NO326384B1 - Kinazolinderivater som fremmer frigivelse av biskjoldbruskkjertelhormon, fremgangsmate for fremstilling av slike derivater, samt anvendelse derav - Google Patents

Kinazolinderivater som fremmer frigivelse av biskjoldbruskkjertelhormon, fremgangsmate for fremstilling av slike derivater, samt anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO326384B1
NO326384B1 NO20035573A NO20035573A NO326384B1 NO 326384 B1 NO326384 B1 NO 326384B1 NO 20035573 A NO20035573 A NO 20035573A NO 20035573 A NO20035573 A NO 20035573A NO 326384 B1 NO326384 B1 NO 326384B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
isopropylphenyl
quinazolin
methoxy
ylmethyl
oxo
Prior art date
Application number
NO20035573A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20035573L (no
NO20035573D0 (no
Inventor
Leo Widler
Rene Beerli
Ruben Alberto Tommasi
Sven Weiler
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26246197&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO326384(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0114701A external-priority patent/GB0114701D0/en
Priority claimed from GB0114702A external-priority patent/GB0114702D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20035573D0 publication Critical patent/NO20035573D0/no
Publication of NO20035573L publication Critical patent/NO20035573L/no
Publication of NO326384B1 publication Critical patent/NO326384B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/88—Nicotinoylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C07D239/82—Oxygen atoms with an aryl radical attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører bisykliske forbindelser, i særdeleshet 4-aryl-2(lH)kinazolinon-derivater og 2-substituerte-4-aryl-kinazolinderivater og nye farmasøytiske anvendelser derav, som definert i patentkravene og nedenfor.
4-aryl-2(lH)-kinazolinonderivater er beskrevet og foreslått for terapeutisk anvendelse som anti-inflammatoriske, smertestillende og feberstillende midler; for eksempel beskrevet i de følgende publiserte patentene og patentsøknadene: GB 1181 570 (Roussel Uclaf), DE OS 1 805 501A (Sandoz), USP 3 925 548 (Sandoz), DE OS 1 935 404A, USP 4 067 868, USP 3 953 446, CH 612 186 og USP 4 387 223 (Sumitomo). Biarison (l-isopropyl-7-metyl-4-fenyl-2(lH)-kinazolinon er markedsført som et antiinflammatorisk og smertestillende middel av Sandoz.
Lignende 2-substituerte-4-arylkinazoliner er beskrevet og foreslått for anvendelse som antiinflammatoriske, smertestillende og feberstillende midler. Således beskriver for eksempel EP 0 567 107 A (Takeda) fremstillingen av kinolin- og kinazolinderivater og deres anvendelse som antiinflammatoriske midler, i særdeleshet for behandling av artritt. Takeda foreslår også (EP 0 634 169A) lignende kinolin- og kinazolinderivater for anvendelse ved hemming av beinresorpsjon og behandling av osteoporose, og foreslår videre slike forbindelser for anvendelse som immunosuppressive stoffer for behandling av forskjellige autoimmune sykdommer.
Vi har nå funnet at visse 4-aryl-2(lH)-kinazolinonderivater og 2-substituetre-4-aryl-kinazolinderivater har ytterligere ønskelige aktiviteter som indikerer at disse derivatene kan være nyttige ved ytterligere farmasøytiske applikasjoner.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel IV
der
RI' er 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra H, OH, halo, NO2, eventuelt substituert (C1-C7 alkyl, C1-C7 alkoksy, C2-C7 alkenyl, C2-C7 alkenyloksy, C2-C7 alkynyl, C2-C7 alkynyloksy, C1-C7 alkanoyl eller amino) der de eventuelle substituentene er 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra halo, C1-C7 alkyl, C2-C7 alkenyl, C2-C7 alkynyl, sykloalkyl eller cyano;
R2" er eventuelt substituert arylmetyl, de eventuelle substituentene er opptil 5 substituenter, som uavhengig av hverandre er valgt fra halo, ni tro, cyano, amino, OH, SH, Ci-C7 alkyl, C1-C7 alkoksy, C1-C7 tioalkoksy, C1-C7 alkoksykarbonyl, C1-C7 alkylsulfonyl, C1-C7 alkoksysulfonyl, C1-C7 alkylkarbonyloksy, trifluormetyl, eventuelt halosubstituert aryl, eventuelt oksosubstituert pyrrolidinyl eller-X-A-Z,
der
-X- er-CO-O-, -O-, -CH2-0-, -CO-NR5-, -NR5-, -CH2-NR5-, -CO-CH2-, -S-, -SO-, NR5-, S02-NR5-, -NR5-CO- eller-O-CO-, der R5 er H, C1-C7 alkyl, C2-C7 alkenyl, Cr C7 alkoksy- C1-C7 alkyl, aryl-Ci-C7 alkyl eller eventuelt mono- eller di- C1-C7 alkyl-substituert amino C1-C7 alkyl, -A- er C1-C10 alkyl, eventuelt avbrutt av 1,2 eller 3, av -O-, -S- eller -NR5-, der R5 er som definert for -X-, og Z er H, halo, C1-C7 alkoksy, C1-C7 alkoksy- C1-C7 alkoksy, -NR5<*>R5', -N<+>RS<+>RSTtf", -COOH, imidazolyl, eventuelt R5<*> substituert -piperazinyl, -CH(COOH)2, -SO3", - ms<*-> (CH2)n-CH2-NR5<*>R5', -NR5<*->(CH2)n-CH2-OR5<*>, morfolino eller tetrahydro-pyranyl, der R5<*>, R5' og R5" uavhengig av hverandre er H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkoksy-C1-C7 alkyl eller aryl C1-C7 alkyl, eller
R5<*>, R5' eller R5" kan være bundet sammen i en N-heterosyklisk ring med fra 3 til 8 ringatomer som kan omfatte et ytterligere heteroatom valgt fra O, S eller -NR5<*->, der R5<*> er som definert over;
R3" er C1-C7 alkyl;
der sykloalkyl dersom det er nevnt over, er et mettet syklisk hydrokarbon som eventuelt er substituert med C1-C7 alkyl som inneholder 3 til 10 ringatomer;
og der aryl er et karbosyklisk aryl valgt fra gruppen bestående av fenyl, l-naftyl, 2-naftyl, 1 -fenantrenyl og 2-fenantrenyl som uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert som definert over heterosyklisk aryl valgt blant pyridyl, benzotiadiazolyl, furanyl og tiazolyl, eller et hvilket som helst av de nevnte radikalene mono- eller disubstituert som definert for fenyl; eller substituert som definert over; eller fenyl substituert med C1-C7 alkylendioksy eller oksy-C2-C3 alkylen;
eller en farmasøytisk akseptabel ester eller syreaddisjonssalt derav,
så vel som en fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytiske sammensetninger som innbefatter slike forbindelser, slike forbindelser for anvendelse ved behandling av beintilstander, og deres anvendelse til fremstilling av et medikament, som angitt i patentkravene.
Det er nå vel kjent at kontrollert behandling av pasienter med parathyroid hormon (PTH) (biskjoldbruskkjertelhormon) og analoger og fragmenter derav kan ha en uttalt anabol effekt på beindannelse. Således kan forbindelser som fremmer PTH-frigivelse, slik som forbindelsene for anvendelse i den foreliggende oppfinnelsen, anvendes for å forebygge eller behandle tilstander i bein som er forbundet med økt kalsiumforringelse eller resorpsjon og der stimulering av beindannelse og kalsiumbinding i beinet er ønskelig.
Over og andre steder i den foreliggende beskrivelsen har de følgende betegnelsene de følgende betydningene:
Halo eller halogen betegner I, Br, Cl eller F.
Betegnelsen "lavere" henviser til det over eller i det etterfølgende i forbindelse med organiske radikaler eller forbindelser som henholdsvis definerer slik som forgreninger og ikke-forgreininger opp til og med 7, fortrinnsvis opp til og med 4 og fordelaktig én eller to karbonatomer.
En lavere alkylgruppe er forgrenet eller ikke forgrenet og inneholder 1 til 7 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer. Lavere alkyl står for for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl eller tertiært butyl.
Halosubstituert lavere alkyl er Ci-C7-lavere alkyl substituert med opp til 6 haloatomer.
En lavere alkoksygruppe er forgrenet eller rettkjedet og inneholder 1 til 7 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer. Lavere alkoksy står for for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, isopropoksy, isobutoksy eller tertiært butoksy.
En lavere alken-, alkenyl- eller alkenyloksygruppe er forgrenet eller rettkjedet og inneholder 2 til 7 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer og inneholder minst én karbonkarbon-dobbeltbinding. Lavere alken, lavere alkenyl eller lavere alkenyloksy står for for eksempel vinyl, prop-l-enyl, allyl, butenyl, isopropenyl eller isobutenyl og oksy-ekvivalentene derav.
En lavere alkyn-, alkynyl- eller alkynyloksygruppe er forgrenet eller rettkjedet og inneholder 2 til 7 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer og inneholder minst én karbonkarbon-tirppelbinding. Lavere alkyn eller alkynyl står for for eksempel etynyl, prop-l-ynyl, propargyl (propargyl), butynyl, isopropynyl eller isobutynyl og oksy-ekvivalentene derav.
Ved den foreliggende beskrivelsen omfatter oksygen som inneholder substituenter, for eksempel alkoksy, alkenyloksy, alkynyloksy, karbonyl, etc. deres svovelholdige homo-loger, for eksempel tioalkoksy, tioalkenyloksy, tioalkynyloksy, tiokarbonyl, sulfon, sulfoksid etc.
Aryl står for karbosyklisk eller heterosyklisk aryl.
Karbosyklisk aryl står for fenyl eller fenyl mono-, di- eller tri-substituert med én, to eller tre radikaler valgt fra lavere alkyl, lavere alkoksy, fenyl, 1- eller 2-naftyl, 1- eller 2-fenantrenyl eller heterocyklisk aryl som nevnt ovenfor, hydroksy, halogen, cyano, trifluormetyl, lavere alkylendioksy og oksy-C2-C3-alkylen; eller 1- eller 2-naftyl; eller 1- eller 2-fenantrenyl. Lavere alkylendioksy er en divalent substituent bundet til to tilstøtende karbonatomer i fenyl, for eksempel metylendioksy eller etylendioksy. Oksy-C2-C3-alkylen er også en divalent substituent bundet til to tilstøtende karbonatomer i fenyl, for eksempel oksyetylen eller oksypropylen. Et eksempel på oksy-C2-C3-alkylenfenyl er 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl.
Foretrukket som karbosyklisk aryl er naftyl, fenyl eller fenyl mono- eller disubstituert med lavere alkoksy, fenyl, halogen, lavere alkyl eller trifluormetyl, spesielt fenyl eller fenyl mono- eller disubstituert med lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl og i særdeleshet fenyl.
Heterosyklisk aryl står for benzotiadiazolyl, furanyl eller tiazolyl eller ethvert nevnt radikal substituert, spesielt mono- eller disubstituert som definert over for karbosyklilsk aryl.
Sykloalkyl står for et mettet syklisk hydrokarbon som eventuelt er substituert med lavere alkyl som inneholder 3 til 10 ringkarboner og er fordelaktig syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl eller syklooktyl som eventuelt er substituert med lavere alkyl.
RI' står for 1 eller 2 substituenter. RI-substituentene kan forefinnes i enhver av posisjonene 5, 6,7 eller 8; for eksempel ved posisjon 5, 6 eller 7, for eksempel når RI står for 2 substituenter, kan disse forefinnes ved 5- og 6- eller 6- og 7-posisjonene. Fortrinnsvis er minst én av RI-substituentene i 6-posisjon.
RI' som eventuelt er substituert (lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkenyl, lavere alkenyloksy, lavere alkynyl, lavere alkynyloksy, lavere alkanoyl eller amino) kan være substituert med 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra halo, for eksempel Cl, lavere alkyl, for eksempel etyl eller metyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, syloalkyl, for eksempel C3-C6-sykloalkyl, eller cyano.
Særlig foretrukne betydninger for RI er: propargyloksy, metoksy, etoksy, allyloksy, 2-kloretoksy, isopropoksy, n-propoksy, syklopropylmetoksy, 3-klorpropoksy, 2-metyl-allyloksy, n-butoksy, allyl, amino, acetonitriloksy, metylamino, dimetylamino, propargylamino eller allylamino; i særdeleshet for eksempel som heretter beskrevet i eksemplene.
Foretrukne betydninger for R2" inkluderer: benzyl, 2-hydroksybenzyl, 2-metylbenzyl, 2- nitrobenzyl, 2-aminobenzyl, 2-klorbenzyl, 2-fluor-benzyl, 2-(6-klorheksyloksy)-benzyl, 2-(6-dimetylamino-heksyloksy)-benzyl, 2-(6-imidazol-1 -yl-heksyloksy)-benzyl, 3- hydroksybenzyl, 3-klorbenzyl, 3-fluorbenzyl, 3-metoksybenzyl, 3-metoksykarbonylbenzyl, 3-(7-piperidin-l-yl-heptyloksy)-benzyl, 4-(3-dime1ylammopropyl)-N-metyl-karbamoyl)-benzyl, 4-nitrobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-klorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 4-aminobenzyl, 4-hydroksybenzyl, 4-metoksybenzyl, 4-trifluormetylbenzyl, 4-t-butyl-benzyl, 4-metylitobenzyl, 4-metoksykarbonylbenzyl, 4-metoksykarbonyl-2-metoksybenzyl, 4-metylsulfonylbenzyl, 4-metylkarbonyloksybenzyl, 2,6-difluorbenzyl, 2,4-difluorbenzyl, 3,4-difluorbenzyl, 3,4-diklorbenzyl, 2,4,6-trifluorbenzyl, 2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl, 5-ni1rofuran-2-ylmetyl, 2-cyanobenzyl, 3-cyanobenzyl, 4-cyanobenzyl, 5-cyanobenzyl, 4-cyanometoksybenzyl, naft-2-ylmetyl, 3-pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl, 3 [4-[4-(2-metoksyetyl)-piperazin-1 -yl]-butyl]karbonylaminobenzyl, 3-(2-oksopyrrolidin-1 -yl)-benzyl, 3 [(3-dimetylminopropyl)-N-metylaminokarbonylamino] - benzyl, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)acetamido-benzyl, 3-(4-(2-metoksyetyl)-piperazin-l-yl)acetamidobenzyl, 3-(4-(2-metoksyetyl)-piperazin-l-yl)-N-metylacetamidobenzyl, 3-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)-acetamido)-benzyl, 3-(4-[(2-metoksyetyl)-N-metyl-amino]-butyramido)-benzyl, 3-(4-morfolin-4-yl-butyramido)-benzyl, 3-(4-metyl-piperazin-1 - yl)butyramidobenzyl, benzo[l,2,5]tiadiazol-5-ylmetyl, tiazol-2-ylmetyl, 3-[2-(2-metoksyetoksy)-etoksy]-benzyl, 3-(2-{2-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]-etoksy}-etoksy)-benzyl, 4-(2- {2-[2-(2-metoksyetoksy)-etoksy]-etoksy}etoksy)-benzyl, 3-(2-metoksy-etoksy)-benzyl, 3- {2-[2-(2-metoksyetoksy)-etoksy]etoksy} -benzyl, 3-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etoksy]-benzyl, 3-(2-hydroksyetoksy)-benzyl, 2- {2-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-etoksy} -benzyl, 2-metansulfonylbenzyl, 3-(2-(2-dimetylaminoetoksy)-etyloksykarbonyl)-benzyl, i særdeleshet for eksempel som beskrevet i eksemplene.
R3" står for Ci-C7-alkyl i 2-posisjon eller 3-posisjon eller mer foretrukket i 4-posisjon.
Foretrukne betydninger for R3" inkluderer: metyl, etyl, isopropyl eller t-butyl. Mest foretrukket er R3" isopropyl i 4-posisjonen.
Oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel IV
der
RI' er som tidligere definert,
R3 " er lavere alkyl og
R2" er eventuelt substituert lavere alkyl, for eksempel isopropyl, aryl-lavere alkyl,
for eksempel benzyl, sykloalkyl-lavere alkyl, for eksempel sykloheksylmetyl, aryl, for eksempel fenyl, eller sykloalkyl, for eksempel syklopentyl eller sykloheksyl;
eller en farmasøytisk akseptabel og spaltbar ester eller syreaddisjonssalt derav.
Fortrinnsvis er R2" eventuelt substituert benzyl. De eventuelle substituentene kan være som definert over.
I særdeleshet inkluderer oppfinnelsen forbindelsene med formel IV som heretter er beskrevet i eksemplene.
De heretter beskrevne forbindelsene med formel IV kan fremstilles ved ringslutning av en forbindelse med formel VII
der RT, R2" og R3" er som definert over.
Forbindelser med formel VII har en aktivitet som fremmere av PTH-frigivelse.
Forbindelsene med formel IV og som er angitt over, refereres heretter til som midler ifølge oppfinnelsen.
Midlene ifølge oppfinnelsen som omfatter frie hydroksylgrupper, kan også benyttes på
formen av farmasøytisk akseptable, fysiologisk spaltbare estere, og som sådan og der de er nye er de inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen. Slike farmasøytisk akseptable estere er fortrinnsvis prodrugesterderivater, slik at de kan omdannes ved solvolyse eller spalting under fysiologiske betingelser til det tilsvarende midlet ifølge oppfinnelsen som omfatter frie hydroksylgrupper. Egnede farmasøytisk akseptable prodrugestere er de som avledes fra en karboksylsyre, en karbonsyremonoester eller en karbamsyre, fordel-aktige estere som avledes fra en eventuelt substituert lavere alkansyre eller en aryl-karboksylsyre.
Midler ifølge oppfinnelsen kan også foreligge på formen av farmasøytisk akseptable salter og som sådan, og der de er nye er de inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen. Farmasøytisk akseptable salter inkluderer syreaddisjonssalter med konvensjonelle syrer, for eksempel mineralsyrer, for eksempel saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller organiske syrer, for eksempel alifatiske eller aromatiske karboksylsyrer eller sulfon-syrer, for eksempel eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroksymaleinsyre, pyrudruesyre, pamoinsyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalensulfonsyre, sulfanilinsyre eller sykloheksylsulfaminsyre; også aminosyrer slik som arginin og lysin. For forbindelser ifølge oppfinnelsen med sure grupper, for eksempel en tri karboksygruppe, står også farmasøytisk akseptable salter for metall-eller ammoniumsalter, slik som alkalimetallsalter eller jordalkalimetallsalter, for eksempel natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, så vel som ammoniumsalter, som dannes med ammoniakk eller egnede, organiske aminer.
For eksempel behandles benzofenonet med formel VII i løsning med en løsning av klorsulfonylisocyanat, for eksempel i benzen, med kjøling, for eksempel ved 0°C.
Midler ifølge oppfinnelsen med formel IV der RI' er ni tro, kan omdannes til midler med formel IV der RI' er amino ved reduksjon av nitrogruppen, for eksempel med Raney-nikkel i EtOH/THF-løsning eller jern i AcOH-løsning. Midler ifølge oppfinnelsen med formel IV der RI' er amino, kan omdannes til tilsvarende midler ifølge oppfinnelsen der RI' er amino mono- eller di-substituert med lavere alkenyl, lavere alkyl eller lavere alkynyl ved interaksjon med det tilsvarende halidet, for eksempel bromid, i nærvær av en passende base og andre passende reagenser, for eksempel for monoalkylering i nærvær av TMSC1 som midlertidig beskyttende gruppe for å tilveiebringe in situ mono-beskyttelse og Hunigs base i CH2C12, eller K2C03/DMF.
Benzofenonforbindelser med formel VII, der RI' er en aktiverende gruppe, for eksempel N02 i 6-posisjonen, kan fremstilles ved aminering av en tilsvarende klorforløper med formel VIII
der RI' og R3" er som definert over, med det tilsvarende aminet, R2'NH2; for eksempel ved oppvarming av forbindelsen med formel VIII med aminet, for eksempel til 65 °C i 10 timer i et lukket rør.
Forbindelsen med formel VIII kan oppnås ved oksidasjon av den tilsvarende alkoholen med formel IX
der RI' og R3" er som definert over, for eksempel med Jones reagens.
Alkoholen med formel IX kan oppnås ved binding av 2-klorbenzaldehydforbindelsen med formel X med den tilsvarende organometalliske forbindelsen med formel XI
der RI' og R3" er som definert over, og M er for eksempel MgBr, Li eller Ti(OR)3j for eksempel som heretter beskrevet i eksemplene. Alternativt kan benzofenonforbindelsene med formel VII fremstilles ved behandling av det tilsvarende aminet med formel XXX
med det tilsvarende bromidet, R2<*>Br, og en egnet base slik som K2CO3. Alternativt kan forbindelser med formel VII fremstilles ved reduksjonsaminering av det tilsvarende
aldehydet med aminet XXX, ved å benytte Ti(I-0pr)4 som dehydreringsmiddel og
NaBH(Oac)3 som reduksjonsmiddel, der aminet XXX oppnås fra det tilsvarende nitroderivatet ved reduksjon, for eksempel med Raney-nikkel, og nitroderivatet oppnås ved nitrering for eksempel med rykende salpetersyre, av det tilsvarende benzofenonet med formel XXXI
der R3" er som definert foran og RI" er en aktiverende gruppe.
Forbindelsen med formel XXXI kan i sin tur oppnås ved oksidasjon, for eksempel med Jones-reagens, av den tilsvarende alkoholen som i sin tur kan oppnås ved å binde en organometallisk forbindelse som er utledet fra henholdsvis det tilsvarende bromidet med formel XXXIII og aldehydet med formel XXXII; for eksempel som beskrevet i eksemplene
Aminet med formel XXX kan alternativt fremstilles ved binding av et 2-aminonitril med formel XV med et R3"-substituert bromid med formel XXXIV,
for eksempel som medfører addisjon av 2-aminonitrilforbindelsen til addisjonsproduktet av bromidet og BuLi, typisk linder kjøling, for eksempel som heretter beskrevet i eksemplene. Alternativt kan midler ifølge oppfinnelsen med formel IV oppnås ved ringslutning av en forbindelse med formel XII
der RI', R2" og R3" er som definert over, med fosgen; for eksempel som heretter beskrevet i eksemplene, og deretter, om nødvendig, omdanning av RI'-, R2"- eller R3"-restene til alternative RI'-, R2"- eller R3"-rester til å gi en alternativ forbindelse med formel IV.
For eksempel kan forbindelser med formel IV der RI' står for dilavere-alkoksy, for eksempel 6,7-dimetoksy, omdannes til den tilsvarende dihydroksyforbindelsen, for eksempel ved behandling med BBr3, og dihydroksyforbindelsen kan i sin tur omdannes til den tilsvarende dialkenyloksyforbindelsen ved behandling med det tilsvarende alkenylbromidet, for eksempel allylbromid.
Ved en ytterligere alternativ spesiell utførelsesform kan kinazolintionmidler ifølge oppfinnelsen fremstilles ved en variant av prosedyren som er beskrevet umiddelbart over, der tiofosgen benyttes i stedet for fosgen.
Iminforbindelsen med formel XII kan oppnås ved å binde det tilsvarende nitrilet med formel XIII med det tilsvarende Grignard-reagenset eller fenyllitiumforbindelsen med formel XIV, for eksempel fremstilles den sist nevnte fra butyllitium og den tilsvarende brombenzenforbindelsen
og nitrilet med formel XIII kan oppnås fra det tilsvarende 2-aminonitrilet med formel XV ved reaksjon med R2"-jodidet eller bromidet; for eksempel som beskrevet i eksemplene. Ved ytterligere et alternativ kan midler ifølge oppfinnelsen med formel IV oppnås ved oksidasjon av en forbindelse med formel XVII for eksempel i nærvær av natriumperjodat og spor av mmemumtrikloridhydrat. 3,4-dihydro-l.H.-kinazolin-2-on med formel XVII kan oppnås ved å binde en fenylurea-forbindelse med formel XVIII med et aldehyd med formel XIX; for eksempel som beskrevet i eksemplene. Ureaen med formel XVIII kan oppnås ved behandling av forløperen med formel XX med natriumcyanat i eddiksyre, og forbindelsen med formel XX kan oppnås ved behandling av det tilsvarende aminet med det tilsvarende R2"-halidet; for eksempel som beskrevet i eksemplene. Ved ytterligere et annet alternativ kan midler ifølge oppfinnelsen med formel IV, der R2" eventuelt er substituert benzyl, fremstilles ved alkylering av et middel ifølge oppfinnelsen med formel XXXXII i 1-posisjon med det tilsvarende eventuelt substituerte benzylhalidet; for eksempel i nærvær av for eksempel LiHMDS og Nal, i løsning, for eksempel THF/DMF, med svak oppvarming. Midlet med formel XXXXII kan fremstilles ved behandling av den tilsvarende forbindelsen med formel III der R4' er klor, med HC1 i dioksan med oppvarming. Forbindelsen med formel III der R4' er klor, kan fremstilles ved binding av den tilsvarende R3 "-substituerte benzenborsyren med det tilsvarende RI'-substituerte 2,4-diklorkinazolinet med formel XXXXIII
typisk i nærvær av en katalysator, slik som palladium(H)acetat, og føCOs-løsning med oppvarming; for eksempel som heretter beskrevet i eksemplene. Diklorforbindelsen med formel XXXXIII kan fremstilles fra det tilsvarende 2,4-dionet, for eksempel ved behandling med POCI3 i nærvær av N,N-dietylanilin; for eksempel som beskrevet i eksemplene. 2,4-dionet kan i sin tur fremstilles ved ringslutning av den tilsvarende 2-aminobenzosyren, for eksempel ved behandling med kaliumcyanat i nærvær av eddiksyre; for eksempel som heretter beskrevet i eksemplene.
Midler med formel III kan fremstilles som følger:
Således kan midler med formel III
der RI', R3" og R4' er som definert foran, i særdeleshet der R4' er halo, for eksempel klor, kan fremstilles ved binding av det tilsvarende 4-halo, for eksempel klorsubstituerte kinolene med formel XXXX med den tilsvarende benzenborsyren med formel XXXXI;
for eksempel i løsning, for eksempel i DMF, i nærvær av for eksempel tri-O-tolylfosfin, palladium(II)acetat og vandig K2C03-løsning.
Midler med formel III der R4' er halo, for eksempel klor, kan omdannes til ytterligere forbindelser med formel III ved utskiftning av R4'-halosubstituenten. Således kan for eksempel
midler der R4' er CN, oppnås ved å behandle R4'-halomidlet med for eksempel KCN i nærvær av DABCO i løsning, for eksempel DMSO/H2O, ved oppvarming;
midler der R4' er F kan oppnås ved behandling med KF, for eksempel i nærvær av DMA, ved oppvarming;
midler der R4' er eventuelt substituert aryloksy, kan oppnås ved behandling med den tilsvarende hydroksyarylforløperen, for eksempel i nærvær av NaH, med oppvarming;
midler der R4' er eventuelt substituert alkoksy, kan oppnås ved behandling med den tilsvarende hydroksyalkylforløperen, for eksempel i nærvær av NaH, med oppvarming;
for eksempel som heretter beskrevet i eksemplene.
Oppfinnelsen er beskrevet ved hjelp av illustrasjon i de følgende ikke-begrensende eksamplene.
EKSEMPLER
Syntese av 6-nitro-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on og derivater derav
Eksempel 1 (Referanseeksempel) 6-nitro-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on A. Syntese av (2-klor-5-nitrofenyl)-(4-isopropylfenyl)-metanol
En løsning av 11,1 g (60 mmol) 2-klor-5-nitrobenzaldehyd i 140 ml vannfii THF behandles ved -75 °C dråpevis med 86 ml 0,72 M 4-isopropylfenyl-magnesiumbromid (fremstilt fra 4-isopropylbrombenzen og magnesium). Etter fullført tilsetning får blandingen komme til romtemperatur. Ekstraktiv opparbeiding med fortynnet HC1-løsning/etylacetat resulterer i 20 g av en mørk olje, som renses ved flashkromatografi (heksan/etylacetat 98:2). Utbytte: 15 g (81 %) i form av en gul olje.
^-NMR (300 MHz, CDC13): 8,71 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,17 (d, 1H), 2,90 (hept, 1H), 2,88 (d, OH), 1,24 (d, 6H).
B. Syntese av 2-ldor-5-nitro-4'-isopropylbenzofenon
Alkoholen fremstilt ved trinn A (1,2 g, 4,14 mmol) i 10 ml aceton behandles ved 0 °C med Jones reagens. Røringen fortsetter over natten ved romtemperatur. Aceton fjernes i.v., etterfulgt av ekstraktiv opparbeiding med etylacetat/vann. Utbytte: 1,09 g (96 %) gult faststoff. Smp. 86-89 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,29 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 3,00 (hept, IH), 1,29 (d, 6H).
C. Syntese av isopropylamino-5-nitro-4'-isopropylbenzofenon
En blanding av 300 mg (0,95 mmol) av forbindelsen som ble oppnådd ved trinn B i 15 ml isopropylamin varmes til 65 °C i 10 timer i et forseglet rør. Overskudd av amin fjernes i.v. Ekstraksjon av resten med etylacetat/vann gir et kvantitativt utbytte av produktet i form av en gul harpiks som benyttes uten rensing i det neste trinnet.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 9,24 (bred d, NH), 8,54 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 3,88 (8-linjesystem, 1H), 3,00 (hept, 1H), 1,36 (d, 6H), 1,31 (d,6H).
MS: 327 (M+l)<+>.
D. Syntese av l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-nitro-l.H.-kinazolin-2-on
Råbenzofenonderivatet som ble oppnådd ved trinn C, tas opp i 10 ml benzen og behandles langsomt med 0,10 ml (1,2 mmol) klorsulfonylisocyanat (fortynnet med 2 ml benzen). Etter 1 time ved romtemperatur gir ekstraktiv opparbeiding med etylacetat/- vann råproduktet, som renses ved flashkromatografi (petroleumseter/etylacetat). Utbytte (etter omkrystallisasjon fra dietyleter): 140 mg (40 %) lyst, gult faststoff. Smp. 208-209 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8,79 (d, 1H), 8,53 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 5,14 (hept, 1H), 3,03 (hept, 1H), 1,73 (d, 6H), 1,33 (d, 6H).
MS: 352 (M+l)<+>.
Eksempel 2 (Referanseeksempel)
Syntese av 6-amino-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
Katalytisk hydrogenering av en løsning av 4,05 g (11,5 mmol) 6-nitroisopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on (trinn D) i 150 ml etanol/50 ml THF over Raney-nikkel (1 g) gir 3,6 g (kvantitativt) av et rødt faststoff. Smp. 218-220 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,65 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,08-7,13 (m, 2H), 5,18 (bred hept, IH), 3,67 (bred, NH2), 2,99 (hept, IH), 1,67 (d, 6H), 1,30 (d, 6H). MS: 322 (M+l)<+>.
Eksempel 3 (Referanseeksempel)
Syntese av 6-diallylamino-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
En blanding av 100 mg (0,311 mmol) av aminet som ble oppnådd i eksempel 2 i 5 ml diklormetan og 130 mg (0,93 mmol) av kaliumkarbonat, behandles ved 0 °C med 80 ul (0,93 mmol, 3 ekvivalenter) av allylbromid. Røringen fortsettes over natten ved 50 °C. Opparbeiding gir en rød olje som renses ved flashkromatografi (petroleumseter/etylacetat). Utbytte: 25 mg (20 %) gul olje.
tø-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,66 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 5,71-5,86 (m, 2H), 5,21 (hept, 1H), 5,15 (d, 2H), 5,09 (d, 2H), 3,88 (d, 4H), 2,98 (hept, 1H), 1,66 (d, 6H), 1,29 (d, 6H).
MS: 402 (M+l)<+>.
Eksempel 4 (Referanseeksempel)
Syntese av6-alrylamino-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
Til en løsning av 40 mg (0,124 mmol) av aminet som ble oppnådd i eksempel 2 og 50 ul (0,29 mmol) diisopropyletylamin (i 2 ml diklormetan) tilsettes 16 ul (0,13 mmol) tri-metylsilylklorid dråpevis. Etter røring i én time ved 50 °C tilsettes én ekvivalent av allylbromid (11 ul, 0,13 mmol). Reaksjonen holdes i 6 timer ved denne temperaturen. Råproduktet som oppnås etter ekstraktiv opparbeiding med etylacetat/vann renses ved flashkromatografi (etylacetat/heksan). Utbytte: 10 mg (33 %). Smp. 209-211 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,67 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,07 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,80-5,94 (m, 1H), 5,13-5,26 (m, 3H), 3,89 (bred s, NH), 3,72 (bred d, 2H), 2,98 (hept, 1H), 1,66 (d, 6H), 1,29 (d, 6H).
MS (ES+): 362 (M+l)<+>.
Forbindelsene i de følgende eksemplene er fremstilt analogt med eksemplene som er beskrevet over: Eksempel 5 (Referanseeksempel)
6-dimetylamino-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,73 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,12 (d, 1H) 5,23 (hept, 1H), 3,00 (hept, 1H), 2,91 (s, 6H), 1,68 (d, 6H), 1,31 (d, 6H).
MS: 350 (M+l)<+>.
Eksempel 6 (Referanseeksempel)
6-dietylammo-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
Smp. 170-172 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,71 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 5,23 (bred hept, 1H), 3,29 (q, 4H), 2,99 (hept, 1H), 1,30 (d, 6H), 1,12 (t, 6H).
MS: 378 (M+l)<+>.
Eksempel 7 (Referanseeksempel)
6-(dipropylamino)-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
Smp. 182-184 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,68 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,12 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,24 (bred hept, 1H), 3,16 (t, 4H), 2,98 (hept, 1H), 1,67 (d, 6H), 1,54 (6-linjesystem, 4H), 1,28 (d, 6H), 0,85 (t, 6H).
MS: 406 (M+l)<+>.
Eksempel 8 (Referanseeksempel)
6-(etylamino)-l-isopropyl-4-(4-isopropyIfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
Smp. 225-227 °C.
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,69 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,06 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,21 (bred hept, 1H), 3,69 (bred s, NH), 3,10 (q, 2H), 2,99 (hept, 1H), 1,68 (d, 6H), 1,30 (d, 6H), 1,24 (t, 3H).
MS: 350 (M+l)<+>.
Eksempel 9 (Referanseeksempel)
6-propylamino-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
Smp. 231-233 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,69 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,05 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 5,20 (bred 5-linjesystem, 1H), 3,66 (bred, NH), 2,93-3,06 (m, 3H), 1,67 (d, 6H), 1,62 (6-linjesystem, delvis avbrutt av nabosignal, 2H), 1,30 (d, 6H), 0,97 (t, 3H). MS: 364 (M+l)<+>.
Eksempel 10 (Referanseeksempel) l-isopropyl-4-(4-tert.-burylfenyl)-6-nitro-l.H.-kinazolin-2-on
<*>H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,80 (d, 1H), 8,53 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 5,15 (hept, 1H), 1,73 (d, 6H), 1,40 (s, 9H).
MS: 366 (M+l)<+>.
Eksempel 11 (ifølge oppfinnelsen)
6-ammo-l-benzyl-4-(4-tert.-butyIfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
tø-NMR (300 MHz, CDC13): 7,70 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,20-7,32 (m, 6H), 7,10-7,14 (m, 2H), 7,00 (dd, 1H), 5,52 (bred s, 2H), 3,70 (bred, NH2), 1,38 (s, 9H).
MS: 384 (M+l)<+>.
Eksempel 12 (Referanseeksempel)
6-dipropargylamino-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.kinazolin-2-on
'H-NMR (300 MHz, CDCh): 7,75 (d, 2H), 7,52-7,59 (m, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 5,21 (bred hept, 1H), 4,06 (d, 4H), 3,00 (hept, 1H), 2,28 (bred s, 2H), 1,69 (d, 6H), 1,31 (d,6H).
MS: 398 (M+l)<+>.
Eksempel 13 (Referanseeksempel)
6-propargylamino-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,72 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,12-7,18 (m, 2H), 5,21 (hept, 1H), 3,87-4,00 (m, 3H), 3,00 (hept, 1H), 2,24 (bred s, 1H), 1,68 (d, 6H), 1,31 (d,6H).
MS: 360 (M+l)<+>.
Eksempel 14 (ifølge oppfinnelsen)
6-propargylamino-l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
'H-MR (300 MHz, CDCI3): 7,77 (d, 2H), 7,13-7,45 (m, 9H), 7,05 (d, 1H), 5,55 (bred s, 2H), 3,96 (bred s, NH), 3,89 (bred s, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,23 (s, 1H), 1,33 (d, 6H). MS: 408 (M+l)<+>.
Eksempel 15 (ifølge oppfinnelsen)
6-allylamino-l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
<!>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,72 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,29-7,33 (m, 5H), 7,14 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 5,78-5,93 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,21 (dd, 1H), 5,16 (dd, 1H), 3,89 (bred s, NH), 3,70 (bred s, 2H), 3,01 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 410 (M+l)<+>.
Syntese av l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-(hmetoksy-l.H.-kmazolin-2-on og beslektede forbindelser
Eksempel 16 (Referanseeksempel) l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksy-l.H.-kinazolin-2-on A. Syntese av 2-isopropylamino-4,5-dimetoksybenzonitril
En suspensjon av 4,52 g (25,4 mmol) 2-amino-4,5-(hmetoksybenzonitril, 4,38 g (31,7 mmol) kaliumkarbonat og 100 mg kobberpulver i 15 ml 2-jodpropan røres ved 90 °C i 5 dager. Ekstraktiv opparbeiding med etylacetat/vann og konsentrasjon i.v. gir en mørk olje, som renses ved flashkromatografi (etylacetat/heksan). Utbytte: 4,15 g (74 %) gul olje.
<*>H-NMR (300 MHz, CDCU): 6,81 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (8-linjesystem, 1H), 1,26 (d, 6H).
MS: 221 (M+l)<+>.
B. Syntese av {2-[imino-(4-isopropylfenyl)-metyl]-4,5-dimetoksyfenyl}isopropylamin
En iskald løsning av 1,24 g (6,27 mmol) 4-isopropylbrombenzen i 7 ml vannfri dietyleter behandles med 4,3 ml 1,6 M (6,87 mmol) butyllitium (i heksan). Ved fullført tilsetning fortsetter røringen i ytterligere 30 min. Deretter tilsettes 500 mg (2,27 mmol) av nitrilen (fortynnet med 7 ml dietyleter) fremstilt i trinn A dråpevis. Kjølebadet fjernes og reaksjonen varmes til romtemperatur. Den orange suspensjonen som er oppnådd, helles over is og ekstraheres med etylacetat. Rensing av råproduktet ved flashkromatografi (etylacetat/heksan) gir 223 mg (29 %) av en gul olje.
<*>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 9,4 (bred, NH), 9,1 (bred NH), 7,24-7,30 (m, 4H), 6,69 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,75 (bred m, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,96 (hept, 1H), 1,33 (d, 6H), 1,29 (d, 6H).
MS: 341 (M+l)<+>.
C. Syntese av l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksy-l.H.-kinazoIin-2-on
En løsning av 200 mg (0,587 mmol) av iminet fremstilt i trinn B og 0,24 ml
(1,72 mmol) trietylamin i 2 ml toluen behandles dråpevis med 0,43 ml (0,82 mmol) av fosgenløsning (1,9 M i toluen). Kjølebadet fjernes og ved det tidspunktet blandingen har nådd romtemperatur er reaksjonen fullført. Ekstraktiv opparbeiding med etylacetat/- vann, etterfulgt av flashkromatografi (etylacetat/heksan) av råproduktet gir 102 mg (47 %) av kinazolinonet. Smp. 160-162 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDCU): 7,69 (d, 2H), 7,36 (2,2H), 7,26 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,27 (bred m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,99 (hept, 1H), 1,71 (d, 6H), 1,30 (d, 6H). MS: 367 (M+l)<+>.
Den tilsvarende forbindelsen der R3' er tert.-butyl, fremstilles analogt:
(4-tert.-butylfenyl)-(2-isopropylamino-4,5-dimetoksyfenyl)-metanon
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,9 (bred NH), 7,54 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,73 (8-linjesystem, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
MS: 356 (M+l)<+>.
Eksempel 17 (Referanseeksempel)
Syntese av6,7-dmydroksy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
1,1 ml (1,09 mmol) av en løsning av BBr3 (1,0 M i diklormetan) tilsettes til 100 mg (0,272 mmol) 1 -isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksy-1 .H.-kinazolin-2-on. Etter røring i 30 min ved romtemperatur helles løsningen over i 100 ml vann. Det oppnådde gule bunnfallet filtreres fra, vaskes med eter, tørkes og underkastes kromatografi (heksan/etylacetat) for å gi produktet som et gult faststoff.
'H-NMR (300 MHz, CD3OD): 7,66 (d, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,21 (m, 1H), 3,09 (hept, 1H), 1,71 (d, 6H), 1,34 (d, 6H).
MS: 339 (M+l)<+>.
Eksempel 18 (Referanseeksempel)
6,7-bis-allyloksy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
Til en løsning av 75 mg (0,204 mmol) 6,7-dihydroksy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on i 2 ml DMF tilsettes 0,5 ml allylbromid og 21 mg (0,9 mmol) NaH. Reaksjonsblandingen røres i 4 timer ved romtemperatur, fortynnes med diklormetan og ekstraheres med vann. Det organiske laget tørkes og fordampes. Etter kromatografi (diklormetan/MeOH) oppnås produktet som gul olje.
^-NMR (300 MHz, CDC13): 7,65 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,19-5,94 (m, 2 H), 5,54-5,28 (m, 5H), 4,80 (d, 2H), 4,54 (d, 2H), 3,00 (hept, 1H), 1,67 (d,6H), 1,31 (d,6H).
MS: 419 (M+l)<+>.
Forbindelsene i de følgende eksemplene er fremstilt analogt med eksempel 16: Eksempel 19 (Referanseeksempel)
l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-5-metyl-l.H.-kinazolin-2-on
Smp. 149 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,56 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,95 (hept, 1H), 2,97 (hept, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,69 (d, 6H), 1,30 (d, 6H). MS: 321 (M+l)<+>.
Eksempel 20 (Referanseeksempel)
l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
Smp. 128 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,89 (dd, 1H), 7,66-7,74 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,18 (t, 1H), 5,19 (bred hept, 1H), 3,00 (hept, 1H), 1,72 (d, 6H), 1,31 (d, 6H). MS: 307 (M+l)<+>.
Eksempel 21 (Referanseeksempel)
l-isopropyl-4-(3-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-ldnazolin-2-on
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,63 (s, 1H), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,23 (bred hept, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,00 (hept, 1H), 1,68 (d, 6H), 1,30 (d, 6H).
MS: 337 (M+l)<+>.
Eksempel 22 (Referanseeksempel)
l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-5-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
Smp. 165 °C.
tø-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,61 (t, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,96 (bred hept, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,96 (hept, 1H), 1,68 (d, 6H), 1,27 (d, 6H). MS: 337 (M+l)<+>.
Eksempel 23 (Referanseeksempel)
l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-metyl-l.H.-kinazolin-2-on
Smp. 87-89 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDCU): 7,68 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,46-7,56 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 5,20 (bred hept, 1H), 3,01 (hept, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,69 (d, 6H), 1,31 (d, 6H). MS: 321 (M+l)<+>.
Eksempel 24 (Referanseeksempel)
l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
A. Syntese av isopropyl-(4-metoksyfenyl)-amin (kjent)
En løsning av 5 g (40,6 mmol) p-anisidin, 4,1 ml (40,6 mmol) isopropyljodid og 5,7 ml (40,6 mmol) trietylamin i 40 ml metanol kjøres med tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ekstraheres med dietyleter/vann og de organiske lagene fordampes. Råproduktet renses ved flashkromatografl ved å benytte diklormetan/MeOH (98:2) som eluent til å gi isopropyl-(4-metoksyfenyl)-amin.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 6,78 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (hept, 1H), 1,09 (d, 6H).
MS: 166 (M+l)<+>.
B. Syntese av l-isopropyl-l-(4-metoksyfenyl)-urea (kjent)
Til en løsning av 4,47 g (27,1 mmol) isopropyl-(4-metoksyfenyl)-amin i 70 ml eddiksyre tilsettes 1,72 g (25,4 mmol) natriumcyanat i små porsjoner, mens temperaturen holdes under 15 °C ved hjelp av et isbad. Etter røring i 2 timer ved romtemperatur fordampes eddiksyren og resten tas opp i diklormetan og vaskes med vandig natrium-hydroksidløsning (IM). Den organiske fasen fordampes og råproduktet renses ved omkrystallisasjon fra diklormetan/heksaner til å gi 1 -isopropyl- l-(4-metoksyfenyl)urea. lK NMR (300 MHz, CDCI3): 7,10 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 4,85 (hept, 1H), 4,14 (bred, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,04 (d, 6H).
MS: 209 (M+l)<+>.
C. Syntese av l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-l.H.-kinazolin-2-on
En løsning av 1,0 g (4,8 mmol) 1-isopropyl-l-(4-metoksyfenyl)urea, 0,87 ml
(5,76 mmol) cuminaldehyd og 156 ul (2,4 mmol) metansulfonsyre i 10 ml toluen varmes til tilbakeløp i 3 dager. Etter ekstraksjon med vann og etylacetat renses råproduktet ved flashkromatografi ved å benytte heksaner/etylacetat (1:1) som eluent for å gi 1 -isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-1 .H.-kinazolin-2-on.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO): 7,36 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,32 (hept, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,81 (hept, 1H), 1,40 (d, 3H), 1,37 (d, 3H), 1,13 (d, 6H).
MS: 339 (M+l)<+>.
D. Syntese av l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
Til en blanding av 3,65 g (10,8 mmol) l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-l.H.-kinazolin-2-on, 4 ml CCU, 4 ml acetonitril og 8 ml vann tilsettes 3,45 g (16,2 mmol) natriumperjodat og spor av rutheniumtrikloridhydrat. Etter røring over natten tilsettes vann og reaksjonsblandingen ekstraheres med diklormetan. Det organiske laget tørkes over MgSCU og fordampes fullstendig. Det gjenværende fast-stoffet vaskes med dietyleter til å gi l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-<*>H NMR (CDCI3,300 MHz): 7,70 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,38-7,31 (m, 4H), 5,21 (hept, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,00 (hept, 1H), 1,69 (d, 7,0,6H), 1,30 (d, 7,0,6H).
MS: 337 (M+l)<+>.
Forbindelsene i de følgende eksemplene er fremstilt analogt med eksemplene som er beskrevet rett over: Eksempel 25 (Referanseeksempel) l-isopropyl-4-(4-isopropyI-2-merylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
<!>H NMR (300 MHz, CDCI3): 7,54 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 5,28 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,94 (hept, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,70 (d, 6H), 1,28 (d, 6H).
MS: 351 (M+l)<+>.
Eksempel 26 (Referanseeksempel)
4-(4-etylfenyl)-l-isopropyl-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 7,69 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,36-7,29 (m, 4H), 5,22 (hept, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,74 (q, 2H), 1,68 (d, 6H), 1,29 (t, 3H). Eksempel 27 4-(4-tert.-burylfenyl)-l-isopropyl-6-metoksy-l.H.-kina2olin-2-on
'H NMR (300 MHz, CDC13): 7,71 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,35-7,31 (m, 4H), 5,21 (hept, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,69 (d, 6H), 1,38 (s, 9H).
MS: 351 (M+l)<+>.
Eksempel 28 (Referanseeksempel)
l-syklopentyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
'H NMR (300 MHz, CD3OD): 7,78 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 5,32 (kvint, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,04 (hept, 1H), 2,41-2,29 (m, 2H), 2,19-2,00 (m, 4H), 1,84-1,73 (m, 2H), 1,33 (d, 6H).
MS: 363 (M+l)<+>.
Eksempel 29 (ifølge oppfinnelsen)
l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,73 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,33-7,24 (m, 7H), 5,56 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 385 (M+l)<+>.
Eksempel 30 (Referanseeksempel)
l-(3-klorpropyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin2-on
Denne forbindelsen fremstilles analogt med l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on ved å starte fra 4-metoksyanilin og l-brom-3-klorpropan.
<*>H NMR: (300 MHz, CD3OD): 7,74 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 3,06 (hept, 1H), 2,29 (m, 2H), 1.34 (d, 6H).
MS: 377 (M+l)<+>.
Syntese av 6-hy(iroksy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on og 6-allyloksy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
Eksempel 31 (Referanseeksempel)
Syntese av6-hydroksy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
Til 4,63 g (13,8 mmol) l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on tilsettes først 10 ml diklormetan, etterfulgt av 27,6 ml (27,6 mmol) av en I M løsning av BBr3 i diklormetan. Etter røring over natten ved romtemperatur tilsettes ytterligere 14 ml (14 mmol) BBr3-løsning. Én time senere helles reaksjonsblandingen over i vann og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fasen fordampes og resten omkrystal-liseres fra dietyleter.
<l>H NMR (CD3OD, 300 MHz): 8,00 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,74 (dd, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 5,34 (m, 1H), 3,12 (hept, 1H), 1,72 (d, 6H), 1,36 (d, 6H).
MS: 323 (M+l)<+>.
Eksempel 32 (Referanseeksempel)
Syntese av 6-allyloksy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
Til en løsning av 0,2 g (0,62 mmol) 6-hydroksy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on i 1 ml DMEU tilsettes 0,303 g (0,93 mmol) cesiumkarbonat og 78,8 fil (0,93 mmol) allylbromid. Etter røring i 3 dager ved romtemperatur ekstraheres reaksjonsblandingen med vann/diklormetan. Fordampning av den organiske fasen etterfulgt av preparativ HPLC, gir 6-allyloksy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on.
<*>H NMR (CDC13,300 MHz): 7,68 (dt, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,38-7,32 (m, 4H), 6,00 (ddt, 1H), 5,37 (dq, 1H), 5,31 (dq, 1H), 5,20 (hept, 1H), 4,50 (dt, 1H), 3,00 (hept, 1H), 1,69 (d,6H), 1,31 (d,6H).
MS: 363 (M+l)<+>.
Forbindelsene i de følgende eksemplene er fremstilt analogt med eksemplet som er beskrevet rett over: Eksempel 33 (Referanseeksempel)
l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-propoksy-l.H.-kinazolin-2-on
<t>ø NMR (300 MHz, CDC13): 7,70 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 5,21 (hept, 1H), 3,87 (t, 2H), 3,00 (hept, 1H), 1,79 (heks, 2H), 1,71 (d, 6H), 1,31 (d,6H), 1,02 (t,3H).
MS: 365 (M+l)<+>.
Eksempel 34 (Referanseeksempel)
6-etoksy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 7,70 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,21 (hept, 1H), 3,98 (q, 2H), 3,00 (hept, 1H), 1,69 (d, 6H), 1,40 (t, 3H), 1,31 (d, 6H).
MS: 351 (M+l)<+>.
Eksempel 35 (Referanseeksempel)
6-isopropoksy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,69 (d, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,34-7,30 (m, 3H), 5,21 (hept, 1H), 4,45 (hept, 1H), 3,00 (hept, 1H), 1,69 (d, 6H), 1,31 (d, 6H), 1,31 (d, 6H).
MS: 365 (M+l)<+>.
Eksempel 36 (Referanseeksempel)
6-butoksy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazoIin-2-on
<l>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,70 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 5,21 (hept, 1H), 3,91 (t, 2H), 3,00 (hept, 1H), 1,75 (kvint, 2H), 1,69 (d, 6H), 1,47 (heks, 2H), 1,31 (d, 6H), 0,95 (t, 3H).
MS: 379 (M+l)<+>.
Eksempel 37 (Referanseeksempel)
l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloksy-l.H.-kinazolih-2-on
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,72 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 5,20 (hept, 1H), 4,66 (d, 2H), 3,00 (hept, 1H), 2,56 (t, 1H), 1,69 (d, 6H), 1,31 (d,6H).
MS: 361 (M+l)<+>.
Eksempel 38 (Referanseeksempel)
l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-(2-merylallyloksy)-l.H.-kinazolin-2-on
'H NMR (300 MHz, CDC13): 7,68 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,37-7,29 (m, 4H), 5,20 (hept, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,99 (hept, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,69 (d, 6H), 1,30 (d, 6H). MS: 377 (M+l)<+>. Eksempel 39 (Referanseeksempel) 6-(2-kloretoksy)-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolm-2-on
'H NMR (300 MHz, CDCI3): 7,68 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,40-7,33 (m, 4H), 5,20 (hept, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,01 (hept, 1H), 1,69 (d, 6H), 1,31 (d, 6H).
MS: 387 (30), 385 (100) (klorisotopmønster) (M+l)<+>.
Eksempel 40 (Referanseeksempel)
6-(3-klorpropoksy)-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
<!>H NMR (300 MHz, CDCU): 7,71 (d, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 5,21 (hept, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,01 (hept, 1H), 2,22 (kvint, 2H), 1,69 (d,6H), 1,31 (d,6H).
MS: 401 (30), 399 (100) (klorisotopmønster) (M+l)<+>.
Eksempel 41 (Referanseeksempel)
6-syklopropylmetoksy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 7,69 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 5,20 (hept, 1H), 3,76 (d, 2H), 3,00 (hept, 1H), 1,69 (d, 6H), 1,31 (d, 6H), 1,25 (m, 1H), 0,68-0,62 (m, 2H), 0,36-0,31 (m, 2H).
MS: 377 (M+l)<+>.
Eksempel 42 (Referanseeksempel)
Syntese av 5-allyl-6-hydroksy-l-isopropyI-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
En løsning av 40 mg (0,11 mmol) 6-allyloksy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on i 4 ml DMEU varmes i et oljebad på 200 °C i 2 timer. Preparativ HPLC av reaksjonsblandingen gir 5-allyl-6-hydroksy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on.
<*>H NMR (300cMHz, CDC13): 7,51 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 5,63 (ddt, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,87 (d, 1H), 3,23 (d, 2H), 2,94 (hept, 1H), 1,69 (d, 6H), 1,26 (d, 6H).
MS: 363 (M+l)<+>.
Eksempel 43 (Referanseeksempel)
Syntese av5-allyl-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
En blanding av 10 mg (27,6 umol) 5-allyl-6-hydroksy-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-1 .H.-kinazolin-2-on, 13,5 mg (41,4 umol) cesiumkarbonat, 0,3 ml DMEU og 2,6 ul (41,4 umol) metyljodid røres over natten. Etter ekstraksjon med vann/diklormetan renses råproduktet ved preparativ HPLC.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,49 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 5,51 (ddt, 1H), 4,89 (hept, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,26 (d, 2H), 2,95 (hept, 1H), 1,68 (d, 6H), 1,26 (d, 6H).
MS: 377 (M+l)<+>.
Forbindelsen i det følgende eksemplet er fremstilt analogt med eksemplet som er beskrevet rett over: Eksempel 44 (Referanseeksempel) 5-aUyl-l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloksy-l.H.-kinazolin-2-on
<t>ø NMR (300 MHz, CDC13): 7,50 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 5,50, (ddt, 1H), 4,88 (hept, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,74 (d, 2H), 4,49 (d, 1H), 3,29 (d, 2H), 2,95 (hept, 1H), 2,53 (t, 2H), 1,68 (d, 6H), 1,26 (d, 6H).
MS: 401 (M+l)<+>.
Eksempel 45 (ifølge oppfinnelsen)
[l-beiiz<y>l-4-(4-iso<p>orp<y>lfen<y>l)-2-okso-l^-dihydrokinazolin-6-yloksy]-acetonitril A. Syntese av l-benzyl-6-hydroksy-4-(4-isopropylfenyl)-lH-kinazolin-2-on
En løsning av 470 mg (1,22 mmol) 1 -benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1H-kinazolin-2-on i 5 ml vannfri THF behandles ved 0 °C dråpevis med 2,44 ml 1,0 M (2,44 mmol; 2 ekvivalenter) bortribromidløsning (i metylenklorid). Etter fullført tilsetning får blandingen nå romtemperatur og røres i 4 timer. Den gulrøde løsningen helles over i vann og ekstraheres med CH2CI2. Konsentrasjon under vakuum gir et gult faststoff. Utbytte: 360 mg (80 %). Smp. > 270 °C.
tø-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,64 (d, 2H), 7,17-7,37 (m, 12H), 5,53 (bred, 1H), 2,94 (hept, 1H), 1,26 (d, 6H).
MS: 371 (M+l)<+>.
B. Syntese av [l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-l^-dihydrokinazolin-6-yl-oksy]-acetonitril
En blanding av 100 mg (0,27 mmol) av fenolen som ble oppnådd i det forutgående trinnet, 22 ul (0,35 mmol; 1,3 ekvivalenter) kloracetonitril og 44,8 mg (0,32 mmol; 1,2 ekvivalenter) kaliumkarbonat ble rørt ved 60 °C i 6 timer. Siden TLC viste ufull-stendig reaksjon, tilsettes en ny 1,5 ekvivalent kloracetonitril og raringen fortsettes i 4 timer. Den mørke suspensjonen ekstraheres med etylacetat/vann. Rensing ved kolonnekromatografi (etylacetat/petroleumseter) resulterer i 66 mg (60 %) av tittelforbindelsen. Smp. 139-141 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,77 (d, 2H), 7,50 (bred s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,27-7,39 (m, 7H), 5,57 (bred s, 2H), 4,72 (s, 2H); 3,03 (hept, 1H), 1,34 (d, 6H).
MS: 410 (M+l)<+>.
Eksempel 46 (ifølge oppfinnelsen)
Syntese av l-(3-klorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on A. Syntese av (4-isopropylfenyl)-(3-metoksyfenyl)-metanol
Til 3,4 g (139 mmol) magnesium dekket med THF tilsettes en første liten porsjon av en løsning av 26 g (139 mmol) 3-bromanisol i 150 ml THF. Grignard-reaksjonen initieres ved forsiktig oppvarming og resten av 3-bromanisolløsningen tilsettes dråpevis. Etter at reaksjonen var stoppet tilsettes en løsning av 20,9 ml (139 mmol) cuminaldehyd i 100 ml THF langsomt ved 20-30°C. Etter røring i 3 timer ved romtemperatur helles reaksjonsblandingen over i en mettet, vandig ammoniumkloridløsning og ekstraheres med dietyleter. Etter fordampning av løsningsmidlet oppnås rå (4-isopropylfenyl)-(3-metoksyfenyl)metanol som direkte oksideres i det neste trinnet.
MS: 239 (M-OH)<+>.
B. Syntese av (4-isopropylfenyl)-(3-metoksyfenyl)-metanon
Til en løsning av 34,5 g (134 mmol) (4-isopropylfenyl)-(3-metoksyfenyl)metanol i 200 ml aceton tilsettes 50 ml Jones reagens (tatt fra en vandig beholdningsløsning av 100 ml som inneholder 26,7 g C1O3 og 23 ml H2SO4) langsomt. Etter 1 timers røring ved romtemperatur tilsettes 80 ml isopropanol og 50 ml natriumbisulfitt (40 % i vann). Reaksjonsblandingen helles over i en mettet ammoniumkloridløsning og ekstraheres med diklormetan. Etter fordampning av løsningsmidlet, etterfulgt av flashkromatografi ved å benytte en gradient som går fra heksaner til heksaner/etylacetat (9:1), oppnås (4-isopropylfenyl)-(3-metoksyfenyl)-metanon.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,77 (d, 2H), 7,40-7,32 (m, 5H), 7,13 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,99 (hept, 1H), 1,30 (d, 6H).
MS: 255 (M+l)<+>.
C. Syntese av (4-isopropylfenyl)-(5-metoksy-2-nitrofenyl)-metanon og (4-isopropylfenyl)-(3-metoksy-2-nitrofenyl)-metanon
Til en løsning av 21,6 g (84,9 mmol) (4-isopropylfenyl)-(3-metoksyfenyl)metanon tilsettes langsomt salpetersyre (100 %) ved 5-10 °C. Etter røring over natten nøytrali-seres reaksjonsblandingen med vandig natriumhydroksid (20 %) og ekstraheres med diklormetan. De forskjellige isomerene separeres ved hjelp av kolonnekromatografi ved å benytte en gradient som går fra heksaner til heksaner/etylacetat (8:1).
(4-isopropylfenyl)-(5-metoksy-2-nitrofenyl)-metanon:
'H NMR (300 MHz, CDC13): 8,25 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,07 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,96 (hept, 1H), 1,26 (d, 6H).
MS: 330 (35) (M+l)<+>, 270 (100).
(4-isopropylfenyl)-(3-metoksy-2-nitrofenyl)-metanon (RE 1445, ukjent):
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,75 (d, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,97 (hept, 1H), 1,27 (d, 6H).
MS: 300 (7) (M+l)<+>, 270 (100).
D. Syntese av (2-amino-5-metoksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-metanon
En løsning av 5,6 g (18,7 mmol) (4-isopropylfenyl)-(5-metoksy-2-nitrofenyl)metanon i 100 ml metanol hydrogeneres i nærvær av 2 g Raney-nikkel ved 5 bar i 5 timer. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet fordampes. Resten oppløses i eter og produktet utfelles ved tilsetning av gassformig saltsyre og dets hydroklorid.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 8,03 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,96 (hept, 1H), 1,27 (d, 6H).
MS: 270 (M+l)<+>.
E. Syntese av [2-(3-kIorbenzylamino)-5-metoksyfenyl]-(4-isopropylfenyl)-metanon
Til en løsning av 100 mg (0,327 mmol) (2-amino-5-metoksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-metanon) i 1 ml diklormetan tilsettes 140 ul (0,818 mmol) N,N-diisopropyletylamin og 48,7 ul (0,360 mmol) 3-klorbenzylbromid. Reaksjonsblandingen varmes under refluks i 4 dager og ekstraheres med vann/diklormetan. Den organiske resten kromatograferes. For ytterligere rensing utfelles det tilsvarende hydrokloridet fra en eterløsning ved tilsetning av gassformig saltsyre.
<l>H NMR (300 MHz, CD3OD): 7,67 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,47-7,19 (m, 5H), 7,16 (d, 1H), 7,07 (t, bred, 1H), 4,66 (s, 2H) 3,81 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 396 (30), 394 (100) (klorisotopmønster) (M+l)<+>.
F. Syntese av l-(3-klorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazoIin-2-on
En løsning av 40 mg (102 umool) [2-(3-klorbenzylamino)-5-metoksyfenyl]-(4-isopropylfenyl)metanon som dets frie base i 0,8 ml eddiksyre behandles med 6,6 mg (102 umol) natriumcyanat og røres over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen gjøres basisk med vandig natriurnhydroksidløsning (1 M), ekstraheres med etylacetat og renses ved preparativ HPLC.
lK NMR (300 MHz, CDC13): 7,74 (d, 2H), 7,41-7,37 (m, 3H), 7,29-7,16 (m, 6H), 5,52 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 421 (30), 419 (100) (klorisotopmønster) (M+l)<+>.
Det følgende metanonet fremstilles analogt med trinn A til E i eksemplet som er beskrevet rett over:
(2-isopropylamino-5-metoksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)metanon
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8,06 (d, NH), 7,58 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,03-7,10 (m, 2H), 4,76 (d, 1H), 5,75 (hept, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,97 (hept, 1H), 1,29 (d, 6H), 1,28 (d, 6H).
MS:312(M+1)<+>.
Forbindelsene i de følgende eksemplene fremstilles analogt med eksempel 46: Eksempel 47 (ifølge oppfinnelsen) l-(3-fluorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,74 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,32-7,24 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,00-6,92 (m, 2H), 5,53 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 403 (M+l)<+>.
Eksempel 48 (ifølge oppfinnelsen)
4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l-naftaIen-2-ylmetyl-l.H.-kinazolin-2-on
<l>H NMR (300 MHz, CDCI3): 7,83-7,72 (m, 6H), 7,49-7,36 (m, 6H), 7,31-7,18 (m, 2H), 5,72 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 435 (M+l)<+>.
Eksempel 49 (ifølge oppfinnelsen)
4-[4-(4-isopn)pylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolin-l-ylmeryl]-benzonitril
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,74 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,42-7,39 (m, 5H), 7,27 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 410 (M+l)<+>.
Eksempel 50 (ifølge oppfinnelsen)
4-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolin-l-yImetyl]-3-metoksy-benzosyre-metylester
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 7,75 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 473 (M+l)<+>.
Eksempel 51 (Referanseeksempel)
{4-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolin-l-ylmetyl]-fenoksy}-acetonitril
<!>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,73 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,27-7,21 (m, 2H), 6,94 (d, 2H), 5,51 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 440 (M+l)<+>.
Eksempel 52 (ifølge oppfinnelsen)
3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolin-l-ylmetyl]-benzosyre-metylester
'H NMR (300 MHz, CDC13): 8,02 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 443 (M+l)<+>.
Eksempel 53 (ifølge oppfinnelsen)
4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l-(3-nitrobenzyl)-l.H.-kinazolin-2-on
<!>H NMR (300 MHz, CDCI3): 8,18 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 430 (M+l)<+>.
Syntese av 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolin-l-ylmetyl]-benzosyreog3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolin-l-ylmetyl]-benzamid
Eksempel 54 (ifølge oppfinnelsen) 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-ol(so-2.H.-kinazolin-l-ylmetyl]-benzosyre
En løsning av 0,67 g (1,51 mmol) 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolin-1 -ylmetyl]-benzosyre-metylester i 4 ml metanol behandles med 2,27 ml (2,27 mmol) vandig naMumhydroksidløsning (1 M). Etter røring over natten surgjøres reaksjonsblandingen og ekstraheres med vann/diklormetan. Fordampning av den organiske fasen gir 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolin-l-ylmetyl]-benzosyre.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 8,07 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 429 (M+l)<+>.
Eksempel 55 (ifølge oppfinnelsen)
Syntese av3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolin-l-ylmetyl]-benzamid
En løsning av 0,60 g (1,40 mmol) 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolin-l-ylmetyl]-benzosyre i 5 ml diklormetan behandles med 144 ul (1,68 mmol) oksalylklorid. Etter røring over natten fordampes løsningsmidlet og overskuddet av reagens og råsyrekloridet benyttes i den følgende acyleringsreaksjon uten rensing.
En løsning av 30 mg (0,067 mmol) syreklorid i 0,3 ml dioksan behandles med 0,3 ml vandig ammoniakk (25 %). Etter røring i 1 time ekstraheres reaksjonsblandingen med vann/diklormetan. Fordampning av den organiske fasen gir 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolin-l-ylmetyl]-benzamid.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 7,83 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,54 (bred, 1H), 5,80 (bred, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,00 (hept, 1H), 1,30 (d, 6H).
MS: 428 (M+l)<+>.
Forbindelsene i de følgende eksemplene fremstilles analogt med eksemplet som er beskrevet rett over:
Eksempel 56 (ifølge oppfinnelsen) - 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kJnazolin-l-ylmetyl]-N,N-dimetyl-benzamid
<!>H NMR (300 MHz, CDCI3): 7,74 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,36-7,27 (m, 5H), 7,24 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H) 5,56 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 2,92 (s, 3H), 1,31 (d,6H).
MS: 456 (M+l)<+>.
Eksempel 57 (ifølge oppfinnelsen)
3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolin-l-ylmetyl]-benzosyre-2-dimerylaminoetylester
lK NMR (300 MHz, CDC13): 8,01 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,58 (s, bred, 2H), 4,42 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 2,72 (t, 2H), 2,33 (s, 6H), 1,31 (d, 6H).
MS: 500 (M+l)<+>.
Eksempel 58 (ifølge oppfinnelsen)
3-[4-(4-isoporpylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-ldnazo amid
lK NMR (300 MHz, CDC13): 7,74 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,27-7,20 (m, 2H), 6,32 (bred, 1H), 5,55 (bred, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 2,96 (d,3H), 1,31 (d,6H).
MS: 442 (M+l)<+>.
Eksempel 59 (ifølge oppfinnelsen)
3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolin-l-ylmetyl]-benzosyre-isopropylester
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 8,03 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,47-7,35 (m, 5H), 7,28-7,19 (m, 2H), 5,59 (bred, 2H), 5,24 (hept, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,36 (d, 6H), 1,32 (d, 6H).
MS: 470 (M+l)<+>.
Eksempel 60 (ifølge oppfinnelsen)
3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metok^y-2-ok^o-2.H.-kinazolin-l-ylmetyl]-benzosyre-2-(2-dimetylaminoetoksy)-etylester
<!>H NMR (300 MHz, CDCI3): 8,04 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 4,47 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,01 (hept, 1H), 2,52 (t, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,32 (d, 6H).
MS: 544 (M+l)<+>.
Eksempel 61 (ifølge oppfinnelsen)
3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-prop-2-ynyloksy-2H-kinazoIin-l-ylmetyl]-benzosyre-2-(2-dimetylaminoetoksy)-etylester (trifluoreddiksyresalt)
'H NMR (300 MHz, CDCI3): 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 5,61 (s, 2H), 4,68 (d, 2H), 4,44 (dd, 2H), 3,92 (dd, 2H), 3,79 (dd, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,89 (s, 6H), 1,33 (d, 6H).
MS: 568 (M+l)<+>.
Eksempel 62 (ifølge oppfinnelsen)
3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolin-l-ylmeryl]-benzosyre-4-dimetylaminobutylester
lK NMR (300 MHz, CDC13): 8,03 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,28-7,18 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 4,83 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 2,84 (t, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,80 (kvint, 2H), 1,62 (kvint, 2H), 1,32 (d, 6H).
MS: 528 (M+l)<+>.
Eksempel 63 (ifølge oppfinnelsen)
3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolin-l-ylmetyl]-benzosyre-3-dimetylamino-propylester
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 8,02 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,27-7,18 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 4,36 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 2,42 (t, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,94 (kvint, 2H), 1,32 (d, 6H).
MS: 514 (M+l)<+>.
Eksempel 64 (ifølge oppfinnelsen)
3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolm-l-ylmetyl]-benzosyre-3-(4-metylpiperazin-l-yl)-propylester
<!>H NMR (300 MHz, CDC13): 8,01 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,28-7,18 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 4,36 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 2,52-2,47 (m, 10H), 2,31 (s, 3H), 1,95 (kvint, 2H), 1,32 (d, 6H).
MS: 569 (M+l)<+>.
Eksempel 65 (ifølge oppfinnelsen)
l-(3-aminobenzyl)-4-(4-isopropylfenyI)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
Til en løsning av 260 mg (0,610 mmol) 4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l-(3-nitrobenzyl)-l.H.-kinazolin-2-on i 2,5 ml diklormetan tilsettes 2,5 ml eddiksyre og 136 mg (2,44 mmol) jernpulver. Etter røring over natten gjøres reaksjonsblandingen basisk med natriumhydroksid og ekstraheres med vann/diklormetan. De organiske lagene fordampes til å gi 1 -(3-arninobenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l .H.-kinazolin-2-on. <l>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,71 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,27-7,25 (m, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,91-6,74 (m, 3H), 5,45 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,00 (hept, 1H), 1,30 (d, 6H).
MS: 400 (M+l)<+>.
Eksempel 66 (ifølge oppfinnelsen)
l-(3-foiorylaminobenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
En løsning av 20 mg (50 umol) l-(3-aminobenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on i 1 ml maursyre varmes til 100 °C i 2 timer. Etter fordampning av maursyren ble resten vasket med eter til å gi l-(3-formylaminobenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on.
<l>H NMR (300 MHz, CDC13): blandinger av to rotamerer: 8,62 (d, 0,4H), 8,32 (s, 0,6H), 1, 1 A- I, 62 (m, 3H), 7,55-7,22 (m, 6,5H), 7,18-7,13 (m, 0,5H), 7,07 (d, 0,5H), 7,00-6,98 (m, 0,5H), 5,33-5,49 (m, 2H), 3,76 (s, 1,2H), 3,75 (s, 1,8H), 3,07-2,94 (m, 1H), 1,32 (d, 2,4H), 1,32 (d, 3,6H).
MS: 428 (M+l)<+>.
Eksempel 67 (ifølge oppfinnelsen)
Syntese av (2-amino-3-metoksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)metanon
En løsning av 6,8 g (22 mmol) (4-isopropylfenyl)-(3-metoksy-2-nitrofenyl)metanon i 90 ml metanol og 40 ml THF hydrogeneres ved normalt trykk og romtemperatur i 20 timer i nærvær av 2 g Raney-nikkel. Etter filtrering og fordampning av løsnings-midlet tas resten opp i eter og (4-isopropylfenyl)-(3-metoksy-2-nitrofenyl)-metanon utfelles ved tilsetning av mettet eteraktig saltsyre som dets hydroklorid.
'H NMR (300 MHz, CDC13): 7,72 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,24-7,13 (m, 3H), 6,91 (bred, 3H), 4,02 (s, 3H), 2,97 (hept, 1H), 1,28 (d, 6H).
MS: 270 (M+l)<+>.
Eksempel 68 (Referanseeksempel)
Syntese av (2-amino-3-hydroksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)metanon og (3,4-dihydro-2.H.-benzo[l,4]oksazin-5-yl)-(4-isopropylfenyl)metanon
A. (2-amino-3-hydroksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)metanon
Til en løsning av 0,5 g (1,64 mmol) (2-amino-3-metoksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-metanon i 5 ml diklormetan tilsettes 3,3 ml (3,3 mmol) 1 M løsning av BBr3 i diklormetan under inert atmosfære. Etter røring i 48 timer helles reaksjonsblandingen over i 1 M vandig tiosulfatløsning og ekstraheres med diklormetan til å gi (2-amino-3-hydroksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)metanon.
'H NMR (300 MHz, CDC13): 7,61 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,48 (t, 1H), 5,0 (bred, 3H), 2,98 (hept, 1H), 1,29 (d, 6H).
MS: 256 (M+l)<+>.
B (3,4-dihydn)-2.H.-benzo[l,4]oksazin-5-yl)-(4-isopropylfenyl)-metanon
En løsning av 0,5 g (1,96 mmol) (2-amino-3-hydroksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-metanon, 0,85 ml (9,8 mmol) dibrometan og 0,67 ml (3,9 mmol) N-etyldiisopropylamin i 3 ml dioksan varmes til 100 °C i 5 dager. Etter ekstraksjon med vann/diklormetan renses råproduktet ved flashkromatografi ved å benytte en gradient som går fra heksaner til heksaner/etylacetat 7:1 til å gi (3,4-dihydro-2.H.-benzo[l,4]oksazin-5-yl)-(4-isopropylfenyl)metanon.
<l>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,56 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,45 (t, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 2,97 (hept, 1H), 1,28 (d, 6H).
MS: 282 (M+l)<+>.
Syntese av (2-arnmo-5-metoksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-metanon og (4-isopropylfenyl)- {5-metoksy-2-[(pyridm-2-ylrnetyl)amino]fenyl}metanon
Eksempel 69 (Referanseeksempel)
(2-ammo-5-metoksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-metanon
A. Syntese av 5,.N.-dimetoksy-.N.-metyI-2-nitrobenzamid
2,4 g (12,2 mmol) av 5-metoksy-2-nitrobenzosyre oppløses i 50 ml metylenklorid. Oksalylklorid (1,2 ml, 13,4 mmol) tilsettes og løsningen avkjøles til 0 °C. Etter tilsetning av to dråper DMF røres løsningen over natten og fordampes. Råmaterialet oppløses i 50 ml kloroform, N,0-(hmetymydroksylamin (1,28 g, 13,4 mmol) og pyridin (2,2 ml, 26,8 mmol) tilsettes og reaksjonsblandingen røres i 2 timer. Reaksjonsblandingen ekstraheres med eter/saltoppløsning, det organiske laget tørkes og fordampes. Krystallisasjon fra etylacetat/heksaner gir 2,1 g (69 %) av produktet som et gult faststoff.
tø-NMR (300 MHz, CDC13): 8,17 (d, 1H), 7,00-6,94 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,38 (d, 3H).
MS: 241 (M+l)<+>.
B. Syntese av 2-amino-5,.N.-dimetoksy-.N.-metylbenzamid
Hydrogenering av en løsning av 1,65 g (6,87 mmol) av materialet fremstilt i A, over Pd/C, gir etter filtreming, 83 % av det ønskede produktet som gul olje.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 6,80-6,61 (m, 3H), 4,8 (bred, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,20 (s, 3H).
MS: 211 (M+l)+.
C. Syntese av (2-amino-5-metoksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-metanon
610 mg (2,9 mmol) av materialet fremstilt i B og 578 mg (2,9 mmol) 4-isopropylfenyl-bromid oppløses i 11 ml THF. Løsningen avkjøles til -78 °C og BuLi (3,6 ml, 1,6 M i heksaner) tilsettes dråpevis. Etter 30 min fortynnes løsningen med 1 N HC1 og ekstraheres med etylacetat. Det organiske laget tørkes og fordampes. Etter kromatografi (heksan/etylacetat) oppnås produktet (570 mg, 73 % utbytte) som gul olje.
<t>ø-NMR (300 MHz, DMSO-dé): 7,53 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,05 (dd, 1H), 6,84-6,75 (m, 2H), 6,58 (bred, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,96 (hept, 1H), 1,23 (d, 2H).
MS: 270 (M+l)<+>.
Eksempel 70 (Referanseeksempel)
(4-isopropylfenyl)-{5-metoksy-2-[(pyirdin-2-ylmetyl)-amino]fenyl}-metanon
410 mg (2,97 mmol) kaliumkarbonat og 150 mg (0,59 mmol) 2-brometylpyridin-hydrobromid tilsettes til en løsning av 160 mg (0,59 mmol) (2-amino-5-metoksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-metanon i 3 ml aceton. Reaksjonsblandingen røres i 2 dager ved 90 °C, fortynnes med etylacetat og ekstraheres med saltoppløsning. Det organiske laget tørkes og fordampes. Etter kromatografi (heksan/etylacetat) oppnås produktet som gul olje.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 8,53 (d, 1H), 8,49 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,75 (d, 1H) 4,52 (d, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,96 (hept, 1H), 1,23 (d, 6H).
MS: 361 (M+l)<+>.
Forbindelsen i det følgende eksemplet er fremstilt analogt med eksempler som er beskrevet rett over: Eksempel 71 (Referanseeksempel) (4-isopropylfenyl)-{5-metoksy-2-[(pyridin-3-ylmetyl)-amino]fenyl}-metanon
tø-NMR (300 MHz, CDCU): 8,63 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,42 (t, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,97 (hept, 1H), 1,29 (d, 6H).
MS: 361 (M+l)<+>.
Eksempel 72 (ifølge oppfinnelsen)
l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksy-l.H.-kinazolin-2-on
A. Syntese av (2-amino-4,5-dimetoksyfenyl)-(4-isopropylfenyI)-metanon
18,8 ml (30 mmol) BuLi (1,6 M i heksan) tilsettes dråpevis til en avkjølt (-5 °C) løsning av 6 g (30 mmol) 4-isopropyl-1 -brombenzen i 25 ml eter. Reaksjonsblandingen røres i 15 min ved -5 °C og i én ytterligere time ved romtemperatur. Etter det avkjøles løsningen til -5 °C og en løsning av 1,8 g (10 mmol) 2-amino-4,5-dimetoksybenzonitril
i 20 ml eter/THF (1:1) tilsettes dråpevis. Etter 30 min helles reaksjonsblandingen langsomt over i vann og ekstraheres med etylacetat. Det organiske laget tørkes og fordampes. Råmaterialet oppløses i 200 ml eter og røres med 100 ml 2 N HC1 i én time. Etter kromatografi (DCM/MeOH 15:1) oppnås produktet som gul olje.
<t>ø-NMR (300 MHz, DMSO-de): 7,47 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,11 (bred, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,95 (hept, 1H), 1,23 (d, 2H).
MS: 300 (M+l)<+>.
B. Syntese av (2-benzylammo-4,5-dimetoksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)metanon
228 mg (1,65 mmol) kaliumkarbonat og 43 ul (0,36 mmol) benzylbromid tilsettes til en løsning av 100 mg (0,33 mmol) (2-aniino-4,5-dimetoksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-metanon i 3 ml dioksan. Reaksjonsblandingen røres i 3 dager ved 90 °C, fortynnes med etylacetat og ekstraheres med saltoppløsning. Det organiske laget tørkes og fordampes. Etter kromatografi (heksan/etylacetat) oppnås produktet som gul olje. tø-NMR (300 MHz, CDC13): 9,38 (t, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,42-7,20 (m, 7H), 7,15 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,97 (hept, 1H), 1,27 (d, 6H). MS: 390 (M+l)<+>. C. Syntese av l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksy-l.H.-kinazolin-2-on
Til en avkjølt løsning av 100 mg (0,26 mmol) (2-animo-4,5-dimetoksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-metanon i 3 ml benzen tilsettes 22 ul (0,26 mmol) klorsulfonylisocyanat. Etter 2 timer destilleres benzenet av og resten oppløses i 4 ml THF/vann (1:1). Etter røring i én time ved romtemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med etylacetat og ekstraheres med saltoppløsning. Det organiske laget tørkes, fordampes og den gjenværende oljen krystalliseres fra eter.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,72 (d, 2H), 7,40-7,20 (m, 7H), 7,05 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 415 (M+l)<+>.
Tilsvarende metanonforbindelser som er opplistet nedenfor, fremstilles analogt som beskrevet over:
[2-(3-fluorbenzylammo)-4,5-dimetoksyfæ
<t>ø-NMR (300 MHz, DMSO-de): 9,18 (t, 1H), 7,50-6,98 (m, 8H), 6,90 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,94 (hept, 1H), 1,21 (d, 6H).
MS: 408 (M+l)<+>.
4-{[2-(4-isopiopylbenzoyl)-4,5-dimetoksyfenylammo]-metyl}-benzonitril
<!>H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 9,41 (t, 1H), 7,66-7,28 (m, 8H), 7,11 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,58 (d, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,99 (hept, 1H), 1,30 (d, 6H).
MS: 415 (M+l)<+>.
[2-(3-Uorbenzylarruno)-4,5-dim
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 9,36 (t, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,40-7,22 (m, 6H), 7,10 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,97 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H). MS: 424 (M+l)<+>.
(2-isopropylamino-4,5-dimetoksyfenyl)-(4-isopro^
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8,96 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,76 (hept, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,97 (hept, 1H), 1,22-1,34 (m, 12H). MS: 342 (M+l)<+>.
Forbindelsene i de følgende eksemplene fremstilles analogt med eksempel 72.
Eksempel 73 (Referanseeksempel)
l-isobutyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksy-l.H.-kinazolin-2-on
<t>ø-NMR (300 MHz, CDC13): 7,70 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,21 (d, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 2,35 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H), 1,08 (d,6H).
MS: 381 (M+l)<+>.
Eksempel 74 (Referanseeksempel)
l-etyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksy-l.H.-kinazolin-2-on
<t>ø-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,68 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,36 (q, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,98 (hept, 1H), 1,41 (t, 3H), 1,32 (d, 6H).
MS: 353 (M+l)<+>.
Eksempel 75 (ifølge oppfinnelsen)
l-(2-fluorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksy-lH-kinazolin-2-on
<l>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,71 (d, 2H), 7,47 (td, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 433 (M+l)<+>.
Eksempel 76 (ifølge oppfinnelsen)
l-(4-fluorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksy-lH-kinazolin-2-on
'H NMR (300 MHz, CDCI3): 7,71 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (dd, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (t, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 433 (M+l)<+>.
Eksempel 77 (Referanseeksempel)
4-(4-tert.-butylfenyI)-l-isopropyl-6,7-dimetoksy-l.H.-kinazolin-2-on
tø-NMR (300 MHz, DMSO-de): 7,64 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,11 (hept, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 1,57 (d, 6H) 1,34 (s, 9H).
MS: 381 (M+l)<+>.
Den følgende alternative metanonforbindelsen fremstilles som beskrevet nedenfor.
Syntese av 2-ldor-.N.-[2-(4-isor>ropylbenzoyl)-4,5-(n^
Til en løsning av 50 mg (0,17 mmol) (2-ammo-4,5-dimetoksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-metanon i 3 ml diklormetan tilsettes a-klorfenylacetylklorid (27 (al, 0,18 mmol) og trietylamin (58 ul, 0,42 mmol). Etter røring i 48 timer ved romtemperatur ekstraheres løsningen med kloroform/saltoppløsning. Det organiske laget tørkes og fordampes. Etter kromatografi (heksan/etylacetat) oppnås produktet som gul olje.
<t>ø-NMR (300 MHz, CDCU): 12,12 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,68-7,36 (m, 9H), 7,13 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 452 (M+l)<+>.
Eksempel 78 (Referanseeksempel)
Syntese av l-isopropyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksy-l.H.-kinazoIin-2-tion
Til en løsning av 100 mg (2,94 mmol) {2-[imino-(4-isopropylfenyl)-metyl]-4,5-di-metoksyfenyl}isopropylamin (fremstilt som beskrevet i eksempel 16) i 1 ml diklormetan tilsettes 164 ul (5,88 mmol) trietylamin og 46 ul (5,88 mmol) tiofosgen. Den oppnådde blandingen røres ved 0 °C i 2 dager. Deretter fortynnes reaksjonen med vann og ekstraheres med diklormetan. Det organiske laget tørkes og fordampes. Kromatografi (heksan/etylacetat, 4:1) gir det ønskede produktet som en gul olje.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 7,73 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,49 (hept, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,00 (hept, 1H), 1,70 (d, 6H), 1,26 (d, 6H).
MS: 383 (M+l)<+>.
Syntese av l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloksy-l.H.-kinazolin-2-on
Eksempel 79A (Referanseeksempel) (2-amino-5-propargyloksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-metanon A. Syntese av 2-nitro-5-propargyloksybenzaIdehyd
En blanding av 25 g (150 mmol) 5-hydroksy-2-nitrobenzaldehyd, 44,9 g (299 mmol) natriumjodid, 44,5 g propargylbromid (80 % i toluen), 42 ml N-etyldiisopropylamin og 400 ml aceton røres ved romtemperatur i 6 dager. Reaksjonsblandingen filtreres, konsentreres og tas opp i 1 M vandig saltsyre og ekstraheres med etylacetat til å gi 2-nitro-5-propargyloksybenzaldehyd.
'H NMR (300 MHz, CDCI3): 10,49 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,85 (s, 2H), 2,60 (s, 1H).
B. Syntese av (4-isopropylfenyl)-(2-nitro-5-propargyloksyfenyl)-metanol
Til en løsning av 30,7 g (150 mmol) 2-nitro-5-propargyloksybenzaldehyd i 200 ml THF tilsettes 200 ml (175 mmol) av en 0,88 M løsning av 4-isopropylmagnesiumbromid i THF ved -75 °C i løpet av 40 min. Etter røring i 1 time ved -75 °C tilsettes mettet, vandig ammoniumkloridløsning og reaksjonen ekstraheres med porsjoner av etylacetat. Fordampning av de organiske fasene gir (4-isopropylfenyl)-(2-nitro-5-propargyloksy-fenyl)-metanol.
<l>H NMR (300 MHz, CDCI3): 8,09 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 6,52 (bred, 1H), 4,80 (d, 2H), 2,88 (hept, 1H), 2,71 (bred, 1H), 2,56 (t, 1H), 1,23 (d, 6H).
MS: 308 (100) (M-OH)<+>, 294 (50).
C. Syntese av (4-isopropylfenyl)-(2-nitro-5-propargyloksyfenyl)-metanon
Til en iskald løsning av (4-isopropylfenyl)-(2-nitro-5-propargyloksyfenyl)metanol i 200 ml aceton tilsettes 60 ml Jones reagens dråpevis. Etter røring i 2 timer ved romtemperatur quenches reaksjonen ved tilsetning av isopropanol og natriumbisulfittløsning (40 %). Ekstraksjon med diklormetan gir (4-isopropylfenyl)-(2-nitro-5-propargyloksy-fenyl)-metanon.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3): 8,27 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,81 (d, 2H), 2,96 (hept, 1H), 2,59 (t, 1H), 1,27 (d, 6H).
D. Syntese av (2-amino-5-propargyloksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-metanon
Til en løsning av 10,59 g (30,7 mmol) (4-isopropylfenyl)-(2-nitro-5-propargyloksy-fenyl)-metanon i 250 ml eddiksyre tilsettes 13,6 g (246 mmol) jernpulver. Etter røring i 20 timer ved romtemperatur gjøres reaksjonsblandingen basisk ved tilsetning av 2 M natriumhydroksidløsning, filtreres og ekstraheres med diklormetan. Etter rensing med kromatografi ved å benytte heksaner/etylacetat (7:3) som eluent, oppnås (2-amino-5-propargyloksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-metanon.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,64 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,12 (s 1H), 7,05 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,71 (bred, 2H), 4,64 (s, 2H), 2,98 (hept, 1H), 2,48 (s, 1H), 1,30 (d, 6H).
MS: 294 (M+l)<+>.
Eksempel 79B (ifølge oppfinnelsen)
Syntese av (2-benzylamino-5-propargyloksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-metanon
En løsning av 100 mg (0,341 mmol) (2-amino-5-propargyloksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-metanon, 44,6 ul (0,375 mmol) benzylbromid og 32 ul (0,375 mmol) N-etyldiisopropylamin i 2 ml dioksan varmes ved 100 °C i 90 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres og resten tas opp i 0,1 M natriumhydorksidløsning og ekstraheres med diklormetan. Preparativ HPLC gir (2-benzylamino-5-propargyloksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-metanon.
<*>H NMR (300 MHz, CD3OD): 7,58 (d, 2H), 7,39-7,31 (m, 6H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,00 (hept, 1H), 2,91 (s, 1H), 1,30 (d, 6H).
MS: 384 (M+l)<+>.
Eksempel 80 (ifølge oppfinnelsen)
l-benzyl-4-(4-isopropylfenyI)-6-propargyIoksy-l.H.-kinazolin-2-on
Til en løsning av 66 mg (0,172 mmol) (2-benzylamino-5-propargyloksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-metanon i 2 ml eddiksyre tilsettes 11,7 mg (0,172 mmol) natriumcyanat. Etter røring i 3 timer reduseres reaksjonsblandingen og resten ekstraheres med 1 M nalriumhydroksidløsning og diklormetan. Etter fordampning av den organiske fasen renses råproduktet ved preparativ HPLC til å gi 1 -benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloksy-1 .H.-kinazolin-2-on.
'H NMR (300 MHz, CD3OD): 7,75 (d, 2H), 7,51-7,43 (m, 5H), 7,37-7,23 (m, 5H), 5,61 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,07 (s, 1H), 3,05 (hept, 1H), 1,34 (d, 6H).
MS: 409 (M+l)<+>.
Den følgende metanonforbindelsen er fremstilt analogt:
Eddiksyre-4-{[2-(4-isopropylbenzoyl)-4-proprc
<*>H NMR (300 MHz, CD3OD): 7,59 (d, 2H), 7,42-7,36 (m, 4H), 7,13-7,05 (m, 4H), 6,78 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,00 (hept, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,30 (d, 6H).
MS: 442 (M+l)<+>.
Forbindelsene i de følgende eksemplene er fremstilt analogt med eksempel 79:
Eksempel 81 (ifølge oppfinnelsen) 6-allyloksy-l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, CD3OD): 7,71 (d, 2H); 7,50-7,39 (m, 4H), 7,36-7,23 (m, 6H), 5,98 (ddt, 1H), 5,60 (s, 2H), 5,31 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,51 (d, 2H), 3,05 (hept, 1H), 1,34 (d, 6H).
MS: 411 (M+l)+.
Eksempel 82 (ifølge oppfinnelsen)
Eddiksyre-4-[6-alryloksy-4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-2.H.-kinazolin-l-ylmetyl]-fenylester
'H NMR (300 MHz, CD3OD): 7,70 (d, 2H), 7,53-7,41 (m, 4H), 7,37-7,32 (m, 3H), 7,08 (d, 2H), 5,98 (ddt, 1H), 5,59 (s, 2H), 5,31 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,05 (hept, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,34 (d, 6H).
MS: 469 (M+l)<+>.
Eksempel 83 (ifølge oppfinnelsen)
Eddiksyre-4-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-propai^loksy-2.H.-ldnazolin-l-ylmetyl]-fenylester
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,75 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,40-7,26 (m, 6H), 7,05 (d, 2H), 5,54 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,55 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,32 (d, 6H). MS: 467 (M+l)<+>. Eksempel 84 (ifølge oppfinnelsen) 1-benzo [1,2,5] tiadiazol-5-ylmetyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloksy-lH-kinazolin-2-on
<t>ø-NMR (300 MHz, CDCI3): 8,01 (d, 1H), 7,75-7,80 (m, 3H), 7,64 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,21-7,34 (m, 2H + CHC13), 5,73 (bred s, 2H), 4,64 (d, 2H), 3,03 (hept, 1H), 2,55 (t, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 467 (M+l)<+>.
Eksempel 85 (ifølge oppfinnelsen)
4-(4-isoporpylfenyl)-6-propai^loksy-l-tiazol-2-ylmeryl-lH-kinazolin-2-on
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,78 (d, 1H), 7,70-7,75 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,66 (d, 2H), 3,01 (hept, 1H), 2,55 (t, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 416 (M+l)<+>.
De følgende l-(hydroksybenzyl)-substituerte forbindelsene fremstilles i det alt vesentlige som beskrevet over i eksempel 66, med den modifikasjon at metoksymetyl (MOM) benyttes for å beskytte benzylhydroksygruppen under syntesen.
Eksempel 86 (Referanseeksempel)
[2-(2-hydroksybenzylamino)-4,5-dimetoksyfenyl]-(4-isopropylfenyl)-metanon
<J>H NMR (300 MHz, dVDMSO): 9,69 (s, 1H), 9,16 (t, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,24 (dd, 1H), 7,07 (td, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,75 (td, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,40 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,94 (hept, 1H), 1,22 (d, 6H).
MS: 406 (M+l)<+>.
Eksempel 87 (ifølge oppfinnelsen)
l-(2-hydroksybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on
<!>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,88 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,23 (ddd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,86 (td, 1H), 5,48 (s, bred, 2H), 4,69 (d, 2H), 3,01 (hept, 1H), 2,57 (t, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 425 (M+l)<+>.
Eksempel 88 (ifølge oppfinnelsen)
l-(2-hydroksybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksy-lH-kinazolin-2-on
*H NMR (300 MHz, CDCI3): 7,69 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 5,48 (s, bred, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 431(M+1)+.
De følgende l-(hydroksybenzyl)-substituerte forbindelsene fremstilles i det alt
vesentlige som beskrevet over med modifikasjonen at acetyl benyttes for å beskytte benzylhydroksygruppen under syntesen.
Eksempel 89 (ifølge oppfinnelsen)
l-(3-hydroksybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynylooty-lH-ldnazolin-2-on
lK NMR: (300 MHz, dg-DMSO): 9,37 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,50-7,41 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,63-6,60 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,78 (d, 2H), 3,67 (t, 1H), 3,01 (hept, 1H), 1,28 (d, 6H).
MS: 425 (M+l)<+>.
Eksempel 90 (ifølge oppfinnelsen)
l-(4-hydroksybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazoIin-2-on
'H-NMR (300 MHz, CDCU): 7,76 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 5,45 (bs, 3H), 4,65 (d, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,55 (t, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 425 (M+l)<+>.
Eksempel 91 (ifølge oppfinnelsen)
Syntese av l-[2-(6-k!orheksyloksy)-benzyl]-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on
Til en løsning av 482 mg (1,13 mmol) l-(2-hydroksybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-1 H-kinazolin-2-on i 2 ml diklormetan tilsettes 1 ml 1 M vandig NaOH. Etter røring i 5 minutter fordampes løsningsmidlene. Resten oppløses i 4,8 ml DMEU og 0,25 ml (1,70 mmol) l-brom-6-klorheksan tilsettes. Etter røring i 3 dager ved romtemperatur tilsettes ytterligere 0,083 ml 1 -brom-6-klorheksan og røring ved romtemperatur fortsettes i 1 dag. Reaksjonsblandingen helles over i vann, ekstraheres med etylacetat og renses ved flashkromatografi (heksaner/etylacetat 6:1).
!H NMR: 7,76 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,21 (ddd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,80 (t, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,43 (d, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,54 (t, 1H), 1,96-1,79 (m, 4H), 1,63-1,56 (m, 4H), 1,33 (d, 6H). MS: 545 (40), 543 (100) (klprisotopmønster) (M+l)<+>.
Eksempel 92 (ifølge oppfinnelsen)
Syntese av l-[2-(6-dimetylaminoheksyloksy)-benzyl]-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on
En blanding av 50 mg (92,1 umol) l-[2-(6-klorheksyloksy)-benzyl]-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on og 160 fil etanolisk dimetylaminløsning (33 %) varmes ved 60 °C i 18 timer. Ekstraksjon med diklormetan og vandig 0,1 M NaOH gir tittelforbindelsen.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,75 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,10 (td, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,80 (t, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,63 (d, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,01 (hept, 1H), 2,54 (t, 1H), 2,34 (dd, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,90 (kvint, 2H), 1,63-1,40 (m, 6H), 1,32 (d, 6H).
MS: 552 (M+l)<+>.
Forbindelsene i de følgende eksemplene fremstilles analogt med eksemplene som er beskrevet rett over:
Eksempel 93 (ifølge oppfinnelsen) l-[2-(6-imidazol-l-ylheksyloksy)-ben lH-kinazolin-2-on
<*>H NMR: (300 MHz, CDC13): 7,75 (d, 2H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,27 (dd, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (td, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,96-6,86 (m, 3H), 6,80 (t, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,63 (d, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,01 (hept, 1H), 2,54 (t, 1H), 1,88-1,78 (m, 4H), 1,58 (kvint, 2H), 1,45-1,37 (m, 2H), 1,32 (d, 6H).
MS: 575 (M+l)<+>.
Eksemepl 94 (ifølge oppfinnelsen)
4-(4-isopropylfenyl)-l-[3-(7-piperidin-l-yl-heptyloksy)-benzyl]-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on (trifluoreddiksyresalt)
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,73 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,65 (d, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,61 (d, bred, 2H), 3,03 (hept, 1H), 2,98 (m, bred, 2H), 2,66 (m, bred, 2H), 2,56 (t, 1H), 2,03-1,32 (m, 16H), 1,33 (d, 6H).
MS: 606 (M+l)<+>.
Eksempel 95 (ifølge oppfinnelsen)
(3-dimetylaminopropyl)-metylkarbaminsyre-4-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-prop-2-ynylolcsy-2H-kinazolin-l-ylmetyl]-fenyIester (trifluoreddiksyresalt)
Til et overskudd av fosgen oppløst i toluen tilsettes 41,5 fil (0,283 mmol) N,N,N'-tri-metyl-1,3-propandiamin ved 0 °C. Etter 5 minutter fordampes løsningsmidlet og resten oppløses i 2 ml diklormetan. Trietylamin (79,2 ul, 0,566 mmol) og en løsning av 100 mg (0,236 mmol) l-(4-hydroksybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on i 2 ml diklormetan tilsettes ved 0 °C. Etter røring i 20 timer ved romtemperatur tilsettes vandig ammoniakk og 0,1 M NaOH. Tittelforbindelsen oppnås ved ekstraksjon med diklormetan, etterfulgt av omvendt fase preparativ HPLC.
lK NMR (300 MHz, CDCU): 7,73 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 4H), 7,42 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 5,56 (s, 2H), 4,68 (d, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,20-3,07 (m, 2H), 3,03 (hept, 1H), 2,87 (m, 6H), 2,57 (t, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,19-2,07 (m, 2H), 1,33 (d, 6H).
MS: 567 (M+l)<+>.
Eksempel 96 (ifølge oppfinnelsen)
Syntese av 4-(4-isopropylfenyl)-l-{3-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]-benzyl}-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on
Til en løsning av 100 mg (0,236 mmol) l-(3-hydroksybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-1 H-kinazolin-2-on i vannfri DMF (5 ml) tilsettes NaH (11 mg,
0,471 mmol) og løsningen røres inntil utvikling av gass opphører. l-brom-2-(2-metoksyetoksy)-etan (34 ul, 0,247 mmol) tilsettes og blandingen varmes i 20 timer ved 60 °C. Etter avkjøling til romtemperatur quenches reaksjonsblandingen med vann og ekstraheres med diklormetan (2 x 20 ml). De forende, organiske lagene vaskes med saltoppløsning, tørkes (Na2SC<4), filtreres og fordampes under vakuum til å gi et gult faststoff som renses ved flashkromatografi på silikagel ved å benytte petroleums-eter/etylacetat (1:1) til å gi tittelforbindelsen som en gul olje. Utbytte: 111 mg (85 %). <t>ø-NMR (300 MHz, CDC13): 7,76 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 6,90 (dd, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H), 5,51 (bred s, 2 H), 4,65 (d, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 2,55 (t, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 527 (M+l)<+>.
Eksempel 97 (ifølge oppfinnelsen)
Syntese av 4-(4-isopropylfenyl)-l-[3-(2-{2-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]etoksy}-etoksy)-benzyl]-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on
A. Fremstilling av mesylat:
Til en løsning av trietylenglykolmonometyleter (0,5 ml, 3,1 mmol) i vannfri THF ved romtemperatur tilsettes trietylamin (516 uM, 3,71 mmol), etterfulgt av metansulfonylklorid (265 uM, 3,41 mmol). Reaksjonsblandingen røres i 2,5 timer, hvoretter TLC indikerer fullstendig omdannelse. Denne løsningen benyttes som den er i trinn B.
B. Alkylering av fenol med mesylatet:
Til en løsning av 100 mg (0,236 mmol) l-(3-hydroksybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-1 H-kinazolin-2-on i aceton (S ml) tilsettes kaliumkarbonat (326 mg, 2,36 mmol), etterfulgt av mesylatet som er fremstilt i trinn A (5 ml, 1,18 mmol). Reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 2 dager. Etter avkjøling til romtemperatur quenches reaksjonsblandingen med vann og ekstraheres med EtOAc (2 x 20 ml). De forenede, organiske lagene vaskes med saltoppløsning, tørkes (Na2SC<4), filtreres og fordampes under vakuum til å gi en gul olje som renses ved flashkromatografi på silikagel ved å benytte diklormetan/t-butylmetyleter (1:1) til å gi tittelforbindelsen som en gul olje. Utbytte: 54 mg (35 %).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,76 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 6,90 (dd, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H), 5,52 (bred s, 2 H), 4,65 (d, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,60-3,72 (m, 10H), 3,55 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 2,56 (t, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 615 (M+l)<+>.
Eksempel 98 (ifølge oppfinnelsen)
Syntese av 4-(4-isopropylfenyl)-l-[4-(2-{2-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy] etoksy}-etoksy)-benzyl]-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazo!in-2-on
Til en løsning av 100 mg (0,236 mmol) l-(4-hydroksybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on i aceton (5 ml) tilsettes kaliumkarbonat (326 mg, 2,36 mmol), etterfulgt av mesylatet (5 ml, 1,18 mmol) fremstilt i trinn A over (se eksempel RT-3). Reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 2 dager. Etter avkjøling til romtemperatur quenches reaksjonsblandingen med vann og ekstraheres med EtOAc (2 x 20 ml). De forenede, organiske lagene vaskes med saltoppløsning, tørkes (Na2S04), filtreres og fordampes under vakuum til å gi en gul olje som renses ved flashkromatografi på silikagel ved å benytte diklormetan/t-butylmetyleter (1:1) til å gj tittelforbindelsen som en gul olje. Utbytte: 44 mg (30 %).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,76 (d, 2H) 7,49 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,25-7,28 (m, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,49 (bred s, 2H), 4,65 (d, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,60-3,72 (m, 10H), 3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 2,55 (t, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 615 (M+l)<+>.
Eksempel 99 (ifølge oppfinnelsen)
Syntese av 4-(4-isopropylfenyl)-l-[3-(2-metoksyetoksy)benzyl]-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on
Til en løsning av 100 mg (0,236 mmol) l-(3-hydroksybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on i vannfri DMF (5 ml) tilsettes NaH (11 mg, 0,471 mmol) og løsningen røres inntil utvikling av gass opphører. 1 -brom-2-metoksy-etan (34 ul, 0,236 mmol) tilsettes og blandingen varmes i 2 dager ved 60 °C. Etter avkjøling til romtemperatur quenches reaksjonsblandingen med vann og blandingen surgjøres til pH 3 med 10 % sitronsyre. Blandingen ekstraheres med eter (2 x 20 ml). De forende, organiske lagene vaskes med saltoppløsning, tørkes (Na2SC<4), filtreres og fordampes under vakuum til å gi et gult faststoff som renses ved flashkromatografi på silikagel ved å benytte petroleumseter/etylacetat (9:1 til 1:1) til å gi tittelforbindelsen som en gul olje. Utbytte: 56 mg (49 %).
<t>ø-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,76 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 6,86-6,90 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H), 5,52 (bred s, 2 H), 4,65 (d, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 2,55 (t, 1H), 1,33 (d, 6H). MS: 483 (M+l)<+>.
Eksempel 100 (ifølge oppfinnelsen)
Syntese av4-(4-isopropylfenyl)-l-(3-{2-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]etoksy}-benzyl)-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on
A. Fremstilling av mesylat:
Til en løsning av trietylenglykolmonometyleter (0,5 ml, 2,35 mmol) i vannfri THF tilsettes trietylamin (392 ul, 2,82 mmol), etterfulgt av metansulfonylklorid (201 fil, 2,59 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen røres i 2,5 timer, hvoretter TLC indikerer fullstendig omdannelse. Denne løsningen benyttes som den er i trinn B.
B. Alkylering av fenol med mesylatet:
Til en løsning av 100 mg (0,236 mmol) l-(3-hydroksybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on i aceton (5 ml) tilsettes kaliumkarbonat (326 mg, 2,36 mmol), etterfulgt av mesylatet fremstilt i trinn A (5 ml, 1,18 mmol). Reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 2 dager. Etter avkjøling til romtemperatur quenches reaksjonsblandingen med vann og ekstraheres med EtOAc (2 x 20 ml). De forenede, organiske lagene vaskes med saltoppløsning, tørkes (NaaSO»), filtreres og fordampes under vakuum til å gi en gul olje som renses ved flashkromatografi på silikagel ved å benytte diklormetan/t-butylmetyleter (1:1) til å gi tittelforbindelsen som en gul olje. Utbytte: 101 mg (75%).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,76 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 6,86-6,90 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H), 5,52 (bred s, 2 H), 4,65 (d, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,60-3,72 (m, 6H), 3,55 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 2,56 (t, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 571 (M+l)<+>.
Forbindelsene i de følgende eksemplene er fremstilt analogt med eksemplet over:
Eksempel 101 (ifølge oppfinnelsen) 4-(4-isopropylfenyl)-l-{2-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]-benzyl}-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on
<!>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,75 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,23 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 5,64 (bs, 2 H), 4,66 (s, 2H), 4,30 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,04 (hept, 1H), 2,56 (t, 1H), 1,34 (d, 6H). MS: 527 (M+l)<+>.
Eksempel 102 (ifølge oppfinnelsen)
Syntese av l-[3-(2-hydroksyetoksy)-benzyl]-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on
Til en løsning av 76 mg (0,14 mmol) 4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-l-{3-[2-(tetrahydropyran-2-yloksy)etoksy]-benzyl}-lH-kinazolin-2-on (eksempel RT-6) i MeOH (10 ml) tilsettes 10 vekt% Dowex-50 og blandingen røres kraftig i 3 dager. Reaksjonsblandingen filtreres og løsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten oppløses i CH2CI2 og ekstraheres med vann og deretter saltoppløsning, tørkes (MgSO,»), filtreres og fordampes under vakuum til å gi en gul olje som renses ved preparativ TLC med silikagel ved å benytte diklormetan/eter (1:1) til å gi uttelforbindelsen som en gul olje. Utbytte: 11 mg (17%).
<t>ø-NMR (300 MHz, MeOD): 7,75 (d, 2H), 7,45-7,51 (m, 5H), 7,25 (t, 1H), 6,85-6,89 (m, 3H), 5,58 (bred, s, 2 H), 4,71 (d, 2 H), 4,62 (bred s, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,04-3,08 (m, 2H), 1,35 (d, 6H).
MS: 469 (M+l)<+>.
Eksempel 103 (ifølge oppfinnelsen)
Syntese av 4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-l-{3-[2-(tetrahydropyran-2-yloksy)etoksy]-benzyl}-lH-kinazolin-2-on
Til en løsning av 640 mg (1,51 mmol) l-(3-hydroksybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-1 H-kinazolin-2-on i aceton (20 ml) tilsettes kaliumkarbonat (2,08 g, 15,1 mmol), etterfulgt av 2-(2-brometoksy)-tetrahydropyran (475 ul, 3,02 mmol). Reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 2 dager. Etter avkjøling til romtemperatur quenches reaksjonsblandingen med vann og ekstraheres med EtOAc (2 x 20 ml). De forenede, organiske lagene vaskes med saltoppløsning, tørkes (Na2S04), filtreres og fordampes under vakuum til å gi en gul olje som renses ved flashkromatografi på silikagel ved å benytte diklormetan/t-butylmetyleter (1:1) til å gi tittelforbindelsen som en gul olje. Utbytte: 830 mg (71 %).
<*>H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,75 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 6,86-6,90 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H), 5,52 (bred s, 2 H), 4,68 (m, 1H), 4,65 (d, 2H), 4,07 (m, 2H), 4,00-4,05 (m, 1H), 3,84-3,88 (m, 1H), 3,74-3,81 (m, 1H), 3,49-3,53 (m, 1H), 3,02 (hept, 1H), 2,56 (t, 1H), 1,49-1,72 (m, 6H), 1,33 (d, 6H).
MS: 553 (M+l)<+>, også observert 469 (M- THP+1).
Eksempel 104 (ifølge oppfinnelsen)
Syntese av4-(4-isopropylfenyl)-l-(2-{2-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]etoksy}-benzyl)-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on
Til en løsning av 125 mg (0,29 mmol) l-(2-hydroksybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-1 H-kinazolin-2-on i aceton (5 ml) tilsettes kaliumkarbonat (407 mg, 2,94 mmol), etterfulgt av 2-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]-etylmetansulfonat (som fremstilt i trinn A, eksempel RT-5) (357 mg, 1,47 mmol). Reaksjonsblandingen varmes ved refluks over naten. Etter avkjøling til romtemperatur quenches reaksjonsblandingen med vann og ekstraheres med EtOAc (2 x 20 ml). De forenede, organiske lagene vaskes med saltoppløsning, tørkes (Na2S04), filtreres og fordampes under vakuum til å gi en gul olje som renses ved preparativ TLC-kromatografi på silikagel ved å benytte diklormetan/eter (1:1) til å gi tittelforbindelsen som en gul olje. Utbytte: 29 mg (17 %).
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,76 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 6,86-6,90 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H), 5,60 (bred s, 2 H), 4,65 (d, 2H), 4,28 (dd, 2H), 3,97 (dd, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,63-3,68 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 2,55 (t, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 571 (M+l)<+>.
Eksempel 105 (ifølge oppfinnelsen)
Metansulfonsyi^2-[4-(4-isoporpylfenyl)-2-okso-6-prop-2-ynyloksy-2H-kinazolin-l-ylmetyl]-fenylester
Ved fremstillingen av eksempel 104 ble tittelforbindelsen isolert som et biprodukt. Utbytte: 55 mg (37%).
tø-NMR (300 MHz, CDC13): 7,77 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,17-7,44 (m, 7H), 7,03 (d, 1H), 5,69 (bred s, 2H), 4,66 (d, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 2,56 (t, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 503 (M+l)<+>.
Eksempel 106 (ifølge oppfinnelsen)
2-[(3-dimetylaminopropyl)-metylamino]-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-propargyloksy-2H-kinazolin-l-ylmetyl]-fenyl}-acetamid
A. Syntese av (4-isopropylfenyl)-[2-(3-nitrobenzylamino)-5-propargyloksy-fenyll-metanon
En blanding av 30 g (102 mmol) (2-amino-5-propargyloksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-metanon, 23,8 g (110 mmol) 3-nitrobenzylbromid og 21 ml (120 mmol) Hunigs base i 160 ml metylenklorid røres over natten ved 45 °C. Den oppnådde mørke løsningen vaskes to ganger med 200 ml vann og med saltoppløsning. Rensing av råproduktet ved kromatografi (CH2Cl2/petroleumseter 1:1) gir 34,4 g (79 %) av en viskøs, rød olje. <!>H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,60 (bred t, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,11 (d, 1H); 7,66 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,57 (d, 2H), 4,51(d, 2H), 2,99 (hept, 1H), 2,47 (t, 1H), 1,29 (d, 6H).
MS: 429 (M+l)<+>.
B. Syntese av 4-(4-isopropylfenyl)-l-(3-nitrobenzyl)-6-propargyloksy-lH-kinazolin-2-on
En rød løsning av 34 g (79,4 mmol) av benzofenonet som ble fremstilt i trinn A i 200 ml eddiksyre, behandles med 6,2 g (95 mmol) natriumcyanat under kraftig røring, hvilket fortsetter over natten. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med etylacetat. Konsentrasjon etter vasking med bikarbonatløsning gir flere samlinger av produktet. Mens den initiale batchen er gul og ren, er de påfølgende orange og må renses ved flashkromatografi. Forenet utbytte: 25,9 g (72 %). Smp. 167-168 °C.
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,18 (s, 1H), 8,13 (d, 1H); 7,75 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,51 (t, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,62 (bred s, 2H), 4,66 (d, 2H), 3,03 (hept, 1H), 2,57 (t, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 454 (M+l)<+>.
C. Syntese av l-(3-aminobenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloksy-lH-kinazolin-2-on
En blanding av 5,7 g (12,57 mmol) av den aromatiske nitroforbindelsen som ble fremstilt under trinn B, og 5,7 g (0,10 mol; 8 ekvivalenter) jernpulver i 85 ml eddiksyre varmes til 40 °C og røres over natten. Etter 16 timer tilsettes ytterligere 3,5 g jernpulver og røringen fortsetter i 4 timer. Den brune suspensjonen fordeles mellom etylacetat og vann. Det organiske laget vaskes med natriumbikarbonatløsning og saltoppløsning. Konsentrasjon under vakuum etterlater 5,88 g av gult skum. Flashkromatografl (petroleumseter/etylacetat) gir 2,80 g (53 %) av et gult faststoff. Smp. 186 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,76 (d, 2H), 7,48 (s, 1H); 7,39 (d, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,11 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 5,46 (bred s, 2H), 4,64 (d, 2H), 3,65 (bred s, NH2), 3,02 (hept, 1H), 2,64 (t, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 424 (M+l)<+>.
D. Syntese av 4-brom-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-propargyloksy-2H-qunazolin-l-ylmetyl]-fenyl}-butyramid
En løsning av 5,0 g (11,8 mmol) av anilinet (trinn C) tas opp i 40 ml CH2CI2 og av-kjøles med et isbad. Ved ca. 3-4 °C tilsettes 2,3 g (17,7 mmol; 1,5 ekvivalenter) Hunigs base, etterfulgt av dråpevis tilsetting av 2,62 g 4-brombutyrylklorid (i 10 ml CH2CI2). Den orange løsningen hensettes med røring over natten ved romtemperatur. Den oppnådde gule suspensjonen fordeles mellom metylenklorid og vann. Resten som oppnås etter konsentrering under vakuum, kromatograferes (CFbCh/MeOH) til å gi 2,4 g (53 %) av et beige faststoff. Smp. 121-122 °C.
tø-NMR (300 MHz, DMSO): 9,92 (s, NH), 7,71 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,30-7,50 (m, 6H), 7,24 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,45 (bred s, 2H), 4,79 (d, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,41 (t, 2H), 1,98 (kvint, 2H), 1,28 (d, 6H).
MS: 492 (M+l-HBr)<+>.
E. Syntese av N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-propargyloksy-2H-qunazolm-l-ylmer<y>l]-fen<y>l}-4-[4-(2-metoksyeryl)-piperazin-l-yl]-butyramid
En løsning bestående av 260 mg (0,45 mmol) av bromidet fremstilt over, 98 mg
(0,68 mmol; 1,5 ekvivalenter) N-metoksyetylpiperazin og 130 mg (0,94 mmol) kaliumkarbonat i 1 ml l,3-dimetyl-2-imidazolidinon (DMEU) røres i 90 minutter ved 60 °C. Blandingen helles over i vann og ekstraheres med etylacetat. Rensing ved kromatografi resulterte i 65 mg (24 %) av et mørkegult faststoff. Smp. 140-141 °C. •H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,63 (s, 1H), 7,74 (d, 2H); 7,51 (d, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,24-7,32 (m, 3H), 7,04 (d, 1H), 5,51 (bred s, 2H), 4,62 (d, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 2,48-2,56 (m, 8H), 2,38-2,48 (m, 6H), 1,88 (kvint, 2H), 1,33 (d, 6H).
MS: 636 (M+l)<+>.
Eksempel 107 (ifølge oppfinnelsen)
4-(4-wopropylfenyl)-l-[3-(2-oksopyrroUdin-l-yI)-benzyl]-6-propargyloksy-lH-kinazolin-2-on
En løsning av 300 mg (0,52 mmol) 4-brom-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-propargyloksy-2H-qunazolm-l-ylmetyl]-fenyl}-butyramid i 0,5 ml THF behandles med 25 mg natriumhydrid (ca. 55 % dispersjon i mineralolje; 0,57 mmol) ved 0 °C. Isbadet fjernes og blandingen får nå romtemperatur. Opparbeiding etter 30 minutter med vann/etylacetat, etterfulgt av kromatografi, gir 100 mg (39 %) produkt som et gult faststoff. Smp. 68-69 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,74 (d, 2H), 7,68-7,71 (m, 1H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 5,54 (bred s, 2H), 4,64 (d, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,59 (t, 2H), 2,55 (t, 1H), 2,14 (kvint, 2H), 1,32 (d, 6H).
MS: 492 (M+l)<+>.
Eksempel 108 (ifølge oppfinnelsen)
2-[(3-dimetylminopropyl)-metylamino]-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-propai^loksy-2H-ldnazolin-l-ylmetyl]-fenyl}-acetamid
A. Syntese av 2-klor-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-propargyloksy-2H-kinazolin-l-ylmetyl]-fenyl}-acetamid
En løsning av 200 mg (0,47 mmol) l-(3-aminobenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloksy-lH-kinazolin-2-on i 3 ml CH2CI2 behandles med 41 ul (0,52 mmol;
1,1 ekvivalenter) kloracetylklorid og 79 ul (0,57 mmol; 1,2 ekvivalenter) trietylamin ved 0 °C. Blandingen far nå romtemperatur. Ekstraktiv opparbeiding med vann/CIfcCh gir 225 mg (95 %) av et gult faststoff. Smp. 170-172 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8,31 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,27-7,37 (m, 3H), 7,13 (d, 1H), 5,54 (bred s, 2H), 4,65 (d, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,55 (t, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 500 (M+l)<+>.
B. Syntese av 2-[(3-dimetylminopropyl)-metylamino]-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-propai^loksy-2H-kmazolin-l-ylmetyl]-fenyl}-acetamid
En løsning av 100 mg (0,20 mmol) av kloridet fremstilt i trinn A i 5 ml CH2CI2 behandles med 35 ul (0,24 mmol; 1,2 ekvivalenter) N,N,N-trimetyl-l,3-propandiamin og 36 mg (0,26 mmol; 1,3 ekvivalenter) kaliumkarbonat ved romtemperatur. Etter 30 minutter heves temperaturen til 40 °C og raringen fortsettes i 20 timer. Vandig opparbeiding etterfulgt av kromatografi (CH2Cl2:MeOH:NH3100:10:1), ga 28 mg (24 %) av et gult faststoff. Smp. 122-124 °C.
<t>ø-NMR (300 MHz, CDCI3): 9,31 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,27-7,35 (m, 3H), 7,06 (d, 1H), 5,54 (bred s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,49-2,58 (m, 3H), 2,30-2,40 (m, 5H), 2,21 (s, 6H), 1,57-1,77 (bred kvint, 2H), 1,33 (d, 6H).
MS: 580 (M+l)<+>.
Forbindelsene i de følgende eksemplene er fremstilt analogt med eksempler som er beskrevet rett over:
Eksempel 109 (Referanseeksempel) 2-(4-allylpipeimin-l-yl)-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-propargyloluy--2H-kinazolin-l-ylmetyl]-fenyl}-acetamid
Smp.: 203-205 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 9,07 (s, NH), 7,76 (d, 2H), 7,47-7,62 (m, 3H), 7,39 (d, 2H), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 5,78-5,96 (m, 1H), 5,54 (bred s, 2H), 5,12-5,26 (m, 2H), 4,65 (d, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,96-3,09 (m, 3H), 2,48-2,73 (m, 9H) 1,33 (d, 6H). MS: 590 (M+l)<+>.
Eksempel 110 (ifølge oppfinnelsen)
N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-propai^yloksy-2H-kinazolin-l-ylmetyI]-fenyl}-2-(4-metylpiperazin-l-yl)-acetamid
Smp. 159-161 °C.
<!>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 9,06 (s, NH), 7,75 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,27-7,33 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 5,54 (bred s, 2H), 4,64 (d, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,60-2,70 (bred, 4H), 2,54 (t, 1H), 2,45-2,57 (bred, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,32 (d, 6H).
MS: 564 (M+l)<+>.
Eksempel 111 (Referanseeksempel)
N-{3-[4-(4-isopropylfenyI)-2-okso-6-propai^loksy-2H-kinazolin-l-ylmetyI]-fenyl}-2-[4-(2-metoksyetyl)-piperazin-l-yl]-acetamid
Smp. 198-200 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDCU): 9,08 (s, NH), 7,75 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,46-7,56 (m, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,27-7,35 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 5,54 (bred s, 2H), 4,64 (d, 2H), 3,51(t, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,12 (s, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,60-2,72 (m, 11H), 1,32 (d, 6H).
MS: 608 (M+l)<+>.
Eksempel 112 (Referanseeksempel)
N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-ok^o-6-propai^loksy-2H-kinazolin-l-ylmetyl]-fenyl}-2-[4-(2-metoksyetyl)-piperazin-l-yl]-N-metylacetamid
En løsning av 1,20 g (2 mmol) av N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-propargyloksy-2H-kinazolin-1 -ylmetyl] -fenyl} -2-[4-(2-metoksyetyl)-piperazin-1 -yl]-acetamid behandles med 4,1 ml 0,5 M LDA-løsning (i THF) og 0,35 ml (2,0 mmol) HMPT ved
-78 °C. Kjølebadet fjernes og røringen fortsettes i en halv time mens løsningen langsomt blir rød. Reaksjonsblandingen kjøles ned igjen til -78 °C og 284 ul metyljodid
(2 mmol; fortynnet med 5 ml THF) tilsettes. Etter røring over natten ved romtemperatur konsentreres den orange løsningen under vakuum. Den gule skumaktige resten renses ved kromatografi (CH2Cl2/MeOH 9:1). Utbytte: 480 mg (13 %) gult skum.
<t>ø-NMR (300 MHz, CDC13): 7,74 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,27-7,37 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,04-7,11 (m, 2H), 5,54 (bred s, 2H), 4,65 (d, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,16 (bred s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 2,79 (bred s, 2H), 2,57-2,68 (m, 9H), 2,40-2,52 (bred, 2H), 1,31 (d,6H).
MS: 622 (M+l)<+>.
Eksempel 113 (Referanseeksempel)
N-[4-(3-dimetylaminopropyl)-piperazin-l-yl]-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-propargyloksy-2H-kinazolin-l-ylmetyl]-fenyl}acetamid
Smp: 170-172 °C.
<t>ø-NMR (300 MHz, CDCI3): 9,08 (s, NH), 7,76 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,27-7,35 (m, 3H), 7,04 (d, 1H), 5,54 (bred s, 2H), 4,65 (d, 2H), 3,12 (s, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,59-2,77 (bred, 4H), 2,48-2,58 (bred, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,68 (kvint, 2H + H20), 1,32 (d, 6H).
MS: 635 (M+l)<+>.
Eksempel 114 (Referanseeksempel)
N-{3-[4-(4-syklopropylfenyl)-2-okso-6-propargyloksy-2H-kinazolin-l-ylmetyl]-fenyl}-2-(4-metylpiperazin-l-yl)-acetamid
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 9,08 (s, NH), 7,72 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,21 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 5,53 (bred, 2H), 4,63 (d, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,59-2,72 (bred, 4H), 2,55 (t, 1H), 2,46-2,58 (bred, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,06-1,13 (m, 2H), 0,80-0,86 (m, 2H).
MS: 562 (M+l)<+>.
De følgende forbindelsene fremstilles analogt med eksempel 106.
Eksempel 115 (Referanseeksempel)
4-[4-(3-dimetylaminopropyl)-piperazin-l-yI]-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-propargyloksy-2H-kinazoIin-l-ylmetyl]-fenyl}-butyramid
Smp. 129-130 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDCb): 8,66 (s, NH), 7,72 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,26-7,32 (m, 3H), 7,01 (d, 1H), 5,53 (bred s, 2H), 4,64 (d, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,34-2,58 (m, 17H), 2,33 (s, 6H), 1,90 (kvint, 2H), 1,74 (kint, 2H), 1,33 (d, 6H). MS: 663 (M+l)<+>.
Eksempel 116 (ifølge oppfinnelsen)
N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-propai^loksy-2H-kmazolin-l-ylmetyl]-fenyl}-4-[(2-metoksyetyl)-metylamino]-butyramid
Smp. 124-125 °C.
<t>ø-NMR (300 MHz, CDCI3): 9,70 (s, NH), 7,74 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,26-7,31 (m, 3H), 7,01 (d, 1H), 5,52 (bred s, 2H), 4,63 (d, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 2,42-2,76 (m, 7H), 2,23 (s, 3H), 1,84 (kvint, 2H), 1,30 (d, 6H).
MS: 581 (M+l)<+>.
Eksempel 117 (ifølge oppfinnelsen)
N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-propai^loksy-2H-kmazolin-l-ylmetyl]-fenyl}-4-morfolin-4-yl-butyramid
Smp. 81-82 °C.
<*>H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,33 (s, NH), 7,69 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,25-7,41 (m, 5H), 7,04 (d, 1H), 5,50 (bred s, 2H), 4,62 (d, 2H), 3,66 (t, 4H), 3,02 (hept, 1H), 2,54 (t, 1H), 2,36-2,46 (m, 8H), 1,87 (kvint, 2H), 1,32 (d, 6H).
MS: 579 (M+l)<+>.
Eksempel 118 (ifølge oppfinnelsen)
N-{3-[6-aUyloksy-4-(4-isopropylfenyl)-2-olcso-2H-km metylpiperazin-l-yl)-butyramid
Smp. 152-153 °C.
<t>ø-NMR (300 MHz, CDC13): 8,52 (s, NH), 7,70 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,32-7,45 (m, 5H), 7,25-7,29 (m, 2H + CHC13), 7,03 (d, 1H), 5,90-6,06 (m, 1H), 5,52 (bred s, 2H), 5,26-5,38 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,35-2,57 (m, 12H), 2,24 (s, 3H), 1,89 (kvint, 2H), 1,32 (d, 6H).
MS: 594 (M+l)<+>.
Forbindelsene i de følgende eksemplene som har en nitrogensubstituent ved R2 i para-eller ortoposisjon, fremstilles analogt med eksemplene med slike substituenter i meta-posisjonen som beskrevet over:
Eksempel 119 (ifølge oppfinnelsen) 4-(4-isopropylfenyl)-l-(4-nitrobenzyl)-6-propargyloksy-lH-kmazolin-2-on
Smp. 172 °C.
tø-NMR (300 MHz, CDC13): 8,19 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,64 (bred s, 2H), 4,65 (d, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,55 (t, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 454 (M+l)<+>.
Eksempel 120 (ifølge oppfinnelsen)
l-(4-aminobenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloksy-lH-kinazolin-2-on
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8,19 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,64 (bred s, 2H), 4,65 (d, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,55 (t, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 424 (M+l)<+>.
Eksempel 121 (ifølge oppfinnelsen)
l-(2-nitrobenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-propai^loksy-lH-ldnazolin-2-on
'H-NMR (300 MHz, CDCU): 8,24 (d, H), 7,78 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 5,94 (s, 2H), 4,68 (d, 2H), 3,03 (hept, 1H), 2,57 (t, 1H), 1,35 (d, 6H).
MS: 454 (M+l)<+>.
Eksempel 122 (ifølge oppfinnelsen)
l-(2-ammobenzyl)-4-(4-isoporpylfenyl)-6-propargyloksy-lH-kinazolin-2-on
Smp. 74-75 °C.
<t>ø-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,73 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,30-7,38 (m, 4H), 7,15 (d, 2H), 6,62 (d, 2H), 5,40 (s, 2H), 4,63 (d, 2H), 3,66 (bred s, NH2), 3,01 (hept, 1H), 2,55 (t,lH),l,33(d,6H).
MS: 424 (M+l)<+>.
Eksempel 123 (Referanseeksempel)
Syntese av l-benzyl-4-(3-klor-4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloltsy-lH-kinazolin-2-on
A. Syntese av (2-amino-5-prop-2-ynyloksyfenyl)-(3-klor-4-isopropylfenyl)-metanon
Til en løsning av 825 g (2,43 mol) (4-isopropylfenyl)-(2-nitro-5-prop-2-ynyloksyfenyl)-metanol i 8,25 1 eddiksyre tilsettes 1,70 1 av en vandig natriumhypoklorittløsning (ca. 15 %) som inneholder oppløst klor som urenhet. I små porsjoner tilsettes 40 g R.UCI3. Etter 5 timers røring ved romtemperatur ekstraheres reaksjonsblandingen med vann og tert.-butylmetyleter. Det organiske laget fordampes, hvilket gir et råmellomprodukt. En porsjon av dette (387,3 g) oppløses i 6,01 eddiksyre før 535 g jernpulver tilsettes. Etter røring i 14 timer ved 40 °C ekstraheres reaksjonsblandingen med vann og etylacetat. Det organiske laget vaskes med en vandig natriumbikarbonatløsning og fordampes. Kolonnekromatografi gir foruten (2-arnino-5-prop-2-ynyloksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)metanon også (2-amino-5-prop-2-ynyloksyfenyl)-(3 -klor-4-isopropylfenyl)metanon.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,67 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,78 (s, bred, 2H), 4,55 (d, 2H), 3,47 (hept, 1H), 2,54 (t, 1H), 1,30 (d,6H).
Smp. 94 °C (heksaner/eter).
B. Syntese av (2-benzylamino-5-prop-2-ynyloksyfenyl)-(3-klor-4-isopropylfenyl)-metanon (saltsyresalt)
Til en løsning av 100 mg (0,305 mmol) av aminet fremstilt over i 1 ml DMEU tilsettes 28,5 ul (0,336 mmol) DIEA og 40 ul (0,336 umol) benzylbromid. Etter varming i 6 timer ved 60 °C ekstraheres reaksjonsblandingen med fortynnet saltsyre og eter. Råproduktet renses ved preparativ omvendt fase HPLC. Saltsyresaltet oppnås ved behandling av en eterløsning av det frie aminet med gassformig HC1.
lK NMR (300 MHz, CDC13): 8,12 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,30-7,22 (m, 3H), 7,17-7,14 (m, 3H), 7,09 (d, 1H), 4,69 (d, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,46 (hept, 1H), 2,61 (t, 1H), 1,30 (d, 6H).
MS: 420 (30), 418 (100) (M+l)<+>. (klorisotopmønster).
C. Syntese av l-benzyl-4-(3-kior-4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on
Tittelforbindelsen fremstilles fra (2-benzylamino-5-prop-2-ynyloksy-fenyl)-(3-klor-4-isopropylfenyl)-metanon (saltsyresalt) ved ringslutning med natriumcyanat analogt med fremgangsmåten som er beskrevet for fremstilling av eksempel 62.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,80 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,37-7,27 (m, 7H), 5,59 (s, 2H), 4,67 (d, 2H), 3,51 (hept, 1H), 2,64 (t, 1H), 1,33 (d, 6H). MS: 445 (30), 443 (100) (M+l)<+> (klorisotopmønster).
Eksempel 124 (Referanseeksempel)
Syntese av l-(3-fluorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-tion
Til en løsning av 18 mg (47,7 umol) [2-(3-fluorberizylamino)-5-metoksyfenyl]-(4-isopropylfenyl)-metanon i 0,5 ml THF tilsettes 6,9 mg (71,5 umol) kaliumtiocyanat og 0,5 ml eddiksyre. Etter røring over natten ved 60 °C tilsettes ytterligere 20,9 mg (215 umol) kaliumcyanat og raringen fortsettes ved 80 °C i ytterligere 24 timer. Ekstraksjon med vandig natriumhydroksid og diklormetan, etterfulgt av preparativ HPLC gir l-(3-fluorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l .H.-kinazolin-2-tion. <l>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,78 (d, 2H), 7,40-7,24 (m, 6H), 7,07 (d, 1H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,20 (bred, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 419 (M+l)<+>.
Eksempel 125 (ifølge oppfinnelsen) 4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l-(4-metoksyfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
A. Syntese av bis-(4-metoksyfenyl)-amin:
5,61 g (30 mmol) av 4-bromanisol Grignard-reagens fremstilles i THF (30 ml) ved å benytte 0,72 g (30 mmol) magnesiumpulver. En løsning av amylnitritt (1,33 ml, 10 mmol) i THF (30 ml) tilsettes dråpevis til Grignard-reagenset, mens temperaturen holdes ved omrent romtemperatur ved avkjøling i et kaldt vannbad. Etter 2 timers røring ved romtemperatur tilsettes 0,873 ml (10 mmol) fosfortriklorid som er oppløst i 10 ml THF, forsiktig. Etter ytterligere 2 timer tilsettes vandig natriumhydroksid (1 M) og det organiske løsningsmidlet fordampes. Ekstraksjon med diklormetan, etterfulgt av flashkromatografi, gir bis-(4-metoksyfenyl)-amin.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 6,83 (bred, 8H), 3,78 (bred, 6H).
B. Syntese av l,l-bis-(4-metoksyfenyl)-urea
En løsning av 423 mg (1,85 mmol) bis-(4-metoksyfenyl)-amin i 8 ml eddiksyre behandles med 120 mg (1,85 mmol) natriumcyanat. Etter 4,5 timer helles reaksjonsblandingen over en løsning av 8 g natriumhydroksid i 100 ml vann. Det oppnådde bunnfallet filtreres fra og tørkes.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 7,26-7,22 (m, 4H), 6,89-6,85 (m, 4H) [ikke første ordens spinnsystem], 4,66 (bred, 2H), 3,79 (s, 3H).
MS: 273 (M+l)<+>.
C. Syntese av 4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l-(4-metoksyfenyl)-l.H.-kinazolin-2-on
Én løsning av 144 mg (0,53 mmol) 1,1 -bis-(4-metoksyfenyl)-urea, 160 ul (1,06 mmol) cuminaldehyd og 16 ul (0,27 mmol) metansulfonsyre i 1 ml diglymet varmes i 4 dager ved 100 °C. Reaksjonsblandingen ekstraheres med vann/diklormetan og dihydro-kinazolinonmellomproduktet isoleres ved preparativ HPLC. Oksidasjon med ruthenium-triklorid og natriumperjodat, som beskrevet over, gir 4-(4-isospropylfenyl)-6-metoksy-1 -(4-metoksyfenyl)-1 .H. -kinazolin-2-on.
<l>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,76 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 401 (M+l)<+>.
Syntese av 2-klor-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksykinazolin og beslektede forbindelser
Eksempel 126 (Referanseeksempel) 2-klor-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksykinazolin
Til en løsning av 1,4 g (5,5 mmol) 2,4-diklor-6,7-dimetoksykinazolin i 25 ml DMF tilsettes 334 mg (1,1 mmol) tri-O-tolylfosfin, 1,0 g (6,1 mmol) 4-isopropylbenzenborsyre, 142 mg (0,63 mmol) palladium(Ii)acetat og 5,5 ml av en vandig 2 N K2CO3-løsning. Etter varrning i 3 timer ved 110 °C avkjøles blandingen til romtemperatur og filtreres (celitt). Løsningen ekstraheres med eter/saltoppløsning; det organiske laget tørkes og fordampes. Krystallisasjon fra eter gir det ønskede produktet som et gult faststoff.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,73 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 343 (M+l)<+>.
Eksempel 127 (Referanseeksempel)
2-isopropoksy-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksykinazolin
11 mg (0,44 mmol) NaH oppløses i 2 ml isopropanol og røres i 2 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes 30 mg (0,088 mmol) 2-klor-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-di-metoksykinazolin og løsningen røres ved 55 °C over natten. Reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat og ekstraheres med saltoppløsning. Det organiske laget tørkes og fordampes. Etter kromatografi (heksan/etylacetat) oppnås produktet som gul olje.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,73 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,49 (hept, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,46 (d, 6H), 1,32 (d, 6H).
MS: 367 (M+l)<+>.
Eksempel 128 (Referanseeksempel)
Syntese av 4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksy-2-fenoksykinazolin
216 mg (2,30 mmol) fenol og 11 mg (0,44 mmol) tilsettes i 2 ml t-butanol og den oppnådde løsningen røres i 3 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes 80 mg (0,23 mmol) 2-Uor-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksykinazolin og løsningen røres ved 85 °C over natten. Reaksjonsblandingen fortynnes med eter og ekstraheres med saltoppløsning. Det organiske laget tørkes og fordampes. Etter kromatografi (heksan/etylacetat) oppnås produktet som et gult faststoff.
tø-NMR (300 MHz, CDC13): 7,75 (d, 2H), 7,46-7,19 (m, 9H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 401 (M+l)<+>.
Eksempel 129 (Referanseeksempel)
Syntese av 2-fluor-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksykinazolin
En løsning av 80 mg (0,23 mmol) 2-klor-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksykinazolin og 100 mg (1,70 mmol) KF i 1 ml dimetylacetamid røres ved 90 °C i 5 dager. Etter ekstraksjon (etylacetat/saltoppløsning) tørkes det organiske laget og fordampes. Flashkromatografl (heksan/etylacetat) gir 25 mg (33 %) av produktet som gul olje.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,75 (d, 2H), 7,46-7,41 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 327 (M+l)<+>.
Eksempel 130 (Referanseeksempel)
Syntese av 4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksykinazolin-2-karbonitril
Til en løsning av 30 mg (0,49 mmol) KCN og 5,7 mg (0,05 mmol) DABCO i 2 ml DMSO tilsettes 1 ml vann. 70 mg (0,20 mmol) av 2-klor-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksykinazolin tilsettes og reaksjonsblandingen røres ved 80 °C i 4 dager. Etter ekstraksjon (etylacetat/saltoppløsning) tørkes det organiske laget og fordampes. Flashkromatografi (heksan/etylacetat) gir 18 mg (27 %) av produktet som gul olje. tø-NMR (300 MHz, CDC13): 7,74 (d, 2H), 7,48-7,42 (m, 4H), 4,10 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,04 (hept, 1H), 1,34 (d, 6H).
MS: 334 (M+l)<+>.
Forbindelsene i de følgende eksemplene fremstilles analogt med eksemplene som er beskrevet rett over: Eksempel 131 (Referanseeksempel) 4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dmietoksy-2-(6-metylpyridm-3-yloksy)ldnazolin
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8,60 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,43-7,39 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,33 (d, 6H).
MS: 416 (M+l)<+>.
Eksempel 132 (Referanseeksempel)
4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksy-2-(pyridin-3-yloksy)-kinazolin
<t>ø-NMR (300 MHz, CDC13): 8,84 (bred, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,92 (bred, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,60 (bred, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 402 (M+l)<+>.
Eksempel 133 (Referanseeksempel)
2-isobutoksy-4-(4-isopropyIfenyl)-6,7-dimetoksykinazolin
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,72 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,29 (d, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 2,20 (hept, 1H), 1,34 (d, 6H), 1,09 (d, 6H).
MS: 381 (M+l)<+>.
Eksempel 134 (Referanseeksempel)
4-(4-is<p>propylfenyl)-2,6,7-trimetoksykinazolin
<t>ø-NMR (300 MHz, CDC13): 7,76 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,34 (d, 6H).
MS: 339 (M+l)<+>.
Eksempel 135 (Referanseeksempel)
4-(4-isopropylfenyl)-2-isopropykulfanyI-6,7-dimetoksykinazolin
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,80 (d, 2H), 7,52-7,40 (m, 4H), 4,38 (hept, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,07 (hept, 1H), 1,53 (d, 6H), 1,36 (d, 6H).
MS: 383 (M+l)<+>.
Eksempel 136 (Referanseeksempel)
2-azido-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksykinazolin
<t>ø-NMR (300 MHz, CDC13): 8,13 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,44 (d, 2H), 4,22 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 1,36 (d, 6H).
MS: 350 (M+l)<+>.
Eksempel 137 (Referanseeksempel)
4-(4-tert.-butylfenyl)-2-klor-6,7-dimetoksykinazolin
'H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 7,78 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
MS: 357 (M+l)<+>.
Eksempel 138 (Referanseeksempel)
4-(4-tert-butylfenyl)-2,6,7-trimetoksykinazolin
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,77 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
MS: 353 (M+l)<+>.
Eksempel 139 (Referanseeksempel)
2-klor-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksykinazolin
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,96 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,45-7,39 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 1,35 (d, 6H).
MS:313(M+1)<+.>
Eksempel 140 (Referanseeksempel)
4-(4-isopropylfenyl)-6-metolcsy-2-(pyridin-3-ylmetoksy)Idnazolin
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8,92 (bred, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,82-7,39 (m, 8H), 5,70 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 386 (M+l)<+>.
Eksempel 141 (Referanseeksempel)
4-(4-isopn)pylfenyl)-6-metoksykinazolin-2-karbonitril
tø-NMR (300 MHz, CDC13): 8,08 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,52-7,43 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,04 (hept, 1H), 1,34 (d, 6H).
MS: 304 (M+l)<+>.
Eksempel 142 (Referanseeksempel)
4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksy-2-trifluormerylkinazolin
En blanding av 100 mg (0,29 mmol) 2-klor-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksy-kinazolin, 45 mg (1,16 mmol) kobberpulver og 107 ul (1,16 mmol) CF2Br2 i 2 ml dimetylacetamid røres ved 150 °C i 2 dager. Etter ekstraksjon med vann og etylacetat isoleres tittelforbindelsen ved flashkromatografi.
<t>ø-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,77 (d, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 377 (M+l)<+>.
Eksempel 143 (Referanseeksempel)
Syntese av 4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksy-2-metylkinazolin
Til 166 mg (1,16 mmol) CuBr i 4 ml THF tilsettes 773 ul (2,32 mmol) av en 3 M løsning av metylmagnesiumjodid dråpevis ved -78 °C. Etter røring i 20 minutter tilsettes 50 mg (0,145 mmol) 2-klor-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksykinazolin ved den samme temperaturen. Etter røring i 1 time får reaksjonsblandingen nå romtemperatur og røringen fortsettes over natten. Etter fortynning med 50 ml etylacetat og filtrering, ekstraheres reaksjonsblandingen med saltoppløsning. Fordampning av den organiske fasen gir tittelforbindelsen.
tø-NMR (300 MHz, CDC13): 7,70 (d, 2H), 7,44-7,33 (m, 4H), 4,07 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 2,89 (s, 3H), 1,32 (d, 6H).
MS: 323 (M+l)<+>.
Eksempel 144 (Referanseeksempel)
Syntese av l-sykloheksyImetyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksy-lH-kinazolin-2-on
A. Syntese av [2-(sykloheksylmetylamino)-4,5-dimetoksyfenyl]-(4-isopropylfenyl)-metanon
Til en blanding av 100 mg (0,334 mmol) (2-amino-4,5-dimetoksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)metanon, 37 ul (0,306 mmol) sykloheksylaldehyd, 765 mg molekylsil (3 Å) og 22 ul eddiksyre i 2 ml metanol tilsettes etter 1/2 timers røring 21 mg (0,327 mmol) NaCNBH3. Etter 20 timers røring ved romtemperatur tilsettes ytterligere 37 ul
(0,306 mmol) sykloheksylaldehyd og 21 mg (0,327 mmol) NaCNBH3 og røringen fortsettes i ytterligere 48 timer. Etter filtrering gjennom celitt ekstraheres reaksjonsblandingen med vandig bikarbonatløsning og etylacetat. Produktet renses ved omvendt fasepreparativ HPLC.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,54 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,27 (s, bred, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,08 (d, 2H), 2,97 (hept, 1H), 1,94-1,89 (m, 2H), 1,88-1,49 (m, 5H), 1,32-1,01 (m, 4H), 1,29 (d, 6H).
MS: 396 (M+l)<+>.
B. Syntese av l-sykloheksylmetyI-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksy-lH-kinazolin-2-on
Til en løsning av 50 mg (0,126 mmol) (2-ammo-4,5-dimetoksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-metanon i 1 ml eddiksyre tilsettes 8 mg (0,126 mmol) natriumcyanat. Etter røring i 24 timer ved romtemperatur fordampes løsningsmidlet og resten ekstraheres med diklormetan/0,1 M NaOH. Omkrystallisasjon fra eter/ heksaner gir tittelforbindelsen.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,69 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,00 (hept, 1H), 2,04-1,62 (m, 7H), 1,31 (d, 6H), 1,32-1,16 (m, 4H).
MS: 421 (M+l)<+>.
Metanonforbindelsen i der følgende eksemplet fremstilles analogt med eksempler som er beskrevet rett over:
Eksempel 145 (Referanseeksempel) {2-[2-(3^-dimetoksyfenyl)-2-metylpropylamino]-4,5-dimetoksyfenyl}-(4-isopropyI-fenyl)metanon
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,50 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,61 (d, 2H), 6,31 (t, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 2,97 (hept, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,29 (d, 6H).
MS: 492 (M+l)<+>.
Syntese av 2-Uor-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksykinazolin og beslektede forbindelser
Eksempel 146 (Referanseeksempel)
Syntese av 2-klor-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksykinazolin
A. Syntese av 6-metoksy-l.H.-kinazolin-2,4-dion
Til en løsning av 15 g (90 mmol) 2-amino-5-metoksybenzosyre i 100 ml dioksan tilsettes 6,6 ml (117 mmol) eddiksyre. Reaksjonsblandingen avkjøles (15 °C) og en løsning av 9,4 g (117 mmol) kaliumcyanat i 22 ml vann tilsettes dråpevis i løpet av 2 timer. Deretter tilsettes 57,4 g (1,43 mol) NaOH og reaksjonsblandingen kjøres med tilbakeløp i 90 minutter. Etter avkjøling surgjøres reaksjonsblandingen langsomt med 260 ml 12 N HC1 (pH3). Det oppnådde bunnfallet filtreres fra og vaskes med vann, aceton og til slutt eter til å gi lysebrune krystaller.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-dé): 11,25 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 7,31-7,08 (m, 3H), 3,77 (s, 3H).
MS: 193 (M+l)<+>.
B. Syntese av 2,4-diklor-6-metoksykinazolin
12,4 ml (136,3 mmol) POCl3 og 32,7 ml (204,5 mmol) N,N-dietylamlin tilsettes til en suspensjon av 13,1 g (68,2 mmol) 6-metoksy-1.H.-kinazolin-2,4-dion og den oppnådde blandingen varmes med tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen over i 600 ml vann. Etter ekstraksjon med 400 ml etylacetat tørkes det organiske laget og fordampes til et volum på 30 ml til å gi et orange bunnfall. Bunnfallet filtreres fra, vaskes med toluen og heksan og tørkes. tø-NMR (300 MHz, DMSO-dé): 7,97 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 3,98 (s, 3H). MS: 229 (M+l)<+>. C. Syntese av 2-klor-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksykinazolin
Til en løsning av 6,2 g (27 mmol) 2,4-diklor-6-metoksykinazolin i 100 ml DMF tilsettes 1,9 g (6,2 mmol) tri-O-tolylfosfin, 4,2 g (26 mmol) 4-isopropylbenzenborsyre, 620 mg (2,7 mmol) palladium(II)acetat og 24 ml av en vandig 2 N K2C03-løsning. Etter varrning i tre timer ved 110 °C avkjøles blandingen til romtemperatur og filtreres (celitt). Løsningen ekstraheres med eter/saltoppløsning og det organiske laget tørkes og fordampes. Kromatografi (heksan/etylacetat) gir det ønskede produktet som en gul olje.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,92 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,25-7,21 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 313 (M+l)<+.>
Eksempel 147 (Referanseeksempel)
Syntese av 4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
Til en suspensjon av 2,7 g (8,7 mmol) klor-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksykinazolin i 20 ml dioksan tilsettes 20 ml 4 N HC1. Reaksjonsblandingen røres ved 90 °C over natten. Dioksanet fordampes og den gjenværende, vandige fasen reguleres til pH 12 med konsentrert NaOH. Det oppnådde bunnfallet ekstraheres med etylacetat, det organiske laget tørkes og fordampes til å gi det ønskede produktet som et gult faststoff.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 7,63 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,29 (hept, 1H), 1,26 (d, 6H).
MS: 295 (M+l)<+>.
Eksempel 148 (ifølge oppfinnelsen)
Syntese av l-(4-klorbenzyI)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
Til en løsning av 100 mg (0,34 mmol) 4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on i 3 ml THF/DMF (7:1) tilsettes LiHMDS (510 ul av en 1 M løsning i THF),
109 mg (0,68 mmol) 4-klorbenzylklorid og 76 mg (0,51 mmol) natriumjodid. Reaksjonsblandingen varmes ved 50 °C over natten. Etter ekstraksjon med etylacetat/salt-oppløsning tørkes det organiske laget og fordampes. Etter kromatografi (heksan/etylacetat) oppnås produktet som en gul olje.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-dé): 7,70 (d, 2H), 7,48-7,29 (m, 8H), 7,20 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,27 (d, 6H).
MS: 419 (M+l)<+>.
Forbindelsene i de følgende eksemplene fremstilles analogt med eksemplene som er beskrevet umiddelbart over: Eksempel 149 (ifølge oppfinnelsen)
l-(4-brombenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,72 (d, 2H), 7,46-7,36 (m, 5H), 7,27-7,16 (m, 4H), 5,49 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,00 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 465 (M+l)<+>.
Eksempel 150 (ifølge oppfinnelsen)
l-(4-fluorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
<!>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,72 (d, 2H), 7,40-7,20 (m, 7H), 7,04-6,98 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 403 (M+l)<+>.
Eksempel 151 (ifølge oppfinnelsen)
Eddiksyre-4-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolin-l-ylmetyl]-fenylester
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8: 7,77 (d, 2H), 7,42-7,21 (m, 7H), 7,04 (d, 2H), 5,57 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,35 (d, 6H).
MS: 443 (M+l)<+>.
Eksempel 152 (ifølge oppfinnelsen)
4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l-(4-metoksyben2yl)-l.H.-kinazolin-2-on
<t>ø-NMR (300 MHz, DMSO-de): 7,68 (d, 2H), 7,50-7,41 (m, 4H), 7,25-7,17 (m, 3H), 6,87 (d, 2H), 5,41 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,00 (hept, 1H), 1,26 (d, 6H). MS: 415 (M+l)<+>. Eksempel 153 (ifølge oppfinnelsen) l-(4-hydroksybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
<t>ø-NMR (300 MHz, CDC13): 7,67 (d, 2H), 7,42-7,25 (m, 5H), 7,13 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 5,42 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,99 (hept, 1H), 1,26 (d, 6H).
MS: 401 (M+l)<+>.
Eksempel 154 (ifølge oppfinnelsen)
4-(4-isoporpylfenyl)-6-metoksy-l-(4-tirfluormerylbenzyl)-l.H.-kinazolin-2-on
<t>ø-NMR (300 MHz, CDC13): 7,74 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,42-7,20 (m, 6H), 7,15 (d, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 453 (M+l)<+>.
Eksemepl 155 (ifølge oppfinnelsen)
4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l-(4-nitrobenzyI)-l.H.-kinazoIin-2-on
tø-NMR (300 MHz, DMSO-d*): 8,18 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,55-7,22 (m, 7H), 5,63 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,27 (d, 6H).
MS: 430 (M+l)<+>.
Eksempel 156 (ifølge oppfinnelsen)
4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l-(4-metylsulfanylbenzyl)-l.H.-kinazolin-2-on
'H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 7,69 (d, 2H), 7,49-7,44 (m, 4H), 7,22-7,17 (m, 5H), 5,44 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,27 (d, 6H). MS: 431 (M+l)+. Eksempel 157 (ifølge oppfinnelsen) l-(4-aminobenzyl)-4-(4-isopropyIfenyl)-6-metolcsy-l.H.-kinazolni--2-on
'H-NMR (300 MHz, CDCls): 7,71 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,39-7,06 (m, 6H), 6,72-6,64 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,00 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 400 (M+l)<+>.
Eksempel 158 (ifølge oppfinnelsen)
4-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolin-l-ylmetyl]-benzosyre-metylester
'H-NMR (300 MHz, DMSO-dfi): 7,90 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,49-7,36 (m, 6H), 7,20 (d, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,27 (d, 6H).
MS: 443 (M+l)<+>.
Eksempel 159 (ifølge oppfinnelsen)
4-(4-isopropylfenyl)-l-(4-metansulfonylbenzyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d*): 7,87 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,54-7,42 (m, 6H), 7,21 (d, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,27 (d, 6H).
MS: 463 (M+l)<+>.
Eksempel 160 (ifølge oppfinnelsen)
l-[4-(2-kloretoksy)-benzyl]-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
tø-NMR (300 MHz, CDCU): 7,71 (d, 2H), 7,41-7,20 (m, 7H), 6,83 (d, 2H), 5,48 (s, 2H), 4,18 (t, 3H), 3,81-3,73 (m, 5H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 463 (M+l)<+>.
Eksempel 161 (ifølge oppfinnelsen)
N-(2-dimetylaminoetyl)-4-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolin-l-ylmetylj-benzamid
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,79-7,71 (m, 4H), 7,42-7,13 (m, 7H), 6,85 (bred, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,52 (q, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,51 (t, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,32 (d, 6H).
MS: 499 (M+l)<+>.
Eksempel 162 (ifølge oppfinnelsen)
4-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolin-l-ylmetyl]-.N.-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-benzamid
tø-NMR (300 MHz, CDC13): 7,79 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,42-7,13 (m, 7H), 5,57 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,57 (q, 2H), 3,01 (hept, 1H), 2,78 (t, 2H), 2,66 (s, 4H), 1,82 (s, 4H), 1,32 (d, 6H).
MS: 525 (M+l)<+>.
Eksempel 163 (ifølge oppfinnelsen)
N-(2-etylaminoetyl)-4-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazoIin-l-ylmetyll-benzamid
'H-NMR (300 MHz, MeOD): 7,81 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,52-7,32 (m, 7H), 5,63 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,16-2,97 (m, 5H), 1,34 (d, 6H), 1,26 (t, 3H).
MS: 499 (M+l)<+>.
Eksempel 164 (ifølge oppfinnelsen)
l-(2-hydroksybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metolcsy-l.H.-kmazolin-2-on
<t>ø-NMR (300 MHz, CDCh): 9,94 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,50-7,20 (m, 6H), 6,98 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H). MS: 401 (M+l)<+>. Eksempel 165 (ifølge oppfinnelsen) l-(2-klorbenzyl)-4-(4-isopropyIfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,75 (d, 2H), 7,45-6,93 (m, 9H), 5,63 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 419 (M+l)<+>.
Eksempel 166 (ifølge oppfinnelsen)
4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l-(2-metylbenzyl)-l.H.-kinazolin-2-on
'H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 7,73 (d, 2H), 7,50-6,88 (m, 8H), 6,53 (d, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,28 (d, 6H).
MS: 399 (M+l)<+>.
Eksempel 167 (ifølge oppfinnelsen)
4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l-(2-nitrobenzyI)-l.H.-kinazolin-on
tø-NMR (300 MHz, DMSO-d*): 8,24 (dd, 1H), 7,60-7,39 (m, 8H), 6,92 (dd, 1H), 5,79 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 1,28 (d, 6H).
MS: 430 (M+l)<+>.
Eksempel 168 (ifølge oppfinnelsen)
2-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-ol(so-2.H.-kinazolin-l-ylmetyl]-benzonitril
<t>ø-NMR (300 MHz, DMSO-de): 7,92 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,61-7,39 (m, 6H), 7,23 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,03 (hept, 1H), 1,27 (d, 6H).
MS: 410 (M+l)<+>.
Eksempel 169 (ifølge oppfinnelsen)
4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l-(3-metoksybenzyl)-l.H.-kinazolin-2-on
'H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 7,70 (d, 2H), 7,49-7,44 (m, 4H), 7,26-7,18 (m, 2H), 6,89-6,75 (m, 3H), 5,46 (s, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,01 (hept, 1H), 1,27 (d, 6H).
MS: 415 (M+l)<+>.
Eksempel 170 (ifølge oppfinnelsen)
3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-ldnazoun-l-ylmetyI]-ben2onitril
'H-NMR (300 MHz, DMSO-dé): 7,82-7,42 (m, 10H), 7,20 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,27 (d, 6H).
MS: 410 (M+l)<+>.
Eksempel 171 (ifølge oppfinnelsen)
l-(2,6-dilfuorbenzyl)-4-(4-isopn>pylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
<t>ø-NMR (300 MHz, CDC13): 7,72 (d, 2H), 7,40-7,23 (m, 6H), 6,87 (t, 2H), 5,71 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,00 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 421 (M+l)<+>.
Eksempel 172 (ifølge oppfinnelsen)
l-(2,4-difluorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,72 (d, 2H), 7,43-7,20 (m, 6H), 6,62-6,73 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 421 (M+l)<+>.
Eksempel 173 (ifølge oppfinnelsen)
l-(3,4-dilfuorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,73 (d, 2H), 7,42-7,05 (m, 8H), 5,49 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 421 (M+l)<+>.
Eksempel 174 (ifølge oppfinnelsen)
l-(3,4-diklorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,71 (d, 2H), 7,42-7,13 (m, 8H), 5,49 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 453 (M+l)<+>.
Eksempel 175 (ifølge oppfinnelsen)
4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l-(2,4,6-trifluorbenzyl)-l.H.-kinazolin-2-on
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,72 (d, 2H), 7,40-7,25 (m, 5H), 6,66 (t, 2H), 5,64 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,00 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 439 (M+l)<+>.
Eksempel 176 (ifølge oppfinnelsen)
4-(4-wopropylfenyl)-6-metoksy-l-pentafluorfenylmeryI-l.H.-kinazolin-2-on
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,71 (d, 2H), 7,42-7,20 (m, 5H), 5,68 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 475 (M+l)<+>.
Eksempel 177 (ifølge oppfinnelsen)
4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l-pyirdin-3-ylmetyl-l.H.-kinazolin-2-on
<t>ø-NMR (300 MHz, CDC13): 9,17 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,46-7,35 (m, 4H), 5,78 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,02 (hept, 1H), 1,33 (d, 6H). MS: 386 (M+l)<+>. Eksempel 178 (ifølge oppfinnelsen) 4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l-pyirdin-2-ylmetyl-l.H.-kinazolin-2-on
<J>H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,57 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,62 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,41-7,175 (m, 6H), 5,65 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 386 (M+l)<+>.
Eksempel 179 (ifølge oppfinnelsen)
l-(6-kloipyridin-3-ylmeryl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8,46 (d, 1H), 7,74-7,65 (m, 3H), 7,41-7,16 (m, 6H), 5,52 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 420 (M+l)<+>.
Eksempel 180 (ifølge oppfinnelsen)
4-(4-isoporpylfenyl)-6-metoksy-l-(5-nitrofuran-2-ylmetyl)-l.H.-kinazolin-2-on
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,69 (d, 2H), 7,56-7,37 (m, 6H), 6,70 (d, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 420 (M+l)<+>.
Eksempel 181 (Referanseeksempel)
4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l-(2-okso-2-fenyletyl)-l.H.-kinazolin-2-on
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8,09 (d, 2H), 7,75-7,22 (m, 9H), 6,97 (d, 1H), 5,82 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 413 (M+l)<+>.
Eksempel 182 (Referanseeksempel)
l-isoburyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
'H-NMR (300 MHz, DMSO-dé): 7,72-7,40 (m, 6H), 7,18 (d, 1H), 4,08 (d, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,00 (hept, 1H), 2,15 (hept, 1H), 1,23 (d, 6H), 0,95 (d, 6H).
MS: 351 (M+l)<+>.
Eksempel 183 (Referanseeksempel)
l-[2-(l.H.-mdol-2-yl)-eryl]-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-kinazolin-2-on
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,12 (bred, 1H), 7,75-7,67 (m, 3H), 7,42-7,12 (m, 9H), 4,58 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,30 (t, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 438 (M+l)<+>.
Eksempel 184 (Referanseeksempel)
4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l-fenetyl-lH-kinazolin-2-on
Smp. 133-135 °C.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,70 (d, 2H), 7,20-7,45 (m, 10H), 4,49 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 3,01 (hept, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 399 (M+l)<+>.
Eksempel 185 (Referanseeksempel)
[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolin-l-yl]-eddiksyre-etylester
tø-NMR (300 MHz, CDCI3): 7,70 (d, 2H), 7,40-7,31 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 5,08 (d, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,00 (hept, 1H), 2,15 (hept, 1H), 1,32-1,26 (m, 9H). MS: 381 (M+l)<+>. Eksempel 186 (Referanseeksempel) [4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-kinazolin-l-yl]acetonitril
<!>H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,69 (d, 2H), 7,51-7,20 (m, 5H), 5,26 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,01 (hept, 1H), 1,31 (d, 6H).
MS: 334 (M+l)<+>.
Eksempel 187 (Referanseeksempel)
l-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on
En blanding av 2,00 g (6,28 mmol) 4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on, 0,72 ml (6,28 mmol) epoksystyren, 0,143 g (0,628 mmol) benzyltrietyl-ammoniumklorid (TEBA), 0,086 g (0,628 mmol) kaliumkarbonat og 5 ml dioksan varmes ved 90 °C i 18 timer. Vandig opparbeiding, etterfulgt av kromatografi på silika, gir 1 -(2-hydroksy-2-fenyletyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-1 H-kinazolin-2-on.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,72 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,43-7,30 (m, 7H), 5,31 (dd, 1H), 4,68 (d, 2H), 4,66 (dd, 1H), 4,39 (dd, 1H), 3,02 (hept, 1H), 2,55 (t, 1H), 1,32 (d, 6H).
MS: 439 (M+l)<+>.
Eksempel 188 (Referanseeksempel)
Eddiksyre-2-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso; 6-prop-2-ynyloksy-2H-kinazolin-l-yl]-1 - fenyletylester
En løsning av 100 mg (0,228 mmol) l-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on i 1 ml eddiksyreanhydrid varmes ved 100 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen helles over i 1 M vandig NaOH og ekstraheres med eter. Produktet renses ved preparativ omvendtfase HPLC.
<l>H NMR (300 MHz, CDC13): 7,71 (d, 2H), 7,60-7,33 (m, 10H), 6,31 (dd, 1H), 4,72 (dd, 1H), 4,68 (d, 2H), 4,59 (dd, 1H), 3,01 (hept, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,32 (d, 6H).
MS: 481 (M+l)<+>.
Eksempel 189 (Referanseeksempel)
4-(4-isopropylfenyl)-l-(2-okso-2-fenyletyl)-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on
Til en løsning av 200 mg (0,456 mmol) l-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-lH-kinazolin-2-on i 2 ml aceton tilsettes 0,17 ml (0,45 mmol) Jones reagens. Etter røring i 30 min ved romtemperatur gir vandig opparbeiding, etterfulgt av omkrystallisasjon fra etylacetat, 4-(4-isopropylfenyl)-l-(2-okso-2-fenyl-etyl)-6-prop-2-ynyloksy-1 H-kinazolin-2-on.
<l>H NMR (300 MHz, CDC13): 8,09 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,54 (t, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,82 (s, 2H), 4,66 (d, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,56 (t, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 437 (M+l)<+>.
Eksempel 190 (Referanseeksempel)
l-[2-(4-fluorfenyl)-2-oksoetyl]-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyIoksy-lH-kinazolin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 8,13 (dd, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,67 (d, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,56 (t, 1H), 1,33 (d, 6H).
MS: 455 (M+l)<+>.
Midlene ifølge oppfinnelsen, som definert over, for eksempel med formel I, særlig slik de er eksemplifisert på fri eller farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssaltform, fremviser farmakologisk aktivitet og er nyttige som legemidler, for eksempel ved terapi i behandlingen av sykdommer og tilstander som nå vil forklares.
Inositolfosfatdannelsesanalyse:
For å bestemme antagonistisk aktivitet ved den humane paratyroidkalsium-sensitive reseptoren (PCaR), ble forbindelser undersøkt ved funksjonelle analyser ved å måle inhibisjonen av kalsiumindusert inositolfosfatdannelse i CCL39-fibroblaster stabilt transfektert med humant PCaR.
Celler ble sådd i 24 brønnplater og dyrket til sammenløping. Kulturer ble deretter merket med [<3>H]inositol (74 Mbq/ml) i serumfritt medium i 24 timer. Etter merking ble cellene vasket én gang med modifisert Hepes-bufret saltoppløsning (mHBS: 130 mM NaCl, 5,4 mM KC1,0,5 mM CaCl2,0,9 mM MgS04,10 mM glukose, 20 mM HEPES, pH 7,4) og inkubert med mHBS ved 37 °C i nærvær av 20 mM LiCl for å blokkere inositolmonofosfataseaktivitet. Testforbindelser ble tilsatt 3 min før stimulering av PCaR med 5,5 mM kalsium og inkuberingen fortsatt i ytterligere 20 min. Deretter ble celler ekstrahert med 10 mM iskald maursyre og inositolfosfater som var dannet, ble bestemt ved å benytte anionbytterkromatografi og flytende scintillasjonstelling.
Analyse med hensyn på intracellulært fritt kalsium:
En alternativ metode for å bestemme antagonisme ved PCaR består i å måle inhibisjonen av intracellulært kalsium som forbigående stimuleres ved ekstracellulært kalsium. CCL39 fibroblaster som er stabilt transfektert med human PCaR, ble sådd i 40 000 celler/brønn i 96-brønns besiktigelsesskåler og inkubert i 24 timer. Medium ble deretter fjernet og erstattet med friskt medium som inneholdt 2 mikroM Fluo-3 AM (Molecular Probes, Leiden, The Netherlands). Ved mtmeeksperimenter ble celler inkubert ved 37 °C, 5 % CO2 i 1 time. Etterpå ble skålene vasket to ganger med mHBS og brønnene ble fylt opp med 100 mikroliter mHBS som inneholdt testforbindelsene. Inkubering fortsatte ved romtemperatur i 15 min. For registreringsendringer av intracellulært fritt kalsium, ble skåler overført til fluorescensavbildingsplateleser (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA). En grunnlinje bestående av 5 målinger på 0,4 sek hver (lasereksitasjon 488 nm), ble registrert. Celler ble deretter stimulert med kalsium (2,5 mM sluttkonsentrasjon) og fluorescensendringer ble registrert i løpet av en periode på 3 min.
Når de måles ved analysen over har midlene ifølge oppfinnelsen IC50 i området fra
50 uM ned til omtrent 10 nM eller mindre.
Midler ifølge oppfinnelsen antyder følgelig at de forebygger eller behandler alle beintilstander som er forbundet med økt kalsiumforringelse eller resorpsjon eller der stimulering av beindannelse og kalsiumbinding i beinet er ønskelig, for eksempel osteoporose av forskjellige geneser (for eksempel juvenil, menopausal, post-menopausal, post-traumatisk, forårsaket av høy alder eller ved kortikosteroid terapi eller inaktivitet), brudd, osteopat!, inkludert akutte og kroniske tilstander forbundet med skjelett demine-ralisering, osteo-malacia, periodontalt beintap eller beintap på grunn av artritt eller osteoartritt eller for behandling av hypoparatyroidisme.
Ytterligere sykdommer og forstyrrelser som kan forhindres eller behandles, inkluderer for eksempel anfall, slag, hodetraumer, ryggmargsskade, hypoksiindusert nervecelle-skade, slik som hjertestans eller neonatal berøvelse, epilepsi, neurodegenerative sykdommer, slik som Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom og Parkinsons sykdom, demens, muskelspenning, depresjon, angst, panikkforstyrrelser, tvangsforstyrrelser, posttraumatiske stressforstyrrelser, schizofreni, neuroleptisk ondartet syndrom, kogne-stiv hjertesvikt, hypertensjon tarmmotilitetsforstyrrelser, slik som diaré og spastiske tykktarms- og dermatologiske forstyrrelser, for eksempel ved vevshelbredelse, for eksempel forbrenninger og sår.
Midlene ifølge oppfinnelsen indikeres å være særlig interessante ved forebygging eller behandling av osteoporose av forskjellige geneser.
For alle de ovennevnte anvendelsene er en angitt daglig dosering i området fra omtrent 0,03 til omtrent 300 mg, fortrinnsvis 0,03 til 30, mer foretrukket 0,1 til 10 mg, av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Midler ifølge oppfinnelsen kan administreres to ganger daglig eller opp til to ganger i uken.
Midlene ifølge oppfinnelsen kan administreres på fri form eller på farmasøytisk akseptabel saltform. Slike salter kan fremstilles på konvensjonell måte og fremviser den samme størrelsesorden av aktivitet som de frie forbindelsene. Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning som omfatter et middel ifølge oppfinnelsen på fri baseform eller på farmasøytisk akseptabel saltform i forbindelse med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer. Slike sammensetninger kan formuleres på konvensjonell måte. Midlene ifølge oppfinnelsen kan administreres ved enhver konvensjonell rute, for eksempel parenteralt, for eksempel på form av injiserbare løsninger eller suspensjoner, enter alt, for eksempel oralt, for eksempel på form av tabletter eller kapsler eller i en transdermal, nasal eller stikk-pilleform.
Midlene ifølge oppfinnelsen benyttes som supplement eller hjelpemiddel i annen terapi, for eksempel en terapi som benytter en beinresorpsjonsinhibitor, for eksempel som ved osteoporoseterapi, i særdeleshet en terapi som benytter kalsium, et kalsitonin eller et analog eller derivat derav, for eksempel lakse-, ål- eller humant kalsitonin, et steroidhormon, for eksempel et østrogen, en deløstrogenagonist eller østrogen-gestagenkombinasjon, en SERM (selektiv østrogenreseptormodulator) for eksempel raloksifen, lasofoksifen, TSE-424, FC1271, Tibolon (Livial®), vitamin D eller en analog derav eller PTH, et PTH-fragment eller et PTH-derivat for eksempel PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 eller PTS 893.
Når midlene ifølge oppfinnelsen administreres sammen med for eksempel som en adjuvans til beinresorpsjonsinhibisjonsterapi, vil naturligvis doseringer av den ko-administrerte inhibitoren variere avhengig av inhibitorlegemiddeltypen som benyttes, for eksempel om det er et steroid eller et kalsitonin, av tilstanden som skal behandles, om det er en behandlende eller forebyggende terapi, av regimet og så videre.

Claims (7)

1. Forbindelse med formel IV der RI' er 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra H, OH, halo, NO2, eventuelt substituert (C1-C7 alkyl, C1-C7 alkoksy, C2-C7 alkenyl, C2-C7 alkenyloksy, C2-C7 alkynyl, C2-C7 alkynyloksy, C1-C7 alkanoyl eller amino) der de eventuelle substituentene er 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra halo, C1-C7 alkyl, C2-C7 alkenyl, C2-C7 alkynyl, sykloalkyl eller cyano; R2" er eventuelt substituert arylmetyl, de eventuelle substituentene er opptil 5 substituenter, som uavhengig av hverandre er valgt fra halo, ni tro, cyano, amino, OH, SH, Ci-C7 alkyl, C1-C7 alkoksy, C1-C7 tioalkoksy, C1-C7 alkoksykarbonyl, C1-C7 alkylsulfonyl, C1-C7 alkoksysulfonyl, C1-C7 alkylkarbonyloksy, trifluormetyl, eventuelt halosubstituert aryl, eventuelt oksosubstituert pyrrolidinyl eller -X-A-Z, der -X- er-CO-O-, -O-, -CH2-0-, -CO-NR5-, -NR5-, -CH2-NR5-, -CO-CH2-, -S-, -SO-, NR5-, S02-NR5-, -NR5-CO- eller-O-CO-, der R5 er H, CrC7 alkyl, C2-C7 alkenyl, Ci-C7 alkoksy- C1-C7 alkyl, aryl-Ci-C7 alkyl eller eventuelt mono- eller di- C1-C7 alkyl-substituert amino C1-C7 alkyl, -A- er C1-C10 alkyl, eventuelt avbrutt av 1,2 eller 3, av -O-, -S- eller -NR5-, der R5 er som definert for -X-, og Z er H, halo, C1-C7 alkoksy, C1-C7 alkoksy- C1-C7 alkoksy, -NR5<*>R5', -N<+>RS<+>RSro", -COOH, imidazolyl, eventuelt R5<*> substituert-piperazinyl, -CH(COOH)2, -S03", -NR5<*-> (CH2)„-CH2-NR5<*>R5', -NR5<*->(CH2)n-CH2-OR5<*>, morfolino eller tetrahydro-pyranyl, der R5<*>, R5' og R5" uavhengig av hverandre er H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkoksy-C1-C7 alkyl eller aryl C1-C7 alkyl, eller RS<*>, RS' eller R5" kan være bundet sammen i en N-heterosyklisk ring med fra 3 til 8 ringatomer som kan omfatte et ytterligere heteroatom valgt fra O, S eller -NR5<*->, der R5<*> er som definert over; R3" er C1-C7 alkyl; der sykloalkyl dersom det er nevnt over, er et mettet syklisk hydrokarbon som eventuelt er substituert med C1-C7 alkyl som inneholder 3 til 10 ringatomer; og der aryl er et karbosyklisk aryl valgt fra gruppen bestående av fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-fenantrenyl og 2-fenantrenyl som uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert som definert over heterosyklisk aryl valgt blant pyridyl, benzotiadiazolyl, furanyl og tiazolyl, eller et hvilket som helst av de nevnte radikalene mono- eller disubstituert som definert for fenyl; eller substituert som definert over; eller fenyl substituert med C1-C7 alkylendioksy eller oksy-C2-C3 alkylen; eller en farmasøytisk akseptabel ester eller syreaddisjonssalt derav.
2. Forbindelse med formel IV ifølge krav 1, der RI' er en eller to substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra H, OH, halo, nitro, eventuelt substituert (C1-C7 alkyl, C1-C7 alkoksy, G2-C7 alkenyl, C2-C7 alkenyloksy, Q-C7 alkynyl, C2-C7 alkynyloksy, C1-C7 alkanoyl eller amino) der de eventuelle substituentene er 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra halo, C1-C7 alkyl, C2-C7 alkenyl, C2-C7 alkynyl, sykloalkyl eller cyano; R2" er arylmetyl, der aryl står for fenyl, fenyl som er mono-, di- eller trisubstituert med en, to eller tre radikaler valgt fra C1-C7 alkyl, C1-C7 alkoksy, fenyl, hydroksyl, halogen, cyano, trifluormetyl, C1-C7 alkylendioksy og oksy- C2-C3 alkylen, naftyl, eller står for heterosyklisk aryl valgt fra gruppen bestående av pyridyl, benzotiadiazolyl og tiazolyl, eller en hvilken som helst slik heterocyklisk aryl som er mono- eller disubstituert som fenyl R2" over, og R3" er C1-C7 alkyl; eller en farmasøytisk akseptabel ester eller syreaddisjonssalt derav.
3. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, valgt blant: 6-arnino-l-benzyl-4-(4-tert-butyl-fenyl)-l.H.-quinazolin-2-on, 6-propargylamino-1 -benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-1 .H.-quinazolin-2-on, 6-allylamino-1 -benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-1 .H.-quinazolin-2-on,
1 -benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1. H. -quinazolin-2-on, [l-benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-l,2-dmydro^ 1 -(3-klorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1 .H.-quinazolin-2-on, l-(3-fluorberizyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-quinazolin-2-on, 4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1 -natfalen-2-ylmetyl-1 .H.-quinazolin-2-on, 4-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-quinazolm-l-ylmetyl]-benzonitri^ 4- [4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2 .H.-quinazolin-1 -ylmetyl]-3 -metoksy-benzosyremetylester,
3- [4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-qumazolm-l-ylmetyl]-benzosyr ester,
4- (4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1 -(3-nitrobenzyl)-1. H. -quinazolin-2 -on, 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-qumazolin-l-ylmetyl]-be^ 3 - [4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2 .H. -quinazolin-1 -ylmetyl] -benzamid, 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-quinazolin-l-ylmetyl]-N,N-dimetylbenzamid,
3 - [4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2 .H. -quinazolin-1 -ylmetyl] -benzosyre 2-dimetylaminoetylester, 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-quinazolin-l-ylmetyl]-N-metylbenzamid, 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-qumaro^ isopropylester, 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-quinazolin-l-ylmetyl]-benzosyre 2-(2-dimetylaminoetoksy)-etylester, 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-mdoksy-2-okso-6-prop-2-ynyloksy-2.H.-qumazolin-l-ylmetyl]-benzosyre 2-(2-dimetylaminoetoksy)-etylester (trifluoreddiksyresalt), 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metok5y-2-okso-2.H.-quinazolin-l-ylmetyl]-benzosyre 4-dUmetylaminobutylester, 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2 .H. -quinazolin-1 -ylmetyl] -benzosyre 3 - dimetylaminopropylester, 3-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2 .H. -quinazolin-1 -ylmetyl] -benzosyre 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)-propylester,
1 -(3-aminobenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1 .H.-quinazolin-2-on,
1 -(3-formylarm^obenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1 .H-quinazolin-2-on, 1 -benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksy-1 .H-quinazolin-2-on, 1 -(2-fluoAenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksy-1 .H-quinazolin-2-on, 1 -(4-fluorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6,7-dimetoksy-1 .H-quinazolin-2-on, (2-benzylamino-5-propargyloksyfenyl)-(4-isopropylfenyl)-m 1 -benzyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloksy-1 .H-quinazolin-2-on, eddiksyre 4-{[2-(4-isopropylbenzoyl)-4-propargyloksyfenylarru 6-dlyloksy-l-benzyl-4-(4-isopropylfrayl)-l.H.-quinazolm-2-on, eddiksyre 4-[6-dlyloksy-4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-2.H.-quinazolin-l-ylmetyl^ fenylester, eddiksyre 4- [4-(4-isopropylfenyl-2-okso-6-propargyloksy-2 .H. -quinazolin-1 -ylmetyl]-fenylester,
1 -benzo[ 1,2,5]tiadazol-5-ylmetyl-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloksy-1H-quinazolin-l-on, 4-(2-isopropylfenyl)-6-propargyloksy-1 -tiazolyl-2-ylmetyl-1 H-kinazolin-2-on,
1 -(2-hydrobenzyl)-4-(4-isopropanylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-1 H-quinazolin-2-on, 1 -(2-hydrobenzyl)-4-(4-isopropanylfenyl)-6,7-dimetoksy-1 H-quinazolin-2-on, l-(3-hydroberizyl)-4-(4-isopropanylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-lH-quinazolin-2-on,
1 -(4-hydroksybenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-1 H-quinazolin-2-on, l-[2-(6-klorheksyloksy)-berizyl]-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-lH-quinazolin-2-on,
1 -[2-(6-dimetylaminoheksyloksy)-benzyl] -4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-1H-quinazolin-2-on,
1 -[2-(6-irnidazol-1 -yl-heksyloksy)-benzyl]-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-lH-quinazolin-2-on, 4-(4-isopropylfenyl)-l-[3-(7-piperidin-l-yl-heptyloksy)-benzyl] -6-prop-2-ynyloksy-lH-qmnazolin-2-on (trifluoreddiksyresalt), (3-dimet<y>lamin<p>ro<p>yl)-met<y>l-karbamids<y>re 4-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-prop-2-ynyloksy-2H-quinazolin-l-ylrnetyl]-fenylester (trifluoreddiksyresalt), 4-(4-isoporpylfenyl)-l-{3-[2-(2-metoksyetoksy]-etoksy]-benzyl}-6-prop-2-ynyloksy-1 H-quinazolin-2-on, 4-(4-isopropylfenyl)-l-[3-(2-{2-[2-(2-metoksyetoksy)-etoksy]-etoksy}-etoksy)-beriz<y>l^ 6-prop-2-ynyloksy-1 H-quinazolin-2-on, 4-(4-isopropylfenyl)-1-[4-(2- {2-[2-(2-metoksyetoksy)-etoksy]-etoksy} -etoksy)-benzyl]-6-prop-2-ynyloksy-1 H-quinazolin-2-on, 4-(4-isopropylfenyl)-l-[3-(2-metoksyetoksy)-benzyl]-6-prop-2-ynyloksy-lH-quinazolin-2-on, 4-(4-isotOTpylfenyl)-1-[3-{2-[2-(2-m ynyloksy-1 H-quinazolin-2-on, 4-(4-isopropylfenyl)-1 - {2-[2-(2-metoksyetoksy)-etoksy] -benzyl} -6-prop-2-ynyloksy-1 H-quinazolin-2-on,
1 -[3-(2-hydroksyetoksy]-benzyl]-4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-1H-quinazolin-2-on, 4-(4-isopropylfenyl)-6-prop-2-ynyloksy-1 - {3-[2-(tetrahydropyran-2-yloksy)-etoksy]-benzyl} -1 H-quinazolin-2-on, 4-(4-isoporpylfenyl) -l-(2-{2-[2-(2-metoksyetoksy)-etoksy]-etoksy}-benzyl}-6-prop-2-ynyloksy-1 H-quinazolin-2-on, metansulfonsyre 2-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-prop-2-ynyloksy-2H-quinazolin-1 - ylmetyl]-fenylester, 2-[(3-dimetylammopropyl)-metylammo]-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-o propargyloksy-2H-quinazolin-1 -ylmetyl] -fenyl} -acetamid, 4-(4-isopropylfenyl)-1 -(3 -nitrobenzyl)-6-propargyloksy-1H quinazolin-2-on,
1 -(3-aminobenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-propargyloksy-1 H-quinazolin-2-on, 4-brom-N- {3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-propargyloksy-2H-quinazolin-1 -ylmetyl]-fenyl} -butyramid, N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-propargyloksy-2H-quinazolin-l-ylmetyl]-fenyl}-4-[4-(2-metoksyetyl)-piperazin-1 -yl] -butyramid, 4-(4-isopropylfenyl)-1 -[3-(2-oksopyrrolidin-1 -yl)-benzyl]-6-propargyloksy-1H-quinazolin-2-on, 2-klor-N-{3[4-(isopropylfenyl]-2-okso-6-propargyloksy-2H-quinazolin-l-ylmetyl]-fenyl}-acetamid, 2-[(3-dimetylaminorjropyl)-metylamino]-N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-propargyloksy-2H-quinazolin-1 -ylmetyl] -fenyl} -acetamid, N-{3-[4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-6-propargyloksy-2H-quinazolin-l-ylmetyl]-fenyl}-4-[(2-metoksyetyl)-metylamino]-butyramid, N- {3-[4-(4-isopTopylfenyl)-2-okso-6-propargyloksy-2H-quinazolin-1 -ylmetyl]-fenyl}-4-morfolm-4-yl-butyramid, N-{3-[6-allyloksy-4-(4-isopropylfenyl)-2-okso-2H-qumazolm-l-ylmetyl]-fra metylpiperazin-1 -yl)-butyramid, 4-(4-isopropylfenyl)-1 -(4-nitrobenzyl)-6-propargyloksy-1 H-quinazolin-2-on,
1 -(4-aminobenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)- 6-propargyloksy-1 H-quinazolin-2-on,
1 -(2-nitrobenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)- 6-propargyloksy-1 H-quinazolin-2-on, l-(2-arninobenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)- 6-propargyloksy-1 H-quinazolin-2-on, 1 -(4-klorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1. H. -quinazolin-2 -on, 1 -(4-brombenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1 .H.-quinazolin-2-on 1 -(4-fluorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l .H.-quinazolin-2-on, eddiksyre 4-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-quinazolin-1 -ylmetyl]-fenylester, 4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1 -(4-metoksybenzyl)-1 .H.-quinazolin-2-on,
1 -(4-hydroksybenzyl)- 4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1 .H.-quinazolin-2-on, 4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1 -(4-trilfuormetylbenzyl)-1 .H.-quinazolin-2-on, 4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1 -(4-nitrobenzyl)-1 .H.-quinazolin-2-on, 4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1 -(4-metylsulfanylbenzyl)-1 .H.-quinazolin-2-on, l-(4-aminobenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l. H. -quinazolin-2-on, 4-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-quinazolin-l-ylmetyl]-benzosyremetylester, 4-(4-isopropylfenyl)-l-(4-metansulfonylbenzy^ 1 -[4-(2-kloretoksy)-benzyl]-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1 .H.-quinazolin-2-on, N-(2-dimetylaminoetyl)-4-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-quinazolin-l-ylmetyl] -benzamid, 4-[4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-quinazolin-l-ylmetyl]-.N.-(2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-benzamid, N-(2-etylaminetyl)-4-[4-(4-isopropylfeny^ ylmetyl]-benzamid,
1- (2-hydioksyberizyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-mrt^ 1 -(2-klorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1. H. -quinazolin-2 -on, 4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1 -(2-metylbenzyl)-1 .H.-quinazolin-2-on, 4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1 -(2-nitrobenzyl)-1 .H.-quinazolin-2-on,
2- [4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2.H.-qumazolin-l-ylmetyl]-benzomtril, 4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l-(3-metoksybenzyl)-l. H. -quinazolin-2-on,
3 - [4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-2-okso-2 .H. -quinazolin-1 -ylmetyl] -benzonitril, l-(2,6-(nfluorberizyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l.H.-qum l-(2,4-dilfuorberizyl)-4-(4-isopropylfrø^ 1 -(3,4-dilfuorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1. H. -quinazolin-2-on, 1 -(3,4-diklorbenzyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-nietoksy-1 .H.-quinazolin-2-on, 4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1 -(2,4,6-trifluorbenzyl)-1 .H.-quinazolin-2-on, 4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1 -pentafluorfenylmetyl-1 .H.-quinazolin-2-on, 4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1 -pyridin-3 -ylmetyl-1 .H.-qxunazolin-2-on, 4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-l-pyridin-2-ylmetyl-l.H.-quinazolin-2-on, 1 -(6-klorpyridin-3 -ylmetyl)-4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1 .H.-quinazolin-2-on, og 4-(4-isopropylfenyl)-6-metoksy-1 -(5-nitrofuran-2-ylmetyl)-1 .H.-quinazolin-2-on, eller en farmasøytisk spaltbar ester eller syreaddisjonssalt derav.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med IV ifølge krav 1 der symbolene er som definert i krav 1, som omfatter a) ringslutning av en forbindelse med formel VII med et kondensasjonsreagens, slik som klorsulfonylisocyanat (CISO2NCO) eller natriumcyanat eller natriumcyanat; eller b) syklisering av en forbindelse med formel XII med fosgen eller tiofosgen; c) alkylering av et middel ifølge oppfinnelsen med formel XXXXII i 1-posisjonen med det tilsvarende eventuelt substituerte benzylhalidet; d) oksidasjon av en forbindelse med formel XVII: for eksempel i nærvær av natriumperjodat og spor at mmemumnikloridhydrat; og deretter, om nødvendig, omdanning av RI'-, R" eller R3"-restene til alternative RI'-, R"- eller R3"-rester for å gi en alternativ forbindelse med formel IV.
5. Farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse definert i et hvilket som helst av krav 1-3 eller en spaltbar ester eller syreaddisjonssalt derav, i blanding med en farmasøytisk akseptabel eksipient, fortynningsmiddel eller bærer.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1-3 for behandling av beintilstander som er forbundet med økt kalsiumforringelse eller resorpsjon, eller der stimulering av beindannelse og kalsiumbinding i beinet er ønskelig.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1-3 til fremstilling av et medikament for behandling av beintilstander som er forbundet med økt kalsiumforringelse eller resorpsjon, eller der stimulering av beindannelse og kalsiumbinding i beinet er ønskelig.
NO20035573A 2001-06-15 2003-12-12 Kinazolinderivater som fremmer frigivelse av biskjoldbruskkjertelhormon, fremgangsmate for fremstilling av slike derivater, samt anvendelse derav NO326384B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0114701A GB0114701D0 (en) 2001-06-15 2001-06-15 Organic compounds
GB0114702A GB0114702D0 (en) 2001-06-15 2001-06-15 Organic compounds
PCT/EP2002/006606 WO2002102782A2 (en) 2001-06-15 2002-06-14 QUINAZOLINE DERIVATIVES which PROMOTE THE RELEASE OF PARATHYROID_HORMONE

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20035573D0 NO20035573D0 (no) 2003-12-12
NO20035573L NO20035573L (no) 2004-02-16
NO326384B1 true NO326384B1 (no) 2008-11-24

Family

ID=26246197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20035573A NO326384B1 (no) 2001-06-15 2003-12-12 Kinazolinderivater som fremmer frigivelse av biskjoldbruskkjertelhormon, fremgangsmate for fremstilling av slike derivater, samt anvendelse derav

Country Status (31)

Country Link
US (1) US8476286B2 (no)
EP (2) EP2191832A1 (no)
JP (2) JP4118801B2 (no)
KR (1) KR100699959B1 (no)
CN (1) CN1516587A (no)
AR (1) AR038658A1 (no)
AT (1) ATE447958T1 (no)
AU (1) AU2002325242B2 (no)
BR (1) BR0210920A (no)
CA (1) CA2449234C (no)
CO (1) CO5550443A2 (no)
CY (1) CY1109767T1 (no)
CZ (1) CZ20033389A3 (no)
DE (1) DE60234341D1 (no)
DK (1) DK1401451T3 (no)
ES (1) ES2336197T3 (no)
HU (1) HUP0400205A3 (no)
IL (2) IL159000A0 (no)
MX (1) MXPA03011626A (no)
MY (1) MY145325A (no)
NO (1) NO326384B1 (no)
NZ (1) NZ529716A (no)
PE (1) PE20030121A1 (no)
PL (1) PL364474A1 (no)
PT (1) PT1401451E (no)
RU (1) RU2302244C2 (no)
SI (1) SI1401451T1 (no)
SK (1) SK287802B6 (no)
TW (1) TWI330179B (no)
WO (1) WO2002102782A2 (no)
ZA (1) ZA200309042B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR038658A1 (es) * 2001-06-15 2005-01-26 Novartis Ag Derivados de 4-aril-2(1h) quinazolinona y 4-aril-quinazolina 2-sustituidas, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento
AU2007231842B2 (en) * 2002-12-23 2011-04-14 Novartis Ag Derivatives of aryl-quinazoline/aryl-2-amino-phenyl methanone which promote the release of parathyroid hormone
GB0230015D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
NZ541188A (en) * 2003-04-23 2008-01-31 Japan Tobacco Inc calcium receptor antagonists
DE102005022977A1 (de) 2005-05-19 2006-12-07 Merck Patent Gmbh Phenylchinazolinderivate
GB0511410D0 (en) * 2005-06-03 2005-07-13 James Black Foundation Benzotrizepinone derivatives
GB0516723D0 (en) * 2005-08-15 2005-09-21 Novartis Ag Organic compounds
GB0610018D0 (en) * 2006-05-19 2006-06-28 James Black Foundation Benzotriazepinone derivatives
KR100974081B1 (ko) * 2008-07-24 2010-08-04 이화여자대학교 산학협력단 착탈식 치아 교정기구
WO2010093727A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinones as prolyl hydroxylase inhibitors
JP5671453B2 (ja) 2009-04-28 2015-02-18 中外製薬株式会社 スピロイミダゾロン誘導体
JP6122862B2 (ja) 2011-10-25 2017-04-26 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． １−（５，６−ジクロロ−１ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸のメグルミン塩製剤
RS57190B1 (sr) * 2012-12-10 2018-07-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivat hidantoina
KR102266021B1 (ko) 2014-06-09 2021-06-16 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 히단토인 유도체 함유 의약 조성물
US20230257359A1 (en) * 2020-06-10 2023-08-17 Ideaya Biosciences, Inc. 4-arylquinazoline derivatives as methionine adenosyltransferase 2a inhibitors

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1353789A (en) * 1920-09-21 Window-venthiator
US1195066A (en) 1916-08-15 Traction whxel
US1313789A (en) 1919-08-19 Puanookai h cu
US1181570A (en) 1911-03-18 1916-05-02 Churchward Internat Steel Company Alloyed steel.
US1046063A (en) * 1911-12-12 1912-12-03 Frederick H Felt Scale.
US1248428A (en) 1917-06-26 1917-11-27 James Ferdinand Groom Roberts Cooking apparatus.
US3305553A (en) * 1965-10-18 1967-02-21 Parke Davis & Co 2-aminoquinazoline derivatives
CH487902A (de) * 1966-08-29 1970-03-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinonen
FR6001M (no) * 1966-12-02 1968-04-29
BG16442A3 (bg) * 1967-10-30 1972-11-20 Max Denzer Метод за получаване на нови о-изопропиламинобензофенони
DE1935404C3 (de) 1968-07-18 1975-02-13 Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) Verfahren zur Herstellung von Chinazoline nen
US3923803A (en) * 1968-07-18 1975-12-02 Sumitomo Chemical Co 2(1H)-Quinozalinones and process therefor
BG16042A3 (bg) 1968-11-12 1972-05-20 Nans Ott Метод за получаване на нови 2(1н)-хиназолинони
US3712892A (en) * 1969-08-02 1973-01-23 Sumitomo Chemical Co Quinazolinone derivatives
US3767797A (en) * 1969-08-02 1973-10-23 Sumitomo Chemical Co Novel quinazolinone derivatives as antiinflammatory and analgesic agents
JPS5118423B1 (no) 1970-12-08 1976-06-09
JPS5013271B2 (no) 1971-10-04 1975-05-19
BE790804A (fr) * 1971-11-18 1973-04-30 Sandoz Sa Procede de preparation de derives de la quinazoline
US3812257A (en) * 1972-04-07 1974-05-21 Sumitomo Chemical Co Uricosuric agent
JPS5418269B2 (no) * 1972-07-20 1979-07-06
JPS555506B2 (no) * 1972-09-07 1980-02-07
US3997564A (en) 1973-04-13 1976-12-14 Sandoz, Inc. N-(3,4-methylenedioxy-phenyl)ureas
US4067868A (en) 1973-04-17 1978-01-10 Sumitomo Chemical Company, Limited Production of quinazolinone compounds
JPS5046680A (no) 1973-08-20 1975-04-25
JPS518287A (en) 1974-07-13 1976-01-23 Sumitomo Chemical Co Kinazorinonjudotaioyobi sonoenno seizoho
JPS5125193A (en) * 1974-08-26 1976-03-01 Sumitomo Chemical Co Kinazorinjudotaino biryoteiryoho
JPS5251379A (en) 1975-10-24 1977-04-25 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation 3,4-dihydro-2(1h)-quinazoline derivates
JPS5271483A (en) * 1975-12-11 1977-06-14 Sumitomo Chem Co Ltd Synthesis of 2(1h)-quinazolinone derivatives
CH625512A5 (no) 1976-12-13 1981-09-30 Sandoz Ag
US4171441A (en) 1977-09-06 1979-10-16 Sandoz, Inc. Preparation of quinazolin-2(1H)-ones
JPS5795966A (en) 1980-12-04 1982-06-15 Sumitomo Chem Co Ltd Novel 2(1h)-quinazolinone derivative
TW232013B (no) 1992-04-24 1994-10-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE69422450T2 (de) 1993-06-29 2000-06-08 Takeda Chemical Industries Ltd Chinoline oder Chinazolin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Osteoporose
DE122005000033I1 (de) 1994-10-21 2005-09-29 Nps Pharma Inc Kalzium-Rezeptor aktive Verbindungen.
US5773663A (en) 1996-05-01 1998-06-30 American Cyanamid Company Fungicidal methods, compounds and compositions containing benzophenones
DE19524398C1 (de) * 1995-07-04 1996-11-21 Adalbert Gubo Verfahren zum Archivieren von Dokumenten
US5841747A (en) 1995-08-22 1998-11-24 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Optical disk device and method for setting recording power and erasing power
DE69633196D1 (de) 1995-10-16 2004-09-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclische verbindungen als h+-atpasen
CA2190708A1 (en) 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
JPH11209350A (ja) 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬
US6358959B1 (en) 1999-01-26 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Polyazanaphthalenone derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
JP2001302515A (ja) 2000-04-18 2001-10-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤
WO2002024683A1 (en) 2000-09-25 2002-03-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-[(substituted phenyl)methyl]-quinoline and quinazoline derivatives
JP4530552B2 (ja) * 2001-01-29 2010-08-25 富士通セミコンダクター株式会社 半導体装置及びその製造方法
AR038658A1 (es) * 2001-06-15 2005-01-26 Novartis Ag Derivados de 4-aril-2(1h) quinazolinona y 4-aril-quinazolina 2-sustituidas, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento
GB0230015D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
US7776035B2 (en) * 2004-10-08 2010-08-17 Covidien Ag Cool-tip combined electrode introducer

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0400205A3 (en) 2004-10-28
AR038658A1 (es) 2005-01-26
IL159000A0 (en) 2004-05-12
EP1401451A2 (en) 2004-03-31
JP2005502605A (ja) 2005-01-27
ZA200309042B (en) 2004-05-21
CN1516587A (zh) 2004-07-28
RU2302244C2 (ru) 2007-07-10
PL364474A1 (en) 2004-12-13
CY1109767T1 (el) 2014-09-10
SK287802B6 (sk) 2011-10-04
JP2008214349A (ja) 2008-09-18
CO5550443A2 (es) 2005-08-31
SK15212003A3 (sk) 2004-08-03
SI1401451T1 (sl) 2010-03-31
NO20035573L (no) 2004-02-16
DE60234341D1 (de) 2009-12-24
ES2336197T3 (es) 2010-04-09
PE20030121A1 (es) 2003-04-02
CZ20033389A3 (cs) 2004-08-18
AU2002325242B2 (en) 2006-11-09
HUP0400205A2 (hu) 2004-07-28
US8476286B2 (en) 2013-07-02
DK1401451T3 (da) 2010-03-29
WO2002102782A3 (en) 2003-05-01
ATE447958T1 (de) 2009-11-15
EP2191832A1 (en) 2010-06-02
MXPA03011626A (es) 2004-04-05
US20040180912A1 (en) 2004-09-16
IL159000A (en) 2009-11-18
NZ529716A (en) 2006-04-28
NO20035573D0 (no) 2003-12-12
CA2449234C (en) 2011-02-15
EP1401451B1 (en) 2009-11-11
CA2449234A1 (en) 2002-12-27
KR20040007702A (ko) 2004-01-24
MY145325A (en) 2012-01-31
TWI330179B (en) 2010-09-11
BR0210920A (pt) 2008-04-08
JP4118801B2 (ja) 2008-07-16
PT1401451E (pt) 2010-02-18
KR100699959B1 (ko) 2007-03-27
RU2003137571A (ru) 2005-05-10
WO2002102782A2 (en) 2002-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2008214349A (ja) 副甲状腺ホルモンの放出を促進するキナゾリン誘導体
US6169088B1 (en) 1,3 diazines with platelet-derived growth factor receptor inhibitory activity
US5314884A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives processes for their preparation and medicaments containing them
KR100801348B1 (ko) 부갑상선 호르몬의 분비를 촉진하는아릴-퀴나졸린/아릴-2-아미노-페닐 메탄온 유도체
MXPA04005427A (es) Ligandos de receptor vainilloide y su uso en tratamientos.
AU2002325242A1 (en) Quinazoline derivatives which promote the release of parathyroid hormone
AU2002346979A1 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of disorders of the urinary tract
EP1432701A1 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of disorders of the urinary tract
NO164351B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser.
CN101559062A (zh) 可促进甲状旁腺激素释放的喹唑啉衍生物
AU2007231842B2 (en) Derivatives of aryl-quinazoline/aryl-2-amino-phenyl methanone which promote the release of parathyroid hormone

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees