JP2002534217A - 新規透析法 - Google Patents

新規透析法

Info

Publication number
JP2002534217A
JP2002534217A JP2000593325A JP2000593325A JP2002534217A JP 2002534217 A JP2002534217 A JP 2002534217A JP 2000593325 A JP2000593325 A JP 2000593325A JP 2000593325 A JP2000593325 A JP 2000593325A JP 2002534217 A JP2002534217 A JP 2002534217A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dialysis
molecular weight
thrombin inhibitor
low molecular
concentrate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000593325A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4054533B2 (ja
Inventor
フェーガー，ガンナー
Original Assignee
アストラゼネカ アクチボラグ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アストラゼネカ アクチボラグ filed Critical アストラゼネカ アクチボラグ
Publication of JP2002534217A publication Critical patent/JP2002534217A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4054533B2 publication Critical patent/JP4054533B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
    • A61M1/1654—Dialysates therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • A61M1/342—Adding solutions to the blood, e.g. substitution solutions
    • A61M1/3424—Substitution fluid path
    • A61M1/3427—Substitution fluid path back through the membrane, e.g. by inverted trans-membrane pressure [TMP]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3672—Means preventing coagulation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

(57)【要約】 透析治療、特に血液透析による治療が必要な患者のかかる治療に用いる薬物製造のための低分子量トロンビン阻害薬の使用法を提供し、上記方法では、メラガトランのような低分子量トロンビン阻害薬を含む透析液および透析濃縮物だけでなく、トロンビン阻害薬を透析液に提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の属する技術分野 本発明はトロンビン阻害薬、特に低分子量トロンビン阻害薬の新規使用法に関
する。 緒言 血液透析は腎機能不全、または腎不全患者の血液から老廃物および毒素を取り
除く方法である。血液は、人工動静脈ろうまたは短期もしくは永久体内カテーテ
ルのいずれかにより循環から取り除き、循環に戻し、そして“人工腎臓”、また
は透析器を通過する。
【０００２】 透析器はデザインおよび性能が様々であるが、すべて透析膜および透析液を含
む。この液には必須電解質塩、および塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグ
ネシウム、塩化カルシウムおよび酢酸を含む緩衝液が含まれていてもよい。濃度
は電解質不均衡を正常に戻すために（時には患者ごとにそれぞれ）注意深く選択
する。
【０００３】 透析液はまた、グルコース、炭酸水素ナトリウム、乳酸およびＥＤＴＡを含ん
でいてもよく、滅菌発熱性物質除去蒸留水を使用して、濃縮保存溶液（透析濃縮
物）を注意深く制御して希釈することにより調製するか、またはそのまま使用で
きる形状で提供してもよい。
【０００４】 透析では、毒素を透析膜を通る拡散により取り除き、血液を正常状態に戻す。
しかし、該方法は規則的な間隔で反復しなければならない（例えば、４〜６時間
の１期間を週に２〜３回）。
【０００５】 慢性腎不全患者の血液透析において、透析膜上および血液経路中に発生する自
然な血液凝固過程が、不充分なろ過および／または透析期間の早すぎる終了など
の重大な問題を起こす。
【０００６】 この問題の予防のために最も広く使用され、現在利用可能な方法には抗凝固薬
の非経口的ボーラス量の前投与がある。抗凝固薬は、未分画（ＵＨ；分子量約５
，０００〜３０、０００）または低分子量（ＬＭＷＨ；分子量約４，０００）の
形状で使用するヘパリンであってもよい。ヘパリンの静脈内ボーラス投与は一般
に透析開始前に行う。
【０００７】 ヘパリンの前投与は上記のような問題を緩和することができるが、決して完全
に満足できる解決法ではなく、実際、別の面倒な問題がしばしば見られる。例え
ば、出血および透析膜上や血液経路中に凝固を起こす過剰投与または過少投与を
避けるために、個々の患者に使用することができるヘパリンの効果的な量は、力
価検定により予め決定しなければならない。従って、誤った用量がひどい出血や
透析期間の早すぎる終了を起こすことがある。さらに、該化合物が透析フィルタ
ーから漏れ、その抗凝固作用が透析過程中に低下して、透析ろうまたはカテーテ
ルの血栓性閉塞を招くことがある。さらに、慢性腎不全患者の３％ほどがヘパリ
ン誘発血小板減少症になることが知られ、何人かの患者はヘパリン誘発大理石骨
病になることがある。また、低分子量ヘパリンは高価である（普通のヘパリンよ
り１０倍まで高価である）。
【０００８】 従って、代わりとなる方法が必要であり、その方法は透析、特に血液透析中に
より安全、より確かでより有効な抗凝固作用を提供することができる。 先行技術 国際特許出願ＷＯ９４／２９３３６は、一般的および具体的に、トロンビン阻
害薬として、従って抗凝固薬として有効な化合物を開示する。具体的に述べられ
たトロンビン阻害薬にはＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ
があり、それはまたメラガトラン（ｍｅｌａｇａｔｒａｎ）としても既知である
（ＷＯ９４／２９３３６およびそのなかの略語リストを参照されたい）。血液透
析は、開示された化合物が有効であると記載されている多くの適用項目中の一つ
として挙げられている。
【０００９】 フランス特許出願ＦＲ２ ６８７ ０７０はとりわけヘパリンナトリウムを含
む透析濃縮物を開示する。低分子量トロンビン阻害薬の使用については記載され
ていない。 発明の開示 驚くべきことに、血液透析のような透析の前、および／または透析中に低分子
量トロンビン阻害薬を添加することにより上記の問題を解決できることを発見し
た。 本発明の初めの態様に従って、透析、特に血液透析による治療が必要な患者のか
かる治療に用いる薬物製造における低分子量トロンビン阻害薬の使用法を提供し
、上記の方法ではトロンビン阻害薬を透析液中に提供する。
【００１０】 “透析による治療が必要な”患者の治療という用語により、例えば、腎合併症
患者の治療的、および／または予防的処置（すなわち透析中に（少なくとも部分
的に体外であってもよい）治療的および／または予防的抗凝固作用を提供する）
を含み、腎合併症および／または、慢性および／または急性腎不全を含む、腎不
全を引き起こすことのできる疾患の患者の治療的および／または予防的処置を含
む。該用語はまた、臓器障害、重い代謝障害および／または死を引き起こすこと
のできる化合物による中毒患者の治療的および／または予防的処置を含む。
【００１１】 とりわけ、驚くべきことに、低分子量トロンビン阻害薬を透析液中に提供する
とき、それらは透析膜を自由に通過し、従って高度に予測可能、再現可能、およ
び安定な膜の患者側の抗凝固薬の濃度を、全透析期間中、患者に提供することが
できる。
【００１２】 低分子量トロンビン阻害薬は、このように透析にそのまま使用できる（すなわ
ち、透析液中に阻害薬を溶解、または分散させることにより透析器でそのまま使
用できる、）透析液の部品として提供することができる。しかし、本発明者らは
低分子量トロンビン阻害薬を透析濃縮物の部品として提供することを提案し、そ
の濃縮物は透析液の部品として使用する前に適切な方法で希釈することになって
いる。
【００１３】 好都合にも、低分子量トロンビン阻害薬は、標準透析、例えば血液透析濃縮物
と共に使用できる。“標準”透析濃縮物という用語は当業者に既知の、一般に（
例えば商業的に）利用できるどのような濃縮物も含むが、また透析濃縮物として
利用できる、すなわち、そのような使用法を可能にするために必要な性質を授け
る組成物を含む、どのような医薬組成物も含むであろう。当業者は、透析濃縮物
として製剤を使用可能にするために必要な性質には、例えば、滅菌発熱性物質除
去蒸留水による希釈時に、適切な透析液が形成可能な性質が挙げられるというこ
とを認めるであろう。そのようにして得られた溶液は、２７０〜３００，好まし
くは２８０〜２９５ｍＯｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度であってもよく、主な内因
性に蓄積されたイオンは透析液に一括輸送し、内因性に取り除かれたイオンは反
対の方向に一括輸送するような、溶液と血液間のイオンのモルグラジエントを提
供できるであろう。得られた透析液は従って、１３５〜１４２ｍｍｏｌ／ＬのＮ
ａ+イオン、０〜２ｍｍｏｌ／ＬのＫ+イオン、１．２５〜２ｍｍｏｌ／ＬのＣａ + イオン、０．５〜１ｍｍｏｌ／ＬのＭｇ+イオン、１０７〜１１５ｍｍｏｌ／Ｌ
のＣｌ-イオンを含んでいてもよく、またＥＤＴＡおよび乳酸だけでなく、２〜
３５ｍｍｏｌ／Ｌの酢酸イオン、０〜３８ｍｍｏｌ／ＬのＨＣＯ- 3イオン、０〜
６ｍｍｏｌ／Ｌのグルコースを含んでいてもよい。当業者は、適切な濃縮物はま
た酸および／またはアルカリ緩衝液であってもよく、他の成分を含んでいてもよ
いことを認識するであろう。それらの成分は、得られた溶液に先に記載したよう
な性質を授けるための使用が可能であり、および／または液の蓄積などの、腎不
全と関連することがある問題を回避することができる。
【００１４】 従って、低分子量トロンビン阻害薬を含む透析濃縮物は、当業者に既知の技術
に従い、トロンビン阻害薬、またはそのような阻害薬を含む製剤と透析濃縮物の
他の成分を混合することにより調製することができる。得られた濃縮物は既知の
技術に従って、標準透析器で使用することができる。 低分子量トロンビン阻害薬を含む透析濃縮物はトロンビン阻害薬を含む形状で透
析に使用するために提供してもよく、または（ａ）低分子量トロンビン阻害薬を
含む製剤、および（ｂ）透析濃縮物を含む、透析に使用する部品キットとして提
供してもよい。
【００１５】 低分子量トロンビン阻害薬は、例えば阻害薬自体（例えば、固形状）として、
透析濃縮物とたやすく混合できる製剤のそのような部品キット中で使用するため
に提供してもよく、または阻害薬が溶解または均一に分散した濃縮物を得るため
に濃縮物と混合することができる、薬剤的に受容できるキャリア中に予め溶解、
または分散させてもよい。 部品キットにおいて使用するための適切な透析濃縮物は、好ましくは先に記載し
たものを含むが、また他の部品キットの成分中で使用されるものと同じ、または
異なるトロンビン阻害薬の量を含んでいてもよい。
【００１６】 本発明の他の態様に従って、低分子量トロンビン阻害薬を含む透析濃縮物を提
供する。 “低分子量トロンビン阻害薬”という用語を当業者は理解するであろう。該用
語にはまた、ｉｎ ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ ｖｉｔｒｏ試験において実験
的に検出可能な程度にトロンビンを阻害し、２，０００未満、好ましくは１，０
００未満の分子量を持つ物質（例えば、化合物）のどのような組成物、または本
発明においてはそのような組成物／化合物のプロドラッグも含まれるということ
を理解することができる。
【００１７】 好ましい低分子量トロンビン阻害薬にはペプチド‐、アミノ酸‐、および／ま
たはペプチド類似体を基礎にした低分子量トロンビン阻害薬が挙げられる。 “ペプチド‐、アミノ酸‐、および／またはペプチド類似体を基礎にした低分
子量トロンビン阻害薬”という用語は、１〜４のペプチド結合を持ち、および／
または１０００未満の分子量を持つトロンビン阻害薬、および、本発明において
はトロンビン阻害薬のプロドラッグを含むということを当業者はよく理解するで
あろう。そして該用語は、以下の文書に開示された化合物だけでなく、Ｂｌｏｏ
ｄ Ｃｏａｇｕｌ．Ｆｉｂｒｉｎ．（１９９４）５，４１１中のＣｌａｅｓｓｏ
ｎによる総説に記載の化合物（活性トロンビン阻害薬および活性トロンビン阻害
薬のプロドラッグ、適宜）も含み、それらの文書は米国特許第４３４６，０７８
号；国際特許出願ＷＯ９３／１１１５２，ＷＯ９５／２３６０９，ＷＯ９３／０
５０６９，ＷＯ９７／４６５７７，ＷＯ９８／０１４２２，ＷＯ９５／３５３０
９，ＷＯ９６／２５４２６，ＷＯ９４／２９３３６，ＷＯ９３／１８０６０，Ｗ
Ｏ９５／０１１６８，ＷＯ９７／２３４９９，ＷＯ９７／０２２８４，ＷＯ９７
／４６５７７，ＷＯ９６／３２１１０，ＷＯ９８／０６７４０，ＷＯ９７／４９
４０４，ＷＯ９８／５７９３２、ＷＯ９９／２９６６４、ＷＯ９６／３１５０４
，ＷＯ９７／１１６９３，ＷＯ９７／２４１３５およびＷＯ９７／４７２９９；
およびヨーロッパ特許出願６４８ ７８０，４６８ ２３１、５５９ ０４６、
６４１ ７７９，１８５ ３９０，５２６ ８７７，５４２ ５２５，１９５
２１２，３６２ ００２，３６４ ３４４，５３０ １６７，２９３ ８８１，
６８６ ６４２，６６９ ３１７，６０１ ４５９，６２３ ５９６，７９６
２７１および８０９ ６５１であり、それらすべての文書中の開示は参照として
本明細書に包含する。
【００１８】 ペプチドを基礎にした好ましい低分子量トロンビン阻害薬には“ガトラン（ｇ
ａｔｒａｎｓ）”として集合的に既知の化合物がある。名を挙げることのできる
個々のガトランには、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｈａ−Ｐｉｃ−Ｎａｇ−Ｈ（
イノガトランとして既知；国際特許出願ＷＯ９３／１１１５２およびそのなかの
略語リストを参照されたい）およびＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−
Ｐａｂ−Ｈ（メラガトランとして既知；国際特許出願ＷＯ９４／２９３６６およ
びそのなかの略語リストを参照されたい）、そして本明細書においてはメラガト
ランのプロドラッグ（例えばＷＯ９７／２３４９９を参照されたい）がある。と
りわけ好ましいトロンビン阻害薬にはメラガトランがあげられる。
【００１９】 トロンビン阻害薬、またはトロンビン阻害薬を含む透析濃縮物は適切な量を（
濃縮物の場合、適切な量の水（例えば、滅菌発熱性物質除去蒸留水）で希釈後に
）透析液に提供することができ、全透析期間にわたり制御された透析膜通過速度
で患者に薬物が送達できるであろう。このことは透析液の入口の管への一定の注
入を含んでいてもよい。
【００２０】 透析濃縮物中の低分子量トロンビン阻害薬および／または透析液の適切な濃度
は、使用するトロンビン阻害薬（および／またはその阻害薬のプロドラッグ）、
治療する疾患の重症度および治療する患者の特質に依存するであろうが、非発明
的に決定することができる。使用することのできる低分子量トロンビン阻害薬お
よびプロドラッグの適切な濃度は、一旦平衡に達すると、治療が必要な期間にわ
たり、トロンビン阻害薬の平均血漿中濃度が、０．００１〜１００μｍｏｌ／Ｌ
、好ましくは０．００５〜２０μｍｏｌ／Ｌおよびとりわけ０．００９〜１５μ
ｍｏｌ／Ｌの範囲になる濃度を含む。イノガトランおよびそのプロドラッグの適
切な濃度は平均血漿中濃度が０．１〜１０μｍｏｌ／Ｌ、および好ましくは０．
５〜２μｍｏｌ／Ｌの範囲になるような濃度である；メラガトランおよびそのプ
ロドラッグの適切な濃度は平均血漿中濃度が０．０１〜５μｍｏｌ／Ｌ、そして
好ましくは０．１〜１μｍｏｌ／Ｌの範囲になるような濃度である。
【００２１】 低分子量トロンビン阻害薬の最大血漿中濃度は用いた透析液、および／または
透析濃縮物中の薬物の濃度からたやすく測定することができる。定常状態平衡（
その時点で血液および透析液中の濃度が等しく、両方向において透析膜を横切る
時間が等しい速さで経過する）に到達する時間は、使用する透析膜の性質、透析
器のフローレベル、および使用するトロンビン阻害薬の物理的および化学的性質
を含む因子に依存するであろう。
【００２２】 透析治療を受ける患者の疾患の重症度に依存して、（透析期間の開始前６０分
までを含む）初期にボーラス量のトロンビン阻害薬を投与することが好ましく、
それにより透析期間中の早い時期に起こってもよい透析フィルターまたは血液経
路の血栓性閉塞を緩和する。しかし、そのような治療は本発明に従った使用法の
実行に必須ではない。
【００２３】 本発明の他の態様に従って、透析、特に血液透析が必要な患者、好ましくはヒ
ト患者の治療方法を提供し、そのような治療には低分子量トロンビン阻害薬を含
む透析液を使用した透析を行うことを含む。
【００２４】 本明細書に記載の発明は、透析に使用するための現在利用できる抗凝固法に比
べ、より安全、より確実、より再現可能、より経済的およびより有効な方法で透
析、例えば血液透析が必要な患者における凝血を軽減することができるという好
都合な点を持ち、従ってこれらの技術に関連した問題を解決することができる。
本発明はまた、透析中だけでなく、透析と透析の間にこれらの好都合な点を提供
することができる。 実施例 本発明は以下の実施例により説明するが、決してそれらに限定されるものでな
い。実施例１ 開放シングルパス系でのメラガトランのろ過−透析シミュレーション ＬｕｎＤｉａ Ｐｒｏ６００（Ｇａｍｂｒｏ，Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎ）透析フ
ィルターをＧａｍｂｒｏＡＫ−１００（Ｇａｍｂｒｏ）透析装置に連結し、Ｂｉ
ｏｓｏｌＡ２０１．５グルコース（Ｐｈａｒｍａｌｉｎｋ，Ｓｏｌｎａ，Ｓｗｅ
ｄｅｎ）濃縮物（希釈１：３５）から調製した透析液を１５分間注入した。実験
装置を図１に示した。透析液は膜の片側（ここではドナー側として示す）を５０
０ｍＬ／分の流量で通過した。同時に、０．１５ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウムを含
む液を膜の患者側（ここではレシピエント側として示す）から２５０ｍＬ／分で
注入し、再循環させずに廃棄した。膜の両側の流れは逆方向であった。 次にポンプを停止し、１：３５に希釈後に最終濃度約０．２μＭになるようにメ
ラガトラン３ｍｇ／Ｌ（７μＭ）を含む濃縮物の新しい袋と交換した。ポンプを
同じスピードで再スタートさせたが、透析液はフィルターユニットを通って平行
する回路から別の経路に流した。フィルター潅流は時間ゼロにおいて再開し、サ
ンプルは５分間にわたり、予め決めた時点で、位置Ａ（レシピエント側出口）、
位置Ｂ（ドナー側出口）および位置Ｃ（ドナー側入口）の管から集めた。 液体クロマトグラフィー／質量分析法（Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｍｅｔｈ
ｏｄ ＢＡ−２１６）を使用してサンプル（約５ｍＬ）における、メラガトラン
の存在を分析した。定量限界（１０ｎＭ）未満の値はゼロにセットした。 約５分後に実験的定常状態に到達し、その時ドナー側の入口Ｃでのメラガトラン
の濃度は約１８０ｎＭに達した（図２を参照されたい）。同時に、ドナー側の出
口Ｂにおけるメラガトランの濃度は約５０ｎＭで横ばいになった。このことはド
ナー側でのメラガトランの濃度は約１３０ｎＭだけ低下したことを示唆した。 レシピエント側では、メラガトランの濃度は５分後に約１３０ｎＭでプラトーに
増加し、この濃度はドナー側での低下に匹敵した。これらの発見は膜両側の逆平
行の流れと一致した；この実験中に膜のレシピエント側に絶えず流入する新鮮な
水は、初めにドナー側の出口末端の低濃度メラガトランに曝され、次に入口に向
かって増大する濃度に曝された。結果として、膜を横切る拡散グラジエントは約
５０ｎＭで、両側における端から端までの膜の長さにそったグラジエントは１３
０ｎＭであった；該グラジエントは逆平行の流れのために、ドナー側では１８０
から５０ｎＭに低下し、レシピエント側では１３０から０ｎＭに増大した。実施例２ 閉鎖系再循環におけるメラガトランのろ過‐透析シミュレーション １５Ｌの食塩水およびマグネチックスターラを含むタンクにより液を再循環させ
るためにレシピエント側を閉鎖する以外は、実施例１に記載の方法と同様に実験
を行った。実験は１２０分間継続し、予め決めた時点でサンプルを集めた。サン
プル採取位置ＢおよびＣは先の実験と同様であった。しかし、この場合、サンプ
ル採取位置Ａはタンク下流のレシピエント側のフィルター入口であった。 実施例１のように、ドナー側の透析液入口Ｃにおけるメラガトラン濃度は５分以
内に約１８０ｎＭでプラトーに達し、実験中一定であった（図４を参照されたい
）。 レシピエント側の濃度が低いとき、ドナー側の入口Ｃおよび出口Ｂの間のグラジ
エントは約１３０ｎＭであった。メラガトランがタンクに蓄積するにつれて、こ
のグラジエントは指数的に減少した。約２時間後、系は平衡になり、このグラジ
エントは消失した；ドナー側の入口および出口は約１８０ｎＭの等しいメラガト
ラン濃度を示した。同時に、タンク内のメラガトラン濃度は増大し、ドナー側に
比較していくらか遅延して１８０ｎＭで横ばいになった。このことは、メラガト
ランが透析膜を通過することを示唆した。実施例３ ブタでの試験 本研究の目的は、腎臓機能を持たない麻酔したブタによる短期実験期間中、透
析中に透析液により投与したメラガトランが凝固を防ぎ、フィルター機能を維持
できるか否かを試験することであった。
【００２５】 もし観察されると本発明の方法の実用性に関して意味のある結論を引き出すこ
とを妨げるであろう、非常に初期の血液経路およびフィルターの血栓性閉塞を避
けるために、これらの実験での体外血液循環の開始直前にメラガトランのボーラ
ス量を静脈内投与した。 材料と方法 それぞれ５９および５７ｋｇの２匹のＳｗｅｄｉｓｈ Ｌａｎｄ Ｒａｃｅブ
タを使用した。麻酔は、Ｋｅｔａｍｉｍｏｌ（登録商標）（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ
．ｍ．Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｉａ ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）およびＤｏｒ
ｍｉｃｕｍ（登録商標）（１〜２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．Ｒｏｃｈｅ，Ｂａｓｅｌ
，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して導入し、続いて、約２０分後にＤｉｐｒ
ｉｖａｎ（登録商標）（８０〜１６０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．Ｚｅｎｅｃａ Ｌｉ
ｍｉｔｅｄ，Ｍａｃｃｌｅｓｆｉｅｌｄ，Ｃｈｅｓｈｉｒｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋ
ｉｎｇｄｏｍ）を投与して、挿管し、Ｓｅｒｖｏ Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ９００
Ｃ（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｅｌｅｍａ，Ｓｏｌｎａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して、２
〜３％Ｆｏｒｅｎｅ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ Ａ
Ｂ，Ｋｉｓｔａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を含む空気で１５回／分換気した。
【００２６】 血液ガスおよび血液ｐＨをモニター（ＡＢＬ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ６２５
，Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）し、一回換
気量の変化により正常範囲（ｐＨ７．３８〜７．４８；ｐＣＯ2１０〜１２ｋＰ
ａ；ｐＯ2４．５〜５．８ｋＰａ）に調節した。リンゲル液（Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ＆ＵｐｊｏｈｎＡＢ、Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ）を２０ｍＬ／ｋｇ
／時間以上で耳静脈に注入し、液の消失を代償した。温度は外部暖房により３９
℃に維持した。心電図（ＥＣＧ）はＶ３およびＶ５位に対応した針電極を使用し
てモニターした。
【００２７】 麻酔したブタに、外側側腹部アプローチを使用して腎動脈および静脈の両側結
紮を行った。その後創傷をとじ、動物を仰向けに置いた。透析装置に連結するた
めに、２本のカテーテル（Ｋｉｍａｌ，Ｋ４１／３Ｂ／ＬＬ，Ｕｘｂｒｉｄｇｅ
，Ｅｎｇｌｎｄ）を右大腿動脈および静脈に挿入した。動脈カテーテルは透析フ
ィルターに血液を提供する（遠心性血液経路）ために使用し（遠心性血液経路）
、静脈カテーテルは透析フィルターから血液を受け入れるために使用した（求心
性血液経路）。一本のポリエチレンカテーテル（ＩｎｔｒａｍｅｄｉｃＰＥ‐２
００，Ｃｌａｙ Ａｄａｍｓ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ，ＵＳＡ）を動脈（
ブタＡでは右伏在動脈およびブタＢでは上腕動脈）に挿入し、血圧（ＭＡＰ）記
録（トランスデューサー Ｐｅｔｅｒ ｖｏｎ Ｂｅｒｇ Ｍｅｄｉｚｉｎｔｅ
ｃｈｎｉｋ ＧｍｂＨ，Ｋｉｒｃｈｓｅｅｏｎ／Ｅｇｌｈａｒｉｎｇ，Ｇｅｒｍ
ａｎｙ）および血液サンプル、ｐＨおよび血液ガス測定を行った。
【００２８】 透析開始前に、Ｇａｍｂｒｏ ＡＫ−１００（Ｇａｍｂｒｏ，Ｌｕｎｄ，Ｓｗ
ｅｄｅｎ）血液透析装置を使用して、１：３５に希釈したＢｉｏｓｏｌ Ａ２０
１．５グルコース（Ｐｈａｒｍａｌｉｎｋ，Ｓｏｌｎａ，Ｓｗｅｄｅｎ）透析濃
縮物を１５分間、ＬｕｎＤｉａ Ｐｒｏ ６００ 透析フィルター（Ｇａｍｂｒ
ｏ，Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎ）の両側に注入した（図５を参照されたい）。透析
濃縮物にはメラガトラン（３５μＭ；従って希釈後は１μＭになる）を補足した
。流速は、別々のポンプを使用して、膜の透析液側では５００ｍＬ／分に、そし
て血液側では２５０ｍＬ／分に調節した。透析膜の両側で圧を測定した（トラン
スデューサー Ｐｅｔｅｒ ｖｏｎ Ｂｅｒｇ Ｍｅｄｉｚｉｎｔｅｃｈｎｉｋ
）。 遠心性および求心性血液経路の連結の前に、フィルタークリアランスをモニター
するために耳静脈にイオヘキソール（Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（登録商標），Ｎｙｃ
ｏｍｅｄ ＡＢ，Ｌｉｄｉｎｇｏ，Ｓｗｅｄｅｎ）２０ｍＬ（３００ｍｇ／ｍＬ
）を投与した。透析開始２分前に、ボーラスとして右伏在動脈からメラガトラン
０．１５μｍｏｌ／ｋｇを投与した。 血液経路を連結し、メラガトランボーラス量を投与２分後に、透析を開始し、３
時間行った。次に、方法を中断して血液経路を分離し、血液の代わりに食塩水を
注入することによりフィルターおよび血液経路を洗浄し、血塊の存在を肉眼的に
チェックした。 血流力学的変数を７Ｄ Ｇｒａｓｓポリグラフ（Ｇｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅ
ｎｔｓ，Ｑｕｉｎｃｙ，ＭＡ，ＵＳＡ）でモニターし、オーダーメイドシステム
Ｐｈａｒｍ‐Ｌａｂ５．０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａＲ＆Ｄ，Ｍｏｌｎｄａｌ，
Ｓｗｅｄｅｎ）でサンプル採取した。 活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）、エカリン（ｅｃａｒｉｎ）凝
固時間（ＥＣＴ）および血漿中のメラガトラン量測定のために、特定の時点で１
２アリコートの血液を、０．１３Ｍクエン酸ナトリウムを１容量含むプラスチッ
クチューブに採取した。直ちに遠心（１０，０００ｇ、５分間）した後、血漿を
回収し、分析前に−２０℃で保存した。血漿中のイオヘキソール量測定のために
、血液をヘパリン処理した試験管に採取し、遠心（１０，０００ｇ、５分間）し
て、分析前に−２０℃で保存した。 血漿中のイオヘキソール量は液体クロマトグラフィーおよび質量分析法（ＢＡ−
２８５，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａＲ＆Ｄ，Ｍｏｌｎｄａｌ，Ｓｗｅｄｅｎ）を使
用して定量した。 クエン酸血漿３０μＬのＥＣＴは、勧告に従って、ＴＡＳ装置（血栓溶解評価系
（Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ Ａｓｓｅｓｓｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ），Ｃａ
ｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ．，Ｒａｌｅｉｇ
ｈ，ＮＣ）および適切な固体試薬試験カードを使用して測定した。 ＡＰＴＴはＫＣ１０ Ａ ｍｉｃｒｏ ｃｏａｇｕｌｏｍｅｔｅｒ（Ａｍｅｌｕ
ｎｇ，Ｌｅｍａｇｏ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して測定した。クエン酸血漿２５
μＬはＰＴＴ‐Ａｕｔｏｍａｔｅ試薬（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ Ｓｔａｇｏ，
Ａｓｎｉｅｒｅｓ，Ｆｒａｎｃｅ）２５μＬと３分間インキュベートした。凝固
は０．０２５ＭＣａＣｌ2（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ Ｓｔａｇｏ，Ａｓｎｉｅ
ｒｅｓ，Ｆｒａｎｃｅ）を使用して開始し、凝固開始までにかかった時間を測定
した。 血漿および透析液中のイオヘキソール量は、Ｒｅａｎａｌｙｚｅｒ ＰＲＸ９０
（Ｐｒｏｖａｌｉｄ ＡＢ Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して、ｔｈｅ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌ
ｏｇｙ（Ｓａｈｌｇｒｅｎ'ｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、Ｇ
ｏｔｈｅｎｂｅｒｇ，Ｓｗｅｄｅｎ）で測定した。 結果 ２匹のブタにおいて、３時間の透析治療を首尾よく行った。一方のブタでは、
遠心性血液経路の圧は約２７５ｍｍＨｇで安定し、他方のブタでは約２５０から
３７５ｍｍＨｇへの小さな上昇が見られた。透析後、フィルターおよび管を食塩
水で１５分間にわたり洗浄して血液を除き、処置中肉眼的に見られる血栓が形成
されなかったことを示した。
【００２９】 イオヘキソールのクリアランスは、ろ過におけるどのような変化もモニターす
るために、透析期間中３０分毎に繰り返し測定した（図６を参照されたい）。イ
オヘキソールのクリアランスは２つの実験で約１５０ｍＬ／分であった。透析液
中のイオヘキソールの量は、透析期間を通して３０分毎の血漿中濃度に比例した
（それぞれｒ2＝０．９２５，ｐ＜０．００１およびｒ2＝０．９５２，ｐ＜０．
００３）。このことはろ過機能が３時間の透析中完全に維持されていることを示
した。 メラガトラン０．１５Ｍ／ｋｇのｉ．ｖ．ボーラス投与２分後の透析開始時に、
ブタ血漿（遠心性血液）中メラガトラン濃度は両方のブタで約０．９〜１μＭで
あった（図７を参照されたい）。この濃度は速やかに減衰し、透析の初めの３０
分間をこえると、約０．２５μＭで横ばいになった。この後、血漿中濃度はだい
たい一定であった。メラガトランｉ．ｖ．ボーラス投与後すぐの透析開始時に採
取した本当に初めのサンプルを除いては、透析出口の濃度は血液側より約０．２
μＭ高かった。希釈前の透析濃縮物中のメラガトラン濃度はそれぞれ３３．７お
よび３４．９μＭであった。従って、透析出口での濃度は透析入口で予測された
１μＭより明らかに低かった。このことは、これらの実験条件下では、急性の無
尿症ブタにおける平衡状態が１時間以内に生じることを示唆する。
【００３０】 以前の研究（メラガトランをｓ．ｃ．投与した健常人で行った）のように、Ｔ
ＡＳ装置（図８を参照されたい）を使用したベッドサイドエカリン凝固時間（Ｅ
ＣＴ）はメラガトラン誘発トロンビン阻害の薬力学的測定尺度となり、血漿中の
薬物濃度を密接に反映した。
【００３１】 ＥＣＴ時間とメラガトラン濃度との直線的関係とは対照的に、ＡＰＴＴ時間は
メラガトラン濃度の対数に比例した。２匹のブタ間のＡＰＴＴ値のより大きい相
対的差において、このことを示した（図９を参照されたい）。 結論 メラガトランは血液透析中の体外クロット形成を防ぐために有効である。透析
液中に適切な濃度のメラガトランを提供することにより、全透析期間中、メラガ
トランが安定な抗血栓作用を示すレベルを得ることができる。このことは、本発
明の新規方法の有効性を示す。明らかに、透析液によるメラガトランのような低
分子量トロンビン阻害薬の投与は、全透析期間中有効な血漿中濃度を提供し、体
外クロット形成を防ぎ、期間中最適なフィルター機能を維持する。実施例４ 患者での試験 透析液中の３種の異なる濃度のメラガトランによるオープンクロスオーバー試
験を行う。腎不全のために長期血液透析治療を受けている６人の患者に、無作為
な順番で治療を行う。比較のために、各患者に１期間、通常量のＬＭＷＨを皮下
投与する。透析液中のメラガトラン濃度は、定常状態での患者の血漿中濃度が約
０．２，０．３および０．４μＭになるように選択する。実施例３のブタでの試
験から得られた結果を有効な濃度についての最終的な決定に使用する。
【００３２】 本試験は、透析液からろ過により血液透析患者へメラガトランを投与する可能
性に関する予備的データ、および透析フィルターの凝固の予防におけるかかるデ
ータを提供する。また、メラガトランの有効濃度に関する予備的データおよび確
立されたＬＭＷＨ療法との比較も提供する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、血液透析シミュレーション実験（開放シングルパス系）の図式的描写
であり、図中Ａ，ＢおよびＣは試料採取点である。
【図２】 図２は、入口Ｃ（白四角、実線）、ドナー側の出口Ｂ（黒丸、点線）、および
レシピエント側の出口Ａ（白丸、破線）における低分子量トロンビン阻害薬、メ
ラガトラン濃度の時間に対するプロットを示す。線は指数関数に一致する。
【図３】 図３は、血液透析シミュレーション実験（閉鎖系再循環）の図式的描写であり
、Ａ，ＢおよびＣは採取点である。
【図４】 図４は、入口Ｃ（白四角、実線）、ドナー側の出口Ｂ（黒丸、細かい破線）、
およびレシピエント側の入口（ｉｎｌｅｔ）Ａ（白丸、破線）における低分子量
トロンビン阻害薬、メラガトラン濃度の時間に対するプロットを示す。線は指数
関数に一致する。
【図５】 図５は、ヒトでの血液透析装置の図式的描写を示し、実施例３のブタでの試験
はこれを基にした。
【図６】 図６は、透析期間中の血漿中（上のグラフ）および透析液中（下のグラフ）の
イオヘキソールのクリアランスの、時間に対するプロットを示す（ブタでの試験
）。
【図７】 図７は、透析期間中の遠心性ブタ動脈血および透析液出口におけるメラガトラ
ン濃度のプロットを示す（ブタでの試験）。
【図８】 図８は、メラガトラン誘発トロンビン阻害の程度を示す、透析期間中のＴＡＳ
−ＥＣＴ時間のプロットを示す（ブタでの試験）。
【図９】 図９は、メラガトラン誘発トロンビン阻害の程度を示す、透析期間中のＡＰＴ
Ｔ時間のプロットを示す（ブタでの試験）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/08 Ａ６１Ｐ 7/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C077 AA05 BB01 EE03 GG09 KK05 LL01 NN14 PP29 4C084 AA02 AA17 BA01 BA10 BA25 BA32 BA44 CA59 MA17 MA66 NA10 NA14 NA15 ZA812 4C086 AA01 AA02 BC02 BC21 MA01 MA04 MA17 MA66 NA10 NA14 NA15 ZA81

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 透析治療が必要な患者のかかる治療に用いる薬物製造のための低
    分子量トロンビン阻害薬の使用であって、トロンビン阻害薬を透析液に提供する
    上記使用。
  2. 【請求項２】 透析液の製造における低分子量トロンビン阻害薬の使用。
  3. 【請求項３】 透析濃縮物の製造における低分子量トロンビン阻害薬の使用。
  4. 【請求項４】 透析が血液透析である、請求項１から３のいずれかに記載の使用
    。
  5. 【請求項５】 低分子量トロンビン阻害薬を含む透析液。
  6. 【請求項６】 低分子量トロンビン阻害薬を含む透析濃縮物。
  7. 【請求項７】 （ａ）低分子量トロンビン阻害薬を含む製剤、および（ｂ）透析
    濃縮物を含む、透析に使用するための部品キット。
  8. 【請求項８】 透析が血液透析である、請求項５に記載の溶液、請求項６に記載
    の濃縮物、または請求項７に記載の部品キット。
  9. 【請求項９】 トロンビン阻害薬がペプチドを基にした低分子量トロンビン阻害
    薬、アミノ酸を基にした低分子量トロンビン阻害薬、および／またはペプチド類
    似体を基にした低分子量トロンビン阻害薬、またはこれらのいずれかのプロドラ
    ッグである、請求項１から８のいずれかに（適宜）記載の、使用、溶液、濃縮物
    、または部品キット。
  10. 【請求項１０】 トロンビン阻害薬がイノガトランもしくはメラガトラン、また
    はそのプロドラッグである、請求項９に記載の使用、溶液、濃縮物、または部品
    キット。
  11. 【請求項１１】 請求項５，６または８から１０のいずれかに（適宜）定義した
    、溶液、または濃縮物の製造方法であって、低分子量トロンビン阻害薬（または
    そのプロドラッグ）および透析液、または透析濃縮物（適宜）を含む製剤を混合
    することを含む上記方法。
  12. 【請求項１２】 透析治療が必要な患者のかかる治療の方法であって、低分子量
    トロンビン阻害薬を含む透析液の使用法を含む上記方法。
  13. 【請求項１３】 透析が血液透析である請求項１２に記載の方法。
JP2000593325A 1999-01-11 2000-01-11 新規透析法 Expired - Fee Related JP4054533B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9900043-2 1999-01-11
SE9900043A SE9900043D0 (sv) 1999-01-11 1999-01-11 New use
PCT/SE2000/000030 WO2000041715A1 (en) 1999-01-11 2000-01-11 New dialysis method

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002534217A true JP2002534217A (ja) 2002-10-15
JP4054533B2 JP4054533B2 (ja) 2008-02-27

Family

ID=20414050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000593325A Expired - Fee Related JP4054533B2 (ja) 1999-01-11 2000-01-11 新規透析法

Country Status (19)

Country Link
US (4) US20030042202A1 (ja)
EP (1) EP1144000B1 (ja)
JP (1) JP4054533B2 (ja)
KR (1) KR100840452B1 (ja)
CN (1) CN100387296C (ja)
AT (1) ATE316384T1 (ja)
AU (1) AU763185B2 (ja)
BR (1) BR0007448A (ja)
CA (1) CA2356440A1 (ja)
CY (1) CY1107461T1 (ja)
DE (1) DE60025698T2 (ja)
DK (1) DK1144000T3 (ja)
ES (1) ES2255968T3 (ja)
IL (1) IL143824A0 (ja)
NO (1) NO326996B1 (ja)
NZ (1) NZ512712A (ja)
SE (1) SE9900043D0 (ja)
WO (1) WO2000041715A1 (ja)
ZA (1) ZA200105274B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008513493A (ja) * 2004-09-21 2008-05-01 バイオニューメリック・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド 腎臓透析を受ける患者を治療するための方法及び組成物

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1466916B1 (en) 2002-09-09 2007-10-24 Trigen Limited Peptide boronic acids useful in making salts thereof
US7112572B2 (en) 2002-09-09 2006-09-26 Trigen Limited Multivalent metal salts of boronic acids
CN105115949B (zh) * 2005-12-21 2018-06-22 梅索斯卡莱科技公司 分析装置、方法和试剂
CA3122671A1 (en) 2005-12-21 2008-05-15 Meso Scale Technologies, Llc. Assay apparatuses, methods and reagents
US20070155672A1 (en) * 2006-01-05 2007-07-05 Markus Voges Sterilized peritoneal dialysis solutions containing heparin
ES2647775T3 (es) * 2011-08-02 2017-12-26 Medtronic, Inc. Sistema de hemodiálisis que tiene una trayectoria de flujo con un volumen distensible controlado
US9623164B2 (en) 2013-02-01 2017-04-18 Medtronic, Inc. Systems and methods for multifunctional volumetric fluid control
US10010663B2 (en) 2013-02-01 2018-07-03 Medtronic, Inc. Fluid circuit for delivery of renal replacement therapies
US10850016B2 (en) 2013-02-01 2020-12-01 Medtronic, Inc. Modular fluid therapy system having jumpered flow paths and systems and methods for cleaning and disinfection
US10874787B2 (en) 2014-12-10 2020-12-29 Medtronic, Inc. Degassing system for dialysis
US9713665B2 (en) 2014-12-10 2017-07-25 Medtronic, Inc. Degassing system for dialysis
US10098993B2 (en) 2014-12-10 2018-10-16 Medtronic, Inc. Sensing and storage system for fluid balance
US11278654B2 (en) 2017-12-07 2022-03-22 Medtronic, Inc. Pneumatic manifold for a dialysis system
US11033667B2 (en) 2018-02-02 2021-06-15 Medtronic, Inc. Sorbent manifold for a dialysis system
US11110215B2 (en) 2018-02-23 2021-09-07 Medtronic, Inc. Degasser and vent manifolds for dialysis

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178398B (en) * 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
US4489535A (en) * 1980-10-02 1984-12-25 Veltman Preston Leonard Materials and method for preparing dialysis solutions containing bicarbonate ions
GR870129B (en) * 1987-01-27 1987-02-04 Giatzidis Ippokratis Stable bicarbonate - glycylglycine dialysate for hemodialysis and peritoneal dialysis
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
US5549674A (en) * 1992-03-02 1996-08-27 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions of a bioartificial kidney suitable for use in vivo or ex vivo
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
DE4321444A1 (de) * 1993-06-28 1995-01-05 Bernd Prof Dr Clement Pharmazeutische Zubereitung
US5380299A (en) * 1993-08-30 1995-01-10 Med Institute, Inc. Thrombolytic treated intravascular medical device
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
DE4443390A1 (de) * 1994-12-06 1996-06-13 Basf Ag Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten
KR19980702112A (ko) * 1995-02-10 1998-07-15 페라 스타르크,요헨 카르크 트롬빈 억제제
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
SE9600216D0 (sv) * 1996-01-18 1996-01-18 Hans Arne Hansson Styrning av läkningsprocesser
CZ291690B6 (cs) * 1996-02-13 2003-05-14 Akzo Nobel N. V. Inhibitory serinové proteázy a farmaceutický prostředek
EP0884325A1 (en) * 1997-04-24 1998-12-16 Akzo Nobel N.V. Thrombin inhibitors containing a peptidyl heterocycle
CA2288224A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Mary George Johnson Antithrombotic agents
AU7270798A (en) * 1997-05-01 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
WO1998050420A1 (en) * 1997-05-02 1998-11-12 Akzo Nobel N.V. Serine protease inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008513493A (ja) * 2004-09-21 2008-05-01 バイオニューメリック・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド 腎臓透析を受ける患者を治療するための方法及び組成物

Also Published As

Publication number Publication date
US20050153904A1 (en) 2005-07-14
EP1144000A1 (en) 2001-10-17
BR0007448A (pt) 2001-10-16
EP1144000B1 (en) 2006-01-25
CN1354673A (zh) 2002-06-19
AU2140900A (en) 2000-08-01
IL143824A0 (en) 2002-04-21
SE9900043D0 (sv) 1999-01-11
US20090192137A1 (en) 2009-07-30
KR100840452B1 (ko) 2008-06-20
US20030042202A1 (en) 2003-03-06
US20080004225A1 (en) 2008-01-03
AU763185B2 (en) 2003-07-17
JP4054533B2 (ja) 2008-02-27
NZ512712A (en) 2004-09-24
ES2255968T3 (es) 2006-07-16
NO20013301D0 (no) 2001-07-03
NO20013301L (no) 2001-07-03
NO326996B1 (no) 2009-03-30
WO2000041715A1 (en) 2000-07-20
ATE316384T1 (de) 2006-02-15
CA2356440A1 (en) 2000-07-20
CY1107461T1 (el) 2012-12-19
DE60025698T2 (de) 2006-10-19
ZA200105274B (en) 2002-09-26
CN100387296C (zh) 2008-05-14
DE60025698D1 (de) 2006-04-13
KR20010093250A (ko) 2001-10-27
DK1144000T3 (da) 2006-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20050153904A1 (en) Dialysis method
US8864699B2 (en) High citrate dialysate and uses thereof
Ash et al. Push‐pull sorbent‐based pheresis and hemodiabsorption in the treatment of hepatic failure: preliminary results of a clinical trial with the BioLogic‐DTPF System
Mejak et al. Argatroban usage for anticoagulation for ECMO on a post-cardiac patient with heparin-induced thrombocytopenia
Davenport Optimization of heparin anticoagulation for hemodialysis
Wiegmann et al. Long-term comparisons of citrate and heparin as anticoagulants for hemodialysis
Fischbach et al. Hemodialysis in children: principles and practice
Markwardt et al. Hirudin as anticoagulant in experimental hemodialysis
Ashouri Regional sodium citrate anticoagulation in patients with active bleeding undergoing hemodialysis
RU2567043C1 (ru) Раствор для перитонеального диализа
MXPA01007006A (es) Nuevo metodo de dialisis
Thornhill et al. Current Status Of Hemodialysis In Veterinary Medicine And The Development Of The Canine Animal Model For Hemodialysis-Related Disorders In Man
EP2826476B1 (en) Calcium-free dialysis fluid
Benz et al. Technical Aspects of hemodialysis in Children
Cicchetti et al. Dialysis treatment using an ethylene vinyl alcohol membrane and no anticoagulation for chronic uremic patients
Rohatgi et al. Continuous Renal Replacement Therapy: Basics and Prescriptions
Ligeyo The Principles And Practice Of Haehodialysis: The Experience At The Kenyatta National Hospital
JP2005046377A (ja) 血液体外循環回路用抗凝固剤
Trainor et al. DIALYTIC THERAPY IN THE INTENSIVE CARE SETTING

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050506

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20050805

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20050812

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20051107

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060817

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20061116

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20061124

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070214

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070309

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20070323

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20070501

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070831

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20071115

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20071210

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101214

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101214

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111214

Year of fee payment: 4

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees