CN1331674A - 磺酰胺异羟肟酸酯 - Google Patents

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罗兰·约瑟夫·比莱迪尔
克里斯·艾伦·布罗卡
杰弗里·艾伦·坎贝尔
陈坚·杰弗里
沙仑·马里·丹克沃德特
纳西·德拉特
莱斯莉·安·鲁滨逊
基思·阿德里安·默里·沃克
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Abstract

本发明涉及式(Ⅰa)的磺酰胺衍生物，(其中R为－CH(R2)Ar1或－CH(R2)CH=CHAr1,和如权利要求所限定的其它变化型),其为前胶原C－蛋白酶抑制剂,含有它们的药物组合物、其用途、中间体和用于制备这些化合物的方法。

Description

磺酰胺异羟肟酸酯
本发明涉及抑制前胶原C-蛋白酶的某些磺酰胺衍生物，含有它们的药物组合物，其用途，和用于制备这些化合物的方法和中间体。
胶原是***的膜内成分。如今已经有十九种胶原被验明。I，II，和III型是组织的主要胶原成分。这些胶原如具有氨基-和羧基-端肽外延的前胶原前药分子，也称为前区那样合成。这些前区典型地依赖前胶原分子的分泌而裂解，得到可能与高度结构化的胶原纤维有关的成熟胶原分子，((参见，例如，Fessler和Fessler，生物化学年评.47，129，(1978)；Kivirikko等，细胞外基质生物化学(1984)和Kuhn，胶原类型的结构和功能(编辑Mayne，R和Burgeson，R.E.)，Academic Press，Inc.，Orlando，Florida，pp.1-42(1987))。已经证实，过量胶原沉积与许多纤维变性疾病如间质性肺纤维化，中枢周纤维变性，肌肉周纤维变性，肾纤维化，心内膜硬化，肝炎，急性呼吸道窘迫综合症，关节炎，膀胱纤维化，腱手术，角膜结疤，手术粘连，硬皮病，慢性同种移植排异，血液透析旁路纤维变性，肝纤维化和再狭窄有关。这些疾病的特征是阻止蛋白酶解的纤维性间质胶原过度沉积，从而导致纤维变性的症状。因此，抑制这些胶原的病理性沉积将有助于这些疾病的治疗。
最近的研究表明，C-蛋白酶是催化I，II和III型胶原的C-肽裂解的主要酶，因而有助于功能性胶原纤维的形成((参见，Fertala等，生物化学杂志，269，11584，(1994))。所以需要提供前胶原C-蛋白酶抑制剂，并提供对付由这些胶原过度沉积所介导的疾病的手段。本发明的化合物符合这一需要和相关需要。
在第一个方面，本发明提供了选自下组由式(Ia)表示的化合物的磺酰胺衍生物：
Figure A9981493700131
其中：
R1为烷基，卤代烷基，杂烷基，环烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂环基烷基，环烷基烷基，-(亚烷基)-C(O)-X(其中X是烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基，烷氧基，环烷氧基，环烷基烷氧基，杂烷氧基，芳烷基氧基，或杂芳烷基氧基)，或-C(＝NR’)NHSO2R”(其中R’是氢或烷基，而R”是烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，或杂环基烷基)；R为-CH(R2)Ar1或-CH(R2)CH＝CHAr1，其中R2是氢或烷基；Ar1是芳基或杂芳基；Ar2是：
(i)式(a)的苯环：
Figure A9981493700132
其中：R3和R7互相独立地是氢，烷基，烷硫基，或卤素；R4和R6互相独立地是氢，烷基，或卤素；R5是烷基，卤代烷基，杂环基，烷硫基，芳硫基，芳烷硫基，杂芳硫基，杂芳烷硫基，环烷硫基，环烷基烷硫基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，环烷氧基，环烷基烷氧基，烷氧羰基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳烷基磺酰基，环烷基磺酰基，环烷基烷基磺酰基，或-Y-(亚烷基)-C(O)-Z[其中Y是键，-NRa-，-O-，或-S(O)n-(其中n是0至2)，Ra是氢或烷基，而Z是烷氧基，羟基，氨基，一取代的氨基，或二取代的氨基]；或R5和R4一起形成-O-(CR8R9)n-，其中n是2或3，各个R8和R9互相独立地是氢或烷基；或与R5和R4连接的碳原子与苯并呋喃环的C2-C3碳原子稠合；条件是R2，R4，R6，和R7中的至少两个不同时为氢；或(ii)式(b)的萘环：
Figure A9981493700141
其中：R10是氢，烷基，烷氧基，或卤素；和R11是氢，烷基，卤代烷基，烷硫基，烷氧基，烷氧羰基，芳氧基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基或烷基磺酰基，条件是R10和R11两者不能同时为氢；和其药物可接受的盐，前药，单独的异构体，和异构体的混合物。定义
除非另有说明，用于本说明书和权利要求的下列术语具有下面得到的含义：
“烷基”指1-6个碳原子的直链饱和一价烃基，或3-6个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基，戊基等。
“亚烷基”指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基，或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。
“烯基”指含有至少一个双键的2-6个碳原子的直链一价烃基，或3-6个碳原子的支链一价烃基，例如乙烯基、丙烯基等。
“卤代”指氟代、氯代、溴代或碘代，优选氟代和氯代。
“卤代烷基”指被一个或更多的相同的或不同的卤素原子取代的烷基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等。
“环烷基”指3-7个环原子的饱和一价环烃基。环烷基可以任选独立地被一、二或三个选自烷基，卤代烷基，卤素，硝基，氰基，任选取代的苯基，任选取代的杂芳烷基，-OR(其中R是氢，烷基，或卤代烷基)，-NRR’(其中R和R’独立地是氢或烷基)，或-C(O)R(其中R是氢，烷基，或任选取代的苯基)的取代基取代。更具体地，术语环烷基包括，例如，环丙基，环己基，1，2-二羟基环丙基等。
“一取代氨基”指基团-NHR，其中R为烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，羟基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂环基，或杂环基烷基，例如甲基氨基，乙基氨基，苯基氨基，苄基氨基，二苄基氨基等。
“二取代氨基”指基团-NRR′，其中R和R′独立为烷基，卤代烷基，氰基烷基，环烷基，环烷基烷基，羟基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂环基，或杂环基烷基，或R和R’与它们所连接的氮原子一起形成杂环。有代表性的例子包括但不限于二甲基氨基，甲基乙基氨基，二(1-甲基乙基)氨基，哌嗪基等。
“一烷基氨基”指基团-NHR，其中R是烷基，例如，甲基氨基，乙基氨基，等等。
“二烷基氨基”指基团-NRR’，其中R和R’互相独立地是烷基。代表性的例子包括，但不限于，二甲基氨基，甲基乙基氨基，二(1-甲基乙基)氨基，等等。
“芳基”指6-10个环原子的一价单环或双环芳烃，芳基可以任选被一个或更多的取代基取代，优选一个、两个或三个取代基，其中取代基选自烷基，卤代烷基，烷基硫，杂烷基，卤素，硝基，氰基，任选取代的苯基，杂芳基，杂环基，羟基，烷氧基，卤代烷基，任选取代的苯氧基，杂芳氧基，亚甲基二氧基，亚乙二氧基，-C(O)R(其中R为烷基，任选取代的苯基)，-(亚烷基)n-COOR(其中n是0或1，R为氢，烷基，任选取代的苯基烷基，或杂芳烷基)，-NRaR′b(其中Ra和Rb互相独立选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，羟基烷基，任选取代的苯基，或杂芳基)，-NRaCORb(其中Ra是氢或烷基，和Rb是氢，烷基，卤代烷基，或任选取代的苯基)，-S(O)nR[其中n为0-2的整数，R为氢(条件是n为0)，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，任选取代的苯基，任选取代的苯基烷基，或杂芳基]，-SO2NRaRb(其中Ra和Rb互相独立地为氢，烷基，羟基烷基，或任选取代的苯基，或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成杂环)，-NRSO2R′(其中R为氢或烷基，R′为烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，任选取代的苯基，任选取代的苯基烷基，或杂芳基)，-NRSO2NR’R”(其中R是氢或烷基，R’和R”互相独立地是氢，烷基，或羟基烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环)，或-(亚烷基)n-CONRaRb(其中n是0或1，Ra和Rb互相独立地为氢，烷基，或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成杂环)。更具体的术语芳基包括但不限于苯基，1-萘基，2-萘基，和它们的衍生物。
“任选取代的苯基”指独立被一个、两个或三个取代基任选取代的苯基，优选一个或两个取代基，其中取代基选自烷基，卤代烷基，硫烷基，羟基烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，羧基，烷氧羰基，氨基，亚甲基二氧基，亚乙二氧基，-COR(其中R为烷基)，-COOR(其中R为烷基)，-NRaR′b(其中Ra和Rb互相独立选自氢或烷基)，-NRaCORb(其中Ra是氢或烷基，和Rb是烷基，卤代烷基，或任选取代的苯基)，或-CONRaRb(其中Ra和Rb互相独立地为氢或烷基)。更具体的术语芳基包括但不限于苯基，1-萘基，2-萘基，和它们的衍生物。
“杂芳基”指含有一、二或三个选自N、O或S的环杂原子并且其余环原子为碳的5-10个环原子的一价单环或双环芳基。该芳基任选任选独立被一个或更多的取代基取代，优选一个或两个取代基，其中取代基选自烷基，卤代烷基，杂烷基，卤素，氰基，-OR(其中R为氢，烷基，卤代烷基，任选取代的苯基，或任选取代的杂芳基)，-NR′R″(其中R′和R″互相独立地是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，羟基烷基，或任选取代的苯基)，-C(O)R(其中R为氢，烷基，或任选取代的苯基)，-(亚烷基)n-COOR(其中n是0或1，R为氢，烷基，或任选取代的苯基烷基，或任选取代的杂芳烷基)，-S(O)nR [其中n为0-2的整数，R为氢(条件是n为0)，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，任选取代的苯基，任选取代的苯基烷基，或任选取代的杂芳基]，-SO2NR’R”(其中R’和R”互相独立地是氢，烷基，羟基烷基，或任选取代的苯基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环)，-NRC(O)R’(其中R是氢或烷基，R’是烷基，卤代烷基，或任选取代的苯基)，-NRSO2NR’(其中R是氢或烷基，R’是烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，任选取代的苯基，任选取代的苯基烷基，或任选取代的杂芳基)，-NRSO2NR’R”(其中R是氢或烷基，R’和R”互相独立地是氢或烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环)，-(亚烷基)n-CONR′R″(其中n是0或1，R′和R″独立选自氢或烷基，或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环)，或氨基保护基。更具体的术语杂芳基包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，***基，咪唑基，异噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并***基，吲哚基，异吲哚基，苯并噁唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，苯并噻吩基，二苯并呋喃，和苯并二氮杂吖庚因-2-酮-5-基和它们的衍生物。
“杂环基”指具有3-8个环原子的饱和或不饱和环基，其中一个或两个环原子选自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余环原子为碳，其中一个或两个碳原子可以任选被羰基取代。杂环可以任选独立被一个、两个或三个取代基取代，其中取代基选自烷基，卤代烷基，卤素，硝基，氰基，任选取代的苯基，任选取代的杂芳基，任选取代的苯基烷基，任选取代的杂芳烷基，-OR(其中R为氢，烷基或卤代烷基)，-NR′R″(其中R′和R″独立选自氢或烷基)，-C(O)R(其中R为氢，烷基，杂烷基，或芳氧基烷基)，-COOR(其中R为氢，烷基，芳基，芳烷基，杂芳烷基)，-(亚烷基)-COOR(其中R为氢，烷基，任选取代的苯基，任选取代的苯基烷基，或任选取代的杂芳烷基)，-CONR′R″或-(亚烷基)-COOR’R”(其中R′和R″独立选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，芳基，芳烷基，杂芳基)，-S(O)nR[其中n为0-2的整数，R为氢(条件是n为0)或烷基]，烷氧羰基，-NRC(O)R’(其中R是氢或烷基，R’是氢或烷基)，-NRSO2R’(其中R是氢或烷基，R’是烷基)，-NRSO2NR’R”(其中R，R’和R”互相独立地是氢或烷基)，或氨基保护基。杂环也可以任选与如上定义的芳基环稠合。更具体地，术语杂环包括但不限于四氢吡喃基，哌啶子基，哌嗪，吗啉基和硫代吗啉基，硫代吗啉-1-氧化物，硫代吗啉-1，1-二氧化物，和其衍生物。
“杂烷基”指如上所定义的烷基，环烷基，或环烷基烷基，带有选自-NRaRb，-ORc，或-S(O)nRd的取代基，其中n为0-2的整数，Ra为氢，烷基，或-COR(其中R为氢，烷基，或卤代烷基)，Rb为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环基烷基，杂环基羟基烷基，-COR(其中R为氢，烷基，或卤代烷基，一取代的氨基烷基，芳氧基烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基烷基，或-(亚烷基)-C(O)-X(其中X是烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，或杂环基烷基)，-SO2R(其中R为烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基氨基，一取代的氨基，二取代的氨基)，-COOR(其中R为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳烷基，或杂环基烷基)，-CONR′R″或-(亚烷基)-COOR’R”(其中R′和R″独立选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，或-SO2R(其中R为烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环基烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，或R’和R”与其所连接的氮原子一起形成杂环基)；Rc是氢，烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基烷基，-COR(其中R为烷基，卤代烷基或杂环基)，或-CONR′R″(其中R′和R″独立选自氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基)；Rd是氢(条件是n为0)，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环基烷基，氨基，一取代的氨基，或二取代的氨基。代表性的例子包括但不限于羟甲基，2-羟基乙基，2-甲氧基乙基苄氧基甲基，噻吩-2-基硫甲基等。
“芳烷基”指-RaRb，其中Ra为亚烷基，Rb为如上所定义的芳基，例如苄基，苯基乙基，3-(3-氯苯基)-2-甲基苯基等。
“芳烯基”指基团-RaRb，其中Ra为烯基，Rb为如上所定义的芳基，例如3-苯基-2-丙烯基等。
“杂芳烷基”指基团-RaRb，其中Ra为亚烷基，Rb为如上所定义的杂芳基，例如吡啶-3-基甲基，3-(苯并呋喃-2-基)丙基，等等。
“杂芳烯基”指基团-RaRb，其中Ra为烯基，Rb为如上所定义的杂芳基，例如吡啶-3-基丙烯-2-基，等等。
“杂环基烷基”指基团-RaRb，其中Ra为亚烷基，Rb为如上所定义的杂环基，例如四氢吡喃-2-基甲基，4-甲基哌嗪-1-基乙基，2-或3-哌啶基甲基，等等。
“环烷基烷基”指基团-RaRb，其中Ra为亚烷基，Rb为如上所定义的环烷基，例如环丙基甲基，环己基丙基，3-环己基-2-甲基丙基等。
“烷氧基”，“芳氧基”，“芳烷氧基”，或“杂芳烷氧基”指基团-OR，其中R分别是如上定义的烷基，芳基，芳烷基，或杂芳烷基，例如甲氧基，苯氧基，吡啶-2-基甲氧基，苄氧基等。
“羟基烷基”指带有一个或多个，优选一，二或三个羟基取代的如上定义的烷基，条件是如果存在两个羟基，它们不同在同一个碳原子上。代表性的例子包括但不限于2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，2，3-二羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-羟基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基，和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基，2，3-二羟基丙基，和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。
“任选的”或“任选”指随后描述的事件或情况可以但不是必须发生，该描述包括事件或情况发生的情形与其不发生的情形。例如，“任选被烷基一或二取代的杂环基”指烷基可以但不是必须存在，该描述包括杂环基被烷基一或二取代的情况，和杂环基不被烷基取代的情况。
″氨基保护基团″指在合成反应过程中保护氮原子不发生其它不需要反应的那些有机基团，例如苄基，苄氧基羰基(CBZ)，叔丁氧基羰基(BOC)，三氟乙酰基，2-三甲基硅烷基乙磺酰基(SES)等。
具有相同的分子式、但其原子结合的性质或顺序、或其原子空间排列不同的化合物被定义为“异构体”。其原子空间排列不同的异构体被定义为“立体异构体”。不互为镜像的立体异构体被定义为“非对映异构体”，互为非可叠加的镜像的立体异构体被定义为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心，如果碳原子被结合到四个不同的基团上，可能为一对对映异构体。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型，其被描述为Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则，或者特征在于分子旋转偏振光平面的方式，其被定义为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以单独的对映异构体存在，或以它们的混合物形式存在。含有对映异构体相等比例的混合物被称为“外消旋混合物”。
本发明的化合物可以具有一个或更多的不对称中心；因此这些化合物可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为它们的混合物制备。除非另有说明，在说明书和权利要求书中具体化合物的描述和命名包括单独的对映异构体和它们外消旋或其它的混合物。立体化学的测定和立体异构体的分离方法为本领域公知技术(参见J.March，John Wiley和Sons的“高等有机化学”(第4版)第4章的讨论，纽约，1992)。
“药物可接受的赋型剂”指用于制备药物组合物的赋型剂，即通常为安全、无毒，不在生理、或其它方面引起不必要的作用，包括兽用药及人用药可接受的赋型剂。用于本说明书和权利要求书的“药物可接受的赋型剂”包括一种和超过一种的这些赋型剂。
化合物的“药物可接受的盐”指具有母体化合物所需药理活性，并且在药理上可接受的盐。这些盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸形成的盐，无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；与有机酸形成的盐，有机酸例如乙酸，丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙烷-二磺酸，2-羟基乙烷磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羟萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，己二烯二酸等；或(2)当母体化合物中存在酸保护形成的盐，其或被金属离子取代，例如碱金属离子、碱土碱金属离子或铝离子；或与有机碱配位，如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨基丁三醇(tromethamine)，N-甲基葡糖胺等。
“前药”指当这些前体药物给药哺乳动物受试者，在体内能释放按照式(I)的活性母体药物的化合物。式(I)化合物的前体药物的制备是通过以某种方式修饰式(I)化合物存在的官能团，以使该修饰在体内裂开，释放母体化合物。前体药物包括式(I)化合物的羟基、氨基，或巯基结合到任何基团上的式(I)化合物，其在体内开裂，重新分别生成游离羟基、氨基或巯基。前药的例子包括但不限于式(I)化合物中羟基官能团的酯(例如乙酸酯，甲酸酯，和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)等。
“治疗有效量”指当给哺乳动物治疗疾病给药的化合物的量，足以有效治疗疾病。该“治疗有效量”会根据化合物、疾病及其严重程度、治疗哺乳动物的年龄、体重等而改变。
本发明化合物的命名和编号在下面说明。
Figure A9981493700211
用于本申请中的命名法以IUPAC命名法为基础，例如式(I)化合物，
其中R1为-CH(CH3)2，R为-CH(R2)Ar1，其中R2是氢，Ar1是3，4-亚甲基二氧基苯基，Ar2是4-甲氧基苯基，而与R1连接的碳原子的立体化学是(R)，其被命名为N-羟基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺。
其中R1为-CH2OH，R为-CH(R2)Ar1，其中R2是氢，Ar1是吲哚-5-基，Ar2是2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基，而与R1连接的碳原子的立体化学是(R)，其被命名为N-羟基-2(R)-[(1H-吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酰胺。
本发明最宽的定义在上面得到，某些式(Ia)化合物是优选的。
Figure A9981493700212
I.更具体地，优选的一组式(Ia)化合物是这样的化合物，其中：
R为-CH(R2)Ar1，其中R2是氢。(a)在优选的组(I)中，更优选的一组化合物是这样的化合物，其中：
Ar1是杂芳基，Ar2是式(a)的苯环。
(i)在更优选的一组化合物(I)(a)中，还更优选的一组化合物是这样的化合物，其中：R3和R7互相独立地是烷基，烷硫基，或卤素；R4是氢，烷基，或卤素；R5是烷基，卤代烷基，烷硫基，烷氧基，烷氧羰基，芳氧基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或烷基磺酰基；和R6是氢；更优选地，R3和R7互相独立地是烷基或卤素；R4是烷基；和R5是烷基，烷氧基，或卤素。
在这些优选的、更优选的和还更优选组的化合物中，特别优选的一组化合物是这样的化合物，其中：Ar1是杂芳基环，优选地是任选取代的吲哚基或咪唑基，更优选地是吲哚-5-基，1-甲基吲哚-5-基，3-乙酰基吲哚-5-基，3-丙酰基吲哚-5-基，3-(2-甲基丙酰基)吲哚-5-基，咪唑-5-基，2-甲基苯并咪唑-5-基，或苯并咪唑-5-基；R3和R7互相独立地是烷基或卤素，更优选地是甲基，氯或溴；R4是氢或烷基，优选地是甲基；和R5是烷基，烷氧基，或卤素，优选地是甲基，甲氧基，氯，或溴；更优选地，R3，R3和R7是甲基，而R5是甲氧基，氯或溴。
在这些优选的、更优选的和特别优选组的化合物中，更加特别优选的一组化合物是这样的化合物，其中：
R1是烷基，芳烷基，杂烷基，或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，或杂环基，
更优选地是2-丙基，羟甲基，叔丁氧基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，2-酰胺基丙基(amidopropyl)，乙酰氧基甲基，苄基，甲氧基甲基，或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是2-或4-吡啶基甲基氨基，1-烷氧羰基吡啶-4-基氨基，任选取代的苄基氨基，4-任选取代的苄氧羰基哌嗪-1-基，4-任选取代的苯基哌嗪-1-基，4-烷氧羰基哌嗪-1-基，或4-任选取代的杂芳基哌嗪-1-基，
最优选地是2-丙基，羟甲基，叔丁氧基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，2-酰胺基丙基，乙酰氧基甲基，苄基，甲氧基甲基，2-(2-或4-吡啶基甲基氨基羰基)乙基，2-(1-乙氧羰基吡啶-4-基氨基羰基)-乙基，2-(苄基氨基羰基)乙基，2-(4-苄氧羰基哌嗪-1-基羰基)乙基，2-(4-苯基哌嗪-1-基羰基)乙基，2-(4-甲氧羰基哌嗪-1-基羰基)乙基，2-(4-乙酰基哌嗪-1-基羰基)乙基，或2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基羰基)乙基。
在这些优选的，更优选的和特别优选组的化合物中，另外更加特别优选的一组化合物是这样的化合物，其中：
R1是卤代烷基，或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，或杂环基，
更优选地是甲基磺酰基氨基甲基，苯基磺酰基氨基甲基，(3-硝基苯基)CH2SO2NHCH2，甲基羰基氨基甲基，4-(甲氧羰基)苯基羰基氨基甲基，2-(吡咯-1-基)苯基羰基氨基甲基，3-氰基苯基氨基羰基氨基甲基，噻吩-2-基羰基氨基甲基，苯基羰基氨基甲基，(C6H5)CHCH3NHCO(C2H4)CONHCH2，(4-甲氧基苯基)CO(C2H4)CONHCH2，4-氯苯基磺酰基氨基羰基氨基甲基，5-(乙酰基)噻吩-2-基羰基氨基甲基，吡啶-3-基羰基氨基甲基，(3，4，5-三甲氧基苯基)C2H4CONHCH2，3-甲氧基苯基氨基羰基氨基甲基，(苯氧基)CH(CH2CH3)CONHCH2，1-(乙氧羰基)哌啶-4-基氨基甲基羰基氨基甲基，3-(苄氧羰基氨基)丙基，2-[(二苯基)甲基氨基羰基]乙基，2-[2-(甲基)丁基氨基羰基]乙基，或2-[(C6H5)CHCH3NHCO]乙基。
(ii)在更优选的一组化合物(I)(a)中，另外更加优选的一组化合物是这样的化合物，其中：R4和R6是氢；R3和R7互相独立地是烷基或卤素；而R5是烷基，卤代烷基，烷硫基，烷氧基，烷氧羰基，芳氧基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或烷基磺酰基；
更优选地，R3是烷基；R5是烷基，烷氧基，或卤素；而R7是烷基或卤素。
在这些优选的、更优选的和还更优选组的化合物中，特别优选的一组化合物是这样的化合物，其中：Ar1是杂芳基环，优选地是任选取代的吲哚基或咪唑基，更优选地是吲哚-5-基，1-甲基吲哚-5-基，3-乙酰基吲哚-5-基，3-丙酰基吲哚-5-基，3-(2-甲基丙酰基)吲哚-5-基，咪唑-5-基，2-甲基苯并咪唑-5-基，或苯并咪唑-5-基；R3是烷基，优选地是甲基；R5是烷基，烷氧基，或卤素，优选地是甲基，甲氧基，氯，或溴；而R7是烷基，或卤素，优选地是甲基，氯，或溴；更优选地，R3和R7是甲基，而R5是甲氧基，氯或溴。
在这些优选的、更优选的和特别优选组的化合物中，更加特别优选的一组化合物是这样的化合物，其中：
R1是烷基，芳烷基，杂烷基，或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，或杂环基，
更优选地是2-丙基，羟甲基，叔丁氧基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，2-酰胺基丙基，乙酰氧基甲基，苄基，甲氧基甲基，或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是2-或4-吡啶基甲基氨基，1-烷氧羰基吡啶-4-基氨基，任选取代的苄基氨基，4-任选取代的苄氧羰基哌嗪-1-基，4-任选取代的苯基哌嗪-1-基，4-烷氧羰基哌嗪-1-基，或4-任选取代的杂芳基哌嗪-1-基，
最优选地是2-丙基，羟甲基，叔丁氧基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，2-酰胺基丙基，乙酰氧基甲基，苄基，甲氧基甲基，2-(2-或4-吡啶基甲基氨基羰基)乙基，2-(1-乙氧羰基吡啶-4-基氨基羰基)-乙基，2-(苄基氨基羰基)乙基，2-(4-苄氧羰基哌嗪-1-基羰基)乙基，2-(4-苯基哌嗪-1-基羰基)乙基，2-(4-甲氧羰基哌嗪-1-基羰基)乙基，2-(4-乙酰基哌嗪-1-基羰基)乙基，或2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基羰基)乙基。
在这些优选的、更优选的和特别优选组的化合物中，另外更加特别优选的一组化合物是这样的化合物，其中：
R1是杂烷基或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，或杂环基，
更优选地是甲基磺酰基氨基甲基，苯基磺酰基氨基甲基，(3-硝基苯基)CH2SO2NHCH2，甲基羰基氨基甲基，4-(甲氧羰基)苯基羰基氨基甲基，2-(吡咯-1-基)苯基羰基氨基甲基，3-氰基苯基氨基羰基氨基甲基，噻吩-2-基羰基氨基甲基，苯基羰基氨基甲基，(C6H5)CHCH3NHCO(C2H4)CONHCH2，(4-甲氧基苯基)CO(C2H4)CONHCH2，4-氯苯基磺酰基氨基羰基氨基甲基，5-(乙酰基)噻吩-2-基羰基氨基甲基，吡啶-3-基羰基氨基甲基，(3，4，5-三甲氧基苯基)C2H4CONHCH2，3-甲氧基苯基氨基羰基氨基甲基，3-甲氧基苯基氨基羰基氨基甲基，(苯氧基)CH(CH2CH3)CONHCH2，1-(乙氧羰基)哌啶-4-基氨基甲基羰基氨基甲基，3-(苄氧羰基氨基)丙基，2-[(二苯基)甲基氨基羰基]乙基，2-[2-(甲基)丁基氨基羰基]乙基，或2-[(C6H5)CHCH3NHCO]乙基。(b)在优选的组(I)中，式(Ia)化合物更优选的一组化合物(I)(b)是这样的化合物，其中：
Ar1是芳基，Ar2是式(a)的苯环。
(i)在更优选的一组化合物(I)(b)中，还更优选的一组化合物是这样的化合物，其中：R3和R7互相独立地是烷基，烷硫基，或卤素；R4是氢，烷基，或卤素；R5是烷基，卤代烷基，烷硫基，烷氧基，烷氧羰基，芳氧基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或烷基磺酰基；和R6是氢。
在这些优选的、更优选的和还更优选组的化合物中，特别优选的一组化合物是这样的化合物，其中：Ar1是被一个或两个选自羟基、亚甲基二氧基、或甲氧羰基的取代基取代的苯基，更优选地是3，4-亚甲基二氧基苯基，3，4-二羟基苯基，或4-甲氧羰基苯基；R3和R7互相独立地是烷基或卤素，更优选地是甲基，氯或溴；R4是烷基，优选地是甲基；和R5是烷基，烷氧基，或卤素，优选地是甲基，甲氧基，氯，或溴；更优选地，R3，R4和R7是甲基，而R5是甲氧基，氯或溴。
在这些优选的、更优选的和特别优选组的化合物中，更加特别优选的一组化合物是这样的化合物，其中：
R1是烷基，芳烷基，杂烷基，或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，或杂环基，
更优选地是2-丙基，羟甲基，叔丁氧基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，2-酰胺基丙基，乙酰氧基甲基，苄基，甲氧基甲基，或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是2-或4-吡啶基甲基氨基，1-烷氧羰基吡啶-4-基氨基，任选取代的苄基氨基，4-任选取代的苄氧羰基哌嗪-1-基，4-任选取代的苯基哌嗪-1-基，4-烷氧羰基哌嗪-1-基，或4-任选取代的杂芳基哌嗪-1-基，
最优选地是2-丙基，羟甲基，叔丁氧基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，2-酰胺基丙基，乙酰氧基甲基，苄基，甲氧基甲基，2-(2-或4-吡啶基甲基氨基羰基)乙基，2-(1-乙氧羰基吡啶-4-基氨基羰基)-乙基，2-(苄基氨基羰基)乙基，2-(4-苄氧羰基哌嗪-1-基羰基)乙基，2-(4-苯基哌嗪-1-基羰基)乙基，2-(4-甲氧羰基哌嗪-1-基羰基)乙基，2-(4-乙酰基哌嗪-1-基羰基)乙基，或2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基羰基)乙基。
在这些优选的、更优选的和特别优选组的化合物中，另外更加特别优选的一组化合物是这样的化合物，其中：
R1是杂烷基或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，或杂环基，
更优选地是甲基磺酰基氨基甲基，苯基磺酰基氨基甲基，(3-硝基苯基)CH2SO2NHCH2，甲基羰基氨基甲基，4-(甲氧羰基)苯基羰基氨基甲基，2-(吡咯-1-基)苯基羰基氨基甲基，3-氰基苯基氨基羰基氨基甲基，噻吩-2-基羰基氨基甲基，苯基羰基氨基甲基，(C6H5)CHCH3NHCO(C2H4)CONHCH2，(4-甲氧基苯基)CO(C2H4)CONHCH2，4-氯苯基磺酰基氨基羰基氨基甲基，5-(乙酰基)噻吩-2-基羰基氨基甲基，吡啶-3-基羰基氨基甲基，(3，4，5-三甲氧基苯基)C2H4CONHCH2，3-甲氧基苯基氨基羰基氨基甲基，3-甲氧基苯基氨基羰基氨基甲基，(苯氧基)CH(CH2CH3)CONHCH2，1-(乙氧羰基)哌啶-4-基氨基甲基羰基氨基甲基，3-(苄氧羰基氨基)丙基，2-[(二苯基)甲基氨基羰基]乙基，2-[2-(甲基)丁基氨基羰基]乙基，或2-[(C6H5)CHCH3NHCO]乙基。
(ii)在组(I)(b)化合物中，还更加优选的另一组化合物是这样的化合物，其中：R4和R6是氢；R3和R7互相独立地是烷基或卤素；而R5是烷基，卤代烷基，烷硫基，烷氧基，烷氧羰基，芳氧基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或烷基磺酰基。
在这些优选的、更优选的和还更优选组的化合物中，特别优选的一组化合物是这样的化合物，其中：Ar1是被一个或两个选自羟基，亚甲基二氧基，或甲氧羰基的取代基取代的苯基，更优选地是3，4-亚甲基二氧基苯基，3，4-二羟基苯基，或4-甲氧羰基苯基；R3是烷基，优选地是甲基；R5是烷基，烷氧基，或卤素，优选地是甲基，甲氧基，氯，或溴；而R7是烷基，或卤素，优选地是甲基，氯，或溴；更优选地，R3和R7是甲基，而R5是甲氧基，氯或溴。
在这些优选的、更优选的和特别优选组的化合物中，更加特别优选的一组化合物是这样的化合物，其中：
R1是烷基，羟基烷基，芳烷基，卤代烷基，或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，或杂环基，
更优选地是2-丙基，羟甲基，叔丁氧基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，2-酰胺基丙基，乙酰氧基甲基，苄基，甲氧基甲基，或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是2-或4-吡啶基甲基氨基，1-烷氧羰基吡啶-4-基氨基，任选取代的苄基氨基，N-(任选取代的羰基)甲基氨基，N-(任选取代的酰胺基)甲基氨基，4-任选取代的苄氧羰基哌嗪-1-基，4-任选取代的苯基哌嗪-1-基，4-烷氧羰基哌嗪-1-基，或4-任选取代的杂芳基哌嗪-1-基，4-甲磺酰基-1-哌嗪-1-基，4-乙酰基哌嗪-1-基，4-任选取代的苯氧基哌嗪-1-基，
最优选地是2-丙基，羟甲基，叔丁氧基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，2-酰胺基丙基，乙酰氧基甲基，苄基，甲氧基甲基，2-(2-或4-吡啶基甲基氨基羰基)乙基，2-(1-乙氧羰基吡啶-4-基氨基羰基)-乙基，2-(苄基氨基羰基)乙基，2-(4-苄氧羰基哌嗪-1-基羰基)乙基，2-(4-苯基哌嗪-1-基羰基)乙基，2-(4-甲氧羰基哌嗪-1-基羰基)乙基，2-(4-乙酰基哌嗪-1-基羰基)乙基，或2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基羰基)乙基。
在这些优选的、更优选的和特别优选组的化合物中，另外更加特别优选的一组化合物是这样的化合物，其中：
R1是杂烷基或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，或杂环基，
更优选地是甲基磺酰基氨基甲基，苯基磺酰基氨基甲基，(3-硝基苯基)CH2SO2NHCH2，甲基羰基氨基甲基，4-(甲氧羰基)苯基羰基氨基甲基，2-(吡咯-1-基)苯基羰基氨基甲基，3-氰基苯基氨基羰基氨基甲基，噻吩-2-基羰基氨基甲基，苯基羰基氨基甲基，(C6H5)CHCH3NHCO(C2H4)CONHCH2，(4-甲氧基苯基)CO(C2H4)CONHCH2，4-氯苯基磺酰基氨基羰基氨基甲基，5-(乙酰基)噻吩-2-基羰基氨基甲基，吡啶-3-基羰基氨基甲基，(3，4，5-三甲氧基苯基)C2H4CONHCH2，3-甲氧基苯基氨基羰基氨基甲基，(苯氧基)CH(CH2CH3)CONHCH2，1-(乙氧羰基)哌啶-4-基氨基甲基羰基氨基甲基，3-(苄氧羰基氨基)丙基，2-[(二苯基)甲基氨基羰基]乙基，2-[2-(甲基)丁基氨基羰基]乙基，或2-[(C6H5)CHCH3NHCO]乙基。II.另一组优选的式(Ia)化合物是这样的化合物，其中：
R为-CH(R2)Ar1，其中R2是烷基。(a)在该组(II)中，更优选的一组化合物是这样的化合物，其中：
Ar1是杂芳基环，优选地是任选取代的吲哚基或咪唑基，更优选地是吲哚-5-基，1-甲基吲哚-5-基，3-乙酰基吲哚-5-基，3-丙酰基吲哚-5-基，3-(2-甲基丙酰基)吲哚-5-基，咪唑-5-基，2-甲基苯并咪唑-5-基，苯并咪唑-5-基；和Ar2是式(a)的苯环。(b)更优选的另一组化合物是这样的化合物，其中：
Ar1是芳基，优选地是被一个或两个选自羟基、亚甲基二氧基或甲氧羰基的取代基取代的苯基，更优选地是3，4-亚甲基二氧基苯基，3，4-二羟基苯基，或4-甲氧羰基苯基；和Ar2是式(a)的苯环。
(i)在更优选的一组化合物II(a)和(b)中，还更优选的一组化合物是这样的化合物，其中：R3和R7互相独立地是氢，烷基，烷硫基，或卤素，优选地是甲基，甲硫基，氯，或溴，更优选地是甲基，氯，或溴；R4是氢，烷基，或卤素，优选地是甲基，氯，或溴；R5是烷基，卤代烷基，烷硫基，烷氧基，烷氧羰基，芳氧基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或烷基磺酰基，优选地是烷基，烷氧基，或卤素，更优选地是甲基，甲氧基，氯，或溴；和R6是氢。
(ii)在II(a)和(b)组中还更加优选的另一组化合物是这样的化合物，其中：R3和R6是氢；R4和R7互相独立地是烷基或卤素，优选地是甲基，氯，或溴；而R5是烷基，卤代烷基，烷硫基，烷氧基，烷氧羰基，芳氧基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或烷基磺酰基，优选地是烷基，烷氧基，或卤素，更优选地是甲基，甲氧基，氯，或溴。
(iii)在II(a)和(b)组中还更加优选的另一组化合物是这样的化合物，其中：R4和R6是氢；R3和R7互相独立地是烷基或卤素；而R5是烷基，卤代烷基，烷硫基，烷氧基，烷氧羰基，芳氧基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或烷基磺酰基。
在上述优选的、更优选的和还更优选的(II)和(II)b组化合物中，特别优选的一组化合物是这样的化合物，其中：
R1是烷基，芳烷基，杂烷基，或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，或杂环基，
更优选地是2-丙基，羟甲基，叔丁氧基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，2-酰胺基丙基，乙酰氧基甲基，苄基，甲氧基甲基，或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是2-或4-吡啶基甲基氨基，1-烷氧羰基吡啶-4-基氨基，任选取代的苄基氨基，4-任选取代的苄氧羰基哌嗪-1-基，4-任选取代的苯基哌嗪-1-基，4-烷氧羰基哌嗪-1-基，或4-任选取代的杂芳基哌嗪-1-基，
最优选地是2-丙基，羟甲基，叔丁氧基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，2-酰胺基丙基，乙酰氧基甲基，苄基，甲氧基甲基，2-(2-或4-吡啶基甲基氨基羰基)乙基，2-(1-乙氧羰基吡啶-4-基氨基羰基)-乙基，2-(苄基氨基羰基)乙基，2-(4-苄氧羰基哌嗪-1-基羰基)乙基，2-(4-苯基哌嗪-1-基羰基)乙基，2-(4-甲氧羰基哌嗪-1-基羰基)乙基，2-(4-乙酰基哌嗪-1-基羰基)乙基，或2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基羰基)乙基。
在这些优选的、更优选的和更加优选的(II)组化合物中，另外特别优选的一组化合物是这样的化合物，其中：
R1是杂烷基或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，或杂环基，
更优选地是甲基磺酰基氨基甲基，苯基磺酰基氨基甲基，(3-硝基苯基)CH2SO2NHCH2，甲基羰基氨基甲基，4-(甲氧羰基)苯基羰基氨基甲基，2-(吡咯-1-基)苯基羰基氨基甲基，3-氰基苯基氨基羰基氨基甲基，噻吩-2-基羰基氨基甲基，苯基羰基氨基甲基，(C6H5)CHCH3NHCO(C2H4)CONHCH2，(4-甲氧基苯基)CO(C2H4)CONHCH2，4-氯苯基磺酰基氨基羰基氨基甲基，5-(乙酰基)噻吩-2-基羰基氨基甲基，吡啶-3-基羰基氨基甲基，(3，4，5-三甲氧基苯基)C2H4CONHCH2，3-甲氧基苯基氨基羰基氨基甲基，(苯氧基)CH(CH2CH3)CONHCH2，1-(乙氧羰基)哌啶-4-基氨基甲基羰基氨基甲基，3-(苄氧羰基氨基)丙基，2-[(二苯基)甲基氨基羰基]乙基，2-[2-(甲基)丁基氨基羰基]乙基，或2-[(C6H5)CHCH3NHCO]乙基。III.第三组优选的式(Ia)化合物是这样的化合物，其中：R是-CH(R2)Ar1其中R2是氢；Ar1是杂芳基；和Ar2是式(b)的萘环。IV.第四组优选的式(Ia)化合物是这样的化合物，其中：R是-CH(R2)Ar1其中R2是氢；Ar1是芳基；和Ar2是式(b)的萘环。V/VI.第五和第六组优选的式(Ia)化合物是这样的化合物，其中：R是-CH(R2)CH＝CHAr1其中R2是氢；Ar1是杂芳基；和Ar2是式(a)的苯环；或Ar1是杂芳基；和Ar2是式(b)的萘环。VII/VIII.第七和第八组优选的式(Ia)化合物是这样的化合物，其中：R是-CH(R2)CH＝CHAr1其中R2是氢；Ar1是芳基；和Ar2是式(a)的苯环；或Ar1是杂芳基；和Ar2是式(b)的萘环。
在上述优选的III-VIII组中，特别优选的一组化合物是这样的化合物，其中：
R1是烷基，芳烷基，杂烷基，或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，或杂环基，
更优选地是2-丙基，羟甲基，叔丁氧基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，2-酰胺基丙基，乙酰氧基甲基，苄基，甲氧基甲基，或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是2-或4-吡啶基甲基氨基，1-烷氧羰基吡啶-4-基氨基，任选取代的苄基氨基，4-任选取代的苄氧羰基哌嗪-1-基，4-任选取代的苯基哌嗪-1-基，4-烷氧羰基哌嗪-1-基，或4-任选取代的杂芳基哌嗪-1-基，
最优选地是2-丙基，羟甲基，叔丁氧基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，2-酰胺基丙基，乙酰氧基甲基，苄基，甲氧基甲基，2-(2-或4-吡啶基甲基氨基羰基)乙基，2-(1-乙氧羰基吡啶-4-基氨基羰基)-乙基，2-(苄基氨基羰基)乙基，2-(4-苄氧羰基哌嗪-1-基羰基)乙基，2-(4-苯基哌嗪-1-基羰基)乙基，2-(4-甲氧羰基哌嗪-1-基羰基)乙基，2-(4-乙酰基哌嗪-1-基羰基)乙基，或2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基羰基)乙基。
在上述优选的(III)-(VIII)组中，特别优选的一组化合物是这样的化合物，其中：
R1是杂烷基或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，或杂环基，
更优选地是甲基磺酰基氨基甲基，苯基磺酰基氨基甲基，(3-硝基苯基)CH2SO2NHCH2，甲基羰基氨基甲基，4-(甲氧羰基)苯基羰基氨基甲基，2-(吡咯-1-基)苯基羰基氨基甲基，3-氰基苯基氨基羰基氨基甲基，噻吩-2-基羰基氨基甲基，苯基羰基氨基甲基，(C6H5)CHCH3NHCO(C2H4)CONHCH2，(4-甲氧基苯基)CO(C2H4)CONHCH2，4-氯苯基磺酰基氨基羰基氨基甲基，5-(乙酰基)噻吩-2-基羰基氨基甲基，吡啶-3-基羰基氨基甲基，(3，4，5-三甲氧基苯基)C2H4CONHCH2，3-甲氧基苯基氨基羰基氨基甲基，(苯氧基)CH(CH2CH3)CONHCH2，1-(乙氧羰基)哌啶-4-基氨基甲基羰基氨基甲基，3-(苄氧羰基氨基)丙基，2-[(二苯基)甲基氨基羰基]乙基，2-[2-(甲基)丁基氨基羰基]乙基，或2-[(C6H5)CHCH3NHCO]乙基。
上述方案中特别优选的化合物如下所述。
本发明有代表性的化合物如下：I.式(Ia)和(Ib)化合物，其中R是-CH(R2)Ar1，而另一组定义如下：
Figure A9981493700321
CPD# 在*C上的立体化学 R2 R1 Ar1 Ar2 M.Pt℃ 质谱MH+
1 (R) H 2-丙基 吲哚-5-基 4-甲氧基苯基 105-107 439
2 (R) H (CH3)2CHCH2 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-溴苯基 117.8-119.2 499
3 (R) H 2-丙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2-甲氧基-6-萘基 152-153 487
4 (R) H CH3CO2CH2 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 78-81 547
5 (R) H 羟甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 167.3-168.1 467
6 (R) H 2-丙基 3，4-二羟基苯基 4-甲氧基苯基 88.5-92 425
7 (R) H 2-丙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-氯苯基 441
8 (R) H 2-丙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 162.3-163.6 437
9 (R) H 2-丙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-溴苯基 485
10 (R) H 苄基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 485
11 (R) H 2-丙基 吲哚-5-基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 103-106 474
12 (R) H 2-丙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 129-131 479
13 (R) H 2-丙基 3，4-二羟基苯基 2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基 144-146 521
CPD# 在*C上的立体化学 R2 R1 Ar1 Ar2 M.Pt℃ 质谱MH+
14 (R) H 羟甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，5-二甲基-4-氯苯基 457
15 (R) H 叔丁氧基甲基 吲哚-5-基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 517
16 (R) H 2-丙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 二苯并呋喃-4-基 172.5-175 497
17 (RS) H 乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-溴苯基 471
18 (RS) CH3 乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-溴苯基 485
19 (R) H 2-丙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，5-二甲基-4-氯苯基 466
20 (R) H 2-羟基乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 481
21 (R) H 2-丙基 4-(CH3OCO)苯基 4-甲氧基苯基 164-165 451.1
22 (R) H 2-丙基 1-(甲基)吲哚-5-基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 486
23 (R) H 2-丙基 3-硝基-4-甲基苯基 4-甲氧基苯基 452
24 (R) H 叔丁氧基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 523
25 (R) H 2-丙基 3-氟苯基 4-甲氧基苯基 159.8-162.8 411
26 (R) H 羟甲基 吲哚-5-基 2，5-二甲基-4-甲氧基苯基 448
27 (R) H 2-丙基 3-羟基-4-甲氧基苯基 4-甲氧基苯基 439
CPD# 在*C上的立体化学 R2 R1 Ar1 Ar2 M.Pt℃ 质谱MH+
28 (R) H 2-丙基 4-羟基苯基 4-甲氧基苯基 409
29 (R) H PhCONHCH2 4-(CH3OCO)苯基 4-甲氧基苯基 542
30 (R) H 2-丙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2-甲基-4-溴苯基 499
31 (R) H 2-丙基 4-甲基苯基 4-甲氧基苯基 169.6-170.5 407
32 (R) H (CH3)2CHCH2 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 137-138 493.21(IRMS)
33 (R) H 2-丙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，5，6-四甲基苯基 463
34 (R) H 苄基 吲哚-5-基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 522
35 (R) H 2-丙基 苯并咪唑-5-基 4-甲氧基苯基 433
36 (R) H 2-丙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，5-二甲基-4-甲氧基苯基 465
37 (R) H 羟甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 481
38 (R) H 2-丙基 2-(甲基)苯并咪唑-5-基 4-甲氧基苯基 447
39 (R) H 2-丙基 苯并噁唑-5-基 4-甲氧基苯基 434
40 (R) H 2-丙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，6-二甲基-4-甲氧基苯基 465
41 (R) H 羟甲基 吲哚-5-基 2，5-二甲基-4-氯苯基 452
42 (R) H 2-丙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 453
43 (R) H 2-丙基 4-羟基甲基苯基 4-甲氧基苯基 96-100 423
CPD# 在*C上的立体化学 R2 R1 Ar1 Ar2  M.Pt℃ 质谱MH+
44 (R) H 2-丙基 3-氨基-4-羟基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 64-65.5 465
45 (R) H C6H5SO2NHCH2 4-(CH3OCO)苯基 4-甲氧基苯基 578
46 (R) H 2-丙基 4-(C6H5SO2NH)苯基 4-甲氧基苯基 167.2-169.1 548
47 (R) H 吲哚-3-基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 524
48 (R) H C6H5CONHCH2 3-硝基苯基 4-甲氧基苯基 529
50 (R) H 苯基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 471
51 (R) H 2-丙基 4-(CH3CO)苯基 4-甲氧基苯基 164-164.9 435
52 (R) H 2-丙基 3，4-亚乙二氧基苯基 4-甲氧基苯基 141-144.5 451
53 (R) H 2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 711.4
54 (R) H 2-(吡啶-3-基甲基氨基羰基)乙基 3-氟苯基 4-甲氧基苯基 531.2
55 (R) H 2-[4-苯基哌嗪-1-基羰基]乙基 3-硝基-4-甲基苯基 4-甲氧基苯基 626.4
56 (R) H 2-[4-(甲氧羰基)哌嗪-1-基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 621.2
57 (R) H 2-[4-乙酰基哌嗪-1-基羰基]乙基 3-氟苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 593.4
CPD# 在*C上的立体化学 R2 R1 Ar1 Ar2 M.Pt℃ 质谱MH+
58 (R) H 2-[4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 649.4
59 (R) H 2-[4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基羰基]乙基 3-氟苯基 4-甲氧基苯基 581.2
60 (R) H 2-[1-(乙氧羰基)哌啶-4-基氨基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 621.2
61 (R) H 2-(硫代吗啉-4-基羰基)乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 552.2
62 (R) H 2-[1-(乙氧羰基)哌啶-4-基氨基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 663.2
63 (R) H 2-(苄基氨基羰基)乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 598.2
64 (R) H 2-[4-苯基哌嗪-1-基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 653.4
65 (R) H 2-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基羰基]乙基 3-氟苯基 4-甲氧基苯基 586.2
66 (R) H 2-(4-吡啶-4-基甲基氨基羰基)乙基 3-氟苯基 4-甲氧基苯基 531.2
67 (R) H 2-(苄基氨基羰基)乙基 3-氟苯基 4-甲氧基苯基 530.2
CPD# 在*C上的立体化学 R2 R1 Ar1 Ar2 M.Pt℃ 质谱MH+
68 (R) H 2-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基羰基]乙基 3-氟苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 628.4
69 (R) H 2-(4-乙酰基哌嗪-1-基羰基)乙基 3-氟苯基 4-甲氧基苯基 551.2
70 (R) H 2-(4-乙酰基哌嗪-1-基羰基)乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 619.4
71 (R) H 2-[1-(乙氧羰基)哌啶-4-基氨基羰基]乙基 3-氟苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 637.4
72 (R) H 苄基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 493.2063HRMS)
73 (R) H 2-丙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4，8-二甲氧基萘-1-基 517
74 (R) H 2-丙基 肉桂基 4-甲氧基苯基 419
75 (R) H 羟甲基 吲哚-5-基 2，6-二甲基-4-甲氧基苯基 448
76 (R) H 羟甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，6-二甲基-4-甲氧基苯基 164-165.9 453
77 (R) H (CH3)2CHCH2 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 137-138 478.19
78 (R) H 2-丙基 吲哚-5-基 2，6-二甲基-4-甲氧基苯基 115-121 460
79 (R) H 羟甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，5-二甲基-4-甲氧基苯基 135-147.2 433
80 (R) H 1-羟基乙基 吲哚-5-基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 409
CPD# 在*C上的立体化学 R2 R1 Ar1 Ar2 M.Pt℃ 质谱MH+
81 (R) H 2-丙基 3-[1-(羟基亚氨基)丙基]吲哚-5-基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 545
82 (R) H 2-丙基 苯并咪唑-5-基 2，5，6-三甲基-4-甲氧基苯基 475
83 (R) H 2-[4-(4-甲基苯基氨基羰基)哌嗪-1-基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 710.8
84 (R) H 2-[4-(3-甲氧基苯基氨基羰基)哌嗪-1-基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 726.8
85 (R) H 苄基 吲哚-5-基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 522.21
86 (R) H 羟甲基 吲哚-5-基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 462.17
87 (R) H 1-羟基乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 95-105 481
88 (R) H 2-丙基 3-[(N-苄氧基)甲基亚氨基]吲哚-5-基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 621
89 (R) H 2-(N-甲基乙基氨基)乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 550.6
90 (R) H 2-[4-乙酰基哌嗪-1-基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 619.7
91 (R) H 2-[4-(苯氧基甲基-1-羰基)哌嗪-1-基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 711.8
CPD# 在*C上的立体化学 R2 R1 Ar1 Ar2 M.Pt℃ 质谱MH+
92 (R) H 甲氧基甲基 吲哚-5-基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 476
93 (R) H 2-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 655.8
94 (R) H 2-羟基乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 481.17
95 (R) H 2-(环丙基氨基羰基)乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 548.6
96 (R) H 2-[4-苄氧羰基哌嗪-1-基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 711.8
97 (R) H 4-(甲氧羰基)苯基羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 586.6
98 (R) H 3-(苄氧羰基氨基)丙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 586
99 (R) H 2-(吡咯-1-基)苯基羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 593.6
100 (R) H 2-[(二苯基)甲基氨基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 632.7
101 (R) H 3-氰基苯基氨基羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 568.6
102 (R) H 噻吩-2-基羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 534.6
103 (R) H 苯基羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 528.6
CPD# 在*C上的立体化学 R2 R1 Ar1 Ar2 M.Pt℃ 质谱MH+
104 (R) H (C6H5)CHCH3NHCO(C2H4)CONHCH2 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 627.7
105 (R) H (4-甲氧基苯基)COC2H4CONHCH2 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 614.6
106 (R) H 4-氯苯基磺酰基氨基羰基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 642.1
107 (R) H 5-(乙酰基)噻吩-2-基羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 576.6
108 (R) H 吡啶-3-基羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 529.5
109 (R) H 2-[2-(甲基)丁基氨基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 636.6
110 (R) H (3，4，5-三甲氧基苯基)C2H4CONHCH2 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 646.7
111 (R) H 3-甲氧基苯基氨基羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 573.6
112 (R) H 2-[(C6H5)CHCH3NHCO]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 570.6
113 (R) H (苯氧基)CH(CH2CH3)CONHCH2- 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 586.6
114 (R) H (3-硝基苯基)CH2SO2NHCH2 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 623.6
CPD# 在*C上的立体化学 R2 R1 Ar1 Ar2 M.Pt℃ 质谱MH+
115 (R) H 1-(乙氧羰基)哌啶-4-基氨基甲基羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 636.7
116 (R) H 4-乙氧基苯基氨基羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 587.6
117 (R) H 2-氯吡啶-5-基羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 564.0
118 (R) H 2-[N，N-(乙基氰基)(苄基)氨基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 609.7
119 (R) H 4-(甲硫基)苯基氨基羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 589.7
120 (R) H 2，4-二氟苯基羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 564.5
121 (R) H 2-丙基 3-(乙酰基)吲哚-5-基 4-甲氧基苯基 474
122 (R) H 2-[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 639.7
123 (R) H (4-羟基苯氧基)CH(CH3)CONHCH2- 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 588.6
124 (R) H 2-[(呋喃-2-基羰基)哌啶-1-基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 629.7
CPD# 在*C上的立体化学 R2 R1 Ar1 Ar2 M.Pt℃ 质谱MH+
125 (R) H N-(3，5-(二甲氧基)苯基羰基)氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 588.6
126 (R) H 2-丙基 3-(乙酰基)吲哚-5-基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 163-171 516
127 (R) H 2-丙基 3-(异丁酰基)吲哚-5-基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 544
128 (R) H 甲基磺酰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，6-二甲基-4-甲氧基苯基 98-102 530
129 (R) H 丙基磺酰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，6-二甲基-4-甲氧基苯基 103-107 592
130 (R) H 乙酰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，6-二甲基-4-甲氧基苯基 494
131 (R) H 甲氧羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，6-二甲基-4-甲氧基苯基 510
132 (R) H 4-羧基苯基羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，6-二甲基-4-甲氧基苯基 150-153 600
133 (R) H 4-甲基苯甲酸酯甲酰胺甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，6-二甲基-4-甲氧基苯基 119-124 614
134 (R) H (2-吡咯-1-基)苯基羰基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，6-二甲基-4-甲氧基苯基 104-108 621
135 (R) H 4-(甲氧羰基)苯基羰基氨基甲基 吲哚-5-基 2，6-二甲基-4-甲氧基苯基 122-127 609
136 (R) H 1-羟基乙基 苯并咪唑-5-基 2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基 477
137 (R) H (咪唑-4-基)甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，6-二甲基-4-甲氧基苯基 503
CPD# 在*C上的立体化学 R2 R1 Ar1 Ar2 M.Pt℃ 质谱MH+
138 (R) H N-(苯基羰基)氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，6-二甲基-4-甲氧基苯基 556
139 (R) H 2-氯苯基甲氧羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 592
140 (R) H 3-硝基苯基甲氧基羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 603
141 (R) H 3，5-二氯苯基甲氧基羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 626
142 (R) H 2-丙基 苯并噁唑-5-基 4-甲氧基苯基 434
143 (R) H 2-(吡咯-1-基)苯甲酰胺基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，6-二甲基-4-甲氧基苯基 621
144 (R) H 1-羟基乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基 2，6-二甲基-4-甲氧基苯基 467
145 (R) H 2-丙基 吲哚-5-基 2，5-二甲基-4-甲氧基苯基 117-121 460
146 (R) H 苄氧羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 558
147 (R) H 4-甲氧基苯胺基羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 573
148 (R) H 4-硝基苄氧羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 603
149 (R) H 2-溴苄氧羰基氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基 4-甲氧基苯基 638
I.式(Ia)和(Ib)化合物，其中R是-CH(R2)Ar1，Ar2是2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯基或2，6-二甲基-4-甲氧基苯基，R2是氢，其它基团如下定义：
CPD R1 Ar1
1 N-[4-(甲氧羰基)苯基羰基]氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基
2 N-(苄氧羰基)氨基丙基 3，4-亚甲基二氧基苯基
3 N-[2-(吡咯-1-基)苯基羰基]氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基
4 2-[(二苯基)甲基氨基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基
5 N-[3-(氰基)苯基氨基羰基]氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基
6 N-(噻吩-2-基羰基)氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基
7 N-(苯基羰基)氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基
8 (C6H5)CHCH3NHCO(C2H4)CONHCH2 3，4-亚甲基二氧基苯基
9 (4-甲氧基苯基)CO(C2H4)CONHCH2 3，4-亚甲基二氧基苯基
10 N-(4-氯苯基磺酰基氨基羰基)氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基
11 N-(5-(乙酰基)噻吩-2-基羰基)氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基
12 N-(吡啶-3-基羰基)氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基
13 2-[2-(甲基)丁基氨基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基
14 (3，4，5-三甲氧基苯基)C2H4CONHCH2 3，4-亚甲基二氧基苯基
15 N-(3-(甲氧基)苯基氨基羰基)氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基
16 2-[(C6H5)CHCH3NHCO]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基
17 (苯氧基)CH(CH2CH3)CONHCH2 3，4-亚甲基二氧基苯基
18 (3-硝基苯基)CH2SO2NHCH2- 3，4-亚甲基二氧基苯基
19 N-[1-(乙氧羰基)哌啶-4-基氨基甲基羰基]氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基
20 N-(4-(乙氧基)苯基氨基羰基)氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基
21 N-(2-氯吡啶-5-基羰基)氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基
22 2-[N，N-(乙基氰基)(苄基)氨基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基
CPD R1 Ar1
23 N-(4-(甲硫基)苯胺基羰基)氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基
24 N-(2，4-二氟苯基羰基)氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基
25 2-丙基 (3-乙酰基)吲哚-5-基
26 2-[4-(苯基羰基)哌嗪-1-基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基
27 (4-羟基苯氧基)CH(CH3)CONHCH2- 3，4-亚甲基二氧基苯基
28 2-[4-(呋喃-2-基羰基)哌啶-1-基羰基]乙基 3，4-亚甲基二氧基苯基
29 N-(3，5-(二甲氧基)苯基羰基)氨基甲基 3，4-亚甲基二氧基苯基
30 N-(苄氧羰基)氨基丙基 苯并噁唑-6-基
31 N-(苄氧羰基)氨基丙基 苯并呋喃-5-基
在第三方面，本发明提供制备式(Ia)化合物的方法，该方法包括(i)将式1化合物：
Figure A9981493700461
其中R1，R2，Ar1和Ar2如权利要求1中所定义，而Y是羟基，卤素，烷基或丁二酰亚胺基酯，与其中R’是氢或氮保护基团、而R”是O-保护基团的式NHR’OR”的羟胺反应，接着除去保护基团而提供式(Ia)化合物；或者(ii)将式2化合物，其中R1和Ar2如权利要求1定义，而Ra和Rb是合适的O-和N-保护基团：
Figure A9981493700462
与其中Ar1、R2如权利要求1所定义、而X是离去基团的式Ar1CHR2X或Ar1CH＝CHCHR2X的烷基化剂在烷基化反应条件是反应，或者与式Ar1CHR2OH的醇在偶合剂和三烷基膦存在下反应，接着除去保护基，得到式(Ia)化合物；和(iii)通过用酸处理，任选将上述步骤(i)-(ii)的式(Ia)化合物转化为相应的酸加成盐；(iv)通过用碱处理，任选将上述步骤(i)-(ii)的式(Ia)化合物转化为相应的碱加成盐；和(v)任选分开上述步骤(i)-(ii)的式(Ia)化合物的立体异构体的混合物，得到单独的立体异构体。
在该方法中，“保护基团”指当被连接到分子的反应活性基团上时，掩盖，降低或预防反应活性的原子团。保护基的例子可以在T.W.Greene和P.G.Futs，有机化学的保护基团，(Wiley，第2版，1991)和Harrison和Harrison等，有机合成方法概要，Vols，1-8(John Wiley and Sons.1971-1996)中找到。代表性的氨基保护基包括甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苄氧羰基(CBZ)，叔丁氧羰基(Boc)，三甲基硅烷基(TMS)，2-三甲基硅烷基乙磺酰基(SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基，烯丙氧羰基，9-芴基甲氧羰基(FMOC)，硝基-藜芦氧羰基(NVOC)等等。代表性的羟基保护基包括那些其中羟基要么被酰化要么被烷基化的基团，如苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚，四氢吡喃基醚，三烷基硅烷基醚和烯丙基醚。
“离去基团”具有在合成有机化学中的一般意义，即能够被亲核取代的基团或原子，并包括卤素(如氯，溴，碘)，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，烷基羰氧基(例如乙酰氧基)，芳基羰氧基，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)，甲氧基，N，O-二甲基羟胺基，等等。
当R是-CH(R2)Ar1时，引入R的方法包括经Mitsonobu反应使氮原子烷基化。在该方法中，通式Ar1CHR2OH的醇与通式13的化合物在例如三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯或二苯基吡啶基膦和叔丁基偶氮二羧酸酯(参见，四面体通讯，40：4497-4500(1999))。烷基化通常在反应条件下呈惰性的溶剂，优选开链或环状醚中，在约-20℃至约100℃，优选约0℃至约30℃(或室温)进行。对于其它烷基化方法，伯或仲醇最适合于这些条件下的反应。
在另一方面，本发明涉及式(II)化合物其中R1，R和Ar2如上面式(Ia)化合物中定义。
另一方面，本发明涉及式(III)化合物其中R1，R和Ar2如上面式(Ia)化合物中定义，而R12是烷基。
另一方面，本发明涉及式(IV)化合物
Figure A9981493700483
其中R1，R和Ar2如式(Ia)化合物中定义，而R’是氢或保护基，R”是保护基。
包括上述中间体的本发明化合物可以通过下面途径所示的方法制备。
用于制备这些化合物的原料和试剂可以从Aldrich Chemical Co.，(Milwaukee，Wisconsin，USA)，Bachem(Torrance，California，USA)，Emka-Chemie，或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)，Calbiochem-Novabiochem(San Diego，CA)或Indofine Chemical Co.(Bellemead，NJ，USA)购买，或者通过本专业已知的方法，按照在下列参考文献中公开如有机合成，1-17卷(John Wiley和Sons，1991)的Fieser和Fieser′试剂；碳化合物的Rodd′s化学，1-5卷和附录(Elsevier Science Publishers，1989)，有机反应，1-40卷(John Wiley和Sons，1991)，March′s高级有机化学(JohnWiley和Sons，44版)，和Larock′s综合有机转化(VCH Publishers Inc.，1989)。这些合成路线仅是举例说明可以合成本发明化合物的一些方法，本领域熟练技术人员可以参照本发明公开对这些合成路线进行多种改变。
反应原料和中间体可以应用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等分离和纯化。这些物质可以应用常规方法，包括物理常数和光谱数据表征。
式(Ia)和(Ib)化合物的制备
合成路线A，B，和C描述了产生上述式(Ia)化合物和下述式(Ib)化合物的可选择的方法。
其中R是-CH(R2)Ar1，R1和Ar2如说明书中定义的式(Ia)和(Ib)化合物如路线A所示从合适的N-保护的α-氨基酸1制备。
路线A
Figure A9981493700491
用其中R2是氢或烷基的化合物在还原性胺化反应条件下，即在合适的还原剂(例如，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠等等)和有机酸(例如冰醋酸，三氟乙酸，等等)存在下处理式1的α-氨基乙酸酯(其中R是诸如甲基，乙基，或叔丁基的烷基，或芳烷基如苄基)，得到式3的N-烷基化的α-氨基酯。对于反应合适的溶剂是卤代烃(例如1，2-二氯乙烷，氯仿等)。
式1化合物可以购买，或者通过本专业已知的方法制备。例如，天然或非天然氨基酸的酯，如D-缬氨酸苄基酯对甲苯磺酸盐，D-缬氨酸乙酯盐酸盐，D-缬氨酸叔丁基酯盐酸盐，L-，D-或DL-丝氨酸甲酯可以购买。α-甲硫基氨酸可以按照Arnold，L.D.kalantar，T.H.，Vederas，J.C.，J.Am.Chem.Soc.，107，7108，(1985)所述的工艺制备。其它的可以通过N-保护的α-氨基酸的酯化(合适的氨基-保护基有叔丁氧羰基，苄氧羰基等等)，接着将氨基如实施例1所述脱保护而制备。
用式4的芳基磺酰氯将3磺酰化得到式5的2-(芳基磺酰氨基)乙酸酯。磺酰化反应可以通过本专业已知的方法进行，例如3与式4的化合物在三甲基硅烷基腈存在下在乙腈中反应。式4化合物可以购买，或者通过本专业已知的方法制备。例如，4-甲氧基苯磺酰氯，4-甲氧基-2，3，6-三甲基苄基磺酰氯，4-氯-2，5-二甲基苯磺酰氯，2-二苯并呋喃磺酰氯，4-溴苯磺酰氯，2-萘磺酰氯，和1-萘磺酰氯可以购买。其它的可以通过在Bosshard，E.H等，Helv.Chim.Acta，42，1653，(1959)；colter，A.K.和Turkos，R.E.C.，加拿大化学杂志，56，585，(1978)；Buchanan，G.W等，有机化学杂志，40 2357-2359(1975)和Fujino，M等，Chem.Pharm.Bull.，10，2825-2831(1981)中所述的工艺制备。典型地，未磺酰化的芳香烃用氯磺酸在二氯甲烷中于-5℃至10℃处理，得到所需的芳基磺酰氯。
5转化为相应的羧酸依赖于R基团的性质。例如，如果R是苄基，则在氢化反应条件下除去。如果R是烷基如甲基或乙基，则在碱性水解条件下除去，即在碱水溶液(例如，氢氧化钠，氢氧化锂等等)存在下，在醇类有机溶剂如甲醇，乙醇等中进行。如果R是叔丁基，则在酸性条件下除去。
化合物6可以通过在酰化条件下将6转化为其中Y是离去基团(例如氯，丁二烯亚胺基，等等)的式7的酰基衍生物而转化为式(Ia)或(Ib)的化合物。用N，O-二-三甲基硅烷基羟胺处理7，接着用酸处理，或加入甲醇，直接得到式(Ia)或(Ib)的化合物。
酰基衍生物7可以通过本专业普通技术人员已知的方法制备。例如，其中Y是氯的化合物7可以通过化合物5与氯化剂如草酰氯在合适的有机溶剂如二氯甲烷中反应而制备。
或者，式(Ia)或(Ib)化合物可以从式6化合物经两步而制备，首先使6与O-取代的羟胺(例如，O-苄基羟胺，O-叔丁基羟胺等)反应，得到式8的O-保护的异羟肟酸酯。反应在偶合剂(例如，N，N-二环己基碳二亚胺，N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺等)，有机碱(例如，二甲基氨基吡啶，三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉等)和可有可无的羟基苯并***存在下进行。对于反应合适的溶剂有二氯甲烷，二氯乙烷，二甲基甲酰胺等。除去O-保护基，然后得到式(Ia)或(Ib)的化合物。所用的反应条件依赖于R’基团的性质，例如，如果R’是叔丁基，则反应在惰性溶剂如二氯甲烷中，在酸(例如，干燥的氯化氢，三氟乙酸等)存在下进行。如果R’是苄基，则需要使用金属催化剂如钯，在惰性溶剂如乙酸乙酯或四氢呋喃中的氢解条件。式5，7，或8的化合物也可以通过在PCT申请公开WO 98/32748中所述的工艺转化为式(Ia)或(Ib)的化合物。
其中R是-CH(R2)Ar1、而其它基团如说明书中定义的式(Ia)和(Ib)化合物如路线B所示从α-氨基乙酸酯1制备。
路线B
Figure A9981493700511
用芳基磺酰氯在如上述路线A的反应条件下使式1化合物磺酰化，得到式9的2-芳基磺酰基乙酸酯，或者通过如下方法转化为式5的化合物：(a)通过化合物9与式Ar1CHR2X(其中X在烷基化条件下是离去基团如氯，溴，甲磺酸基，三氟甲磺酸基等)的烷基化剂在碱(例如，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等)存在下，在合适的溶剂如四氢呋喃，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺等中反应；或(b)通过化合物9与式Ar1CHR2OH的醇在三烷基膦或三芳基膦，优选三丁基膦，三苯膦，优选三丁基膦，和偶氮二羧酸二烷基酯如偶氮二羧酸二乙基或二异丙基酯或(1，1’-偶氮二羰基)二哌啶，优选(1，1’-偶氮二羰基)二哌啶存在下反应。合适的溶剂包括芳香烃如苯等。
化合物5然后如上述路线A转化为式(Ia)或(Ib)的化合物。
其中R是-CH(R2)Ar1、而其它基团如说明书中定义的式(Ia)和(Ib)化合物如路线C所示从α-氨基酸11制备。
路线C
Figure A9981493700521
用芳基磺酰氯使α-氨基酸11在碱如三乙胺存在下磺酰化，得到式12的2-芳基磺酰基氨基乙酸。反应在有机溶剂和水混合物如四氢呋喃和水中进行。化合物12可以通过方法(a)或(b)转化为式(Ia)和(Ib)化合物。
在方法(a)中，12的酯化得到式9的化合物(其中R是烷基如甲基，叔丁基或芳烷基如苄基)，后者然后通过如路线A和B所述的方法转化为式(Ia)和(Ib)化合物。
在方法(b)中，化合物12与N，O-保护的羟胺，如O-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(2，4，6-三甲氧基苄基)羟胺，在如Barlaam，B等，四面体通讯，Vol，39，7865，(1998)所述的条件下反应，得到式13的化合物。13的烷基化得到式14的化合物，后者用三氟乙酸在二氯甲烷中，在三乙基硅烷存在下处理，得到式(Ia)和(Ib)化合物(参见Barlaam，B.等，四面体通讯，Vol.39，7865，(1998))。
其中R是-CH(R2)CH＝CHAr1，而其它基团如说明书中定义的式(Ia)和(Ib)化合物可以如路线D所示从α-氨基乙酸酯1制备。
路线D
其中R是-CH(R2)CH＝CHAr1的式(Ia)或(Ib)化合物式9的化合物(R不能是苄基)与其中X在烷基化条件下是离去基团(如氯，溴，甲磺酸基，三氟甲磺酸基等)的式15的烷基化剂在碱(例如，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等)存在下，在合适的溶剂如四氢呋喃，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺等中反应，得到式16的化合物。水解16中的酯基，得到相应的酸，然后通过制备酸的酰氯衍生物，接着用N，O-二-三甲基硅烷基羟胺如路线A所述处理，制备式(Ia)或(Ib)化合物。
式15的化合物如肉桂基氯可以买到。
其中Ar2如说明书中定义、R是CH2Ar1(其中Ar1是3，4-亚甲基二氧基苯基)、R1是-CH2NHCOOR”(其中R”是氢，烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，或杂环烷基)的式(Ia)和(Ib)化合物可以从N-保护的二氨基丙酸2制备，如路线E所示，在实施例16更详细说明。
路线E
其中Ar2如说明书中定义、R是CH2Ar1(其中Ar1是3，4-亚甲基二氧基苯基)、R1是-CH2NHCONHAr的式(Ia)和(Ib)化合物可以从式7(路线E的)的树脂制备，如路线F所示，如实施例17更详细说明。
路线F
另一方面，本发明提供含有有效量的如上定义的各种方案中的式(Ia)化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明化合物可以被用作活性物质，尤其是以医药的形式。特别是，它们可用于治疗与过量间质胶原沉积有关的疾病，其例子有间质性肺纤维化，中枢周纤维变性，Symmer’s纤维变性，肌肉周纤维变性，肾和肝纤维化，自发性肺纤维化，心内膜硬化，肝炎，急性呼吸道窘迫综合症，关节炎，膀胱纤维化，腱手术，手术粘连，角膜结疤，和再狭窄。
本发明化合物是前胶原C-蛋白酶抑制剂。因此，它们抑制对于形成不溶性胶原纤维所必需的I，II和III型胶原的C-端过程。而且，所选定的本发明化合物选择性地抑制前胶原蛋白酶，超过其它胶原降解酶如胶原酶-1，胶原酶-2，和胶原酶-3。因此，由胶原酶-1，胶原酶-2和胶原酶-3介导的胶原的自然吸收基本上不受影响，使得化合物产生更大的治疗效力。特别是，优选的本发明化合物以比胶原酶-1，胶原酶-2和胶原酶-3高100倍的选择性抑制前胶原C-蛋白酶。胶原C-蛋白酶相对于胶原酶-1，胶原酶-2，和胶原酶-3的选择性抑制由实施例中所述的试验证明。本发明允许通过对患者给药能够相对于胶原酶-1，胶原酶-2，和胶原酶-3选择性地抑制前胶原C-蛋白酶的药剂而治疗纤维变性疾病。
另一方面，本发明涉及式(Ib)化合物在制备用于治疗可由前胶原C-蛋白酶抑制剂治疗的疾病，优选用于治疗与过量间质胶原沉积有关的疾病，其例子有间质性肺纤维化，中枢周纤维变性，Symmer’s纤维变性，肌肉周纤维变性，肾和肝纤维化，自发性肺纤维化，心内膜硬化，肝炎，急性呼吸道窘迫综合症，关节炎，膀胱纤维化，腱手术，手术粘连，角膜结疤，和再狭窄的医药的用途其中：
R1为烷基，卤代烷基，杂烷基，环烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂环基烷基，环烷基烷基，-(亚烷基)-C(O)-X(其中X是烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基，烷氧基，环烷氧基，环烷基烷氧基，杂烷氧基，芳烷基氧基，或杂芳烷基氧基)，或-C(＝NR’)NHSO2R”(其中R’是氢或烷基，而R”是烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，或杂环基烷基)；R为-CH(R2)Ar1或-CH(R2)CH＝CHAr1，其中R2是氢或烷基；Ar1是芳基或杂芳基：Ar2是：
(i)式(a)的苯环：其中：R3和R7互相独立地是氢，烷基，烷硫基，或卤素；R4和R6互相独立地是氢，烷基，或卤素；R5是烷基，卤代烷基，杂环基，烷硫基，芳硫基，芳烷硫基，杂芳硫基，杂芳烷硫基，环烷硫基，环烷基烷硫基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，环烷氧基，环烷基烷氧基，烷氧羰基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳烷基磺酰基，环烷基磺酰基，环烷基烷基磺酰基，或-Y-(亚烷基)-C(O)-Z[其中Y是键，-NRa，-O-，或-S(O)n-(其中n是0至2)，Ra是氢或烷基，而Z是烷氧基，羟基，氨基，一取代的氨基，或二取代的氨基]；或R5和R4一起形成-O-(CR8R9)n-，其中n是2或3，各个R8和R9互相独立地是氢或烷基；或与R5和R4连接的碳原子与苯并呋喃环的C2-C3碳原子稠合；条件是R3，R4，R6，和R7中的至少两个不同时为氢；或(ii)式(b)的萘环：其中：R10是氢，烷基，烷氧基，或卤素；和R11是氢，烷基，卤代烷基，烷硫基，烷氧基，烷氧羰基，芳氧基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基或烷基磺酰基；和其药物可接受的盐，前药，单独的异构体，和异构体的混合物。所用的优选的式(Ib)化合物是如上面对于式(Ia)化合物的各种方案所提出的化合物。
式(Ia)和(Ib)化合物抑制前胶原C-蛋白酶的能力可以通过本专业已知的体外试验，如实施例21所述的试验证实。对胶原酶的活性可以通过如实施例22所述的试验测定。
对于选定的化合物，下列抑制和选择性数据基于实施例21的试验A和实施例22的试验得到的抑制数据获得。
   表I，化合物号   PCP的IC50(μm)     PCP/Col-1选择性  PCP/Col-2选择性  PCP/Col-3选择性
     12     0.0690     89.9     23.2     14.5
      5     0.0730     520.5     123.3
     15     0.0660     515.1     454.5
    145     0.1100     400.0     136.4
    40     0.0680     367.6     55.9
    126     0.0260
    128     0.0300
    82     0.0400     1775.0     250.0     1950.0
    4     0.04     950     180
式(Ia)和(Ib)化合物对纤维变性疾病和胶原沉积的体内效果可以如许多动物模型所示，包括小鼠争光霉素诱导的肺纤维化模型((Phan，S.H等.“博来霉素-诱导的肺纤维化”Am.Rev.Respir.Dis.，124：428-434(1981)和Piguet，P.F等“用抗-CD-11抗体有效治疗小鼠中由博来霉素或二氧化硅引发的肺纤维化”Am.Rev.Respir.Dis.，147：435-441(1993))，海绵植入模型((Unemori，E.N等“在两个纤维化的Rodebt模型中，人松弛素可以降低体内积累的胶原”J.Invest.Dermatol.，101：280-285(1993))，四氯化碳或NDMU诱导的肾纤维化模型，以及在WO 97/05865中所引用的其它动物模型(“治疗与胶原过量生产有关疾病的C-蛋白酶抑制剂”)，1997年2月20日出版。
一般说来，如上述各种方案中定义的本发明式(Ia)和(Ib)化合物将以任何可接受的给药方式给药。本发明化合物，即活性成分的实际量将取决于许多因素，如所治疗疾病的严重程度，患者年龄和健康状况，所用化合物的效力，给药途径和形式，和其它因素。药物可以以每天多于一次，优选每天一次或一天两次给药。
式(Ia)和(Ib)化合物的治疗有效量范围在大约0.05-50mg/受试者公斤体重/天，优选大约0.3-20mg/kg/天。因此，对于给药70kg的人，剂量最优选大约21mg-1.4g/天。
通常，本发明的化合物作为药物组合物以下列任一途径给药：口服、***(例如透皮、鼻内或通过栓剂)或非肠道(例如肌肉内、静脉内或皮下)给药。优选的给药方式为应用常规的每日剂量方案口服，其剂量可以根据病的严重程度调节。
鼻内传递典型地由干粉剂，适合喷雾的液体溶液或混悬液，或适用于计量吸入的气溶胶型喷射剂进行。另外，药物可以是由诸如明胶，葡聚糖，胶原或白蛋白制成的微球。该微球通常以冻干形式通过鼻道吸入装置或加压的气雾剂容器传递。渗透促进剂如两亲甾类可以作为添加剂增加药物在组织中的***吸收。
有效的给药还可以通过肺或呼吸道输送，这是因为多肽容易经哺乳动物肺的小泡区吸收。其优点是，这类给药常常不需要使用渗透促进剂作为添加剂。肺部输送到肺深处的装置和方法在1998年7月14日颁发的美国专利US-5780014和1998年9月颁发的美国专利US-5814607中描述。
最后，化合物可以透皮传递达到***给药，该方法典型地包括将药物置于皮肤表面并使其透过皮肤。经皮传递装置使用诸如粘着片等结构作为药物的载体，并使药物与皮肤接触扩散。在一般情况下，该结构是三个尺寸固定的基质，为单片基质。这类基质在美国专利US-5804214，5149538和4956171中更详细描述，这些专利描述了由丙烯酸乳胶，丙烯酸酯，异丁烯酸酯和乙烯基乙酸酯的聚合物和共聚物制成的基质。
制剂的选择取决于各种因素如药物给药类型(例如，对于口服给药，片剂，丸剂或胶囊形式的制剂是优选的)和药物的生物利用度。最近，基于生物利用度可以随表面积增加，即颗粒大小降低而增加的原理，专门开发生物利用度差的药物的药剂。例如，美国专利号4,107,288描述了粒径范围在10-1,000nm的药物制剂，其中活性物质被支持到高分子的交联基质上。美国专利号5,145,684描述了一种药物制剂，其中药物在表面改性剂存在下被研磨成毫微颗粒(平均粒径400nm)，然后分散到液体介质中，得到表现出具有相当高的生物利用度的药物剂型。
该组合物通常由式(Ia)或(Ib)化合物组合以至少一种药物可接受的赋型剂组成。可接受的赋型剂为非毒性、辅助给药、不反向影响式(Ia)或(Ib)化合物的治疗效果。这些赋型剂可以是任何固体、液体、半固体，或者当为气溶胶组合物时，气体赋型剂是本领域技术人员常规获得的那些。
固体药物赋型剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、白明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸盐、氯化钠、干脱脂乳等。液体和半固体赋型剂可以选自甘油、丙二醇、水、和多种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，特别是用于注射溶液的液体载体包括水、盐水、葡萄糖溶液和丙二醇等。
压缩气体可以在气溶胶剂型中用于分散本发明的化合物。适合用于该目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。
其它合适的药用赋形剂和其制剂在由E.W.Martin编辑的Remington’s药物科学，(Mack Publishing Company，18th ed.，1990)中描述。
制剂中化合物的量可以在本领域技术人员通常使用的范围内改变。通常，该制剂含有，根据重量百分比0.01-99.99重量％的式(Ia)或(Ib)化合物(基于制剂总重量)，其余用适当的药物赋型剂补足。优选地，该化合物存在量为1-80重量％。含有式(Ia)或(Ib)化合物的有代表性的制剂在实施例18中描述。
实施例
下列制备例和实施例的得到使本专业技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不限制本发明的范围，仅仅是举例说明和代表性的例子。
实施例1N-羟基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氢基苄基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺(表I.化合物12)
Figure A9981493700611
步骤1
将N-叔丁氧羰基-D-缬氨酸(70g，0.32mol)和碳酸铯(200.2g，0.615mol)在干燥的二甲基甲酰胺(550ml)中搅拌。加入苄基溴(40.32ml，0.336mol)，反应混合物被搅拌过夜。将混合物在旋转蒸发器上浓缩，残余物溶于二氯甲烷(200ml)，二氯甲烷层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，得到N-叔丁氧羰基-D-缬氨酸苄基酯(97g)粘稠油状物。步骤2
将N-叔丁氧羰基-D-缬氨酸苄基酯(70.7g，0.23mol)溶于三氟乙酸和二氯甲烷的混合物(150ml，1∶4)，反应混合物在50-60℃加热。6小时后，将反应混合物浓缩，得到D-缬氨酸苄基酯三氟乙酸盐(156.8g)粘稠油状物，在使用前将其转化为游离胺。步骤3
将1N氢氧化钠(80ml)加入D-缬氨酸苄基酯三氟乙酸盐(10g，31.1mmol)二氯甲烷(80ml)溶液中，反应混合物被搅拌至原料被转化为游离胺。收集有机相，并用盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩得到D-缬氨酸苄基酯(5.35g)清亮油状物。步骤4
往D-缬氨酸苄基酯(4g，19.3mmol)和三甲基硅烷基腈(7.2ml，57.9mmol)的乙腈(40ml)溶液中加入4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰氯(4.8g，19.3mmol)。3小时后，反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释并转移到分液漏斗中。加入盐酸水溶液(120ml，2.5％)，分出有机层，用5％碳酸氢钠和盐水洗涤，然后硫酸镁干燥。真空除去有机溶剂，得到2(R)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3-甲基丁酸苄基酯(8g)褐色油状物。步骤5
在冰浴冷却下，往2(R)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3-甲基丁酸苄基酯(4.5g，10.72mmol)，3，4-(亚甲基二氧基)苯基甲醇(2.04g，13.41mmol)，和三丁基膦(3.35ml，13.4mmol)在干燥苯(60ml)中的溶液加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(3.38g，13.4mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后在硅胶柱上快速层析(5-10％乙酸乙酯/己烷)，得到2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸苄基酯(4.8g)白色固体。步骤6
往2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸苄基酯(4.7g，8.49mmol)在4∶1乙醇/四氢呋喃混合物(40ml)中的溶液加入10％Pd/C(0.15g)。反应混合物在氢气球中放置。3小时后，将反应混合物滤过硅藻土，硅藻土饼用乙醇洗涤。将滤液浓缩，得到2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸(3.9g)白色泡沫。步骤7
往2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸(3.82g，8.24mmol)在干燥二氯甲烷(20ml)中的溶液加入草酰氯(2.2ml，24.72mmol)和一滴二甲基甲酰胺。搅拌反应混合物4小时，然后浓缩。残余物溶于二氯甲烷(20ml)并加入N，O-二-三甲基硅烷基羟胺(8.8ml，41.2mmol)。4小时后，加入甲醇(1ml)，并继续搅拌30分钟。加入硅胶(10g)，混合物被浓缩至干。产生的粉末在硅胶柱上快速层析，并用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-羟基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺(2.46g)。
实施例2N-羟基-2(R)-(4-甲氧羰基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺(表I，化合物21)
Figure A9981493700621
步骤1
往冰冷却的D-缬氨酸(50.5g，0.43mol)和三乙胺(145ml，1.034mol)在1∶1的四氢呋喃和水混合物(350ml)溶液中加入4-甲氧基苯磺酰氯(88.2g，0.43mmol)。反应混合物被搅拌，并温热至室温过夜。除去挥发性有机物，水相用***萃取。用10％盐酸将水相酸化至pH3，产物被萃取到乙酸乙酯中。乙酸乙酯层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，然后浓缩得到2(R)-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基丁酸白色固体(90.45g)。步骤2
往2(R)-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基丁酸(40g，139.2mmol)和碳酸铯(85.7g，444mmol)的二甲基甲酰胺溶液中加入苄基溴(16.1g，135mmol)。将反应混合物搅拌过夜。在旋转蒸发器上除去二甲基甲酰胺，残余物溶于乙酸乙酯(200ml)，并分配在等体积的水中。收集有机相，用等体积的盐水洗涤。水相用乙酸乙酯(2×150ml)反萃取，合并，硫酸镁干燥并浓缩，得到2(R)-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基丁酸苄基酯(42.6g)白色晶状固体。步骤3
往2(R)-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基丁酸苄基酯(1g，2.65mmol)和4-羧甲基苄基溴(0.577g，2.52mmol)的干燥二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入碳酸钾(0.55g，4mmol)。反应混合物被搅拌过夜，然后在旋转蒸发器上浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化，用(5％)乙酸乙酯/己烷作洗脱剂，得到2(R)-[(4-甲氧羰基苄基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸苄基酯(0.965g)，接着如上面实施例1步骤6和7将其转化为N-羟基-2(R)-[(4-甲氧羰基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺。
实施例3N-羟基-2(R-[(1H-吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺(表I，化合物3)
Figure A9981493700641
步骤1
往5-吲哚羧酸(5.08g，31.5mmol)在1∶1的甲醇/二氯甲烷混合物(40ml)溶液中在15分钟内分批加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(33ml，2M己烷溶液)。将黄色溶液在旋转蒸发器上浓缩，得到5-吲哚羧酸甲酯白色粉末(5.5g)。步骤2
往5-吲哚羧酸甲酯(4.9g，27.97mmol)的干燥乙腈(45ml)溶液中加入重碳酸二叔丁基酯(6.41g，29.36mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(142mg，1.43mmol)。反应混合物被搅拌3小时，然后装在快速硅胶柱上，并用乙酸乙酯/己烷(5％)洗脱，得到(N-叔丁氧羰基)吲哚-5-羧酸甲酯清亮粘稠的油状物(7.69g)。步骤3
在5分钟内，经注射器往冷却的(-78℃)(N-叔丁氧羰基)吲哚-5-羧酸甲酯在干燥四氢呋喃(75ml)中的溶液中加入二异丁基氢化铝(57mL，在1.5M甲苯中)。1.5小时后，反应混合物通过小心地加入甲醇(15ml)淬灭，并在45分钟内使其温热至室温。在剧烈搅拌下加入水(20ml)和饱和氯化铵(10ml)的溶液，滤出产生的沉淀。滤液在旋转蒸发器上浓缩，残余物分配在1∶1的乙酸乙酯/水混合物(160ml)中。乙酸乙酯相用盐水洗涤，并将水相用乙酸乙酯反萃取。合并有机相，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到(N-叔丁氧羰基)吲哚-5-甲醇(7.35g)半-粘稠的黄色油状物，不经进一步纯化就可用于下一步。步骤4
往冰冷的2(R)-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)-3-甲基丁酸苄基酯(5g，13.25mmol)[如上面实施例2所述制备]，N-叔丁氧羰基-5-吲哚甲醇(3.8g，14.6mmol)和三丁基膦(3.6ml，14.6mmol)在干燥苯(60ml)中的溶液加入[1，1’-偶氮二羰基]二哌啶(3.68g，14.6mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后在硅胶柱上快速层析(5-10％乙酸乙酯/己烷)，得到2(R)-[(N-叔丁氧羰基吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸苄基酯(6.45g)白色泡沫状半固体。步骤5
将2(R)-[(N-叔丁氧羰基吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸苄基酯(2.7g，4.45mmol)和三氟乙酸(5ml)的二氯甲烷(15ml)溶液在室温下搅拌2小时。真空除去有机物，残余物溶于乙酸乙酯(80ml)，乙酸乙酯层用5％碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并浓缩，得到泡沫状固体，该固体在硅胶柱上层析，用(5-100％)乙酸乙酯/己烷洗脱。此过程得到2(R)-[(1H-吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸苄基酯(1.7g)白色泡沫状半固体，通过按照实施例1步骤6的工艺，将其转化为2(R)-[(1H-吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸。步骤6
往冰冷的2(R)-[(1H-吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸(0.32g，0.77mmol)，O-苄基羟胺(0.35ml，2.3mmol)，1-羟基苯并***水合物(0.118g，0.77mmol)，和N-甲基吗啉(0.12ml，1.1mmol)在无水二甲基甲酰胺中的溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.221g，1.2mmol)。反应混合物被搅拌过夜，然后浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(80ml)，并用1.5％盐酸、5％碳酸氢钠和盐水洗涤。残余物用热二氯甲烷-己烷结晶，接着将母液通过制备性薄层色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂，得到2(R)-N-苄氧基-[(1H-吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺(0.31g)褐色晶状粉末。步骤7
往2(R)-N-苄氧基-[(1H-吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺(0.34g，0.58mmol)在1∶1的乙醇/四氢呋喃混合物(15ml)中的溶液加入10％Pd/C(0.075g)。反应混合物在氢气球中放置。2.5小时后，将反应混合物滤过硅藻土垫(3.0g)，将硅藻土垫用乙醇(200ml)洗涤。浓缩滤液得到褐色半固体。用制备性薄层色谱纯化(7％甲醇/二氯甲烷)得到N-羟基-2(R)-[(1H-吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺(200mg)。实施例4N-羟基-2(R)-(3-硝基-4-甲基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺(表I，化合物23)
Figure A9981493700661
步骤1
往冰冷却的2(R)-[(4-甲氧羰基苄基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺(30g，104.4mmol)，[如实施例2步骤1所述制备]的二氯甲烷溶液经加料漏斗在45分钟内加入N，N’-二异丙基-O-叔丁基异脲[可以通过LonJ.Mathias，Synthesis，561-576，(1979)所述的工艺制备](75ml，3.5M溶液)。反应混合物在0℃保持2小时，然后温热至室温过夜。通过硅胶柱快速层析纯化，用(10-20％)乙酸乙酯/己烷作洗脱剂，得到2(R)-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基丁酸叔丁基酯(18g)白色晶状固体。步骤2
往2(R)-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基丁酸叔丁基酯(0.15g，0.44mmol)和碳酸钾(0.32g，2.32mmol)的干燥二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入3-硝基-4-甲基苄基氯(81.1mg，0.44mmol)。将反应混合物搅拌过夜然后在旋转蒸发器上浓缩，残余物溶于1∶1乙酸乙酯和盐水(50ml)。分离有机相，硫酸镁干燥并浓缩，得到2(R)-[(3-硝基-4-甲基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁基酯(0.196g)黄色粘稠油状物，按照下面实施例10，步骤8所述的工艺将其转化为2(R)-[(3-硝基-4-甲基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸。然后按照上面实施例1步骤6和7将2(R)-[(3-硝基-4-甲基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸转化为N-羟基-2(R)-[(3-硝基-4-甲基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺。实施例5N-羟基-2(R)-[(3，4-亚甲基三氧基苄基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-羟基丙酰胺(表I.化合物5)
Figure A9981493700671
步骤1
往D-丝氨酸(6.95g，66.1mmol)的乙腈(100ml)悬浮液中加入三甲基硅烷基腈(40ml，298mmol)，产生的溶液被加热至80℃。1小时后，加入4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰氯(17.3g，69.4mmol)，并继续加热。12小时后，反应混合物被冷却至室温。加入甲醇(15ml)，真空除去有机溶剂。残余物用***(300ml)稀释，反应混合物冷却至0℃后，用6N氢氧化钠水溶液将pH调节至8。收集有机层，水层用***萃取。将水层的pH调节至4，再用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥并浓缩，得到2(R)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3-羟基丙酸(20.5g)褐色泡沫体，不经进一步纯化就使用。步骤2
在0℃往2(R)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3-羟基丙酸(27.9g，87.9mmol)的二甲基甲酰胺(280ml)溶液中加入碳酸钾(72.9g，527mmol)和3，4-亚甲基二氧基苄基氯(60g，170.8mmol，50％(w/w))的二氯甲烷溶液。2小时后，加入碘化锂(5.88g，44mmol)，反应混合物在2小时内温热至室温。6小时后，反应混合物被分配在乙酸乙酯(600ml)和水(250ml)之间。分离有机层，硫酸镁干燥并真空浓缩。粗残余物被层析(300g SiO2，15％乙酸乙酯-己烷)得到2(R)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3-羟基丙酸3，4-亚甲基二氧基苄基酯(38.4g)，不经进一步纯化直接用于下步反应。步骤3
将2(R)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3-羟基丙酸3，4-亚甲基二氧基苄基酯(38.4g)溶于二氯甲烷(140ml)和二氢吡喃(23ml)。反应混合物被冷却至0℃，加入对甲苯磺酸一水合物(0.78g)。1小时后，反应混合物被倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)中。分离有机层，硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物被层析(300g SiO2，15％乙酸乙酯-己烷)，得到2(R)-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰基氨基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙酸3，4-亚甲基二氧基苄基酯(41.4g)。步骤4
在0℃往2(R)-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰基氨基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙酸3，4-亚甲基二氧基苄基酯(9.0g，16.8mmol)的苯(150ml)溶液中加入3，4-亚甲基二氧基苯基甲醇(3.8g，25.2mmol)，三正丁基膦(5.1g，25.2mmol)，接着加入1，1-[偶氮二羰基]二哌啶(6.35g，25.2mmol)。反应混合物在4小时内被温热至室温。16小时后，反应混合物用等体积己烷稀释，冷却至0℃ 2小时并过滤。残余物被层析(300g SiO2，15％乙酸乙酯-己烷)，得到2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰基)氨基)]-3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙酸3，4-亚甲基二氧基苄基酯(10.0g)浅橙色油状物。步骤5
往2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰基)氨基)]-3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙酸3，4-亚甲基二氧基苄基酯(3.26g，4.57mmol)在氩气脱气的80％乙醇-四氢呋喃(100ml)溶液中加入10％Pd-C(2g)，产生的反应混合物在大气压下氢化45分钟。反应混合物在氩气中脱气，浆状物滤过硅藻土，硅藻土垫用80％乙醇-二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩并与四氢呋喃(200ml)共沸，残余物溶于二甲基甲酰胺(25ml)。加入O-苄基羟胺(1.78g，14.5mmol)，HOBT(0.71g，5.2mmol)，和EDAC(2.75g)，反应混合物被搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用2.4N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将混合物用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到粗的N-苄氧基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰基)氨基)]-3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙酰胺(2.8g)，不经进一步纯化直接用于下步反应。步骤6
往N-苄氧基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰基)氨基)]-3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙酰胺(1.7g，4.3mmol)在甲醇(100ml)中的溶液加入对甲苯磺酸一水合物。12小时后，将反应混合物温热至室温，并再搅拌5小时。反应混合物被浓缩，残余物被层析(Biotage 40M；20％至50％乙酸乙酯-己烷)得到N-苄氧基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰基)氨基)]-3-羟基丙酰胺(1.60g)。步骤7
往N-苄氧基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰基)氨基)]-3-羟基丙酰胺(3.0g，5.39mmol)在氩气脱气的80％乙醇-四氢呋喃(160ml)溶液中加入10％Pd-C(1.3g)，产生的反应混合物在大气压下氢化45分钟。反应混合物在氩气中脱气，浆状物滤过硅藻土，硅藻土垫用80％乙醇-二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩至几乎干，使混合物结晶。过滤浆状物，用50％***-己烷洗涤，得到N-羟基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰基)氨基)]-3-羟基丙酰胺(2.38g)白色固体。
实施例6N-羟基-3-乙酰氧基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基)]丙酰胺(表I.化合物14)步骤1
在0℃，往N-苄氧基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰基)氨基)]-3-羟基丙酰胺(450mg，0.82mmol)的吡啶(2ml)溶液加入乙酸酐(0.09ml，0.98mmol)。使反应混合物在12小时内温热至室温，然后分配在2N盐酸和二氯甲烷(100ml)之间。分出二氯甲烷层，硫酸镁干燥，并浓缩。残余物通过制备性TLC(30％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到N-苄氧基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰基)氨基)]-3-乙酰氧基丙酰胺。步骤2
往溶于氩气脱气的80％乙醇-四氢呋喃(15ml)的N-苄氧基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰基)氨基)]-3-乙酰氧基丙酰胺溶液中加入10％Pd-C(100mg)，产生的反应混合物在大气压下氢化45分钟。反应混合物在氩气中脱气，浆状物滤过硅藻土，硅藻土垫用80％乙醇-二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩。粗混合物被溶于乙酸乙酯(1-2ml)，并慢慢加入迅速搅拌的己烷(100ml)中产生沉淀。滤出沉淀并干燥(50℃；1乇)，得到N-羟基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰基)氨基)]-3-乙酰氧基丙酰胺(171.3mg)白色粉末。
实施例7N-羟基-2(R)-[(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)-(1H-吲哚-5-基甲基)氨基]-3-叔丁氧基丙酰胺(表I，化合物15)步骤1
在0℃，往1H-吲哚-5-羧酸(5g，31.0mmol)在70％甲醇/二氯甲烷(105ml)中的溶液加入1M三甲基硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(46ml，46mmol)。45分钟后，反应混合物被浓缩，得到1H-吲哚-5-羧酸甲酯(5.2g)。步骤2
在0℃，往1H-吲哚-5-羧酸甲酯(3.6g，20.6mmol)的四氢呋喃(180ml)溶液中加入氢化钠(0.65g，21.9mmol)。10分钟后，加入2-三甲基硅烷基乙磺酰氯(4.4g，21.9mmol)，反应混合物被温热至室温。3小时后，加入乙酸(1.6mL，26.8mmol)，反应混合物被浓缩。粗产物被色谱层析(Biotage 40M；2.5％乙酸乙酯-己烷)得到1-(2-三甲基硅烷基乙磺酰基)吲哚-5-羧酸甲酯(5.43g)白色固体。步骤3
在-78℃，往1-(2-三甲基硅烷基乙磺酰基)吲哚-5-羧酸甲酯(7.4g，21.9mm0l)的四氢呋喃(100ml)溶液加入DIBALH(44ml，1.5M，65.5mmol)的甲苯溶液。反应混合物在-78℃搅拌45分钟，在0℃搅拌10分钟，在室温下搅拌15分钟。将反应混合物冷却至-78℃，加入乙酸乙酯(100ml)和饱和氯化铵水溶液(50ml)。使反应混合物温热至室温，在硅藻土上过滤大体积的沉淀。用乙酸乙酯萃取两相混合物。合并的有机层用水洗，硫酸镁干燥并浓缩。固体残余物用30％***-己烷研制并过滤，得到[1-(2-三甲基硅烷基乙磺酰基)吲哚-5-基]甲醇(6.7g)，用于下面步骤6。步骤4
往O-叔丁基D-丝氨酸(2.66g，16.5mmol)的乙腈(25ml)悬浮液中加入三甲基硅烷基腈(10ml，74.5mmol)，反应混合物被加热至80℃1小时。加入4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰氯(4.3g，17.4mmol)，并继续加热。12小时后，反应混合物被冷却至室温。加入甲醇(15ml)，反应混合物被真空浓缩，残余物用***(100ml)稀释，反应混合物冷却至0℃后，用6N氢氧化钠水溶液将pH调节至8。层分离，水层用***萃取。将水层的pH调节至4，再用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥并浓缩，得到2(R)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3-叔丁氧基丙酸(5.1g)褐色泡沫体，不经进一步纯化就使用。步骤5
在0℃往2(R)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3-叔丁氧基丙酸(2.79g，7.5mmol)的70％甲醇/二氯甲烷(50ml)溶液中加入1M三甲基硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(22.5ml，23mmol)。45分钟后反应混合物被浓缩，并用制备性色谱层析(9％乙酸乙酯-己烷)，得到2(R)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3-叔丁氧基丙酸甲基酯(2.4g)。步骤6
在0℃，往2(R)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3-叔丁氧基丙酸甲基酯(1.1g，2.84mmol)的苯(50ml)溶液中加入[1-(2-三甲基硅烷基乙磺酰基)吲哚-5-基]甲醇(1.33g，4.26mmol)，三正丁基膦(1.07g，4.26mmol)，接着加入1，1-[偶氮二羰基]二哌啶(1.08g，4.26mmol)。反应混合物在4小时内被温热至室温。16小时后，反应混合物用等体积己烷稀释，冷却至0℃2小时并过滤。残余物通过制备性层析(20％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到2(R)-{(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)-[1-(2-三甲基硅烷基乙磺酰基)吲哚-5-基甲基]氨基-3-叔丁氧基丙酸甲基酯(1.79g)浅黄色油状物。步骤7
往2(R)-{(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)-[1-(2-三甲基硅烷基乙磺酰基)吲哚-5-基甲基]氨基-3-叔丁氧基丙酸甲基酯(1.63g，2.55mmol)四氢呋喃(50ml)溶液中加入1M氟化四丁基铵(6.4ml，6.4mmol)的四氢呋喃溶液，混合物被加热至40℃。1小时后，反应混合物被分配在乙酸乙酯和1M盐酸之间。乙酸乙酯层被分出，硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过制备性色谱纯化(20％乙酸乙酯-己烷)，得到2(R)-{(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)-[1H-吲哚-5-基甲基]氨基}-3-叔丁氧基丙酸甲基酯(1g)，不经进一步纯化直接用于下步反应。步骤8
往2(R)-{(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)-[1H-吲哚-5-基甲基]氨基}-3-叔丁氧基丙酸甲基酯(1.0g，1.94mmol)在50％甲醇/四氢呋喃(10ml)中的溶液加入LiOH.H2O(160mg，3.88mmol)的水(1ml)溶液。3小时后，水溶液用2N盐酸缩合至pH3，产物被萃取到乙酸乙酯中。合并的乙酸乙酯层用硫酸镁干燥并浓缩，得到2(R)-[(1H-吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-叔丁氧基丙酸(0.90g)。步骤9
往2(R)-[(1H-吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-叔丁氧基丙酸(0.90g，1.8mmol)溶液中加入O-苄基羟胺(0.67g，5.4mmol)，1-羟基苯并***(0.31g，1.98mmol)，N-甲基吗啉(0.36ml，3.6mmol)和1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.04g，5.4mmol)。16小时后，反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，用2.4N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，并浓缩。通过制备性色谱纯化(3％甲醇/二氯甲烷)，得到2(R)-N-苄氧基-[(1H-吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-叔丁氧基丙酰胺(0.85g)。步骤10
往溶于氩气脱气的80％乙醇-四氢呋喃(160ml)的2(R)-N-苄氧基-[(1H-吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-叔丁氧基丙酰胺(0.80g，1.32mmol)溶液中加入10％Pd-C(0.4g)，产生的反应混合物在大气压下氢化60分钟。反应混合物在氩气中脱气，浆状物滤过硅藻土，硅藻土饼用80％乙醇-二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩。粗混合物溶于乙酸乙酯(5ml)，并慢慢加入迅速搅拌的己烷(300ml)中，产生的沉淀被过滤并干燥(50℃，1乇)，得到N-羟基-2(R)-[(1H-吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-叔丁氧基丙酰胺白色粉末(500mg)。
进行上述实施例7，但用3，4-(亚甲基二氧基)苯基甲醇代替[1-(2-三甲基硅烷基乙磺酰基)-1H-吲哚-5-基]甲醇，得到2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-叔丁氧基丙酰胺。
实施例8N-羟基-2(R)-[(1H-吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺(表I，化合物145)步骤1
往1H-吲哚-5-羧酸甲酯(16.8g，95.9mmol)在干燥乙腈(150ml)中的溶液加入叔丁氧羰基酐(22g，100.8mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0.58g，4.75mmol)。反应混合物被搅拌3小时，然后浓缩并层析(300g SiO2，5％乙酸乙酯-己烷)，得到N-叔丁氧羰基吲哚-5-羧酸甲酯(23.6g)无色油状物。步骤2
在-78℃，往N-叔丁氧羰基吲哚-5-羧酸甲酯(23.6g，85.7mmol)的干燥四氢呋喃(225ml)溶液加入1.5M DIBALH的甲苯溶液(171ml，257mmol)。2小时后，反应混合物通过慢慢加入甲醇(45ml)，水(60ml)和饱和氯化铵水溶液(30ml)淬灭。移走冷浴，再搅拌1小时后，反应混合物被滤过硅藻土。硅藻土饼用四氢呋喃洗涤，浓缩滤液除去更易挥发的四氢呋喃。用乙酸乙酯萃取两相混合物。合并的有机层用水洗，水层用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，得到N-叔丁氧羰基吲哚-5-基甲醇(21.2g)。步骤3
往N-叔丁氧羰基吲哚-5-基甲醇(2.56g，10.35mmol)的干燥二氯甲烷(60ml)溶液中加入氧化锰(9g，103.5mmol)，反应混合物在室温搅拌3小时，然后加热回流。3小时后，经硅藻土过滤不均匀的浆状物，浓缩，得到N-叔丁氧羰基-5-甲酰基吲哚(2.5g)。步骤4
往D-缬氨酸苄基酯盐酸盐(2.49g，10.21mmol)的干燥干燥二氯甲烷(30ml)溶液中加入N-叔丁氧羰基-5-甲酰基吲哚(2.5g，10.21mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.24g，15.29mmol)。反应混合物被搅拌15小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。分出水层，并用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残余物进行层析(Biotage 40M柱，10％乙酸乙酯-己烷)，得到2(R)-[(N-叔丁氧羰基吲哚-5-基)氨基]-3-甲基丁酰胺O-苄基酯(3.32g)无色油状物。步骤5
往2(R)-[(N-叔丁氧羰基吲哚-5-基)氨基]-3-甲基丁酰胺O-苄基酯(2.34g，5.36mmol)的乙腈(15ml)溶液加入三甲基硅烷基腈(2.14ml，16.1mmol)。1小时后，加入4-甲氧基-2，5-二甲基苯磺酰氯(3.18g，10.69mmol)，反应混合物被加热至70℃16小时。反应混合物被冷却至室温。然后加入甲醇(15ml)，将反应混合物真空浓缩。残余物被层析(Biotage 40M柱，10％乙酸乙酯-己烷)，得到2(R)-[(N-叔丁氧羰基吲哚-5-基)-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺O-苄基酯(1.56g)无色油状物。步骤6
在0℃，往2(R)-[(N-叔丁氧羰基吲哚-5-基)-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺O-苄基酯(0.45g，0.71mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入三氟乙酸(2.5ml)。反应混合物被搅拌40分钟，然后温热至室温并再搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。分出有机层并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，并浓缩。残余物被层析(Biotage 40M柱，20％乙酸乙酯-己烷)，得到2(R)-[(1H-吲哚-5-基)-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺O-苄基酯(0.28g)无色油状物。步骤7
往2(R)-[(1H-吲哚-5-基)-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺O-苄基酯(1.1g，2.06mmol)在氩气脱气的50％乙醇/四氢呋喃(30ml)中的溶液加入10％Pd/C(0.6g)，产生的混合物在大气压下氢化。1.5小时后，反应混合物在氩气中脱气，在硅藻土上过滤硅藻土。硅藻土饼用80％乙醇/二氯甲烷洗涤。滤液被浓缩并与四氢呋喃共沸，得到2(R)-[(1H-吲哚-5-基)-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸(1.014g)，不经进一步纯化就用于下步。步骤8
往冰冷的2(R)-[(1H-吲哚-5-基)-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-羟基苯并***(384mg，2.51mmol)，O-苄基羟胺(844mg，6.85mmol)，N-甲基吗啉(462mg，4.57mmol)和1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.31g，6.85mmol)。反应混合物被温热至室温。16小时后，反应混合物分配在乙酸乙酯(300ml)和1.5％盐酸(50ml)之间。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，并浓缩。残余物被层析(Biotage 40M柱，50％乙酸乙酯-己烷)，得到N-苄氧基-2-[(1H-吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺异羟肟酸酯(0.61g)。步骤9
往N-苄氧基-2-[(1H-吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺异羟肟酸酯在氩气脱气的50％乙醇-四氢呋喃(20ml)溶液中加入10％Pd-C(600mg)。产生的反应混合物在大气压下氢化2小时。反应混合物在氩气中脱气，浆状物滤过硅藻土，硅藻土饼用80％乙醇-二氯甲烷混合物洗涤，将滤液浓缩。粗混合物溶于乙酸乙酯(1ml)。溶液被慢慢加入迅速搅拌的己烷(100ml)中，产生的沉淀。沉淀被过滤并干燥(50℃，1乇)，得到2(R)-N-羟基-2-[(1H-吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺(477mg)白色粉末。实施例9N-羟基-2(R)-2-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，6-三甲基苯磺酰基)氢基]-3-甲基丁酰胺(表I，化合物40)
Figure A9981493700761
步骤1
往D-缬氨酸苄基酯游离碱(12.92g，62mmol)的干燥二氯甲烷(120ml)溶液中加入3，4-(亚甲基二氧基)苯基甲醇(9.45g，62mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(18.50g，86.8mmol)。15小时后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(120ml)淬灭。分出水层，并用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残余物进行层析(300g SiO2，5％乙酸乙酯-己烷)，得到2(R)-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-3-甲基丁酸苄基酯(18g)无色油状物。步骤2
往2(R)-(3，4-亚甲基二氧基苄基氨基)-3-甲基丁酸苄基酯(3.0g，8.79mmol)的乙腈(15ml)溶液加入三甲基硅烷基腈(3.5ml，26.3mmol)。反应混合物被加热至80℃。1小时后，加入4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰氯(3.14g，10.55mmol)，并继续加热。36小时后，反应混合物被冷却至室温。加入甲醇(15ml)，溶液在真空浓缩。残余物被层析(Biotage 40M柱，10％乙酸乙酯-己烷)，得到2(R)-2-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸苄基酯(4.33g)无色油状物。步骤3
往2(R)-2-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸苄基酯(2.6g，4.81mmol)在氩气脱气的50％乙醇-四氢呋喃(20ml)溶液中加入10％Pd-C(2g)。产生的反应混合物在大气压下氢化3小时。反应混合物在氩气中脱气，浆状物滤过硅藻土，硅藻土饼用80％乙醇-二氯甲烷混合物洗涤，将滤液浓缩并与四氢呋喃(22ml)共沸，残余物溶于二氯甲烷(20ml)。将溶液冷却至0℃，并加入草酰氯(0.8ml，9.17mmol)和4滴二甲基甲酰胺。反应混合物被温热至室温，搅拌4小时，然后浓缩。然后将粗酰氯溶于二氯甲烷(20ml)，冷却至0℃，加入N，O-二-三甲基硅烷基羟胺(4ml，18.7mmol)。反应混合物被温热至室温，3小时后，加入甲醇(20ml)。30分钟后，反应混合物被浓缩，用制备性TLC板层析(5％甲醇/二氯甲烷)，得到N-羟基-2(R)-2-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺(1.0g)。
实施例10N-羟基-2(R)-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)氨基]-3-甲基丁酰胺(表I.化合物35)
Figure A9981493700771
步骤1
往冰冷却的2(R)-[(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基丁酸(7.0g，21.25mmol)的干燥二氯甲烷溶液经加料漏斗在45分钟内加入N，N’-二异丙基-O-叔丁基异脲(12.1ml，3.5M溶液)。反应混合物在0℃保持2小时，然后温热至室温过夜。将反应混合物装载在快速硅胶柱上，用乙酸乙酯/己烷(5％)洗脱，得到2(R)-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-3-甲基丁酸叔丁基酯(7.02g)白色晶状固体。步骤2
往4-氨基-3-硝基苯甲酸(10g，54.9mmol)和三甲基硅烷基腈(20.6ml，3当量)在干燥乙腈(120ml)中的混合物加入邻-苯二甲酰二氯(7.9ml，54.9mmol)，混合物被加热回流。8小时后，再加入o-苯二甲酰二氯(1ml，6.94mmol)。16小时后，反应混合物被冷却至室温，加入乙酸乙酯。分出有机层，先后用等体积的5％盐酸和盐水洗涤。水相用乙酸乙酯(150ml)反萃取。残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到3-硝基-4-(氨基苯二甲酰基)苯甲酸(5.85g)晶状褐色固体。步骤3
往3-硝基-4-(氨基苯二甲酰基)苯甲酸(5.85g，18.74mmol)和二异丙基乙胺(3.9ml，22.49mmol)在四氢呋喃(120ml)中的混合物中加入六氟磷酸苯并***-1-基氧基-三-(二甲基氨基)磷(9.95g，22.49mmol)。混合物被搅拌5分钟。在5分钟内分三次加入硼氢化钠(744mg，19.7mmol)，反应混合物被搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯(100ml)，有机相先后用等体积的5％盐酸，5％碳酸氢钠，和盐水洗涤，并用乙酸乙酯(150ml)反萃取。有机相在旋转蒸发器上浓缩，残余物通过快速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(50％)作洗脱剂，得到3-硝基-4-(氨基苯二甲酰基)苄基醇黄色固体(4.61g)。步骤4
往2(R)-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)-3-甲基丁酸叔丁基酯(1.91g，5.6mmol)，3-硝基-4-(氨基苯二甲酰基)苄基醇(1.75g，5.87mmol)和三丁基瞵(1.51ml，5.87mmol)在干燥苯(40ml)中的溶液加入(1，1’-偶氮二羰基)二哌啶(1.48g，5.87mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后装载在快速硅胶柱上。该柱用乙酸乙酯/己烷(5-15％)洗脱，得到2(R)-{[(3-硝基-4-(氨基苯二甲酰基)苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}-3-甲基丁酸叔丁基酯(437mg)。步骤5
往2(R)-{[(3-硝基-4-(氨基苯二甲酰基)苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}-3-甲基丁酸叔丁基酯(420mg，0.673mmol)的乙醇/四氢呋喃(15ml，1∶1)溶液中加入10％Pd/C(40mg)。反应混合物被放置在氢气球中并搅拌4小时。反应混合物被滤过短硅藻土塞(2g，在烧结的玻璃漏斗上)，并用乙醇(100ml)充分洗涤。将滤液浓缩，得到2(R)-{[(3-氨基-4-(氨基苯二甲酰基)苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}-3-甲基丁酸叔丁基酯(375mg)。步骤6
往2(R)-{[(3-氨基-4-(氨基苯二甲酰基)苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}-3-甲基丁酸叔丁基酯(370mg，0.623mmol)的甲醇/二氯甲烷(12ml，1∶1)溶液中加入肼(0.39ml，20当量)。反应混合物被搅拌16小时。将反应混合物过滤，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩。将残余物过滤，滤液再次在旋转蒸发器上浓缩，得到2(R)-{[(3，4-二氨基)苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}-3-甲基丁酸叔丁基酯(288mg)。步骤7
往2(R)-{[(3，4-二氨基)苄基]-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基}-3-甲基丁酸叔丁基酯(90mg，0.194mmol)和原甲酸三甲酯(0.022ml，1.05当量)在干燥甲苯(10ml)中的混合物加入KSF蒙脱土(25mg)。反应混合物被加热回流6.5小时，然后冷却至室温。达到室温后，混合物被真空浓缩，残余物装载在制备性薄层色谱板上。用甲醇/二氯甲烷(10％)洗脱，得到2(R)-[(苯并咪唑-5-基甲基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁基酯(79mg)。步骤8
将2(R)-[(苯并咪唑-5-基甲基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁基酯(74mg，0.156mmol)在1∶4三氟乙酸/二氯甲烷混合物(5ml)中的溶液搅拌2小时。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，然后在高真空泵中浓缩，得到2(R)-[(苯并咪唑-5-基甲基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸(大约0.135mmol)。步骤9
往2(R)-[(苯并咪唑-5-基甲基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸(0.13mmol)，O-苄基羟胺(0.1ml，0.52mmol)，1-羟基苯并***水合物(24mg，0.16mmol)，和N-甲基吗啉(0.05ml，0.39mmol)在无水二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(45mg，0.24mmol)。反应混合物被搅拌过夜，然后在旋转蒸发器上浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(40mL)，并用2％氯化铵水溶液，5％碳酸氢钠，和盐水洗涤，然后真空浓缩。残余物通过制备性薄层色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(10％)作洗脱剂，得到2(R)-N-苄氧基-[(苯并咪唑-5-基甲基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺(48mg，71％)。步骤10
往2(R)-N-苄氧基-[(苯并咪唑-5-基甲基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺(42mg，0.08mmol)在3∶1的乙醇/四氢呋喃混合物(10ml)中的溶液加入10％Pd/C(40mg)。反应混合物在氢气球中放置。2小时后，将反应混合物滤过硅藻土垫(1g在烧结的玻璃漏斗上)，将硅藻土垫用乙醇(100ml)洗涤。在旋转蒸发器上浓缩滤液，残余物用制备性薄层色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(10％)作洗脱剂，得到N-羟基-2(R)-[(苯并咪唑-5-基甲基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺(23mg)。
实施例11N-羟基-2(R)-[(1H-乙酰基吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-2.3.6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺(表I，化合物126)步骤1
在氮气氛中，往含有2(R)-[(1H-吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸甲酯(1.41g，2.98mmol)，[通过实施例2步骤1的方法制备，但与实施例2步骤2不同(用苄基溴使羧酸烷基化)，用三甲基硅烷基重氮甲烷(参见实施例3步骤1)形成甲基酯]的真空炉中干燥的烧瓶内在剧烈搅拌下加入N，N-二甲基乙酰胺(1.75ml，14.9mmol)，接着滴加氯化氧磷(1.4ml，11.92mmol)。加完后，混合物被加热(80-90℃，油浴)3.5小时。混合物被冷却至室温，并在剧烈机械搅拌下加入1N氢氧化钠。5分钟后，加入二氯甲烷和水(1∶1；120ml)，使混合物分配，并收集有机相。然后将二氯甲烷相用等体积的水和盐水洗涤，水相用二氯甲烷(2×60ml)反萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备性硅胶薄层色谱纯化，用3％甲醇-二氯甲烷作洗脱剂，得到2(R)-[(1H-3-乙酰基吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸甲酯(815mg)金色粘稠油状物。步骤2
往2(R)-[(1H-3-乙酰基吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸甲酯(805mg，1.56mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入1.0N氢氧化锂(3.1ml)。混合物被加热回流12小时。再加入1.0N氢氧化锂(3.1ml)，混合物再加热8小时。将混合物冷却至室温，真空浓缩，残余物溶于水-***(1∶1，50ml)。分层，收集水层，并在等体积乙酸乙酯存在下酸化(5％盐酸，pH＝3)。收集乙酸乙酯相，并用等体积盐水洗涤。水相用乙酸乙酯(2×80ml)反萃取，合并，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到2(R)-[(1H-吲哚-3-乙酰基-5-基甲基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸(586mg)褐色固体粉末。步骤3
往2(R)-[(1H-吲哚-3-乙酰基-5-基甲基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酸(580mg，1.16mmol)，2，4-二甲氧基苄基羟胺(255mg，5.15mmol)，1-羟基苯并***水合物(178mg，1.16mmol)，和N-甲基吗啉(0.2ml，1.74mmol)在无水二甲基甲酰胺中的溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(333mg，1.74mmol)。反应混合物被搅拌过夜，然后在旋转蒸发器上浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(80ml)和2％氯化铵水溶液(80ml)并分层，收集有机相，并用等体积5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。水相用乙酸乙酯(2×80ml)反萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到粗的N-(2，4-二甲氧基)苄氧基-2(R)-[(1H-3-N-(2，4-二甲氧基苄氧基亚氨基乙酰基)吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺，不经进一步纯化就直接用于下步。步骤4
往N-(2，4-二甲氧基)苄氧基-2(R)-[(1H-3-N-(2，4-二甲氧基苄氧基亚氨基乙酰基)吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺(大约1.1mmol)在5％三氟乙酸-四氢呋喃(15ml)和水(2ml)中的溶液加入三乙基硅烷(0.7ml，3.9mmol)。混合物在室温搅拌1小时，然后再加入三氟乙酸(0.5ml)。混合物在氮气氛中加热(60-70℃)。0.5小时后，再加入三氟乙酸(0.5ml)，并总共保持加热4小时。反应混合物被冷却至室温，并用水(60ml)和乙酸乙酯(60ml)稀释。混合物分层，收集有机相并用等体积盐水洗涤。水相用乙酸乙酯(2×60ml)反萃取，合并，用硫酸镁干燥。该物质被浓缩，残余物通过制备性硅胶薄层色谱纯化，用10％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂，得到N-羟基-2(R)-[(1H-乙酰基吲哚-5-基甲基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺(320mg)褐色固体粉末。实施例)2N-羟基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-(甲磺酰基)氨基丙酰胺(表I，化合物128)
Figure A9981493700821
步骤1
往冰冷却的N-BOC-D-丝氨酸(10g，48.7mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液经加料漏斗在30分钟内加入N，N’-二异丙基-O-叔丁基异脲(35ml，3.5M溶液)。反应混合物在0℃保持2小时，然后温热至室温过夜。将反应混合物再冷却至0℃，加入第二部分N，N’-二异丙基-O-叔丁基异脲(28ml，3.5M溶液)。混合物在0℃搅拌2小时，然后温热至室温过夜。通过快速硅胶层析纯化，用(20％)乙酸乙酯/己烷作洗脱剂，得到O-叔丁基-N-BOC-D-丝氨酸(7.97g)粘稠油状物，放置固化。步骤2
往O-叔丁基-N-BOC-D-丝氨酸(4g，15.31mmol)\苯二甲酰亚胺(3.38g，22.9mmol)和三苯膦(6.03g，22.9mmol)的四氢呋喃(120ml，无水)溶液加入偶氮二羧酸二异丙基酯(4.5ml，22.9mmol)。混合物在氮气氛中搅拌过夜在旋转蒸发器上除去四氢呋喃。残余物溶于二氯甲烷(60ml)，并装载在快速硅胶柱上。用乙酸乙酯/己烷(19％)洗脱，得到2(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-苯二甲酰亚胺基丙酸叔丁基酯(3.74g)白色粉末。步骤3
将2(R)-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-苯二甲酰亚胺基丙酸叔丁基酯(8.58g，21.8mmol)溶于盐酸的二噁烷无水溶液(100ml，4％wt/wt)。反应烧瓶上装配rotovap阱，该阱的头上安一个特氟龙头，混合物被加热至80℃(用有机玻璃罩达到安全)。1.5小时后，混合物被冷却至室温，在旋转蒸发器上除去所有挥发物。白色固体被溶于二氯甲烷(100ml)，并转移到分液漏斗中。将溶液用等体积的氢氧化钠水溶液(1.0N)分配，收集有机相。随后与盐水溶液(2×100ml)摇动，水相用二氯甲烷(3×100ml)反萃取。合并有机相，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到2(R)-氨基-3-苯二甲酰亚胺基丙酸叔丁基酯(5.7g)白色粉末。步骤4
搅拌下，往2(R)-氨基-3-苯二甲酰亚胺基丙酸叔丁基酯(5.7g，19.63mmol)的干燥乙腈(60ml)溶液中加入三甲基硅烷基腈(8.6ml，68.7mmol)。5分钟后，一次加入2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰氯(4.84g，20.6mmol)。混合物在室温搅拌1小时，然后加入乙酸乙酯(80ml)，混合物被转移到分液漏斗中。有机相与盐酸(1.5％，100ml)分配，收集并用等体积的盐水洗涤。水相用乙酸乙酯(2×80ml)反萃取，将有机相合并，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。残余物被层析(快速硅胶，30％乙酸乙酯-己烷)，得到2(R)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基氨基)-3-苯二甲酰亚胺基丙酸叔丁基酯白色半固体(6.9g)。步骤5
往冷却(冰浴)的2(R)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基氨基)-3-苯二甲酰亚胺基丙酸叔丁基酯(6.9g，14.12mmol)，胡椒基醇(3.22g，21.2mmol)和三丁基膦(5.3ml，21.2mmol)在干燥苯(150ml)中的溶液加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(5.53g，21.2mmol)。反应混合物被温热至室温过夜。混合物被装载在快速硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷(30％)洗脱，得到2(R)-[3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-苯二甲酰亚胺基丙酸叔丁基酯白色固体(8.59g)。步骤6
搅拌下，往2(R)-[3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-苯二甲酰亚胺基丙酸叔丁基酯(3.9g，6.2mmol)在78％二氯甲烷/甲醇(47ml)混合物中的溶液加入水合肼(3.9ml，125mmol)，反应混合物被搅拌5小时。此时观察到有苯二甲酰肼固体沉淀形成。将反应混合物过滤，用二氯甲烷洗涤除去沉淀。然后将滤液在旋转蒸发器上蒸发，溶于二氯甲烷(80ml)，并转移到分液漏斗中。用等体积水分配后，收集有机相，并用等体积的盐水洗涤。水相用二氯甲烷(2×80ml)反萃取。合并二氯甲烷相，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-氨基丙酸叔丁基酯白色半固体(3.0g)。步骤7
往2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-氨基丙酸叔丁基酯(1.02g，2.0mmol)和三甲基硅烷基腈(0.7ml，5.2mmol)在干燥乙腈(15ml)中的混合物加入甲磺酰氯(0.18ml，2.3mmol)，混合物被搅拌过夜。加入乙酸乙酯(80ml)，混合物用盐酸(1.5％，80ml)分配。收集有机相，用等体积盐水洗涤。水相用乙酸乙酯(2×80ml)反萃取，合并有机相，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲磺酰基氨基丙酸叔丁基酯浅黄色半粘稠油状物(1.4g)。步骤8
将2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲磺酰基氨基丙酸叔丁基酯(1.37g，2mmol)在20％三氟乙酸/二氯甲烷混合物(15ml)中的溶液搅拌1小时。再加入三氟乙酸(0.5ml)并继续搅拌2小时。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，残余物溶于甲苯(40ml)并再次浓缩。将此过程重复两次(2×40ml甲苯，除去痕量的三氟乙酸)，得到2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲磺酰基氨基丙酸灰绿色泡沫状固体(1.02g)。步骤9
往2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲磺酰基氨基丙酸(1g，1.9mmol)、O-苄基羟胺(0.95ml，6mmol)和1-羟基苯并***水合物(370mg，1.9mmol)和N-甲基吗啉(0.7ml，5.7mmol)在无水二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐。反应混合物被搅拌过夜，然后在旋转蒸发器上浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(60ml)，并用等体积的5％盐酸分配。收集乙酸乙酯相，先后用等体积的5％碳酸氢钠，和盐水洗涤，水相用乙酸乙酯(2×60ml)反萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备性薄层色谱纯化，用65％乙酸乙酯-己烷作洗脱剂，得到N-苄氧基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲磺酰基氨基丙酰胺黄色粘稠油状物(591mg)。步骤10
往N-苄氧基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲磺酰基氨基丙酰胺(580mg，0.94mmol)在3∶1的乙醇/四氢呋喃混合物(30ml)中的溶液加入10％Pd/C(60mg)。反应混合物在氢气球中放置并搅拌6小时。将混合物滤过短硅藻土垫，用乙醇(200ml)冲洗。滤液在旋转蒸发器上浓缩滤液，残余物用制备性薄层色谱纯化，用8.5％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂，得到N-羟基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲磺酰基氨基丙酰胺褐色粉末(223mg)。在步骤7中用：苯磺酰氯，乙酰氯，苯甲酰氯，4-甲氧羰基-苯甲酰氯，和氯甲酸甲酯代替甲磺酰氯；得到N-羟基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-苯磺酰基氨基丙酰胺，(表I，化合物129)N-羟基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-乙酰基氨基丙酰胺，(表I，化合物130)N-羟基-2(R)-[(3，4-甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-苯甲酰基氨基丙酰胺，(表I，化合物1338)N-羟基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-(4-甲氧羰基苯甲酰基)氨基丙酰胺，(表I，化合物133)和N-羟基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-甲氧羰基氨基丙酰胺，(表I，化合物131)。
实施例13N-羟基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-[(2-吡咯-1-基)苯基羰基氨基]丙酰胺，(表I，化合物143)
Figure A9981493700861
步骤1
往2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-氨基丙酸叔丁基酯(1.02g，2.0mmol)、1-(2-羧基苯基)吡咯(581mg，3.1mmol)、1-羟基苯并***水合物(279mg，2.0mmol)、N-甲基吗啉(0.8ml，7.3mmol)并4-二甲基氨基吡啶(30mg，0.25mmol)在无水二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液加入1-乙基-3，3-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(600mg，3.1mmol)，反应混合物被搅拌过夜。然后在旋转蒸发器上除去二甲基甲酰胺，将残余物溶于乙酸乙酯(80ml)，并用等体积的盐酸(1.5％，80ml)分配。收集有机相，用等体积的5％碳酸氢钠和盐水洗涤。水相用乙酸乙酯(2×80ml)反萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备性TLC板层析(45％乙酸乙酯-己烷)，得到2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-[(2-吡咯-1-基)苯基羰基氨基]丙酸叔丁基酯浅黄色泡沫状固体(927mg)。步骤2
将2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-[(2-吡咯-1-基)苯基羰基氨基]丙酸叔丁基酯(915mg，1.3mmol)在20％三氟乙酸/二氯甲烷混合物(15ml)中的溶液搅拌1小时。再加入三氟乙酸(0.5ml)并继续搅拌1.5小时。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，残余物溶于甲苯(40ml)并再次浓缩。将此过程重复两次(2×40ml甲苯，除去痕量的三氟乙酸)，得到2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-[(2-吡咯-1-基)苯基羰基氨基]丙酸金褐色固体(896mg)。步骤3
往2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-[(2-吡咯-1-基)苯基羰基氨基]丙酸(大约1.3mmol)、O-苄基羟胺(0.61ml，3.9mmol)和1-羟基苯并***水合物(199mg，1.3mmol)、和N-甲基吗啉(0.44ml，3.9mmol)在无水二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(375mg，1.95mmol)。反应混合物被搅拌过夜，然后在旋转蒸发器上浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(60ml)，并用等体积的1.5％盐酸分配。收集乙酸乙酯相，用等体积的5％碳酸氢钠和盐水洗涤。水相用乙酸乙酯(2×60ml)反萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备性TLC(2％甲醇-二氯甲烷)纯化，得到N-苄氧基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-[(2-吡咯-1-基)苯基羰基氨基]丙酰胺浅黄色泡沫状固体(490mg)。步骤4
往N-苄氧基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-(2’-吡咯)苯甲酰胺基-丙酰胺(480mg，0-675mmol)在3∶1的乙醇/四氢呋喃混合物(30ml)中的溶液加入10％Pd/C(60mg)。反应混合物在氢气球中放置并搅拌8小时，在此期间再加入催化剂(2×60mg)。将混合物滤过短硅藻土垫，用乙醇(200ml)冲洗。滤液在旋转蒸发器上浓缩滤液，残余物用制备性TLC(7％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到N-羟基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-[(2-吡咯-1-基)苯基羰基氨基]丙酰胺和N-羟基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-3-[(2-吡咯烷-1-基)苯基羰基氨基]丙酰胺(82∶18)混合物褐色粉末(216mg)。
实施例14N-羟基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3(S)-羟基丁酰胺(表I，化合物94)步骤1
往D-苏氨酸(7.87g，66.1mmol)的乙腈(100ml)悬浮液中加入三甲基硅烷基腈(40ml，298mmol)，产生的溶液被加热至80℃。1小时后，加入4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰氯(17.3g，69.4mmol)，并继续加热。12小时后，反应混合物被冷却至室温。加入甲醇(15ml)，真空除去有机溶剂。残余物用***(300ml)稀释，反应混合物冷却至0℃后，用6N氢氧化钠水溶液将pH调节至8。收集有机层，水层用***萃取。将水层的pH调节至4，再用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥并浓缩，得到2(R)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3(S)-羟基丁酸(22g)褐色泡沫体，不经进一步纯化就使用。步骤2
在0℃往2(R)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3(S)-羟基丁酸(29.13g，87.9mmol)的二甲基甲酰胺(280ml)溶液中加入碳酸钾(72.9g，527mmol)和3，4-亚甲基二氧基苄基氯(60g，170.8mmol，50％(w/w))的二氯甲烷溶液。2小时后，加入碘化锂(5.88g，44mmol)，反应混合物在2小时内温热至室温。6小时后，反应混合物被分配在乙酸乙酯(600ml)和水(250ml)之间。分出水层，硫酸镁干燥并真空浓缩。粗残余物被层析(300g SiO2，15％乙酸乙酯-己烷)得到2(R)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3(S)-羟基丁酸3，4-亚甲基二氧基苄基酯(40.4g)，不经进一步纯化直接用于下步反应。步骤3
将2(R)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3(S)-羟基丁酸3，4-亚甲基二氧基苄基酯(10.9g，23.41mmol)和咪唑(2.07g，30.34mmol)溶于四氢呋喃(28ml)。反应混合物被冷却至0℃，加入1M三乙基硅烷基氯的四氢呋喃溶液(28ml，28mmol)。1小时后，反应混合物被浓缩，并在Biotage 40L柱上层析(10％乙酸乙酯-己烷洗脱)，得到2(R)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3(S)-(三乙基硅烷氧基)丁酸3，4-亚甲基二氧基苄基酯(13.5g)。步骤4
在0℃往2(R)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3(S)-(三乙基硅烷氧基)丁酸3，4-亚甲基二氧基苄基酯(3.3g，5.7mmol)的苯(100ml)溶液中加入3，4-亚甲基二氧基苯基甲醇(1.3g，8.5mmol)，三正丁基膦(2.1ml，8.5mmol)，接着加入1，1-[偶氮二羰基]二哌啶(2.2g，8.5mmol)。反应混合物在4小时内被温热至室温。72小时后，反应混合物用等体积己烷稀释，冷却至0℃2小时并过滤。残余物被层析(300g SiO2，15％乙酸乙酯-己烷)，得到2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基)]-3(S)-(三乙基硅烷氧基)丁酸3，4-亚甲基二氧基苄基酯(3.3g)黄色油状物。步骤5
往2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基)]-3(S)-(三乙基硅烷氧基)丁酸3，4-亚甲基二氧基苄基酯(3.3g，4.62mmol)在氩气脱气的80％乙醇-四氢呋喃(100ml)溶液中加入10％Pd-C(2g)，产生的反应混合物在大气压下氢化45分钟。反应混合物在氩气中脱气，浆状物滤过硅藻土，硅藻土垫用80％乙醇-二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩并与四氢呋喃(200ml)共沸，残余物溶于二甲基甲酰胺(25ml)。加入O-苄基羟胺(2.0g，16.2mmol)、HOBT(0.71g，5.2mmol)和EDAC(3.1g，16.2mmol)，反应混合物被搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用2.4N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将混合物用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到粗的N-苄氧基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基)]-3(S)-羟基丁酰胺(1.25g)，不经进一步纯化直接用于下步反应。步骤6
往N-苄氧基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基)]-3(S)-羟基丁酰胺(1.25g，2.19mmol)在氩气脱气的80％乙醇-四氢呋喃(100ml)中的溶液加入10％Pd-C(0.7g)，产生的反应混合物在大气压下氢化60分钟。反应混合物在氩气中脱气，浆状物滤过硅藻土，硅藻土垫用80％乙醇-二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩至几乎干燥。混合物溶于4ml乙酸乙酯，将其慢慢滴加到100ml剧烈搅拌的己烷中。过滤浆状物，得到N-羟基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基)]-3(S)-羟基丁酰胺(0.67g)白色固体。实施例15N-羟基-2(R)-[(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基)]-3(R)-羟基丁酰胺(表I，化合物136)
Figure A9981493700901
步骤1
用N，N’-二异丙基-O-叔丁基异脲使N-苄氧羰基-D-苏氨酸酯化，得到O-叔丁基-N-苄氧羰基-D-苏氨酸的条件与前面实施例12步骤1所述相同。步骤2
往O-叔丁基-N-苄氧羰基-D-苏氨酸(2.74g，8.86mmol)，三乙胺(1.9ml，13.29mmol)和4-二甲基氨基吡啶(50mg)在干燥的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入叔丁基二甲基硅烷基氯(1.47g，9.8mmol)。混合物在氩气中搅拌过夜。加入三乙胺(1ml)和叔丁基二甲基硅烷基氯(500mg)，混合物被加热至80℃6小时。混合物被冷却至室温，并在旋转蒸发器上浓缩。残余物溶于二氯甲烷(80ml)，并用等体积的盐水分配。收集有机相，水相用二氯甲烷(2×80ml)反萃取。合并二氯甲烷相，硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过层析(快速硅胶，15％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到O-叔丁基-N-苄氧羰基-β-O-叔丁基二甲基硅烷基-D-苏氨酸(3.27g)清亮粘稠油状物。步骤3
往O-叔丁基-N-苄氧羰基-β-O-叔丁基二甲基硅烷基-D-苏氨酸(3.2g，7.7mmol)在3∶1乙醇/四氢呋喃混合物(30ml)中的溶液加入10％Pd/C(80mg)。混合物在氢气球中放置并搅拌1.5小时。将混合物滤过短硅藻土垫，用乙醇(200ml)冲洗。滤液在旋转蒸发器上浓缩，得到α-O-叔丁基-β-O-叔丁基二甲基硅烷基-D-苏氨酸(2.2g)清亮粘稠油状物。步骤4
搅拌下，往α-O-叔丁基-β-O-叔丁基二甲基硅烷基-D-苏氨酸(2.15g，7.65mmol)的干燥乙腈(30ml)溶液中加入三甲基硅烷基腈(2.9ml，22.9mmol)。5分钟后，加入2，3，6-三甲基-4-甲氧基-苯磺酰氯(2.02g，8.1mmol)，混合物被搅拌2小时。加入乙酸乙酯(80ml)，混合物用等体积1.5％盐酸水溶液分配。收集有机层，与等体积的盐水一起摇动。分出乙酸乙酯相，水相用乙酸乙酯(2×80ml)反萃取。合并有机相，硫酸镁干燥并浓缩，得到2(R)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3-[(R)-叔丁基二甲基硅烷氧基]丁酸叔丁基酯(3.85g)泡沫状半固体。步骤5
往2(R)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3-[(R)-叔丁基二甲基硅烷氧基]丁酸叔丁基酯(3.83g，7.63mmol)和3-硝基-4-(N-苯二甲酰基)苄基溴(3.03g，8.4mmol)的干燥二甲基甲酰胺(30ml)溶液加入碳酸钾(1.7g，12.3mmol)(注：3-硝基-4-(N-苯二甲酰基)苄基溴的合成如下面步骤5A所示)。混合物被搅拌12小时，再加入3-硝基-4-(N-苯二甲酰基)苄基溴(1.0g)。6小时后，混合物在旋转蒸发器上浓缩。通过层析(硅胶，10％至15％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到2(R)-[(3-硝基-4-(N-苯二甲酰基氨基)苄基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3-[(R)-叔丁基二甲基硅烷氧基]丁酸叔丁基酯白色粉末(4.36g)。步骤5A
制备3-硝基-4-(氨基苯二甲酰基)苄基溴：
往冷却的(冰浴)3-硝基-4-(氨基苯二甲酰基)苄基醇(5.94g，19.92mmol)[该醇的合成如实施例10步骤2和3所述]和三苯膦(7.83g，29.9mmol)的干燥二氯甲烷(90ml)溶液中加入四氯化碳(9.92g，29.9mmol)。混合物在0℃搅拌1小时，然后在1小时内温热至室温。全部混合物被装载在快速硅胶柱上，用30％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到3-硝基-4-(氨基苯二甲酰基)苄基溴黄白色粉末(5.03g)。步骤6
还原2(R)-[(3-硝基-4-(N-苯二甲酰基氨基)苄基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3-[(R)-叔丁基二甲基硅烷氧基]丁酸叔丁基酯得到2(R)-[(3-氨基-4-(N-苯二甲酰基氨基)苄基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3-[(R)-叔丁基二甲基硅烷氧基]丁酸叔丁基酯的条件与上面实施例10步骤5所述的相同。步骤7
2(R)-[(3-氨基-4-(N-苯二甲酰基氨基)苄基)-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3-[(R)-叔丁基二甲基硅烷氧基]丁酸叔丁基酯脱苯二甲酰基反应得到2(R)-[3，4-二氨基苄基-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3-[(R)-叔丁基二甲基硅烷氧基]丁酸叔丁基酯的条件与实施例10步骤6所述的相同。步骤8
粘土催化2(R)-[3，4-二氨基苄基-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3-[(R)-叔丁基二甲基硅烷氧基]丁酸叔丁基酯转化为2(R)-[苯并咪唑-5-基甲基-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3-[(R)-叔丁基二甲基硅烷氧基]丁酸叔丁基酯的条件与实施例10步骤7所述的相同。步骤9
往冷却的(冰浴)，含有纯净2(R)-[苯并咪唑-5-基甲基-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基氨基)-3-[(R)-叔丁基二甲基硅烷氧基]丁酸叔丁基酯(2.53g，4.0mmol)的烧瓶中在氩气中经注射器加入1.0M氟化四-N-丁基铵溶液(16ml)。混合物在0℃搅拌15分钟，然后温热至室温。30分钟后，再加入氟化四-N-丁基铵溶液(5ml)，并继续搅拌2小时。往混合物中加入饱和氯化铵水溶液(80ml)，接着加入乙酸乙酯(60ml)。混合物被分配，收集有机相，用等体积的盐水溶液洗涤三次。水相用乙酸乙酯反萃取(2×80ml)。合并有机相，硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过层析(硅胶，乙酸乙酯100％作洗脱剂)纯化，得到2(R)-[苯并咪唑-5-基甲基-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-(R)-羟基丁酸叔丁基酯粘稠清亮油状物。步骤10
按照实施例10步骤8所述的工艺，将2(R)-[苯并咪唑-5-基甲基-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-(R)-羟基丁酸叔丁基酯转化为2(R)-[苯并咪唑-5-基甲基-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-(R)-羟基丁酸。步骤11
按照实施例3步骤6和7的工艺，将2(R)-[苯并咪唑-5-基甲基-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-(R)-羟基丁酸转化为N-羟基-2(R)-[苯并咪唑-5-基甲基-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)氨基]-3-(R)-羟基丁酰胺。
实施例16如路线E所示合成下式化合物
Figure A9981493700931
步骤1
往配有活塞的空固相萃取瓶中的ArgoGel-OH(式1)中加入3当量式2化合物(Fmoc-D-Dpr(BOC))，3当量二异丙基碳二亚胺(DIC)，和0.05当量0.116M的二甲基氨基吡啶(DMAP)四氢呋喃溶液。加入足量的二氯甲烷使树脂(～12.5ml/g树脂)溶胀。将反应物放置在旋转器上旋转过夜。通过抽滤将反应物过滤，滤液用二氯甲烷洗涤3次，甲醇洗涤3次，1∶1乙酸/二氯甲烷洗涤一次，甲醇洗涤3次，最后用二氯甲烷洗涤3次，干燥，得到树脂AG-D-Dpr(BOC)-Fmoc。
产生的树脂(AG-D-Dpr(BOC)-Fmoc)用20％哌啶的DMF溶液(哌啶/DMF)处理20分钟。然后通过抽滤使反应物过滤，滤液用二氯甲烷洗涤3次，甲醇洗涤3次，1∶1乙酸/二氯甲烷洗涤一次，甲醇洗涤3次，最后用二氯甲烷洗涤3次。得到式3的树脂(AG-D-Dpr(BOC)-NH2)。步骤2
往式3的树脂(AG-D-Dpr(BOC)-NH2)中加入足量的二氯甲烷使树脂(～12.5ml/g树脂)溶胀。然后加入3当量的式4的磺酰氯(Ar2SO2Cl)和3当量三乙胺(TEA)。将反应物放置在旋转器上旋转过夜。通过抽滤将反应物过滤，滤液用二氯甲烷洗涤3次，甲醇洗涤3次，1∶1乙酸/二氯甲烷洗涤一次，甲醇洗涤3次，最后用二氯甲烷洗涤3次，得到式5的树脂(AG-D-Dpr(BOC)-NHSO2Ar2)。步骤3
往式5的树脂(AG-D-Dpr(BOC)-NHSO2Ar2)中加入足量的1∶1甲苯/二氯甲烷使树脂(～12.5ml/g树脂)溶胀。然后加入10当量的1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)，10当量Bu3P，接着加入10当量胡椒基醇(ROH)。将反应物放置在旋转器上旋转过夜。通过抽滤将反应物过滤，滤液用二氯甲烷洗涤3次，甲醇洗涤3次，1∶1乙酸/二氯甲烷洗涤一次，甲醇洗涤3次，最后用二氯甲烷洗涤3次，得到式6的树脂(AG-D-Dpr(BOC)-NRSO2Ar2)。步骤4
式6的树脂(AG-D-Dpr(BOC)-NRSO2Ar2)用1M三甲基氯硅烷在3M苯酚/二氯甲烷中的溶液处理30分钟。通过抽滤将反应物过滤，滤液用二氯甲烷洗涤3次，甲醇洗涤3次，1∶1乙酸/二氯甲烷洗涤一次，甲醇洗涤3次，最后用二氯甲烷洗涤3次，得到式7的树脂(AG-D-Dpr-NRSO2Ar2)。步骤5
往式7的树脂(AG-D-Dpr-NRSO2Ar2)中加入3当量式8的丁二酰亚胺基碳酸酯(R”OCO2Su)，3当量三乙胺(TEA)和0.05当量0.116M的二甲基氨基吡啶(DMAP)四氢呋喃溶液。加入足量的二氯甲烷使树脂(-12.5ml/g树脂)溶胀。将反应物放置在旋转器上旋转过夜。通过抽滤将反应物过滤，滤液用二氯甲烷洗涤3次，甲醇洗涤3次，1∶1乙酸/二氯甲烷洗涤一次，甲醇洗涤3次，最后用二氯甲烷洗涤3次，干燥，得到式9的树脂(AG-D-Dpr(COOR”)-NHSO2Ar2)。步骤6
式9的树脂(AG-D-Dpr(COOR”)-NHSO2Ar2)首先用THF洗涤。加入足量的THF使树脂(～12.5ml/g树脂)溶胀。然后加入50％羟胺水溶液，反应物被旋转2天。通过抽滤将反应物过滤，滤液用二氯甲烷，甲醇，然后二氯甲烷洗涤。滤液在高速真空泵上浓缩，得到式10的化合物(HONH-Dpr(COOR”)-NHSO2Ar2)，将其通过RP-HPLC纯化。
用合适的式4的磺酰氯和合适的式8的丁二酰亚胺基碳酸酯，制备了表I中的如下化合物：
化合物139，化合物140，化合物141，化合物146，化合物148，和化合物149。实施例17如路线F所示合成下式化合物
Figure A9981493700951
步骤1
式7的树脂(AG-D-Dpr-NRSO2Ar2)首先用THF洗涤，然后加入15当量的式8异氰酸酯(ArNCO)。加入足量的THF使树脂(～12.5ml/g树脂)溶胀。然后将反应物在旋转器上旋转过夜。通过抽滤将反应物过滤，滤液用二氯甲烷洗涤3次，甲醇洗涤3次，1∶1乙酸/二氯甲烷洗涤一次，甲醇洗涤3次，最后用二氯甲烷洗涤3次，得到式9的树脂(AG-D-Dpr(CONHAr)-NRSO2Ar2)。步骤2
式9的树脂(AG-D-Dpr(CONHAr)-NRSO2Ar2)首先用THF洗涤。加入足量的THF使树脂(～12.5ml/g树脂)溶胀。然后加入25当量50％羟胺水溶液，反应物被旋转2天。通过抽滤将反应物过滤，滤液用二氯甲烷，甲醇，然后二氯甲烷洗涤。滤液在高速真空泵上浓缩，得到式10的化合物(HONH-Dpr(CONHAr)-NRSO2Ar2)，将其通过RP-HPLC纯化。
用合适的式8的异氰酸酯，制备了表I中的如下化合物：
化合物147。
实施例18制剂实施例
下面是含有式(I)化合物的代表性药物制剂。片剂制剂
将下列成份充分混合，压制成单划线(scored)片剂。
成份                         每片含量，mg
本发明化合物                 400
玉米淀粉                     50
Croscarmellose sodium        25
乳糖                         120
硬脂酸镁                     5胶囊制剂
将下列成份充分混合，装入明胶硬胶囊。成份                          每片含量，mg本发明化合物                    200乳糖，喷雾干燥                  148硬脂酸镁                        2混悬液制剂
将下列成份混合形成口服混悬液。成份                           含量本发明化合物                   1.0g富马酸                         0.5g氯化钠                         2.0g羟苯甲酸甲酯                   0.15g羟苯甲酸丙酯                   0.05g砂糖                           25.5g山梨醇(70％溶液)               12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.)       1.0g调味剂                         0.035ml着色剂                         0.5mg蒸馏水                         加至100ml注射剂
将下列成份混合，制成注射剂。成份                       含量本发明化合物               0.2g醋酸钠缓冲液0.4M           2.0mlHCl(1N)或NaOH(1N)          至适当pH水(蒸馏，无菌)             加至20ml脂质体制剂
将下列成份混合，制成脂质体制剂。成份                       含量本发明化合物               10mgL-α-卵磷脂                150mg叔丁醇                     4ml
冷冻干燥样品，冻干过夜。用1ml 0.9％盐水溶液重新组成样品。通过超声波降解可以减少脂质体的粒径。
实施例19分离和制备前胶原C-蛋白酶克隆人PCP和构建HT-1080载体
从人成纤维细胞cDNA文库(Stratagene，San Diego，CA)中克隆人前胶原C-蛋白酶(PCP，也已知为骨形态发生蛋白-1或BMP-1)。基于已报道的核苷酸序列(Wozney，J.M.，Rosen，V.，Celeste，A.J.，Mitsock，L.M.，Whitters，M.J.，Kriz，R.W.，Hewick，R.M.和Wang，E.A.(1989)，GenBank登录号为M22488，基因座HUMBMP1)，使用Taq聚合酶，5’引物GCGCGCGGTACCCGCCCCGCCAGCATGCCCGGCGTGGCCCGCCTGCCGCTGCTGCTCGGGCTGCTGCTGCTCCCGCGTCCCGGCCGGCCGCTGGACTFGGCCGACTACACCTATGACCTGGC(SEQ ID NO：1)(OligoTherapeutics，Inc.，Wilsonville，OR)，和3’负链引物CCGCTCGAGCCTCACTGGGGGGTCCGGTITCTTTCTGCACTCGGAATITGAGCTGGTG(SEQ ID NO：2)(Gibco)，经PCR进行克隆，产生完整的全长核苷酸，该核苷酸编码信号序列，前肽，催化结构域和天然翻译终止位点的所有C-末端结构域。使用Wizard DNA纯化试剂盒(Promega，Madison，WI)，经凝胶电泳纯化PCR产物，并通过T-A克隆方法直接连接至哺乳动物表达载体pCR3.1(Invitrogen，Carlsbad，CA)。通过标准的热激法，使用连接产物转化大肠杆菌菌株TOP10F’(Invitrogen，Carlsbad，CA)，使用酶HindIII和BamHI限制性分析纯化的质粒以选择转化子。使用Perkin-Elmer/ABI***对被检测为PCP***物阳性的转化子进行测序。选择出两个克隆，当将它们组合时，可编码与Wozney等预测的序列相同的完整氨基酸序列。使用酶BbrI(在天然的内部位点裂解)和EcoRV(在***物和载体的接头处裂解)限制性消化以重组这两个克隆。将切下的片断重新连接至经EcoRV-处理的pCR3.1。所得构建体含有与Wozney等所报道的序列相同的完整编码序列，不同之处在于信号序列中存在两个沉默突变，在从翻译起始位点(ATG)算起的第39和45位的G转变为A。在大肠杆菌DH5α中扩增已完成的质粒构建体，使用阴离子交换层析(得自Qiagen(Valencia，CA)的MaxiPrep柱，目录号为#12162)进行纯化。转染HT-1080和选择表达-PCP的克隆
在100mm培养皿(Falcon，Becton Dickenson，Franklin，NJ)中，在添加有10％热-激活的胎牛血清(HI-FBS)的高葡萄糖DEEM(DMEM-HG)中培养人纤维肉瘤细胞系HT-1080(ATCC)，在无血清的培养基中，使用标准的Lipofectamine(Gibco，Bethesda，MD)法，用2μg纯化的质粒转染上述细胞系。通过用400μg/ml G418(Gibco)处理平铺的培养物来选择稳定的转染子。选择10天之后，从平板中挑出粘附的单个集落，重新铺于12孔培养板中，培养直至铺满。通过使用等量总RNA，5’引物GACGAAGAGGACCTGAGGGCCIT(SEQ ID NO：3)(Perkin-Elmer，FosterCity，CA)和3’负链引物TTCCTGGAACTGCAGCTTTGA(SEQ ID NO：4)(Perkin-Elmer，Foster City，CA)和负链探针TGCCGTCTGAGATCCACAGCCTGCT(SEQ ID NO：5)(Perkin-Elmer)进行TaqMan(Perkin-Elmer，Foster City，CA)分析，以筛选各个稳定集落的PCP表达。基于TaqMan筛选中最高的PCP mRNA表达水平，选择稳定的细胞系HT-1080/hPCP-23。将HT-1080/hPCP-23稳定细胞系的储存物转移至添加有5％HI-FBS和10％DMSO(未添加G418)的DMEM-HG，-70℃缓慢冷冻过夜，然后转移至液氮浴中长期保存。在添加有10％HI-FBS和250μg/ml G418的DMEM-HG中维持重新活化的HT-1080/hPCP-23不超过7代。通过在不含G418的OptiMEM(Gibco)无血清培养基中，在被大鼠尾部I型胶原-包被的平板(Falcon)上重新涂布和培养HT-1080/hPCP-23达24小时以表达收获用PCP。在HT1080细胞中产生PCP
使被转化以产生PCP的HT1080细胞适应于在添加有5％胎牛血清和4ml/L G418(GIBCO)的OptiMEM培养基(GIBCO)悬浮液中生长。于37℃和30％溶解氧的条件下维持培养物。一般每批规模为10升。当细胞密度达到4－6×105个细胞/ml时，收集培养液，滤过0.2μm膜。或者，以0.8至1.0培养物体积/天的速度，用新鲜培养基灌流细胞培养物。灌流的培养物密度达到1－2.5×106个细胞/ml，连续收集并维持细胞达2周。从HT1080细胞中纯化PCP
用含有6mM CaCl2和0.3M NaCl的50mM HEPES，pH7.2平衡装有Dyematrex Gel Green A(Millipore，Bedford，MA)的柱。上样HT1080细胞培养液之后，用10倍柱体积的含有1.0M NaCl的平衡缓冲液洗涤柱。用含有3MNaCl，2M尿素和6mM CaCl2的50mM HEPES，pH7.2洗脱PCP。集中洗脱下来的级分，浓缩为150-200ml，对着4.0升50mM HEPES，6mM CaCl2，pH7.2透析过夜。然后以5,000g离心物质15分钟以除去沉淀物。将含有PCP的样品储存于-20℃直至准备进一步处理。
融化含有PCP的样品，用含有6mM CaCl2、pH7.2的50mM HEPES稀释，必要时将NaCl浓度调节为0.1-0.15M。用2N HCl将pH调节为6.7。将蛋白质溶液滤过0.45μm滤器以除去任何沉淀物。然后将该制品上样于装有Q-Sepharose High Performance(Pharmacia，Piscataway，NJ)的柱，所述柱已用含有6mM CaCl2和0.15M NaCl的50mM HEPES，pH6.7平衡。PCP未保留在柱上，因此出现在流过的级分中。将PCP浓缩至1mg/ml并用于筛选。在果蝇细胞中产生PCP
在生物反应器中，在SF900 II SF培养基(GIBCO)中培养已被转化以产生PCP的果蝇细胞(一般每批体积为10升)。温度维持在30℃，溶解氧为30％。周期性地在细胞中补加由谷氨酰胺，脂质和yeastolate组成的混合物。当细胞密度达到30-50×106个细胞/ml时，离心收集上清液，使用30Kd膜超过滤进行浓缩。从果蝇细胞培养液中纯化PCP
将果蝇细胞培养液浓缩8倍，必要时将pH调节为7.1-7.2。3000g离心培养液10分钟，滤过0.45μm滤器。然后将培养液上样于装有羧基-砜填充材料(J.T.Baker/Mallinckrodt，Phillipsburg，NJ)的柱中，所述柱已用0.1M NaCl，50mM HEPES，6mM CaCl2，pH7.2平衡。上样之后，用10倍柱体积的平衡缓冲液洗涤柱。用9倍柱体积的0.1至1.0M NaCl梯度洗脱保留的蛋白质。集中具有PCP活性的级分以进行进一步纯化。
将从羧基-砜柱上洗脱下来的PCP上样于用含有6mM CaCl2和0.3MNaCl的50mM HEPES，pH7.4平衡过的Dyematrex Gel Green A(Millipore，Bedford，MA)柱。然后用含有1M NaCl的平衡缓冲液洗涤柱。用50mMHEPES，pH7.4，3M NaCl，2M尿素，6mM CaCl2洗脱保留的蛋白质。浓缩洗脱峰，对着含有0.3M NaCl，6mM CaCl2的50mM HEPES，pH7.4透析。以3000g离心制品10分钟。在上清液中加入Brij35(Sigma，Madison，WI)至终浓度为0.02％。将该制品用于筛选。
实施例20分离胶原酶
按Gehring，E.R等，生物化学杂志，270，22507(1995)所述，在大肠杆菌中将人胶原酶-1的催化结构域表达为与遍在蛋白的融合蛋白。纯化融合蛋白之后，于37℃用1mM氨基苯基乙酸汞(APMA)处理1小时以释放胶原酶-1催化结构域，然后通过锌螯合物层析进行纯化。
按Mookhtiar，K.A等，生物化学，29,10620(1990)所述，以活性形式从淡黄色外被中分离人胶原酶-2和明胶酶B。
在大肠杆菌中将人胶原酶-3的前肽和催化结构域部分表达为与遍在蛋白的N-末端融合蛋白。纯化之后，通过于37℃用1mM APMA处理1小时以释放催化结构域，然后通过锌螯合物层析进行纯化。
按Roswit，W.T等，Arch.Biochem.Biophys，225,285-295(1983)所述，以活性形式从子宫平滑肌细胞中纯化大鼠胶原酶-3。
实施例21抑制前胶原酶C-蛋白酶活性
在以下体外试验中，利用合成肽作为底物阐明化合物抑制PCP的能力。试验A
使用20μM底物(Dabcyl-Pro-Tyr-Tyr-Gly-Asp-Glu-Pro-n-Leu-Edans)(SEO ID NO：6)进行连续试验。最终的试验条件是20μM底物，50mMHEPES pH7.5，50mM NaCl，3％DMSO，30℃和PCP酶。通过荧光光谱学监测产物形成，Ex＝335nm，Em＝490nm。由化合物的剂量反应计算IC50。试验B
将80μl含有所需浓度受试化合物(溶于DMSO)或载体的缓冲液A(20mM HEPES)与10μl约lmg/ml的PCP酶和10μl 0.1mM底物(皆溶于20mM HEPES)混合。将内容物混合，室温下保温1至2小时，用Victor平板读数仪(Ex.405nm，Em.460nm，2000-40,000灯能量，0.1-1sec/孔)读出荧光。底物是DACM-Cys-Pro-Tyr-Gly-Asp-Glu-Pro-nLeu-Lys-FITC-OH(SEQ IDNO：7)(DACM＝二甲基氨基香豆基马来酰亚胺，FITC＝荧光蛋白异硫氰酸酯)。由最初的速度对化合物浓度的图计算出IC50。
也可以使用以天然前胶原作为底物的其它体外试验，这些试验详细描述于1997年2月20日公开的WO97/05865(“治疗与胶原过量产生相关之疾病的C-蛋白酶抑制剂”)。
表I化合物的IC50范围为0.01至2μM。实施例22测定胶原酶活性
按Knight，C.G等，FEBS Lett.，296(3)：263-266(1992)所述，于37℃水解MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2(SEQ ID NO：8)(Bachem，Inc)，以此为基础在体外测定本发明化合物的胶原酶-1，胶原酶-2和胶原酶-3抑制活性。
用含有10μmol上述底物(溶解于DMSO)的检测缓冲液(50mM TricinepH7.5，200mM NaCl，10mM CaCl2和0.005％Brij-35)稀释胶原酶。加入溶解于DMSO中的本发明化合物或仅加入DMSO(对照样品)，以使所有试验中的DMSO终浓度总是2.5％。使用328nm的激发波长和393nm的发射波长，用Perkin-Elmer LS-50B荧光计监测荧光的改变。
表I中的选定化合物对PCP抑制的选择性比对胶原酶-1和胶原酶-3抑制的选择性高100-1000倍，比对胶原酶-1和胶原酶-2抑制的选择性高50-500倍。
通过目的在于清楚说明和便于理解的说明和实施例已经较详细地描述了上述发明。在所附权利要求书的范围内对本发明所作的变化和改变，对本领域技术人员是显而易见的。
序列表
<110>霍夫曼-拉罗奇有限公司
     124  Grenzacherstrasse
     CH-4070巴塞尔
     瑞士
<120>磺酰胺异羟肟酸酯
<130>20427
<150>US 60/113,311
<151>1998-12-22
<160>8
<170>FastSEQ for Windows Version 3.0
<210>1
<211>122
<212>DNA
 <213>人工序列
<220>
<223>pcr引物
<400>1gcgcgcggta cccgccccgc cagcatgccc ggcgtggccc gcctgccgct gctgctcggg 60ctgctgctgc tcccgcgtcc cggccggccg ctggacttgg ccgactacac ctatgacctg 120gc                                                                122
<210>2
<211>59
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>pcr引物
<400>2ccgctcgagc ctcactgggg ggtccggttt cttttctgca ctcggaattt gagctggtg   59
<210>3
<211>23
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>pcr引物
<400>3gacgaagagg acctgagggc ctt                                          23
<210>4
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>pcr引物
<400>4ttcctggaac tgcagctttg a       21
<210>5
<211>25
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>pcr引物
<400>5tgccgtctga gatccacagc ctgct    25
<210>6
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成肽
<400>6Pro Tyr Tyr Gly Asp Glu Pro Leu1               5
<210>7
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成肽
<400>7Cys Pro Tyr Gly Asp Glu Pro Leu Lys1               5
<210>8
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成肽
<223>Xaa＝DPA
<400>8Arg Ala Xaa Leu Gly Leu Pro1               5

Claims (42)

1.式(Ia)表示的化合物：其中：
R1为烷基，卤代烷基，杂烷基，环烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂环基烷基，环烷基烷基，-(亚烷基)-C(O)-X(其中X是烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基，烷氧基，环烷氧基，环烷基烷氧基，杂烷氧基，芳烷基氧基，或杂芳烷基氧基)，或-C(＝NR’)NHSO2R”(其中R’是氢或烷基，而R”是烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，或杂环基烷基)；
R为-CH(R2)Ar1或-CH(R2)CH＝CHAr1，其中R2是氢或烷基；Ar1是芳基或杂芳基；
Ar2是：
(i)式(a)的苯环：其中：R3和R7互相独立地是氢，烷基，烷硫基，或卤素；R4和R6互相独立地是氢，烷基，或卤素；R5是烷基，卤代烷基，杂环基，烷硫基，芳硫基，芳烷硫基，杂芳硫基，杂芳烷硫基，环烷硫基，环烷基烷硫基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，环烷氧基，环烷基烷氧基，烷氧羰基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳烷基磺酰基，环烷基磺酰基，环烷基烷基磺酰基，或-Y-(亚烷基)-C(O)-Z[其中Y是键，-NRa，-O-，或-S(O)n-(其中n是0至2)，Ra是氢或烷基，而Z是烷氧基，羟基，氨基，一取代的氨基，或二取代的氨基]；或
R5和R4一起形成-O-(CR8R9)n-，其中n是2或3，各个R8和R9互相独立地是氢或烷基；或
与R5和R4连接的碳原子与苯并呋喃环的C2-C3碳原子稠合；
条件是R3，R4，R6和R7中的至少两个不同时为氢；或
(ii)式(b)的萘环：
Figure A9981493700031
其中：
R10是氢，烷基，烷氧基，或卤素；和
R11是氢，烷基，卤代烷基，烷硫基，烷氧基，烷氧羰基，芳氧基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基或烷基磺酰基，条件是R10和R11两者不能同时为氢；和
其药物可接受的盐，前药，单独的异构体，和异构体的混合物。
2.权利要求1的化合物，其中R是-CH(R2)Ar1，其中R2是氢。
3.权利要求1或2的化合物，其中Ar1是杂芳基，而Ar2是式(a)的苯环。
4.权利要求3的化合物，其中：
R3和R7互相独立地是烷基，烷硫基，或卤素；
R4是氢，烷基，或卤素；
R5是烷基，卤代烷基，烷硫基，烷氧基，烷氧羰基，芳氧基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或烷基磺酰基；和
R6是氢。
5.权利要求4的化合物，其中：
R3和R7互相独立地是烷基或卤素；
R4是烷基；
R5是烷基，烷氧基，或卤素。
6.权利要求5的化合物，其中：
Ar1是吲哚-5-基，1-甲基吲哚-5-基，3-乙酰基吲哚-5-基，3-丙酰基吲哚-5-基，3-(2-甲基丙酰基)吲哚-5-基，咪唑-5-基，2-甲基苯并咪唑-5-基，或苯并咪唑-5-基；
R3，R4和R7是甲基；而
R5是甲氧基，氯，或溴。
7.权利要求3的化合物，其中：
R4和R6是氢；
R3和R7互相独立地是烷基或卤素；而
R5是烷基，卤代烷基，烷硫基，烷氧基，烷氧羰基，芳氧基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或烷基磺酰基。
8.权利要求7的化合物，其中：
R3是烷基；
R5是烷基，烷氧基，或卤素；而
R7是烷基或卤素。
9.权利要求8的化合物，其中：
Ar1是吲哚-5-基，1-甲基吲哚-5-基，3-乙酰基吲哚-5-基，3-丙酰基吲哚-5-基，3-(2-甲基丙酰基)吲哚-5-基，咪唑-5-基，2-甲基苯并咪唑-5-基，或苯并咪唑-5-基；
R3和R7是甲基；而
R5是甲氧基，氯，或溴。
10.权利要求2的化合物，其中Ar1是芳基，而Ar2是式(a)的苯环。
11.权利要求10的化合物，其中：
R3和R7互相独立地是烷基，烷硫基，或卤素；
R4是氢，烷基，或卤素；
R5是烷基，卤代烷基，烷硫基，烷氧基，烷氧羰基，芳氧基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或烷基磺酰基；和
R6是氢。
12.权利要求11的化合物，其中：
Ar1是被一个或两个选自羟基、亚甲基二氧基或甲氧羰基的取代基取代的苯环；
R3和R7互相独立地是烷基或卤素；
R4是烷基；和
R5是烷基，烷氧基，或卤素。
13.权利要求12的化合物，其中：
Ar1是3，4-亚甲基二氧基苯基，3，4-二羟基苯基，或4-甲氧羰基苯基；
R3，R4和R7是甲基，而
R5是甲氧基，氯或溴。
14.权利要求10的化合物，其中：
R4和R6是氢；
R3和R7互相独立地是烷基或卤素；而
R5是烷基，卤代烷基，烷硫基，烷氧基，烷氧羰基，芳氧基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或烷基磺酰基。
15.权利要求14的化合物，其中：
Ar1是被一个或两个选自羟基、亚甲基二氧基或甲氧羰基的取代基取代的苯环；
R3是烷基；
R5是烷基，烷氧基，或卤素；而
R7是烷基，或卤素。
16.权利要求15的化合物，其中：
Ar1是3，4-亚甲基二氧基苯基，3，4-二羟基苯基，或4-甲氧羰基苯基；
R3和R7是甲基，而
R5是甲氧基，氯或溴。
17.权利要求1的化合物，其中R是-CH(R2)Ar1，其中R2是烷基。
18.权利要求17的化合物，其中Ar1是杂芳基，而Ar2是式(a)的苯环。
19.权利要求18的化合物，其中：
R3和R7互相独立地是氢，烷基，烷硫基，或卤素；
R4是氢，烷基，或卤素；
R5是烷基，烷氧基或卤素；和
R6是氢。
20.权利要求17的化合物，其中Ar1是芳基，而Ar2是式(a)的苯环。
21.权利要求20的化合物，其中：
Ar1是被一个或两个选自羟基、亚甲基二氧基或甲氧羰基的取代基取代的苯环；
R3和R7互相独立地是氢，烷基，烷硫基，或卤素；
R4是氢，烷基，或卤素；
R5是烷基，卤代烷基，烷硫基，烷氧基，烷氧羰基，芳氧基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，或烷基磺酰基；而
R6是氢。
22.权利要求2的化合物，其中Ar1是杂芳基；而Ar2是式(b)的萘环。
23.权利要求2的化合物，其中Ar1是芳基；而Ar2是式(b)的萘环。
24.权利要求1的化合物，其中R是-CH(R2)CH＝CHAr1其中R2是氢。
25.权利要求24的化合物，其中Ar1是杂芳基；和Ar2是式(a)的苯环。
26.权利要求24的化合物，其中Ar1是芳基；和Ar2是式(a)的苯环。
27.权利要求24的化合物，其中Ar1是杂芳基；和Ar2是式(b)的萘环。
28.权利要求24的化合物，其中Ar1是芳基；和Ar2是式(b)的萘环。
29.权利要求1-28任一项的化合物，其中R1是烷基，芳烷基，杂烷基，或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，或杂环基。
30.权利要求29的化合物，其中R1是2-丙基，羟甲基，叔丁氧基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，2-酰胺基丙基，乙酰氧基甲基，苄基，甲氧基甲基，或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是2-或4-吡啶基甲基氨基，1-烷氧羰基吡啶-4-基氨基，任选取代的苄基氨基，4-任选取代的苄氧羰基哌嗪-1-基，4-任选取代的苯基哌嗪-1-基，4-烷氧羰基哌嗪-1-基，或4-任选取代的杂芳基哌嗪-1-基。
31.权利要求29的化合物，其中R1是杂烷基或-(亚烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，或杂环基。
32.权利要求31的化合物，其中R1是甲基磺酰基氨基甲基，苯基磺酰基氨基甲基，(3-硝基苯基)CH2SO2NHCH2-，甲基羰基氨基甲基，4-(甲氧羰基)苯基羰基氨基甲基，2-(吡咯-1-基)苯基羰基氨基甲基，3-氰基苯基氨基羰基氨基甲基，噻吩-2-基羰基氨基甲基，苯基羰基氨基甲基，(C6H5)CHCH3NHCO(C2H4)CONHCH2，(4-甲氧基苯基)COC2H4CONHCH2-，4-氯苯基磺酰基氨基羰基氨基甲基，5-(乙酰基)噻吩-2-基羰基氨基甲基，吡啶-3-基羰基氨基甲基，(3，4，5-三甲氧基苯基)C2H4CONHCH2-，3-甲氧基苯基氨基羰基氨基甲基，(苯氧基)CH(CH2CH3)CONHCH2-，1-(乙氧羰基)哌啶-4-基氨基甲基羰基氨基甲基，3-(苄氧羰基氨基)丙基，2-[(二苯基)甲基氨基羰基]乙基，2-[2-(甲基)丁基氨基羰基]乙基，或2-[(C6H5)CHCH3NHCO]乙基。
33.式(II)的化合物
Figure A9981493700071
其中R1，R和Ar2如权利要求1中所定义。
34.式(III)的化合物
其中R，R1和Ar2如权利要求1中所定义，而R12是烷基。
35.式(IV)的化合物
Figure A9981493700081
其中R，R1和Ar2如权利要求1中所定义，R’是H或保护基团，R”是保护基团。
36.制备权利要求1所定义的化合物的方法，该方法包括
(i)将式1化合物：
Figure A9981493700082
其中R1，R2，Ar1和Ar2如权利要求1中定义，而Y是羟基，卤素，烷基或丁二酰亚胺基酯，与其中R’是氢或氮保护基团、而R”是O-保护基团的式NHR’OR”的羟胺反应，接着除去保护基团，得到式(Ia)化合物；或者
(ii)将式2化合物，其中R1和Ar2如权利要求1所定义，而Ra和Rb是合适的O-和N-保护基团：
Figure A9981493700083
与其中Ar1、R2如权利要求1定义、而X是离去基的Ar1CHR2X或Ar1CH＝CHCHR2X在烷基化反应条件是反应，或者与式Ar1CHR2OH的醇在偶合剂和三烷基膦存在下反应，接着除去保护基，得到式(Ia)化合物；和
(iii)通过用酸处理，任选将上述步骤(i)-(ii)的式(Ia)化合物转化为相应的酸加成盐；
(iv)通过用碱处理，任选将上述步骤(i)-(ii)的式(Ia)化合物转化为相应的碱加成盐；和
(v)任选分开上述步骤(i)-(ii)的式(Ia)化合物的立体异构体的混合物，得到单独的立体异构体。
37.含有治疗有效量的权利要求1-32任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
38.用作治疗活性物质的权利要求1-32任一项的化合物。
39.权利要求1-32任一项的化合物在制备含有权利要求1-32任一项的化合物并用于治疗间质性肺纤维化、中枢周纤维变性、Symmer’s纤维变性、肌肉周纤维变性、肾和肝纤维化、自发性肺纤维化、心内膜硬化、肝炎、急性呼吸道窘迫综合症、关节炎、膀胱纤维化、腱手术、手术粘连、角膜结疤和再狭窄的药物中的用途。
40.根据权利要求36的方法制备的权利要求1-32任一项的化合物。
41.式(Ib)化合物在制备含有在上文中限定的式(Ia)化合物并用于治疗可由前胶原C-蛋白酶抑制剂治疗的疾病，优选用于治疗与过量间质胶原沉积有关的疾病，其例子有间质性肺纤维化，中枢周纤维变性，Symmer’s纤维变性，肌肉周纤维变性，肾和肝纤维化，自发性肺纤维化，心内膜硬化，肝炎，急性呼吸道窘迫综合症，关节炎，膀胱纤维化，腱手术，手术粘连，角膜结疤，和再狭窄的医药中的用途，
Figure A9981493700091
其中：
R1为烷基，卤代烷基，杂烷基，环烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，杂环基烷基，环烷基烷基，-(亚烷基)-C(O)-X(其中X是烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基，烷氧基，环烷氧基，环烷基烷氧基，杂烷氧基，芳烷基氧基，或杂芳烷基氧基)，或-C(＝NR’)NHSO2R”(其中R’是氢或烷基，而R”是烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，或杂环基烷基)；
R为-CH(R2)Ar1或-CH(R2)CH＝CHAr1，其中R2是氢或烷基；Ar1是芳基或杂芳基；
Ar2是：
(i)式(a)的苯环：
Figure A9981493700101
其中：
R3和R7互相独立地是氢，烷基，烷硫基，或卤素；
R4和R6互相独立地是氢，烷基，或卤素；
R5是烷基，卤代烷基，杂环基，烷硫基，芳硫基，芳烷硫基，杂芳硫基，杂芳烷硫基，环烷硫基，环烷基烷硫基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，环烷氧基，环烷基烷氧基，烷氧羰基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺酰基，杂芳基磺酰基，杂芳烷基磺酰基，环烷基磺酰基，环烷基烷基磺酰基，或-Y-(亚烷基)-C(O)-Z[其中Y是键，-NRa，-O-，或-S(O)n-(其中n是0至2)，Ra是氢或烷基，而Z是烷氧基，羟基，氨基，一取代的氨基，或二取代的氨基]；或
R5和R4一起形成-O-(CR8R9)n-，其中n是2或3，各个R8和R9互相独立地是氢或烷基；或
与R5和R4连接的碳原子与苯并呋喃环的C2-C3碳原子稠合；或(ii)式(b)的萘环：
其中：
R10是氢，烷基，烷氧基，或卤素；和
R11是氢，烷基，卤代烷基，烷硫基，烷氧基，烷氧羰基，芳氧基，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基或烷基磺酰基；和
其药物可接受的盐，前药，单独的异构体，和异构体的混合物。
42.基本上如前所述的新化合物，中间体，制剂，方法和用途。
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