CN1509269A - 磺酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式I的新的磺酰胺衍生物，其中R1－R6如说明书中所定义；它们的制备方法；以及它们作为药物的用途，尤其是用于治疗或预防缓激肽B1受体的活化在其中发挥作用或被涉及的疾病和病症的用途；以及包含它们的药物组合物。

Description

磺酰胺衍生物
本发明涉及新的磺酰胺衍生物、其制备方法、其作为药物的用途以及包含它们的药物组合物。
更具体地讲，一方面本发明提供了游离形式或盐形式的式I化合物，
其中，R1为苯基、1，2-二氯苯基、3-甲基苯基、3-溴苯基、萘2-基、二氢化茚-5-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基或1，2，3，4-四氢萘-6-基；R2为氢、卤素、未取代的C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基；R3为氢、卤素或C1-C4烷基；R4为氢或C1-C4烷基；R5为氢或C1-C4烷基；R6为CH2OH；四唑-5-基；1，2，4-***-5-基；1，2，3-***-5-基；C(O)OH、C(O)NH2；或为ZNH(CH2)nCHR7R8，其中Z为-C(O)-或-CH2-，n为0、1、2、3或4；R7为未取代或取代的C1-C4烷基、C(O)OH、C(O)OC1-C4烷基；R8为氢、未取代或取代的C1-C4烷基、未取代或取代的C5-C10芳基或C5-C10杂芳基或C1-C4烷基-C5-C10芳基或C1-C4烷基-C5-C10杂芳基，C5-C10杂芳基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；且m为2、3或4。
由于式I化合物及其盐中存在不对称碳原子，所以所述化合物可以以光学活性形式或光学异构体的混合物形式(例如以外消旋混合物形式)存在。所有的光学异构体及其混合物，包括外消旋混合物，都是本发明的一部分。
C1-C4烷基、C5-C10芳基或C5-C10杂芳基被取代时，其取代基可以是一个或多个选自OH、C(O)OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、苄基、吡啶基或嘧啶基的基团。例如C1-C4烷基可以被OH、C(O)OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、苄基、吡啶基或嘧啶基取代；苯基可以被一个或多个卤素、C1-C4烷基或C1-C6烷氧基取代；苄基可以被一个或多个卤素或C1-C6烷氧基取代。
本发明的化合物可以以游离形式或盐的形式存在，所述盐例如，与例如有机或无机酸(例如三氟乙酸或盐酸)形成的加成盐；或当它们含有一个羧基时例如与碱反应可得到的盐，例如碱金属盐如钠盐、钾盐；或是取代或未取代的铵盐。根据本发明，用于药用的药学可接受的酸加成盐尤其包括盐酸盐或钠盐。
在式I中，优选下列定义，这些定义可以是各自独立的、作为一个整体或是任何组合或亚组合的形式：(a)R1为二氢化茚-5-基；(b)R2为氢、Cl、Br、甲基或三氟甲基；(c)R3为Cl或Br；(d)R4为氢或甲基；(e)R5为氢或甲基；(f)R6为CH2OH、C(O)NH2、四唑-5-基、C(O)OH或ZNH(CH2)nCHR7R8，
其中Z为-C(O)-或-CH2-；(g)n为0或1；(h)R7为C(O)OH或CH2C(O)OH；(i)R8为苯基、苄基、4，5-二甲氧基苯基、2-氯苄基、2-甲氧基苄基、3-
甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、CH2-苄基、CH2-吡啶-3-基或CH2-嘧啶
-3-基；和(g)m为2。
一组优选的化合物是这样的化合物，其中R1为二氢化茚-5-基；R2为氯；R3为Cl或Br；R4为氢；R5为氢；R6为C(O)OH或C(O)NH(CH2)nCHR7R8，其中n为0或1，R7为C(O)OH或CH2C(O)OH，R8为苯基、苄基、4，5-二甲氧基苯基、2-氯苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、CH2-苄基或CH2-嘧啶-3-基；并且m为2。
除以上所述外，本发明还提供了制备式I化合物及其盐的方法，其包括：
(a)制备其中R6为C(O)OH的式I化合物的方法，其包括使式II化合物脱保护，
其中R1、R2、R3、R4、R5和m如上所定义，R9为C1-C4烷基；或
(b)制备其中R6为C(O)NH2或ZNH(CH2)nCHR7R8，其中Z为-C(O)-，n、R7和R8如上所定义的式I化合物的方法，该方法包括使其中R6为C(O)OH的式I化合物与NH3或式III化合物反应，
         HNH(CH2)nCHR7R8    (III)其中n、R7和R8如上所定义，并任选进一步衍生所得到的化合物；或(c)制备其中R6为CH2OH、四唑-5-基、1，2，4-***-5-基、1，2，3-***-5-基或ZNH(CH2)nCHR7R8，其中Z为-CH2-，n、R7和R8如上所定义的式I化合物的方法，该方法包括使式IV化合物和式V化合物反应，并将所得到的式I化合物以游离形式或盐的形式回收，其中式IV化合物的结构式为：
Figure A0280989000072
其中R1、R2、R3、R4和m如上所定义，其中式V化合物的结构式为：
其中R5如上所定义，R6为CH2OH、四唑-5-基、1，2，4-***-5-基、1，2，3-***-5-基或ZNH(CH2)nCHR7R8，其中Z为-CH2-，n、R7和R8如上所定义，Hal为卤素。
任选地，可以在方法(b)、(c)或(d)中使用被保护形式的式(III)、(V)或(VI)化合物，并在反应后将所得到的化合物脱保护。
式II化合物是新化合物，并且也是本发明的一部分。它们可以例如通过使式IV化合物(其中R1、R2、R3、R4和m如上所定义)与式VI化合物反应而制备，
Figure A0280989000082
其中R5和R9如上所定义，Hal为卤素。
反应可以依照标准操作例如实施例1中所述的方法(a)和(b)进行。另外，其中R6为杂环基如四唑-5-基的衍生物可以从其中R6为C(O)OH的式I化合物开始、经由适当的酰胺中间体、使用已知的如实施例2中所述的标准操作制备。反应混合物的处理可以按照常规操作进行。化合物的盐形式是按照本领域技术人员熟知的标准操作制备的。
式III、IV、V和VI的起始化合物是已知的或可以从相应的已知化合物制备而得。
本发明的化合物及其可药用盐(下文称为发明的活性剂)具有药理活性并且可用作药物。特别地，本发明的活性剂可显示抗缓激肽活性。本发明的活性剂，例如实施例1至35的化合物，尤其对人体B1缓激肽受体具有活性。
例如如以下试验方法中所证明的，本发明的活性剂可置换人体缓激肽B1受***点的去精氨酸10胰激肽(desArg10kallidin)，证明了它们与缓激肽受体的相互作用。
试验I：缓激肽受体结合试验
在补充了1％非必需氨基酸、2mM L-谷氨酸、100IU/ml青霉素、100μg/ml链霉素和10％胎牛血清的杜伯科改良细胞培养液(Dulbecco’sModified Eagle Medium)中培养WI-38细胞。细胞在175cm2组织培养瓶中生长，使用胰岛素使细胞分离，每周约***1至2次，比例为1∶2。将WI-38细胞接种于24孔板上，每孔约50000个细胞，并使其生长过夜。为上调B1受体的表达，于试验前将细胞用100单位/ml的IL-1β处理3小时。结合缓冲液为含有10mM HEPES的Hank’s平衡盐溶液(pH7.4)加1mM邻二氮杂菲和0.14mg/ml的杆菌肽。将细胞在500μl含有放射性配体[3H]-desArg10胰激肽的结合缓冲液中于4℃下孵育1小时。用3μM的desArg10胰激肽测定非特异性结合。孵育结束时用含有300mM蔗糖的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)将细胞洗涤3次。用0.2％SDS使细胞溶解，并以液闪计数法测定样品中放射性物质的量。通过使细胞与一定浓度范围的[3H]-desArg10胰激肽一起孵育可以得到亲和常数(Kd)。在置换试验中，将细胞与约1nM的[3H]-desArg10胰激肽和各种浓度的试验化合物一起孵育。将化合物溶解于DMSO并以结合缓冲液稀释直至DMSO的终浓度为0.5％。
对结果进行计算，从所有数值中减去非特异性结合数值并计算每种浓度的化合物的结合量占无化合物时特异性结合的百分比。在ORIGIN软件中使用对数拟和法(logistic fit)计算IC50值。K1值则是通过Cheng-Prussoff方程(K1＝IC50/(1+([RL]/Kd))由IC50值计算而得，其中[RL]为放射性配体浓度。
肽类拮抗剂desArg10HOE140[(D-Arg-[Hyp3，Thi5，D-Tic7，Oic8]desArg9缓激肽)＝(D-精氨酸-[羟脯氨酸3，thienyamine5，D-四羟基喹啉-3-甲酸7，八氢吲哚-2-甲酸8]去精氨酸9缓激肽)]的K1值为0.063μM，本发明的活性剂的K1值为0.5nM至2μM。
特别地作为抗痛觉过敏药物的活性可以依照例如以下试验所述的标准试验方法证明。
试验II：猴子的抗热伤害感受试验(温水收尾试验)
将剂量为2mg的角叉菜胶于100μl盐水中经皮下注射至成年恒河猴(Macaca mulatta)的尾端1至4cm处，然后向动物施用含有药物化合物的100μl赋形剂(50％PEG400-盐水)或者仅施用赋形剂。
将动物固定于约束椅中，并将剃去毛发的尾部下端(约15cm)浸入至温度保持在42、46和50℃的温水中。通过计算机控制的计时器手动记录收尾反应时间。如果动物在20秒内没有移动它们的尾部则将此时间记录为最大截止潜伏时间(maximum cutoff latency)。在所有试验周期中均进行单次给药操作。每个试验周期中先测定各温度下的对照值，然后基于各试验条件测定收尾反应时间。以不同顺序在三种温度下对受试动物进行测试1至2次，试验间隔约1至2分钟。试验频度为每周一次。
在本试验中，本发明的活性剂在0.01μMol/kg至1mMol/kg的剂量范围内可有效预防或逆转由角叉菜胶引发的痛觉过敏。
因此，本发明的活性剂尤其可用作缓激肽B1受体拮抗剂，例如用于治疗各种原因或病因引起的疼痛，并可作为抗炎和/或抗水肿药物用于治疗炎症反应、疾病或病症以及用于治疗过敏反应。就其止痛/抗炎情况而言，它们可用于治疗炎性疼痛、用于治疗痛觉过敏并且尤其可用于治疗严重的慢性疼痛。它们例如可用于治疗外伤引起的(例如与烧伤、扭伤、骨折等有关的)、手术干预(例如术后止痛剂)导致的疼痛、炎症和/或水肿；也可用于治疗各种起因的炎性疼痛，例如用于治疗骨和关节痛(骨关节炎)、类风湿性关节炎、类风湿病、腱鞘炎、痛风、癌症疼痛、肌筋膜痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、慢性神经痛如糖尿病性神经病、幻肢痛和围手术疼痛(普通外科、妇科手术)。它们还适合作为止痛剂用于治疗例如与心绞痛、月经或与癌症有关的疼痛。作为抗炎/抗水肿药物，它们还可用于例如治疗炎性皮肤病，例如牛皮癣和湿疹。
本发明的活性剂也可以用于其它缓激肽B1受体被上调的病生理情况，例如用于急性移植物排斥反应和肾小球病变的组织中。本发明的活性剂也可以用于减少与(例如食管癌、肾癌和胃癌中的)肿瘤生长有关的血管生成作用。一篇述及缓激肽B1受体作用的综述的内容在此引入作为参考(Bhoola等人，2001，Biol Chem；382：77-89)。
本发明的活性剂也可用作平滑肌松弛剂，例如用于治疗例如在治疗青光眼/眼内压异常的过程中、例如在治疗局限性肠炎、溃疡性结肠炎或胰腺炎的过程中出现的胃肠道或子宫痉挛，以及用于治疗例如多发性硬化症中的肌肉强直和战栗。
对于上述适应症，例如根据宿主、施用方式、被治疗疾病的性质和严重程度以及所使用的本发明具体活性剂的相对效力的不同，本发明药物的适宜剂量当然也随之改变。例如可以基于已知的体外和体内技术、通过测定特定的活性药物血浆浓度可保持在治疗效果可接受水平的时间长短来确定所需活性药物的量。通常，口服约0.01至约20.0mg/kg的日剂量在动物中可获得满意的结果。在人体中，适宜的日剂量为口服约0.7至约1400mg/天，例如约50至200mg，每日一次或以分剂量形式每天不超过4次或以缓释形式方便地施用。因此，口服剂量形式可适宜地包含约0.2至约700mg与适当的药用稀释剂或载体混合的本发明的活性剂。
或者，本发明的活性剂可例如以乳剂、凝胶等形式经局部施用，例如用于治疗如前所述的皮肤病；或例如以干粉形式通过吸入施用，例如用于治疗哮喘。
包含本发明的活性剂的组合物的例子包括例如，例如含有0.1至1％(例如0.5％)的式I化合物的盐酸盐的固体分散体、水溶液(例如含有增溶剂的水溶液)、微乳以及混悬液。通过适宜的缓冲剂，可以将组合物的pH值缓冲至例如3.5至9.5，例如4.5。
本发明的活性剂也可用作研究用化学品。
本发明的活性剂可以单独或与其它药物共同施用于体内，所述其它药物可有效治疗缓激肽B1受体的活化在其中发挥作用或被涉及的疾病和病症，包括环氧合酶-2(COX-2)抑制剂如特异性COX-2抑制剂(例如塞内昔布(celecoxib)，COX189和罗非昔布(rofecoxib))，或通常的非甾体抗炎药物(NSAIDs)(例如乙酰水杨酸、丙酸衍生物)、香草酸(Vanilloid)受体拮抗剂、三环类抗抑郁药(例如氯米帕明(Anafranil)、阿莫沙平(Asendin)、去甲替林(Aventyl)、阿米替林(Elavil、Endep)、Norfranil、地昔帕明(Norpramin)、去甲替林(Pamelor)、多塞平(Sinequan)、马来酸三甲丙咪嗪(Surmontil)、替普拉胺(Tipramine)、丙咪嗪(Tofranil)、普罗替林(Vivactil)、双羟萘酸丙咪嗪(Tofranil-PM))，抗惊厥药物(例如加巴喷丁)以及GABAB拮抗剂(例如L-巴氯芬)。
本发明的用于分别施用组合伙伴的药物组合物以及用于施用固定组合的药物组合物(即包含至少两种组合伙伴的单独的盖伦组合物)可以按照本身已知的方式制备，从而适用于经肠道内(如口服或经直肠)和胃肠外施用于哺乳动物包括人类，所述组合物可单独包含治疗有效量的至少一种药理学活性的组合伙伴或包含其与一种或多种可药用的载体(尤其是适合于肠道内或胃肠外应用的载体)的组合。
新的药物组合物含有例如约0.1％至约99.9％、优选约20％至约60％的活性成分。用于肠内或胃肠外施用、用于联合治疗的药物制剂是例如那些单位剂量形式的药物制剂，如糖衣片、片剂、胶囊或栓剂，此外还可以是安瓿剂。如果没有特别指出，这些药物制剂可按照本身已知的方式制备，例如使用常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干工序制备。单一剂量的每种剂型中含有的组合伙伴的单位含量本身可以不必达到有效剂量，因为通过施用多个剂量单位可以达到所需的有效剂量。
特别地，治疗有效量的每种组合伙伴可以同时或以任何顺序连续施用，并且所述组分可以分别施用或作为固定组合施用。例如，本发明的延缓增殖性疾病的进展或治疗增殖性疾病的方法可以包括以联合治疗有效量、优选以协同有效量(例如以与此处所述的量对应的日剂量)、同时或以任意顺序连续(i)施用游离或可药用盐形式的组合伙伴(a)和(ii)施用游离或可药用盐形式的组合伙伴(b)。单独的组合伙伴可以在治疗期间的不同时间分别施用或以分开的或单一的组合形式同时施用。此外，术语“施用”还包括使用可在体内转化为组合伙伴本身的组合伙伴的前药。因此，应将本发明理解为包括所有这些同时或交替治疗的方案，并且应相应地对术语“施用”进行理解。
所使用的每种组合伙伴的有效剂量可根据所使用的具体化合物或药物组合物、施用方式、所治疗的病症、所治疗病症的严重程度而变化。因此，给药方案是根据包括施用途径和患者的肾功能和肝功能等在内的多种因素进行选择的。普通的内科医师、临床医师或兽医可容易地确定和开出预防、逆转或阻止病情进展所需的单一活性成分的有效量。为了在使活性成分的浓度处于可产生疗效但无毒性的范围内的过程中获得最佳的精密度，需要一个基于活性成分到达靶点的动力学的方案。通常，在动物体内，口服约0.01至约20.0mg/kg的日剂量可取得令人满意的结果。在人体中，适宜的日剂量为口服约0.7至约1400mg/天，例如约50至200mg，每天单次或以分剂量的形式不超过4次或以缓释形式方便地施用。因此口服剂量形式可适宜的包含约0.2至约700mg本发明的活性剂。
根据以上所述，本发明还提供了：
(1)用作药物的本发明的活性剂，例如在上文所列出的任何具体适应症中用作缓激肽B1受体拮抗剂；
(2)药物组合物，其包含本发明的活性剂作为活性成分以及可药用的稀释剂或载体，该组合物例如可用于治疗或预防缓激肽B1受体的活化在其中发挥作用或被涉及的疾病或病症；
(3)治疗或预防缓激肽B1受体的活化在其中发挥作用或被涉及的疾病或病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的活性剂；
(4)本发明的活性剂作为药物的用途；
(5)本发明的活性剂在制备用于治疗或预防缓激肽B1受体的活化在其中发挥作用或被涉及的疾病或病症的药物中的用途；
(6)包含治疗有效量的本发明的活性剂和第二种药物的联合形式，所述第二种药物为例如用于上文所列出的任何具体适应症中的药物。
以下实施例对本发明进行了阐述。
实施例1：(S)-3-(2-{(4-溴-2-氯-苯磺酰基)-[2-(二氢化茚-5-基氧基)-乙基]-氨基}-乙酰氨基)-4-苯基-丁酸的制备
将4-溴-2-氯苯胺(3.99g)的乙酸(90ml)溶液在搅拌状态下于15℃下用浓盐酸(22ml)、然后在10℃下用亚硝酸钠(1.29g)的水溶液(4.5ml)进行处理。30分钟后，同样在10℃下将混合物加入到搅拌状态下的二氧化硫(32g)和二氯化铜(1.3g)在乙酸(128ml)和水(6.4ml)的溶液中。继续搅拌16小时后，用冰冷的水(500ml)将混合物稀释并用乙酸乙酯(4×100ml)进行萃取。合并萃取液，并用水(4×100ml)、然后用盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到2-氯-4-溴苯磺酰氯的粗品。
将2-[(2，3-二氢-1H-二氢化茚-5-基)氧基]-乙胺(2.4g)和碳酸铯(18.0g)在无水DMF(52ml)中的悬浮液在搅拌状态下于室温下用2-氯-4-溴苯磺酰氯(4.0g)进行处理。5小时后，将反应混合物用溴乙酸甲酯(2.09g)处理，并将混合物再搅拌24小时。用乙酸乙酯(200ml)稀释反应混合物并用碳酸氢钠溶液(2×50ml)、水(2×50ml)和盐水(50ml)依次对其进行洗涤。用硫酸镁干燥并进行过滤后，使乙酸乙酯蒸发得到油状物，通过硅胶柱层析法(洗脱液∶乙酸乙酯-环己烷＝1∶3)对其进行纯化，得到{(4-溴-2-氯-苯磺酰基)-[2-(二氢化茚-5-基氧基)-乙基]-氨基}-乙酸甲酯。
在15℃下向搅拌状态下的{(4-溴-2-氯-苯磺酰基)-[2-(二氢化茚-5-基氧基)-乙基]-氨基}-乙酸甲酯(2.8g)在四氢呋喃(22ml)-水(22ml)的溶液中滴加1M氢氧化钠水溶液(28ml)进行处理，将得到的混合物搅拌3小时，然后用冰冷的水(200ml)稀释、用1M盐酸酸化至pH1、并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并萃取液，用水(100ml)然后用盐水依次进行洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将得到的固体在正己烷中研磨，过滤收集并使之干燥，得到{(4-溴-2-氯-苯磺酰基)-[2-(二氢化茚-5-基氧基)-乙基]-氨基}-乙酸[保留时间7.6分钟/HPLC色谱条件：Kingsorb 3 micron，30×4.6mm C18柱，10％至100％乙腈/水(+0.1％三氟乙酸)梯度洗脱10分钟]。
1H NMR(DMSO-d6)6＝12.88(宽峰s，1H)，7.94(d，1H)，7.90(d，1H)，7.71(d×d，1H)，7.03(d，1H)，6.50(s，1H)，6.43(d×d，1H)，4.26(s，2H)，3.97(t，2H)，3.65(t，2H)，2.79(t，2H)，2.75(t，2H)，1.98(m，2H).
将{(4-溴-2-氯-苯磺酰基)-[2-(二氢化茚-5-基氧基)-乙基]-氨基}-乙酸(112mg)和(3S)-3-氨基-4-苯基丁酸叔丁酯(50mg)的无水DMF(3ml)溶液在搅拌状态下于室温下用N-甲基吗啉(60μl)、羟基苯并***(34mg)和1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺(53mg)进行处理。24小时后，用乙酸乙酯(100ml)稀释混合物，并依次用水(2×200ml)、碳酸氢钠溶液和盐水对其进行洗涤。用硫酸镁干燥并进行过滤后，将乙酸乙酯蒸发至干。用硅胶柱层析法得到(S)-3-(2-{(4-溴-2-氯-苯磺酰基)-[2-(二氢化茚-5-基氧基)-乙基]-氨基}-乙酰氨基)-4-苯基-丁酸叔丁酯的纯品(130mg)，然后将其溶解在1∶4的三氟乙酸-二氯甲烷混合物(4ml)中。在室温下搅拌16小时后，将溶液蒸发至干，并在***中研磨，得到无色沉淀，过滤收集并干燥，得到实施例1的目标化合物[保留时间8.0分钟/HPLC条件：Kingsorb3micron，30×4.6mm C18柱，10％至100％乙腈/水(+0.1％三氟乙酸)梯度洗脱10分钟，流速＝3ml/分钟；分子离子MH+＝629]。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.1(d，1H)，7.9(m，2H)，7.7(d，1H)，7.3(m，2H)，7.25(m，3H)，7.2(d，1H)，6.5(s，1H)，6.4(d，1H)，4.1(m，1H)，4.0(q，2H)，3.9(t，2H)，3.55(m，1H)，3.4(m，1H)，2.8(m，5H)，2.7(m，1H)，2.3(m，2H)，2.0(m，2H).
在以下实施例中，按照与实施例1类似的方法制备了式I化合物，其中R1为二氢化茚-5-基，R5为氢或甲基，m为2。
实施例 R2 R3   R4   R5     R6
    2   Cl   Cl   H   H     C(O)NH2
    3   Cl   Cl   H   H     C(O)OH
    4   Cl   Cl   CH3   H     C(O)OH
    5   Cl   Br   H   H     C(O)OH
    6   Cl   Cl   H  CH3  C(O)NH(CH2)2C(O)OH
在以下实施例中，根据实施例1的方法制备了式I化合物，其中R1为二氢化茚-5-基，R4为氢，R6为ZNH(CH2)nCHR7R8，m为2。
实施例 Z  R2  R3  R5  R7  R8  n
 7  C(O) Cl  Br  H -CH2COOH -CH2-吡啶-3-基 0
 8  C(O) Cl  Br  H -COOH 苯基 1
 9  C(O) Cl  Cl  H -COOH 苯基 0
 10  C(O) Cl  Cl  H -COOH 苄基 0
 11  C(O) Cl  Cl  H -CH2COOH 苯基 0
 12  C(O) Cl  Cl  H -COOH -CH2-苄基 0
 13  C(O) Cl  Cl  H -COOH 苯基 0
 14  C(O) Cl  Cl  H -COOH 苄基 0
 15  C(O) Cl  Cl  H -CH2COOH -CH2-苄基 0
 16  C(O) Cl  Br  H -CH2COOH -CH2-苄基 0
 17  C(O) Cl  Cl  H -CH2COOH  4-甲氧基苄基 0
 18  C(O) Cl  Cl  H -COOH  4，5-二甲氧基苯基 1
 19  C(O) Cl  Cl  H -CH2COOH  2-氯苄基 0
 20  C(O) Cl  Cl  H -COOH 苯基 1
 21  C(O) Cl  Br  H -CH2COOH  3-甲氧基苄基 0
 22  C(O) Cl  Cl  H -COOH  2-氯苄基 0
 23  C(O) Cl  Cl  H -COOH -CH2-吡啶-2-基 0
 24  C(O) Cl  Cl  H -COOH -CH2-苄基 0
 25  C(O) Cl  Cl  H -CH2COOH 苄基 0
 26  C(O) Cl  Cl  H -CH2COOH 苯基 0
 27  C(O) Cl  Cl  H -COOH -CH2-吡啶-3-基 0
 28  C(O) Cl  Cl  H -CH2COOH  2-甲氧基苄基 0
 29  C(O) Cl  Cl  H -CH2COOH -CH2-嘧啶-3-基 0
 30  C(O) Cl  Cl  H -CH2COOH  3-甲氧基苄基 0
 31  C(O) Cl  Cl  H -CH2COOH 苄基 0
 32  C(O) CH3  Br  H -CH2COOH 苄基 0
实施例2：2，4-二氯-N-[2-(二氢化茚-5-基氧基)-乙基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)苯磺酰胺的制备
在0℃、氮气环境下，将3-氨基丙腈(0.190g，2.71mmol，1.2当量)的无水二甲基甲酰胺溶液(1ml)、苯并***(0.305g，2.26mmol，1当量)和1，3-二环己基碳二亚胺(0.466g，2.26mmol，1.0当量)加入到搅拌状态下的{(2，4-二氯-苯磺酰基)-[2-(二氢化茚-5-基氧基)乙基]-氨基}-乙酸(1.0g，2.26mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺溶液(10ml)中，使混合物过夜自然升至室温。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)中、用碳酸钠溶液萃取、然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并有机萃取液，用水(3×25ml)、然后用盐水(25ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗品(1.18g)。在***(2×50ml)中研磨粗品，过滤收集(0.826g)，然后用硅胶柱层析法(洗脱液为5％甲醇-二氯甲烷)纯化，得到N-(2-氰基-乙基)-2-{(2，4-二氯-苯磺酰基)-[2-(二氢化茚-5-基氧基)-乙基]-氨基}-乙酰胺的纯品。
在室温、搅拌状态下向N-(2-氰基-乙基)-2-{(2，4-二氯-苯磺酰基)-[2-(二氢化茚-5-基氧基)-乙基]-氨基}-乙酰胺(0.732g，1.47mmol，1.0当量)的无水四氢呋喃溶液(15ml)中加入三苯基膦(0.387g，1.47mmol，1.0当量)、偶氮二羧酸二乙酯(0.256g，1.47mmol，1.0当量)和三甲基硅烷叠氮化物，并搅拌过夜。再将均为1当量的三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯和三甲基硅烷叠氮化物加入到反应混合物中，加热至40℃(油浴温度)持续6小时。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入过量的硝酸铈(IV)铵溶液(5.5％，120ml，12mmol)，浓缩反应混合物并在室温下于乙酸乙酯(300ml)中搅拌过夜。将溶液过滤、用硫酸镁干燥并浓缩，得到油状粗品(2.25g)，用硅胶柱层析法对得到的粗品进行纯化(洗脱液：乙酸乙酯-正己烷(先1∶2、后1∶1、最后1∶0))，得到2，4-二氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-1H-四唑-5-基甲基]-N-[2-(二氢化茚-5-基氧基)-乙基]苯磺酰胺的纯品。
在室温下将1M NaOH溶液(0.63mmol，1.0当量)加入到搅拌状态下的2，4-二氯-N-[1-(2-氰基-乙基)-1H-四唑-5-基甲基]-N-[2-(二氢化茚-5-基-氧基)-乙基]苯磺酰胺(0.325g，1当量)的四氢呋喃溶液(3ml)中，并将反应混合物搅拌过夜。用1M HCl溶液将反应混合物酸化至pH3，然后用乙酸乙酯(20ml)萃取。用1M HCl溶液(2×5ml)、然后用盐水(1×10ml)洗涤有机萃取液，用硫酸镁干燥，并使之浓缩，得到固体粗品(0.211g)，将得到的粗品在***中研磨，过滤并用***洗涤，抽干。将所得的固体通过制备HPLC纯化，得到2，4-二氯-N-[2-(二氢化茚-5-基氧基)-乙基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)苯磺酰胺的纯品。
在以下实施例中，按照与实施例2或方法c(见第3页)类似的方法制备了式I化合物，其中R1为二氢化茚-5-基，m为2。
实施例  R2 R3  R4  R5  R6
 33  Cl  Cl  H  H  四唑-5-基
 34  Cl  Cl  H  H  CH2OH
 35  Cl  Cl  H  H  CH2NHCH(CH2COOH)苄基
特征数据
以上各表的化合物具有以下HPLC保留时间[分钟]和/或分子离子质荷比：
实施例 保留时间[分钟]   分子离子荷质比 实施例 保留时间[分钟]   分子离子荷质比
 2  7.0  MH+＝443  19  8.1  MH+＝639
 3  7.1  MH+＝444  20  7.7  MH+＝591
 4  6.6  MH+＝529  21  9.2  MH+＝679
 5  7.6  MH+＝488  22  8.2  MH+＝625
 6  7.2  MH+＝529  23  5.7  MH+＝592
 7  5.5  MH+＝650  24  8.2  MH+＝605
 8  7.7  MH+＝635  25  8.0  MH+＝605
 9  8.0  MH+＝577  26  7.8  MH+＝591
 10  8.1  MH+＝591  27  5.5  MH+＝592
 11  7.7  MH+＝591  28  8.0  MH+＝635
 12  8.2  MH+＝605  29  5.5  MH+＝606
 13  8.0  MH+＝577  30  7.9  MH+＝635
 14  8.1  MH+＝591  31  8.1  MH+＝605
 15  8.2  MH+＝619/621  32  7.9  MH+＝629
 16  8.7  MH+＝663  33  7.3  MH+＝468
 17  7.8  MH+＝635  34  7.5  MH+＝430
 18  7.3  MH+＝651  35  6.5  MH+＝591
HPLC条件：Kingsorb 3micron，30×4.6mm C18柱，10％至100％乙腈/水(+0.1％三氟乙酸)梯度洗脱10分钟。
本发明中使用的优选的式I化合物为实施例5的化合物。这些化合物是缓激肽的强拮抗剂，在体外KI值为约0.3μM。

Claims (9)

1.游离形式或盐形式的式I化合物
Figure A0280989000021
其中，
R1为苯基、1，2-二氯苯基、3-甲基苯基、3-溴苯基、萘-2-基、二氢化茚-5-
基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基或1，2，3，4-四氢萘-6-基；R2为氢、卤素、未取代的C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基；R3为氢、卤素或C1-C4烷基；R4为氢或C1-C4烷基；R5为氢或C1-C4烷基；R6为CH2OH；四唑-5-基；1，2，4-***-5-基；1，2，3-***-5-基；C(O)OH、C(O)NH2；或ZNH(CH2)nCHR7R8，其中Z为-C(O)-或-CH2-，n为0、1、2、3或4；R7为未取代或取代的C1-C4烷基、C(O)OH、C(O)OC1-C4烷基；R8为氢、未取代或取代的C1-C4烷基、未取代或取代的C5-C10芳基或C5-C10杂芳基或C1-C4烷基-C5-C10芳基或C1-C4烷基-C5-C10杂芳基，C5-C10杂芳基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；并且m为2、3或4。
2.游离酸形式或盐形式的权利要求1的化合物，其中R1为二氢化茚-5-基，R2为Cl，R3为Br，R4为H，R5为H，并且R6为C(O)OH。
3.用于制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，其包括a)制备其中R6为C(O)OH的式I化合物的方法，其包括使式II化合物脱保护，
其中R1、R2、R3、R4、R5和m如权利要求1所定义，R9为C1-C4烷基；或
(b)制备其中R6为C(O)NH2或ZNH(CH2)nCHR7R8，其中Z为-C(O)-，n、R7和R8如权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括使其中R6为C(O)OH的式I化合物与NH3或式III化合物反应，
HNH(CH2)nCHR7R8    (III)其中n、R7和R8如权利要求1所定义，并任选进一步衍生所得到的化合物；或
(c)制备其中R6为CH2OH、四唑-5-基、1，2，4-***-5-基、1，2，3-***-5-基或ZNH(CH2)nCHR7R8，其中Z为-CH2-，n、R7和R8如权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括使式IV化合物和式V化合物反应，并将所得到的式I化合物以游离形式或盐的形式回收，其中式IV化合物的结构式为：
其中R1、R2、R3、R4和m如权利要求1所定义，其中式V化合物的结构式为：
其中R5如权利要求1所定义；R6为CH2OH、四唑-5-基、1，2，4-***-5-基、1，2，3-***-5-基或ZNH(CH2)nCHR7R8，其中Z为-CH2-，n、R7和R8如权利要求1所定义；并且Hal为卤素。
4.用作药物的游离形式或可药用盐形式的权利要求1所定义的式I化合物。
5.游离形式或可药用盐形式的权利要求1所定义的式I化合物在制备用于治疗或预防缓激肽B1受体的活化在其中发挥作用或被涉及的疾病或病症的药物中的用途。
6.药物组合物，其含有游离形式或可药用盐形式的权利要求1所定义的式I化合物以及载体。
7.治疗或预防缓激肽B1受体的活化在其中发挥作用或被涉及的疾病或病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求1所定义的式I化合物以及载体。
8.游离形式或盐形式的式II化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和m如权利要求1所定义，R9为C1-C4烷基。
9.包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求1所定义的式I化合物和第二种药物的联合形式，所述第二种药物是例如用于说明书中所列出的任何具体适应症的药物。
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