CN1354673A - 新透析法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供低分子量的凝血酶抑制物在制备通过透析,特别是血液透析,治疗需要这样治疗的患者的药物中的用途,其中在透析液中提供凝血酶抑制物,以及透析液和浓缩液中含有低分子量凝血酶抑制物,例如美拉加林。

Description

新透析法
发明领域
本发明涉及到凝血酶抑制物的一种新用途，具体是低分子量凝血酶抑制物。
引言
血液透析是一种清除肾脏功能障碍或肾衰竭患者血液的废物和毒素的方法。血液或者经人造动静脉瘘管，或者临时性或永久性内部导尿管，并流经“人造肾”或透析器，由循环中排出并返回。
透析器在设计和性能上多种多样，但是都包括透析膜和透析溶液。这种溶液包含基本的电解质盐和缓冲剂，它们包括氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙和醋酸。以恢复电解质平衡常态为目的，仔细选择浓度(有时对于每个患者不同)。
透析液，含有葡萄糖、碳酸氢钠、乳酸和EDTA，可通过采用无菌无热原水仔细地调节浓缩储存液(透析浓缩液)来制备，或者可立即使用的形式提供。
在透析中，毒素通过经透析膜扩散清除，从而恢复血液至其正常状态。然而，此方方法必需以规律的间隔重复(例如，一周两至三次，时间四至六小时)。
在慢性肾衰患者的血液透析中，天然的血液凝结过程，可能会发生在透析膜和血流管道上，引起包括无效过滤和/或透析期过早终止的显著问题。
目前可用的用于防止这个问题的最广泛的方法包括，预先服用非肠道大丸剂量的抗凝血剂。抗凝血剂化合物可以是肝素，它可以以未分级(UH；MW近似5000至30000)或低分子量(LMWH；MW大约4000)的形式使用。肝素大丸的静脉内给药通常在实施透析之前进行。
尽管预先服用肝素减轻了例如上述的那些问题，它并不是一个完全令人满意的解决方法，并且确实经常观察到进一步的并发症。例如，可用于个体患者的有效剂量的肝素必须通过滴定预先确定，以避免过量或 剂量不足，这会分别引起出流，和在透析膜和血流管道的凝结。错误剂量因而引起严重的出流或透析期的过早终结。此外，该化合物可经透析滤器流失，其中抗凝血剂的作用在透析过程中减少，导致透析瘘管或导管栓塞闭合。此外，肝素诱导的血小板减少症公知在慢性肾衰竭患者中的发病率为3％，在一些患者中也发生肝素诱导的骨质疏松症。低分子量的肝素也是昂贵的(比普通肝素贵大约十倍)。
因而，需要有另一种方法，在透析，特别是血液透析期间，它可提供一种安全、更可靠的和更有效的抗凝血剂作用。
现有技术
国际专利申请WO 94/29336一般和具体地公开了用作凝血酶抑制物，并且因此作为抗凝血剂的化合物。具体提及的凝血酶抑制物化合物包括HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H，它公知为美拉加林(melagatran，参见WO94/29336和其缩写表)。血液透析是提及的多种适应症的一种，公开的化合物可用于血液透析。
法国专利申请FR 2687070公开了其中含有肝素钠的透析浓缩液。并没有叙述低分子量的凝血酶抑制物的用途。
发明公开
我们惊奇地发现，在透析，例如血液透析之前和/或期间，上述问题可通过添加低分子量的凝血酶抑制物至透析溶液中解决。
按照本发明的第一方面，提供低分子量的凝血酶抑制物在制备通过透析，特别是血液透析，治疗需要这样治疗的患者的药物中的用途，其中在透析溶液中提供凝血酶抑制物。
“需要透析治疗”的患者的治疗是指对具有例如肾脏综合症的患者进行治疗性和/或预防性治疗(即在透析期间，提供治疗和/或预防的抗凝血剂作用(它至少部分是离体的))，包括治疗性和/或预防性治疗具有可导致肾脏综合症和/或肾衰竭(包括慢性和/或急性肾衰竭)的患者。该术语也包括治疗性和/或预防性治疗由可引起器官损伤、严重的代谢紊乱和/或死亡的化合物引起的中毒的患者。
具体而言，我们惊奇地发现，当透析溶液中有低分子量的凝血酶抑制物时，它们自由地经过透析膜，并且在膜的患者侧，因此在患者中，在整个透析期间，提供高度可预计的、可重复的和稳定浓度的抗凝血剂。
因而提供低分子量凝血酶抑制物作为可立即用于透析的透析液的部分(即，通过溶解或者分散该抑制因子于透析液中，可立即用于透析器)。然而，我们优选作为透析浓缩液的部分提供低分子量的凝血酶抑制物，这里的浓缩液通过适当的方法，在用作透析液部分之前稀释。
我们高兴地发现，低分子量的凝血酶抑制物可与标准透析如血液透析浓缩液一起使用。叙及的“标准”透析浓缩液包括任何目前(例如，商业上)可以得到的对本领域熟练技术人员公知的浓缩液，但是亦包括任何可用作透析浓缩液的药物组合物，即它包含赋予这样用途必需的特性的成分。熟练技术人员理解到，使制剂用作透析浓缩液必需的性能，包括在以诸如无菌无热原水稀释时形成适当的透析液的性能，所制备的溶液具有270至300mOsm/L之间的摩尔渗透压浓度，优选280至295mOsm/L，并且可提供溶液和血液之间的离子摩尔梯度，使得内源性积蓄的离子主要转运到透析液中，并且内源性丧失的离子主要以相反的方向转运。所制备的透析液因此包括135到142mmol/L的Na+离子、0到2mmol/L的K+离子、1.25到2mmol/L的Ca2+离子、0.5到1mmol/L的Mg2+离子、107到115mmol/L的Cl-离子，并且也可以含有2到35mmol/L的醋酸盐离子、0到38mmol/L的HCO3 -离子、0到6mmol/L的葡萄糖，以及EDTA和乳酸盐。熟练技术人员会理解适合的浓缩液亦是酸和/或碱性缓冲的，并且含有其它组分，该组分可用于赋予所制备的溶液具有这里叙述的性能，和/或它也允许避免与肾衰竭(包括液体蓄积)有关的问题。
包括低分子量凝血酶抑制物的透析浓缩液因而可通过按照对熟练人员公知的技术，混合凝血酶抑制物，或者含有这样一种抑制因子的制剂，与其它的透析浓缩液的成分，来制备。所得到的浓缩液按照公知技术可用于标准透析器中。
包括低分子量凝血酶抑制物的透析浓缩液可用于含有凝血酶抑制物形式的透析，或者也可用作用于透析的试剂盒成分，包括(a)含有低分子量凝血酶抑制物的制剂和(b)透析浓缩液。
低分子量凝血酶抑制物可用作易于与透析浓缩液混合的制剂(例如作为抑制因子自身(即，固体形式))的试剂盒成分，或者在药学上可接受的载体中预先溶解或预先分散，该载体可与浓缩液混合以便获得抑制因子溶解或均匀分散的浓缩液。
适合的用于试剂盒成分的透析浓缩液优选包括这些叙及的那些，但是也包括一定数量的，与其它成分相同或不同的凝血酶抑制物。
按照本发明的进一步的方面，提供一种包括低分子量凝血酶抑制物的透析浓缩液。
本领域熟练技术人员理解术语“低分子量凝血酶抑制物”。该术语也被认为包括任何物质(例如，化学化合物)的组合物，这种物质在体内和/或体外试验中抑制凝血酶至实验上可确定的程度，并且它具有低于2000的分子量，优选低于1000，或者在本发明的范围内也包括这样的组合物/化合物的前体药物。
优选的低分子量凝血酶抑制物包括低分子量肽-、氨基酸-和/或肽类似物-基凝血酶抑制物。
本领域熟练技术人员理解术语“低分子量肽-、氨基酸-和/或肽类似物-基凝血酶抑制物”包括凝血酶抑制物，和，在本发明的范围内，具有一至四个肽键的凝血酶抑制物的前体药物，和/或分子量低于1000，并且包括Claesson在Blood Coagul.Fibrin.(1994)5，411描述的那些化合物(活性凝血酶抑制物和活性凝血酶抑制物的前体药物，酌情而定)；以及美国专利No.4346078；国际专利申请WO 93/11152，WO 95/23609，WO 93/05069，WO97/46577，WO 98/01422，WO95/35309，WO 96/25426，WO 94/29336，WO93/18060，WO 95/01168，WO 97/23499，WO 97/02284，WO 97/46577，WO96/32110，WO98/06740，WO 97/49404，WO 98/57932，WO 99/29664，WO96/31504，WO 97/11693，WO 97/24435和WO 97/47299；和欧洲专利申请648780，468 231，559 046，641 779，185 390，526 877，542 525，195 212，362 002，364 344，530 167，293 881，686 642，669 317，601 459，623 596，796 271和809651公开的那些，以上所有文献本文一并参考。
优选的低分子量肽-基的凝血酶抑制物包括共同称为“gatrans”的那些。提及的具体的加林类(gatrans)包括HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H(称为伊诺加林(inogatran)；参见国际专利申请WO 93/11152和它的缩写表)和，在本发明的范围内，美拉加林的前体药物(参见，例如WO 97/23499)。具体优选的凝血酶抑制物包括美拉加林。
凝血酶抑制物，或含有凝血酶抑制物的透析浓缩液，可以以适当量供给透析液(在浓缩液的情况下，接着以适当量的水(例如无菌无热原水)稀释)，该量会允许药物在整个透析期间以控制的速率经透析膜输入患者体内。这包括透析液连续输入入口管。
透析浓缩液和/或透析液中，适合的低分子量凝血酶抑制物的浓度取决于采用的凝血酶抑制物(和/或这种凝血酶抑制物的前体药物)、所治疗的紊乱的严重性和所治疗患者的体质，但是可以无需创造性劳动即可确定。在需要治疗的期间，一旦达到平衡，适合的可采用的低分子量凝血酶抑制物和前体药物的浓度，包括产生0.001至100μmol/L(优选0.0005至20μmol/L，特别优选0.009至15μmol/L)的凝血酶抑制物平均血浆浓度的那些浓度。依诺加林和其前体药物的适当的剂量是那些产生0.1至10μmol/L(优选0.5至2μmol/L)的平均血浆浓度的剂量；美拉加林和它的前体药物的适当剂量是那些产生0.01至5μmol/L(优选0.1至1μmol/L)的平均血浆浓度的剂量。
低分子量凝血酶抑制物的最大血浆浓度可通过采用的透析液和/或透析浓缩液中药物浓度容易地确定。达到稳态平衡(在这一点血浆和透析液中浓度相同，在此时经过透析膜的转运双向以相等的速度发生)所花费的时间取决于以下因素，包括采用的透析膜的性能、透析器的流动水平和采用的凝血酶抑制物的物理和化学性质。
取决于通过透析治疗的患者的紊乱的严重性，优选开始给予大丸剂量的凝血酶抑制物(此步骤在透析期开始之前大约60分钟)，以减轻会发生在透析期早期的透析滤器或者血流管道栓塞发生率为目的。然而，这样的治疗对于按照本发明的用途的性能不是必需的。
按照本发明的进一步的方面，提供一种需要透析、特别是血液透析的患者(优选人类患者)的治疗方法，该方法包括采用包括低分子量凝血酶抑制物的透析液进行透析。
本文描述的发明具有以下优点，在需要透析，例如血液透析的病人中的凝结减少，该方法比目前透析中采用的抗凝血剂技术更安全、更可靠、更可重复、更节省成本和更有效，并且从而解决与这些技术有关的问题。本发明不仅在透析期间，也在透析之间，提供这些优点。
实施例
本发明通过下列实施例介绍，但并非限制，其中：
图1是血液透析模拟设备(开放式单向***)的略图，其中A、B和C是采样点。
图2表示低分子量凝血酶抑制物，美拉加林，在入口C(正方形，实线)、供体侧的出口B(实心圆，阴影线)和受体侧的出口A(空心圆，虚线)，浓度对时间的曲线。曲线拟合为指数函数。
图3是血液透析模拟设备(再循环的封闭***)的略图，其中A、B和C是采样点。
图4是表示低分子量凝血酶抑制物，美拉加林，在入口C(正方形，实线)、供体侧的出口B(实心圆，阴影线)和受体侧的入口A(空心圆，虚线)，浓度对时间的曲线。曲线拟合为指数函数。
图5是人血液透析设备的示意图，实施例3的猪的研究由其得出。
图6显示透析(猪的研究)期间，血浆(上图)和透析液(下图)中碘海醇(iohexol)的廓清率对时间的曲线。
图7显示透析(猪的研究)期间，输出动脉猪血和透析液体出口中的美拉加林的浓度曲线。
图8显示透析(猪的研究)期间，TAS-ECT时间曲线，它表示美拉加林诱导的凝血抑制的程度。
图9显示透析(猪的研究)期间，APTT时间曲线，它表示美拉加林诱导的凝血抑制的程度。
实施例1
开放式单向透析模拟***中美拉加林的过滤
LunDia Pro 600(Gambro，Lund，瑞典)透析滤器连接到Qambro AK-100(Gambro)透析设备上，并以由Biosol A201.5葡萄糖(Pharmalink，Solna，瑞典)浓缩液(1∶35稀释)制备的透析液启动15分钟，该装置如图1所示。透析液体以500ml/分钟的流速经过膜的一侧(这里标为供体侧)。同时，0.15mol/L的氯化钠溶液经膜的受体侧(这里标为受体侧)以250mL/分钟抽吸，并去掉无需再循环。膜两侧的流速是逆平行的。
接着停止泵，并且由新袋的含有3mg/L(7μM)的美拉加林的浓缩液代替透析浓缩液，以在1∶35的稀释之后提供大约0.2μM的最终浓度。泵以同样的速度重新启动，除了透析液体通过经过滤器元件的间接循环分流外。在时间计算起点恢复滤器灌注，并且从管道中在位置A(受体侧出口)、位置B(供体侧出口)和位置C(供体侧入口)，在预定的时点收集试样5分钟。
在含有美拉加林的时候采用液相色谱/质谱法(生物分析方法BA-216)分析试样(5mL)。低于定量极限(10nM)的值设为0。
大约5分钟后达到实验的稳态，此时在供体侧(参见图2)的入口C获得180nM的美拉加林的浓度。同时，供体侧出口B的美拉加林浓度稳定在大约50nM。这表明美拉加林的浓度在供体侧下降了大约130nM。
在受体侧，5分钟之后美拉加林的浓度升高至大约130nM的稳定值，这与供体侧的浓度下降相当。这些发现与在膜的两侧逆平行的流动是一致的；在实验期间不断地进入膜的受体侧的新鲜的水，首先受到供体侧出口末端低浓度的美拉加林影响，接着受到升高的朝向入口侧的浓度的影响。因此，经过膜的扩散梯度是大约50nM，并且在两侧沿膜的长度的梯度是130nM；它在供体侧由180降至50nM，由于逆平行流动在受体侧由0升高至130nM。
实施例2
封闭的再循环透析模拟***中美拉加林的滤过
以一项类似于实施例1中描述的方法进行实验，除了该***在受体侧封闭，以允许液体经含有15L盐水和磁搅拌器(参见图3)的槽再循环。这项实验持续120分钟并且在预定的时点收集样品。采样点B和C与前一实验相同。然而，在这种情况下，取样点A在受体侧槽下游的滤器入口。
如实施例1，供体侧的透析液入口C的美拉加林浓度在5分钟内达到大约180nM的稳定值，并且整个实验中保持稳定(参见图4)。
当受体侧的浓度很小时，供体侧的入口C和出口B之间的梯度是大约130nM。当美拉加林累积在槽中，该梯度指数般地下降。2小时之后，该***平衡并且此梯度消失；供体侧的入和出口显示大约180nM的美拉加林的类似浓度。同时，与供体侧相比，延迟一段时间之后，槽中美拉加林的浓度升高并稳定在180nM。这表示美拉加林流过透析膜。
实施例3
猪的研究
本研究的目的是，测试经透析溶液给予的美拉加林，在麻醉无肾功能的猪的急性实验过程中，透析期间是否防止凝结并允许维持滤器功能。
为了避免非常早的血流管道和滤器的栓塞闭合，如果观察到这些，它们会妨碍得出有意义的关于该方法效用的结论，在这些实验的体外血液循环开始之前，立即静脉注射大丸剂量的美拉加林。
材料和方法
采用两只分别重59和57kg的瑞典兰德瑞斯猪。采用Ketaminol(10mg/kg，i.m.Veterinaria AG，瑞士)和Dormicum(1至2mg/kg，i.m.Roche，Basel，瑞士)，然后在20分钟之后用Diprivan(80至160mg/kg i.v Zeneca有限公司，Macclesfield，Cheshire，联合王国)麻醉，***管子并以含有2至3％Forene(Abbort Scandinavia AB，Kista，瑞典)的空气，采用Servo呼吸器900C(Siemens Elema，Solna，瑞典)，以15循环/分钟的频率换气。
监测血液气体和血液pH(ABLTM***625，辐射计，哥本哈根，丹麦)，并且通过潮气量的变化调节至正常范围(pH 7.38至7.48；pCO210至12kpa；pO24.5至5.8kpa)。林格氏溶液(Pharmacia & Upjohn AB，Stockholm，瑞典)以20mL/kg/h或者更大速率输入耳静脉，以补充损失液体。温度通过外部加热保持在39℃。采用与V3和V5位置对应的针电极监测ECG。
麻醉的猪采用外侧腹方法接受肾的双侧动脉和静脉结扎。接着封闭伤口，动物靠背放置。两只导管(Kimal，K41/3b/LL，Uxbridge，英格兰)***右股骨动脉和静脉，与透析设备连接。采用动脉导管以提供血液至(输出血流管道)透析滤器，静脉导管以接收自透析滤器(传入血流管道)的血液。为了血压(MAP)记录(Peter von Berg Medizintecimik GmbH传感器，KirchseeonlEglharting，德国)和血液取样、pH和血液气体测量，一种聚乙烯导管(lntramedic PE-200，Clay Adams，Parsippany，NJ，USA)***动脉(猪A中右侧隐静脉和猪B中臂动脉)。
在透析开始之前，Lundia Pro 600透析滤器(Gambro，Lund，瑞典)两侧以1∶35稀释的Biosol A201.5葡萄糖(Pharmalink，Solna，瑞典)透析浓缩液启动15分钟，采用Gambro AK-100(Grambro，Lund，瑞典)血液透析设备(参见图5)。透析浓缩液以美拉加林(35μM；从而稀释后浓度1μM)补充。通过分开的泵，将透析液侧的流速调节至500mL/分钟，膜的血液侧的流速调节至250mL/分钟。测量(taducer Peter von Berg Medizintechnik)透析膜两侧的压力。
在连接输出和传入血流管道之前，20mL(300 mg/mL)的碘海醇(Omnipaque，Nycomed AB，Liding，瑞典)耳静脉给药以监测滤器的廓清率。在开始透析两分钟之前，经股静脉给予大丸剂量0.15μmol/kg的美拉加林。
在连接血流管道和大丸剂量的美拉加林给药2分钟之后，开始透析并进行3小时。接着，中止此操作，血流管道中断并且通过泵入盐水而不是血液洗涤滤器和血流管道，以检查肉眼可见的血凝块的存在。
以7 D Grass(Grass仪器公司，Quincy，MA，USA)多道生理仪监测血液动力学变量，以定制的***Pharm-Lab 5.0(AstraZeneca R&D，Mlndal，瑞典)取样。
为了确定活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)、ecarin凝结时间(ECT)和血浆中美拉加林的量，在特定时间取的十二等分的血液放置于含有一体积的0.13M的枸椽酸钠的塑料试管中。血浆在立即离心(5分钟10000g)后回收并在分析之前于-20℃贮藏。为了测定血浆中碘海醇的量，取血入含肝素的试管中，离心(5分钟10000g)并在分析之前于-20℃贮藏。
血浆中美拉加林的量采用液相色谱和质谱法(BA-285，AstraZenecaR&D，MolndaI，瑞典)确定。
如建议的，采用TAS装置(溶解血栓的评定***，心血管诊断有限公司，Raleigh，NC)和合适的固体试剂测试卡，在30μL的枸椽酸盐血浆中测定ECT。
采用KC10 A微测凝计(Amelung，Lemago，德国)测定APTT。25μL的枸椽酸盐血浆与25μL的PTT-自动试剂(Diagnostica Stago，Asnières，法国)培养3分钟。采用25μL的0.025M CaCl2(Diagnostica Stago，Asnières，法国)开始凝结，记录凝结开始花费的时间。
在肾病学实验室(Sahlgren′s大学医院，Gothenberg，瑞典)，采用Reanalyzer PRX 90(Provalid AB lund，瑞典)，测定血浆和透析液中碘海醇的量。
结果
在两只猪中，顺利进行3小时的透析操作。在一只猪中，输出的血流管道的压力稳定在约275mm Hg，在另一只中，观察到从大约250到375mmHg的少量增加。透析之后，15分钟内以盐水洗清滤器和管道的血液，显示在操作中未形成肉眼可见的血栓。
透析期间，每半小时重复测量碘海醇的廓清率，以控制过滤时的任何变化(参见图6)。在这两项实验中，碘海醇的廓清率大约是150mL/分钟。透析液中碘海醇的量，与整个透析期的每半小时周期开始的血浆中的浓度成比例(r2＝0.925，p＜0.001和r2＝0.952，p＜0.003)。这表示在透析的整个3小时保持过滤函数。
透析操作的开始和静脉注射给药大丸剂量的0.15M/kg的美拉加林2分钟之后，两只猪的猪血浆(输出血)中的美拉加林浓度是大约0.9到1μM(参见图7)。透析的首个30分钟之后，它迅速下降和稳定至大约0.25μM。之后，血浆浓度非常稳定。在透析出口，美拉加林的浓度大约高于血液侧0.2μM，除了在静脉注射大丸剂量之后开始透析时立即采集的第一样品之外。稀释之前透析浓缩液中美拉加林的浓度分别是33.7和34.9μM。因此，透析出口的浓度明显地小于透析入口预期的1μM。这表明在急性无尿猪中，在这些实验条件下，平衡在一小时内产生。
如以前的研究(在给予美拉加林s.c.的正常人中实施)，除了采用TAS设备(参见图8)的ecarin凝结时间(ECT)，提供了美拉加林诱导的凝血酶抑制的药效测量，它密切地反映了血浆中的药物浓度。
与ECT时间和美拉加林浓度的线性关系相比，APTT时间与美拉加林浓度的对数成比例。这反映了两头猪之间在APTT值上较大的相对差(参见图9)。
结论
美拉加林在防止血液透析期间体外凝块的形成方面有用。在整个透析期间，通过在透析溶液中提供适合浓度的药物，可获得稳定的抗血栓形成水平的美拉加林。这证明这种新方法的有效性。显然，低分子量凝血酶抑制物，例如美拉加林的经透析溶液给药，提供整个透析期间有用的血浆浓度，防止体外的凝结形成和保持最佳的过滤函数。
实施例4
病人研究
进行一项开放的透析浓缩液中三种不同浓度的美拉加林的交叉研究。对由肾功能不全引起的接受长期血液透析治疗的六个病人，以随机顺序进行治疗。在比较期间，对每个病人给予普通剂量的皮下用LMWH。选择透析浓缩液中美拉加林的浓度，使得稳态病人的血浆浓度大约是0.2、0.3和0.4μmol/L。在关于有用浓度的最终决定中，采用实施例3的由猪的研究所得的结果。
此研究提供关于通过从透析液中滤过对血液透析病人给予美拉加林的可行性数据，以及防止透析滤器凝结。它也提供关于美拉加林有益浓度的数据和与成熟的LMWH治疗法的对照。

Claims (13)

1.低分子量的凝血酶抑制物在制备通过透析治疗需要这样治疗的患者的药物中的用途，其中在透析溶液中提供凝血酶抑制物。
2.低分子量的凝血酶抑制物在制备透析液中的用途。
3.低分子量的凝血酶抑制物在制备透析浓缩液中的用途。
4.如权利要求1至3的任何一项的用途，其中的透析是血液透析。
5.一种包括低分子量凝血酶抑制物的透析液。
6.一种包括低分子量凝血酶抑制物的透析浓缩液。
7.用于透析的成分的试剂盒，包括(a)包括低分子量凝血酶抑制物的制剂，和(b)透析浓缩液。
8.按照权利要求5的溶液，按照权利要求6的浓缩液，或者按照权利要求7的成分的试剂盒，其中的透析是血液透析。
9.如权利要求1至8的任何一项所述的用途、溶液、浓缩液，或者试剂盒成分(酌情而定)，其中的凝血酶抑制物是低分子量肽-基的凝血酶抑制物、低分子量氨基酸-基的凝血酶抑制物，和/或低分子量肽衍生物-基的凝血酶抑制物，或者这些中的任一的前体药物。
10.如权利要求9的用途、溶液、浓缩液，或者成分的试剂盒，其中的凝血酶抑制物是依诺加林或者美拉加林，或者它们的前体药物。
11.权利要求5、6或者8至10的任何一项所述的溶液或浓缩液的制备方法(酌情而定)，它包括混合含有低分子量凝血酶抑制物(或其前体药物)的之间和透析液，或者透析浓缩液(酌情而定)。
12.通过透析治疗需要这样治疗的患者的方法，它包括采用含有低分子量凝血酶抑制物的透析溶液。
13.如权利要求12要求的方法，其中的透析是血液透析。
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