CN1361683A - 含有一种对酸不稳定的活性化合物的新型制剂和药物剂型 - Google Patents

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Abstract

描述了一种对酸不稳定的活性化合物的新型药物剂型和制剂。该新型药物剂型含单独的活性化合物单位,活性化合物存在于活性化合物单位中,即存在于由包括至少一种脂肪醇和至少一种固体石蜡混合物制备的基质中、一种由甘油三酯和至少一种固体石蜡混合物制备的基质中或至少一种脂肪酸酯和至少一种固体石蜡混合物制备的基质中。特别是,活性化合物单位是通过造粒制备的微球体。

Description

含有一种对酸不稳定的活性化合物的新型制剂和药物剂型
技术领域
本发明涉及药物技术领域，提供了一种新型的含有一种对酸不稳定的活性化合物的药物剂型，特别是含有一种酸不稳定质子泵抑制剂的药物剂型。此外，本发明还涉及此药物剂型的生产方法、涉及用于生产该药物剂型的制剂及该制剂的生产方法。
现有技术
通常已知，包衣的口服药剂，如含有一种对酸不稳定的活性化合物的片剂或丸剂，带有一种肠衣，该肠衣经过胃后，在肠道的碱性介质中迅速溶解。这种具有对酸不稳定的活性的化合物的例子有酸不稳定质子泵抑制剂(H+/K+三磷酸腺苷酶抑制剂)，尤其是吡啶-2-基甲亚磺酰基-1H-苯并咪唑，如已被公开在如EP-A-0005129，EP-A-0166287，EP-A-0 174 726和EP-A-0 268 956中。由于其H+/K+三磷酸腺苷酶抑制作用，在治疗因胃酸分泌引起的疾病中起到很大作用。市售的这类活性化合物有5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：omeprazole)，5-二氟甲氧基2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：泮托拉唑)，2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：lansoprazole)和2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(INN：rabeprazole)。
由于该活性化合物在中性，特别是酸性环境中具有强烈的分解趋势，而且形成明显带色的分解产物，对于口服制剂也需要保护该活性化合物免受酸的作用。在对酸极不稳定的吡啶-2-基甲亚磺酰基-1H-苯并咪唑，还需要处理其存在于片核或药丸中的碱性盐形式，如，作为钠盐，或与碱性物质共存。由于适合做肠衣的物质具有游离的羧基，产生一个问题，即肠衣由于有碱性介质而发生内部部分溶解，甚至溶解，游离的羧基促使活性化合物分解。因此，在肠衣和药片或药丸内核间需要有一个单独的中间层(包底衣)。欧洲专利EP-A-0 244380提出，在含有活性化合物同时又有碱性化合物或一种碱盐的药核心上，在包肠衣之前，至少包一层非酸性的、惰性的药物可接受的物质，该物质可溶于水或在水中可迅速分解。该中介层或多层起PH缓冲带作用，在该层，从外层进入的氢离子可与碱性内核中的羟基离子作用。为了增加中介层的缓冲能力，该专利指出，将缓冲物质与中介层结合。实际中，用这种方法获得比较稳定的制剂是可以做到的。然而，为避免发生甚至轻微分解时出现的不美观的退色，需要相对较厚的中间层。而且，为防止微量的水分，在制剂的生产中需要做相当多的工作。
欧洲专利EP-A-0519365中，基于在碱性内核上包一层水溶性中间层和一层肠衣的原理，提出了用于活性物质泮托拉唑的配方，在该配方中，将聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙基甲基纤维素作为碱性内核的粘合剂，改进了药物的稳定性。
欧洲专利EP-A-0 342 522公开了一种对酸敏感的苯并咪唑的配方，在碱性内核和肠衣之间，有一个中间层，该层仅由稍溶于水的成膜材料组成，如乙基纤维素和聚乙酸乙烯酯，并有一种微溶于水的无机或有机材料的微粒，如氧化镁、氧化硅或蔗糖的脂肪酸酯悬浮于其中。
欧洲专利EP-A-0 277 741描述了一种有核的球形颗粒，包覆有粉末喷雾层，该颗粒含有低取代的羟丙基纤维素和有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物。这些颗粒可用肠衣剂包覆。
WO96/01623，WO96/01624和WO96/01625描述了一种酸不稳定的H+/K+三磷酸腺苷酶抑制剂的药物剂型，将活性化合物药物小丸与片剂赋形剂压在一起成为药片。该小丸由含有酸不稳定的H+/K+三磷酸腺苷酶抑制剂与碱性化合物或作为一种碱性盐的核组成。该小丸的内核包有一层或多层，至少一层肠衣。一方面，必须有肠衣，以便在压成片剂时，小丸的抗酸性不致受到不利影响。其中提到小丸的内核的生产可用喷雾干燥的方法进行。
WO97/25030描述了前述小丸制成泡腾片的方法。
WO98/52564描述了一种以小球形式的药物组合物，该药物有一个无活性的内核，苯并咪唑在核上或核内，核周围有一层防水层，防水层上包有一层肠衣。疏水材料，如鲸蜡醇为防水层的成份。
EP-A-0 514 008描述了一种对酸不稳定的苯并咪唑的药物剂型，基于一种脂肪酸聚甘油酯或脂质与活性化合物的固体基质。至少在接近基质表面的部分，将某种物质分散，与水接触时产生粘性。提到这种药剂可停留在消化道较长时间并增加活性化合物的生物利用度。
如上述现有技术所示，对酸不稳定的活性化合物的口服药剂的生产需要较复杂的技术方法。
本发明的说明
本发明的目的是为对酸不稳定的活性化合物提供一种新型的药剂，这种药剂的制备方法无需复杂的技术，而且能够很好地控制活性化合物的释放。本发明的另一目的是提供一种药物剂型，其中的对酸不稳定的活性化合物无需用肠衣保护。
已经惊奇地发现，通过使用一种含多个单独的活性化合物单位的药剂，这个目的能够达到。对酸不稳定的活性化合物存在于该单独的活性化合物单位中，即在由至少一种脂肪醇和至少一种固体石蜡的混合物制备的基质中、或存在于由至少一种甘油三酯和至少一种固体石蜡的混合物制备的基质中或存在于至少一种脂肪酸酯和至少一种固体石蜡的混合物制备的基质中。
因此，本发明的一个主题是一种适用于对酸不稳定的活性化合物的剂型，包括药物赋形剂和多个单独的活性化合物单位，其中对酸不稳定的活性化合物存在于由包含至少一种脂肪醇和至少一种固体石蜡的混合物制备的基质中这样的单独的活性化合物单位中。
本发明的另一个主题是一种适用于对酸不稳定的活性化合物的剂型，包括药物赋形剂和多个单独的活性化合物单位，其中对酸不稳定的活性化合物存在于由包含至少一种甘油三酯和至少一种固体石蜡的混合物制备的基质中这样的单独的活性化合物单位中。
本发明还涉及一种适用于对酸不稳定的活性化合物的药剂，包括药物赋形剂和多个单独的活性化合物单位，其中对酸不稳定的活性化合物存在于由包含至少一种脂肪酸酯和至少一种固体石蜡的混合物制备的基质中这样的单独的活性化合物单位中。
其它主题见本专利权利要求。
在本发明中，多个单独的活性化合物单位(以下也称为制剂)意思是多个单独的单位，其中，至少有一种活性化合物粒子存在于一种由包含至少一种脂肪醇和至少一种固体石蜡的混合物制备的基质中，或存在于一种由包含至少一种甘油三酯和至少一种固体石蜡的混合物制备的基质中，或存在于一种由包含至少一种脂肪酸酯和至少一种固体石蜡的混合物制备的基质中。优选的，活性化合物单位是微球体。
根据本发明的活性化合物单位的区别特征具体在于其具有良好的稳定性、可利用粒子的大小控制活性化合物的释放、良好的流动性、良好的可压缩性，以及活性化合物的恒定释放(由均匀的表面决定)。
该单独单位粒径小于或等于2mm时较好，优选的粒径为50-800μm，特别优选的是50-700μm，最佳粒径是50-600μm。优选的是微球体，粒径为50-500μm的，特别优选的微球体粒径是50-400μm。特别优选的是单模(monomodal)微球体，粒径为50-400μm，特别优选的单模微球体粒径是50-200μm。
本发明所指的对酸不稳定的活性化合物是例如对酸不稳定的质子泵抑制剂。
本发明所指的对酸不稳定的质子泵抑制剂(H+/K+三磷酸腺苷酶抑制剂)特别表示取代的吡啶-2-基-甲亚磺酰基-1H-苯并咪唑，如专利EP-A-0 005 129，EP-A-0 166 287，EP-A0 174 726，EP-A-0 184 322，EP-A-0 261 478和EP-A-0 268 956所公开的。此处优选可以提到的有5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：奥美拉唑)，5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：泮托拉唑)，2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：兰索拉唑)和2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(INN：雷贝拉唑)。
另外的对酸不稳定的质子泵抑制剂，如取代的苯基甲亚磺酰基-1H-苯并咪唑，环庚吡啶-9-基亚磺酰基-1H-苯并咪唑或吡啶-2-基甲亚磺酰基噻吩并咪唑，公开在DE-A-35 31 487，EP-A-0 434 999和EP-A-0 234 485中。可举出的例子有2-[2-(N-异丁基-N-甲基氨基)苄基亚磺酰基]苯并咪唑(INN：来明拉唑)和2-(4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(INN：nepaprazole)。
该对酸不稳定的质子泵抑制剂是手性化合物。术语“对酸不稳定的质子泵抑制剂”也包括该对酸不稳定的质子泵抑制剂的纯对映体及它们以任意比例混合的混合物。可提到的两种纯对映体的例子有5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：esomeprazole)和(-)-泮托拉唑。
该对酸不稳定的质子泵抑制剂以本身的形式存在或优选以其和碱形成的盐存在。与碱所成盐的例子有钠、钾、镁和钙盐。如需要，对酸不稳定的质子泵抑制剂的与碱所成盐也可以水合物形式存在。如，这样的对酸不稳定的质子泵抑制剂的碱盐水合物公开在WO91/19710。
特别优选的对酸不稳定的质子泵抑制剂有泮托拉唑钠1.5水合物(＝泮托拉唑钠×1.5H2O)，(-)-泮托拉唑钠1.5水合物，奥美拉唑镁，奥美拉唑，esomeprazole镁和esomeprazole。
所述脂肪醇优选的是10-30个碳原子的直链饱和或不饱和伯醇，优选的是10-18个碳原子的直链伯醇，可举出的脂肪醇有鲸蜡醇、十四醇、月桂醇或十八醇，鲸蜡醇为优选，如需要，可用脂肪醇的混合物。
甘油三酯是其三个羟基被羧酸酯化的甘油，优选的羧酸是有8-22个碳原子的一元羧酸，优选的是天然存在的几种羧酸。在本文中，它们可以是不同的，或优选是相同的羧酸。可举出的有三硬脂酸酯、三棕榈酸酯，特别优选的是三豆蔻酸酯(这些甘油三酯可购到，名称为Dynasan 118，116或114)，如需要，可用几种甘油三酯的混合物。
所述脂肪酸酯是醇和酯肪酸的酯。在本发明中，优选的醇是10-30个碳原子的直链饱和或不饱和伯醇，优选的是12-18个碳原子的直链伯醇，优选的酯肪酸是8-22个碳原子的一元羧酸，特别优选的是12-18个碳原子。优选的是天然存在的几种羧酸。根据本发明，优选的脂肪酸酯的熔点高于30℃。可举出的脂肪酸酯实例有棕榈酸鲸蜡酯，可购到，如CutinaCP。如需要，可用几种脂肪酸酯的混合物。
所述固体石蜡优选是固体石蜡固状物(固态蜡)。可选择地，也可用地蜡。如需要也可用混合物。
如需要，在单独的活性化合物单位中的混合物还可有一种或多种药物适用的赋形剂。可举出的更适用的赋形剂是聚合物、甾体和碱性化合物。
聚合物可以是聚烯吡酮(如，来自BASF的聚烯吡酮17，30和90)，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物和聚乙酸乙烯酯。还有纤维素醚[如甲基纤维素，乙基纤维素(Ethocel)和羟丙基甲基纤维素]，纤维素酯[如乙酸纤维素酯邻苯二甲酸酯(CAP)，乙酸纤维素酯/偏三酸酯(CAT)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP50和HP55)或乙酸羟丙基甲基纤维素酯琥珀酸酯(HPMCAS)]，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸/甲基丙烯酸乙酯共聚物(EudragitL)。优选的聚合物是聚烯吡酮或乙基纤维素。如需要，可用聚合物的混合物。加入适当的聚合物，有可能影响单独的活性化合物单位的药学性质(如活性化合物的释放)。加入适当的聚合物，如乙酸纤维素酯邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP50和HP55)，可达到单独的活性化合物单位对胃液的阻抗(根据美国药典的定义是延迟药物的释放)。对于生产可控释活性化合物(根据美国药典的定义是延长药物的释放)的活性化合物单位，可以加入适当的聚合物，如乙基纤维素和乙酸纤维素酯。
优选的甾醇有植物甾醇或动物甾醇。植物甾醇的例子可以是麦角固醇，豆甾醇，谷甾醇，菜籽甾醇和菜油甾醇，动物甾醇的例子可以是胆甾醇和羊毛甾醇。如需要，也可用甾醇的混合物。
合适的碱性化合物例如包括无机碱，如碳酸铵和碳酸钠，胺，如meglumine，二-或三乙基胺和TRIS(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)或脂肪胺，如十八烷胺。十八烷胺为优选。在单独单位的混合物中加入碱性化合物，可获得特别稳定的制剂，避免可能出现的变色。
活性化合物在单独活性化合物单位中的比例(重量百分比)1-90％较好。活性化合物比例优选是2-70％，特别优选为5-40％，最佳是10-20％。脂肪醇在单独活性化合物单位中的比例10-70％较好，优选是20-70％，特别优选为20-60％，最佳是30-60％。甘油三酯在单独活性化合物单位中的比例10-70％较好。优选是20-70％，特别优选为20-60％，最佳是30-60％。脂肪酸酯在单独活性化合物单位中的比例10-70％较好。优选是20-70％，特别优选为20-60％，最佳是30-60％。固体石蜡的比例10-70％较好。优选为20-60％，最佳是30-60％。如果存在聚合物，其在单独活性化合物单位中的适当比例是1-25％，优选是1-10％，特别优选为5-10％。如果存在甾醇，其在单独活性化合物单位中的适当比例是1-10％，优选是1-5％。如果存在碱性化合物，其在单独活性化合物单位中的适当比例是0.05-5％，优选是0.1-1％。
根据本发明的优选的单独活性化合物单位由2-70％活性化合物、10-60％脂肪醇、10-60％固体石蜡、1-15％聚合物及0.1-2％碱性化合物组成。本发明的进一步优选的单独活性化合物单位由2-70％活性化合物、10-60％甘油三酯、10-60％固体石蜡、1-15％聚合物及0.1-2％碱性化合物组成。根据本发明的其它优选的单独活性化合物单位由2-70％活性化合物、10-60％脂肪酸酯、10-60％固体石蜡、1-15％聚合物及0.1-2％碱性化合物组成。
根据本发明的特别优选的单独活性化合物单位由5-40％活性化合物、20-60％脂肪醇、10-60％固体石蜡、1-15％聚合物及0.1-1％碱性化合物组成。根据本发明的更特别优选的单独活性化合物单位由5-40％活性化合物、20-60％甘油三酯、10-60％固体石蜡、1-15％聚合物及0.1-1％碱性化合物组成。根据本发明的另外特别优选的单独活性化合物单位由5-40％活性化合物、20-60％脂肪酸酯、10-60％固体石蜡、1-15％聚合物及0.1-1％碱性化合物组成。
根据本发明的活性化合物单位的实例含5-40％泮托拉唑钠1.5水合物、10-40％鲸蜡醇、5-60％固体石蜡、1-5％聚合物和0.1-0.2％碱性化合物。根据本发明的活性化合物单位的另外实例含5-40％泮托拉唑钠1.5水合物、10-40％三棕榈酸甘油酯、5-60％固体石蜡、1-5％聚合物和0.1-0.2％碱性化合物。根据本发明的活性化合物单位的另外实例含10-20％泮托拉唑钠1.5水合物、20-40％甘油三酯、40-70％固体石蜡、1-5％甾醇和0.05-0.1％碱性化合物。
该单独活性化合物单位可通过例如喷雾干燥或优选通过喷雾固化方法制备，特别是可用喷雾造粒方法制备。特别优选的制备方法是造粒，尤其是振动造粒。喷雾干燥用一种适当的溶剂进行。喷雾干燥用的适宜的溶剂优选的是可溶解脂肪醇、甘油三酯或脂肪酸酯和固体石蜡，而不溶解活性化合物的溶剂。适宜的溶剂也可以是溶剂的混合物。
如所用的活性化合物是一种对酸不稳定的质子泵抑制剂，特别是一种取代的吡啶-2-基甲亚磺酰基-1H-苯并咪唑，该适宜的溶剂例如是烃、氯化烃和乙酸乙酯。可指出的烃特别是直链或支链的烷烃或环烷烃。直链烃有戊烷、己烷和庚烷。支链烷例如有2-甲戊烷和3-甲基戊烷。环烷例如有环己烷和环戊烷。如需要，烃的混合物，如石油醚也可以用。可指出的氯化烃有氯仿，或优选的有二氯甲烷。
喷雾干燥时，将脂肪醇、甘油三酯或脂肪酸酯和固体石蜡，如需要，以及其它药物成份溶于适宜的溶剂中，将活性化合物悬浮于其中。如需要，也可先悬浮活性化合物，然后再溶解脂肪醇、甘油三酯或脂肪酸酯和固体石蜡。此种情况下所用的活性化合物粒径小于40μm为好，所得悬浮物在喷雾干燥器中喷雾。
喷雾干燥用已知方法进行。该技术的详细介绍见K.Masters，Spray Drying Handbook，5th Ed.1991，和J.Broadhead，S.K.Edmond Ronan，C.T.Rhodes，The Spray Drying ofPharmaceuticals，Drug Dev.Ind.Pharm.18，1169(1992)。喷雾干燥的原理是将一种待干燥的产品的溶液或悬浮液***成细小的小滴，并用热的气流将其干燥。用气旋和/或一种过滤装置从气流中去除蒸发溶剂后剩余的固体成份。
适宜的干燥用气体是空气，优选是氮气。气体进入的温度根据溶剂的情况而定。
本发明还涉及一种制剂，该制剂包括有一种对酸不稳定的活性化合物，至少一种脂肪醇或至少一种甘油三酯或至少一种脂肪酸酯和至少一种固体石蜡，通过将该对酸不稳定的活性化合物在脂肪醇、甘油三酯或脂肪酸酯及固体石蜡在一种适宜溶剂中的溶液中的悬浮液进行喷雾干燥而得。
所述单独的活性化合物单位的制备优选用喷雾固化方法或造粒方法进行，特别优选的方法是振动造粒。
喷雾固化或造粒时，脂肪醇、甘油三酯或脂肪酸酯被方便地液化，与固体石蜡(如需要，还包括赋形剂)共同形成一种澄明的熔化物，将所述活性化合物溶于或分散于这种溶液中。将所获得的溶液或分散体在适宜的装置中进行喷雾，或优选地，进行造粒。优选用活性化合物在赋形剂的熔化物中的分散体。
喷雾固化用已知方法进行。此技术的详细说明见P.B.Deasy，Microencapsulation及Related Drug Process(1984)。所述单独的活性化合物单位特别优选用液相固化方法制备，用振动喷嘴产生液滴，在一种适宜的介质(优选气体或液体)中干燥或冷却该液滴，使其稳定，并固化稳定后形成的液滴。该适宜的介质例如可以是冷却气体，如空气或氮气。该方法已被公开，如在专利DE 27 25 924中。流经喷嘴的液相，特别优选地，保持恒温。固化优选采用在适当介质中骤然冷却的方法。造粒时，优选方法是流经喷嘴的液相、振动喷嘴和造粒形成的液滴在其球形稳定化之前保持恒温，温度为高于液相熔化温度1℃至10℃，液滴稳定后，用一种气态或液态冷却介质骤然冷却液滴，使其固化，操作温度为至少低于液相熔化温度30℃。适于进行这种工艺的方法和装置已有报道，如EP0 467 221 B1。振动喷嘴造粒所用的适宜装置已有市售，如Brace GmbH，Alzenau，Germany制造的。利用振动喷嘴进行造粒，可获得粒径为50μm-2mm的窄粒径范围的单模(monomodal)微球体单独活性化合物单位，由于这样形成的微球单模粒径差别小且均匀，表面光滑均一，活性化合物的限制释放也均匀，当口服药物(由小粒子决定的)经过胃时，可预期和溶液的情况相同。用本发明的方法制备的药物中的单独的活性化合物单位不同于用挤压方法制备的含活性化合物的药丸。
另外，因此本发明涉及包含对酸不稳定的活性化合物和药物可接受的赋形剂的微球体。所述微球体优选为单模微球体，粒径50-800μm，优选的是50-500μm，特别优选的微球体，粒径是50-400μm，最优选的单模微球体粒径是50-200μm。优选的微球体含有对酸不稳定的质子泵抑制剂。
本发明还涉及包括有对酸不稳定的活性化合物和至少一种作为药物可接受的赋形剂的脂肪醇的微球体。除了脂肪醇，所述微球体还可含有一种或多种其它药物适用的赋形剂。所述的其它药物适用的赋形剂实例是聚合物、甾醇和碱性化合物，术语聚合物、甾醇和碱性化合物的定义如上所述。此种情况下，活性化合物在单独活性化合物单位中的比例(重量百分比)较好的是1-90％，活性化合物优选比例是2-70％，特别优选5-40％，最佳是10-20％。脂肪醇在单独活性化合物单位中的比例优选为10-90％，更优选30-85％，特别优选60-80％。如果存在聚合物，其在单独活性化合物单位中的适当的比例是1-25％，优选1-10％，特别优选5-10％。如果存在甾醇，其适当的比例是1-10％，优选1-5％。如果存在碱性化合物，其适当的比例优选是0.05-5％，更优选是0.1-1％。
特别优选的微球体是用一种对酸不稳定的活性化合物在至少一种脂肪醇中的溶液或分散体的液滴用振动喷嘴生产的，并且将在适宜的介质中使形成的液滴稳定后再进行固化。优选的，该溶液或分散体流经喷嘴时保持恒温。
本发明还涉及微球体，其获得方法是将对酸不稳定的活性化合物在至少一种脂肪醇、甘油三酯或脂肪酸酯与至少一种固体石蜡中的溶液或分散体用振动喷嘴生产液滴，并且将在适宜的介质中经冷却使形成的液滴稳定后使液滴固化。优选的，该溶液或分散体流经喷嘴时保持恒温。
喷雾干燥或喷雾固化、造粒或振动造粒时所用的活性化合物的粒径较好的应小于或等于100μm，特别是小于40μm。优选的粒径范围是1-20μm，特别优选的范围是3-15μm。达到这样的粒径可用适当的磨研磨活性化合物。
本发明所述的单独的活性化合物单位(制剂)可用作生产本发明药剂的基础，本发明所指的用所述制剂加工的药物剂型可以是例如悬浮液、凝胶体、片剂、包衣片、多组份片剂、泡腾片、速分解片、袋装粉剂、糖衣片、胶囊或栓剂。优选的剂型是口服药剂，特别优选的是速分解片和泡腾片。对于所需剂型适宜的赋形剂是本领域技术人员专业上所熟悉的。对于人用药物，令人惊奇地可以分布于肠衣中。
本发明的药剂中含有治疗各种疾病常规剂量的对酸不稳定的活性化合物。根据本发明制备的该对酸不稳定的质子泵抑制剂可被用于治疗和预防所有被认为用吡啶-2-基甲亚磺酰基-1H-苯并咪唑可以治疗和预防的疾病。尤其是，本发明的这样的药剂可用于治疗胃病。本发明的这样的药剂含有1-500mg，优选5-60mg对酸不稳定的质子泵抑制剂。可被举出的剂型有片剂或胶囊，含10、20、40或50mg泮托拉唑。每日服用剂量(如40mg活性化合物)可以是根据本发明的单剂量形式或多剂量形式(如每日2次20mg活性化合物)。
本发明的药剂可与其它药物组合，或用在不同的组方中，或用在固定的组方中。关于本发明含对酸不稳定的质子泵抑制剂作为活性化合物的药剂，值得一提的是可与抗菌剂及非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)组合。如与抗菌剂的组合物，用于微生物Helicobacter pylori(H.pylori)的控制，是特别应该指出的。
适当的抗菌剂活性化合物(具有抗Helicobacter pylori活性)的实例在EP-A-0 282 131中有描述。值得指出的适于控制微生物Helicobacter pylori的抗菌剂的实例有铋盐，[如碱式柠檬酸铋、碱式水杨酸铋，柠檬酸铵铋(III)钾二氢氧化物、硝酸铋氧化物、二铋三(四氧铝盐)]，但特别应指出的是β-内酰胺抗生素如青霉素类(如苄基青霉素、苯氧甲基青霉素、苯氧丙基青霉素、叠氮青霉素、二氯苯甲异噁唑青霉素、氟氯青霉素、苯甲异噁唑青霉素、阿莫西林、氨苄青霉素甲戊酯、氨苄西林、美洛西林，氧哌嗪青霉素或阿洛西林)，头孢菌素(如头孢羟氨苄、头孢氯、头孢氨苄、头孢克肟，头孢氨呋肟、头孢他美，头孢羟氨苄，头孢布烯，头孢泊肟，头孢双硫唑甲氧、头孢唑啉、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢氨噻、头孢噻甲羧肟、头孢羟唑、头孢吡肟、头孢甲氧霉素、头孢双噻唑、头孢磺吡苄、头孢三嗪噻肟、头孢噻乙胺唑或头孢甲肟)，或其它β-内酰胺抗生素(如氨曲南，氯碳头孢或美罗培南)；酶抑制剂，如舒巴坦；四环素类，如四环素、土霉素、米诺四环素或强力霉素；氨基糖甙类，如托普霉素、庆大霉素、新霉素、链霉素、氨丁卡霉素、乙基西梭霉素、巴龙霉素或奇霉素；amphenicol类，如氯霉素或甲砜氯霉素；洁霉素和大环内酯类抗生素，如氯洁霉素、洁霉素、红霉素、克拉霉素、螺旋霉素、罗红霉素或阿奇霉素；多肽类抗生素，如粘菌素、polymixinB，替考拉宁或万古霉素；促旋酶抑制剂，如氟哌酸、西诺沙星，卷须霉素、吡哌酸、依诺沙星，萘啶酸、培氟沙星，氟罗沙星或吡啶羧酶；硝基咪唑类，如甲硝哒唑或其它抗生素，如磷霉素或梭链孢酸。尤其值得一提的是用对酸不稳定的质子泵抑制剂与多种具抗菌活性化合物的组合物给药，组合物如铋盐和/或四环素类与甲硝哒唑的组合物，或阿莫西林或克拉霉素与甲硝哒唑的组合物，及阿莫西林与克拉霉素的组合物。
本发明的药物剂型和制剂的生产如下实施例所述。下列实施例详细说明了本发明，但不对其有所限制。
                      实施例制剂的生产
实施例1
将50g固体石蜡、34.9g鲸蜡醇和0.1g十八烷胺熔化，得到一澄明的混合物。将5.0g聚烯吡酮溶于所述澄明熔化物中，加入10.0g泮托拉唑钠1.5水合物，在56-60℃使其均匀地悬浮。将该悬浮物在熔化状态造粒，如此形成的液滴在冷却带固化。
实施例2
将55g固体石蜡、30.9g鲸蜡醇and 0.1g十八烷胺熔化，得到一澄明的混合物。将4.0g聚烯吡酮溶于所述澄明熔化物中，加入10.0g泮托拉唑-镁，在56-60℃使其均匀地悬浮。将该悬浮物在熔化状态造粒，如此形成的液滴在冷却带固化。
实施例3
将45.0g固体石蜡，33.8g鲸蜡醇，1.0g β-谷甾醇和0.2g十八烷胺熔化，得到一澄明的混合物。将1.0g聚烯吡酮和4.0g乙基纤维素溶于所述澄明熔化物中，加入15.0g泮托拉唑钠1.5水合物，在56-60℃使其均匀地悬浮。将该悬浮物在熔化状态造粒，如此形成的液滴在冷却带固化。
实施例4
将52.0g固体石蜡，30.3g鲸蜡醇和0.2g十八烷胺熔化，得到一澄明的混合物。将5.0g聚烯吡酮溶于所述澄明熔化物中，加入12.5g泮托拉唑钠1.5水合物，在56-60℃使其均匀地悬浮。将该悬浮物在熔化状态造粒，如此形成的液滴在冷却带固化。
实施例5
将77.2g鲸蜡醇和0.3g十八烷胺熔化，得到一澄明的混合物。将10.0g聚烯吡酮溶于所述澄明混合物中，加入12.5g泮托拉唑钠1.5水合物，在56-60℃使其均匀地悬浮。将该悬浮物在熔化状态造粒，如此形成的液滴在冷却带固化。
实施例6
将47g固体石蜡，40g三棕榈酸甘油酯(Dynasan 116，Hüls)，和3g谷甾醇熔化，得到一澄明的100℃混合物，然后冷却至55-60℃。加入10g兰索拉唑使其均匀地悬浮。将该悬浮物加至一个造粒装置(Brace)的加料容器中并在约0.1bar压力下从一个200μm喷嘴制粒。在此过程中，将频率约为390Hz的周期性振动传输到喷嘴头部，在冷却带用温度为-30℃的冷空气将产生的液滴固化。
实施例7
将15g三肉豆蔻酸甘油酯(Dynasan 114)，15g三棕榈酸甘油酯(Dynasan 116)，50g固体石蜡和5g胆甾醇熔化，得到一澄明的混合物(约100℃)，然后冷却至55-65℃。加入15g雷贝拉唑，将化合物分散均匀，然后将该均匀的悬浮物按实施例6方法造粒。
实施例8
将10g三棕榈酸甘油酯(Dynasan 116)，20g三肉豆蔻酸甘油酯(Dynasan 114)，52g固体石蜡和3g谷甾醇熔化，得到一澄明的混合物(约100℃)，然后冷却至55-65℃。加入15g奥美拉唑镁，使其均匀悬浮。将该悬浮物加至一个造粒装置(Brace)的加料容器中，并在约90mbar压力下用一个200μm喷嘴制粒。在此过程中将频率约为400Hz的周期性振动传输到喷嘴头部，在冷却带用温度为-30℃的冷空气将产生的液滴固化。
实施例9
将18g三硬脂酸酯，60g固体石蜡和5g胆甾醇熔化，得到一澄明的混合物，然后冷却至56-60℃。加入10g泮托拉唑钠1.5水合物，使其均匀分散。在一个带有振动喷嘴的造粒装置(Brace)中将该悬浮物在融熔状态制粒，在冷却带将产生的液滴固化。
实施例10
将18g棕榈酸鲸蜡酯，40g固体石蜡和2g胆甾醇熔化，得到一澄明的混合物，然后冷却至56-60℃。加入10g泮托拉唑钠1.5水合物，使其匀化，直到形成均一的悬浮物。在一个带有振动喷嘴的造粒装置(Brace)中将该液体悬浮物在融熔状态制粒，在冷却带将产生的液滴固化。
实施例11
将50g固体石蜡和40g棕榈酸鲸蜡酯(CutinaCP)熔化，得到一澄明100℃的混合物，然后冷却至50-60℃。加入10g泮托拉唑钠1.5水合物，使其均匀悬浮。在一个带有振动喷嘴(200μm喷嘴)的造粒装置(Brace)中将该液体悬浮物在融熔状态制粒，在冷却带将产生的液滴固化。实施例12
将50g固体石蜡和40g鲸蜡醇熔化，得到一澄明100℃的混合物，将该澄明熔化物冷却至50-60℃。加入10g泮托拉唑钠1.5水合物，使其均匀悬浮。在一个带有振动喷嘴(200μm喷嘴)的造粒装置(Brace)中将该液体悬浮物在融熔状态制粒，在冷却带将产生的液滴固化。
实施例13
将50g固体石蜡和40g三肉豆蔻酸甘油酯熔化，得到一澄明的100℃混合物，将该澄明熔化物冷却至50-60℃。加入10g泮托拉唑钠1.5水合物，使其均匀悬浮。在一个带有振动喷嘴(200μm喷嘴)的造粒装置中(Brace)将该液体悬浮物在融熔状态制粒，在冷却带将产生的液滴固化。
实施例14
将47g固体石蜡，40g三棕榈酸甘油酯(Dynasan 116，Hüls)和3g谷甾醇熔化，得到一澄明的100℃混合物，将该澄明熔化物冷却至55-60℃。加入10g兰索拉唑，使其均匀悬浮。将该悬浮物加至一个造粒装置(Brace)的加料容器中，并在约0.1bar压力下从一个200μm喷嘴制粒。在此过程中，将频率约为390Hz的周期性振动传输到喷嘴头部，在冷却带用温度为-30℃的冷空气将产生的液滴固化。
实施例15
将30g三硬脂酸酯，60g固体石蜡，4g谷甾醇和0.07g十八烷胺熔化，得到一澄明的混合物，将该澄明熔化物冷却至56-60℃。加入15g泮托拉唑钠1.5水合物，使其均匀分散。在一个带有振动喷嘴的造粒装置中(Brace)将该液体悬浮物在融熔状态制粒，在冷却带将产生的液滴固化。
实施例1-15所得的制剂粒径大小范围是50-700μm。通过改变生产条件可以得到较大的粒子。药物剂型的制备
实施例A
将134.7g甘露醇，30g聚烯吡酮(Kollidon)30和20g苍耳烷(xanthan)在干燥状态混合。将该混合物在流化床造粒机中用水造粒，得到粒径为0.8-1.5mm微粒，与125g实施例1所述的制剂混合。用本领域已知技术将所得混合物分装在小袋中或压片——如有需要，与另外的赋形剂一起压片。
实施例B
用实施例2所得的含相当于22.6mg泮托拉唑镁的一定量的制剂与500mg乳糖和100mg苍耳烷(xanthan)混合。根据各种口味的不同，另加入调味剂(甜味剂，芳香剂)然后分装在小袋中。将袋中内容物溶于一杯水中，并搅拌，即可得到口服悬浮剂。
实施例C
用实施例3所得的含相当于45.2mg泮托拉唑钠1.5水合物的一定量制剂与相应量的乳糖混合。将该混合物再与柠檬酸和碳酸钠的混合物混合。加入适当的润滑剂(如盐胡索酸硬脂酸酯钠)后，加入一种或多种合适调味剂，将所得混合物直接压片(不经制粒)，得到泡腾片。将一片溶于一杯水中，即可得到口服悬浮剂。
实施例D
用实施例4所得的含相当于45.2mg泮托拉唑钠1.5水合物的一定量制剂与乳糖混合，以改善其流动性。将该混合物与其它适宜的活性化合物(如阿莫西林或非甾体抗炎药，以通常用量)分装在适当大小的硬胶囊中。
实施例E
将300mg乳糖加入实施例6所述包含30mg兰索拉唑的制剂中。将两种成份与柠檬酸和碳酸钠混合。加入适当的润滑剂(如盐胡索酸硬脂酸酯钠)后，加入适当的调味剂，压片，得到片剂。
实施例F
将450mg蔗糖和300mg苍耳烷(xanthan)加入实施例7所述相当于30mg雷贝拉唑的制剂中。混合各成份，用矫味剂处理。将颗粒装袋。一袋的内容物可加入一杯水，搅拌后备用。
实施例G
将60g实施例8所述制剂在干燥状态下与140g甘露醇，30gKollidon 30和20g苍耳烷(xanthan)混合。该混合物在流化床造粒机中用水制粒。得到粒径为0.8-1.5mm的颗粒。将如此得到的混合物分装入袋。

Claims (20)

1.一种适合于对酸不稳定的活性化合物的药物剂型，包括药物赋形剂和多个单独的活性化合物单位，其中对酸不稳定的活性化合物存在于单独的活性化合物单位中，即存在于包括了至少一种脂肪醇和至少一种固体石蜡的混合物制备的基质中。
2.一种适合于对酸不稳定的活性化合物的药物剂型，包括药物赋形剂和多个单独的活性化合物单位，其中对酸不稳定的活性化合物存在于单独的活性化合物单位中，即存在于由包括至少一种甘油三酯和至少一种固体石蜡的混合物制备的基质中，或由包含至少一种脂肪酸酯和至少一种固体石蜡的混合物制备的基质中。
3.权利要求1或2所述的药物剂型，其中所述单独的活性化合物单位是微球体。
4.权利要求1-3所述的药物剂型，其中所述活性化合物是对酸不稳定的质子泵抑制剂。
5.权利要求4所述的药物剂型，其中所述对酸不稳定的质子泵抑制剂是泮托拉唑。
6.权利要求1或2所述的药物剂型，其中，在混合物中还包括的一种或多种选自聚合物、甾醇和碱性化合物的赋形剂存在于单独的活性化合物单位中。
7.权利要求6所述的药物剂型，其中所述聚合物选自聚烯吡酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、纤维素醚、纤维素酯、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸/甲基丙烯酸乙酯共聚物，或是这些聚合物的混合物。
8.权利要求6所述的药物剂型，其中所述甾醇选自麦角固醇、豆甾醇、谷甾醇、菜籽甾醇、菜油甾醇、胆甾醇和羊毛甾醇或是这些甾醇的混合物。
9.权利要求6所述的药物剂型，其中所述碱性化合物是无机碱盐，如碳酸铵及碳酸钠，胺，如meglumine，二-或三乙基胺和TRIS(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)或脂肪胺，如十八烷胺。
10.权利要求1或2所述的药物剂型，包括有悬浮液、凝胶体、片剂、包衣片、多组分片剂、泡腾片、速分解片、袋装粉剂、糖衣片、胶囊或栓剂。
11.一种包括有对酸不稳定的活性化合物的活性化合物单位，其中活性化合物单位中的对酸不稳定的活性化合物存在于由包括至少一种脂肪醇和至少一种固体石蜡的混合物制备的基质中。
12.一种包括有对酸不稳定的活性化合物的活性化合物单位，其中活性化合物单位中的对酸不稳定的活性化合物存在于由包括至少一种脂肪酸酯和至少一种固体石蜡的混合物制备的基质中，或者存在于由包括至少一种甘油三酯和至少一种固体石蜡的混合物制备的基质中。
13.权利要求11或12所述的活性化合物单位，其中一种或多种选自聚合物、甾醇和碱性化合物的另一些赋形剂存在于所述基质中。
14.权利要求11-13之一所述的活性化合物单位，其中所述活性化合物是一种对酸不稳定的质子泵抑制剂。
15.权利要求11-14之一所述的活性化合物单位，其由粒径范围是50-800μm的微球体组成。
16.一种生产含对酸不稳定的活性化合物的微球体形式的活性化合物单位的方法，其中对酸不稳定的活性化合物存在于微球体基质中，所述基质包括至少一种脂肪醇，所述方法包括利用振动喷嘴生产一种对酸不稳定的活性化合物在至少一种脂肪醇中的溶液或分散物的液滴，并在适当介质中将形成的液滴固化。
17.一种按权利要求16方法所获得的微球体。
18.一种生产含对酸不稳定的活性化合物的微球体形式的活性化合物单位的方法，其中对酸不稳定的活性化合物存在于微球体中，存在于由包括至少一种脂肪醇和至少一种固体石蜡的混合物制备的基质中，存在于由包括至少一种甘油三酯和至少一种固体石蜡的混合物制备的基质中，或存在于由包括至少一种脂肪酸酯和至少一种固体石蜡的混合物制备的基质中，该方法包括以下步骤：(a)制备一种对酸不稳定的活性化合物在脂肪醇和固体石蜡中、在甘油三酯和固体石蜡中或在脂肪酸酯和固体石蜡中的溶液或分散体；(b)将从(a)得到的液相制粒；和(c)在一种适当的介质中将形成的液滴固化。
19.权利要求18所述的方法，其中所述制粒是利用振动喷嘴进行的，液相流经喷嘴时保持恒温，经过稳定化处理后的液滴在一种适宜的冷却介质中通过骤然冷却使其固化。
20.权利要求18或19所述方法得到的微球体。
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