PT2035001E

PT2035001E - Preparações de laquinimod estáveis

Info

Publication number: PT2035001E
Application number: PT07809468T
Authority: PT
Inventors: Shulamit Patashnik; Daniella Licht; Adrian Gilbert
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2006-06-12
Filing date: 2007-06-12
Publication date: 2012-02-06
Also published as: US20110251235A1; NO20090175L; KR20140091778A; EP2035001B1; EA018031B1; US7989473B2; DK2035001T3; CN101466379B; KR20150065951A; AU2007258366A1; MX2008015808A; ES2377149T3; CA2654982A1; CA2899472C; UA96449C2; IL195724A; PL2035001T3; EP2035001A4; AU2007258366B2; ATE532515T1

Description

1

DESCRIÇÃO "PREPARAÇÕES DE LAQUINIMOD ESTÁVEIS"

Ao longo do presente pedido de patente são referenciadas várias publicações, pedidos de patente publicados e patentes. As apresentações destes documentos, na sua globalidade, são deste modo incorporadas por referência no presente pedido de patente, a fim de descrever mais completamente o estado da técnica ao qual a invenção pertence.

Antecedentes da invenção 0 laquinimod é um composto que provou ser eficaz no modelo autoimune experimental agudo de encefalomielite (aEAE) (Patente U.S. n° 6,077,851). 0 seu nome químico é N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinoli-no-3-carboxamida, e o seu número de registo químico é 248281-84-7. Os processos para a preparação do laquinimod e do seu sal de sódio são revelados na Patente U. S. n° 6,077,851. É revelado um processo adicional da síntese do laquinimod na patente U. S. n° 6,875,869. São reveladas composições farmacêuticas, que contêm o laquinimod de sódio, na publicação do pedido de patente internacional PCT n° WO 2005/074899.

Resumo da invenção A presente invenção fornece uma composição farmacêutica que contém um sal farmaceuticamente aceitável de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolino-3-carboxamida, N-metilglucamina e uma substância de suporte farmaceuticamente aceitável. 2 A presente invenção fornece também uma embalagem hermética que contém a composição farmacêutica aqui descrita. A presente invenção fornece também uma embalagem hermética que contém uma composição farmacêutica que compreende um sal farmaceuticamente aceitável de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-meti1-2-oxoquinolino-3-carboxa-mida, N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolino-3-carboxamida e pelo menos uma substância de suporte farmaceuticamente aceitável, sendo que a embalagem hermética tem uma permeabilidade à humidade que não é maior que 15 mg/dia por litro. A presente invenção também revela um método para o tratamento de um paciente que sofre de uma forma de esclerose múltipla, o qual compreende a administração ao paciente da composição farmacêutica, de modo a tratar o paciente por meio da mesma. A presente invenção também fornece um método para aliviar um sintoma de esclerose múltipla num paciente que sofre de uma forma de esclerose múltipla, compreendendo a administração ao paciente da composição farmacêutica aqui descrita, aliviando deste modo o sintoma de esclerose múltipla no paciente. A presente invenção fornece uma composição farmacêutica para a utilização no tratamento, ou no alivio de sintomas, de uma forma de esclerose múltipla.

Descrição pormenorizada da invenção A presente invenção fornece uma composição farmacêutica que contém um sal farmaceuticamente aceitável de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolino- 3 3-carboxamida, N-metilglucamina e uma substância de suporte farmaceuticamente aceitável.

Numa outra forma de realização da composição farmacêutica, o sal farmaceuticamente aceitável da N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-meti1-2-oxoquinolino-3-carboxa-mida é um sal de litio, um sal de sódio ou um sal de cálcio.

Numa outra forma de realização da composição farmacêutica, o sal farmaceuticamente aceitável da N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-meti1-2-oxoquinolino-3-carboxa-mida é a N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolino-3-carboxamida de sódio.

Numa outra forma de realização a composição farmacêutica está na forma sólida.

Numa outra forma de realização da composição farmacêutica, a relação em peso de N-metilglucamina para o sal farmacêutico de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolino-3-carboxamida está situada entre 13 para 1 e 15 para 1, ou entre 13 para 1 e 18 para 1.

Ainda numa outra forma de realização, a composição farmacêutica compreende adicionalmente um lubrificante. Os lubrificantes podem ser escolhidos entre estearato de magnésio, estearil-fumarato de sódio, talco e um óleo vegetal hidrogenado.

Ainda numa outra forma de realização da composição farmacêutica, o lubrificante é o estearil-fumarato de sódio. 4

Ainda numa outra forma de realização da composição farmacêutica, a relação em peso do estearil-fumarato de sódio para o sal farmaceuticamente aceitável da N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolino-3-carboxamida está compreendida entre 9 para 1 e 7 para 1.

Numa outra forma de realização, a composição farmacêutica compreende um sal farmaceuticamente aceitável de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolino-3-carboxamida, manitol, N-metilglucamina e estearil- fumarato de sódio.

Ainda numa outra variante de realização, a composição farmacêutica compreende, em relação ao peso total da composição farmacêutica, 0,2% do sal farmaceuticamente aceitável de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolino-3-carboxamida, 95,6% de manitol, 3,2% de N-metilglucamina e 1,0% de estearil-fumarato de sódio. A invenção também providencia uma composição farmacêutica, caraterizada pelo facto de 1,0% ou menos da N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolino-3-car-boxamida, ou do sal farmaceuticamente aceitável da mesma, se degradarem após a exposição a uma solução a 0,15% de H202 durante 40 minutos. Esta composição farmacêutica também pode ser caraterizada pelo facto de menos de 0,9%, 0,8%, 0,7%, ..., ou 0,1% da N-etil-N-f enil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolino-3-carboxamida, ou do sal farmaceuticamente aceitável da mesma, se degradarem após a exposição a uma solução a 0,15% de H202 durante 40 minutos. 5 A invenção também revela um processo para a preparação de uma composição farmacêutica, compreendendo a obtenção de um sal farmaceuticamente aceitável da N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolino-3-carboxa-mida, de N-metilglucamina e de uma substância de suporte farmaceuticamente aceitável, e a granulação do sal farmaceuticamente aceitável da N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolino-3-carboxamida, da N-metilglucamina e da substância de suporte farmaceuticamente aceitável por um processo de granulação por via húmida. A presente invenção também fornece uma embalagem hermética que contém a composição farmacêutica aqui descrita.

Numa forma de realização, a embalagem hermética compreende ainda um agente exsicante. Os agentes exsicantes podem ser escolhidos entre perclorato de magnésio, cloreto de cálcio, gel de silica, sulfato de cálcio, alumina ativada e crivo molecular.

Numa outra forma de realização da embalagem hermética, o agente exsicante é o gel de silica.

Ainda numa outra forma de realização, a embalagem hermética, depois de armazenagem a 40 °C e a uma humidade relativa de 75%, durante 3 meses, contém menos do que 3% de um produto de degradação do estearil-fumarato de sódio. Esta embalagem hermética também pode ser caraterizada pelo facto de conter menos do que 2,9%, 2,8%, 2,7%, ..., ou 0,1% de um produto de degradação do estearil-fumarato de sódio. A presente invenção também fornece uma embalagem hermética que contém uma composição farmacêutica que compreende um 6 sal farmaceuticamente aceitável da N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-meti1-2-oxoquinolino-3-carboxa-mida e pelo menos uma substância de suporte farmaceuticamente aceitável, sendo que a embalagem hermética tem uma permeabilidade à humidade não superior a 15 mg/dia por litro.

Numa variante de realização, a embalagem hermética é uma embalagem de "bolha" ["blister"], em que a permeabilidade máxima à humidade da embalagem de bolha não é superior a 0,005 mg/dia.

Numa outra forma de realização, a embalagem hermética é um frasco. Numa outra forma de realização, o frasco é fechado com um revestimento por indução térmica.

Numa outra forma de realização da embalagem hermética, a substância de suporte farmaceuticamente aceitável é um agente alcalino.

Numa outra forma de realização, a embalagem hermética compreende ainda um lubrificante.

Numa outra forma de realização da embalagem hermética, o lubrificante é o estearil-fumarato de sódio.

Numa outra forma de realização da embalagem hermética, depois da exposição da embalagem hermética a uma temperatura de 40 °C e a uma humidade relativa de 75%, durante 3 meses, a embalagem hermética contém menos do que 3% de um produto de degradação do estearil-fumarato de sódio. Esta embalagem hermética também pode ser caraterizada pelo facto de conter menos do que 2,9%, 2,8%, 7 2,7%, ..., ou 0,1% de um produto de degradaçao do estearil- fumarato de sódio.

Numa outra forma de realização da embalagem hermética, depois da exposição da embalagem hermética a uma temperatura de 40 °C e a uma humidade relativa de 75%, durante 3 meses, a embalagem hermética contém menos do que 1% de um produto de degradação do estearil-fumarato de sódio. Esta embalagem hermética também pode ser caraterizada pelo facto de conter menos do que 0,9%, 0,8%, 0,7%, ..., ou 0,1% de um produto de degradação do estearil- fumarato de sódio.

Numa outra forma de realização, a embalagem hermética compreende um frasco de HDPE.

Numa outra forma de realização, a embalagem hermética contém ainda um agente exsicante.

Numa outra forma de realização da embalagem hermética, o agente exsicante é gel de silica. A presente invenção também revela uma composição farmacêutica aqui descrita, para a utilização no tratamento, ou no alívio dos sintomas, de uma forma de esclerose múltipla. A presente invenção também revela a utilização da composição farmacêutica para a fabricação de um medicamento para o tratamento, ou o alívio de um sintoma, de uma forma de esclerose múltipla.

Um sal farmaceuticamente aceitável do laquinimod, tal como é utilizado no presente pedido de patente, inclui sais de 8 lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio, manganês, cobre, zinco, alumínio e ferro.

Um "agente alcalino" é qualquer excipiente aceitável farmaceuticamente que aumente o pH da composição farmacêutica em que é utilizado. Se a composição farmacêutica estiver na forma sólida, o seu pH pode ser determinado dissolvendo-a numa dada quantidade de água por quantidade da composição, e medindo-se em seguida o pH por utilização de métodos convencionais, por exemplo, por dissolução de 2 g da composição em 4 g de água desionizada, e medindo-se em seguida o pH da suspensão resultante. 0 1-desoxi-l-(metilamino)-D-glucitol, também conhecido por N-metilglucamina ou meglumina, é preparado a partir de D-glucose e metilamina (Merck Index, 12.a ed. (1996), página 1038). A meglumina forma sais com ácidos e complexos com metais. Id. A esclerose múltipla é uma doença inflamatória crónica do SNC, caraterizada patologicamente por desmielinização no cérebro e na medula espinal. Há cinco formas principais de esclerose múltipla: 1) esclerose múltipla benigna; 2) esclerose múltipla recorrente-remetente (RR-MS); 3) esclerose múltipla progressiva secundária (SP-MS); 4) esclerose múltipla progressiva primária (PP-MS); e esclerose múltipla progressiva-recorrente (PR-MS). Os sintomas da esclerose múltipla incluem a frequência de reincidências, a frequência da exacerbação clinica, ou a acumulação de incapacidade física.

Pormenores experimentais 9

Exemplo 1: Cápsulas de laquinimod de sódio contendo carbonato de sódio (exemplo de referência)

Foram produzidas cápsulas que contêm 0,3 mg de laquinimod ácido (LA) por cápsula e 0,6 mg de laquinimod ácido por cápsula, utilizando os seguintes excipientes, como se mostra no Quadro 1:

Quadro 1

Componente 0,3 mg LA/cápsula 0,6 mg LA/cápsula laquinimod de sódio 0,32 0,64 manitol USP 151,08 302,16 carbonato de sódio anidro USP 4,55 9,10 estearil-fumarato de sódio NF 1,6 3,2 peso total 157,55 315, 1

As cápsulas foram preparadas mediante a utilização do seguinte processo: 1. o manitol e 99% do carbonato de sódio anidro total desejado foram colocados num misturador granulador de alto cisalhamento e foram misturados durante 30 segundos; 2. preparou-se num misturador, até à dissolução completa, uma solução de laquinimod de sódio, 1% do carbonato de sódio anidro total desejado e água purificada; 3. a solução do passo 2 foi adicionada ao conteúdo do misturador granulador de alto cisalhamento do passo 1 e misturou-se o todo de modo a formar um granulado apropriado; 4. o granulado foi seco num secador de leito fluidizado com a temperatura de entrada de ar de 50 °C e uma temperatura de sarda de ar de 40°C; 5. o granulado seco foi moido, utilizando-se um crivo de 0,8 mm, e foi misturado com estearil-f umarato de sódio; 10 6. a mistura do passo 5 foi embalada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1 (0,5 mL de volume) para a dose de laquinimod ácido de 0,6 mg, e em cápsulas de gelatina dura de tamanho 3 (0,3 mL de volume) para a dose de laquinimod ácido de 0,3 mg.

Exemplo 2: Cápsulas de laquinimod de sódio contendo meqlumina

Foram produzidas cápsulas que correspondiam a 0,3 mg de laquinimod ácido (LA) por cápsula e 0,6 mg de laquinimod ácido por cápsula, utilizando os seguintes excipientes, como se mostra no Quadro 2:

Quadro 2

Componente 0,3 mg ΙιΆ/cápsula 0,6 mg LA/cápsula laquinimod de sódio 0,32 0,64 manitol USP 151,08 302,16 meglumina USP 5, 0 10, 0 estearil-fumarato de sódio NF 1,6 3,2 peso total 158 316

As cápsulas foram preparadas mediante a utilização do seguinte processo: 1. o manitol e 90% da meglumina total desejada foram colocados num misturador granulador de alto cisalhamento e foram misturados durante 30 segundos; 2. preparou-se num misturador, até à dissolução completa, uma solução de laquinimod de sódio, 10% da meglumina total desejada e água purificada; 3. a solução do passo 2 foi adicionada ao conteúdo do misturador granulador de alto cisalhamento do passo 1 e misturou-se o todo de modo a formar um granulado apropriado; 11 4. o granulado foi seco num secador de leito fluidizado com a temperatura de entrada de ar de 50°C e uma temperatura de saida de ar de 40 °C; 5. o granulado seco foi moído, utilizando-se um crivo de 0,8 mm, e foi misturado com estearil-fumarato de sódio; 6. a mistura do passo 5 foi embalada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1 (0,5 mL de volume) para a dose de laquinimod ácido de 0,6 mg, e em cápsulas de gelatina dura de tamanho 3 (0,3 mL de volume) para a dose de laquinimod ácido de 0,3 mg.

Exemplo 3a: ensaio das embalagens quanto à permeabilidade ao vapor de água

Foram ensaiados os seguintes recipientes: A. Recipientes redondos de polietileno de alta densidade (HDPE), de 40 mL (40 cc W/M Rd, fabricado por Drug Plastics & Glass Co., lote 009213), fechados com tampas de 33 mm com revestimento por indução térmica de alumínio (CL, Argus-Loc, 33 mm, 400, branco, 0,020" WLP/SG-529 Top Tab "E.O.S." vermelha - fabricadas por Owens-Brockway Plastics Brookville, PA) B. Embalagem de bolha, utilizando alumínio flexível (tira fina de alumínio calibre 45 mícron, têmpera suave, plana, verniz no lado baço laminado na forma de um filme OPA de 25 mícron, verniz do lado brilhante laminado na forma de um filme de PVC de 60 mícron, fabricado por Alcan, Singen, Alemanha) com alumínio prateado (bobine de folha para "bolha": 151 mm, verniz de estufa LD2000, folha de alumínio de têmpera alta, revestimento LX4DP de selagem térmica, fabricado por Hueck Folien Pirkmuhle). 12 C. Recipientes de HDPE de 50 mL (DUMA® fabricado por Superfos Pharma Pack, Vaelose, Dinamarca, artigo n° 035050-300) fechados com tampas de polipropileno (28 mm com 2 g de gel de sílica, fabricado por Superfos Pharma Pack, Vaelose, Dinamarca, artigo n° 02829D-300T). D. Recipientes de HDPE de 30 mL (fabricados por Quality Container, Ypsilanti, MI. artigo n° W. 0030B33400WH09T), fechados com tampas resistentes a crianças (33 mm) (33 mm Saf-Cap III-A com revestimento primário de polpa e polyex, e revestimento secundário PS-22 0,002" adesivo sensível à pressão, de tipo cera de Eva revestido sobre um Tekni-Foam Printed "SFYP" de 0,020, fabricado por Van Blarcom, Closures, Inc., Brooklin, NY.)

Recipientes A, C e D A permeabilidade à humidade dos recipientes A, C e D foi medida de acordo com a Farmacopeia dos Estados Unidos, 29a Edição, U. S. Pharmacopoeia <671> (recipientes para múltiplas unidades, para cápsulas e comprimidos), do seguinte modo:

Preparação do agente exsicante: uma determinada quantidade de cloreto de cálcio anidro de 4 a 8 malhas foi colocada num recipiente de fraca altura, tendo o cuidado de excluir qualquer pó fino, e foi seca a 110°C durante 1 hora, e depois arrefecida num exsicador.

Procedimento: foram escolhidos 12 recipientes de tamanho e tipo uniformes, as superfícies vedantes foram limpas com um pano isento de fios, e cada recipiente foi fechado e aberto 30 vezes. A tampa foi aplicada firme e uniformemente de cada vez e o recipiente foi fechado. Os recipientes de tampa roscada foram fechados por aplicação de um binário 13 que estava dentro dos limites de aperto especificados no Quadro 3. 0 agente exsicante foi adicionado a 10 dos recipientes, designados por recipientes de ensaio, enchendo-se cada um até 13 mm da tampa. Cada um foi fechado imediatamente depois da adição do agente exsicante, aplicando-se o binário indicado no Quadro 3 quando se fecharam os recipientes de tampa roscada. A cada um dos restantes 2 recipientes, designados por controles, adicionou-se um número suficiente de esferas de vidro para se atingir um peso aproximadamente igual ao de cada um dos recipientes de ensaio, e foram fechados por aplicação do binário indicado no Quadro 3, quando se fecharam os recipientes de tampa roscada. O peso dos recipientes individuais assim preparados foi registado ao mg mais próximo, e foram conservados a 75% ± 3% de humidade relativa e a uma temperatura de 23°C ± 2°C. Depois de 336 ± 1 horas (14 dias) foi registado da mesma forma o peso dos recipientes individuais. Cinco recipientes vazios e do mesmo tamanho e tipo que os recipientes de ensaio foram completamente cheios com água ou com um sólido que escorre livremente, não compressivel, tais como esferas de vidro finas bem calcadas, até ao nivel indicado pela superfície de fecho, quando colocada no lugar. Os conteúdos de cada um dos recipientes foram transferidos para uma proveta graduada e foi determinado o volume médio do recipiente, em mL. A taxa de permeabilidade à humidade, em mg por dia por litro, foi calculada pela fórmula: (1000 / 14 V) [(TF - TI)-(CF - Cl)] em que V era o volume, em mL, do recipiente, (TF - TI) era a diferença, em mg, entre os pesos final e inicial de cada recipiente de ensaio, e (CF - Cl) era a diferença, em mg, entre o peso final médio e o peso inicial médio dos 2 14 controles. Como recipientes usados para medicamentos a fornecer por receita, os recipientes assim ensaiados eram recipientes estanques, uma vez que não mais do que um dos 10 recipientes de ensaio excedeu 100 mg por dia por litro de permeabilidade à humidade, e nenhum excedeu 200 mg por dia por litro.

Quadro 3 diâmetro da tampa1 (mm) gama de estanquicidade sugerida com um binário'' aplicado manualmente (polegada-libra) 8 5 10 6 13 8 15 5-9 18 7-10 20 8-12 22 9-14 24 10-18 28 12-21 30 13-23 33 15-25 38 17-26 43 17-27 48 19-30 53 21-36 58 23-40 63 25-43 66 26-45 70 28-50 83 32-65 86 40-65 89 40-70 100 45-70 110 45-70 120 55-95 132 60-95 1 o binário designado para o maior diâmetro de tampa seguinte era para ser aplicado em recipientes de ensaio que tinham um diâmetro de tampa intermédio aos diâmetros indicados. 2 os valores de binário referem-se à aplicação e não à remoção da tampa.

Recipiente B A permeabilidade à humidade do recipiente B foi medida de acordo com a Farmacopeia dos Estados Unidos, 29a Edição, U. S. Pharmacopoeia <671>, método II (recipientes de unidade 15 simples e recipientes de dose unitária, para cápsulas e comprimidos), do seguinte modo:

Preparação do agente exsicante: os grânulos adequados do agente exsicante foram secos a 110°C durante 1 hora, antes da utilização. Foram utilizados os grânulos que pesavam aproximadamente 400 mg cada um e tinham um diâmetro de aproximadamente 8 mm.

Procedimento: foi fechado um número suficiente de embalagens, de modo que fossem ensaiadas não menos de 4 embalagens e um total não inferior a 10 recipientes de dose unitária ou embalagens de "bolha" cheios com um grânulo em cada unidade. Foi fechado um número correspondente de embalagens vazias, contendo cada embalagem o mesmo número de recipientes de dose unitária ou embalagens de "bolha" que os usados nas embalagens de ensaio, para constituírem os controles. Todos os recipientes foram conservados a 75% ± 3% de humidade relativa e a uma temperatura de 23°C ± 2°C. Depois de 24 horas, e a cada múltiplo deste tempo, as embalagens da câmara foram removidas e deixaram-se a equilibrar durante 45 minutos. Foram registados os pesos das embalagens individuais, e estas regressaram à câmara. As embalagens de controle foram pesadas como uma unidade, e o seu peso total foi dividido pelo número de embalagens de controle, para se obter o peso médio de uma embalagem vazia. A taxa média de permeação da humidade foi calculada, em mg por dia, para cada recipiente de dose unitária ou embalagens de "bolha" em cada embalagem, dado pela fórmula: (1/NX)[(WF - WI) - (CF - Cl)] em que N era o número de dias decorridos no período de ensaio (a começar depois do período inicial de equilíbrio 16 de 24 horas); X era o número de unidades fechadas separadamente por embalagem; (WF - WI) era a diferença, em mg, entre os pesos final e inicial de cada embalagem de ensaio; e (CF - Cl) era a diferença, em mg, entre o peso final médio e o peso inicial médio das embalagens de controle, sendo as taxas calculadas com dois decimais significativos.

Resultados

Os valores a seguir foram os resultados dos ensaios de permeabilidade de cada recipiente. 0 valor R (taxa de permeabilidade à humidade) para cada recipiente é expresso no Quadro 4 em termos de mg/L/dia.

Quadro 4 Número da amostra embalagem A C D 1 52,82 0 38,88 2 8,34 0 32,4 3 4,17 1, 17 17, 82 4 4,17 0 51,84 5 4,17 1, 17 25, 92 6 2,78 0 12,96 7 12,51 1, 17 25, 92 8 4, 17 0 14,58 9 8,34 0 35,64 10 12,51 0 30,78 0 valor médio aritmético da permeabilidade à humidade para 10 recipientes dos tipos A, C e D, em mg/L/dia, foi determinado como sendo de 11,4, 0,351 e 28,7, respetivamente.

As embalagens tipo B foram ensaiadas de acordo com a USP <671>, método II. Nenhuma embalagem ensaiada excedeu 0,5 mg de permeabilidade à humidade por dia, e por conseguintes 17 foram classificadas como Classe A de acordo com a USP <671>, método II.

Exemplo 3b: Aparência das cápsulas de laguinimod de sódio em várias embalagens

As cápsulas de laquinimod de sódio (0,3 mg de LA/cápsula), preparadas de acordo com os exemplos 1 e 2, foram embaladas em embalagens tipo A (35 cápsulas por embalagem), B (7 cápsulas, cada uma fechada individualmente, por embalagem de bolha), C (35 cápsulas por embalagem) e D (40 cápsulas por embalagem), como foi descrito no exemplo 3a.

As embalagens herméticas foram guardadas a 40°C e a 75% de humidade relativa.

Foram abertas 1-2 embalagens em cada período de tempo, para as embalagens A, C e D. Foram abertas 5 embalagens de bolha (35 cápsulas) em cada período de tempo, para a embalagem B. Foram avaliadas em cada período de tempo apenas embalagens herméticas. A aparência de todas as cápsulas no instante zero era normal. A aparência das cápsulas nos vários períodos de tempo está indicada no Quadro 5:

Quadro 5

Tempo (meses) Embalagem Exemplo 1 Exemplo 2 1 D normal manchas 2 D manchas sem dados 3 D sem dados deteriorada 3 A, B e C normal normal 4 D deteriorada sem dados 18

Estes resultados indicam que a embalagem D era inaceitável para a armazenagem das cápsulas dos exemplos 1 e 2.

Exemplo 3c: Estabilidade das cápsulas de laguinimod de sódio em várias embalagens

As cápsulas (0,3 mg de LA/cápsula) dos exemplos 1 e 2 foram embaladas em embalagens dos tipos A, B e C: • as embalagens herméticas foram armazenadas a 40°C e a 75% de humidade relativa; • foram abertas 1-2 embalagens por cada período de tempo para as embalagens A, C e D. Foram abertas 5 embalagens de bolha (35 cápsulas) por cada período de tempo, para a embalagem B. Foram avaliadas em cada período de tempo apenas embalagens herméticas; • em determinados períodos de tempo, foi observado por análise cromatográfica de algumas da cápsulas um pico identificado como sendo ácido fumárico. O ácido fumárico estava presente na formulação em resultado da degradação do estearil-fumarato de sódio. A degradação do estearil-fumarato de sódio em percentagem (peso/peso, estearil-fumarato de sódio degradado/estearil-fumarato de sódio inicial) é apresentada no Quadro 6.

Quadro 6

Tempo (meses) Embalagem Exemplo 1 (% de degradação) Exemplo 2 (% de degradação) 0 nenhuma 0,2 <0,1 -1 A 10,5 0,4 1 B 5,2 0,3 1 c 0,1 0,2 2 A 21,3 1,3 2 B 9,0 0,7 2 c 0,1 0,1 3 A 39,2 2,8 3 B 12, 7 1 3 c 0,2 < 0,1 19

Exemplo 4: degradação forçada de cápsulas de laguinimod de sódio Cápsulas de laquinimod de sódio, fabricadas de acordo com os exemplos 1 e 2, foram expostas a uma solução a 0,15% de H2O2 durante 40 minutos.

Foi medida a quantidade de laquinimod de sódio em cada cápsula, após a exposição, empregando-se um ensaio cromatográfico, e a percentagem de diminuição é indicada abaixo: formulação do exemplo 1: 28,5% de diminuição, formulação do exemplo 2: 0,7% de diminuição.

Resultados A utilização da meglumina, como um excipiente, no laquinimod de sódio, impediu a degradação do laquinimod de sódio, relacionada com a oxidação, sob condições forçadas.

Discussão A utilização da meglumina nas formulações do exemplo 2 inibe a degradação do estearil-fumarato de sódio a 40°C e a 75% de humidade relativa, de tal forma que ocorre 10% ou menos de degradação ao fim de 3 meses, em comparação com formulações análogas sem meglumina. Isto indica que a utilização da meglumina nas formulações de laquinimod de sódio aumenta a respetiva estabilidade.

Além disso, a utilização da meglumina reduz a degradação do laquinimod de sódio numa formulação. Concretamente, quando foi exposta a uma solução a 0,15% de H2O2 durante 40 minutos, a formulação com meglumina do exemplo 2 exibiu menos do que 2,5% de degradação do laquinimod de sódio, em 20 comparação com uma formulação análoga sem a meglumina, nas mesmas condições.

Para além disso, como se vê a partir dos resultados ao fim de 3 meses, a embalagem das composições de laquinimod de sódio na presença de um agente exsicante, tal como o gel de silica, aumenta a estabilidade das formulações. Concretamente, a presença de um agente exsicante na embalagem tem como resultado a ocorrência de 20% ou menos (em alguns casos 0,5%) de degradação do estearil-fumarato de sódio, em comparação com a embalagem sem o agente exsicante, nas mesmas condições e no mesmo intervalo de tempo. O documento WO 2005/074899 revela que o laquinimod de sódio é susceptivel a degradação química no estado sólido. Por consequência, o documento WO 2005/074899 descreve um processo para a preparação do laquinimod de sódio para utilização farmacêutica, por dissolução do laquinimod de sódio, na forma neutra, numa solução de um componente com reação alcalina, tal como o carbonato de sódio, produzindo-se assim o laquinimod de sódio. Os processos de preparação revelados no documento WO 2005/074899 mantêm todos o laquinimod base em contato com a água. A apresentação do documento WO 2005/074899 revela, em conformidade, que não há problema quando o laquinimod está em contato com a água. Por conseguinte, quando se aborda a questão da embalagem do laquinimod, pareceria irrelevante o facto de uma embalagem para o laquinimod ser permeável à humidade. No presente caso, no entanto, provou-se que as formulações de laquinimod sólido são na realidade sensíveis à humidade e se degradam mais rapidamente na presença da humidade. Para solucionar este problema recentemente 21 21 laquinimod uma baixa reconhecido, a presente invenção revela que deveria ser embalado numa embalagem com permeabilidade à humidade.

Lisboa, 25 de Janeiro de 2012

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica, contendo um sal farmaceuticamente aceitável de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-meti1-2-oxoquinolino-3-car-boxamida, N-metilglucamina e uma substância de suporte farmaceuticamente aceitável.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o sal farmaceuticamente aceitável da N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-οχο-quinolino-3-carboxamida é um sal de litio, um sal de sódio ou um sal de cálcio.

3. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que a relação em peso da N-metilglucamina para o sal farmacêutico da N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolino-3-car-boxamida está compreendida entre 13 para 1 e 18 para 1.

4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, compreendendo adicionalmente um lubrificante.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, em que o lubrificante é o estearil-fumarato de sódio e em que a relação em peso de estearil-fumarato de sódio para o sal farmaceuticamente aceitável de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxo-quinolino-3-carboxamida está compreendida entre 9 para 1 e 7 para 1.

6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, compreendendo um sal farmaceuticamente aceitável de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro- 2 4-hidroxi-5-cloro-1-meti1-2-oxoquinolino-3-car-boxamida, manitol, N-metilglucamina e estearil-fumarato de sódio.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, compreendendo, para o peso total da composição farmacêutica, 0,2% do sal farmaceuticamente aceitável de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolino-3-carboxamida, 95,6% de manitol, 3,2% de N-metilglucamina e 1,0% de estearil-fumarato de sódio.

8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caraterizada por 1,0% ou menos do sal farmaceuticamente aceitável de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolino-3-car-boxamida se degradarem aquando de uma exposição a uma solução a 0,15% de H2O2 durante 40 minutos.

9. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, compreendendo a obtenção de um sal farmaceuticamente aceitável de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxoquinolino-3-car-boxamida, N-metil-glucamina e uma substância de suporte farmaceuticamente aceitável, e a granulação do sal farmaceuticamente aceitável de N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-l-metil-2-oxoquinolino-3-carboxamida, da N-metilglucamina e da substância de suporte farmaceuticamente aceitável por um processo de granulação por via húmida.

10. Embalagem hermética, compreendendo a composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8. 3

11. Embalagem hermética de acordo com a reivindicação 10, compreendendo adicionalmente um agente exsicante.

12. Embalagem hermética de acordo com as reivindicações 10 ou 11, a qual, depois de armazenagem a 40°C e a uma humidade relativa de 75%, durante 3 meses, contém menos do que 3% de um produto de degradação do estearil-fumarato de sódio.

13. Embalagem hermética de acordo com as reivindicações 10 ou 11, em que a embalagem hermética tem uma permeabilidade à humidade que não excede 15 mg/dia por litro.

14. Embalagem hermética de acordo com a reivindicação 13, em que a embalagem hermética é uma embalagem de "bolha", na qual a permeabilidade máxima à humidade da embalagem de bolha não excede 0,005 mg/dia.

15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, ou embalagem hermética de acordo com as reivindicações 10 a 14, para a utilização no tratamento, ou no alivio de sintomas, de uma forma de esclerose múltipla. Lisboa, 25 de Janeiro de 2012