JPH0292363A - 透析装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血液透析又は体外透析に関し、更に特に血液
凝固物が血液の透析装置の体外回路で生成するのを防止
する方法に関する。

本発明の目的はそのような防止作用するために特別な活
性物質を組成物の形で使用することである。血液透析又
は体外透析は非常に広汎に病院で使用されている治療装
置であり、慢性腎臓不全の幾多の人間の日常的生存を保
証している。更に血液透析は、事故で又は故意に毒物又
は過剰量の薬剤をとった患者の処置にも適用される。

この技術は本質的には血液中に溶解した溶質を半透過性
膜を通して、膜の外側上を血液流に関して向流方向に流
れる洗浄液体又は透析液体に移動させることに基づく。

これらの溶質は明らかに血液中においてなんとしてでも
望ましくない又は過剰である有毒物質である。

そのような移動は、２つの液体間において該溶質に対し
て存在する濃度勾配に比例した速度で起こる。結果とし
て細胞分解の生成物は膜を通して、洗浄溶液中に移動し
、反対に上述した液体に溶解する物質例えばグルコース
又はいくつかの電解質が血液中に入るであろう。

体外透析を行なうための装置を概略的に第１図に示す。

患者の血液を静脈から又は動静脈側路から取り、ポンプ
Ｃによって透析器りへ運び、次いで空気又は気体泡を捕
捉し及び保留する機能も持つフィルターＥ中を通過させ
る。

血液は、透析され且つ濾過されて体内回路に戻る。この
透析中、第一に患者の血液がこの際赤血球に欠けるよう
になるから、血液の体外回路における凝固を避けること
が重要である。第二に膜孔はこれらの凝固物によって漸
次基さがれ、操作の遂行が不可能となるであろう。

この欠点を避けるために、今日まで凝固を防ぐのに適当
な物質を体外回路の血液に添加してきた。

この関連において通常良く使用される基質は５０００〜
１００００単位の投与量のヘパリンである。ヘパリンは
２つの異なる、但し等しく効果的な径路に従って投与さ
れる： ａ）患者からの血液を透析器に運ぶ導管地点（第１図に
おけるＡ点）において、透析の開始時と同時に、全体的
に投与すべき量の半分に相当するヘパリン量を用いて最
初の注射を行なう。この最初の注射に続いて、１．３０
時間間隔でそれぞれ全体量の％に相当するヘパリンを更
に２回投与する。

ｂ）連続して、生理学的溶液の適当な容量、般に２５０
ｍＡ中にヘパリンを希釈し、且つ関連するビンＢ（第１
図）を上述した運搬導管に連結する。

しかしながらこの物質は人間の体内で異なったパラメー
タ及び分布領域を宵し、これによってヘパリンはリンパ
液を通して循環系に戻った時、透析後の数時間患者に対
して抗凝固効果を与える。

この理由のために、上述した条件下に透析を受けた患者
の場合、透析からいくらかの間及び決まった時間におい
て凝固時間を測定する。このパラメータの値に依存して
、引き続きヘパリンの解毒剤、即ちプロタミンが投与さ
れる。さらに凝固時間の長期化に対して（例えば最近の
外傷、外科処置、火傷及び出血性腫瘍と言及しうる病歴
のために）禁忌徴候のある患者の場合、上述した技術を
用いることは明らかに関連した危険がある。

他にこれらの環境下において、腹膜透析が使用できる。

これは融通性があり且ついくつかの観点において上述の
技術より複雑でないが、同様にいくつかの使用制限をも
つ。例えばそれは最近腹部の外科的処置を受けた患者に
使用することができない５ 要するに例え数年にわたりすでに使用されているとして
も、上述した如き血液透析におけるヘパリンの使用はい
くつかの欠点がある。最後に、この抗凝固剤は透析した
患者に、消化管レベルでの血液損失に起因する如き僅か
な貧血状態を誘導するということを忘れてはならない。

これらの問題を解決するために、血小板抗凝集剤である
チクロピジン（ｔ　１ｃｈｏｐｉｄｉｎｅ）の使用が、
ヘパリンに対する一部分又は全部の代替物として提案さ
れた。

この薬剤は２５０〜５００ＩＩ１ｇ／ｋｇの投与量で経
口投与される。今日まで得られた結果は明確なものでは
ない。−面からは事実として、ヘパリンをチクロピジン
で完全に代替することの可能性が示された［ミオン（Ｍ
ｉｏｎ）Ｃ，ら、　「ヘパリンを使用しない血液透析、
最終段階の腎臓病の血液透析患者におけるチクロピジン
の使用に基づく可能な恩恵」、トロンポス・アンド・ヘ
モスタス（Ｔｈｒｏｍｂ。

ｓ、　ａｎｄ　Ｈａｅｍｏｓｔａｓ、）、４６．２６２
（１９８１）］、一方他の面から、同様の実験条件下に
その薬剤は透析器の膜上べの血液凝固物の付着を防止で
きないということが観察された［ラシャ−（Ｒａｊａｈ
）Ｓ−Ｍ、ら、「血液透析における５つの抗血小板レジ
メンの評価：血小板の付着と血栓の形成の防止」、トロ
ンポス・アンド・ヘモスタス、５０，６１（１９８３）
］。

更にチクロピジンの規則的な投与は、血液学的種類の可
能な副作用、例えば出血期間の長期化を誘導することも
公知である。

結論として、この薬剤の使用はヘパリンを用いることに
よって起こる血液透析の上述の限界を、効果的且つ明確
な具合に解決できるように見えない。

上記展望から、同時に且つ望ましくなく起こるいずれか
の具合の患者の止血を変えることなく血液透析の行ない
うる必要性が明確になった。

今回、上述した問題は、動物の器官から抽出によって得
られるポリデオキシリボヌクレオチド（米国特許第３．
７７０．７２０号及び第３，８９９．４８１号、並びに
ヨーロッパ特許願第８７．９０２．５０２．１号）とし
て化学的に同定されるデフイブロタイド（Ｄｅｆｉｂｒ
ｏｔｉｄｅ）［Ｄ、　Ｃ，１，クロニク［Ｃｈｒｏｎｉ
ｑｕｅ）　Ｏ，Ｍ、　Ｓ、　３５．５５ｕｐｐ１．４．
１９８１１を用いることによって実質的に解決されると
いうことが発見された。これが本発明の主な目的である
。

デフイブロタイドの薬理学的及び臨床的性質は公知であ
り、特許及び多くの科学論文の主題である。事実として
、この物質は関連するプロ腺維素溶解（ｐｒｏｆｉｂｒ
ｉｎｏｌｉｔｉｃ）活性を備えており　［米国特許第３
．８９２．５６７号及びＳ、コツチェリ（Ｃｏｃｃｈｅ
ｒｉ）ら、「新しい抗血栓剤の腺維素溶解現象に及ぼす
影響：画分Ｐ（デフイブロタイト）」、インド・ジエイ
・タリノ・７アム・レス（Ｉｎｔ、　Ｊ。

Ｃ１１ｎ　Ｐｈａｒｍ、　Ｒｅｓ、）Ｉｌ　（３）　、
２２７〜２４５　（１９８２）］、一方それは血液凝固
因子に影響しない［Ｓ、コツチリ、同上；Ｇ、プリン（
Ｐｒ　１ｎｏ）ら、“Ｉｎｄａｇｉｎｉ　ｐｒｅｌｉｍ
ｉｎａｒｉ　　５ｕｌｌ’ａｔｔｉｖｉｔｉ　ｆｉｂｒ
ｉｎｏｌｉｔｉｃａ、ｎｅｌｌ’ａｎｉｍａｂｅ　ｅ　
ｎｅｌｌ’ｕｎｏｍｏ、ｄｉ　　ｕｎａ　　ｎｕ。

ｖａ　　５ｏｓｔａｎｚａ　　ｐｒｅｓｅｎｔｅ　　ｉ
ｎ　　ｄｉｖｅｒｓｉ　　ｏｒｇａｎｉ　　ａｎｉｍａ
１ｉ″、“Ｌａ　ｒｉｃｅｒｃａ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉ
ｃａ　ｎａｌｌ’ｉｎｄｕｓｔｒｉａｆａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａ　ｉｎ　Ｉｔａｌｉａ″国際シンポジウム、ロ
ー　？　（Ｒｏｍａ　ｏｔｔｏｂｒｅ）　１９７５、ミ
ラノ（Ｆｅｒｒｏ　Ｅｄｉｚｉｏｎｉ、　Ｍｉｌａｎｏ
）　ｌ　９７７．５５５〜５６０頁］ということが知ら
れて入る。

この薬剤の抗血栓性活性は多くの研究の主題であった［
Ｒ，ニアダ（Ｎｉａｄａ）ら、「哺乳動物の器官のポリ
デオキシリボヌクレオチド基質（研究所コード番号画分
Ｐ）の実験動物における抗血栓性活性、血栓及び溶血に
関する第■回国際会議、ロンドン、１９７９年７月、ト
ロンポス・ヘモスタス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓ　Ｈａｅｍｏ
ｓＬａｓ）土２，３８８（１９７５）；Ｇ、プリンら、
「ポリデオキシリボヌクレオチド類似物質（画分Ｐ）の
抗血栓性活性」、Ａ、ストラノ（５ｔｒａｎｏ）、「凝
固、腺維素溶解、血小板凝集及び動脈硬化における進歩
」より、Ｓ、フラビア（Ｆ　Ｉａｖ　ｉａ）のヨーロッ
パシンポジウム（Ｐａｌｅｒｍｏ、　　１９７６年１０
月）、予稿集２８２〜８９頁、ＣＥＰＩローマ１９７８
年；Ｅ、モツジ（Ｍｏｚｚｉ）ら、「一般的手術後の深
刻な静脈血栓の予防に対するデフイブロタイドの効果二
二重ブラインドの偽薬で対照した臨床試行」、血栓に関
する第■回国際会議（イスタンブール、１９８４年６月
）、デフイブロタイド・シンポジウム、予稿集、ヘモス
タシス（Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ）　ｌ　９８６、上６
Ｓ１３６〜３８：シアバレラ（Ｃｉａｖａｒｅｌｌａ）
Ｎ　、ら、「婦人科内科における深刻な静脈血栓の予防
に対するデフイブロタイドの効果二二重ブラインドの偽
薬で対照した臨床試行」、血栓に関する第■回国際会議
、ヘモスタシス、１９８６．１６ｓ１３９〜４１．Ａ。

リッジ（Ｒｉｚｚｉ）ら、“Ｐｒｏｆｉｌａｓｓｉ　ｃ
ｏｎ　Ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅｄｅｌｌｅ　ｆｒｏｍｂ
ｏｓｉ　ｖｅｎｏｓｉ　ｐｒｏｆｏｎｄｅ　ｉｎ　ｃｈ
ｉｒｕｒｇｉａｔｏｒａｃｉｃａ”、　ミネルバ拳メゾ
イカ（Ｍｉｎｅｒｖａ　Ｍａｄｉｃａ）７８．１１　７
４５〜７５０（１９８７）］。

しかしながら、デフイブロタイドは血小板の抗凝集型効
果を有さない［Ｒ，ニアダ（Ｎｉａｄａ）ら、「動物の
器官から抽出したポリデオキシリボヌクレオチド基質の
抗血栓性活性：プロスタシフリンとの可能な関連づけ」
、トロンプ・レス（Ｔｈｒｏｍｂ。

Ｒｅｓ、）２３．２３３〜２４６　（１９８１）；　Ｊ
。

Ｒ，オブライエン（０’　Ｂｒ　１ｅｎ）ら、「人間に
おけるデフイブロタイドの静脈内での、多くの血液因子
に及ぼす影響」、腺維素溶解に関する第７回国際会議（
ペニス、１９８４年３月）、抄録ｎ、２２７、ヘモスタ
シス１４．１２１　（１９８４）］。

上述した如きその抗血栓性は、薬剤が循環系においてプ
ラスミノーゲンの組織活性化剤の増加を誘導することを
示すことによって説明されて来た［Ｌ、ムッソニ（Ｍｕ
ｓｓｏｎｉ）ら、「ポリデオキシリボヌクレオチド物質
（画分Ｐ）の、ラット及びウサギにおける血漿及び血管
腺維素溶解活性の活性化」、血栓と溶血に関する第■回
国際会議（ロンドン、１９７９年７月）、抄録０９２２
、トロンポス・ヘモスタス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓ、　Ｈａ
ｅｍｏｓｔａｓ、）　ｌ　９７９．４２．３８８；Ａ、
クマ−（Ｋｕｍａｒ）ら、「血管及び血栓性変調の内皮
機能の調節上制御：ポリデオキシリボヌクレオチド剤シ
フイブロタイドを用いる実験結果」、米国血液学会、第
２８回年金、１９８６年１２月６〜９日、サンフランシ
スコ、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）６８　（５）　３６５　
Ａ、抄録ｎ、１３０２　（１９８６）；Ｅ、Ｍ、ポグリ
アニ（ＰｏｇＬｉａｎｉ）ら、”５ｔｕｄｉ　ｄｉ　ｂ
ｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｚａ　ｄｉ　ｄｕｅ　ｓｃｈｅ
ｍｌｐｏｓｏｌｏｇｉｃｉ　ｓｕ　ｐａｒａｍｅｔｒｉ
　ｄｅｌｌａ　ｆｉｂｒｉｎｏ　ｉｎｓｏｇｇｅｔｔｉ
　ｖｏｌｏｎｔａｒｉ　５ａｎｉ”、ファーマシ０工ゆ
テラピア（Ｆａｒｍａｃｉ　ｅ　Ｔｅｒａｐｉａ）ｒＶ
、又、１（１９８７）］。またプロスタシクリンに関し
ても同様の事実によって抗血栓性が説明されてきた［ニ
アダ（Ｎｉａｄａ）Ｒ、ら、「哺乳動物の器官から抽出
したポリデオキシリボヌクレオチド基質の抗血栓性活性
」、上記参照；Ｇ、シズメシ（Ｃｉｚｍｃｉ）、「デフ
イブロタイドの動脈硬化における変質した内皮細胞機能
に及ぶ補正効果」、血栓と溶血に関する第Ｘ回国際会議
、１９８５年７月１４日、トロンポス・ヘモスタス５４
（１）、１３７２（１９８５）］。

上述した文献から、デフイブロタイドが血小板抗凝集活
性及び血液凝固因子への影響に欠は且つそれが抗血栓性
及びプロ腺維素溶解活性を示すことが明白であり、これ
はデフイブロタイドそれ自体がすでに形成された血液凝
固物の除去に関して使用できることだけを示唆している
のかも知れない。

これに対して、次の考察から及び既に行なわれた実験結
果から明らかなように、本発明の最も驚くべき特徴は、
透析処置の開始時における、即ち患者から取った血液の
体外回路への流れ始めと同時における透析器の及びフィ
ルターの上流で、好ましくは循環ポンプの上流で（第１
図参照）行なわれるデフイブロタイドの導入が、体外回
路における血液の凝固現象を防止し、同時にヘパリンや
他の薬剤で見出された欠点、即ち主に血液凝固因子への
作用を回避することに十分効果的であるということであ
る。更にこの治療系における薬剤の使用の特別な特徴は
、デフイブロタイドの、体外回路における凝固現象を防
止する活性が、ヘパリンと違って、用いる投与系路に依
存して異なる投薬量で生ずるということである。更に特
に、デフイブロタイドの治療学的適用における効果は、
［１回（ｉｎ　ｂｏｌｕｓ）」投与（ヘパリンに対して
上述した如き方法「Ａ」）の場合、連続注入（方法「Ｂ
」）に比してより少量で顕著になることが発見された。

これは本発明の他の目的である。

本発明の目的に戻って、最初週３回の頻度で透析処置を
受けている９人の患者群にデフイブロタイドを使用した
。薬剤をヘパリンに関して上述した如き方法ｒＡＪに従
って投与した。より正確には、投与の開始時に基質２０
０ｍＢを含む溶液２゜５−を注射し、１．５〜２時間後
に同一の投与量を繰返した。

処置の第１週の終りに、患者当り９回の透析処置全部に
対して、装置中の血液循環に関していずれの種類の欠点
も見られなかったという事実のために、実験的試験を、
より多数の患者まで拡張した。斯くして５４人の患者を
処置した。いくつかの場合に開始から３〜４時間後に先
と同一の条件下に第３の投与を行なうことが必要である
ことが発見された。

各患者に対する２ケ月以上の処置に対応して、全体で１
８６０回の透析処置を行なった。これらのすべての実験
において、デフイブロタイドは例外なく体外回路におけ
る血液の凝固を防止しうるということが確認され、また
その許容性はすべての処置した患者において最適なもの
であった。更に透析前後に決定した時、次の血液凝固因
子に関して重大な変化は観察されなかった：プロトロン
ビン時間、部分的トロンボプラスチン時間、フィブリノ
ーゲン、アンチトロンビン■及び血餅伸縮。

活性基質を、前述したような方法ｒ１３Ｊでの投与が可
能であるかどうかを評価する予備試験に供した。この目
的のために基質４００ｍｇを２５０ｍｊ２の要領まで希
釈し、次いで連続的に注入した。しかしこれらの条件下
において、デフイブロタイドは凝固物の形成を完全に防
止できないことが観察された。この時用心として全体で
１２００〜２５００単位からなるヘパリン投与量を投与
することが必要であった。

これに対し、５００ｍｇ以上、好ましくは６００〜８０
０ｍＨのデフイブロタイド投与量に対してはそのような
ヘパリン添加の必要がないことが発見された。

上に報告した実験研究から、本発明は透析装置の体外回
路における血液凝固物の形成を防止する方法及びそのよ
うな方法におけるデフイブロタイドの使用法にあるとい
うことは明白である。

更に特に、 ａ）本発明の方法は、体外回路における透析装置の少く
とも開始時に、有効量のデフイブロタイドを、血液の体
外回路への導入を同時に透析膜の上流で導入し、該最初
の導入に続いて必要ならば更なる量のデフイブロタイド
を導入することが特色である。

ｂ）本発明の第１の具体例によると、デフイブロタイド
の最初の導入を、好ましくは体外の循環ポンプの上流に
おいて唯１回の注射として行なう。

この具体例では、デフイブロタイドの最初の導入が約２
００ｍ８の投与量を意図し、同一の投与量を透析処置の
開始から１．５〜２時間後に注射する。

Ｃ）本発明の第２の具体例によると、デフイブロタイド
の導入を、少くとも５００ｍｇの投与量の連続注入によ
って行なう。この注入は患者からとった血液の体外回路
への導入と同時に始まる。この第２の具体例におけるデ
フイブロタイドの好適な投与量は６００〜８００ｍｇで
ある。

ｄ）本発明の方法の第３の具体例の変化によると、デフ
イブロタイドの投与量は、従来法での透析処置に通常使
用される投与量に関して７５％又はそれ以上域ぜられた
ヘパリンの注意深い添加を伴って、１回の投与法と同程
度の低量に、維持される。

これは明らかに顕著な具合いに、ヘパリンの使用と関連
した公知の欠点を低減する。

ｅ）本発明によるデフイブロタイドの使用は下記の実施
例Ｉ及び■に報告するもののような注射又は注入によっ
て投与しうる組成物の使用を意図する。デフイブロタイ
ドに対してすでに公知の及び示された作用機構、即ち組
織活性化剤の血管内皮において誘導されるプラスミノー
ゲン及びプロスタシフリンに基づいて、完全に異なる状
態でのデフイブロタイドが、それが明らかに体外回路で
起こるものであるから、本発明の目的である観察された
現象に代わりうるということが絶対に予見できないとい
うことを言及する価値があるように見える。

この新規な及び驚くべきデフイブロタイドの性質は、デ
フイブロタイドを添加する血液が装置を満たすとき、透
析の開始時に特に明白である。この場合に実際の問題と
して、上に言及した投与量での基質は上述した作用機構
が明らかに当てはまらない条件下において血液凝固を防
止しうる。このデフイブロタイドの新規な用途に使用し
うる形態は、いくつかの例を以下に報告するが、薬ビン
入りの及び凍結乾燥した組成物として具現化することが
できる。

実施例Ｉ 薬ビン入り組成物 デフイブロタイド　　　　　　　２００ｍｇ　　４００
ｍｇ２水利クエン酸三ナトリウム　　２５ｍｇ５０ｍｇ
右記量にするのに十分な蒸留水　２．５ｍｇ　　　４ｍ
β実施例■ 凍結乾燥した組成物 デフイブロタイド　　　　　　　　１２ソルビトール　
　　　　　　　　５００ｍｇこれは使用時に蒸留水でｌ
Ｏ〜１５ｍβに希釈される。

上記記述はデフイブロタイドに関して特に言及した。し
かしながら腺維素溶解活性を有し且つ本質的に抗凝固活
性に欠ける天然起源の他の基質は同様の用途が見出せる
可能性があり、この意味において本発明により意図され
るということが予想される。

本発明の特徴及び態様は以下の通りである＝１、体外回
路における透析処置の少なくとも開始時に、体外回路で
処置すべき血液の導入と同時に有効量のデフイブロタイ
ド（Ｄｅ４１ｂｒｏｔ　１ｄｅ）を透析膜の上流で添加
する、体外透析装置の該体外回路における血液の凝固物
の生成を防止する方法。

２、デフイブロタイドの該導入を、透析処置の開始から
１．５〜２時間の間隔で繰返す上記１の方法。

３、デフイブロタイドの該有効量が少くとも２００ｍｇ
である上記ｌ及び２の方法。

４、有効量のデフイブロタイドの該導入を１回の注射で
行なう上記ｌの方法。

５、該注射を該体外回路の標準的な循環ポンプの上流で
行なう上記４の方法。

６、該導入を連続注入によって行なう上記ｌの方法。

７、デフイブロタイドの該有効量が少くとも５００ｍｇ
である上記６の方法。

８、該有効量が６００〜８００ｍｇである上記７の方法
。

９、該注入を該体外回路の標準的な循環ポンプの上流で
行なう上記６の方法。

１０．４００ｍｇ以下のデフイブロタイド量に対して、
透析処置に対する標準的な投与量に関し少くとも７５％
だけ減じたヘパリン量を注射する上記６の方法。

１１、体外透析に対する装置の体外回路に、透析膜の上
流で導入する希釈形の組成物の製造に際してデフイブロ
タイドを使用すること。

１２、デフイブロタイド２００または４００ＩＩＩＦｉ
の投与量を２回蒸留水及び可能な添加剤と一緒に含有す
る薬ビン人理調製剤において上記１１のデフイブロタイ
ドを使用すること。

１３、使用地に２回蒸留水で希釈する凍結乾燥した組成
物の調製剤において上記１１のデフイブロタイドを使用
すること。

【図面の簡単な説明】

第１図は体外透析を行なうための装置を概略的に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、体外回路における透析処置の少なくとも開始時に、
   体外回路で処置すべき血液の導入と同時に有効量のデフ
   ィブロタイド（Ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅ）を透析膜の上
   流で添加する、体外透析装置の該体外回路における血液
   の凝固物の生成を防止する方法。 ２、体外透析に対する装置の体外回路に、透析膜の上流
   で導入する希釈形の組成物の製造に際してデフィブロタ
   イドを使用すること。