CN101068783A - 用于制备半胱氨酸蛋白酶抑制剂的方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备某些半胱氨酸蛋白酶抑制剂的新方法。

Description

用于制备半胱氨酸蛋白酶抑制剂的方法和中间体
技术领域
本发明涉及用于制备某些半胱氨酸蛋白酶抑制剂的新方法。
背景技术
WO 03/075836以及2003年9月18日提交的申请人的临时申请系列号60/504,680披露了某些半胱氨酸蛋白酶抑制剂，这些抑制剂可用于治疗疾病如骨质疏松，某些自身免疫病，包括但不限于幼年型糖尿病，多发性硬化，寻常性天疱疮，格雷夫斯病，重症肌无力，***性红斑狼疮，类风湿性关节炎以及桥本甲状腺炎，变应性病症，包括但不限于哮喘；以及异基因免疫应答，包括但不限于器官移植物或组织移植物的排斥反应。
在这些申请中所披露的用来制备化合物的方法对于这些化合物的大规模合成是没有吸引力的，因为它们是冗长的和/或涉及苛刻的反应条件，其不适合于各种各样的取代基。因此，需要一些合成方法，这些方法是容易的和/或利用适合于各种取代基并因而在工业规模上有吸引力的反应条件。本发明满足了这种和有关需要。
发明内容
在第一个方面，本发明涉及制备化学式(I)的化合物或其药用盐的方法：
Figure A20058003899600351
其中：
R1是氢或烷基；
R2是氢、烷基、卤烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、氰基、或-亚烷基-X-R9(其中X是-O-、-NR10-、-CONR11-、-S(O)n1-、-NR12CO-、-CO-、或-C(O)O-，其中n1是0-2，而R9、R10、R11、以及R12独立地是氢、烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)，其中在R2中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Ra取代，Ra独立地选自烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、卤基、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代氨基、双取代氨基、硝基、芳氧基、苄氧基、酰基、或芳基磺酰基，以及进一步地，其中在Ra中的芳环或脂环可选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基独立地选自烷基、卤基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、或烷氧羰基；或
R1以及R2连同连接它们的碳原子一起形成(i)亚环烷基，其可选地被一个或两个Rb取代，其中Rb独立地选自烷基、卤基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧羰基、或芳氧基羰基或(ii)亚杂环烷基，其可选地被一个至四个Rc取代，其中Rc独立地选自烷基、卤烷基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、-S(O)n2R14、-亚烷基-S(O)n2-R15、-COOR16、-亚烷基-COOR17、-CONR18R19、或-亚烷基-CONR20R21(其中n2是0-2而R14-R20、R18以及R20独立地是氢、烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、或杂环基，而R19和R21独立地是氢或烷基)，其中在连接于亚环烷基或亚杂环烷基的基团中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个取代基所取代，所述取代基独立地选自烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、卤基、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代氨基、双取代氨基、或酰基；
R3是氢或烷基；
R4是烷基、卤烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基烷基、或-亚烷基-X1-R22，其中X1是-NR23-、-O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、-NR23CONR24-、或-NR23SO2NR24-(其中R23和R24独立地是氢、烷基、或酰基而n3是0-2)以及R22是氢、烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基，其中所述在-亚烷基-X1-R22中的亚烷基链可选地被1至6个卤基取代并且其中在R4中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Rd所取代，而Rd独立地选自烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、或酰基；或
R3以及R4连同连接它们的碳原子一起形成亚环烷基；
R5是氢或烷基；
R6是环烷基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、或杂环基，其中在R6中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Re所取代，而Re独立地选自烷基、卤基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、氧基、氰基、硝基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、环烷基、环烷基烷基、羧基、烷氧羰基、-B(OH)2、或4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基，并且在Re中的芳环或脂环可选地进一步被一个、两个、或三个Rf所取代，而Rf独立地选自烷基、烷氧基、卤烷基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、卤烷氧基、卤基、羟基、羧基、氰基、硝基、芳基或环烷基；
R7是卤烷基；以及
R8是氢、烷基、或卤烷基；该方法包括：
(A)
(1)使化学式(a)的化合物
其中R6、R7、以及R8是如上述针对化学式(I)的化合物所定义以及LG是离去基团，与化学式(b)的化合物进行反应；
其中R1、R2、R3以及R5是如上述针对化学式(I)的化合物所定义以及Rz是R4或-亚烷基-X1-Z，其中X1和R4是如上述针对化学式(I)的化合物所定义而Z是保护基团，进行反应，以提供化学式(I)的化合物(当Rz是R4时)；或
化学式(Ia)的化合物：
Figure A20058003899600373
其中R1、R2、R3、R5-R8、X1、以及Z是如上述所定义；
(i)可选地修饰在化学式(Ia)的化合物中的R1、R2、R3、以及R5-R8基团的任何基团；
(ii)从在上述步骤(i)中获得的化学式(Ia)的化合物中除去Z基团，以产生化学式(I)的相应化合物，其中R4是-亚烷基-X1H；
(iii)将在上述步骤(ii)中获得的化合物转化成另一化学式(I)的化合物，其中R4是-亚烷基-X1-R22，其中R22是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R22不是氢；
(iv)可选地修饰在化学式(I)的化合物中的R1-R8基团的任何基团，以提供化学式(I)的相应化合物；
(v)可选地形成化学式(I)的化合物的酸加成盐；或
(vi)可选地形成化学式(I)的化合物的游离碱；或
(2)化学式(a)的化合物和化学式(b’)的化合物进行反应：
Figure A20058003899600381
其中R1、R2、R3以及R5是如上述针对化学式(I)的化合物所定义以及Rz是R4或-亚烷基-X1-Z，其中X1和R4是如上述针对化学式(I)的化合物所定义而Z是保护基团，以提供化学式(Ib)或(Ic)的化合物：
Figure A20058003899600382
其中R1-R8是如上述针对化学式(I)的化合物所定义；
或
Figure A20058003899600391
其中R1、R2、R3、R5-R8、X1、以及Z是如上述所定义；
(i)可选地修饰在化学式(Ib)或(Ic)的化合物中的R1-R8基团的任何基团以提供化学式(Ib)或(Ic)的相应化合物；
(ii)可选地从化学式(Ic)的化合物除去Z基团，以产生化学式(Ib)的化合物，其中R4是-亚烷基-X1H；
(iii)可选地将在上述步骤(ii)中获得的化合物转化成化学式(Ib)的化合物，其中R4是-亚烷基-X1-R22，其中R22是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R22不是氢；
(iv)将在化合物(Ib)和(Ic)中的-CONH2基团转化成-CN基团以分别提供化学式(I)和化学式(Ia)的化合物；
(v)可选地修饰在化学式(Ia)的化合物中的R1、R2、R3、R4、以及R5-R8基团的任何基团；
(vi)从在上述步骤(iv)或(v)中获得的化学式(Ia)的化合物中除去Z基团，以产生化学式(I)的化合物，其中R4是-亚烷基-X1H；
(vii)将在上述步骤(vi)中获得的化合物转化成另一化学式(I)的化合物，其中R4是-亚烷基-X1-R22，其中R22是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R22不是氢；
(viii)可选地修饰在化学式(I)的化合物中的R1-R8基团的任何基团以提供化学式(I)的相应化合物；
(ix)可选地形成化学式(I)的化合物的酸加成盐；或
(x)可选地形成化学式(I)的化合物的游离碱；或
(B)
(1)化学式(a)的化合物：
Figure A20058003899600401
其中R6、R7、以及R8是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，和化学式(c)的氨基酸：
Figure A20058003899600402
其中：
R是氢或羧基保护基团；
R3和R5是如上述针对化学式(I)的化合物所定义；以及
Rz是R4或-亚烷基-X1-Z，其中X1和R4是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，而Z是保护基团，进行反应，以提供化学式(d)的化合物：
Figure A20058003899600403
其中R、R3、Rz、R5、R6、R7、以及R8是如上述所定义；
(i)可选地修饰在上述步骤(1)中获得的化合物(d)中的R4、R5、R6、R7、以及R8基团的任何基团；
(ii)当在上述步骤(1)或(i)获得的化合物中Rz是-亚烷基-X1-Z时，可选地从化合物(d)除去Z基团，以产生化学式(d)的化合物，其中Rz是R4，其中R4是-亚烷基-X1H；
(iii)可选地将在上述步骤(ii)中获得的化合物转化成另一化学式(d)的化合物，其中Rz是R4，其中R4是-亚烷基-X1-R22，其中R22是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R22不是氢；
(iv)可选地修饰在上述步骤(iii)获得的化合物中的R4、R5、R6、R7、以及R8基团的任何基团；
(v)对在上述步骤(1)、(i)、(iii)、或(iv)获得的其中R是羧基保护基团的化合物中的羧基基团进行去保护，以提供化学式(d)的相应化合物，其中R是氢；
(vi)将在上述步骤(1)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、或(v)获得的酸，其中R是氢，转化成活性酸衍生物；
(vii)来自上述步骤(vi)的活性酸衍生物和化学式(e)的化合物或其盐进行反应：
Figure A20058003899600411
其中R1和R2是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，以当Rz是R4时提供化学式(I)的化合物；或
提供化学式(Ia)的化合物：
Figure A20058003899600412
(viii)可选地修饰在化学式(Ia)的化合物中的R1、R2、R3、R4、以及R6-R8基团的任何基团；
(ix)从在上述步骤(vii)或(viii)中获得的化学式(Ia)的化合物中除去Z基团，以产生化学式(I)的相应化合物，其中R4是-亚烷基-X1H；
(x)将在上述步骤(ix)中获得的化合物转化成化学式(I)的另一化合物，其中R4是-亚烷基-X1-R22，其中R22是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R22不是氢；
(xi)可选地修饰在化学式(I)的化合物中的R1-R8基团的任何基团，以提供化学式(I)的相应化合物；
(xii)可选地形成化学式(I)的化合物的酸加成盐；或
(xiii)可选地形成化学式(I)的化合物的游离碱；或
(2)来自上述步骤(vi)的活性酸衍生物和化学式(e’)的化合物或其盐进行反应：
Figure A20058003899600421
其中R1和R2是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，以提供化学式(Ib)或(Ic)的化合物：
Figure A20058003899600422
或
Figure A20058003899600431
(i)可选地修饰在化学式(Ib)或(Ic)的化合物中的R1-R8基团的任何基团，以提供化学式(Ib)或(Ic)的相应化合物；
(ii)可选地从化学式(Ic)的化合物除去Z基团，以产生化学式(Id)的相应化合物，其中R4是-亚烷基-X1H；
(iii)可选地将在上述步骤(ii)中获得的化合物转化成化学式(Ib)的化合物，其中R4是-亚烷基-X1-R22，其中R22是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R22不是氢；
(iv)将在化合物(Ib)和(Ic)中的-CONH2基团转化成-CN基团以提供化学式(I)或和化学式(Ia)的化合物；
(v)可选地修饰在化学式(Ia)的化合物中的R1、R2、R3、R4、以及R5-R8基团的任何基团；
(vi)从在上述步骤(iv)或(v)中获得的化学式(Ia)的化合物中除去Z基团，以产生化学式(I)的化合物，其中R4是-亚烷基-X1H；
(vii)将在上述步骤(vi)中获得的化合物转化成化学式(I)的化合物，其中R4是-亚烷基-X1-R22，其中R22是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R22不是氢；
(viii)可选地修饰在化学式(I)的化合物中的R1-R8基团的任何基团以提供化学式(I)的相应化合物；
(ix)可选地形成化学式(I)的化合物的酸加成盐；或
(x)可选地形成化学式(I)的化合物的游离碱；或
(C)
(1)使化学式(a)的化合物：
Figure A20058003899600441
其中R6、R7、以及R8是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，和化学式(f)的氨基醇进行反应：
其中：
R’是氢或羟基保护基团；
R3和R5是如上述针对化学式(I)的化合物所定义；
Rz是如上述针对化学式(c)的化合物所定义，以提供化学式(g)的化合物：
Figure A20058003899600443
其中R、R3、Rz、R5、R6、R7、以及R8是如上述所定义；
(i)可选地修饰在上述步骤(1)中获得的化合物(g)中的R4、R5、R6、R7、以及R8基团的任何基团；
(ii)当在上述步骤(1)或(i)获得的Rz是-亚烷基-X1-Z时，除去化合物(g)中的Z基团，以产生化学式(g)的化合物，其中Rz是R4，其中R4是-亚烷基-X1H；
(iii)将在上述步骤(ii)中获得的化合物转化成化学式(g)的化合物，其中Rz是R4，其中R4是-亚烷基-X1-R22，其中R22是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R22不是氢；
(iv)可选地修饰在上述步骤(iii)获得的化合物中的R4、R5、R6、R7、以及R8基团的任何基团；
(v)对在上述步骤(1)、(i)、(iii)、或(iv)获得的化合物中的羟基基团进行去保护，其中R’是羟基保护基团以及Rz是R4，以提供化学式(g)的化合物，其中R’是氢；
(vi)利用氧化剂将在上述步骤(1)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、或(v)获得的化合物，其中R’是氢，转化成化学式(h)的化合物:
Figure A20058003899600451
其中Rz是R4如在上述化学式(I)中所定义而R3、R5、R6、R7、以及R8是如在上述化学式(I)中所定义；
(vii)将在上述步骤(vi)获得的化合物转化成活性酸衍生物；
(viii)活性酸衍生物和化学式(e)的化合物或其盐进行反应：
Figure A20058003899600452
其中R1和R2是如上述针对化学式(I)所定义，以提供化学式(I)的化合物；
(ix)可选地修饰R1-R8基团的任何基团，以提供化学式(I)的相应化合物；
(x)可选地形成化学式(I)的化合物的酸加成盐；以及
(xi)可选地形成化学式(I)的化合物的游离碱；或
(2)来自上述步骤(vii)的活性酸衍生物和化学式(e’)的化合物或其盐进行反应：
其中R1和R2是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，以提供化学式(Ib)的化合物：
Figure A20058003899600462
(i)可选地修饰R1-R8基团的任何基团，以提供化学式(I’)的相应化合物；
(ii)在上述步骤(i)获得的化合物中将-CONH2基团转化成-CN基团以提供化学式(I)的化合物；
(iii)可选地修饰R1-R8基团的任何基团，以提供化学式(I)的相应化合物；
(iv)可选地形成化学式(I)的化合物的酸加成盐；或
(v)可选地形成化学式(I)的化合物的游离碱；
条件是LG不是溴基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基或2，4-二硝基苯磺酰氧基。
优选地，在化合物(a)中的LG，即离去基团，是三氟甲磺酰氧基或九氟丁磺酰氧基，更优选三氟甲磺酰氧基。
优选地，在化合物(c)中的羧基保护基团是烷基，更优选甲基。
优选地，在化合物(f)中的羟基保护基团是三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
优选地，利用适宜的氧化剂如H5IO6/CrO3进行(g)到(h)的转化。
优选地，(a)和(b)、(b’)、(c)、以及(f)的反应是在适宜的有机溶剂中进行，适宜的有机溶剂包括但不限于：卤化溶剂如二氯甲烷、二溴乙烷、氯仿、四氯化碳等；醚溶剂如***、四氢呋喃等；乙腈；芳族有机溶剂如苯、甲苯、二甲苯等；或其混合物，并且可选地在有有机或无机碱的存在下。优选地，有机碱是三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、可力丁、二异丙基乙胺等。优选地，无机碱是碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠等。可选地在有干燥剂如分子筛的存在下进行反应。可替换地，可以在纯有机碱中进行反应，如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、可力丁、二异丙基乙胺等。优选地，在适宜的反应温度下进行反应。优选地，在约-78℃至约150℃之间进行反应。更优选地，在室温下进行反应。
优选地，利用脱水剂如POCl3、三氟乙酐、氰尿酰氯等，将化学式(I’)的化合物中的-CONH2基团转化成氰基基团。
优选地，在有适宜偶联剂(例如，六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基鏻盐(PyBOP)、O-苯并***-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-六氟磷酸脲酯(HBTU)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基-六氟磷酸脲酯(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(EDC)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)等)的情况下，可选地在有1-羟基苯并***(HOBT)的存在下，以及在有碱如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等的存在下，借助酸和化学式(e)的化合物的反应，通过原位产生活性酸衍生物来进行酸与(e)或(e’)的偶合。适宜的反应溶剂是惰性有机溶剂如卤化有机溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿等)，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，醚溶剂如四氢呋喃，二氧杂环己烷等。
优选地，通过方法(B)制备化学式(I)的化合物。
优选地，在上述化合物中：
R1和R2是氢或R1和R2连同连接它们的碳原子一起形成亚环烷基，更优选地，R1和R2连同连接它们的碳原子一起形成亚环丙基。
优选地，R1和R2是氢或R1和R2连同连接它们的碳原子一起形成亚环烷基，更优选地，R1和R2连同连接它们的碳原子一起形成亚环丙基；以及
R3、R5以及R8是氢。
优选地，R1和R2是氢或R1和R2连同连接它们的碳原子一起形成亚环烷基，更优选地，R1和R2连同连接它们的碳原子一起形成亚环丙基；
R3、R5以及R8是氢；以及
R6是芳基或杂芳基，其中在R6中的芳环可选地被一个、两个、或三个Re所取代，而Re独立地选自烷基、卤基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、氧基、氰基、硝基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、环烷基、环烷基烷基、羧基、或烷氧羰基，其中在Re中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Rf所取代，而Rf独立地选自烷基、烷氧基、卤烷基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、卤烷氧基、卤基、羟基、羧基、氰基、硝基、芳基或环烷基。更优选地，R6是可选地被一个、两个或三个Re所取代的苯基，而Re独立地选自甲基、乙基、氯基、氟基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰基、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、环丙基、环戊基、环己基、羧基、或甲氧羰基，其中在Re中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、或咪唑基环可选地被一个、两个或三个Rf所取代，而Rf独立地选自甲基、甲氧基、三氟甲基、甲硫基、甲磺酰、氨基磺酰基、三氟甲氧基、氯基、氟基、或羟基。
优选地，R1和R2是氢或R1和R2连同连接它们的碳原子一起形成亚环烷基，更优选地，R1和R2连同连接它们的碳原子一起形成亚环丙基；
R3、R5以及R8是氢；
R6是芳基或杂芳基、杂芳烷基，其中在R6中的芳环可选地被一个、两个、或三个Re所取代，而Re独立地选自烷基、卤基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、氧基、氰基、硝基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、环烷基、环烷基烷基、羧基、或烷氧羰基，其中在Re中的芳环或脂环可选地被一个、两个或三个Rf所取代，而Rf独立地选自烷基、烷氧基、卤烷基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、卤烷氧基、卤基、羟基、羧基、氰基、硝基、芳基或环烷基。更优选地，R6是可选地被一个、两个或三个Re所取代的苯基，而Re独立地选自甲基、乙基、氯基、氟基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰基、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、环丙基、环戊基、环己基、羧基、或甲氧羰基，其中在Re中的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、或咪唑基环可选地被一个、两个或三个Rf所取代，而Rf独立地选自甲基、甲氧基、三氟甲基、甲硫基、甲磺酰、氨基磺酰基、三氟甲氧基、氯基、氟基、或羟基；以及
R4是：
(i)烷基，优选2-甲基丙基或正丙基；或
(ii)卤烷基，优选2-氟-2-甲基丙基、2-三氟甲基丙基、3-氟-2-(2-氟甲基)丙基、2，2-二氟乙基、2，2-二氟丙基、或3，3，3-三氟丙基；或
(iii)R4是芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、或-亚烷基-X1-R22，其中X1是-NR23-、-O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、-NR23CONR24-、或-NR23SO2NR24-(其中R23和R24独立地是氢、烷基、或酰基而n3是0-2)以及R22是氢、烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基，其中所述亚烷基链可选地被1至6个卤基取代，并且其中在R4中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Rd所取代，而Rd独立地选自烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、或酰基。优选地，R4是苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二氯苄基、2-氯苄基、4-乙氧基苄基、4-硝基苄基、联苯-4-基甲基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、4-氯苄基、3-氯苄基、4-氟苄基、2-苯乙基、4-羟基苄基、2-(4-羟基-苯基)乙基、2，6-二氟苄基、2，2-二氟-3-苯基丙基、2，2-二氯-3-苯基丙基、(氰基甲基甲基氨基甲酰基)甲基、联苯-3-基甲基、萘-2-基、3-苯基丙基、2，2-二氟-3-苯基丙基、或2，2-二甲基-3-苯基丙基。
优选地，R4是苯磺酰甲基、2-苯基硫烷基乙基、2-苯基磺酰基乙基、萘-2-基甲磺酰甲基、苯基甲硫烷基甲基、苯基甲亚硫酰基甲基、苯基甲磺酰甲基、2-苯基甲磺酰乙基、4-叔丁基苯基甲磺酰甲基、2-氟苯基甲硫烷基甲基、2-氟苯基甲磺酰甲基、3-氟苯基甲磺酰甲基、4-氟苯基甲磺酰甲基、2-氯苯基甲硫烷基甲基、2-氯苯基甲磺酰甲基、3-氯苯基甲磺酰甲基、4-氯苯基甲磺酰甲基、2-甲氧苯基甲磺酰甲基、4-甲氧苯基甲磺酰甲基、2-三氟甲氧苯基甲磺酰甲基、3-三氟甲氧苯基甲磺酰甲基、4-三氟甲氧苯基甲磺酰甲基、2-三氟甲基苯基甲硫烷基甲基、2-三氟甲基苯基甲磺酰甲基、3-三氟甲基苯基甲磺酰甲基、4-三氟甲基苯基甲磺酰甲基、2-氰基苯基甲硫烷基甲基、2-氰基苯基甲磺酰甲基、3-氰基苯基甲磺酰甲基、2-溴苯基甲磺酰甲基、2-硝基苯基甲硫烷基甲基、2-硝基苯基甲磺酰甲基、2-甲基苯基甲磺酰甲基、3-甲基苯基甲磺酰甲基、4-甲基苯基甲磺酰甲基、2-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)乙基、2-(3-三氟甲氧基苯磺酰基)-乙基、2-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-乙基、2-二氟甲氧苯基甲磺酰甲基、3-二氟甲氧苯基甲磺酰甲基、4-二氟甲氧苯基甲磺酰甲基、2-(4-二氟甲氧基苯磺酰基)乙基、2-(2-二氟甲氧基苯磺酰基)乙基、2-(3-二氟甲氧基苯磺酰基)乙基、3-氯-2-氟苯基甲磺酰甲基、3，5-二甲基苯基甲磺酰甲基、3，5-双三氟甲基苯基甲磺酰甲基、2，5-二氟苯基甲磺酰甲基、2，6-二氟苯基甲磺酰甲基、2，3-二氟苯基甲磺酰甲基、3，4-二氟苯基甲磺酰甲基、2，4-二氟苯基甲磺酰甲基、2，5-二氯苯基甲磺酰甲基、3，4-二氯苯基甲磺酰甲基、2，6-二氯苯基甲磺酰甲基、2-氟-3-甲基苯基甲磺酰甲基、4-氟-2-三氟甲氧苯基甲磺酰甲基、2-氟-6-三氟甲基苯基甲磺酰甲基、2-氟-3-三氟甲基苯基甲磺酰甲基、2-氟-4-三氟甲基苯基甲磺酰甲基、2-氟-5-三氟甲基苯基甲磺酰甲基、4-氟-3-三氟甲基苯基甲磺酰甲基、2-氯-5-三氟甲基苯基甲磺酰甲基、2，4，6-三氟苯基甲磺酰甲基、2，4，5-三氟苯基甲磺酰甲基、2，3，4-三氟苯基甲磺酰甲基、2，3，5-三氟苯基甲磺酰甲基、2，5，6-三氟苯基甲磺酰甲基、3，4，5-三甲氧基苯基甲磺酰甲基、吡啶-2-基甲磺酰甲基、吡啶-3-基甲磺酰甲基、吡啶-4-基甲磺酰甲基、2-(吡啶-2-基磺酰基)乙基、2-(吡啶-4-基磺酰基)乙基、N-羟吡啶-2-基甲磺酰甲基、6-三氟甲基吡啶-2-基甲磺酰甲基、吡嗪-2-基甲磺酰甲基、环己基甲硫烷基甲基、环己基甲亚硫酰基甲基、环己基甲磺酰甲基、2-环己基乙磺酰、环己基甲磺酰甲基、环丙基甲磺酰甲基、噻吩-2-磺酰甲基、5-氯噻吩-2-基甲磺酰甲基、或3，5-二甲基异噁唑-4-基甲磺酰甲基。
更优选地，R4是异丙基磺酰甲基、环丙基甲磺酰甲基、2-苯基磺酰乙基、吡啶-4-基磺酰甲基、吡啶-2-基甲磺酰甲基、吡啶-3-基甲磺酰甲基、6-三氟甲基吡啶-2-基甲磺酰甲基、苄基磺酰甲基，即，苯基甲磺酰甲基、2-(二氟甲氧基)苯基甲磺酰甲基、或吡嗪-2-基甲磺酰甲基。
在上述优选基团和更优选基团内包含甚至更优选以及最优选的基团，特别优选的化合物组是那些化合物，其中R7是二氟甲基或三氟甲基，更优选三氟甲基。
本领域技术人员容易明了，在给定一组反应条件下活性的基团将在那些反应期间受到保护，然后对它们进行去保护。例如，化学式(I)的化合物，其中芳环被活性基团如氨基、羟基等取代，或包含上述基团的基团，可以利用原材料(其中上述基团被加以适当的保护，然后对它们进行去保护)加以合成；或它们可以从其它基团制备。例如，在本发明的范围内，包含氨基基团或其衍生物的化学式(I)的化合物可以利用含有硝基基团的原材料加以制备，其中硝基基团然后可以被还原到氨基基团或其衍生物。
优选地，本发明涉及制备化学式(I)的化合物或其药用盐的方法：
Figure A20058003899600521
其中：
R1和R2连同连接它们的碳原子一起形成亚环丙基；
R4是烷基、卤烷基、或-CH2-SO2-R22，其中R22是环烷基烷基、芳烷基、或杂芳烷基，其中在R4中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Rd所取代，而Rd独立地选自烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、或卤基；
R6是可选地被一个、两个、或三个Re所取代的芳基，而Re独立地选自烷基、卤基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、-B(OH)2、4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基，或其中在Re中的芳环可选地被Rf取代的芳基，其中Rf是烷硫基或烷基磺酰基；以及
R7是卤烷基；该方法包括：
(1)以下化学式的化合物：
Figure A20058003899600531
其中：
LG是离去基团；以及
R6是可选地被一个、两个、或三个Re所取代的芳基，而Re独立地选自烷基、卤基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基，或其中在Re中的芳环可选地被Rf取代的芳基，其中Rf是烷硫基或烷基磺酰基，而R7是如针对上述化学式(I)的化合物所定义，和化学式(c)的化合物进行反应：
Figure A20058003899600532
其中：
R是氢或羧基保护基团；以及
Rz是烷基、卤烷基、或-CH2-S-R22，其中R22是如针对上述化学式(I)所定义；以形成化学式(d)的化合物：
Figure A20058003899600533
其中R、Rz、R6、以及R7是如上述所定义；
(i)可选地将Rz转化成-CH2-SO2-R22(当Rz是-CH2-S-R22时)和/或可选地将Re和/或Rf基团转化成如针对上述化学式(I)的化合物所定义的基团；
(ii)对在步骤(1)或(i)获得的化合物中的羧基基团进行去保护，其中R是羧基保护基团；
(iii)可选地将Rz转化成-CH2-SO2-R22(当Rz是-CH2-S-R22时)和/或可选地将Re和/或Rf基团转化成如针对上述化学式(I)的化合物所定义的基团；
(iv)将来自上述步骤(1)、(i)、(ii)、或(iii)的化合物，其中R是氢，转化成活性酸衍生物；
(v)来自上述步骤(iv)的活性酸衍生物和化学式(e)的化合物或其盐进行反应：
Figure A20058003899600541
其中R1和R2是如针对上述化学式(I)的化合物所定义，以提供化学式(I)的化合物，其中Rz是R4或化学式(i)的化合物：
Figure A20058003899600542
其中R1、R2、R6、R7如上述所定义，而Rz是-CH2-S-R22，其中R22是如上述所定义；
(vi)用氧化剂将化合物(i)的-CH2-S-R22转化成-CH2-SO2-R22，以产生化学式(I)的化合物；
(vii)可选地修饰化学式(I)的化合物中的Re和/或R22基团的任何基团，以提供化学式(I)的相应化合物；
(viii)可选地形成化学式(I)的化合物的酸加成盐；或
(ix)可选地形成化学式(I)的化合物的游离碱；
条件是在化学式(a)的化合物中LG不是卤基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基或2，4-二硝基苯磺酰氧基。优选地，羧基保护基团是烷基，优选甲基。优选地，在碱性水解反应条件下，利用适宜的碱如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化铯等，并在适宜的溶剂如含水醇溶剂(如含水甲醇、乙醇等)中，进行羧基基团(即，R)的去保护。
优选地，在上述反应条件下进行(a)和(c)的反应。
优选地，利用氧化剂如OXONE、间氯过苯甲酸，将Rz转化成-CH2-SO2-R22。优选地，在有过氧化氢等的存在下，用Na2WO4.H2O和Bu4NHSO4，将甲硫基基团转化成甲磺酰。
优选地，在有适宜偶联剂(例如，六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基鏻盐(PyBOP)、O-苯并***-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-六氟磷酸脲酯(HBTU)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基-六氟磷酸脲酯(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(EDC)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)等)的存在下，可选地在有1-羟基苯并***(HOBT)的存在下，以及在有碱如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等的存在下，借助酸和化学式(e)的化合物的反应，通过原位产生活性酸衍生物来进行酸(R是氢)的反应。适宜的反应溶剂是惰性有机溶剂如卤化有机溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿等)，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，醚溶剂如四氢呋喃，二氧杂环己烷等。
优选地，本发明涉及制备化学式(I)的化合物的方法：
Figure A20058003899600561
其中：
R1和R2连同连接它们的碳原子一起形成亚环丙基；
R4是-CH2-SO2-R22，其中R22是环烷基烷基、芳烷基、或杂芳烷基，其中在R4中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Rd所取代，而Rd独立地选自烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、或卤基；
R6是可选地被一个、两个、或三个Re所取代的芳基，而Re独立地选自烷基、卤基、羟基、烷氧基、或卤烷基；以及
R7是卤烷基；或
其药用盐；该方法包括：
A(1)以下化学式的化合物：
其中：
LG是三氟甲磺酰氧基或九氟丁磺酰氧基；
R6和R7是如针对上述化学式(I)的化合物所定义；和化学式(c)的化合物进行反应：
Figure A20058003899600571
其中：
R是氢或羧基保护基团而Z是硫羟保护基团；以提供化学式(d)的化合物：
其中Z、R、R6、以及R7是如上述所定义；
(i)除去硫羟保护基团Z以提供化学式(j)的化合物：
其中R、R6、以及R7是如上述所定义；
(ii)将来自上述步骤(i)的化合物转化成化学式(k)的化合物：
Figure A20058003899600574
其中R、R6、R7、以及R22是如上述所定义；
(iii)可选地将来自上述步骤(ii)的化合物转化成化学式(l)的化合物：
Figure A20058003899600581
其中R、R6、R7、以及R22是如上述所定义；
(iv)对在上述步骤(ii)或(iii)获得的化合物中的羧基基团进行去保护，其中R是羧基保护基团；
(v)将来自上述步骤(iv)的化合物转化成活性酸衍生物；
(vi)来自上述步骤(v)的活性酸衍生物和化学式(e)的化合物或其盐进行反应：
Figure A20058003899600582
其中R1和R2是如针对上述化学式(I)的化合物所定义，以提供化学式(I)的化合物；或
化学式(m)的化合物；
Figure A20058003899600583
(vii)将在化合物(m)中的-CH2-S-R22转化成-CH2-SO2-R22，以产生化学式(I)的化合物；
(ix)可选地修饰化学式(I)化合物中的Rd和/或R22基团的任何基团，以提供化学式(I)的相应化合物；
(x)可选地形成化学式(I)的化合物的酸加成盐；或
(xi)可选地形成化学式(I)的化合物的游离碱；或
(B)
(1)除去化学物(d)中的羧基保护基团，其中R是羧基保护基团，以提供化学式(d)的化合物，其中R是氢；
(i)将来自上述步骤(1)的化合物转化成活性酸衍生物；
(ii)来自上述步骤(i)的活性酸衍生物和化学式(e)的化合物或其盐进行反应：
Figure A20058003899600591
其中R1和R2是如针对上述化学式(I)的化合物所定义，以提供化学式(n)的化合物；
(iii)除去(n)中的硫羟保护基团Z以产生化学式(o)的相应化合物；
Figure A20058003899600593
(iv)将来自上述步骤(iii)的化合物转化成化学式(p)的化合物：
Figure A20058003899600601
其中R、R6、R7、以及R22是如上述所定义；
(v)将在化合物(p)中的-CH2-S-R22转化成-CH2-SO2-R22，以产生化学式(I)的化合物；
(vi)可选地修饰化学式(I)的化合物中的Rd和/或R22基团的任何基团，以提供化学式(I)的相应化合物；
(vii)可选地形成化学式(I)的化合物的酸加成盐；或
(viii)可选地形成化学式(I)的化合物的游离碱。
优选地，硫羟保护基团是三苯甲基、二苯甲基，其中苯基基团可选地被一个、两个、或三个取代基取代，这里所述的取代基独立选自烷基、卤基、烷氧基、卤烷基、或羟基，优选为三苯甲基或二苯甲基。其它硫羟保护基团包括-CONHR，其中R是烷基或取代或未取代的芳基，优选乙基或-C(O)OR，其中R是苄基或取代的苄基。其它适宜的硫羟保护基团可以参见T.W.Greene，ProtectingProtective Groups in Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley &Sons，Inc.1999，其披露的全部内容以引用方式并入本文。
优选地，如上所述进行(a)和(c)以及(d)和(e)的反应。优选地，溶剂是卤化有机溶剂。优选地，R是氢或烷基，更优选氢。优选通过方法(A)来制备化学式(I)的化合物。
优选地，本发明涉及制备化学式(I)的化合物的方法：
Figure A20058003899600611
其中：
R4是-CH2-SO2-R22，其中R22是苯基甲磺酰甲基、环丙基甲磺酰甲基、吡嗪-2-基甲磺酰甲基、6-三氟吡啶-2-基甲磺酰甲基、2-二氟甲氧苯基甲磺酰甲基、或吡啶-2-基甲磺酰甲基；以及
R6是苯基或4-氟苯基；或
其药用盐；该方法包括：
(A)(1)使化学式(a)的化合物：
Figure A20058003899600612
其中：
LG是三氟甲磺酰氧基或九氟丁磺酰氧基；以及
R6是苯基或4-氟苯基；和化学式(c)的化合物进行反应：
以形成化学式(d)的化合物：
Figure A20058003899600621
其中R6是如上述所定义；
(ii)除去硫羟保护基团；
(iii)使来自上述步骤(ii)的化合物和R22X进行反应，其中X是离去基团，而R22是苯甲基、环丙基甲基、吡嗪-2-基甲基、2-三氟吡啶-2-基甲基、2-二氟甲氧苯基甲基、或吡啶-2-基甲基，以提供化学式(k)的化合物：
Figure A20058003899600622
其中R22是如上述所定义；
(iv)可选地将(k)中的硫羟基团氧化成砜；
(v)将来自上述步骤(iii)或(iv)的化合物转化成活性酸衍生物；
(vi)来自上述步骤(v)的活性酸衍生物和化学式(e)的化合物或其盐进行反应：
Figure A20058003899600623
以提供化学式(I)的化合物；或
化学式(q)的化合物：
Figure A20058003899600631
(vii)将(q)中的硫羟基团氧化成砜，以产生化学式(I)的化合物；
(viii)可选地形成化学式(I)的化合物的酸加成盐；或
(ix)可选地形成化学式(I)的化合物的游离碱。
优选地，在与(e)偶合，即，步骤(iv)之前，将硫氧化成砜。
优选地，(a)和(c)的反应是在适宜的有机溶剂中进行，适宜的有机溶剂包括但不限于：卤化溶剂如二氯甲烷、二溴乙烷、氯仿、四氯化碳等；醚溶剂如***、四氢呋喃等；乙腈；芳族有机溶剂如苯、甲苯、二甲苯等；或其混合物，并且可选地在有有机或无机碱的存在下。优选地，有机碱是三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、可力丁、二异丙基乙胺等。优选地，无机碱是碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠等。在有干燥剂如分子筛的存在下，可选地进行反应。可替换地，可以在纯有机碱中进行反应，如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、可力丁、二异丙基乙胺等。优选地，在适宜的反应温度下进行反应。优选地，在约-78℃至约150℃之间进行反应。更优选地，在室温下进行反应。
在有还原剂的存在下，用酸除去三苯甲基保护基团。优选地，在有三乙基硅烷的存在下，在适宜有机溶剂如卤化有机溶剂中，利用三氟乙酸进行去保护。
用上述适宜的氧化剂，优选OXONE，对硫羟进行氧化。
优选地，在有适宜偶联剂(例如，六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基鏻盐(PyBOP)、O-苯并***-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-六氟磷酸脲酯(HBTU)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基-六氟磷酸脲酯(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(EDC)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)等)的存在下，可选地在有1-羟基苯并***(HOBT)的存在下，以及在有碱如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等的存在下，借助酸和化学式(e)的化合物的反应，通过原位产生活性酸衍生物来进行酸与(e)的偶联。适宜的反应溶剂是惰性有机溶剂如卤化有机溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿等)，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，醚溶剂如四氢呋喃，二氧杂环己烷等。
优选地，在R22X中，X是卤基、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。更优选地，X是卤基，甚至更优选为溴基。在有碱如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化铯等的存在下，在水介质或含水/极性有机溶剂(如醇溶剂如甲醇、乙醇等，DMF，二氧杂环己烷、THF等)的混合物中进行反应。
优选地，通过上述方法制备的化合物是：
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯乙基氨基)丙酰胺；
N-(4-氰基-1-乙基哌啶-4-基)-3-(苯基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯乙基氨基))丙酰胺；
N-(4-氰基-1，1-二氧六氢-1λ6-噻喃-4-基)-3-苯基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯乙基氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-羟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯乙基氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-呋喃-2-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-呋喃-2-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3-溴苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-吲哚-3-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-吲哚-3-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-甲基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-1-甲基吡咯-2-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(S)-噻吩-2-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(R)-噻吩-2-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(S)-2-羟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-羟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-羟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(2-氯苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(RS)-苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(2-氯苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-羟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-3-氯-4-羟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3-氯-4-羟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-3-氯-4-羟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3-氯-4-羟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，-二氟-1(R)-噻吩-2-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲硫烷基-2(R)-(2，2，-二氟-1(RS)-噻吩-2-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(S)-3-氟-4-羟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-吡啶-2-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-4-吡啶-2-基甲硫烷基-2(S)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙氨基)丁酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-4-吡啶-2-基甲磺酰-2(S)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙氨基)丁酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-吡啶-2-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲磺酰-2(R)-(2，2-二氟-1(R)-噻吩-2-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(2-二氟甲氧苯基甲硫烷基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(2-二氟甲氧苯基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-噻吩-3-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基四氢吡喃-4-基)-3-环丙基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3，4-二氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-1-甲基吡咯-2-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-1-氧-1-甲基吡咯-2-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3，4，5-三氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(4-氟苯基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基四氢噻喃-4-基)-3-(4-氟苯基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(4-氟苯基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3-苯氧基苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基-1，1-二氧六氢-1λ6-噻喃-4-基)-3-(4-氟苯基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(2-二氟甲氧苯基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-1-苯基磺酰吡咯-2-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(2-二氟甲氧苯基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(2-三氟甲基吡啶-6-基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-1-苯基磺酰吡咯-2-基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基四氢吡喃-4-基)-3-(2-二氟甲氧苯基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基-1，1-二氧六氢-1λ6-噻喃-4-基)-3-(2-二氟甲氧苯基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(2-三氟甲基吡啶-6-基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(1-氧吡啶-2-基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；以及
N-(1-氰基环丙基)-3-(吡啶-2-基甲磺酰)-2-(2，2，2-三氟-1-苯基-1-三氟甲基乙氨基)丙酰胺；或
其药用盐。
更优选为，
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3，4-二氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(4-氟苯基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(2-二氟甲氧苯基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；以及
N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；以及
N-(1-氰基环丙基)-3-(2-三氟甲基吡啶-6-基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；或
其药用盐。
优选地，本发明涉及用于制备化学式(I)的化合物的方法：
Figure A20058003899600711
其中：
R1和R2是氢或R1和R2连同连接它们的碳原子一起形成亚环丙基；
R4是2-甲基丙基或2-氟-2-甲基丙基；以及
R6是可选地在4位被下述取代的苯基：卤基、-B(OH)2、4，4，5，5-四甲基-[1.3.2]二氧杂硼烷-2-基、羟基、4’-甲硫基联苯-4-基、4’-甲亚磺酰联苯-4-基、4’-甲磺酰联苯-4-基、或4’-氨基磺酰联苯-4-基；或其药用盐；该方法包括：
(1)化学式(a)的化合物：
Figure A20058003899600712
其中：
LG是离去基团，优选为三氟甲磺酰氧基或九氟丁磺酰氧基；以及
R6是4-卤苯基、4’-甲硫基联苯-4-基、或4’-甲磺酰联苯-4-基；和化学式(r)的化合物进行反应：
Figure A20058003899600721
其中R是氢或羧基保护基团而R4是如上述所定义，以产生化学式(s)的化合物：
其中R和R4是如上述所定义而R6是4-卤苯基、4’-甲硫基联苯-4-基、或4’-甲磺酰联苯-4-基；
(i)可选地将其中R6是4-卤苯基的化合物(s)转化成化学式(s)的相应化合物，其中R6是4’-甲硫基联苯-4-基、或4’-甲磺酰联苯-4-基或4’-氨基磺酰联苯-4-基；
(ii)可选地将来自上述步骤(1)或(i)的化合物中的甲硫基基团氧化成甲亚磺酰或甲磺酰；
(iii)在获自上述步骤(1)、(i)、或(ii)的化合物中，除去羧基保护基团，其中R是羧基保护基团，以产生游离酸；
(iv)将来自上述步骤(1)、(i)、(ii)、或(iii)的化合物，其中R是氢，转化成活性酸衍生物；
(v)来自上述步骤(iv)的活性酸衍生物和化学式(e)的化合物或其盐进行反应：
其中R1和R2是如上述所定义，以提供化学式(I)的化合物，其中R6是卤基、4’-氨基磺酰联苯-4-基、4’-甲硫基联苯-4-基、4’-甲亚磺酰联苯-4-基、或4’-甲磺酰联苯-4-基；或
(vi)来自上述步骤(iv)的活性酸衍生物和化学式(e’)的化合物或其盐进行反应：
(vii)将在上述步骤(vi)获得的化合物中的-CONH2基团转化成-CN以提供化学式(I)的化合物，其中R6是卤基、4’-氨基磺酰联苯-4-基、4’-甲硫基联苯-4-基、4’-甲亚磺酰联苯-4-基、或4’-甲磺酰联苯-4-基；
(viii)可选地修饰化学式(I)的化合物中的R6基团以产生化学式(I)的相应化合物；
(ix)可选地形成化合物(I)的酸加成盐；以及
(x)可选地形成化合物(I)的游离碱。
如上所述进行(a)和(r)以及(s)和(e)的反应。优选地，通过(s)和(e)进行反应来获得化学式(I)的化合物。
通过使其中R6是4-卤基苯基的化学式(s)或(I)的化合物与4-甲硫基苯基硼酸或4-氨基磺酰苯基硼酸进行反应，，，可以分别将化学式(s)或(I)的化合物转化成化学式(o)、其中R6是4’-甲硫基联苯-4-基或氨基磺酰联苯-4-基的相应化合物。可替换地，可以将其转化成相应的硼酸衍生物，然后和4-甲硫基苯基卤或4-氨基磺酰苯基卤进行反应。
优选地，化学式(I)的化合物是：
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{1(S)-2，2，2-三氟-1-[4’-(甲磺酰)-1，1’联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{1(S)-2，2，2-三氟-1-[4’-(甲亚磺酰)-1，1’联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{1(S)-2，2，2-三氟-1-[4’-(甲磺酰)-1，1’联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；或
N2-{1(S)-1-[4’-(氨基磺酰)-1，1’联苯-4-基]-2，2，2-三氟}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；或
其药用盐。
在第二个方面，本发明涉及用于制备化学式(I)的化合物的方法：
Figure A20058003899600741
其中：
R1和R2是氢或R1和R2连同连接它们的碳原子一起形成亚环烷基，优选亚环丙基；
R4是-CH2-SO2-R22，其中R22是环烷基烷基、芳烷基、或杂芳烷基，其中在R4中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Rd取代，而Rd独立地选自烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、或卤基；
R6是可选地被一个、两个、或三个Re所取代的芳基，而Re独立地选自烷基、卤基、羟基、烷氧基、或卤烷基；以及
R7是卤烷基；或
其药用盐；该方法包括：
A(1)化学式(a)的化合物：
Figure A20058003899600751
其中：
LG是三氟甲磺酰氧基或九氟丁磺酰氧基；
R6和R7是如针对上述化学式(I)的化合物所定义；和化学式(t)化合物进行反应：
Figure A20058003899600752
其中R是氢或羧基保护基团以提供化学式(u)的化合物：
Figure A20058003899600753
其中R、R6、以及R7是如上述所定义；
(i)用还原剂将(u)转化成化学式(v)的化合物：
Figure A20058003899600754
其中R、R6、以及R7是如上述所定义；
(ii)将化合物(v)转化成化学式(w)的化合物：
Figure A20058003899600761
其中R、R6、R7、以及R22是如上述所定义；
(iii)可选地将来自上述步骤(ii)的化合物转化成化学式(x)的化合物：
Figure A20058003899600762
其中R、R6、R7、以及R22是如上述所定义；
(iv)对获自上述步骤(ii)或(iii)的化合物中的羧基基团进行去保护，其中R是羧基保护基团；
(v)将来自上述步骤(iv)的化合物转化成活性酸衍生物；
(vi)来自上述步骤(v)的活性酸衍生物和化学式(e)的化合物或其盐进行反应：
Figure A20058003899600763
其中R1和R2是如针对上述化学式(I)的化合物所定义，以提供化学式(I)的化合物；或
化学式(x)的化合物；
Figure A20058003899600771
(vii)将化合物(x)中的-CH2-S-R22转化成-CH2-SO2-R22，以产生化学式(I)的化合物；
(ix)可选地修饰化学式(I)的化合物中的Rd和/或R22基团的任何基团，以提供化学式(I)的相应化合物；
(x)可选地形成化学式(I)的化合物的酸加成盐；或
(xi)可选地形成化学式(I)的化合物的游离碱；或
(2)来自上述步骤(v)的活性酸衍生物和化学式(e’)的化合物或其盐进行反应：
Figure A20058003899600772
其中R1和R2是如针对上述化学式(I)的化合物所定义，以提供化学式(Id)或(Ie)的化合物：
Figure A20058003899600773
或
(i)将来自上述步骤(2)的化合物中的-CONH2基团转化成-CN基团，以提供化学式(I)的化合物或化学式(If)的化合物：
Figure A20058003899600781
(ii)用氧化剂将硫原子氧化成砜；
(iii)可选地修饰R1-R8基团的任何基团，以提供化学式(I)的相应化合物；
(iv)可选地形成化学式(I)的化合物的酸加成盐；或
(v)可选地形成化学式(I)的化合物的游离碱。
在第三个方面，本发明涉及化学式(d)的化合物：
Figure A20058003899600782
其中：
R是氢或羧基保护基团；
R3是氢或烷基；
Rz是R4，其中R4是芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基烷基、或-亚烷基-X1-R22(其中X1是-NR23-、-O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、-NR23CONR24-、或-NR23SO2NR24-，其中R23和R24独立地是氢、烷基、或酰基，n3是0-2，以及R22是氢、烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基)，其中所述在-亚烷基-X1-R22中的亚烷基链可选地被1至6个卤基取代，并且其中在R4中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Rd所取代，而Rd独立地选自烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、或酰基；或-亚烷基-X1-Z，其中X1是如上述所定义，而Z是保护基团；
R5是氢或烷基；
R6是环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或杂环基，其中在R6中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Re所取代，而Re独立地选自烷基、卤基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、氧基、氰基、硝基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、环烷基、环烷基烷基、羧基、烷氧羰基，其中在Re中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Rf所取代，而Rf独立地选自烷基、烷氧基、卤烷基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、卤烷氧基、卤基、羟基、羧基、氰基、硝基、芳基或环烷基；以及
R7是卤烷基；
R8是氢、烷基、或卤烷基；或
其盐。
优选地，
R是氢或烷基，优选为氢或甲基；
R3是氢；
Rz是-亚烷基-S(O)n3-R22，其中n3是0至2，以及R22是氢、环烷基烷基、芳烷基、或杂芳烷基，其中在R22中的芳环可选地被一个、两个、或三个Rd所取代，而Rd独立地选自烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、卤基、硝基、氰基、羧基、或烷氧羰基；或-亚烷基-S-Z，其中Z是硫羟保护基团；
R5是氢；
R6是芳基或杂芳基，其中在R6中的芳环可选地被一个、两个、或三个Re所取代，而Re独立地选自烷基、卤基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、氧基、氰基、硝基、或酰基；以及
R7是卤烷基；
R8是氢；或
其盐。
优选地，R是氢或甲基；R3、R5、以及R8是氢；Rz是-亚烷基-S-Z，其中Z是保护基团；R7是二氟甲基或三氟甲基；以及R6是苯基或4-氟苯基。
在第四个方面，本发明涉及化学式(g)的化合物：
其中：
R’是氢或羟基保护基团；
R3是氢或烷基；
R4是芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基烷基、或-亚烷基-X1-R22，其中X1是-NR23-、-O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、-NR23CONR24-、或-NR23SO2NR24-(其中R23和R24独立地是氢、烷基、或酰基，以及n3是0-2)以及R22，其中R22是氢、烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基，其中所述在-亚烷基-X1-R22中的亚烷基链可选地被1至6个卤基取代，并且其中在R4中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Rd所取代，而Rd独立地选自烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、或酰基或-亚烷基-X1-Z，其中X1是如上述所定义，而Z是保护基团；
R5是氢或烷基；
R6是环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或杂环基，其中在R6中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Re所取代，而Re独立地选自烷基、卤基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、氧基、氰基、硝基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、环烷基、环烷基烷基、羧基、或烷氧羰基，其中在Re中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Rf所取代，而Rf独立地选自烷基、烷氧基、卤烷基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、卤烷氧基、卤基、羟基、羧基、氰基、硝基、芳基或环烷基；
R7是卤烷基；以及
R8是氢、烷基、或卤烷基；或
其盐。
优选地，R’是氢或叔丁基二甲基甲硅烷基；R3、R5、以及R8是氢；Rz是-亚烷基-S-Z，其中Z是保护基团；R7是二氟甲基或三氟甲基；以及R6是苯基或4-氟苯基。
在第五个方面，本发明涉及化学式(a)的化合物：
Figure A20058003899600811
其中：
LG是三氟甲磺酰氧基或酸九氟丁磺酰氧基；
R6是可选地在4位被下述基团取代的苯基：卤基、烷氧基、或4-甲硫基苯基、或4’-甲磺酰苯基；
R7是卤烷基；以及
R8是氢；或
其盐。
优选地，R7是三氟甲基。
在第六个方面，本发明涉及用于形成化学式(I)的化合物的方法：
Figure A20058003899600821
其中：
R1是氢或羧基保护基团；
Rx是氢或烷基；
Ry是天然或非天然氨基酸侧链或其前体基团；
R7是卤烷基；以及
R100是取代的或未取代的芳基、杂芳基、或杂环基环；或其盐，该方法包括以下化学式的化合物：
Figure A20058003899600822
其中R7和R100是如上述所定义；和以下化学式的氨基酸进行反应：
Figure A20058003899600823
其中R、Rx以及Ry是如上述所定义。
优选地，化学式(I)的化合物是如在本发明的第一个方面所定义。
发明详述
除非另有说明，在本说明书和权利要求中使用的以下术语是为本申请所定义并具有以下含义。
“脂环”是指这样的分子部分，其特点在于，在非芳族闭环结构中，碳原子的排列具有类似于脂族化合物的特性，例如，如本文所定义的环烷基和杂环基环。
“烷基”是指直链或支链、饱和的脂族基团，除非另有说明，其包含1至6个碳原子，例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。
如在本申请中所使用的，“Alk”是指如本文所定义的“亚烷基”。
除非另有说明，“亚烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链、饱和脂族二价基团，例如，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-甲基四亚甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、1，5-亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。
“氨基”是指-NH2基团。除非另有说明，本发明的包含氨基部分的化合物包括其受保护的衍生物。用于氨基部分的适宜的保护基团包括乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基等。
“烷基氨基”或“二烷基氨基”分别是指-NHR和-NRR’基团，其中R和R’独立地是如上述所定义的烷基基团，例如，甲氨基、二甲氨基等。
“烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上述所定义的烷基基团，例如，甲氧基、乙氧基等。
“烷氧羰基”是指-C(O)OR基团，其中R是如上述所定义的烷基基团，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、等。
“烷氧羰基烷基”是指-(亚烷基)-C(O)OR基团，其中R是如上述所定义的烷基，例如，甲氧羰基甲基、2-乙氧羰基甲基、或3-乙氧羰基甲基等。
“烷氧基烷基”是指1至6个碳原子的直链单价烃基团或3至6个碳原子的支链单价烃基团，该支链单价烃基团被至少一个如上述所定义的烷氧基基团、优选一个或两个烷氧基基团所取代，例如，2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基等。
“烷氧基烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上述所定义的烷氧基烷基。
“烷氧基烷氧基烷基”是指-(亚烷基)-O-(亚烷基)-OR基团，其中R是如上述所定义的烷基基团，例如，2-甲氧基乙氧基甲基、3-甲氧基丙氧基乙基等。
“氨烷基”是指1至6个碳原子的直链单价烃基团或3至6个碳原子的支链单价烃基团，该支链单价烃基团被至少一个、优选一个或两个-NRR’所取代，其中R是氢、烷基、或-CORa，其中Ra是烷基，以及R’是氢或如上述所定义的烷基，例如，氨甲基、甲基氨乙基、二甲基氨乙基、1，3-二氨基丙基、乙酰基氨丙基等。
“氨基磺酰”是指-SO2R基团，其中R是-NRR’，其中R是氢、烷基、或-CORa，其中Ra是烷基，以及R’是氢或如上述所定义的烷基。
“烷硫基”是指基团-SR，其中R是如上述所定义的烷基基团，例如，甲硫基、乙硫基等。
“烷基磺酰”是指-SO2R基团，其中R是如上述所定义的烷基基团，例如，甲磺酰、乙磺酰等。
“酰基”是指-COR基团，其中R是氢、烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或杂环基(如本文所定义)，例如，甲酰、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、哌嗪-1-基羰基等。
“芳族”是指这样的分子部分，其中构成原子形成不饱和环状***，在环状***中的所有原子是sp2杂化的并且π电子的总数等于4n+2。
除非另有说明，“芳基”是指包含6至10个环碳原子的单环或稠合双环，其中每个环是芳族的，例如，苯基或萘基。
“芳烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上述所定义的芳基，例如，苄基、苯乙基等。
“芳氧基”是指-OR基团，其中R是如上述所定义的芳基，例如，苯氧基等。
“芳氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R是如上述所定义的芳基，例如，苯氧基甲基、2-苯氧基甲基、或3-苯氧基甲基等。
“芳氧基羰基”是指-C(O)OR基团，其中R是如上述所定义的芳基，例如，苯氧基羰基等。
“芳基磺酰”是指-SO2R基团，其中R是如上述所定义的芳基基团，例如，苯磺酰等。
“羧基”是指-C(O)OH基团。
“羧基烷基”是指-(亚烷基)-C(O)OH基团，例如，羧甲基、羧乙基等。
“环烷基”是指包含3至8个环碳原子的单价饱和或部分不饱和单环、稠合双环或桥连多核环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基等。
“环烷基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上述所定义的环烷基，例如，环丙基甲基、环丁基乙基、环丁基甲基等。
“亚环烷基”是指包含3至8个环碳原子的二价饱的、或部分不饱和或完全不饱和(条件是它不是芳族的)单环或桥连多环。例如，其中“R1和R2连同连接它们的碳原子一起形成亚环烷基”的实例包括但不限于下述：
Figure A20058003899600861
等。
“二取代的氨基”是指-NRR’基团，其中R是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基、或杂环基，而R’是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、或酰基(如本文所定义)。典型的实例包括但不限于二甲氨基、甲基苯基氨基、苄基甲基氨基、乙酰基甲基氨基等。
“卤基”是指氟基、氯基、溴基或碘基。
“卤烷基”是指如上述所定义的烷基，其被一个或多个、优选1至5个“卤”原子所取代，因此在本申请中定义这样的术语。卤烷基包括单卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、全卤烷基等，例如，氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等。
“卤烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上述所定义的卤烷基基团，例如，三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、二氟甲氧基等。
“杂芳基”(作为基团或部分基团)是指5至10个环原子的芳族单环或多环部分，其中一个或多个、优选一个、两个、或三个环原子是不同于碳原子的元素原子，例如，其选自氮、氧或硫，剩余的环原子是碳。典型的杂芳基环包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡唑基等。
“杂芳烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是如上述所定义的杂芳基，例如，吡啶基甲基、1-呋喃基乙基或2-呋喃基乙基、咪唑基甲基等。
“杂芳氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R是如上述所定义的杂芳基，例如，呋喃氧基甲基、2-吲哚氧基乙基、或3-吲哚氧基乙基等。
“杂环基”是指4、5、或6个碳环原子的饱和或部分不饱和、单环或双环基团，其中环烷基如在本申请中所定义，条件是指定的一个或多个、优选一个、或两个、或三个环碳原子被杂原子部分取代，所述杂原子部分选自-N＝、-N-、-O-、-CO-、-S-、-SO-、或-S(O)2-，以及进一步其中一个或两个环原子可选地被酮基(-CO-)基团取代。杂环基环可选地被稠合于如本文所定义的环烷基、芳基或杂芳基环。典型的实例包括但不限于咪唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1，1-二氧化物、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-氧-四氢噻喃基、1，1-二氧四噻喃基、二氢吲哚基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基等。
“杂环基烷基”是指-(亚烷基)-杂环基基团(如在本申请中所定义)。典型的实例包括但不限于咪唑烷-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、硫代吗啉-4-基甲基、硫代吗啉-4-基甲基-1-氧化物、二氢吲哚基乙基、哌嗪基甲基或哌嗪基乙基、哌啶基甲基或哌啶基乙基、吡咯烷基甲基或吡咯烷基乙基等。
“亚杂环烷基”是指二价杂环基烷基基团，如在本申请中所定义，条件是指定的一个或多个、优选一个或两个环碳原子被杂原子部分取代，所述杂原子部分选自-N＝、-N-、-O-、-S-、或-S(O)2-。例如，其中“R1和R2连同连接它们的碳原子一起形成杂亚环烷基亚杂环烷基”的实例包括但不限于下述：
Figure A20058003899600881
其中R是在本发明内容中所定义的取代基。
“羟基”是指-OH基团。除非另有说明，本发明的包含羟基基团的化合物包括其受保护的衍生物。用于羟基部分的适宜的保护基团包括苄基等。
“羟烷基”是指1至6个碳原子的直链单价烃基团或3至6个碳原子的支链单价烃基团，该支链单价烃基团被一个或两个羟基基团取代，条件是如果存在两个羟基基团，则它们不都在同一碳原子上。典型的实例包括但不限于羟甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、1-(羟甲基)-2-羟基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基以及2-(羟甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基、以及1-(羟甲基)-2-羟基乙基。
“异构体”是指化学式(I)的化合物，其具有相同的分子式，但它们原子结合的特性或顺序或它们的原子在空间的排列则不同。它们的原子在空间的排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称作“非对映体”，而不能重叠的镜像的立体异构体称作“对映体”或有时称作“旋光异构体”。结合于4个不同取代基的碳原子称作“手性中心”。包含一个手性中心的化合物具有两个相反手性的对映体形式，该化合物称作“外消旋混合物”。包含一个以上手性中心的化合物具有2n-1个对映体对，其中n是手性中心的数目。具有一个以上手性中心的化合物可以作为单种非对映体存在或为非对映体的混合物存在，称作“非对映体混合物”。当存在一个手性中心时，可以通过该手性中心的绝对构型来表征立体异构体。绝对构型是指连接于手性中心的取代基在空间的排列。对映体是通过它们的手性中心的绝对构型来表征，并通过R-和S-顺序规则来描述。用于立体化学命名法的惯例、用于确定立体化学特性的方法以及立体异构体的分离在本技术领域是众所周知的(例如，参见“Advanced Organic Chemistry”，4th edition，March，Jerry，John Wiley & Sons，New York，1992)。应当明了，在本申请中用来描述化学式(I)的化合物的名称和描述包括所有可能的立体异构体。
“酮基或氧基”是指(＝O)基团。
“离去基团”在合成有机化学中具有传统意义，是指能够被亲核体置换的原子或基团，包括卤素、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、酯、或氨基，如氯基、溴基、碘基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟磺酰氧基、甲氧基、N，O-二甲基羟氨基等。
“活性酸衍生物”  在合成有机化学中具有传统意义，是指羧酸基团的酯、酰基卤、酰胺、酰基叠氮、酰腈、或酐衍生物，其比游离COOH基团具有更大的反应性。
“单取代氨基”是指-NHR基团，其中R是如本文所定义的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、或酰基。典型的实例包括但不限于甲氨基、苯氨基、苄氨基、环烷基甲氨基、乙酰氨基、三氟乙酰基等。
“硝基”是指-NO2基团。
“可选的”或“可选地”或“也许”是指其后描述的事件或存在可以发生或可以不发生，以及该描述包括所述事件或存在发生的事例以及所述事件或存在不发生的事例。例如，措词“其中在R4中的芳环可选地被独立地选自烷基的一个或两个取代基所取代”是指在R4中的芳环可以被烷基取代或可以不被烷基取代，以便属于本发明的范围。
本发明还包括化学式(I)的化合物的N-氧化衍生物。N-氧化衍生物是指化学式(I)的化合物，其中氮原子处于氧化状态(即，N→O)，例如，N-氧化吡啶，并且其具有所希望的药理活性。
“药用”是指可用于制备药物组合物，其通常是安全、无毒性的并且在生物上或其它方面不是不方便的，并且包括适用于兽医用途以及人药物用途的药物组合物。
“药用盐”是指化学式(I)的化合物的盐，其是药用的，如上述所定义，并且其具有所希望的药理活性。这样的盐包括和无机酸形成的酸加成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或和有机酸形成的酸加成盐，如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻(4-羟基苄氧基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基二(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乳酸、叔丁基乳酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
药用盐还包括碱加成盐，当存在的酸性质子能够与无机或有机碱进行反应时，则可以形成碱加成盐。可用的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝以及氢氧化钙。可用的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等。
“受保护的衍生物”是指化学式(I)的化合物的衍生物，其中一个或多个反应活性部位被保护基团所封闭。化学式(I)的化合物的受保护衍生物可用来制备化学式(I)的化合物。适宜的保护基团的广泛清单可以参见T.W.Greene，Protecting Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，Inc.1990。
“前体基团”是指任何可以被转化成天然或非天然氨基酸侧链的基团。
在本发明内容中的表述“…其中在R4或R6中的所述亚烷基链可选地被取代…”是指分别在-亚烷基-X1-R22和-亚烷基-X2-R25中的亚烷基链可选地被取代。
表述“…其中在R2、R4、或R6中的芳环或脂环分别可选地被1至3个Ra、Rd、或Re取代…”是指所有连接于R2、R4、或R6的包含芳环或脂环的基团分别可选地被1至3个Ra、Rd、或Re取代，例如，对于R4，它包括在环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基烷基、或-亚烷基-X1-R22(其中X1是-NR23-、-O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCOONR23-、-NR23CONR24-、或-NR23SO2NR24-，其中R23和R24独立地是氢、烷基、或酰基，n3是0-2，以及R22是环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基)基团中可选地被Rd取代的芳环或脂环。
                      合成方案
本发明的化合物可以通过在以下所示反应图解中描述的方法来制备。
在制备这些化合物中使用的原材料和试剂可获自商业供应商如Aldrich Chemical Co.，(Milvaukee，Wis.)、Bachem(Torrance，Calif.)、或Sigma(St.Louis，Mo.)，通过本领域技术人员熟知的方法并按照在参考文献中规定的步骤加以制备，如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis，Volumes 1-17(John Wiley and Sons，1991)；Rod’s Chemistry of Carbon Compounds，Volumes 1-5 andSupplementals(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，Volumes 1-40(John Wiley and Sons，1991)，March’s Advanced OrganicChemistry，(John Wiley and Sons，4th Edition)and Larock’sComprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)。这些方案仅说明可以合成本发明的化合物的一些方法，可以对这些方案作出各种改进，并对已参看本披露内容的本领域技术人员来说是显而易见的。
如果需要，可以利用常规技术来分离和纯化反应的原材料和中间体，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以利用常规方式来表征这样的材料，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反的说明，在大气压下并在约-78℃至约150℃的温度范围内进行本文描述的反应，更优选约0℃至约125℃并且最优选约室温，例如，约20℃。
可以通过以下说明和描述的合成方法来制备本发明的化合物。
                      方法(A)
Figure A20058003899600931
在方法(A)中，使化学式(a)的化合物，其中LG是适宜的离去基团如三氟甲磺酰氧基等，以及R6、R7、以及R8是如在本发明内容中所定义，和化学式(b)的化合物进行反应，其中R1-R5是如在本发明内容中所定义，以提供化学式(I)的化合物。反应是在适宜的有机溶剂中并且可选地在有有机或无机碱的存在下进行，其中适宜的有机溶剂包括但不限于***、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯等、或其混合物。优选地，有机碱是三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、可力丁、二异丙基乙胺等。优选地，无机碱是碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠等。可选地在有干燥剂如分子筛的存在下进行反应。可以在约-78℃至约150℃的温度范围内进行反应，优选在室瘟下。
可以通过本领域熟知的方法来制备化学式(a)的化合物。例如，分别从商业上可获得的2，2，2-三氟乙酰苯或2，2，2，4’-四氟乙酰苯，并通过用适宜的还原剂如硼氢化钠、氢化铝锂等将酮基基团还原成醇基团，就可以容易地制备化学式(a)的化合物，其中R6是苯基或4-氟苯基，R7是三氟甲基，以及R8是氢。使用的溶剂取决于还原剂的类型。例如，当使用硼氢化钠时，则在醇有机溶剂如甲醇、乙醇等中进行反应。当使用氢化铝锂时，则在醚溶剂如四氢呋喃等中进行反应。2，2，2-三氟-1-苯基乙醇或2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙醇与三氟甲磺酸酐或甲磺酰氯的反应可提供所希望的化合物(a)。可以在有适宜催化剂如(S)或(R)-CBS催化剂或(R)或(S)-α，α-二苯基-2-吡咯烷-甲醇以及在有BBN的存在下，通过用适宜的还原剂如儿茶酚硼烷或BH3-DMS络合物还原相应的卤化乙酰苯来获得化学式(a)的富有光学活性(optically enriched)化合物，从而提供手性醇，然后其被转化成化合物(a)(如上所述)。可以通过本领域熟知的方法来制备化学式(b)的化合物。某些这样的方法描述在PCT申请出版物第WO 03/075836和03/029200号以及美国专利第6,353,017号中，其披露的全部内容以引用方式并入本文。
可替换地，可以在上述反应条件下，通过化学式(a)的化合物和化学式(b’)的化合物进行反应来制备化学式(I)的化合物，以提供化学式(Ia)的化合物，其在利用适宜的脱水剂如POCl3、三氟乙酸酐、氰尿酰氯等对酰氨基进行脱水以后，则提供化学式(I)的化合物。
可替换地，如在下述方法(B)中所说明和描述的，可以制备化学式(I)的化合物。
                      方法(B)
Figure A20058003899600951
在以上方法(A)中描述的反应条件下，化学式(a)的化合物，其中LG是适宜的离去基团如三氟甲磺酰氧基等，以及R6、R7、以及R8是如在本发明内容中所定义，和化学式(c)的化合物进行反应，其中R3-R5是如在本发明内容中所定义以及R是氢或适宜的羧基保护基团如烷基等，以提供化学式(d)的化合物。其它适宜的羧基保护基团以及用于添加它们和除去它们的反应条件可以参看Greene，T.W.；and Wuts，P.G.M.；Protecting Groups in OrganicSynthesis；John Wiley & Sons，Inc.1999，其披露的内容以引用方式全部并入本文。
可商业上获得化学式(c)的化合物或可以通过本领域熟知的方法来制备化学式(c)的化合物。例如，丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、以及赖氨酸可商业上获得。可以通过本领域熟知的方法制备其它化合物。某些这样的方法描述在PCT申请出版物号WO 03/075836、WO 00/55144、WO 01/19816、WO 02/20485、WO 03/029200、美国临时申请号60/422,337、美国专利号6,353,017B1、6,492,662B1、353,017B1以及6,525,036B1、6,229,011B1、6,610,700中，其披露的内容以引用方式全部并入本文。
除去羧基保护基团可提供其中R是氢的化学式(d)的化合物，然后化学式(d)的化合物被转化成活性酸衍生物(X是离去基团)，其在和化学式(e)的氰基乙腈化合物反应以后则提供化学式(I)的化合物。用来除去羧基保护基团的条件取决于羧基保护基团的特性。例如，如果R’是烷基，则在碱性水解反应条件下，利用碱水溶液如氢氧化锂、氢氧化钠水溶液等并在醇溶剂如甲醇、乙醇等中，来除去羧基保护基团。
可以制备活性酸衍生物，然后以逐步方式和化合物(e)进行反应，或可以在有化合物(e)的存在下原位产生酸性衍生物。例如，如果活性酸是酰基卤，则首先通过(d)和卤化剂如亚硫酰氯、草酰、氯化物等进行反应来制备酰基卤，然后和化合物(e)进行反应。可替换地，在有适宜偶联剂(例如，六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基鏻盐(PyBOP)、O-苯并***-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-六氟磷酸脲酯(HBTU)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基-六氟磷酸脲酯(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)等)的存在下，可选地在有1-羟基苯并***(HOBT)的存在下，以及在有碱如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等的存在下，通过化合物(d)和(e)进行反应，可以原位产生活性酸衍生物。适宜的反应溶剂是惰性有机溶剂如卤化有机溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿等)，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，醚溶剂如四氢呋喃，二氧杂环己烷等。可替换地，活性酸可以和CR1R2(NH2)CONH2进行反应，其中R1和R2是如在本发明内容中所描述，接着将-CONH2基团转化成氰基基团(如上所述)。
可替换地，如下述方法(C)所说明和描述的，可以制备化学式(I)的化合物。
                    方法(C)
Figure A20058003899600971
在以上方法(A)中描述的反应条件下，化学式(a)的化合物，其中LG是适宜的离去基团如三氟甲磺酰氧基等，R6、R7、以及R8是如在本发明内容中所定义，和化学式(f)的化合物进行反应，其中R3-R8是如在本发明内容中所定义以及R’是适宜的羟基保护基团如烷基等，以提供化学式(g)的化合物。适宜的氨基酸保护基团以及用于添加它们和除去它们的反应条件可以参看Greene，T.W.；and Wuts，P.G.M.；Protecting Groups in Organic Synthesis；JohnWiley & Sons，Inc.1999。
通过本领域熟知的方法，化学式(g)的化合物可以制备自化学式(c)的相应的天然和非天然酸。某些这样的步骤描述在PCT申请出版物第WO 03/075836号中，其披露的内容以引用方式全部并入本文。
然后，通过除去羟基保护基团，将化合物(g)，其中R’是羟基保护基团，转化成化学式(g)的相应化合物，其中R’是氢。用于除去羟基保护基团的适宜的反应条件可以参看Greene，T.W.；andWuts，P.G.M.；Protecting Groups in Organic Synthesis；John Wiley &Sons，Inc.1999。
然后，利用适宜的氧化剂如琼斯氧化试剂、H5IO6/CrO3等，将化合物(g)，其中R’是氢，转化成化学式(h)的化合物。然后如上所述将化合物(h)转化成化学式(I)的化合物。
可替换地，如下述方法D所说明和描述的，可以制备化学式(I)的化合物，其中R4是-亚烷基-S(O)n3-R22，其中n3是0-2以及R22是烷基、芳烷基、环烷基烷基、杂芳烷基、或杂环基烷基。
                      方法D
Figure A20058003899600981
在方法(D)中，在上述反应条件下，化学式(a)的化合物和化学式(c)的化合物进行反应，其中R是氢或羧基保护基团、R3和R5是如在本发明内容中所定义、以及R4是-亚烷基-SZ，其中Z是适宜的硫羟保护基团如三苯甲基、二苯甲基等，以提供化学式(d)的化合物。除去硫羟保护基团则提供化学式(j)的化合物。此外，去保护条件取决于硫羟保护基团的特性。适宜的硫羟保护基团的名单、用于添加它们和除去它们的反应条件可以参看Greene，T.W.；and Wuts，P.G.M.；Protecting Groups in Organic Synthesis；JohnWiley & Sons，Inc.1999，其披露的内容以引用方式全部并入本文。
在有碱的存在下以及在本领域熟知的条件下，化学式(j)的化合物和化学式R22LG的烷基化剂进行反应，其中R22是烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基以及LG是离去基团如卤基、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等，以提供化学式(k)的化合物。可以可选地用适宜的氧化剂如OXONE等将化合物(k)中的硫原子氧化成亚砜或砜，以提供化学式(I)的化合物。从化合物(k)或(I)除去羧基保护基团可提供化学式(m’)的化合物，其然后被转化成活性酸衍生物并和化学式(e)的2-氨基乙腈化合物进行反应，以提供化学式(I)的化合物(如上所述)。在上述氧化反应条件下，可以将化其中n3是0的学式(I)的化合物转化成其中n3是1或2的化学式(I)的相应化合物。
可替换地，可以通过首先使其中R是氢的化学式(c)的化合物与化学式(e)的化合物进行反应来制备化学式(I)的上述化合物，从而提供化学式(n’)的化合物：
Figure A20058003899600991
然后通过除去硫羟保护基团并使得到的化合物和化学式R22LG的化合物进行反应，接着可选地将硫原子氧化成砜(如上所述)，就可以将化合物(n’)转化成化学式(I)的化合物。
可替换地，活性酸可以和CR1R2(NH2)CONH2进行反应，其中R1和R2是如在本发明内容中所描述，接着通过本领域熟知的方法将-CONH2基团转化成氰基基团。可以可选地用适宜的氧化剂如OXONE等将化合物(I)中的硫原子氧化成亚砜或砜，以提供其中n3是1或2的化学式(I)的相应化合物。
类似地，从商业上可获得的原材料如赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、以及高丝氨酸(如上所述)或通过本领域熟知的方法，可以制备化学式(I)的其它化合物，其中Rz是R4，其中R4是-(亚烷基)-X1-R22，其中X1是-NR23-、-O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCOONR23-、-NR23CONR24-、或-NR23SO2NR24-，其中R22、R23和R24是如在本发明内容中所定义。某些这样的方法描述在美国专利第6,136,844号中，其披露的内容以引用方式全部并入本文。
                      实施例
通过(但不限于)下述实施例来进一步说明本发明，这些实施例说明根据本发明的化学式(I)的化合物的制备(实施例)以及中间体的制备(参考)。
                      实施例A
2(RS)-苄氧羰基氨基-4(RS)-(2-甲氧基苯基)戊酸的合成
Figure A20058003899601001
将48％HBr水溶液(2mL)加入d，l-2-甲氧基-α-甲苄基醇(0.5g，3.29mmol)，然后快速搅拌反应混合物1.5小时。用己烷(30mL)稀释反应混合物，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后真空蒸发。将粗d，1-2-甲氧基-α-甲苄基溴化物加入三丁基氢化锡(0.67mL，2.49mmol)、Z-脱氢丙氨酸甲酯(0.25g，1.06mmol)、以及2，2’-偶氮二异丁腈(15mg，0.09mmol)在苯(5mL)中的溶液中。在80℃以及氮气氛下加热反应混合物5小时。真空除去苯并将残余物溶解于甲醇(20mL)。加入2N KOH(5mL)并在室温下快速搅拌混合物过夜。真空除去甲醇，然后用水(20mL)稀释残余物。用醚洗涤水溶液以除去锡副产物。用6N HCl(水溶液)酸化水层然后用乙酸乙酯提取产物。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，然后真空蒸发，以给出2-苄氧羰基氨基-4-(2-甲氧基苯基)戊酸(190mg，0.53mmol)，作为足够纯形式的非对映体混合物，其在未进一步纯化的存在下加以使用。MS：(M++H)358，(M+-H)356。
按照上述程序，并利用适当的原材料，制得以下氨基酸：
2-苄氧基-羰基氨基-4-(2-甲氧基苯基)己酸；
2-苄氧基-羰基氨基-4-(4-氟苯基)戊酸；
2-苄氧基-羰基氨基-4-(4-氯苯基)戊酸；
2-苄氧基-羰基氨基-4-(4-甲氧基苯基)戊酸；
2-苄氧基-羰基氨基-4-(2-三氟甲基苯基)戊酸；
2-苄氧基-羰基氨基-4-(3-三氟甲基苯基)戊酸；
2-苄氧基-羰基氨基-4-(萘-1-基)戊酸；
2-苄氧基-羰基氨基-4-(2，6-二甲基苯基)戊酸；
2-苄氧基-羰基氨基-4-(2，4-二氟苯基)戊酸；
2-苄氧基-羰基氨基-4-(2，4-二甲基苯基)戊酸；
2-苄氧基-羰基氨基-4-(2，5-二甲基苯基)戊酸；以及
2-苄氧基-羰基氨基-4-(2，4-二氯苯基)戊酸。
如在以下实施例B中所描述的，可以除去苄氧羰基基团，以给出相应的游离氨基酸。
                      实施例B
           2(S)-2，6-二氟苯基丙氨酸的合成
Figure A20058003899601021
步骤1
将N-(苄氧羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(Aldrich号，37，635-3；6.7g，20mmol)和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(Aldrich号，13，900-9；3.3mL，22mmol)溶解在二氯甲烷(11mL)中并在室温下搅拌15分钟，然后冷却至＜-30℃。用20分钟，将2，6-二氟苯甲醛(1.9mL，20mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液滴入该反应混合物。再搅拌反应混合物20分钟，然后使其升温至室温30分钟。然后将反应混合物注入***(300mL)中并用1N HCl、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。旋转蒸发给出粗2-苄氧羰基氨基-3-(2，6-二氟苯基)丙烯酸甲酯，通过在中压液柱(MPLC)上的层析对其进行纯化(用20％乙酸乙酯/80％己烷进行洗脱)以给出纯产物(5g，产率为72％，液体)。
步骤2
将2-苄氧羰基氨基-3-(2，6-二氟苯基)丙烯酸甲酯(14.4mmol)以及催化剂(+)-1，2-二[(2S，5S)2，5-二乙基phopholano]苯(环辛二烯)三氟甲基磺酸铑(I)(Strem.Chemical No.45-0151；104mg，0.14mmol)的混合物溶解在乙醇(150mL)中。在室温以及50psi H2下进行氢化超过两天。然后通过旋转蒸发除去溶剂以给出2(S)-苄氧羰基氨基-3-(2，6-二氟苯基)丙酸甲酯。
步骤3
将2(S)-苄氧羰基氨基-3-(2，6-二氟苯基)丙酸甲酯(5g，14.4mmol)溶解在甲醇(60mL)中然后在冰上冷却。经15分钟滴加1N NaOH(22mL，22mmol)。从冷却浴移走反应混合物然后在室温下持续搅拌4小时。然后通过旋转蒸发除去溶剂并用水(100mL)然后用1N HCl处理残余物以将pH调节至4。用乙酸乙酯(300mL，200mL)提取产物。蒸发溶剂并从二氯甲烷/己烷结晶残余物则给出2(S)-苄氧羰基氨基-3-(2，6-二氟苯基)丙酸(4.6g，13.7mmol，产率为94％)。
步骤4
在50psi下、在乙醇(25mL)中以及在有5％活性炭上钯(600mg)的存在下，对2(S)-苄氧羰基氨基-3-(2，6-二氟苯基)丙酸进行氢化24小时。通过Celite进行过滤以除去催化剂，然后蒸发溶剂，以给出残余物，从***对其进行结晶以给出2(S)-2，6-二氟苯基丙氨酸(2.2g，11mmol，产率为80％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.28(m，1H)，7.0(t，J＝7.6Hz，2H)，2.77(m，2H).MS：202.2(M+1)，199.7(M-1).
                      实施例C
2(RS)-氨基-4-甲基-4-苯基戊酸的合成
Figure A20058003899601031
步骤1
借助Cella，J.Org.Chem.，1982，47，2125-2130的方法并通过2-苯基-2-丙醇和3-(三甲基甲硅烷基)丙烯进行反应，制得4-甲基-4-苯基-1-戊烯。
步骤2
在-78℃下并在二氯甲烷中臭氧分解4-甲基-4-苯基-1-戊烯，接着二甲基硫猝灭，以给出粗产物，通过硅胶层析法对粗产物进行纯化以给出3-甲基-3-苯基丁醛，然后通过如在PCT申请出版物第WO2004/052921号(参比C，在该申请的第68页)中所描述的方法将其转化成标题化合物。
                      实施例D
2(S)-苄氧羰基氨基-3-吡唑-1-基丙酸的合成
Figure A20058003899601041
在60℃乙腈中，通过用吡唑处理S-苄氧羰基丝氨酸-β-内酯16小时来制得标题化合物(参见J.Am.Chem.Soc.，1985，107，7105-7109)。
按照上述步骤，但用1，2，4-***和1，2，3-***代替吡唑则分别提供2(S)-苄氧羰基氨基-3-[1，2，4]-***-1-基丙酸和2(S)-苄氧羰基氨基-3-[1，2，3]-***-1-基丙酸。
                      实施例E
2(S)-(叔丁氧羰基)氨基-3-噻唑-2-基丙酸的合成
Figure A20058003899601051
将Alcalase2.4L(0.08mL)加入在乙腈(6mL)和0.2M NaHCO3(12L)水溶液的混合物中的2-叔丁氧羰基氨基-3-噻唑-2-基丙酸甲酯(500mg，1.75mmol)中，然后在室温下剧烈搅拌溶液约2.5小时。然后在30℃下蒸发反应混合物以除去乙腈，然后用醚洗涤含水残余物。用6N HCl将水相酸化至pH3，然后用乙酸乙酯提取溶液。然后干燥合并的有机层并蒸发以产生2(S)-叔丁氧羰基氨基-3-噻唑-2-基丙酸(204mg)。
                      参比F
          4-氨基-4-氰基-1-乙基哌啶的合成
Figure A20058003899601052
在室温下搅拌1-乙基-4-哌啶酮(13.2mL，100mmol)、氯化铵(21.4g，400mmol)、***(19.6g，400mmol)以及水(550mL)的混合物48小时。将反应混合物pH调节至10.1然后用乙酸乙酯提取产物。用盐水洗涤有机提取物并用硫酸镁干燥。旋转蒸发溶剂给出4-氨基-4-氰基-1-乙基哌啶和4-羟基-4-氰基-1-乙基哌啶(7.67g)的混合物。用7M在甲醇(20mL)中的氨溶液处理产物的混合物并使其在室温下放置24小时。真空除去甲醇和过量氨并冷却残余物以给出作为结晶固体的4-氨基-4-氰基-1-乙基哌啶(7.762g)。
                      参比G
2(S)-苄氧羰基氨基-3-(1-甲基环戊基)-丙酸的合成
Figure A20058003899601061
步骤1
在室温下将1-甲基环戊醇(20g，0.2mol)加入氢溴酸(40mL)。搅拌1小时后，用己烷提取溶液，并用盐水洗涤己烷，然后用硫酸镁干燥。浓缩有机层以后，获得20.5g的1-甲基环戊基溴化物。
步骤2
在回流下将三丁基氢化锡(37.8g，130mmol)加入装有苯(200mL)的500mL烧瓶中，然后加入Z-脱氢-Ala-OH(15g，64mmol)、1-甲基环戊烷基-溴化物(20.5g)以及AIBN(1.9g)。2小时后，除去溶剂并通过柱色谱法对残余物进行纯化以产生2-苄氧羰基氨基-3-(1-甲基环戊基)-丙酸甲酯(7.9g)。
步骤3
将2-苄氧羰基氨基-3-(1-甲基环戊基)-丙酸甲酯(7.6g，23.8mmol)溶解在乙腈(82mL)和0.2M NaHCO3水溶液(158mL)的混合物中并加入Alcalase2.4L(1.1mL)，然后剧烈搅拌反应混合物8小时。然后在30℃下蒸发反应混合物以除去乙腈，然后用醚洗涤含水残余物。浓缩醚层以产生(R)-2-苄氧羰基氨基-3-(1-甲基环戊基)丙酸甲酯(1.9g)。用Celite过滤水相，用6NHCl调节pH至3，然后用乙酸乙酯提取溶液。干燥乙酸乙酯层并蒸发以产生2(S)-苄氧羰基氨基-3-(1-甲基环戊基)-丙酸(1.4g)。
                      参比H
三氟甲磺酸2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酯的合成
Figure A20058003899601071
步骤1
在0℃下，将NaBH4(0.98g，26.5mmol)加入2，2，2，4’-四氟乙酰苯(10g，52.1mmol)在甲醇(50mL)中的搅拌溶液中。在25℃下搅拌2小时后，通过加入1N HCl(100mL)来骤冷反应混合物，然后用***提取。用盐水洗涤醚提取物，用MgSO4干燥，然后浓缩，以给出2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙醇(11.32g)，其用于下一步骤而没有进一步纯化。
步骤2
用己烷(20mL)洗涤NaH(640mg，16mmol，在矿物油中为60％)两次，然后悬浮在干燥***(20mL)中。在0℃下加入2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙醇(1.94g，10mmol)在***(10mL)中的溶液。在室温下搅拌2小时后，加入三氟甲磺酰氯(1.68g，10mmol)在***(10mL)中的溶液。2小时后，通过加入NaHCO3的溶液来骤冷反应混合物然后用***提取产物。用盐水洗涤提取物并干燥，然后除去溶剂，以产生三氟甲磺酸2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基酯(3.3g)。
按照以上实施例H中所描述的方法，制得三氟甲磺酸2，2，2-三氟-1-苯乙基酯。
                      参比I
        2，2，2-三氟-1R-(4-氟苯基)乙醇的合成
Figure A20058003899601081
将新蒸馏的儿茶酚硼烷(1.66mL，15.62mmol)加入2，2，2，4’-四氟乙酰苯(2.5g，13.01mmol)和1MS-CBS催化剂(1.3mL，1.3mmol)的-78℃甲苯(25mL)/二氯甲烷(25mL)溶液中。将反应混合物保持在-78℃16小时，其间加入4NHCl(5mL，在二氧六环中)并使反应混合物升温至室温。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和盐水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，以提供固体。将固体悬浮在己烷中并滤出。浓缩包含所希望产物的己烷滤液并对残余物进行闪层析(10己烷∶1乙酸乙酯)以提供作为无色油状物的标题化合物(2.2g，产率为87％)。通过手性HPLC(Chiralcel OD柱，95己烷∶5异丙醇流动相。主要产物的保留时间为6.757分钟，少量异构体的保留时间为8.274分钟)确定对映体的比率为95∶5。
                      参比J
2(R)-3-环丙基甲硫烷基-2-(2，2，2-三氟-1(RS)-苯乙基氨基)丙-1-醇的合成
Figure A20058003899601082
步骤1
用溴甲基环丙烷(50g，370mmol)处理L-半胱氨酸在1N氢氧化钠(740mL)和二氧杂环己烷(740mL)中的冰水浴冷却溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌16小时。在减压下除去二氧杂环己烷并用6N HCl将获得的水溶液调节至pH 6，然后放置在冷藏箱中20小时。通过真空过滤收集产物，用己烷洗涤并冻干，以给出作为白色固体的2(R)-氨基-3-环丙基甲硫烷基丙酸(57.28g)。
步骤2
将固体2(R)-氨基-3-环丙基甲硫烷基丙酸加入氢化铝锂的冰水冷却溶液(200mL，1.0M)。通过漏斗以控制氢气逸出的方式分批放液来进行加入。移走冰浴，然后在回流下加热反应混合物16小时。使反应混合物离开加热源并在冰水浴中冷却。加入***(110mL)，接着滴加水(5mL)、15％的氢氧化钠水溶液(5mL)、以及水(15mL)。搅拌冰水浴15小时后，过滤反应混合物。用无水硫酸钠干燥滤液，然后浓缩以给出2(R)-氨基-3-环丙基甲硫烷基丙-1-醇(14.9g)。
步骤3
在2(R)-氨基-3-环丙基甲硫烷基丙-1-醇(80.5mg，0.5mmol)在无水THF(3mL)的搅拌溶液中加入活化的4A分子筛(250mg)和N-甲基吗啉(51mg，0.5mmol)。搅拌10分钟后，加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟-1-苯乙基酯(190.5mg，0.5mmol)，然后在室温下搅拌反应两天。过滤反应混合物并浓缩滤液。通过闪柱层析对残余物进行纯化以提供2(R)-3-环丙基甲硫烷基-2-(2，2，2-三氟-1(RS)-苯乙基氨基)丙-1-醇的所希望的非对映体混合物。LC-MS：318.3(M-1)，320.8(M+1)。
                      参比K
1-氨基环丙基腈盐酸盐的合成
Figure A20058003899601101
步骤1
在室温和氮气氛下，在2L锥形瓶中，搅拌二苯甲酮亚胺(25g，0.138mol，Aldrich)和氨基乙腈氢氯化物(25g，0.270mol，Lancaster)在二氯甲烷(1000mL)中的混合物5天。过滤反应混合物以除去沉淀的氯化铵，然后真空蒸发滤液至干燥。将获得的残余物溶解于醚(400mL)中，并用水(200mL)和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，蒸发溶液以给出(二苯亚甲基benzhydrylidene氨基)乙腈(47.89g)。
步骤2
在氮气氛下以及在冰上，冷却在2L烧瓶中的氢氧化钠(91g，2.275mol)的水(91mL)溶液，然后用在甲苯(100mL)中的苄基三乙基氯化铵(2.0g，0.0088mol，Aldrich)和(二苯亚甲基氨基)乙腈(47.89g)进行处理。然后用25分钟，将1，2-二溴乙烷(23mL，122.4mmol，Aldrich)滴入反应混合物，同时机械搅拌和冷却，以保持约+10℃的内部温度。在室温下剧烈搅拌反应混合物24小时，然后注入冰水并用甲苯提取。用盐水洗涤合并的提取物，然后用MgSO4和苏长岩处理。过滤后，通过旋转蒸发除去甲苯以给出油状物(67g)。将残余物溶解于沸腾己烷(400mL)，用苏长岩处理，热过滤，然后使其冷却。分离深色油状物并通过吸移管(约2mL)将其除去。瓜擦诱导剩余溶液(其在冰上冷却两小时)的结晶。通过过滤收集浅黄色晶体并用冷己烷洗涤以给出1-(二苯亚甲基氨基)环丙腈(30.56g)。
步骤3
在室温下搅拌在浓HCl(12mL)、水(100mL)和醚(100mL)中的1-(二苯亚甲基氨基)环丙基腈(30.56g，0.124mol)的混合物15小时。丢弃醚层并用醚洗涤水层。然后冷冻干燥水层以给出作为褐色粉末的标题化合物(13.51g)。
                      参比L
2(R)-氨基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基甲硫烷基]丙酸的合成
在冰水浴中冷却L-半胱氨酸(5.1g，42.2mmol)在2N NaOH(42.2mL)中的溶液。加入纯1-溴甲基-2-二氟甲氧基苯(10g，42.2mmol)，然后经4小时搅拌反应混合物并升温至室温。在冰浴中冷却反应混合物，利用3N HCl调节pH至6，然后，当形成的白色沉淀物变得太粘稠而无法搅拌时，用1N HCl调节。通过真空过滤收集沉淀物，用己烷洗涤并冷冻干燥，以给出作为白色固体的标题化合物(11.14g)。
                      参比M
4-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-腈氢氯化物的合成
Figure A20058003899601112
步骤1
在0℃下，在1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(14.3g，100mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中加入Et3N(15.2g，150mmol)、DMAP(30mg)以及三氟乙酸酐(25.2g，150mmol)，然后升温至室温并搅拌12小时。用水骤冷反应混合物，用1N HCl和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。除去溶剂，产生1-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2，2，2-三氟乙酮(35g)。粗产物用于下一步反应。
步骤2
在0℃下，在1-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2，2，2-三氟乙酮(20g，83.8mmol)的THF溶液中加入硼烷-二甲硫络合物(83.7mL，在THF中的2M溶液)。回流反应混合物12小时后，用MeOH冷却和骤冷反应。除去THF后，用乙酸乙酯提取残余物，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后浓缩，以给出8-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(19g)。
步骤3
将8-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(3.7g，16mmol)加入5％HCl(45mL)和丙酮(8mL)的溶液。在回流12小时后，除去溶剂以给出粗1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-酮氢氯化物，其用于下一反应。
步骤4
在水(25mL)中制备氯化铵(3.2g，60mmol)和***(2.94g，60mmol)的溶液，并加入1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-酮氢氯化物(3.5g，15mmol)，然后搅拌反应混合物两天。然后用碳酸钠将溶液调节至pH11，并用乙酸乙酯提取反应混合物。用Na2SO4干燥后，除去溶剂以产生4-羟基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-腈和4-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-腈的混合物。然后在室温下，用MeOH中的7N氨溶液处理混合物12小时。在除去溶剂后，将残余物溶解在***中并用二氧杂环己烷中的4N HCl溶液进行处理。过滤固体并真空干燥，以产生4-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-腈氢氯化物(2.5g)。
按照如在以上参比M、步骤1-3中所描述的方法，制得1-乙基哌啶-4-酮氢氯化物。
                      实施例1
2R-N-(1-氰基环丙基)-3-(吡啶-2-基甲硫烷基)-2-(2，2，2-三氟-1RS-苯基乙氨基)丙酰胺的合成
                      (方法A)
Figure A20058003899601131
步骤1
经20分钟缓慢地将5N KOH(109mL)加入(Boc-Cys-OH)2(20g，45.4mmol)和P(CH2CH2COOH)3.HCl(15.61g，54.47mmol)的DMF(162mL)溶液。在搅拌过夜后，一次加入2-吡啶甲基氯氢氯化物(22.34g，136.2mmol)，然后在室温下搅拌反应混合物2.5小时。用10N HCl调节溶液的pH至3并用二氯甲烷提取产物。用饱和NaHCO3洗涤合并的有机提取物，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以给出2(R)-N-叔丁氧羰基氨基-3-(吡啶-2-基甲硫烷基)丙酸，其结晶自二氯甲烷和己烷混合物，从而给出作为白色固体的纯产物(13.70g)。
步骤2
将2(R)-叔丁氧基羰基氨基-3-(吡啶-2-基甲硫烷基)丙酸(1.644g，5.3mmol)溶解于DMF，然后加入1-氨基环丙基腈盐酸盐(747mg，6.3mmol)、HATU(2.4g，6.3mmol)以及N-甲基吗啉(2.3mL，21.2mmol)，并在室温下搅拌反应混合物4小时。在室温下搅拌20分钟后加入饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯提取水层。用MgSO4干燥合并的有机层并在减压下除去。通过闪柱(乙酸乙酯)进行纯化则提供[1-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-2(R)-(吡啶-2-基甲硫烷基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.28g)。
步骤3
将[1-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-2(R)-(吡啶-2-基甲硫烷基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.28g，3.4mmol)溶解于THF，加入甲磺酸(0.65mL，10mmol)，然后在室温下搅拌反应混合物过夜。加入水(1mL)和固体NaHCO3直到观察不到气泡。用乙酸乙酯提取产物。用MgSO4干燥有机层并在减压下除去以获得作为油状物的2(R)-氨基-N-(1-氰基环丙基)-3-(吡啶-2-基甲硫烷基)丙酰胺(产率为100％)。
步骤4
在2(R)-氨基-N-(1-氰基环丙基)-3-(吡啶-2-基甲硫烷基)丙酰胺(110mg，0.4mmol)的无水THF(2mL)搅拌溶液中加入活化的4A分子筛(250mg)和N-甲基吗啉(40mg，0.4mmol)。10分钟后，加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟-1-苯乙基酯(152mg，0.4mmol)然后在室温下搅拌反应混合物两天。过滤反应混合物并浓缩滤液，然后通过闪柱层析对残余物进行纯化以提供N-(1-氰基环丙基)-3-(吡啶-2-基甲硫烷基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-苯基乙氨基)丙酰胺和N-(1-氰基环丙基)-3-(吡啶-2-基甲硫烷基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙氨基)丙酰胺的混合物(65mg)。LC-MS：433.3(M-1)，435.1(M+1)，457.1(M+Na)。
                      实施例2
(2S)-4-甲基-2-(2，2，2-三氟-lS-苯基乙氨基)戊酸甲酯的合成
                      (方去B)
Figure A20058003899601151
在L-2-氨基-4-甲基戊酸甲酯HCl盐(181.5mg，1mmol)的无水THF(3mL)搅拌溶液中加入活化的4A分子筛(500mg)和N-甲基吗啉(202mg，2mmol)。搅拌10分钟后，加入R-三氟甲磺酸2，2，2-三氟-1-苯基乙酯(381mg，1mmol)然后在室温下搅拌反应两天。然后过滤反应混合物并浓缩滤液。通过闪柱层析对残余物进行纯化以提供所希望的(2S)-4-甲基-2-(2，2，2-三氟-1S-苯基乙氨基)戊酸甲酯(185mg)。
                      实施例3
N-(1-氰基环丙基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲磺酰)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙氨基]丙酰胺的合成
                      (方法B)
Figure A20058003899601161
步骤1
在氮气氛下，在干燥的50mL烧瓶中装入氢化钠在矿物油中的60％分散液(624mg，15.6mmol)，然后用干燥己烷(20mL)洗涤两次。在0℃下，加入干燥***(10mL)并加入2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙醇(90％ee)(2.5g，12.89mmol)的***(10mL)溶液。在完成加入后，使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。在0℃下加入三氟甲磺酰氯(3.28g，19.5mmol)的***(10mL)溶液。在完成加入后，使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。在旋转蒸发下除去溶剂并用己烷(150mL)稀释，然后用饱和NaHCO3和盐水洗涤。用MgSO4干燥后，除去有机溶剂以给出作为无色油状物的三氟甲磺酸2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙酯(3.15g)(90％ee)，其用于下一步骤而没有进一步纯化。
步骤2
在25℃下，将DIPEA(323mg，2.5mmol)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙酯(489mg，1.5mmol)(90％ee)加入2(R)-氨基-3-(2-二氟甲氧基苯基甲硫烷基)丙酸(277mg，1mmol)在DCM(3mL)中的搅拌悬浮液中。12小时后，HPLC显示两种主要产物3-(2-二氟甲氧基苯基甲硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙氨基]丙酸和1(RS)-(4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙烷3-(2二氟甲氧基苯基甲硫烷基)-2-(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙氨基]丙酸的非对映混合物(t＝4.177，t＝4.852)。用***(150mL)稀释反应混合物并用1N HCl溶液和盐水洗涤。在用MgSO4干燥后，除去溶剂，然后通过制备性HPLC对残余物进行纯化，以给出3-(2-二氟甲氧基苯基甲硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙氨基]丙酸(178mg)和1(RS)-(4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙烷3-(2-二氟甲氧基苯基甲硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙氨基]丙酸酯(203mg)。
步骤3
在25℃下，将1N的LiOH溶液(1mL)加入1(RS)-(4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙烷3-(2-二氟甲氧基苯基甲硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙氨基]丙酸酯在THF(2mL)和MeOH(1mL)中的溶液。30分钟后，除去溶剂并用水(10mL)稀释残余物，然后用己烷提取，以除去醇。用1N HCl酸化水相至pH＝1-2然后用***(120mL)提取。用MgSO4干燥后，在旋转蒸发下除去溶剂，以给出3-(2-二氟甲氧基苯基甲硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙氨基]丙酸。
步骤4
在室温下，将OXONE(314mg，0.51mmol)的水(10mL)溶液加入3-(2-二氟甲氧基苯基甲硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙氨基]丙酸(153mg，0.338mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液。搅拌30分钟后，除去甲醇并用乙酸乙酯(100mL)提取，然后用盐水洗涤以及用MgSO4干燥。除去溶剂以给出3-(2-二氟甲氧基苯基甲磺酰)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙氨基]丙酸(157mg)。
步骤5
在3-(2-二氟甲氧基苯基甲磺酰)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙氨基]丙酸(157mg，0.325mmol)的DMF(5mL)溶液中加入1-氨基环丙基腈盐酸盐(46.4mg，0.39mmol)、HATU(186.3mg，0.49mmol)以及DIPEA(63.2mg，0.49mmol)。1小时后，用乙酸乙酯(100mL)提取反应混合物并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。用MgSO4干燥后，除去溶剂并通过柱层析对残余物进行纯化以产生标题化合物(125mg)。
HNMR(CDCl3)：7.69(1H，s)，7.5-7(8H，m)，6.5(1H，t，J＝58.8Hz)，4.47(2H，dd)，4.25(1H，dd)，3.65-3.6(1H，m)，3.45-3.35(1H，m)，3.3-3.1(1H，m)，1.2-1.1(2H，m)，1.01-0.9(2H，m).LC-MS：548(M-1)，550(M+1)，572(M+Na).
                      实施例4
N-(4-氰基-1，1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺的合成
                      (方法B)
Figure A20058003899601181
按照如以上实施例6、步骤5中所描述的方法，但用4-氨基-4-氰基四氢噻喃代替1-氨基环丙基腈盐酸盐，则提供N-(4-氰基四氢噻喃-4-基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲硫烷基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺，其被转化成N-(4-氰基四氢噻喃-4-基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺(如以上实施例3中所述)。通过柱层析分离标题化合物。
H NMR(CDCl3)：7.69(1H，s)，7.5-7(8H，m)，6.5(1H，t，J＝74Hz)，4.6(2H，dd)，4.2(1H，d)，3.8(1H，m)，3.5-2.8(4H，m)，2.7-1.9(3H，m)，1.8-1.4(2H，m)，1.2-1.1(2H，m).LC-MS：640.2(M-1)，641.8(M+1).
                      实施例5
N-(4-氰基四氢吡喃-4-基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺的合成
Figure A20058003899601191
按照如以上实施例6、步骤5中所描述的方法，但用4-氨基-4-氰基四氢吡喃(如在PCT申请出版物第WO 01/19816号，第141页，实施例2中所述加以制备)代替1-氨基环丙基腈盐酸盐，则提供N-(4-氰基四氢吡喃-4-基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲硫烷基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺，其被转化成N-(4-氰基四氢吡喃-4-基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺(如以上实施例3中所述)。通过柱层析分离标题化合物。
HNMR(CDCl3)：7.69(1H，s)，7.5-7(8H，m)，6.6(1H，t，J＝73.6Hz)，4.63(2H，dd)，4.38(1H，m)，4-3.2(8H，m)，2.3-2.1(2H，dd)，1.8-1.5(2H，m).LC-MS：592.2(M-1)，593.8(M+1)，615.7(M+Na).
                      实施例6
N-(1-氰基环丙基)-3-(6-三氟甲基吡啶-2-基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙氨基)丙酰胺的合成
                      (方法B)
Figure A20058003899601201
步骤1
如在Schlosser，M and Marull，M.Eur.J.Org.Chem.2003，1569-1575所述，制备6-三氟甲基吡啶-2-羧酸。
步骤2
在6-三氟甲基吡啶-2-羧酸(2.53g，13.2mmol)的THF(50mL)悬浮液(冷却至-5℃)中加入三乙胺(1.84mL，13.2mmol)，接着加入氯甲酸乙酯(1.26mL，13.2mmol)，然后在0℃下搅拌反应混合物30分钟。分批加入硼氢化锂(718mg，33mmol)，并保持温度低于-5℃。在加入完成后，使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。降低温度至-5℃，加入甲醇(10mL)，接着加入氢氧化钠水溶液(10mL，10％)。在加入乙酸乙酯(50mL)和水(40mL)以后，加入稀盐酸以获得pH＝5.0。在用乙酸乙酯充分洗涤水层以后，用MgSO4干燥合并的有机提取物并浓缩。通过闪柱(30％乙酸乙酯-己烷)进行纯化以给出作为油状物的(6-三氟甲基吡啶-2-基)甲醇(760mg)。
步骤3
在室温下，将(6-三氟甲基吡啶-2-基)甲醇(760mg，4.3mmol)溶解于二氯甲烷中并缓慢加入亚硫酰氯。在室温下搅拌反应混合物4小时。在减压下除去溶剂，调节pH至5，然后用EtOAc提取产物。通过闪柱(5％乙酸乙酯-己烷)进行纯化以给出作为白色固体的2-氯甲基-6-三氟甲基吡啶(200mg)。
步骤4
如在实施例4、步骤1中所述，制备2(R)-N-叔丁氧基羰基氨基-3-(吡啶-2-基甲硫烷基)丙酸。
步骤5
将2(R)-叔丁氧基羰基氨基-3-(6-三氟甲基吡啶-2-基甲硫烷基)丙酸(760mg，2mmol)溶解在DMF中，然后加入1-氨基环丙基腈盐酸盐(284mg，2.4mmol)、HATU(912mg，2.4mmol)以及N-甲基吗啉(0.9mL，8mmol)。在室温下搅拌4小时后，加入饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯，然后再搅拌20分钟。用乙酸乙酯提取反应混合物，用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，然后在减压下浓缩。通过闪柱(100％二氯甲烷)进行纯化以给出作为油状物的[1-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-2(R)-(6-三氟甲基吡啶-2-基甲硫烷基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(340mg)。
步骤6
将[1-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-2(R)-(6-三氟甲基吡啶-2-基甲硫烷基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(340mg)溶解于THF，然后加入3当量的甲磺酸。在搅拌过夜以后，加入水(1mL)并加入固体NaHCO3直到观察不到气泡。用乙酸乙酯提取反应混合物。用MgSO4干燥有机层，过滤，然后在减压下浓缩，以获得作为油状物的2(R)-氨基-N-(1-氰基环丙基)-3-(6-三氟甲基吡啶-2-基甲硫烷基)丙酰胺。
步骤7
在THF中加入2(R)-氨基-N-(1-氰基环丙基)-3-(6-三氟甲基吡啶-2-基甲硫烷基)丙酰胺(86mg，0.25mmol)、NMM(0.054mL，0.5mmol)以及分子筛。5分钟以后，在室温下加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酯(122mg，0.37mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在减压下除去溶剂并通过闪柱(30％乙酸乙酯-己烷)对N-(1-氰基环丙基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙氨基]-3-(6-三氟甲基吡啶-2-基甲硫烷基)丙酰胺进行纯化，以获得作为油状物的纯产物(40mg)。LC-MS：521(M+1)，543(M+23).519(M-1)。如在以上实施例3中所描述的，其被转化成N-(1-氰基环丙基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙氨基]-3-(6-三氟甲基吡啶-2-基甲磺酰)丙酰胺化合物。通过闪柱(1％甲醇-二氯甲烷)分离两种非对映体，以给出标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：0.74(1H，m)，0.97(1H，m)，1.33(2H，m)，3.27(1H，m)，3.45(2H，m)，3.72(1H，m)，4.39(1H，m)，4.93(2H，m)，7.19(2H，t)，7.42(2H，m)，7.77(1H，d)，7.92(1H，d)，8.15(1H，t)，9.01(1H，s).LC-MS：553(M+1)，575(M+23)，551(M-1).
                      实施例7
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺的合成
Figure A20058003899601221
步骤1
在室温下，在S-三苯甲基-L-半胱氨酸(4.86g，13.37mmol)的二氯甲烷(97mL，20mL/gAA)淤桨中，加入二异丙基乙胺(9.32mL，53.48mmol)，接着通过注射器一次加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟-1(RS)-苯基乙酯(5.32g，16.04mmol)(主要对映体(S)，90ee)的二氯甲烷(15mL)溶液。19小时后，用旋转蒸发器浓缩反应混合物以给出油状物。加入***并用1N HCl和盐水洗涤溶液。用MgSO4干燥有机层，过滤，并浓缩。用2己烷/1乙酸乙酯/25％乙酸作为洗脱液对残余物进行闪层析，以提供作为油/泡沫状物的2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙氨基]-3-三苯甲基硫烷基丙酸(6g)(主要非对映体(R，S)，90de)。
步骤2
在室温下，将三氟乙酸(489mg，4.29mmol)和三乙基硅烷(498.9mg，4.29mmol)加入2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙氨基]-3-三苯甲基硫烷基丙酸(1.93g，3.58mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液。16小时以后，完成反应并在真空下除去溶剂。将残余物溶解在1N NaOH溶液(15mL)中并用己烷提取以除去副产物。在室温下，在水溶液中加入在二氧杂环己烷(15mL)中的环丙基溴代甲烷(482.9mL，3.58mmol)。16小时后，在真空下除去有机溶剂并用1N HCl酸化水层，然后用***(150mL)提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，然后浓缩，以给出2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙氨基]-3-环丙基甲硫烷基丙酸(1.32g)。
步骤3
在室温下，在2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙氨基]-3-环丙基甲硫烷基丙酸(1.32g)的DMF(10mL)溶液中加入1-氨基环丙腈HCl盐(428.4mg，3.6mg)、HATU(1.64g，4.32mmol)、以及DIPEA(1.39g，10.8mmol)。两小时后，用***(150mL)稀释反应混合物并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后浓缩，以提供N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺(1.03g)。LC-MS：414.1(M-1)，416.2(M+1)，438.1(M+Na)。
步骤4
在室温下，在N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺(1.03g)的甲醇(10mL)溶液中加入OXONE(2.29g，3.72mmol)的水(10mL)溶液。两小时后，在真空下除去有机物并提取产物进入乙酸乙酯(150mL)。用盐水洗涤合并的有机提取物，用MgSO4干燥，然后浓缩，以产生白色固体产物(1.1g)。从乙酸乙酯(10mL)和己烷(10mL)的热混合液结晶固体，以产生作为白色结晶产物的标题化合物(622mg)。
H-NMR(CDCl3)：δ8.56(1H，s，NH)，8.35-8.25(2H，m)，8.1-8(2H，m)，5.26(1H，ab)，4.65-4.55(1H，m)，4.46(1H，ab)，4.25(1H，ab)，4(2H，d)，2.48-2.4(3H，m)，2.12-2(3H，m)，1.7-1.6(2H，m)，1.4-1.3(2H，m).LC-MS：446(M-1)，448(M+1)，470.3(M+Na).
为了清楚和理解起见，已通过说明和实施例相当详细地对上述发明进行了描述。对本领域技术人员来说，显而易见的是，在所附权利要求的范围内可以进行变化和改进。因此，应当明了，以上说明是说明性的而不是限制性的。因而，本发明的范围不是根据以上描述来确定，而是根据以下所附权利要求、以及等效替换来确定。在本申请中引用的所有专利、专利申请以及出版物以引用方式全部并入本文，其是针对所有场合并在相同程度上，好象如此单独表示每个单独的专利、专利申请或出版物。

Claims (28)

1.一种制备化学式(I)的化合物或其药用盐的方法：
Figure A2005800389960002C1
其中：
R1是氢或烷基；
R2是氢、烷基、卤烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、氰基、或-亚烷基-X-R9(其中X是-O-、-NR10-、-CONR11-、-S(O)n1-、-NR12CO-、-CO-、或-C(O)O-，其中n1是0-2，而R9、R10、R11、以及R12独立地是氢、烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)，其中在R2中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Ra取代，Ra独立地选自烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、卤基、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代氨基、双取代氨基、硝基、芳氧基、苄氧基、酰基、或芳基磺酰基，以及并且在Ra中的芳环或脂环进一步可选地被一个或两个独立地选自烷基、卤基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、或烷氧羰基的取代基所取代；或
R1和R2连同连接它们的碳原子一起形成(i)可选地被一个或两个Rb取代的亚环烷基，其中Rb独立地选自烷基、卤基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧羰基、或芳氧基羰基或(ii)可选地被一个至四个Rc取代的亚杂环烷基，其中Rc独立地选自烷基、卤烷基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、-S(O)n2R14、-亚烷基-S(O)n2-R15、-COOR16、-亚烷基-COOR17、-CONR18R19、或-亚烷基-CONR20R21(其中n2是0-2而R14-R17、R18以及R20独立地是氢、烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、或杂环基，而R19和R21独立地是氢或烷基)，其中在连接于亚环烷基或亚杂环烷基的基团中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个独立地选自烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、卤基、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代氨基、双取代氨基、或酰基的取代基所取代；
R3是氢或烷基；
R4是烷基、卤烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基烷基、或-亚烷基-X1-R22，其中X1是-NR23-、-O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、-NR23CONR24-、或-NR23SO2NR24-(其中R23和R24独立地是氢、烷基、或酰基而n3是0-2)以及R22是氢、烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基，其中在-亚烷基-X1-R22中的该亚烷基链可选地被1至6个卤基取代，并且在R4中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Rd所取代，而Rd独立地选自烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、或酰基；或
R3和R4连同连接它们的碳原子一起形成亚环烷基；
R5是氢或烷基；
R6是环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或杂环基，其中在R6中所述的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Re所取代，而Re独立地选自烷基、卤基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、氧基、氰基、硝基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、环烷基、环烷基烷基、羧基、烷氧羰基、-B(OH)2、或4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基，并且在Re中所述的芳环或脂环进一步地可选地被一个、两个、或三个Rf所取代，而Rf独立地选自烷基、烷氧基、卤烷基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、卤烷氧基、卤基、羟基、羧基、氰基、硝基、芳基或环烷基；
R7是卤烷基；以及
R8是氢、烷基、或卤烷基；
所述方法包括：
(A)
(1)使化学式(a)的化合物：
Figure A2005800389960004C1
其中R6、R7、以及R8是如上述针对化学式(I)的化合物所定义以及LG是离去基团，与化学式(b)的化合物反应：
Figure A2005800389960004C2
其中R1、R2、R3以及R5是如上述针对化学式(I)的化合物所定义以及Rz是R4或-亚烷基-X1-Z，其中X1和R4是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，而Z是保护基团；用以当Rz是R4时提供化学式(I)的化合物；或
提供化学式(Ia)的化合物：
Figure A2005800389960005C1
其中R1、R2、R3、R5-R8、X1、以及Z是如上述所定义；
(i)可选地修饰在化学式(Ia)的化合物中的R1、R2、R3、以及R5-R8基团的任何基团；
(ii)从在上述步骤(i)中获得的化学式(Ia)的化合物中除去Z基团，以产生化学式(I)其中R4是-亚烷基-X1H的相应化合物；
(iii)将在上述步骤(ii)中获得的化合物转化成化学式(I)的另一化合物，其中R4是-亚烷基-X1-R22，其中R22是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R22不是氢；
(iv)可选地修饰在一个化学式(I)化合物中的R1-R8基团的任何基团，以提供化学式(I)的相应化合物；
(v)可选地形成化学式(I)化合物的酸加成盐；或
(vi)可选地形成化学式(I)化合物的游离碱；或
(2)使化学式(a)的化合物和化学式(b’)的化合物反应：
其中R1、R2、R3以及R5是如上述针对化学式(I)的化合物所定义以及Rz是R4或-亚烷基-X1-Z，其中X1和R4是如上述针对化学式(I)的化合物所定义而Z是保护基团，以提供化学式(Ib)或(Ic)的化合物：
Figure A2005800389960006C1
其中R1-R8是如上述针对化学式(I)的化合物所定义；
或
其中R1、R2、R3、R5-R8、X1、以及Z是如上述所定义；
(i)可选地修饰在化学式(Ib)或(Ic)的化合物中的R1-R8基团的任何基团以提供化学式(Ib)或(Ic)的相应化合物；
(ii)可选地从化学式(Ic)的化合物除去Z基团，以产生化学式(Ib)其中R4是-亚烷基-X1H的化合物；
(iii)可选地将在上述步骤(ii)中获得的化合物转化成另一化学式(Ib)化合物，其中R4是-亚烷基-X1-R22，其中R22是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R22不是氢；
(iv)将在化合物(Ib)和(Ic)中的-CONH2基团转化成-CN基团以分别提供化学式(I)和化学式(Ia)的化合物；
(v)可选地修饰化学式(Ia)化合物中的R1、R2、R3、R4、以及R5-R8基团的任何基团；
(vi)从在上述步骤(iv)或(v)中获得的化学式(Ia)的化合物中除去Z基团，以产生化学式(I)其中R4是-亚烷基-X1H化合物，；
(vii)将在上述步骤(vi)中获得的化合物转化成化学式(I)的另一化合物，其中R4是-亚烷基-X1-R22，其中R22是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R22不是氢；
(viii)可选地修饰化学式(I)化合物中的R1-R8基团的任何基团以提供相应的化学式(I)化合物；
(ix)可选地形成化学式(I)化合物的酸加成盐；或
(x)可选地形成化学式(I)化合物的游离碱；或
(B)
(1)使化学式(a)的化合物：
Figure A2005800389960007C1
其中R6、R7、以及R8是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，与化学式(c)的氨基酸反应：
Figure A2005800389960007C2
其中：
R是氢或羧基保护基团；
R3和R5是如上述针对化学式(I)的化合物所定义；以及
Rz是R4或-亚烷基-X1-Z，其中X1和R4是如上述针对化学式(I)的化合物所定义而Z是保护基团；以提供化学式(d)的化合物：
Figure A2005800389960008C1
其中R、R3、Rz、R5、R6、R7、以及R8是如上述所定义；
(i)可选地修饰在上述步骤(1)中获得的化合物(d)中的R4、R5、R6、R7、以及R8基团的任何基团；
(ii)当在上述步骤(1)或(i)获得的化合物中Rz是-亚烷基-X1-Z时，可选地从化合物(d)除去Z基团，以产生化学式(d)的另一化合物，其中Rz是R4，其中R4是-亚烷基-X1H；
(iii)可选地将在上述步骤(ii)中获得的化合物转化成化学式(d)的另一化合物，其中Rz是R4，其中R4是-亚烷基-X1-R22，其中R22是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R22不是氢；
(iv)可选地修饰在上述步骤(iii)获得的化合物中的R4、R5、R6、R7、以及R8基团的任何基团；
(v)对在上述步骤(1)、(i)、(iii)、或(iv)获得的化合物中的羧基基团进行去保护，其中R是羧基保护基团，以提供化学式(d)其中R是氢的相应化合物；
(vi)将在上述步骤(1)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、或(v)获得的酸，其中R是氢，转化成活性酸衍生物；
(vii)使来自上述步骤(vi)的活性酸衍生物与化学式(e)的化合物或其盐进行反应：
Figure A2005800389960008C2
其中R1和R2是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，以当Rz是R4时提供化学式(I)的化合物；或
提供化学式(Ia)的化合物：
Figure A2005800389960009C1
(viii)可选地修饰化学式(Ia)化合物中的R1、R2、R3、R4、以及R6-R8基团的任何基团；
(ix)从在上述步骤(vii)或(viii)中获得的化学式(Ia)的化合物中除去Z基团，以产生化学式(I)的相应的化合物，其中R4是-亚烷基-X1H；
(x)将在上述步骤(ix)中获得的化合物转化成化学式(I)的化合物，其中R4是-亚烷基-X1-R22，其中R22是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R22不是氢；
(xi)可选地修饰在化学式(I)的化合物中的R1-R8基团的任何基团，以提供相应的化学式(I)化合物；
(xii)可选地形成化学式(I)的化合物的酸加成盐；或
(xiii)可选地形成化学式(I)的化合物的游离碱；或
(2)使来自上述步骤(vi)的活性酸衍生物与化学式(e’)的化合物或其盐进行反应：
其中R1和R2是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，以提供化学式(Ib)或(Ic)的化合物：
Figure A2005800389960010C1
或
Figure A2005800389960010C2
(i)可选地修饰在化学式(Ib)或(Ic)的化合物中的R1-R8基团的任何基团，以提供化学式(Ib)或(Ic)的相应化合物；
(ii)可选地从化学式(Ic)的化合物除去Z基团，以产生化学式(Ib)的相应化合物，其中R4是-亚烷基-X1H；
(iii)可选地将在上述步骤(ii)中获得的化合物转化成化学式(Ib)的另一化合物，其中R4是-亚烷基-X1-R22，其中R22是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R22不是氢；
(iv)将在化合物(Ib)和(Ic)中的-CONH2基团转化成-CN基团以提供化学式(I)或化学式(Ia)的化合物；
(v)可选地修饰在化学式(Ia)的化合物中的R1、R2、R3、R4、以及R6-R8基团的任何基团；
(vi)从在上述步骤(iv)或(v)中获得的化学式(Ia)的化合物中除去Z基团，以产生化学式(I)的化合物，其中R4是-亚烷基-X1H；
(vii)将在上述步骤(vi)中获得的化合物转化成化学式(I)的另一化合物，其中R4是-亚烷基-X1-R22，其中R22是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R22不是氢；
(viii)可选地修饰在化学式(I)的化合物中的R1-R8基团的任何基团以提供相应的化学式(I)化合物；
(ix)可选地形成化学式(I)化合物的酸加成盐；或
(x)可选地形成化学式(I)化合物的游离碱；或
(C)
(1)使化学式(a)的化合物：
Figure A2005800389960011C1
其中R6、R7、以及R8是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，与化学式(f)的氨基醇进行反应：
Figure A2005800389960011C2
其中：
R’是氢或羟基保护基团；
R3和R5是如上述针对化学式(I)的化合物所定义；
Rz是如上述针对化学式(c)的化合物所定义，以提供化学式(g)的化合物：
Figure A2005800389960011C3
其中R、R3、Rz、R5、R6、R7、以及R8是如上述所定义；
(i)可选地修饰在上述步骤(1)中获得的化合物(g)中的R4、R5、R6、R7、以及R8基团的任何基团；
(ii)当在上述步骤(1)或(i)获得的Rz是-亚烷基-X1-Z时，除去化合物(g)中的Z基团，以产生一个化学式(g)化合物，其中Rz是R4，其中R4是-亚烷基-X1H；
(iii)将在上述步骤(ii)中获得的化合物转化成化学式(g)的另一化合物，其中Rz是R4，其中R4是-亚烷基-X1-R22，其中R22是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R22不是氢；
(iv)可选地修饰在上述步骤(iii)获得的化合物中的R4、R5、R6、R7、以及R8基团的任何基团；
(v)对在上述步骤(1)、(i)、(iii)、或(iv)获得的化合物中的羟基基团进行去保护，其中R’是羟基保护基团以及Rz是R4，以提供一个化学式(g)的化合物，其中R’是氢；
(vi)利用氧化剂将在上述步骤(1)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、或(v)获得的其中R’是氢的化合物，转化成化学式(h)化合物：
Figure A2005800389960012C1
其中Rz是R4，如在上述化学式(I)中所定义，而R3、R5、R6、R7、以及R8是如在上述化学式(I)中所定义；
(vii)将在上述步骤(vi)获得的化合物转化成活性酸衍生物；
(viii)活性酸衍生物和化学式(e)的化合物或其盐进行反应：
其中R1和R2是如上述针对化学式(I)所定义，以提供化学式(I)的化合物；
(ix)可选地修饰R1-R8基团的任何基团，以提供化学式(I)的相应化合物；
(x)可选地形成化学式(I)的化合物的酸加成盐；以及
(xi)可选地形成化学式(I)的化合物的游离碱；或
(2)来自上述步骤(vii)的活性酸衍生物和化学式(e’)的化合物或其盐进行反应：
Figure A2005800389960013C1
其中R1和R2是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，以提供化学式(Ib)的化合物：
(i)可选地修饰R1-R8基团的任何基团，以提供相应的化学式(I’)化合物；
(ii)将上述步骤(i)获得的化合物的-CONH2基团转化成-CN基团以提供化学式(I)的化合物；
(iii)可选地修饰R1-R8基团的任何基团，以提供化学式(I)的相应化合物；
(iv)可选地形成化学式(I)的化合物的酸加成盐；或
(v)可选地形成化学式(I)的化合物的游离碱；条件是LG不是溴基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基或2，4-二硝基苯磺酰氧基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述离去基团是三氟甲基磺酰氧基或九氟丁磺酰氧基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，化学式(I)的化合物是按照方法(B)加以制备并且其中在化合物(c)中的羧基保护基团是烷基。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，在室温下，在有机溶剂中，在有有机或无机碱的情况下，以及可选地在有干燥剂的情况下，进行(a)和(c)的反应。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，利用脱水剂将-CONH2基团转化成氰基基团。
6.根据权利要求1至5中任一权项所述的方法，其中：
R1和R2是氢或R1和R2连同连接它们的碳原子一起形成亚环烷基；以及
R3、R5以及R8是氢。
7.根据权利要求1至5中任一权项所述的方法，其中：
R1和R2是氢，或R1和R2连同连接它们的碳原子一起形成亚环烷基；
R3、R5以及R8是氢；以及
R6是芳基或杂芳基，其中在R6中的芳环可选地被一个、两个、或三个Re所取代，而Re独立地选自烷基、卤基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、氧基、氰基、硝基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、环烷基、环烷基烷基、羧基、或烷氧羰基，其中在Re中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Rf所取代，而Rf独立地选自烷基、烷氧基、卤烷基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、卤烷氧基、卤基、羟基、羧基、氰基、硝基、芳基或环烷基。
8.根据权利要求1至5中任一权项所述的方法，其中：
R1和R2是氢，或R1和R2连同连接它们的碳原子一起形成亚环烷基；
R3、R5以及R8是氢；
R6是芳基或杂芳基、杂芳烷基，其中在R6中的芳环可选地被一个、两个、或三个Re所取代，而Re独立地选自烷基、卤基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、氧基、氰基、硝基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、环烷基、环烷基烷基、羧基、或烷氧羰基，其中在Re中的芳环或脂环可选地被一个、两个或三个Rf所取代，而Rf独立地选自烷基、烷氧基、卤烷基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、卤烷氧基、卤基、羟基、羧基、氰基、硝基、芳基或环烷基；
R4是烷基或卤烷基；以及
R7是卤烷基。
9.一种制备化学式(I)的化合物或其药用盐的方法：
Figure A2005800389960015C1
其中：
R1和R2连同连接它们的碳原子一起形成亚环丙基；
R4是烷基、卤烷基、或-CH2-SO2-R22，其中R22是环烷基烷基、芳烷基、或杂芳烷基，其中在R4中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Rd所取代，而Rd独立地选自烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、或卤基；
R6是可选地被一个、两个、或三个Re所取代的芳基，而Re独立地选自烷基、卤基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、-B(OH)2、4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基，或其中在Re中的芳环可选地被Rf取代、其中Rf是烷硫基或烷基磺酰基的芳基；以及
R7是卤烷基；
所述方法包括：
(1)使以下化学式的化合物：
Figure A2005800389960016C1
其中：
LG是离去基团；以及
R6是可选地被一个、两个、或三个Re所取代的芳基，而Re独立地选自烷基、卤基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基，或其中在Re中的芳环可选地被Rf取代、其中Rf是烷硫基或烷基磺酰基的芳基，而R7是如针对上述化学式(I)的化合物所定义，
与化学式(c)的化合物进行反应：
Figure A2005800389960016C2
其中：
R是氢或羧基保护基团；以及
Rz是烷基、卤烷基、或-CH2-S-R22，其中R22是如针对上述化学式(I)所定义；以形成化学式(d)的化合物：
Figure A2005800389960017C1
其中R、Rz、R6、以及R7是如上述所定义；
(i)可选地将Rz转化成-CH2-SO2-R22(当Rz是-CH2-S-R22时)和/或将Re基团转化成如针对上述化学式(I)的化合物所定义的基团；
(ii)对在步骤(1)或(i)获得的化合物中的羧基基团进行去保护，其中R是羧基保护基团；
(iii)可选地将Rz转化成-CH2-SO2-R22(当Rz是-CH2-S-R22时)和/或可选地将Re基团转化成如针对上述化学式(I)的化合物所定义的基团；
(iv)将来自上述步骤(1)、(i)、(ii)、或(iii)的其中R是氢的化合物，转化成活性酸衍生物；
(v)使来自上述步骤(iv)的活性酸衍生物与化学式(e)的化合物或其盐进行反应：
Figure A2005800389960017C2
其中R1和R2是如针对上述化学式(I)的化合物所定义，以提供化学式(I)的其中Rz是R4的化合物，或化学式(i)的化合物：
Figure A2005800389960017C3
其中R1、R2、R6、R7如上述所定义而Rz是-CH2-S-R22，其中R22是如上述所定义；
(vi)用氧化剂将化合物(i)中的-CH2-S-R22转化成-CH2-SO2-R22，以产生化学式(I)的化合物；
(vii)可选地修饰化学式(I)化合物中的Re和/或R22基团的任何基团，以提供化学式(I)的相应化合物；
(viii)可选地形成化学式(I)的化合物的酸加成盐；或
(ix)可选地形成化学式(I)的化合物的游离碱；
条件是在化学式(a)的化合物中LG不是卤基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基或2，4-二硝基苯磺酰氧基。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述羧基保护基团是烷基并且所述羧基基团的去保护是在碱性水解反应条件下进行。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述羧基基团的去保护是在室温下，在有机溶剂中，在有有机或无机碱的存在下，以及可选地在有脱水剂的存在下进行。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，利用氧化剂将Rz转化成-CH2-SO2-R22。
12.一种制备化学式(I)的化合物或其药用盐的方法：
Figure A2005800389960018C1
其中：
R1和R2连同连接它们的碳原子一起形成亚环丙基；
R4是-CH2-SO2-R22，其中R22是环烷基烷基、芳烷基、或杂芳烷基，其中在R4中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Rd所取代，而Rd独立地选自烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、或卤基；
R6是可选地被一个、两个、或三个Re所取代的芳基，而Re独立地选自烷基、卤基、羟基、烷氧基、或卤烷基；以及
R7是卤烷基；
所述方法包括：
A(1)使以下化学式的化合物：
Figure A2005800389960019C1
其中：
LG是三氟甲基磺酰氧基或九氟丁磺酰氧基；
R6和R7是如针对上述化学式(I)的化合物所定义；与化学式(c)的化合物进行反应：
Figure A2005800389960019C2
其中：
R是氢或羧基保护基团而Z是硫羟保护基团；以提供化学式(d)的化合物：
Figure A2005800389960019C3
其中Z、R、R6和R7是如上述所定义；
(i)除去所述硫羟保护基团Z以提供化学式(j)的化合物：
Figure A2005800389960020C1
其中R、R6、以及R7是如上述所定义；
(ii)将来自上述步骤(i)的化合物转化成化学式(k)的化合物：
Figure A2005800389960020C2
其中R、R6、R7、以及R22是如上述所定义；
(iii)可选地将来自上述步骤(ii)的化合物转化成化学式(1)的化合物：
Figure A2005800389960020C3
其中R、R6、R7、以及R22是如上述所定义；
(iv)对在上述步骤(ii)或(iii)获得的化合物中的羧基基团进行去保护，其中R是羧基保护基团；
(v)将来自上述步骤(iv)的化合物转化成活性酸衍生物；
(vi)使来自上述步骤(v)的活性酸衍生物和化学式(e)的化合物或其盐进行反应：
Figure A2005800389960021C1
其中R1和R2是如针对上述化学式(I)的化合物所定义，以提供化学式(I)的化合物；或
提供化学式(m)的化合物；
Figure A2005800389960021C2
(vii)将在化合物(m)中的-CH2-S-R22转化成-CH2-SO2-R22，以产生化学式(I)的化合物；
(ix)可选地修饰化学式(I)化合物中的Rd和/或R22基团的任何基团，以提供相应的化学式(I)化合物；
(x)可选地形成化学式(I)化合物的酸加成盐；或
(xi)可选地形成化学式(I)化合物的游离碱；或
(B)
(1)除去其中R是羧基保护基团的化学物(d)中的羧基保护基团，以提供化学式(d)其中R是氢的化合物；
(i)将来自上述步骤(1)的化合物转化成活性酸衍生物；
(ii)使来自上述步骤(i)的活性酸衍生物与化学式(e)的化合物或其盐进行反应：
Figure A2005800389960021C3
其中R1和R2是如针对上述化学式(I)的化合物所定义，以提供化学式(n)的化合物；
Figure A2005800389960022C1
(iii)除去在(n)中的硫羟保护基团Z以产生相应的化学式(o)化合物；
Figure A2005800389960022C2
(iv)将来自上述步骤(iii)的化合物转化成化学式(p)的化合物：
Figure A2005800389960022C3
其中R、R6、R7、以及R22是如上述所定义；
(v)将在化合物(p)中的-CH2-S-R22转化成-CH2-SO2-R22，以产生化学式(I)的化合物；
(vi)可选地修饰化学式(I)的化合物中的Rd和/或R22基团的任何基团，以提供化学式(I)的相应化合物；
(vii)可选地形成化学式(I)的化合物的酸加成盐；或
(viii)可选地形成化学式(I)的化合物的游离碱。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述硫羟保护基团是三苯甲基或二苯甲基，其中苯环可选地被一个、两个、或三个独立选自烷基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、氰基、或硝基的取代基所取代。
14.一种制备化学式(I)的化合物或其药用盐的方法：
其中：
R4是-CH2-SO2-R22，其中R22是苯基甲磺酰甲基、环丙基甲磺酰甲基、吡嗪-2-基甲磺酰甲基、6-三氟吡啶-2-基甲磺酰甲基、2-二氟甲氧苯基甲磺酰甲基、或吡啶-2-基甲磺酰甲基；以及
R6是苯基或4-氟苯基；
所述方法包括：
(A)(1)使化学式(a)的化合物：
Figure A2005800389960023C2
其中：
LG是三氟甲磺酰氧基或九氟丁磺酰氧基；以及
R6是苯基或4-氟苯基；与化学式(c)的化合物进行反应：
Figure A2005800389960023C3
以形成化学式(d)的化合物：
其中R6是如上述所定义；
(ii)除去所述硫羟保护基团；
(iii)使来自上述步骤(ii)的化合物与R22X进行反应，其中X是离去基团而R22是苯甲基、环丙基甲基、吡嗪-2-基甲基、2-三氟吡啶-2-基甲基、2-二氟甲氧苯基甲基、或吡啶-2-基甲基，以提供化学式(k)的化合物：
Figure A2005800389960024C2
其中R22是如上述所定义；
(iv)可选地将(k)中的硫羟基团氧化成砜；
(v)将来自上述步骤(iii)或(iv)的化合物转化成活性酸衍生物；
(vi)使来自上述步骤(v)的活性酸衍生物与化学式(e)的化合物或其盐进行反应：
以提供化学式(I)的化合物；或
化学式(q)的化合物：
Figure A2005800389960025C1
(vii)将(q)中的硫羟基团氧化成砜以产生化学式(I)的化合物；
(viii)可选地形成化学式(I)的化合物的酸加成盐；或
(ix)可选地形成化学式(I)的化合物的游离碱。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，从硫至砜的所述氧化是在与(e)的偶联之前进行。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，(a)和(c)的反应是在室温下，在有机溶剂中，以有有机或无机碱的存在下，以及可选地在有干燥剂的存在下进行。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述化合物是：
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯乙基氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3，4-二氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(4-氟苯基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(2-二氟甲氧苯基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；以及
N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲磺酰-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；或
N-(1-氰基环丙基)-3-(2-三氟甲基吡啶-6-基甲磺酰)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙氨基)丙酰胺；或其药用盐。
18.一种用于制备化学式(I)的化合物或其药用盐的方法：
Figure A2005800389960026C1
其中：
R1和R2是氢，或R1和R2连同连接它们的碳原子一起形成亚环丙基；
R4是2-甲基丙基或2-氟-2-甲基丙基；以及
R6是可选地在4位被下述取代的苯基：卤基、-B(OH)2、4，4，5，5-四甲基-[1.3.2]二氧杂硼烷-2-基、羟基、4’-甲硫基联苯-4-基、4’-甲亚磺酰联苯-4-基、4’-甲磺酰联苯-4-基、或4’-氨基磺酰基联苯-4-基；所述方法包括：
(1)使化学式(a)的化合物：
Figure A2005800389960027C1
其中：
LG是三氟甲磺酰氧基或九氟丁磺酰氧基；以及
R6是4-卤苯基、4’-甲硫基联苯-4-基、或4’-甲磺酰联苯-4-基；与化学式(r)的化合物进行反应：
其中R是氢或羧基保护基团而R4是如上述所定义，以产生化学式(s)的化合物：
其中R和R4是如上述所定义而R6是4-卤苯基、4’-甲硫基联苯-4-基或4’-甲磺酰联苯-4-基；
(i)可选地将其中R6是4-卤苯基的化合物(s)转化成相应的化学式(s)化合物，其中R6是4’-甲硫基联苯-4-基或4’-氨基磺酰联苯-4-基；
(ii)可选地将来自上述步骤(1)或(i)的化合物中的甲硫基基团氧化成甲亚磺酰或甲磺酰；
(iii)除去获自上述步骤(1)、(i)、或(ii)的其中R是羧基保护基团的化合物中的羧基保护基团，以产生游离酸；
(iv)将来自上述步骤(1)、(i)、(ii)、或(iii)的化合物转化成活性酸衍生物；
(v)将来自上述步骤(iv)的活性酸衍生物与化学式(e)的化合物或其盐进行反应：
其中R1和R2是如上述所定义，以提供化学式(I)的化合物，其中R6是卤基、4’-甲硫基联苯-4-基、4’-甲亚磺酰联苯-4-基、或4’-甲磺酰联苯-4-基；或
(vi)使来自上述步骤(iv)的活性酸衍生物与化学式(e’)的化合物或其盐进行反应：
(vii)将在上述步骤(vi)获得的化合物中的-CONH2基团转化成-CN以提供化学式(I)的化合物，其中R6是卤基、4’-甲硫基联苯-4-基、4’-甲亚磺酰联苯-4-基、或4’-甲磺酰联苯-4-基；
(viii)可选地修饰化学式(I)的化合物中的R6基团以产生化学式(I)的相应化合物；
(ix)可选地形成化合物(I)的酸加成盐；以及
(x)可选地形成化合物(I)的游离碱。
19.根据权利要求1至17中任一权项所述的方法，其中，所述活性酸衍生物与化学式(e)的化合物或其盐进行反应，并且所述活性酸衍生物是原位产生的。
20.根据权利要求18所述的方法，其中，所述化合物是：
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{1(S)-2，2，2-三氟-1-[4’-(甲磺酰)-1，1’联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{1(S)-2，2，2-三氟-1-[4’-(甲亚磺酰)-1，1’联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；
N1-(氰基甲基)-N2-{1(S)-2，2，2-三氟-1-[4’-(甲磺酰)-1，1’联苯-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺；或
N2-{1(S)-1-[4’-(氨基磺酰)-1，1’联苯-4-基]-2，2，2-三氟}-N1-(氰基甲基)-L-亮氨酰胺；或其药用盐。
21.一种化学式(d)的化合物：
Figure A2005800389960029C1
其中：
R是氢或羧基保护基团；
R3是氢或烷基；
Rz是R4，其中R4是芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基烷基、或-亚烷基-X1-R22(其中X1是-NR23-、-O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、-NR23CONR24-、或-NR23SO2NR24，其中R23和R24独立地是氢、烷基、或酰基，n3是0-2，R22是氢、烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基)，其中在-亚烷基-X1-R22中的所述亚烷基链可选地被1至6个卤基取代并且其中在R4中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Rd所取代，而Rd独立地选自烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、或酰基；或-亚烷基-X1-Z，其中X1是如上述所定义而Z是保护基团；
R5是氢或烷基；
R6是环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或杂环基，其中在R6中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Re所取代，而Re独立地选自烷基、卤基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、氧基、氰基、硝基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、环烷基、环烷基烷基、羧基、或烷氧羰基，其中在Re中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Rf所取代，而Rf独立地选自烷基、烷氧基、卤烷基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、卤烷氧基、卤基、羟基、羧基、氰基、硝基、芳基或环烷基；以及
R7是卤烷基；
R8是氢、烷基、或卤烷基；或其盐。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中：
R是氢或烷基；
R3是氢；
Rz是-亚烷基-S(O)n3-R22，其中n3是0至2，以及R22是氢、环烷基烷基、芳烷基、或杂芳烷基，其中在R22中的芳环可选地被一个、两个、或三个Rd所取代，而Rd独立地选自烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、卤基、硝基、氰基、羧基、或烷氧羰基；或-亚烷基-S-Z，其中Z是硫羟保护基团；
R5是氢；
R6是芳基或杂芳基，其中在R6中的芳环可选地被一个、两个、或三个Re所取代，而Re独立地选自烷基、卤基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、氧基、氰基、硝基、或酰基；以及
R7是卤烷基；
R8是氢；或其盐。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中，R是氢或甲基；R3、R5、以及R8是氢；Rz是-亚烷基-S-Z，其中Z是保护基团；R7是二氟甲基或三氟甲基；以及R6是苯基或4-氟苯基。
24.一种化学式(g)的化合物或其盐：
Figure A2005800389960031C1
其中：
R’是氢或羟基保护基团；
R3是氢或烷基；
R4是芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基烷基、或-亚烷基-X1-R22，其中X1是-NR23-、-O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、-NR23CONR24-、或-NR23SO2NR24-(其中R23和R24独立地是氢、烷基、或酰基，以及n3是0-2)，以及R22，其中R22是氢、烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基，其中所述在-亚烷基-X1-R22中的所述亚烷基链可选地被1至6个卤基取代并且其中在R4中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Rd所取代，而Rd独立地选自烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、或酰基或-亚烷基-X1-Z，其中X1是如上述所定义而Z是保护基团；
R5是氢或烷基；
R6是环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或杂环基，其中在R6中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Re所取代，而Re独立地选自烷基、卤基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、氧基、氰基、硝基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、环烷基、环烷基烷基、羧基、或烷氧羰基，其中在Re中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个Rf所取代，而Rf独立地选自烷基、烷氧基、卤烷基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、卤烷氧基、卤基、羟基、羧基、氰基、硝基、芳基或环烷基；
R7是卤烷基；以及
R8是氢、烷基、或卤烷基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中，R’是氢或叔丁基二甲基甲硅烷基；R3、R5、以及R8是氢；Rz是-亚烷基-S-Z，其中Z是保护基团；R7是二氟甲基或三氟甲基；以及R6是苯基或4-氟苯基。
26.一种化学式(a)的化合物或其盐：
Figure A2005800389960032C1
其中：
LG是离去基团；
R6是可选地在4位被下述基团取代的苯基：卤基、羟基、烷氧基、或4-甲硫基苯基、或4-甲磺酰苯基；
R7是卤烷基；以及
R8是氢。
27.根据权利要求23所述的化合物，其中，所述离去基团是三氟甲磺酰氧基或九氟丁磺酰氧基，而R7是二氟甲基或三氟甲基。
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