中。混合物用EtOAc(50mL)提取并将有机提取液用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用10到20％MeOH/EtOAc的急骤色谱法纯化，得到{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.36(20％MeOH/EtOAc).LCMS＝489.2(M+1)+.1H NMR(C6D6，500MHz，70℃)δ6.21-8.22(m，芳烃化合物，10H)，4.32(s，2H)，3.77(s，2H)，3.37(s，3H)，3.17(s，3H)，2.89(m，1H)，1.19(d，J＝7.0Hz，6H).
实施例48
Figure A20058001107001061
{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
步骤A：2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}乙酰胺
将3，5-双(三氟甲基)苯基乙酸(105.3mg，0.387mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液冷却到0℃。加入N，N-二异丙基乙基胺(169μL，0.968mmol)，随后加入HATU(139mg，0.3667mmol)。将反应在0℃搅拌2分钟，然后加入1-[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲胺(62.5mg，0.193mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液。将反应在0℃搅拌1小时，然后用EtOAc(75mL)稀释。有机物用饱和NaHCO3和盐水(分别25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过使用100％CH2Cl2的急骤层析法纯化得到2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}乙酰胺。
Rf＝0.26(25％EtOAc/己烷).LCMS＝578.2(M+1)+.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.79(s，1H)，7.70(s，2H)，7.59(m，2H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25(m，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，5.84(bs，1H)，4.48(dd，J＝15.1，6.6Hz，1H)，4.20(dd，J＝14.9，4.3Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.55(s，2H)，2.88(m，1H)，1.24(d，J＝6.8Hz，6H).
步骤B：{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}胺
向2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}乙酰胺(77.6mg，0.134mmol)的THF(4.4mL)溶液中加入BH3(1.34mL的1M的THF溶液，1.34mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后加入1N的HCl(10mL)。将混合物搅拌5分钟然后用1N的NaOH调节到略碱性的pH。然后将混合物用CH2Cl2(4×20mL)提取。将有机提取液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过使用25到40％EtOAc/己烷的急骤层析法纯化得到{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}胺。
Rf＝0.17(25％EtOAc/己烷).LCMS＝564.3(M+1)+.1H NMR(CD2Cl2，500MHz)δ7.75(s，1H)，7.73(s，1H)，7.64(s，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝2.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，3.58-3.73(m，5H)，2.88(m，1H)，2.74-2.81(m，4H)，1.22(d，J＝6.9Hz，6H).
步骤C：{2-[3.5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
向胺，即{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}胺(16.6mg，0.0295mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入氯甲酸甲酯(5μL，0.059mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(20μL，0.116mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟，然后倾倒在饱和NaHCO3(15mL)中。混合物用EtOAc(40mL)提取并将有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用25％EtOAc/己烷的急骤色谱法纯化得到{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯。
Rf＝0.24(25％EtOAc/己烷).LCMS＝622.2(M+1)+.1H NMR(C6D6 at 70℃，600MHz)δ7.74(bs，1H)，7.62(s，1H)，7.36(d，J＝7.0Hz，1H)，7.22(s，2H)，7.07(m，2H)，6.88(s，1H)，6.63(d，J＝8.1Hz，1H)，4.30(bs，2H)，3.34(s，3H)，3.25(s，3H)，2.97-3.04(m，2H)，2.75(m，1H)，2.33(bs，2H)，1.17(d，J＝6.4Hz，6H).
实施例49
[3，5-双(三氟甲基)苄基][2-氰基-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯
向溶解于DMF(1.5mL)中的实施例5的溶液中加入CuCN(20mg，0.22mmol)并将得到的混合物在100℃加热16小时。将反应冷却到室温，倾倒在NH4OH(10mL)中并用EtOAC(4×30mL)提取。合并的有机提取液用H2O和盐水(分别为10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过急骤层析法(0到25％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
LCMS＝485(M+1)+.H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.81(s，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.67-7.31(m，4H)，4.82(br s，2H)，4.72(s，2H)，3.91(s，3H).
实施例50
[3，5-双(三氟甲基)苄基][2-甲酰基-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯
将实施例49(85mg，0.18mmol)溶解于80％的甲酸水溶液(5mL)中并且一次性加入氧化铂(80％的水合物，4.0mg，0.018mmol)。将反应在60℃加热16小时并通过过滤除去铂。加入H2O(15mL)并将混合物用***(4×30mL)提取。合并的有机提取液用H2O和盐水(分别为10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过急骤色谱法纯化(0到25％EtOAc/己烷)得到标题化合物，为无色油状物。
LCMS＝488(M+1)+.1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ10.21(s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72-7.55(m，3H)，5.18(br，s，2H)，4.78(br s，2H)，3.85(s，3H)
根据实施例1-50中所述的方法制备以下表2-5中的化合物。
表2
Figure A20058001107001091
Figure A20058001107001111
Figure A20058001107001121
Figure A20058001107001131
表3
Figure A20058001107001143
Figure A20058001107001151
表4
Figure A20058001107001161
Figure A20058001107001171
表5
Figure A20058001107001191
Figure A20058001107001192
实施例134
Figure A20058001107001193
[3，5-双(三氟甲基)苄基][2-异喹啉-4-基-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯
向[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-碘-5-三氟甲基-苄基)氨基甲酸甲酯(41mg，0.070mmol)(实施例5)在3∶2的EtOH∶甲苯溶液中加入4-异喹啉硼酸(18.2mg，0.105mmol)和2.5M碳酸钠(0.175mmol)。将溶液脱气，随后加入催化量的四(三苯膦)钯。将溶液在95-100℃搅拌直到反应完成。在冷却后，在真空中除去溶剂。通过使用25％丙酮/己烷的制备薄层色谱法得到所需的产物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.36(s，1H)，8.38(s，1H)，8.10-8.13(m，1H)，7.68-7.80(m，4H)，7.26-7.64(m，5H)，4.22-4.48(m，4H)，3.64-3.78(m，3H).LC-MS(M+1)587.2(3.48min).
实施例135
Figure A20058001107001201
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-N-{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}乙酰胺
步骤A：N-[2-氨基-5-(三氟甲基)苄基]-N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]乙酰胺
向0℃的[2-氨基-5-(三氟甲基)苄基][3，5-双(三氟甲基)苄基]胺(实施例3)(270mg，0.65mmol)的二氯甲烷溶液中加入在二氯甲烷中的乙酸酐(0.061mL，0.65mmol)，然后加入三乙胺(0.018mL，0.13mmol)。将溶液在0℃搅拌0.5小时。溶液用饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。标题化合物通过使用40％EtOAC/己烷的柱色谱法纯化。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.80(s，1H)，7.56(s，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.65(s，2H)，2.22(s，3H).
步骤B：N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-N-[2-碘-5-(三氟甲基)苄基]乙酰胺
在室温下向得自步骤A的标题化合物(58mg，0.127mmol)的氯仿溶液中加入亚硝酸正戊酯(0.025mL，0.191mmol)。将溶液搅拌5分钟然后加入碘(65mg，0.254mmol)。将该溶液在70℃搅拌1小时。在冷却到室温之后，将有机溶液用饱和硫代硫酸钠和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。标题化合物通过使用25％EtOAc/己烷的柱色谱法纯化。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：1∶2的旋转异构体混合物δ8.01(d，J＝8.0Hz，2/3H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1/3H)，7.84(s，1/3H)，7.79(s，2/3H)，7.67(s，4/3H)，7.60(s，2/3H)，7.43(s，1/3H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2/3H)，7.23(m，1H)4.78(s，2/3H)，4.72(s，4/3H)，4.68(s，2/3H)，4.55(s，4/3H)，2.32(s，1H)，2.27(s，2H).
步骤C：N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-N-{[5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}乙酰胺
标题化合物根据实施例6中所述的方法制备，但是使用(5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：1∶3的旋转异构体混合物δ7.76(m，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.24-7.37(m，3H)，6.8-6.94(m，3H)，3.69(s，9/4H)，3.62(s，3/4H)，2.79-2.91(m，1H)，2.09(s，3/4H)，2.01(s，9/4H)，1.15-1.26(m，6H).LC-MS(M+1)592.0(4.60min).
实施例136
Figure A20058001107001211
[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-(羟基甲基)-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
在室温下将硼氢化钠(9.9mg，0.262mmol)加入到[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-甲酰基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯(实施例73，78mg，0.131mmol)的甲醇溶液中。将反应搅拌一小时，然后在真空中除去溶剂。通过使用3∶7的丙酮/己烷的柱色谱法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.25(s，1H)，7.30-7.62(m，6H)，7.08(m，1H)，6.94(m，1H)，4.64(s，2H)，4.15-4.40(m，4H)，3.64-3.74(m，6H).LC-MS(M-17)578.0(4.09min).
实施例137
Figure A20058001107001221
[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-(氟甲基)-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
在0℃下将三氟化二乙基氨基硫(0.014mL，0.103mmol)滴加到[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-(羟基甲基)-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯(实施例136，41mg，0.069mmol)的无水二氯甲烷溶液中。使反应逐渐回温到室温直到反应完成。这时，将反应再冷却到0℃并加入水。将有机层用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。标题化合物通过使用15％丙酮/己烷的制备薄层色谱法纯化。
实施例138
Figure A20058001107001231
[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-(二氟甲基)-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
在0℃下将三氟化二乙基氨基硫(0.024mL，0.179mmol)滴加到[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-甲酰基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯(实施例73，53mg，0.089mmol)的无水二氯甲烷溶液中。使反应逐渐回温到室温直到反应完成。这时，将反应再冷却到0℃并加入水。将有机层用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。标题化合物通过使用1∶3的EtOAc∶己烷的柱色谱法纯化。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.77(s，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36-7.60(m，4H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，6.65(t，J＝56.5Hz，1H)，4.20-4.60(m，4H)，3.75(m，6H).LC-MS(M+Na)638.3(4.34min).
实施例139
[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[2′-甲氧基-5′-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
向0℃的[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-甲酰基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯(实施例73，184mg，0.31mmol)的无水四氢呋喃溶液中加入0.5M的三甲基(三氟甲基)硅烷(2.5mL，1.24mmol)和催化量的氟化四丁基铵。将反应搅拌，同时逐渐回温到室温。一旦反应完成，将其用饱和氯化铵溶液淬灭。有机物用二氯甲烷提取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过使用1∶4的丙酮/己烷的制备薄层色谱法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.74(s，1H)，7.61(m，1H)，7.15-7.56(m，6H)，6.99(m，1H)，4.97(m，1H)，4.19-4.38(m，4H)，3.61-3.76(m，6H).LC-MS(M+Na)686.9(4.28min).
实施例140
Figure A20058001107001241
[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-(1-羟基乙基)-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
将溴化甲基镁(0.59mL，0.83mmol)滴加到0℃的[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-甲酰基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯(实施例73，289mg，0.49mmol)的无水四氢呋喃溶液中。使溶液回温到室温。一旦反应完成，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合物用二氯甲烷提取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过使用30％丙酮/己烷的急骤色谱法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.73(s，1H)，7.58(m，1H)，7.32-7.51(m，5H)，7.11(m，1H)，6.94(m，1H)，4.87(m，1H)，4.25-4.43(m，4H)，3.69(m，6H)，1.48(d，J＝4.2Hz，3H).LC-MS(M+Na)632.0(4.18min).
实施例141
Figure A20058001107001251
{[5′-乙酰基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}[3，5-双(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯
将[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-(-1-羟基乙基)-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯(实施例140，29mg，0.048mmol)溶解于二氯甲烷并加入Dess-Martin高碘烷(periodinane)(31mg，0.072mmol)。一旦反应完成，将溶液在***中稀释并顺序地用饱和硫代硫酸钠、饱和碳酸氢钠和水洗涤。将水提取物合并并用***反提取，然后将***提取物与先前的有机层合并。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过使用2∶3的EtOAc/己烷的制备薄层色谱法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32-7.55(m，4H)，6.99(m，1H)4.18-4.58(m，4H)，3.79(s，3H)，3.69-3.76(m，3H)，2.57(s，3H).LC-MS(M+1)608.3(4.19min).
实施例142
Figure A20058001107001261
[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[2′-甲氧基-5′-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
步骤A：[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[2′-甲氧基-5′-(三氟乙酰基)-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
将[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[2′-甲氧基-5′-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯(实施例139，29mg，0.048mmol)溶解于二氯甲烷，并加入Dess-Martin高碘烷(periodinane)(31mg，0.072mmol)。一旦反应完成，将溶液在***中稀释并顺序地用饱和硫代硫酸钠、饱和碳酸氢钠和水洗涤。将水提取物合并并用***反提取，然后将***提取物与先前的有机层合并。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过使用1∶3的丙酮∶己烷的制备薄层色谱法得到标题化合物。
步骤B：[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[2′-甲氧基-5′-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
将三氟化二乙基氨基硫(0.008mL，0.058mmol)滴加到0℃的[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[2′-甲氧基-5′-(三氟乙酰基)-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯(步骤A)(19mg，0.029mmol)的无水二氯甲烷溶液中。使反应逐渐回温到室温直到反应完成。这时，将反应再冷却到0℃并加入水进行淬灭。有机层用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所需的产物通过使用30％EtOAc/己烷的柱色谱法纯化。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.74(s，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.28-7.54(m，5H)，7.06(d，J＝9.0Hz，1H)，4.16-4.59(m，4H)，3.80(s，3H)，3.68(s，3H).
实施例143
[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[2′-甲氧基-5′-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
将得自实施例142步骤A的标题化合物(7mg，0.027mmol)溶解于0℃的无水THF中。滴加溴化甲基镁(0.023mL，0.032mmol)并将混合物缓慢回温到室温。一旦反应完成，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合物用二氯甲烷提取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过使用30％丙酮/己烷的急骤层析法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.73(s，1H)，7.30-7.61(m，7H)，6.98(m，1H)，4.19-4.62(m，4H)，3.75(s，3H)，3.64-3.71(m，3H)，1.75-1.78(m，3H).LC-MS(M+Na)699.8(4.35min).
实施例144
Figure A20058001107001281
[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[2′-甲氧基-4-(三氟甲基)-5′-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
步骤A：[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[2′-甲氧基-4-(三氟甲基)-5′-[1-(三氟甲基)乙烯基]联苯-2-基}甲基)氨基甲酸甲酯
将甲磺酰氯加入到0℃的在二氯甲烷中的得自实施例143步骤A的标题化合物(45mg，0.068mmol)中。将溶液在相同温度下搅拌，直到起始原料被消耗。将溶液用水洗涤、然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产物通过使用15％EtOAc/己烷的制备薄层色谱法纯化。
步骤B：使用Pd/C作为催化剂将得自步骤A的标题化合物(10mg，0.017mmol)在甲醇中在1atm下氢化。将溶液通过硅藻土过滤，然后浓缩。标题化合物通过使用1∶4的EtOAc∶己烷的制备薄层色谱法纯化。
实施例145
Figure A20058001107001282
2′-{[[3，5-双(三氟甲基)苄基](甲氧基羰基)氨基]甲基}-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯-3-羧酸
将Jones试剂(0.10mL，0.382mmol)加入到得自实施例136步骤A的标题化合物(113mg，0.191mmol)的丙酮溶液中。将溶液在室温下搅拌。在反应完成后，加入i-PrOH以淬灭反应。将溶液过滤并将滤液溶解在***和水中。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.16(s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.58(m，3H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，4.20-4.60(m，4H)，3.82(s，3H)，3.74(m，3H).LC-MS(M+1)609.9(4.01min).
实施例146
2′-{[[3，5-双(三氟甲基)苄基](甲氧羰基)氨基]甲基}-6-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯-3-羧酸甲酯
将(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(0.059mL，0.117mmol)加入到0℃的得自实施例135的标题化合物(32mg，0.053mmol)的***溶液中。将反应在室温下搅拌直到完成。用几滴三氟乙酸淬灭反应，然后浓缩。通过使用30％丙酮/己烷的制备薄层色谱法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ8.09(s，1H)，7.79(s，1H)，7.72(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43-7.58(m，3H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97(m，1H)，4.17-4.60(m，4H)，3.90(s，3H)，3.78(s，3H)，3.74(m，3H).LC-MS(M+Na)645.9(4.40min).
实施例147
[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[2′-甲氧基-5′-[(甲基氨基)羰基]-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
在室温下将得自实施例145的标题化合物(22mg，0.036mmol)、甲胺盐酸盐(3.6mg，0.054mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(10.3mg，0.054mmol)、1-羟基苯并***水合物(7.3mg，0.054mmol)和二异丙基乙基胺(0.02mL，0.108mmol)的混合物在二氯甲烷中搅拌过夜。在真空中除去溶剂。通过使用70％EtOAc/己烷的制备薄层色谱法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.81(d，J＝7.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34-7.56(m，4H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，6.14(br s，1H)，4.19-4.42(m，4H)，3.76(s，3H)，3.65-3.73(m，3H)，3.00(m，3H).LC-MS(M+1)622.9(3.96min).
实施例148
Figure A20058001107001302
[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[2′-甲氧基-5′-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
将草酰氯(0.14mL，0.28mmol)和几滴二甲基甲酰胺加入到得自实施例145的标题化合物(86mg，0.14mmol)的二氯甲烷溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。将粗产物再溶解于无水二氯乙烷中，加入乙酰胺肟(16mg，0.21mmol)以及几滴二甲基甲酰胺以增加溶解性。将反应加热至回流并维持回流过夜。一旦反应冷却到室温，通过蒸发除去溶剂。将油状物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过使用50％EtOAc/己烷的制备薄层色谱法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ8.15(s，1H)，7.86(s，1H)，7.71(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43-7.56(m，3H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07(m，1H)，4.20-4.60(m，4H)，3.81(s，3H)，3.70(m，3H)，2.46(s，3H).LC-MS(M+1)647.9(4.40min).
实施例149
Figure A20058001107001311
[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[2′-氰基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
将[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-碘-5-三氟甲基-苄基)氨基甲酸甲酯(29mg，0.050mmol)，2-氰基苯基硼酸(10.9mg，0.074mmol)、氟化钾(8.7mg，0.149mmol)、2-二环己基膦基(联苯)配体(0.7mg，0.002mmol)和催化量的乙酸钯的混合物在80℃下在二氧杂环己烷中搅拌过夜。通过使用20％EtOAc/己烷的制备薄层色谱法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.74(m，2H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52(m，3H)，7.39(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24(m，1H)，4.30-4.55(m，4H)，3.71(s，3H).LC-MS(M+1)561.0(4.29min).
实施例150
Figure A20058001107001321
[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[15′-乙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
步骤A：2-碘-4-乙基苯甲醚
将硫酸银(1.15g，3.68mmol)和碘(0.93g，3.68mmol)的混合物在甲醇中在室温下搅拌。向搅拌的混合物中滴加对乙基苯甲醚(0.50g，3.68mmol)的甲醇溶液。将混合物在室温下搅拌直到反应完成。将其过滤并将滤液浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷，用1N氢氧化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。不经进一步纯化得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.58(q，J＝15.5，8.0Hz，2H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H).
步骤B：2-(5-乙基-2-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
向双频哪醇根合乙硼烷(bispinacolatodiboron)(0.70g，2.95mmol)、乙酸钾(0.67g，6.81mmol)和二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(55mg，0.068mmol)在二氧杂环己烷中的混合物中加入得自步骤A的4-乙基-2-碘苯甲醚(0.595g，2.27mmol)。将反应在80℃搅拌4小时，然后冷却到室温。在过滤除去不溶性物质之后，将溶液在乙酸乙酯中稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷的急骤层析法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.59(q，J＝15.6，7.8Hz，2H)，1.36(s，12H)，1.22(t，J＝7.8Hz，3H).LC-MS(M+1)263.3(3.90min).
步骤C：[3，5-双(三氟甲基)苄基]{[5′-乙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基]甲基}氨基甲酸甲酯
将[3，5-双(三氟甲基)苄基](2-碘-5-三氟甲基-苄基)氨基甲酸甲酯(105mg，0.18mmol)(实施例5)、得自B的标题化合物(58mg，0.22mmol)、无水碳酸钾(50mg，0.36mmol)、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(14.7mg，0.018mmol)和催化量的乙酸钯在无水二氧杂环己烷中的混合物在80℃下搅拌约40小时。在真空中除去溶剂并且通过使用60％CH2Cl2/己烷的制备薄层色谱法得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，600MHz)δ7.71(s，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.21(m，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.87(m，1H)，4.23-4.56(m，4H)，3.74(m，3H)，3.68(s，3H)，2.60(m，2H)，1.24(m，3H).LC-MS(M+1)594.0(4.76min).

Claims (16)

1.具有式I结构的化合物，或其可药用盐，其中：
Figure A2005800110700002C1
A1选自：
(a)选自苯基和萘基的芳香环；
(b)稠合于任选包括1-2个双键的5-7元非芳香环烷基环的苯环；
(c)具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子并且还任选包括1-3个双键和羰基或-N(O)-基团的5-6元杂环，其中A1与所连接苯环的连接点为碳原子；和
(d)包括稠合于具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子并且任选包括1-2个双键的5-6元杂环的苯环的苯并杂环，其中A1与所连接苯环的连接点为碳原子；
A2选自：
(a)选自苯基和萘基的芳香环；
(b)稠合于任选包括1-2个双键的5-7元非芳香环烷基环的苯环；
(c)具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子并且还任选包括1-3个双键和羰基或-N(O)-基团的5-6元杂环；
(d)包括稠合于具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子并且任选包括1-2个双键的5-6元杂环的苯环的苯并杂环；和
(e)任选包括1-3个双键的-C3-C8环烷基环；
其中A1和A2各自任选被1-5个独立地选自Ra的取代基取代；
每个Ra独立地选自-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、任选包括1-3个双键的-C3-C8环烷基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基、任选包括1-3个双键的-OC3-C8环烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C8环烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-NR10R11、-C(＝O)NR10R11、-NR10C(＝O)OC1-C6烷基、-NR10C(＝O)NR10R11、-S(O)xC1-C6烷基、-S(O)yNR10R11、-NR10S(O)yNR10R11、卤素、-CN、-NO2和具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-6元杂环，所述杂环还任选包括羰基并且还任选包括1-3个双键，
其中对于其中Ra选自杂环、-C3-C8环烷基、-OC3-C8环烷基和-C(＝O)C3-C8环烷基的化合物，Ra的杂环和-C3-C8环烷基任选被1-5个取代基取代，取代基独立地选自卤素、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选被1-7个卤素取代，
其中对于其中Ra选自-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基、-C(＝O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-C(＝O)SC1-C6烷基、-NR10C(＝O)OC1-C6烷基和-S(O)xC1-C6烷基的化合物，Ra的烷基、烯基和炔基任选被1-15个卤素取代并且还任选被1-3个取代基取代，取代基独立地选自(a)-OH、(b)-CN、(c)-NR10R11、(d)任选包括1-3个双键并且任选被1-15个卤素取代的-C3-C8环烷基、(e)任选被1-9个卤素取代并且还任选被1-2个独立地选自-OC1-C2烷基的取代基取代的-OC1-C4烷基、(f)任选包括1-3个双键并且任选被1-15个卤素取代的-OC3-C8环烷基、(g)-CO2H、(h)-C(＝O)CH3和(i)任选被1-9个卤素取代的-CO2C1-C4烷基；
n为选自0和1的整数；
p为0-4的整数；
x为选自0、1和2的整数；
y为选自1和2的整数；
Z选自-S(O)xC1-C6烷基、-S(O)2NR17R18、-C(＝S)OC1-C6烷基和-C(＝O)X，其中X选自H、-C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-SC1-C6烷基和-NR10R11；其中在所有情况中，-C1-C6烷基任选被1-13个卤素和1-2个独立地选自-OC1-C3烷基、-CN和-NO2的取代基取代，其中-OC1-C3烷基任选被1-7个卤素取代并且还任选被1-2个-OC1-C2烷基取代；
R1、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自H、-OH、卤素、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、-OC1-C4烷基和-NR10R11，其中-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基和-OC1-C4烷基各自任选被1-9个卤素取代并且各自还任选被1-2个独立地选自-OH、-C(＝O)CH3、-OC(＝O)CH3、-OC1-C2烷基和-OC1-C2亚烷基(OC1-C2烷基)的基团取代；
R10和R11各自独立地选自H、-C1-C5烷基、-C(＝O)C1-C5烷基和-S(O)yC1-C5烷基，其中在所有情况中，-C1-C5烷基任选被1-11个卤素取代；和
R17和R18各自独立地选自H、-C1-C5烷基和-C3-C7环烷基，其中-C1-C5烷基和-C3-C7环烷基任选被1-13个卤素取代。
2.具有式Ia结构的权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中：
Figure A2005800110700004C1
A1选自：
(a)选自苯基和萘基的芳香环；
(b)具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子并且还任选包括1-3个双键和羰基或-N(O)-基团的5-6元杂环，其中A1与所连接苯环的连接点为碳原子；和
(c)包括稠合于具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子并且任选包括1-2个双键的5-6元杂环的苯环的双环，其中A1与所连接苯环的连接点为碳原子；
其中A1任选被1-4个取代基取代，取代基独立地选自-C1-C5烷基、-OC1-C3烷基、-CO2C1-C3烷基、-CO2H、卤素、-NR10R11、-C(＝O)C1-C3烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)NR10R11、-SC1-C3烷基、-C2-C3烯基、-CN、-NO2、-C3-C6环烷基和具有1-3个独立地选自N、S和O的杂原子并且还任选包括1-3个双键的5-6元杂环，其中在所有情况中，-C1-C3烷基和-C1-C5烷基任选被1-6取代基取代，取代基独立地选自1-5个卤素和一个-OH；-C3-C6环烷基和5-6元杂环任选被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤素和-C1-C3烷基；和-C2-C3烯基任选被1-3个卤素取代；
A2选自苯基、萘基、-C3-C6环烷基和具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子并且还任选包括1-3个双键和羰基或-N(O)-基团的5-6元杂环，其中A2任选被1-2个独立地选自以下的取代基取代：-C1-C4烷基、-OC1-C3烷基、-C(＝O)C1-C3烷基、-C(＝O)H、-NO2、-CN、-S(O)xC1-C3烷基、-NHS(O)2C1-C3烷基、-NR10R11、-NR10C(＝O)R11、-C2-C3烯基、-C(＝O)NR10R11、卤素、-C3-C6环烷基和具有1-3个独立地选自N、S和O的杂原子并且还任选包括1-3个双键的5-6元杂环，其中在所有情况中，C1-C3烷基、C1-C4烷基和C2-C3烯基任选被1-3个卤素取代，-C3-C6环烷基和5-6元杂环任选被1-3个独立地选自卤素和-C1-C3烷基的取代基取代；
x为选自0、1和2的整数；
n为选自0和1的整数；
R1选自H、OH、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基，其中C1-C3烷基和-OC1-C3烷基各自任选被1-3个卤素取代并且还任选被一个-OC1-C2烷基取代；
R2和R3各自独立地选自H、卤素、-NR10R11、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-C2-C3烯基、任选包括双键的-C3-C6环烷基、任选包括双键的-OC3-C6环烷基、-C(＝O)C1-C3烷基、-C(＝O)C3-C6环烷基、-C(＝O)H、-CO2H、-CO2C1-C3烷基、-C(＝O)NR10R11、-CN、-NO2和具有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子并且任选包括1-3个双键的5-6元杂环，其中在所有情况中，C1-C3烷基和-C2-C3烯基任选被1-5个卤素取代，并且在所有情况中，-C3-C6环烷基和5-6元杂环任选被1-3个独立地选自卤素、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-CF3和-OCF3的取代基取代；和
R10和R11各自独立地选自H和-C1-C3烷基。
3.权利要求2的化合物，或其可药用盐，其中R2和R3各自独立地选自H、卤素、-NR10R11、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-CN、-NO2和吡啶基，其中在所有情况中，C1-C3烷基任选被1-3个卤素取代。
4.具有式Ib结构的权利要求2的化合物，或其可药用盐：
Figure A2005800110700006C1
5.权利要求4的化合物，或其可药用盐，其中R2选自H、卤素、-NR10R11、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-CN、-NO2和吡啶基，其中在所有情况中，C1-C3烷基任选被1-3个卤素取代；和
R3选自H、卤素、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。
6.权利要求4的化合物，或其可药用盐，其中A1选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、1-氧化吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、唑基、异唑基和二唑基；和
A2选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、1-氧化吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、唑基、异唑基、二唑基和C3-C6环烷基；
其中A1和A2如权利要求4所述任选被取代。
7.权利要求6的化合物，或其可药用盐，其中A1选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、唑基和异唑基；和
A2选自苯基、吡啶基、噻吩基、1-氧化吡啶基和环己基；
其中A1和A2如权利要求4所述任选被取代。
8.具有式II结构的权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中
Figure A2005800110700007C1
R1选自H、卤素和C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任选被1-3个卤素取代；
R2选自H、卤素、-NR10R11、-OC1-C3烷基、C1-C3烷基、-CN、-NO2和吡啶基，其中在所有情况中C1-C3烷基任选被1-3个卤素取代；
R4选自H、卤素、-C1-C3烷基、-OC1-C2烷基、-SC1-C2烷基和-CN，其中-C1-C3烷基、-SC1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选被1-3个F取代；
R5和R6各自独立地选自H、卤素、-CH3和-OCH3，其中-CH3和-OCH3任选被1-3个F取代；
R7选自H、-C1-C5烷基、-OC1-C3烷基、-C2-C3烯基、卤素、-CN、-CO2H、-CO2C1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)H、-C(＝O)C1-C3烷基、C3-C6环烷基、和5-(1，2，4-二唑基)，其中在所有情况中，-C1-C3烷基和-C1-C5烷基任选被1-6个取代基取代，取代基独立地选自1-5个卤素和一个-OH，-C2-C3烯基任选被1-3个卤素取代，和1，2，4-二唑基和C3-C6环烷基任选被1-2个独立选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；
R8和R9各自独立地选自H、-C1-C3烷基、卤素、-S(O)xC1-C3烷基、-NR10R11、-OC1-C3烷基、C2-C3烯基、-NO2、-CN、-C(O)NR10R11、-C(＝O)H、-NHC(＝O)C1-C3烷基、-NHS(O)2C1-C3烷基、CO2H、CO2C1-3烷基、C3-C6环烷基和吡啶基，其中在所有情况中，C1-C3烷基任选被1-3个卤素取代，C2-C3烯基任选被1-3个卤素取代，和C3-C6环烷基和吡啶基任选被1-2个独立选自卤素和C1-C3烷基的取代基取代；
R10和R11各自为H或C1-C3烷基；
Z选自-C(＝O)C1-C3烷基、-C(＝O)OC1-C3烷基、-S(O)yC1-C3烷基、-C(＝O)H、-C(O)NR10R11、-C(＝O)SC1-C3烷基和-C(＝S)OC1-C3烷基；
n为选自0和1的整数；
x为选自0、1和2的整数；和
y为选自0和1的整数。
9.权利要求8的化合物，或其可药用盐，其中：
R1为H或CH3；
R2选自H、-CF3、-OCH3、-NO2、-CN、卤素、-NH2和3-吡啶基；
R4选自H、卤素、-CH3、-C2H5、-OCH3、-OC2H5、-SCH3和-CN；
R5选自H和F；
R6选自H、F、-CH3和-OCH3；
R7选自H、C1-C4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)CH3、-CH＝CH2、-CN、Cl、F、-CO2H、-CO2C1-C3烷基、-OCH3、-SCH3、-C(＝O)NR10R11和3-甲基-5-(1，2，4-二唑基)，其中C1-C4烷基任选被1-6个取代基取代，取代基独立地选自1-5个F和一个-OH；
R8和R9各自独立地选自H；C1-C2烷基，其任选被1-3个F取代；卤素；-CN；-NO2；-S(O)xCH3，其任选被1-3个F取代；-OCH3，其任选被1-3个F取代；-CH＝CH2；-C(＝O)H；-C(＝O)NR10R11；-CO2H；-NR10R11；-CO2C1-C3烷基；-NHC(＝O)CH3；-NHS(O)2CH3；和4-吡啶基；和
R10和R11各自独立地选自H和CH3。
10.权利要求9的化合物，或其可药用盐，其中n为0。
11.权利要求1的化合物，或其可药用盐，所述化合物选自以下化合物：
Figure A2005800110700009C1
Figure A2005800110700011C1
Figure A2005800110700012C1
Figure A2005800110700014C1
Figure A2005800110700015C1
Figure A2005800110700016C1
Figure A2005800110700018C1
Figure A2005800110700019C1
Figure A2005800110700020C1
Figure A2005800110700021C1
Figure A2005800110700022C1
Figure A2005800110700023C1
12.一种治疗需要治疗的患者中的动脉粥样硬化的方法，包括对所述患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
13.一种升高需要治疗的患者中的HDL-C的方法，包括对所述患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
14.一种药物组合物，包括权利要求1的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
15.权利要求1的化合物或其可药用盐在生产用于治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。
16.一种药物组合物，包括权利要求1的化合物或其可药用盐以及一种或多种选自以下的活性成分：
(a)PPARγ激动剂和部分激动剂；
(b)双胍类；
(c)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；
(e)胰岛素或胰岛素模拟物；
(f)磺酰脲类；
(g)α-葡糖苷酶抑制剂；
(h)一种或多种选自以下的化合物：(a)HMG-CoA还原酶抑制剂；(b)胆汁酸螯合剂；(c)尼克酸、烟醇、烟酰胺和烟酸或其盐；(d)PPARα激动剂；(e)胆固醇吸收抑制剂；(f)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂；(g)酚类抗氧化剂，例如普罗布考；和(h)微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂；
(i)PPARα/γ双重激动剂；
(j)PPARδ激动剂；
(k)抗肥胖化合物；
(l)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；
(m)抗炎药；
(n)胰高血糖素受体拮抗剂；
(o)GLP-1；
(p)GIP-1；和
(q)GLP-1类似物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102596902A (zh) * 2009-08-05 2012-07-18 潘米拉制药公司 Dp2拮抗剂及其用途
CN103958524A (zh) * 2011-10-28 2014-07-30 默沙东公司 稠合的二环噁唑烷酮cetp抑制剂

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
JP2008520645A (ja) * 2004-11-23 2008-06-19 ファイザー・プロダクツ・インク ジベンジルアミン化合物および誘導体
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
EP1848430B1 (en) 2004-12-31 2017-08-02 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors
JP2009513573A (ja) * 2005-09-30 2009-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド コレステリルエステル転送蛋白阻害剤
JP2009512701A (ja) * 2005-10-19 2009-03-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｃｅｔｐ阻害薬
ATE533485T1 (de) 2005-10-31 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Cetp-inhibitoren
US7652023B2 (en) 2005-11-23 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7790770B2 (en) 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
AU2006330072B2 (en) * 2005-12-28 2012-08-02 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
US7745477B2 (en) * 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
EP2007726B1 (en) 2006-02-07 2011-03-02 F. Hoffmann-La Roche AG Benzamide and heteroarene derivatives as cetp inhibitors
US8383660B2 (en) * 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
AU2007247385B2 (en) 2006-05-10 2011-07-14 Novartis Ag Bicyclic derivatives as CETP inhibitors
CA2650515A1 (en) * 2006-05-11 2007-11-22 Novartis Ag Benzylamine derivatives as cetp inhibitors
EP2086961A1 (en) * 2006-11-15 2009-08-12 Novartis AG Heterocyclic derivatives as cetp inhibitors
WO2008070496A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-12 Bristol-Myers Squibb Company N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
MX2009007911A (es) 2007-01-26 2009-07-31 Merck Frosst Canada Ltd Inhibidores de proteina tirosina fosfatasa 1b aromaticos fusionados.
EP2149563B9 (en) * 2007-04-13 2015-04-22 Kowa Company, Ltd. Novel pyrimidine compound having dibenzylamine structure, and medicine comprising the compound
US8338458B2 (en) 2007-05-07 2012-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity
GB2460597B8 (en) * 2008-02-01 2014-03-12 Amira Pharmaceuticals Inc N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
ES2566739T3 (es) 2008-02-01 2016-04-15 Brickell Biotech, Inc. Aminoalquilbifenilo N,N-disustituidos antagonistas de receptores de prostaglandina D2
WO2009102893A2 (en) 2008-02-14 2009-08-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC DIARYL ETHER COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 receptors
EP2245022A4 (en) 2008-02-25 2012-02-22 Panmira Pharmaceuticals Llc ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS
US8426449B2 (en) 2008-04-02 2013-04-23 Panmira Pharmaceuticals, Llc Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
JP5319457B2 (ja) * 2008-08-25 2013-10-16 興和株式会社 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬
GB2463788B (en) * 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8378107B2 (en) 2008-10-01 2013-02-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8354454B2 (en) * 2008-10-01 2013-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrugs of oxazolidinone CETP inhibitors
WO2010042652A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
TW201028414A (en) 2009-01-16 2010-08-01 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds
US20110312995A1 (en) 2009-01-23 2011-12-22 Schering Corporation Bridged and fused heterocyclic antidiabetic compounds
CA2749891A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Hubert B. Josien Bridged and fused antidiabetic compounds
EP2393810A1 (en) 2009-02-05 2011-12-14 Schering Corporation Phthalazine-containing antidiabetic compounds
WO2011085033A2 (en) 2010-01-06 2011-07-14 Amira Pharmaceuticals, Inc. Dp2 antagonist and uses thereof
US8754099B2 (en) 2010-01-15 2014-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds
US9029544B2 (en) 2010-02-19 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US20130053404A1 (en) 2011-02-17 2013-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
EA025380B1 (ru) 2011-02-25 2016-12-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Новые циклические производные азабензимидазола, используемые в качестве антидиабетических агентов
AR087577A1 (es) 2011-08-17 2014-04-03 Boehringer Ingelheim Int Derivados de furo[3,4-c]quinolina, medicamentos que contienen dichos compuestos, su uso y proceso para su preparacion
MX2014001849A (es) 2011-08-18 2014-10-24 Reddys Lab Ltd Dr Compuestos de amina heterociclicos sustituidos como inhibidores de proteina de transferencia de ester colesterilo (cetp).
CN103958511A (zh) 2011-09-27 2014-07-30 雷迪博士实验室有限公司 作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物
US9382243B2 (en) 2012-08-22 2016-07-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives
EP2934518B1 (en) 2012-12-19 2020-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic cetp inhibitors
EP2934519B1 (en) 2012-12-20 2021-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic thiazolidinone compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015017302A2 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic ureas and thiadiazolidine-1,1-dioxides as cetp inhibitors
US9688630B2 (en) 2013-10-10 2017-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 3,3′-disubstituted indolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
CN105814064A (zh) 2013-12-17 2016-07-27 默沙东公司 作为胆固醇酯转运蛋白的抑制剂的稠合双环异噁唑啉类
US10011572B2 (en) 2014-07-29 2018-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
AU2020372700A1 (en) 2019-11-01 2022-05-12 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds
CN110639018B (zh) * 2019-11-14 2020-06-26 牡丹江医学院 一种防治老年性高血压的药物组合物及其用途
AU2022299145A1 (en) 2021-06-24 2023-12-07 Syngenta Crop Protection Ag 2-[3-[1 [(quinazolin-4-yl)amino]ethyl]pyrazin-2-yl]thiazole-5-carbonitrile derivatives and similar compounds as pesticides
WO2023247360A1 (en) 2022-06-21 2023-12-28 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1115693E (pt) * 1998-09-25 2007-08-02 Monsanto Co Arial- e heteroaril - heteroalquilaminas terciárias policíclicas substituídas úteis para inibir a actividade da proteína de transferência de éster de colesterilo.
JP2002525350A (ja) * 1998-09-25 2002-08-13 モンサント カンパニー コレステロールエステル輸送タンパク質活性阻害に有効な置換されたｎ−脂肪族−ｎ−芳香族第三級ヘテロアルキルアミン
CO5271716A1 (es) * 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida
HUP0303083A3 (en) * 2000-08-15 2005-05-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions containing therapeutic combination of a cetp inhibitor and atorvastatin and their use
US6627767B2 (en) 2000-08-29 2003-09-30 Abbott Laboratories Amino(oxo) acetic acid protein tyrosine phosphatase inhibitors
JP2003221376A (ja) * 2001-11-21 2003-08-05 Japan Tobacco Inc Ｃｅｔｐ活性阻害剤
PT1470102E (pt) 2002-01-29 2011-06-06 Merck Serono Sa Derivados metilenamida substituídos como moduladores de proteína-tirosina fosfatases (ptps)
DK1533292T3 (da) 2002-08-30 2007-06-04 Japan Tobacco Inc Dibenzylaminforbindelse og medicinsk anvendelse deraf
JPWO2004092136A1 (ja) * 2003-04-18 2006-07-06 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその用途

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102596902A (zh) * 2009-08-05 2012-07-18 潘米拉制药公司 Dp2拮抗剂及其用途
CN103958524A (zh) * 2011-10-28 2014-07-30 默沙东公司 稠合的二环噁唑烷酮cetp抑制剂
TWI601731B (zh) * 2011-10-28 2017-10-11 默沙東公司 稠合雙環噁唑啶酮ｃｅｔｐ抑制劑

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