CN1516584A - 螺吡唑化合物 - Google Patents

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CN1516584A
CN1516584A CNA028121767A CN02812176A CN1516584A CN 1516584 A CN1516584 A CN 1516584A CN A028121767 A CNA028121767 A CN A028121767A CN 02812176 A CN02812176 A CN 02812176A CN 1516584 A CN1516584 A CN 1516584A
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R·R·格希林
D·开尔
G·李
P·哈拉格兹罗
S·维克多里
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Abstract

通式(I)所示的化合物，式中Z、W、A、B、C、R1、R2、Q和n如本文所述。

Description

螺吡唑化合物
本申请要求提交于2001年4月18日的美国临时申请系列号60/284,675的优先权，在此将这些公开内容引入以供参考。
发明背景
慢性疼痛是造成残疾的主要原因并会造成无法言语的痛苦。成功治疗重度和慢性疼痛是医生采用阿片样物质镇痛药的主要目的，这种镇痛药是优选的药物。
直到最近，才证明在中枢神经体系(CNS)中有主要有三类阿片样物质受体，且每类都有亚型受体。这些受体类型被称为μ，δ和κ。尽管对人体不是内源的，但阿片剂对这些受体有高的亲和力，随后的研究是为了鉴定并分离这些受体的内源配体。这些配体被称为脑啡肽，内啡肽和强啡肽。
最近的实验已经鉴定了对已知受体类型具有高度同源性的阿片样物质受体样(ORL1)受体的cDNA编码。仅仅根据结构将这种新发现的受体归为阿片样物质受体，因为这种受体没有显示药理同源性。最初证明，非选择配体对μ，δ和κ受体有高亲和性而对ORL1有低亲和性。这一特征，以及还未发现内源配的事实体，产生了“孤独受体”这一术语。
随后的研究得以分离ORL1受体的内源配体并确定其结构。这种配体是一种与阿片样物质肽族成员结构类似的有17个氨基酸的肽。
ORL1受体的发现为发现新颖化合物的药物提供了机会，服用这种化合物可用于控制疼痛或受这种受体调节的其他综合症。
这里提到的所有文件，包括上述的，都全文引入以供参考。
发明的目的和概述
因此本发明的某些实施方案的目的是提供对ORL1受体具有亲和力的新颖化合物。
本发明某些实施方案的目的是提供对ORL1受体和μ，δ或κ受体中的一种或多种具有亲和力的新颖化合物。
本发明某些实施方案的目的是提供通过施用对ORL1受体具有亲和力的化合物来治疗患者慢性或急性疼痛的新颖化合物。
本发明某些实施方案的目的是提供新颖化合物，它对μ，δ和κ受体的拮抗活性大于现有的化合物，如***。
本发明某些实施方案的目的是提供通过施用对μ，δ和κ受体的拮抗活性大于现有的化合物的化合物来治疗慢性和急性疼痛的方法。
本发明某些实施方案的目的是提供通过施用非-阿片样物质化合物来治疗慢性和急性疼痛的方法，这种化合物对μ，δ和κ受体具有拮抗活性且产生的副作用低于现有现有化合物。
本发明某些实施方案的目的是提供一种化合物，所述化合物可有效用作镇痛药、消炎药、利尿药、***和神经保护剂、抗高血压药、抗焦虑药；食欲控制剂；听力调节剂；止咳药、抗哮喘药、运动活力调节剂、学***衡(water balance)的药剂、控制钠***的药剂和控制动脉血压力紊乱的药剂，以及施用所述化合物的方法。
本发明的化合物可在中枢和/或外周有效调节一种或多种阿片样物质受体(ORL-1，μ，δ和κ)的药物动力学响应。这种响应是化合物刺激(激动药)或抑制(拮抗剂)一种或多种受体的结果。某些化合物可刺激一种受体(如，μ激动药)并抑制不同的受体(如，ORL-1拮抗剂)。
通过以下详细描述可清楚看到本发明的其它目的和优点。本发明在某些实施方案中包括具有通式(I)的化合物，以及其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
其中，W是氢，C1-10烷基，C3-12环烷基，C3-12环烷基C1-4烷基-，C1-10烷氧基，C3-12环烷氧基-，被1-3个卤素取代的C1-10烷基，被1-3个卤素取代的C3-12环烷基，被1-3个卤素取代的C3-12环烷基C1-4烷基-，被1-3个卤素取代的C1-10烷氧基，被1-3个卤素取代的C3-12环烷氧基-，-COOV1，-C1-4COOV1，-CH2OH，-SO2N(V1)2，羟基C1-10烷基-，羟基C3-10环烷基-，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10环烷基-，-CON(V1)2，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，磺酰氨基C1-10烷基-，二氨基烷基-，-磺酰基C1-4烷基，六元杂环，六元杂芳环，六元杂环C1-4烷基-，六元杂芳C1-4烷基-，六元芳环，六元芳族C1-4烷基-，任选被氧代或硫代取代的五元杂环，五元杂芳环，任选被氧代或硫代取代的五元杂环C1-4烷基-，五元杂芳族C1-4烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5(＝NH)W1，-C1-5NHC(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，其中，W1是氢，C1-10烷基，C3-12环烷基，C1-10烷氧基，C3-12环烷氧基，-CH2OH，氨基，C1-4烷基氨基-，二C1-4烷基氨基-，或任选被1-3个低级烷基取代的五元杂芳环；
其中，每个V1独立选自H，C1-6烷基，C3-6环烷基，苄基和苯基；
Q是C1-8烷基，5-8元环烷基，5-8元杂环或6元芳基或杂芳基；
n是0-3的整数；
A，B和C分别是氢，C1-10烷基，C3-12环烷基，C1-10烷氧基，C3-12环烷氧基，-CH2OH，-NHSO2，羟基C1-10烷基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-，二C1-4烷基氨羰基-，酰氨基-，酰氨基烷基-，酰胺，磺酰氨基C1-10烷基-或A-B可以一起形成C2-6桥或B-C可以一起形成C3-7桥或A-C可以一起形成C1-5桥；
Z选自一根键，直链或支链C1-6亚烷基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被一个或多个低级烷基，羟基，卤素或烷氧基取代；
R1选自氢，C1-10烷基，C3-12环烷基，C2-10链烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12环烷基氨基-，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10环烷基-，NH2SO2-，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-，二C1-4烷基氨羰基-，苄基，C3-12环链烯基-，单环、二环或三环芳基或杂芳环，杂-单环，杂-二环体系和式(II)的螺环体系：
Figure A0281217600131
其中，X1和X2分别选自NH，O，S和CH2；且其中所述R1的烷基，环烷基，链烯基，C1-10烷基氨基-，C3-12环烷基氨基-或苄基任选地被1-3个选自卤素，羟基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，氰基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基C1-10烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，五元杂芳族C0-4烷基-，苯基，苄基，苄氧基的取代基取代，所述苯基，苄基和苄氧基任选被1-3个选自卤素，C1-10烷基-，C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；且其中所述C3-12环烷基，C3-12环烯基，单环、二环或三环芳基，杂芳环，杂-单环，杂-二环体系或式(II)的螺环体系任选被1-3个选自卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，苯基，苄基，苯氧基和苄氧基的取代基取代，其中所述苯基，苄基，苯氧基或苄氧基任选被1-3个选自卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；
R2选自氢，C1-10烷基，C3-12环烷基-和卤素，所述烷基或环烷基任选被氧代，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代。
本发明在一些实施方案中包含具有通式(IA)的化合物，以及其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
Figure A0281217600132
其中，
n是0-3的整数；
Z选自一根键，-CH2-，-NH-，-CH2O-，-CH2CH2-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未被取代或被低级烷基，卤素，羟基或烷氧基取代；
R1选自氢，C1-10烷基，C3-12环烷基，C2-10链烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12环烷基氨基-，苄基，C3-12环烯基-，单环、二环或三环芳基或杂芳环，杂-单环，杂-二环体系和式(II)的螺环体系：
Figure A0281217600141
其中，X1和X2分别选自NH，O，S和CH2；
所述单环芳基优选为苯基；
所述双环芳基优选为萘基；
所述烷基，环烷基，链烯基，C1-10烷基氨基，C3-12环烷基氨基或苄基任选被1-3个选自卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，苯基，苄基，苄氧基的取代基取代，所述苯基，苄基和苄氧基任选被1-3个选自卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；
所述C3-12环烷基，C3-12环烯基，单环、二环或三环芳基，杂芳环，杂-单环，杂-二环体系和式(II)的螺环体系任选被1-3个选自卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，苯基，苄基，苯氧基和苄氧基的取代基取代，其中所述苯基，苄基，苯氧基和苄氧基任选被1-3个选自卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；
R2选自氢，C1-10烷基，C3-12环烷基和卤素，所述烷基任选被氧代基团取代。
在某些优选的式(I)的实施方案中，Q是苯基或含有1-3个氮原子的六元杂芳基。
在某些优选的式(I)或(IA)的实施方案中，R1烷基是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基。
在某些优选的式(I)或(IA)的实施方案中，R1环烷基是环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基或降冰片基。
在其它优选的式(I)或(IA)的实施方案中，R1二环体系是萘基。在其它优选的式(I)或式(IA)的实施方案中，R1二环体系是四氢萘基或十氢萘基，且R1三环体系是二苯并环庚基。在其它优选的实施方案中，R1是苯基或苄基。
在其它优选的式(I)或(IA)的实施方案中，R1二环芳环是10元环，优选喹啉或萘基。
在其它优选的式(I)或(IA)的实施方案中，R1二环芳环是9元环，优选茚基。
在某些式(I)或(IA)的实施方案中，Z是一根键，甲基或乙基。
在某些式(I)或(IA)的实施方案中，Z基团被最大限度地取代，即在Z基团上没有任何氢取代基。例如，如果Z基团是-CH2-，用两个甲基进行取代便可从Z基团CH2-上除去氢。
在其它优选的式(I)或(IA)的实施方案中，n是0。
在某些式(I)或(IA)的实施方案中，X1和X2都是0。
在某些式(I)的实施方案中，W是-CH2C＝ONH2，-C(NH)NH2，吡啶基甲基，环戊基，环己基，呋喃基甲基，-C＝OCH3，-CH2CH2NHC＝OCH3，-SO2CH3，CH2CH2NHSO2CH3，呋喃基羰基-，甲基吡咯基羰基-，二唑羰基-，吡咯甲基-，三氟乙基-，羟基乙基-，氰基甲基-，氧代-噁唑甲基-或二唑甲基-。
在某些式(I)的实施方案中，ZR1是环己基乙基-，环己基甲基-，环戊基甲基-，二甲基环己基甲基-，苯乙基-，吡咯基三氟乙基-，噻吩基三氟乙基-，吡啶基乙基-，环戊基-，环己基-，甲氧基环己基-，四氢吡喃基-，丙基哌啶基-，吲哚基甲基-，吡唑基戊基-，噻唑基乙基-，苯基三氟乙基-，羟基己基-，甲氧基己基-，异丙氧基丁基-，己基-或氧杂环辛基丙基(oxocanylpropyl)-。
在某些式(I)的实施方案中，至少ZR1或W其中之一是-CH2COOV1，四唑基甲基-，氰基甲基-，NH2SO2甲基-，NH2SO甲基-，氨羰基甲基-，C1-4烷基氨羰基甲基-或二C1-4烷基氨羰基甲基-。
在某些式(I)的实施方案中，ZR1是3，3二苯基丙基，它任选在丙基的第3个碳上被-COOV1，四唑基C0-4烷基-，氰基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-或二C1-4烷基氨羰基-取代。
在式(I)或(IA)的其它实施方案中，ZR1可以是
Figure A0281217600151
其中，
Y1是R3-(C1-C12)烷基，R4-芳基，R5-杂芳基，R6-(C3-C12)环-烷基，R7-(C3-C7)杂环烷基，-CO2(C1-C6)烷基，CN或-C(O)NR8R9；Y2是氢或Y1；Y3是氢或(C1-C6)烷基；或Y1，Y2和Y3，和它们所接的碳原子一起形成以下结构之一：
Figure A0281217600161
或
Figure A0281217600162
其中，r是0-3；w和u分别为0-3，条件是w和u之和是1-3；c和d分别是1或2；s是1-5；和环E是稠合的R4-苯基或R5-杂芳环；
R10是独立选自H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9和-(C1-C6)烷基-NR8R9的1-3个取代基；
R11是独立选自R10，-CF3，-OCF3，NO2和卤素的1-3个取代基，或者相邻环碳原子上的R11取代基可以一起形成亚甲基二氧环或亚乙基二氧环；
R8和R9分别选自氢，(C1-C6)烷基，(C3-C12)环烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基；
R3是独立选自H，R4-芳基，R6-(C3-C12)环烷基，R5-杂芳基，R7-(C3-C7)杂环烷基，-NR8R9，-OR12和-S(O)0-2R12的1-3个取代基；
R6是独立选自H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-NR8R9，-OR12和-SR12的1-3个取代基；
R4是1-3个取代基，所述取代基独立选自氢，卤素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)环烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-SO2R8，-SOR8，-SR8，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-COCF3，-OCOR8，-OCO2R8，-COOR8，-(C1-C6)烷基-NHCOOC(CH3)3，-(C1-C6)烷基-NHCOCF3，-(C1-C6)烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-NHCONH-(C1-C6)-烷基和
Figure A0281217600171
其中，f是0-6；或者相邻环碳原子上的R4取代基可以一起形成亚甲基二氧环或亚乙基二氧环；
R5是独立选自氢，卤素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)环烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-OCOR8，-OCO2R8和-COOR8的1-3个取代基；
R7是H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9或-(C1-C6)烷基-NR8R9；
R12是H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-(C1-C6)烷基-OR8，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-(C1-C6)烷基-SR8，或芳基(C1-C6)烷基；
R13是独立选自H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和卤素的1-3个取代基；
R14独立选自H，(C1-C6)烷基和R13-C6H4-CH2-。
当用在这里时，术语“烷基”表示具有一个根和1-10个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基。烷基的例子包括甲基，丙基，异丙基，丁基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基和戊基。支链烷基是指一个或多个烷基，如甲基，乙基或丙基，取代直链烷基链中-CH2-基团上的一个或两个氢。术语“低级烷基”是指具有1-3个碳原子的烷基。
术语“烷氧基”是指与氧基连接的如上定义的“烷基”。
术语“环烷基”表示具有一个根和3-12个碳原子的非芳香性单环或多环烃环体系。单环环烷基环的例子包括环丙基，环戊基和环己基。多环环烷基环的例子包括金刚烷基和降冰片基。
术语“链烯基”表示具有一个根和2-10个碳原子的含有碳碳双键的直链或支链脂肪族烃基。
“支链”链烯基是指一个或多个烷基，如甲基，乙基或丙基，取代直链链烯基链中-CH2-或-CH＝上的一个或两个氢。链烯基的例子包括乙烯基，1-和2-丙烯基，1-，2-和3-丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，2-丙烯基，庚烯基，辛烯基和癸烯基。
术语“环烯基”表示非芳香性具有一个根和3-12个碳原子的含有碳碳双键的单环或多环烃环体系。单环环烯基环的例子包括环丙烯基，环戊烯基，环己烯基或环庚烯基。多环环烯基环的例子有降冰片烯基。
术语“芳基”表示含有1、2或3个环并含有一个根的碳环芳环体系，这些环可以悬挂或稠合的方式连接在一起。芳基的例子包括苯基，萘基和苊基。
术语“杂环”指在环中有一个或多个杂原子(碳以外的原子)并含有一个根的环状化合物。环可以是饱和、部分饱和或不饱和的，且所述杂原子可选自氮，硫和氧。饱和的杂环基的例子包括饱和的含有1-4个氮原子的3-6元杂-单环基团，如吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基；饱和的含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的3-6元杂-单环基团，如吗啉基；饱和的含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的3-6元杂-单环基团，如噻唑烷基。部分饱和的杂环基的例子包括二氢噻吩，二氢吡喃和二氢呋喃。其它杂环基团可以是被杂原子取代的7-10元碳环，如氧杂环辛基(oxocanyl)和硫氰基(thiocanyl)。当杂原子是硫时，硫可以是二氧化硫，如二氧硫氰(thiocanyldioxide)。
术语“杂芳基”是指不饱和的杂环基，其中“杂环”如上所述。杂芳基的例子包括不饱和的含有1-4个氮原子的3-6元杂-单环基团，如吡咯基，吡啶基，嘧啶基和吡嗪基；不饱和的含有1-5个氮原子的稠合杂环基团，如吲哚基，喹啉基和异喹啉基；不饱和的含有一个氧原子的3-6元杂-单环基团，如呋喃基；不饱和的含有一个硫原子的3-6元杂-单环基团，如噻吩基；不饱和的含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的3-6元杂-单环基团，如噁唑基；不饱和的含有1-2个氧原子和1-3的氮原子的稠合的杂环基团，如苯并噁唑基；不饱和的含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的3-6元杂-单环基团，如噻唑基；以及不饱和的含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的稠合的杂环基团，如苯并噻唑基。术语“杂芳基”还包括不饱和的杂环基，其中，“杂环”如上所述，所述杂环基团与芳基稠合，芳基如上所述。稠合基的例子包括苯并呋喃，苯并间二氧杂环戊烯(benzdioxole)和苯并噻吩。
当用在这里时，术语“杂环C1-4烷基”，“杂芳C1-4烷基”等是指与C1-4烷基键合的环状结构。
这里所述的所有环状结构都可接在任何可能的连接点，这些连接点是精通此领域的技术人员已知的。
当用在这里时，术语“患者”包括人或动物，如宠物或家畜。
当用在这里时，术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘或叔胺(alabamide)。
这里揭示的本发明包括所述化合物所有的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括但不限于金属盐如钠盐，钾盐，铯盐等；碱土金属盐如钙盐，镁盐等；有机胺盐如三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二环己胺盐，N，N’-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐等；有机酸盐如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐等；磺酸盐如甲磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐等；氨基酸盐如精氨酸盐，天冬氨酸盐，谷氨酸盐等。
这里揭示的本发明还包括所述化合物的所有前体药物。前药是指可在体内释放活性亲本的任何共价结合的载体。
这里揭示的本发明还包括所述化合物的体内代谢产物。例如，这种产物可主要由酶促过程由所施用的化合物经过氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等作用而得。因此，本发明包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触一段足以产生其代谢产物的时间的过程而产生的化合物。这种产物通常通过以下方法加以鉴定：制备经放射性标记的本发明的化合物，在肠胃外将可测剂量的这种化合物施用于动物，如大鼠，小鼠，豚鼠，猴或人，经过充足的代谢时间后从尿液、血液或其它生物样品中分离其转化产物。
这里揭示的本发明还包括用同位素标记的所示化合物，标记是用有不同原子量或原子质量数的原子替代一个或多个原子。可掺入所示化合物的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F和36Cl。这里所示的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，因此有对映体、非对映异构体和其它立体异构体形式。本发明还包括其所有这种可能的形式以及它们的外消旋和拆分形式以及它们的混合物。当这里所述的化合物含有烯族双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，是包括E和Z几何异构体。所有的互变异构体也都包括在本发明内。‘当用在这里时，术语″立体异构体″通常是指各种分子所有的异构体，它们仅在原子的空间取向上不同。它包括对映体和相互不成镜像的有一个以上手性中心的化合物的异构体(非对映异构体)。
术语″手性中心″是指连有四个不同基团的碳原子。
术语″对映异构体″或″对映体的″是指与其镜像不能重叠因而具有光学活性的分子，其中，所述对映体在一个方向上绕偏振光平面旋转，其镜像在相反方向上绕偏振光平面旋转。
术语″外消旋的″是指等量的对映体的混合物，它没有光学活性。
术语″拆分″是指将一个分子两种对映形式之一分离或浓缩或除去。
术语“调节”在这里用于ORL-1受体是指在受试者中通过(1)抑制或活化受体，或(2)直接或间接影响受体活性的正常调节来调节物动力学响应(如镇痛)。可调节受体活性的化合物包括激动药，拮抗剂，激动药/拮抗剂的混合物以及直接或间接影响受体活性调节的化合物。
本发明某些优选的化合物包括：
8-(4-丙基环己基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(5-甲基己-2-基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-降冰片基-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(十氢-2-萘基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(环辛基甲基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-[4-(2-丙基)-环己基]-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(1，3-二氢茚-2-基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-[(萘-2-基-甲基)]-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(对苯基苄基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-[4，4-二(4-氟代苯基)丁基]-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(苄基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]-环庚烯-5-基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(3，3-二(苯基)丙基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(对苄氧基苄基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(环辛基甲基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
另一优选的化合物是8-(苊-9-基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明也提供任一所述化合物在制备用于治疗疼痛及通过阿片样物质受体例如ORL-1受体调节的其它症状的药物中的用途。
发明详述
本发明的化合物可以给任何需要调节阿片样物质和OPL1受体的人服用。服用方式可以口服或局部用药，通过栓剂、吸入或者肠道外用药。
本发明也包括上述化合物在药学上可接受的所有盐。本领域的技术人员知道，本发明所述化合物的酸加合盐可以使用各种已知的方式使所述化合物和合适的酸反应来制备。
可以使用各种口服剂型，包括固体形式如药片、凝胶帽(gelcap)、胶囊、加糖衣的药片(caplet)、颗粒剂、锭剂和散剂，以及液体形式如乳液、溶液和悬浮液。本发明的化合物可以单独服用或者和本领域的那些技术人员已知的各种药学上可接受的载体和赋形剂一起使用，包括但不限于稀释液、悬浮剂、增溶剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂和润滑剂等。
当把本发明的化合物加入口服药片中时，这种药片可以被压制、研磨成粉、覆上肠溶包衣、覆上糖衣、覆上薄膜、多次压制或具有多层。液体口服剂型包括水性和非水性溶液、乳液、悬浮液和溶液和/或由非泡腾颗粒重新形成的包含合适溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、着色剂和香料的悬浮液。当本发明的化合物通过肠道外注射时，它们可以呈例如等渗压的无菌溶液形式。或者，当本发明的化合物被吸入时，它们可以配制成干的气溶胶，或者配制成水溶液或部分为水的溶液。
此外，当把本发明的化合物加入口服剂型中时，这种剂型可以立即将所述化合物释放到胃肠道中，或者通过胃肠道进行控释和/或缓释。本领域的那些技术人员熟知各种控释制剂和/或缓释制剂，并可以将其和本发明所述的制剂一起使用。所述控释和/或缓释可以通过例如口服剂型上的涂层或通过将本发明的化合物加入控释基质和/或缓释基质中形成。
在Handbook of Pharmaceutical Excipients，American PharmaceuticalAssociation(1986)中说明了可以用于配制口服剂型的在药学上可接受的载体和赋形剂的具体例子。在Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman，Lachman and Schwartz，editors)2nd edition，published by Marcel Dekker，Inc.中说明了制备固体口服剂型的技术和组合物。在Remington’sPharmaceutical Sciences(Arthur Osol，editor)，1553B1593(1980)中也说明了用于制备药片(压制和模制)、胶囊(硬和软明胶)和药丸的技术和组合物。在Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，(Lieberman，Rieger andBanker，editors)published by Marcel Dekker，Inc.中说明了制备液体口服剂型的技术和组合物。
当把本发明的化合物通过注射(例如，连续输注或推注(bolus))进行肠胃外给药时，用于肠胃外给药的制剂可是呈油状或水性载体中的悬浮液、溶液、乳液形式，这种制剂还可以包含药学上必需的添加剂，如稳定剂、悬浮剂、分散剂等。本发明的化合物可以成粉末状，用于重新形成可注射药剂。
在某些实施方式中，本发明的化合物可以和至少一种其他的治疗剂混合使用。治疗剂包括但不限于μ-阿片样物质激动药；非-阿片样物质镇痛药；非类固醇类消炎药；Cox-II抑制剂；止吐剂；β-肾上腺素能阻断剂；抗惊厥药；抗抑郁药；Ca2+-通道阻断剂；抗癌剂以及它们的混合物。
在某些实施方式中，本发明的化合物可以和μ-阿片样物质激动药混合配制成药物剂型。在本发明药剂中包含的μ-阿片样物质激动药包括但不限于阿芬太尼，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，苄基***，贝齐米特，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他秦，可待因，地素***，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，***，双氢可待因，双氢***，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻吩丁烯胺，吗苯丁酯，地匹哌酮，依地佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基***，依托尼秦芬太尼，二乙酰***，氢可酮，氢***酮，羟哌替啶，异***，凯托米酮，左啡喃，左芬啡烷，洛芬太尼，哌替啶，美他酚，美他佐辛，***，麦托朋，***，麦罗啡，纳布啡，罂粟碱，***二烟酸，左旋3-羟***烷，去甲***，纳洛芬，去甲***，诺匹哌酮，***，羟考酮，羟氢***酮，阿片金碱，戊唑辛，苯吗庚酮，非诺啡烷，苯唑星，苯哌利定，匹米诺定，哌腈米特，普罗庚嗪，普鲁米多，丙哌利定，丙吡兰，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲马多，其药学上可接受的盐以及它们的混合物。
在某些优选的实施方式中，所述μ-阿片样物质激动药选自可待因，氢***酮，氢可酮，羟考酮，双氢可待因，双氢***，***，曲马多，羟氢***酮，其药学上可接受的盐以及它们的混合物。
在本发明另一实施方式中，所述药剂包含用于治疗疼痛和/或炎症的Cox-II抑制剂和5-脂肪氧化酶抑制剂的混合物。在美国专利No.6,136,839中说明了合适的Cox-II抑制剂和5-脂肪氧化酶抑制剂以及它们的混合物，其内容整体参考引用于此。Cox-II抑制剂包括但不限于罗非昔布(Vioxx)，塞来昔布(Celebrex)，DUP-697，氟舒胺(flosulide)，美罗昔康，6-MNA，L-745337，萘丁美酮，尼美舒利，NS-398，SC-5766，T-614，L-768277，GR-253035，JTE-522，RS-57067-000，SC-58125，SC-078，PD-138387，NS-398，氟舒胺，D-1367，SC-5766，PD-164387，依托里昔布，伐地昔布和帕瑞昔布或其药学上可接受的盐或其对映体或互变异构体。
本发明的化合物也可以和非-阿片样物质镇痛药例如非类固醇类消炎药一起混合成剂型，它包括阿斯匹林，布洛芬，双氯芬酸，萘普生，苯噁洛芬，氟比洛芬，非诺洛芬，氟布芬，酮洛芬，吲哚洛芬，吡罗洛芬，卡洛芬，噁丙嗪，普拉莫洛芬，莫罗洛芬，三噁洛芬，舒洛芬，氨基洛芬，噻洛芬酸，氟洛芬，布氯酸，茚甲新，舒林酸，托美丁，苯酰吡酸钠，齐多美辛，阿西美辛，芬替酸，环氯茚酸，oxpinac，甲灭酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸，尼氟酸托芬那酸，二氟尼柳，氟苯柳，吡罗昔康，舒多昔康或伊索昔康，其药学上可接受的盐，及其混合物。本发明剂型中包含的其它合适的非-阿片样物质镇痛药包括但不限于以下镇痛药、解热药和非类固醇类消炎药类的化学物质：水杨酸衍生物，包括阿斯匹林，水杨酸钠，胆碱镁三水杨酸盐，双水杨酯，二氟尼酸，水杨基水杨酸，柳氮磺吡啶和奥沙拉嗪(olsalazin)；对-氨基苯酚衍生物包括醋氨酚；吲哚和吲哚美新，包括茚甲新，舒林酸和依托度酸；杂芳基乙酸，包括托耳米丁，双氯酚酸钠和酮咯酸；邻-氨基苯甲酸(fenamates)，包括甲灭酸和甲氯灭酸；烯醇酸，包括oxicams(吡罗西康，替诺昔康)和吡唑烷二酮(二苯丁唑酮，oxyphenthartazone)；和alkanones，包括萘丁美酮。本发明所用药物中包含的NSAID的详细说明可见Paul A.Insel“用于治疗痛风的镇痛药和消炎剂及药物”刊于Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，617-57(Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon，Eds.，第9版，1996)，和Glen R.Hanson Analgesic，Antipyretic and Anit-Inflammatory Drugs in Remington：The Science and Practice of Pharmacy第II卷，1196-1221(A.R.Gennaro，第19版，1995)，其内容整体参考引用于此。
在某些实施方式中，本发明的化合物可以和抗偏头痛药一起混合，配制成药物剂型。抗偏头痛药包括但不限于阿吡必利，双氢麦角胺，多拉司琼，麦角柯宁碱，麦角异克宁碱，麦角隐亭，麦角，麦角胺，醋酸氟美烯酮，胺磺异丙嗪，麦角乙脲利舒脲，洛美利嗪，二甲麦角新碱苯呋庚胺，苯噻啶以及它们的混合物。
也可以使用其它治疗剂如止吐药作为助剂来降低任何潜在的副作用。合适的止吐药包括但不限于甲氧氯普胺，多潘立酮，普鲁氯嗪，异丙嗪，氯丙嗪，三甲氧苯酰胺，昂丹司琼，格拉司琼，羟嗪，乙酰亮氨酸单乙醇胺(acethylleucine monoethanolamine)，阿立必利，阿扎司琼，苯喹胺，氨醇醋茶碱(bietanautine)，氨溴回胺，氯苯丁嗪，氯波必利，赛克利嗪，乘晕宁，地芬尼多，多拉司琼，美其敏，烯丁硫比妥，甲磺哌丙嗪，***隆，奥昔喷地(oxyperndyl)，匹哌马嗪，东莨菪碱，舒必利，四氢***酚，硫乙拉嗪，硫丙拉嗪，托烷司琼以及它们的混合物。
在某些实施方式中，本发明的化合物可以和β-肾上腺素能药阻断剂混合，配制成药物剂型。合适的β-肾上腺素能药阻断剂包括但不限于醋丁洛尔，心得舒，amosulabol，阿罗洛尔，阿替洛尔，苯呋洛尔，倍他洛尔，倍凡洛尔，比索洛尔，波吲洛尔，布库洛尔，布非洛尔，丁呋洛尔，布尼洛尔，盐酸布替君，丁非洛尔，卡拉洛尔，卡替洛尔，卡维地洛，赛利洛尔，塞他洛尔，氯拉洛尔，地来洛尔，依泮洛尔，艾司洛尔，茚诺洛尔，拉贝洛尔，左布诺洛尔，甲吲洛尔，美替洛尔，美托洛尔，莫普洛尔，纳多洛尔，萘肟洛尔，奈必洛尔，硝苯洛尔，尼普地洛，氧烯洛尔，喷布洛尔，心得乐，醋氨心安，普罗纳赛洛，心得安，心得怡，硫氧洛尔，他林洛尔，特他洛尔，替利洛尔，噻吗洛尔，托利洛尔和希苯洛尔。
在某些实施方式中，本发明的化合物可以和抗惊厥药混合，配制成药物剂型。合适的抗惊厥药包括但不限于乙酰苯丁酰脲，阿布妥因，阿洛双酮，氨鲁米特，4-氨基3-羟丁酸，苯乳胺，苄氯丙酰胺，布拉氨酯，溴化钙，氨甲酰氮，溴乙桂胺，氯甲噻唑，氯硝西泮，癸氧酰胺，地沙双酮，二甲双酮，去氧苯妥英(doxenitroin)，双甲酰苯比妥，乙双酮，乙琥胺，乙苯妥英，非氨酯，对氟苯乙砜，加巴喷丁，5-羟基色氨酸，拉莫三嗪，溴化镁，硫酸镁，美芬妥英，甲苯比妥，美沙比妥，1-甲基苯乙妥英，甲琥胺，5-甲基-5-(3-菲基)-乙内酰脲，3-甲基-5-苯基乙内酰脲，甲溴丙巴比妥，硝甲西泮，硝基安定，卡巴西亚肟，甲乙双酮，苯乙酰脲，苯二乙巴比妥，苯丁酰脲，***，苯琥胺，苯基甲基巴比妥酸，苯妥英，苯噻妥英钠，溴化钾，pregabaline，普里米酮，丁酰胺，溴化钠，茄属(solanum)，溴化锶，琥氯苯磺胺，噻嗪磺胺，四氢萘妥英，硫加宾，托吡酯，三甲双酮，丙戊酸，丙戊酰胺，氨己烯酸和唑尼沙胺。
在某些实施方式中，本发明的化合物可以和抗抑郁药混合，配制成药物剂型。合适的抗抑郁药包括但不限于苯奈达林，卡罗沙酮，西酞普兰，二甲沙生，芬咖明，吲达品，盐酸茚洛嗪，奈福泮，诺米芬辛，羟色氨酸，奥昔哌汀，帕罗西汀，舍曲林，硫西新，曲唑酮，苯酰甲苄肼，异丙氯肼，异烟酰异丙肼，异恶唑肼，烟肼酰胺，奥她莫辛，苯乙肼，可替宁，罗利普令，咯利普兰，马普替林，美曲吲哚，米安色林，米氮平，阿地***，阿密曲替林，氧阿米替林，阿莫沙平，布替林，氯米帕明，地美替林，地昔帕明，二苯西平，二甲他林，度硫平，多虑平，氟西嗪，丙咪嗪，丙咪嗪正-氧化物，伊普吲哚，洛菲帕明，美利曲辛，美他帕明，去甲替林，诺昔替林，奥匹哌醇，苯噻啶，丙吡西平，普罗替林，奎纽帕明，噻奈普汀，曲米帕明，阿屈非尼，苯乃静，安非他酮，布他西丁，地奥沙屈，度洛西汀，依托哌酮，非巴氨酯，非莫西汀，氯苯己基戊二醇，氟西汀，氟伏沙明，血卟啉，金丝桃素，苯基六氢吡啶甲醇乙酸酯，美地沙明，米那普令，米那普林，吗氯贝胺，奈法唑酮，奥沙氟生，吡贝拉林，普罗林坦，吡啶琥醇，利坦色林，罗克吲哚，氯化铷，舒必利，坦度螺酮，托扎啉酮，托芬那辛，托洛沙酮，强内心百乐明，左旋色氨酸，文拉法辛，维洛沙秦和齐美定。
在某些实施方式中，本发明的化合物可以和Ca2+通道阻断剂混合，配制成药物剂型。合适的Ca2+通道阻断剂包括但不限于苄普地尔，clentiazem，地尔硫，芬地林，戈洛帕米，米贝拉地尔，甲基乙烯胺，司莫地尔，特罗地林，戊脉安，氨氯地平，阿雷地平，巴尼地平，贝尼地平，西尼地平，依福地平，依高地平，非洛地平，伊拉地平，拉西地平，乐卡地平，马尼地平，尼卡地平，硝苯地平，尼伐地平，尼莫地平，尼索地平，尼群地平，桂利嗪，氟桂利嗪，利多氟嗪，洛美利嗪，苄环烷，依他苯酮，泛托法隆和哌克昔林。
在某些实施方式中，本发明的化合物可以和抗癌药混合，配制成药物剂型。合适的抗癌药包括，但是不限于，阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林霉素；阿扎胞苷；阿扎替派；含氮霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸必桑郡(盐酸必桑郡hydrochloride)；双奈法德二甲磺酸盐甲磺酸盐；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；亚硝脲氮芥；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉曲滨；克力那托甲磺酸盐(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；地扎胍宁甲磺酸盐；地吖醌；多西他赛；阿霉素；盐酸阿霉素；屈洛昔芬；屈洛昔芬柠檬酸盐；屈他雄酮丙酸盐；偶氮霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸盐钠；依他硝唑；依托泊甙；依托泊甙磷酸盐；氯苯乙嘧啶；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氮尿苷；氟达拉滨磷酸盐；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白介素2(包括重组白介素2或rIL2)，干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-Ia；干扰素γ-Ib；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素I；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；氨甲喋呤；氨甲喋呤钠；氯苯氯啶(metoprine)；美妥替哌；米丁度胺；米特卡辛；丝裂红素；米托洁林；丝裂马菌素；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫衫醇；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；波尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；斯帕磷酸钠；稀疏霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊甙；替罗昔隆；睾内酪；硫唑鸟嘌呤；巯鸟嘌呤；噻替派；磺唑呋啉；替拉扎明；托瑞米芬柠檬酸盐；醋酸曲托龙；曲西立滨磷酸盐；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；长春瑞宾酒石酸盐；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。其他的抗癌药包括，但不限于20-表-1，25二羟维生素D3(20-epi-1，25 dihydroxyvitamin D3)；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；acylfulvene；adecypenol；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；雄茸交酯；血管发生抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗-背根化形态发生蛋白-1(anti-dorsalizingmorphogenetic protein-1)；抗雄性激素，***癌；抗***；抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸；蚜肠菌素甘氨酸盐；细胞凋亡基因调制剂；细胞凋亡调节剂；外尿酸ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；重氮霉素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚；苯甲酰星形孢菌素；β-内酰胺衍生物；β-alethine；betaclamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；必桑郡；吖丙啶基精胺；双奈法德；bistrateneA；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；buthionine sulfoximine；卡泊三醇；抑激酶素C；喜树碱衍生物；canarypox IL-2；卡培他滨；羧酰胺-氨基***；羧酸氨基***；CaRest M3；CARN 700；得自软骨的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；澳粟精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹噁啉磺胺磺胺；西卡前列素；顺式-卟啉；克拉曲滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；combretastatin A4；combretastatin类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；cryptophycin 8；cryptophycin A衍生物；curacin A；环戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷酯(ocfosfate)；细胞溶解因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢海鞘环肽B；地洛瑞林；地塞美松；dexifosfamide；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；海鞘环肽B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮胞苷；二氢紫杉醇9-二噁霉素；苯基苯螺莫司汀；多西他赛；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈***酚；duocarmycin SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；***激动药；***拮抗剂；依他硝唑；依托泊甙磷酸盐；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；黄酮吡醇；氟噻司汀；氟甾酮；氟达拉滨；盐酸氟桑红霉素(fluorodaunorubicin hydrochloride)；福酚美克；氟美坦；福司曲星；福莫司汀；钆替沙林(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；白明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；双乙酰胺；调蛋白(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑吖啶酮；咪喹莫特；免疫增强药肽；***-1受体抑制剂；干扰素激动药；干扰素类；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；呋喃戊酮醇，4-；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalideF；lamellarin-N三乙酸盐；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白血球a干扰素；亮丙瑞林+***+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性的聚胺类似物；亲脂的二糖肽；亲脂的铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；texaphyrin镥(lutetium texaphyrin)；lysofylline；裂解肽；美坦新；甘露糖抑制素A；马力马司他；马索罗酚；脉丝平；竹桃溶素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；merbarone；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配双链的RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；丝裂毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒促性素；单磷酰基脂A+分枝杆菌细胞壁骨骼；莫哌达醇；多抗药性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制基因-1的治疗；芥末抗癌剂；mycaperoxide B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+戊唑辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；尼沙霉素；一氧化氮调节子；硝基氧抗氧剂；nitrullyn；06-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导物；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫衫醇；紫衫醇类似物；紫衫醇衍生物；派劳胺；棕榈酰根霉素；帕米磷酸；人参三醇；帕诺米芬；parabactin；帕折普汀；天门科酰胺酶；培得星；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；吩嗪霉素；乙酸苯酯；磷酸抑制剂；溶链菌；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetinA；placetin B；纤溶酶原激活药抑制剂；铂配合物；铂化合物；铂-三胺配合物；卟吩姆钠；泊非霉素；强体松；丙基-二-吖啶酮；***素J2；蛋白酶体抑制剂；基于A蛋白的免疫调节物；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白质的酪胺酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡哆基化的血红素聚氧乙烯结合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂  ras-GAP抑制剂；去甲基化的瑞替普汀；铼关于186依替膦酸钠；根霉素；核酶；RII视黄酰胺；罗谷亚胺；rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭Sdi 1个拟态的；司莫司汀；得自老衰的抑制剂1；感觉寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节子；单一链抗原结合蛋白质；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白质；索钠明；斯帕磷酸；spicamycin D；螺莫司汀；斯耐潘定；海绵抑制素1；鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞***抑制剂；stipiamide；溶基质素；抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；豌豆素；合成物质糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊甙；四氯癸氧化物；tetrazomine；thaliblastine；硫代珊瑚精；凝血细胞生成素；凝血细胞生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动药；胸腺曲南；甲状腺剂刺激激素；锡乙基初红紫素；替拉扎明；环戊二烯钛二氯化物；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；tyrphostins；UBC抑制剂；乌苯美司；窦衍生的生长因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；载体体系，红血球基因疗法；维拉雷锁；veramine；verdins；维替泊芬；长春瑞宾；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；和净司他丁stimalamer。
本发明的化合物和其它治疗剂可以起叠加作用，或者更好是其协同作用。在优选的实施方式中，服用包含本发明化合物的组合物的同时可以服用另一种治疗剂，它可以是和所述包含本发明化合物的组合物相同的组合物部分或者不同的组合物。在另一实施方式中，包含本发明化合物的组合物在服用另一种治疗剂之前或之后服用。
当通过口腔、胃肠外或者局部途径给哺乳动物给药时，患者每天单独服用本发明化合物的剂量或者作为分剂量约为0.01-3000mg/kg体重，较好约为0.01-1000mg/kg体重。但是，根据治疗对象的体重和身体条件(例如，肝脏和肾脏功能)、治疗的疼痛程度、症状的严重程度、给药的途径、剂量间隔的频率、存在的任何有害副作用和使用的具体化合物等必定存在一定变化。
本发明的化合物和人类ORL-1受体的结合亲和力Ki较好约为500nM或以下、100nM或以下、50nM或以下、20nM或以下，或者5nM或以下。如下所述，本领域的技术人员可以通过使用来自表达人类阿片样物质受体样受体(ORL-1)的重组细胞HEK-293的细胞膜进行化验来测量所述结合亲和力Ki。
以下实施例说明本发明的各种特征，并不是以任何方式限制所述权利要求书。
                            实施例1
                         合成螺环首基
Figure A0281217600301
步骤：
在-40℃下，往在THF中刚刚制备的LDA溶液(1.1当量)加入1(1当量)的THF溶液。将所述反应混合物升温至室温(室温)，并搅拌1小时。冷却至-20℃之后，滴加苯甲酰氯(2，1.2当量)在THF中的溶液。在-20℃下搅拌1小时并在室温下搅拌16小时之后，将所述反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯进行提取。用饱和氯化铵、盐水洗涤所述有机提取物，并用MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂制得呈油状的粗制3，它无需纯化即可用于下一步。
1H-NMR(CDCl3)：d1.08(t，3H)，2.28(t，4H)，2.43(m，2H)，2.54(m，2H)，3.46(s，2H)，4.13(q，2H)，7.21-7.31(m，5H)，7.39(m，2H)，7.49(m，1H)，7.79(m，2H)。
往3(1当量)的乙醇溶液中加入水合肼(3当量)。回流12小时之后，将所述反应混合物冷却至室温，并过滤所述粗产物。从乙醇中重结晶所述固体，制得白色固体4。
1H-NMR(DMSO)：d1.67(d，2H)，2.23(dt，2H)，2.62(dd，2H)，2.83(dt，2H)，3.56(s，2H)，7.25(m，1H)，7.35(m，4H)，7.50(m，3H)，7.78(m，2H)。
在室温下，在50psi氢气中氢化甲醇中的化合物4(1当量)和Pd(OH)2(0.2当量)20小时。过滤并蒸发，制得粗产物5。从乙醇中进行重结晶，制得纯的白色固体5。
1H-NMR(DMSO)：d1.50(d，2H)，2.12(m，2H)，2.73(m，2H)，3.28(m，2H)，7.45(m，3H)，7.86(d，2H)。
实施例2
连接尾基
按以下步骤将尾基连接到所述首基上：
Figure A0281217600311
烷基化的一般步骤：
往胺(1当量)和三乙胺(1当量)的二甲基甲酰胺溶液中加入一分1当量烷基溴或者烷基氯。搅拌所述混合物并在80℃下加热过夜。完成TLC指示的所述反应。通过加入水并且之后使用1N的NaOH将pH调至10来终止所述反应。使用Et2O提取所述混合物2次。使用碳酸钾干燥所述合并的有机提取物，并蒸发溶剂，之后使用色谱法制得纯产物。
还原性胺化的一般步骤：
往甲醇中的酮或醛(1当量)、胺(1当量)和乙酸(1当量)混合物中加入一份氰基氢硼化钠(1.4当量)。在室温下将所述混合物搅拌过夜。完成TLC指示的所述反应。通过加入水并且之后使用1N的NaOH将pH调至10来终止所述反应。使用Et2O提取所述混合物2次。使用碳酸钾干燥所述合并的有机提取物，并蒸发溶剂，之后使用色谱法制得纯产物。
使用所述一般步骤通过连接所述尾基来制备以下化合物：
8-(苄基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮
MS：m/z 342.2(M+Na)
1H-NMR(DMSO)：d1.67(d，2H)，2.23(dt，2H)，2.62(dd，2H)，2.83(dt，2H)，3.56(s，2H)，7.25(m，1H)，7.35(m，4H)，7.50(m，3H)，7.78(m，2H)。
8-[(萘-2-基-甲基)]-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮
LC：97.7％
MS：m/z 370.6(M+1)
1H-NMR(CDCl3)：d1.80(b，2H)，2.50(m，2H)，2.80(b，2H)，2.03(t，2H)，3.75(s，2H)，7.50(m，5H)，7.60(d，1H)，7.80(m，6H)，8.42(b，1H)。
8-(对苯基苄基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮
LC：90.1％
MS：m/z 396.6(M+1)
1H-NMR(CDCl3)：d1.80(b，2H)，2.51(m，2H)，2.80(b，2H)，3.02(m，2H)，3.75(s，2H)，7.35-7.70(m，12H)，7.85(b，2H)，8.50(b，1H)。
8-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]-环庚-5-基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮
LC：100％
MS：m/z 444.2(M+Na).
1H-NMR(CDCl3)：d1.75(b，2H)，2.35(m，2H)，2.61(b，2H)，2.85(m，4H)，4.11(m，2H)，4.20(s，[1H)，7.10-7.28(m，8H)，7.45(m，3H)，7.85(m，2H)，8.5(s，1H)。
8-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮
LC：96.9％
MS：m/z
1H-NMR(CDCl3)]：d0.75-2.90(m，10H)，3.60(m，2H)，3.80(m，1H)，3.90(m，1H)，4.55(m，1H)，6.90-7.50(m，11H)，7.80(b，2H)，8.45(b，1H)。
8-(3，3-二(苯基)丙基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸4-酮
LC：100％
MS：m/z 424.2(M+1)]
1H-NMR(CDCL3)]：d1.80(b，2H)，2.35(m，2H)，2.50(m，4H)，2.78(b，2H)，2.95(m，2H)，4.05(t，1H)，7.20(m，2H)，7.30(m，8H)，7.45(m，3H)，7.85(b，2H)，8.70(b，1H)。
8-(对苄氧基苄基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸4-酮
LC：97.6％
MS：m/z 426.2
1H-NMR(CDCl3)]：d1.80(b，2H)，2.45(dt，2H)，2.80(b，2H)，2.95(m，2H)，3.60(s，2H)，5.10(s，[2H)，6.95(d，2H)，7.30-7.50(m，10H)，7.88(m，2H)，8.71(s，1H)。
8-(1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮
LC：95.3％
MS：m/z 360.2(M+1)
1H-NMR(CDCl3)：d1.85-1.90(m，3H)，2.42(b，1H)，2.85-3.15(m，6H)，3.20(b，2H)，3.40(m，2H)，3.75(m，1H)，7.10-7.20(m，4H)，7.50(m，3H)，8.00(d，2H)。
8-(4-丙基环己基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮
LC：100％
MS：m/z 354.2(M+1)]
1H-NMR(CDCl3)：d1.95(t，3H)，1.35(m，6H)，1.60(m，2H)，1.80(m，3H)，1.95(d，4H)2.25(d，1H)，3.05(t，3H)，3.30(d，2H)，3.8(q.2H)，7.50(t，1H)，7.60(m，2H)，8.00(d，2H)。
8-(5-甲基己-2-基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮
LC：100％ MS：m/z 328.2(M+1)
1H-NMR(CDCL3)：d0.9-1.65(m，12H)，2.00(bd，4H)，2.05-2.30(m，5H)，3.95(t，2H)，7.50(t，1H)，7.60(t，2H)，8.02(d，2H)。
8-降冰片基-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮
MS：m/z 324.2(M+1)
1H-NMR(CDCl3)：d0.80-3.90(m，16H)，4.20(m，2H)，4.85(b，1H)，7.40-7.62(m，3H)，8.05(m，2H)，8，75(b，1H)。
8-(十氢-2-萘基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮
LC：100％
MS：m/z 366.2(M+1)
1H-NMR(CDCl3)：d0.95-2.15(m，17H)，2.30(m，1H)，3.10(m，3H)，3.35(m，2H)，3.95(m，2H)，7.55(t，1H)，7.65(t，2H)，8.02(d，2H)。
8-(环辛基甲基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮
LC：100％
MS：m/z 340.2(M+1)
1H-NMR(CDCl3)：d1.40-2.25(M，16H)，3.10(m，2H)，3.20(b，2H)，3.38(m，1H)，4.02(m，2H)，7.50(t，1H)，7.60(t，2H)，8.02(m，2H)。
8-[4-(2-丙基)-环己基]-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸4-酮
LC：100％
MS：m/z 354.2(M+1)
1H-NMR(CDCl3)：d0.9(m，6H)，1.45-1.65(m，3H)，1.78(m，2H)，2.00(b，6H)，2.30(d，1H)，3.10(m，3H)，3.30(t，2H)，3.95(q，2H)，7.50(t，1H)，7.60(t，2H)，8.00(m，2H)。
8-(1，3-二氢茚-2-基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮
LC：100％
MS：m/z 346.1(M+1)
1H-NMR(CDCl3)：d1.90-3.80(m，12H)，4.25(m，1H)，7.20-7.70(m，8H)，7.95(d，1H)。
8-(环辛基甲基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮
LC：92.9％
MS：[M/Z]354.6(M+1)
1H-NMR(MeOH)：d1.40-1.80(m，14H)，2.00(b，2H)，2.10(m，1H)，2.60(m，2H)，2.90(m，2H)，3.40(m，2H)，3.70(m，2H)，7.50(m，3H)，7.80。
8-(苊-9-基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮
LC：100％
MS：m/z 382.2(M+I)
1H-NMR(CDCl3)：1.69(dd，1H)，1.72(dd，1H)，2.36-2.44(m，2H)，2.52-2.60(ddd，1H)，2.83 brd，1H)，3.17-3.24(m，1H)，3.30-3.44(m，2H)，3.60-3.65(m，1H)5.01(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.45-7.49(m，4H)，7.52-7.57(m，2H)，7.62-7.64(d，1H)，7.69-7.71(m，1H)，7.86-7.88(m，2H)，8.42(s，1H)。
通过类似技术可以合成本发明通式(I)或(IA)范围内的其它化合物。
实施例3
使用以下检测方法获得在优选化合物rORL1受体处的伤害感受肽亲和力：
通过将细胞溶解在冰水冷却的低渗缓冲液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH7.4)(10ml/10cm皿)，之后用组织磨碎器/聚四氟乙烯研棒进行均化，来制备来自表达人类阿片样物质受体样受体(ORL-1)的重组细胞HEK-293的膜(受体生物学)。通过在4℃下以30,000×g速度进行离心分离15分钟来收集膜，并将小丸再次悬浮在低渗缓冲液中，最终浓度为1-3mg/ml。使用BioRad蛋白质检测试剂，并以牛血清清蛋白作为标准样来确定蛋白质浓度。将所述ORL-1受体膜的等分量存储在-80℃下。
如下所述进行功能SGTPgS结合检测。通过依次往冰上的结合缓冲液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES，pH7.4)中加入最终浓度为0.066mg/ml的ORL-1膜蛋白质、10mg/ml皂昔、3mM GDP和0.20nM[35S]GTPgS来制备ORL-1膜溶液。将所得膜溶液(190ml/孔)转移到96浅孔聚丙烯板中，其中包含在DMSO中制得的10ml浓缩20×的激动剂贮存液。在室温下振动孵化所述皿30分钟。通过使用96-孔组织采集器(Brandel)在96孔Unifilter GF/B过滤板(Packard)进行快速过滤来终止所述反应，并且之后用200ml冰水冷却结合缓冲液(10mM Na2H2PO4、10mM Na2HPO4，pH7.4)过滤洗涤三次。之后在50℃下干燥所述过滤板2-3小时。加入50ml/孔闪烁混合试剂(scintillationcocktail)(BetaScinit，Wallac)，并在Packard Top-Count中以1分钟/孔来对板计数。
在GraphPad PRISMO，v3.0中使用拟合函数的曲线来分析数据，并将结果列于下表1中：
                           表1
                     伤害感受肽亲和力
                         化合物   计算Ki(nM)
8-(4-丙基环己基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮     29.7
8-(5-甲基己-2-基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮     11.5
8-降冰片基-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮     897
8-(十氢-2-萘基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮     1.1
8-(环辛基甲基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮     8.1
8-(1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮     52.3
8-[4-(2-丙基)-环己基]-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮     1.5
8-(1，3-二氢茚-2-基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮     43
8-[(萘-2-基-甲基)]-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮     402
8-(对苯基苄基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮     7171
8-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮     2589
8-(苄基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮     293
8-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]-环庚烯-5-基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮     282
8-(3，3-二(苯基)丙基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸4-酮     75
8-(对苄氧基苄基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸4-酮     138
8-(环辛基甲基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮     61
8-(苊-9-基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮     .06
实施例5
按以下检测方法获得化合物在μ受体处的亲和力：
通过依次往冰上的结合缓冲液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES，pH7.4)中加入最终浓度为0.075μg/μl所需膜蛋白质、10μg/ml皂苷、3μM GDP和0.20nM[35S]GTPγS来制备Mu阿片样物质受体膜溶液。将所得膜溶液(190μl/孔)转移到96浅孔聚丙烯板中，其中包含在DMSO中制得的10μl浓缩20×的激动剂贮存液。在室温下振动孵化所述板30分钟。通过使用96-孔组织采集器(Brandel)在96孔Unifilter GF/B过滤板(Packard)进行快速过滤来终止所述反应，并且之后用200μl冰水冷却的结合缓冲液(10mM Na2H2PO4、10mM Na2HPO4，pH7.4)过滤洗涤三次。之后在50℃下干燥所述过滤板2-3小时。加入50μl/孔闪烁混合试剂(scintillation cocktail)(BetaScinit，Wallac)，并在Packard Top-Count中以1分钟/孔来对板计数。
在GraphPad PRISMTM，v3.0中使用拟合函数的曲线来分析数据，并将结果列于下表2中：
                               表2
                          Mu受体亲和力
 化合物     计算Ki(nM)
 8-(1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮     115
 8-[(萘-2-基-甲基)]-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮     84
 8-(苄基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮     56
 8-(环辛基甲基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮     191

Claims (31)

1.一种通式(I)所示的化合物或者其在药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A0281217600021
式中，W是氢、C1-10烷基、C3-12环烷基、C3-12环烷基C1-4烷基-、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基-、被1-3个卤原子取代的C1-10烷基、被1-3个卤原子取代的C3-12环烷基、被1-3个卤原子取代的C3-12环烷基C1-4烷基-、被1-3个卤原子取代的C1-10烷氧基、被1-3个卤原子取代的C3-12环烷氧基、-COOV1、-C1-4COOV1，-CH2OH，-SO2N(V1)2、羟基C1-10烷基-、羟基C3-10环烷基-，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10环烷基-、-CON(V1)2、NH2SO2C1-4烷基-、NH2SOC1-4烷基-、磺酰氨基C1-10烷基-，二氨基烷基-、-磺酰基C1-4烷基、6元杂环、6元杂芳环、6元杂环C1-4烷基-、6元杂芳族C1-4烷基-、6元芳环、6元芳族C1-4烷基-、任选地被氧代或硫代取代的5元杂环、5元杂芳环、任选地被氧代或硫代取代的5元杂环C1-4烷基-、5元杂芳族C1-4烷基-、-C1-5(＝O)W1、-C1-5(＝NH)W1、-C1-5NHC(＝O)W1、-C1-5NHS(＝O)2W1、-C1-5NHS(＝O)W1；其中，W1是氢、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、-CH2OH、氨基、C1-4烷基氨基-、二C1-4烷基氨基-、或任选被1-3个低级烷基取代的5元杂芳环；
式中，各V分别选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、苄基或苯基；
Q是C1-8烷基、5-8元环烷基、5-8元杂环或6元芳族基团或杂芳族基团；
n是0-3的整数；
A，B和C分别为氢、C1-10烷基、C3-12环烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷氧基、-CH2OH、-NHSO2、羟基C1-10烷基-、氨基羰基-、C1-4烷基氨基羰基-、二C1-4烷基氨基羰基-、酰氨基-、酰氨基烷基-、酰胺、磺酰氨基C1-10烷基-、或者A-B一起形成C2-6桥、或者B-C可一起形成C3-7桥、或者A-C可一起形成C1-5桥；
Z选自一根键、直链或支链C1-6亚烷基、-NH-、-CH2O-、-CH2NH-、-CH2N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2CONH-、-NHCH2CO-、-CH2CO-、-COCH2-、-CH2COCH2-、-CH(CH3)-、-CH＝、-O-和-HC＝CH-，其中，所述碳原子和/或氮原子未被取代或者被一个或多个低级烷基、羟基、卤原子或烷氧基取代；
R1选自氢、C1-10烷基、C3-12环烷基、C2-10链烯基、氨基、C1-10烷基氨基-、C3-12环烷基氨基-、-COOV1、-C1-4COOV1、氰基、氰基C1-10烷基-、氰基C3-10环烷基-、NH2SO2-、NH2SO2C1-4烷基-、NH2SOC1-4烷基-、氨基羰基-、C1-4烷基氨基羰基-、二C1-4烷基氨基羰基-、苄基、C3-12环烯基-、单环、双环或三环芳基或杂芳环、杂-单环、杂-双环体系和通式(II)所示的螺环体系：
式中，X1和X2分别选自NH、O、S和CH2；其中，R1的所述烷基、环烷基、链烯基、C1-10烷基氨基-、C3-12环烷基氨基-、或者苄基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、硝基、三氟甲基-、氰基、-COOV1、-C1-4COOV1、氰基C1-10烷基、-C1-5(＝O)W1、-C1-5NHS(＝O)2W1、-C1-5NHS(＝O)W1、5元杂芳族CO-4烷基-、苯基、苄基、苄氧基，所述苯基、苄基和苄氧基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤原子、C1-10烷基-、C1-10烷氧基-和氰基；其中所述C3-12环烷基、C3-12环烯基、单环、双环或三环芳基、杂芳环、杂-单环、杂-双环体系、或通式(II)所示的螺环体系任选地被1-3个取代基取代，其中所述取代基选自卤原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、硝基、三氟甲基-、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基，其中所述苯基、苄基、苯氧基或苄氧基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤原子、C1-10烷基-、C1-10烷氧基-和氰基；
R2选自氢、C1-10烷基、C3-12环烷基和卤原子，所述烷基或环烷基任选地氧代、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代。
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于，Q是苯基或包含1-3个氮原子的6元杂芳基。
3.权利要求1所述的化合物，其特征在于，W选自-CH2C＝ONH2、-C(NH)NH2、吡啶基甲基、环戊基、环己基、呋喃基甲基、-C＝OCH3、-CH2CH2NHC＝OCH3、-SO2CH3、CH2CH2NHSO2CH3、呋喃基羰基-、甲基吡咯基羰基-、二唑羰基-、吡咯甲基-、三氟乙基-、羟乙基-、氰基甲基-、氧代-噁唑甲基-和二唑甲基-。
4.权利要求1所述的化合物，其特征在于，ZR1选自环己基乙基-、环己基甲基-、环戊基甲基-、二甲基环己基甲基-、苯基乙基-、吡咯三氟乙基-、噻吩基三氟乙基-、吡啶基乙基-、环戊基-、环己基-、甲氧基环己基-、四氢吡喃基-、丙基哌啶基-、吲哚甲基-、吡唑戊基-、噻唑乙基-、苯基三氟乙基-、羟基己基-、甲氧基己基-、异丙氧基丁基-、己基-和氧杂环辛基丙基-。
5.权利要求1所述的化合物，其特征在于，ZR1或W中至少一个选自CH2COOV1、四唑基甲基-、氰基甲基-、NH2SO2甲基-、NH2SO甲基-、氨基羰基甲基-、C1-4烷基氨基羰基甲基-和二C1-4烷基氨基羰基甲基-。
6.权利要求1所述的化合物，其特征在于，ZR1是在丙基的3位碳上任选地被-COOV1取代的3，3二苯基丙基、四唑基C0-4烷基-、氰基-、氨基羰基-、C1-4烷基氨基羰基-或二C1-4烷基氨基羰基-。
7.一种通式(IA)所示的化合物或其在药学上可接受的盐：
式中，n是0-3的整数；
Z选自一根键、-CH2-、-NH-、-CH2O-、-CH2NH-、-CH2N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2CONH-、-NHCH2CO-、-CH2CO-、-COCH2-、-CH2COCH2-、-CH(CH3)-、-CH＝、和-HC＝CH-，其中，所述碳原子和/或氮原子未被取代或者被一个或多个低级烷基、羟基、卤原子或烷氧基取代；
R1选自氢、C1-10烷基、C3-12环烷基、C2-10链烯基、氨基、C1-10烷基氨基-、C3-12环烷基氨基-、苄基、C3-12环烯基-、单环、双环或三环芳基或杂芳环、杂-单环、杂-双环体系和通式(II)所示的螺环体系：
Figure A0281217600051
式中，X1和X2分别选自NH、O、S和CH2；其中，
所述烷基、环烷基、链烯基、C1-10烷基氨基-、C3-12环烷基氨基-、或者苄基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基硝基、三氟甲基-、氰基、苯基、苄基、苄氧基，所述苯基、苄基和苄氧基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤原子、C1-10烷基-、C1-10烷氧基-和氰基；
所述C3-12环烷基、C3-12环烯基、单环、双环或三环芳基、杂芳环、杂-单环、杂-双环体系、或通式(II)所示的螺环体系任选地被1-3个取代基取代，其中所述取代基选自卤原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、硝基、三氟甲基-、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基，其中所述苯基、苄基、苯氧基或苄氧基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基和氰基；
R2选自氢、C1-10烷基、C3-12环烷基和卤原子，所述烷基任选地氧代基取代。
8.权利要求7所述的化合物，其特征在于，R1是选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基的烷基。
9.权利要求7所述的化合物，其特征在于，R1是选自环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基和降冰片基的环烷基。
10.权利要求7所述的化合物，其特征在于，R1是四氢萘基、十氢萘基或二苯并环庚基。
11.权利要求7所述的化合物，其特征在于，R1是苯基或苄基。
12.权利要求7所述的化合物，其特征在于，R1是双环芳环。
13.权利要求12所述的化合物，其特征在于，所述双环芳环是茚基、喹啉或萘基。
14.权利要求7所述的化合物，其特征在于，Z是一根键、甲基或乙基。
15.权利要求7所述的化合物，其特征在于，n是0。
16.权利要求7所述的化合物，其特征在于，X1和X2均为0。
17.一种化合物，所述化合物选自：
8-(4-丙基环己基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(5-甲基己-2-基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-降冰片基-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(十氢-2-萘基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(环辛基甲基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(1，2，3，4-四氢-2-萘基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-[4-(2-丙基)-环己基]-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(1，3-二氢茚-2-基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-[(萘-2-基-甲基)]-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(对苯基苄基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-[4，4-二(4-氟代苯基)丁基]-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(苄基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]-环庚烯-5-基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(3，3-二(苯基)丙基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(对苄氧基苄基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；
8-(环辛基甲基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮；及其在医药上可接受的盐。
18.一种化合物，所述化合物是8-(苊-9-基)-1-苯基-2，3，8-叠氮螺[4.5]癸-4-酮或其在药学上可接受的盐或溶剂化物。
19.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1所述的化合物和至少一个药学上可接受的赋形剂。
20.一种治疗疼痛的方法，所述方法包括按需要给患者服用有效量的权利要求1所述的止痛化合物。
21.一种调节来自ORL1受体的药理响应的方法，所述方法包括按需要给患者服用有效量的权利要求1所述的化合物。
22.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求7所述的化合物和至少一种在药学上可接受的赋形剂。
23.一种治疗疼痛的方法，所述方法包括按需要给患者服用有效量的权利要求7所述的止痛化合物。
24.一种调节来自ORL1受体的药理响应的方法，所述方法包括按需要给患者服用有效量的权利要求7所述的化合物。
25.一种通式(IA)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，R2选自氢、C1-10烷基、C3-12环烷基和卤原子，所述烷基任选地被氧代取取代。
n是0-3的整数；
ZR1是
Figure A0281217600072
其中，Y1是R3-(C1-C12)烷基、R4-芳基、R5-杂芳基、R6-(C3-C12)环烷基、R7-(C3-C7)杂环烷基、-CO2(C1-C6)烷基、CN或-C(O)NR8R9；Y2是氢或Y1；Y3是氢或(C1-C6)烷基；或者Y1、Y2和Y3与它们连接的碳原子一起形成以下结构中的一种：
Figure A0281217600081
或
Figure A0281217600082
其中r是0-3；w和u各自为0-3，其条件是w和u之和为1-3；c和d分别为1或2；s是1-5；且环E是稠合的R4-苯基或R5-杂芳环；
R10是1-3个取代基，所述取代基分别选自H、(C1-C6)烷基、-OR8、-(C1-C6)烷基-OR8、-NR8R9和-(C1-C6)烷基-NR8R9；
R11是1-3取代基，所述取代基分别选自R10、-CF3、-OCF3、NO2和卤原子，或者相邻环碳原子上的R11取代基可以一起形成亚甲基二氧环或亚乙基二氧环；
R8和R9分别选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；
R3是1-3个取代基，所述取代基分别选自H、R4-芳基、R6-(C3-C12)环烷基、R5-杂芳基、R7-(C3-C7)杂环烷基、-NR8R9、-OR12和-S(O)0-2R12；
R6是1-3个取代基，所述取代基分别选自H、(C1-C6)烷基、R4-芳基、-NR8R9、-OR12和-SR12；
R4是1-3个取代基，所述取代基分别选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、R13-芳基、(C3-C12)环烷基、-CN、-CF3、-OR8、-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3、-NR8R9、-(C1-C6)烷基-NR8R9、-NHSO2R8、-SO2N(R14)2、-SO2R8、-SOR8、-SR8、-NO2、-CONR8R9、-NR9COR8、-COR8、-COCF3、-OCOR8、-OCO2R8、-COOR8、-(C1-C6)烷基-NHCOOC(CH3)3、-(C1-C6)烷基-NHCOCF3、-(C1-C6)烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-[NHCONH-(C1-C6)-烷基和
Figure A0281217600091
其中，f为0-6；或者相邻环碳原子上的R4取代基可以一起形成亚甲基二氧环或亚乙基二氧环；
R5是1-3个取代基，所述取代基分别选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、R13-芳基、(C3-C12)环烷基、-CN-、-CF3、-OR8、-(C1-C6)烷基-OR8、-COF3、-NR8R9、-(C1-C6)烷基-NR8R9、-NHSO2R8、-SO2N(R14)2、-NO2、-CONR8R9、-NR9COR8、-COR8、-OCOR8、-CO2R8和-COOR8；
R7是H、(C1-C6)烷基、-OR8、-(C1-C6)烷基-OR8、-NR8R9或-(C1-C6)烷基-NR8R9；
R12是H、(C1-C6)烷基、R4-芳基、-(C1-C6)烷基-OR8、-(C1-C6)烷基-NR8R9、-(C1-C6)烷基-SR8或芳基(C1-C6)烷基；
R13是1-3个取代基，所述取代基分别选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素；
R14分别选自H、(C1-C6)烷基和R13-C6H4-CH2-。
26.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求25所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
27.一种治疗疼痛的方法，所述方法包括按需要给患者服用有效量的权利要求25所述的止痛化合物。
28.一种调节来自ORL1受体的药理响应的方法，所述方法包括按需要给患者服用有效量的权利要求25所述的化合物。
29.一种调节来自阿片样物质受体的药理响应的方法，所述方法包括按需要给患者服用有效量的权利要求1所述的化合物。
30.一种调节来自阿片样物质受体的药理响应的方法，所述方法包括按需要给患者服用有效量的权利要求7所述的化合物。
31.一种调节来自阿片样物质受体的药理响应的方法，所述方法包括按需要给患者服用有效量的权利要求25所述的化合物。
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